JPH08239383A - ８−オキソ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン−１３−プロパン酸誘導体、それらの製造およびそれらの治療への応用 - Google Patents
８−オキソ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン−１３−プロパン酸誘導体、それらの製造およびそれらの治療への応用Info
- Publication number
- JPH08239383A JPH08239383A JP7342620A JP34262095A JPH08239383A JP H08239383 A JPH08239383 A JP H08239383A JP 7342620 A JP7342620 A JP 7342620A JP 34262095 A JP34262095 A JP 34262095A JP H08239383 A JPH08239383 A JP H08239383A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- group
- formula
- compound
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ８−オキソ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｇ］キノリジン−１３−プロパン酸誘導体、
それらの製造およびそれらの治療への応用を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アル
キル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、トリフルオロメトキシ
基を；Ｙは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基を；Ｒは基−ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−（Ｃ
Ｈ2）2−ＮＨ2、２−ピペリジ−１−イルエチル、モル
ホリニル、ピロリジニル等を；それぞれ示す］で示され
る遊離塩基型の化合物またはその酸付加塩により、α5
サブユニット、およびα1、α2並びにα3サブユニット
を伴うＧＡＢＡA受容体のＧＡＢＡ伝達障害に伴う病訴
を治療できる。
ンゾ［ａ，ｇ］キノリジン−１３−プロパン酸誘導体、
それらの製造およびそれらの治療への応用を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アル
キル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、トリフルオロメトキシ
基を；Ｙは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基を；Ｒは基−ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−（Ｃ
Ｈ2）2−ＮＨ2、２−ピペリジ−１−イルエチル、モル
ホリニル、ピロリジニル等を；それぞれ示す］で示され
る遊離塩基型の化合物またはその酸付加塩により、α5
サブユニット、およびα1、α2並びにα3サブユニット
を伴うＧＡＢＡA受容体のＧＡＢＡ伝達障害に伴う病訴
を治療できる。
Description
【０００１】本発明は、８−オキソ−５,８−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパン
酸誘導体、それらの製造およびそれらの治療への応用に
関する。
−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパン
酸誘導体、それらの製造およびそれらの治療への応用に
関する。
【０００２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１４】 ｛式中、Ｘは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アル
キル基、あるいは１つもしくは２つのＣ1−Ｃ3アルコキ
シ基、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙは水素も
しくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、またはＣ1
−Ｃ3アルコキシ基を表し、Ｒはヒドロキシル基、メト
キシ基、または一般式 ＮＲ2Ｒ3［式中、Ｒ2およびＲ3
は互いに独立して各々水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
２−メトキシエチル基、２−アミノエチル基、３−アミ
ノプロピル基、２−(ジメチルアミノ)エチル基、３−
(ジメチルアミノ)プロピル基もしくは２−ピペリジ−１
−イルエチル基を表すか、あるいはまた、Ｒ2およびＲ3
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モル
ホリニルもしくはピロリジニル環、または場合により４
位がメチルもしくは(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル基で置換されているピペラジニル環を形成する］で
示される基を表す｝で示される。
キル基、あるいは１つもしくは２つのＣ1−Ｃ3アルコキ
シ基、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｙは水素も
しくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、またはＣ1
−Ｃ3アルコキシ基を表し、Ｒはヒドロキシル基、メト
キシ基、または一般式 ＮＲ2Ｒ3［式中、Ｒ2およびＲ3
は互いに独立して各々水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
２−メトキシエチル基、２−アミノエチル基、３−アミ
ノプロピル基、２−(ジメチルアミノ)エチル基、３−
(ジメチルアミノ)プロピル基もしくは２−ピペリジ−１
−イルエチル基を表すか、あるいはまた、Ｒ2およびＲ3
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モル
ホリニルもしくはピロリジニル環、または場合により４
位がメチルもしくは(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル基で置換されているピペラジニル環を形成する］で
示される基を表す｝で示される。
【０００３】該化合物は、場合により遊離塩基型または
酸付加塩で存在し得る。
酸付加塩で存在し得る。
【０００４】本発明により、一般式（Ｉ）で示される化
合物は、以下の反応式１で説明する工程により製造する
ことができる。
合物は、以下の反応式１で説明する工程により製造する
ことができる。
【０００５】
【化１５】
【０００６】芳香族溶媒、例えば、トルエン中、一般式
（II）［式中、Ｘは先に定義した通りである］で示され
る無水物を一般式（III）［式中、Ｙは先に定義した通
りである］で示されるイミンと７０〜１００℃の温度で
反応させる。一般式（IV）で示される酸を得て、これを
メタノール中、塩化チオニルを用いて２０〜５０℃の温
度でエステル化した後、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル溶媒中、例えば、ホウ水素化ナトリウムのような
混合水素化物により、このようにして得られた一般式
（Ｖ）で示されるエステルを一般式（VI）で示されるア
ルコールに転換する。次いで、例えば、Ｓwern法によ
り、そのアルコールを一般式（VII）で示されるアルデ
ヒドに酸化し、そのアルデヒドをテトラヒドロフランの
ようなエーテル溶媒中、メチル(ジメトキシホスフィニ
ル)アセテート(ＭＤＰＡ)を用いて２０〜７５℃の温度
で処理し、このようにして得られた一般式（VIII）で示
されるエステルを単離して、例えば、トルエンのような
芳香族溶媒中、キノン、例えば、２,３−ジクロロ−５,
６−ジシアノシクロヘキサ−２,５−ジエン−１,４−ジ
オンを用いて、一般式（IX）で示されるエステルに７０
〜１１０℃の温度で酸化して、最後に、パラジウム−炭
素の存在下、一般式（IX）で示されるエステルを水素化
して、一般式（Ｉa）で示されるエステル(これは、Ｒが
メトキシ基を表すところの一般式（Ｉ）に対応する)を
得る。
（II）［式中、Ｘは先に定義した通りである］で示され
る無水物を一般式（III）［式中、Ｙは先に定義した通
りである］で示されるイミンと７０〜１００℃の温度で
反応させる。一般式（IV）で示される酸を得て、これを
メタノール中、塩化チオニルを用いて２０〜５０℃の温
度でエステル化した後、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル溶媒中、例えば、ホウ水素化ナトリウムのような
混合水素化物により、このようにして得られた一般式
（Ｖ）で示されるエステルを一般式（VI）で示されるア
ルコールに転換する。次いで、例えば、Ｓwern法によ
り、そのアルコールを一般式（VII）で示されるアルデ
ヒドに酸化し、そのアルデヒドをテトラヒドロフランの
ようなエーテル溶媒中、メチル(ジメトキシホスフィニ
ル)アセテート(ＭＤＰＡ)を用いて２０〜７５℃の温度
で処理し、このようにして得られた一般式（VIII）で示
されるエステルを単離して、例えば、トルエンのような
芳香族溶媒中、キノン、例えば、２,３−ジクロロ−５,
６−ジシアノシクロヘキサ−２,５−ジエン−１,４−ジ
オンを用いて、一般式（IX）で示されるエステルに７０
〜１１０℃の温度で酸化して、最後に、パラジウム−炭
素の存在下、一般式（IX）で示されるエステルを水素化
して、一般式（Ｉa）で示されるエステル(これは、Ｒが
メトキシ基を表すところの一般式（Ｉ）に対応する)を
得る。
【０００７】次いで、このエステルは、反応式２で説明
するように転換することができる。
するように転換することができる。
【０００８】
【化１６】
【０００９】もしＲがヒドロキシル基を表すところの一
般式（Ｉ）で示される化合物が所望なら、塩基性媒体
中、一般式（Ｉａ）で示されるエステルを加水分解し
て、一般式（Ｉb）で示される酸を得て、もしＲが一般
式 ＮＲ2Ｒ3で示される基を表すところの一般式（Ｉ）
で示される化合物が所望なら、系中、Ｎ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾールを用いて製造される中間体のイミダゾ
リドを経て、一般式（Ｉb）で示される酸を一般式 ＨＮ
Ｒ2Ｒ3で示されるアミノで処理する。
般式（Ｉ）で示される化合物が所望なら、塩基性媒体
中、一般式（Ｉａ）で示されるエステルを加水分解し
て、一般式（Ｉb）で示される酸を得て、もしＲが一般
式 ＮＲ2Ｒ3で示される基を表すところの一般式（Ｉ）
で示される化合物が所望なら、系中、Ｎ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾールを用いて製造される中間体のイミダゾ
リドを経て、一般式（Ｉb）で示される酸を一般式 ＨＮ
Ｒ2Ｒ3で示されるアミノで処理する。
【００１０】ＸおよびＹがアルコキシ基以外であるとこ
ろの一般式（Ｉ）で示される化合物の場合は、反応式３
で説明する別の工程を利用することができる。
ろの一般式（Ｉ）で示される化合物の場合は、反応式３
で説明する別の工程を利用することができる。
【００１１】
【化１７】
【００１２】Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、オキシ
塩化リンを用いて、一般式（Ｘ）で示されるジベンゾ
[ａ,ｇ]キノリジンを２０〜１３０℃の温度で処理し
て、一般式（XI）で示されるアルデヒドを得た後、テト
ラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、メチル(ジメ
トキシホスフィニル)アセテートを用いて、後者を２０
〜６５℃の温度で処理して、一般式（IX）で示されるエ
ステルを得、次いで、この化合物を反応式１に関して記
載したように処理して完了する。
塩化リンを用いて、一般式（Ｘ）で示されるジベンゾ
[ａ,ｇ]キノリジンを２０〜１３０℃の温度で処理し
て、一般式（XI）で示されるアルデヒドを得た後、テト
ラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、メチル(ジメ
トキシホスフィニル)アセテートを用いて、後者を２０
〜６５℃の温度で処理して、一般式（IX）で示されるエ
ステルを得、次いで、この化合物を反応式１に関して記
載したように処理して完了する。
【００１３】Ｘが水素を表す場合、一般式（II）で示さ
れる出発原料の無水物は市販されており、また他の場合
は、Ａrch.Ｐharm.（１９９１） ３２４ ５０９−５１
８で記載されているような方法により製造することがで
きる。
れる出発原料の無水物は市販されており、また他の場合
は、Ａrch.Ｐharm.（１９９１） ３２４ ５０９−５１
８で記載されているような方法により製造することがで
きる。
【００１４】一般式（III）で示される置換イミンは、
Ｓynthesis（１９７４） ４ ２８８−２８９およびＨet
erocycles（１９８２） １９ （４） ６５３−６５６で
記載されている方法と同様の方法により製造することが
できる。
Ｓynthesis（１９７４） ４ ２８８−２８９およびＨet
erocycles（１９８２） １９ （４） ６５３−６５６で
記載されている方法と同様の方法により製造することが
できる。
【００１５】一般式（Ｘ）で示されるキノリジンは、Ｓ
ynthesis（１９８０） １０ ８４５−８４７およびＴet
rahedron Ｌett.（１９９２） ３３ （３８） ５６５３
−５６５４で記載されている方法と同様の方法により製
造することができる。
ynthesis（１９８０） １０ ８４５−８４７およびＴet
rahedron Ｌett.（１９９２） ３３ （３８） ５６５３
−５６５４で記載されている方法と同様の方法により製
造することができる。
【００１６】本発明の幾つかの化合物の製造を以下の実
施例で説明する。得られた化合物の構造を微量元素分析
およびＩＲ並びにＮＭＲスペクトルで確認する。実施例
の表題において括弧内に示した番号は、後に記す表１の
縦の第１列における番号に対応する。
施例で説明する。得られた化合物の構造を微量元素分析
およびＩＲ並びにＮＭＲスペクトルで確認する。実施例
の表題において括弧内に示した番号は、後に記す表１の
縦の第１列における番号に対応する。
【００１７】実施例 １（化合物番号 １） メチル ８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパノエート
[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパノエート
【００１８】１.１ ８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−カルボキシ
アルデヒド
Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−カルボキシ
アルデヒド
【００１９】アルゴン雰囲気下、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１５０mlを０℃まで冷却し、オキシ塩化リ
ン５ml(５３.６mmol)を滴加し、その混合物を室温で３
０分間撹拌し、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−８−オン５ｇ(２０.２mmol)を添加し、
その混合物を１１０℃まで徐々に加熱して、この温度で
６時間保つ。
ホルムアミド１５０mlを０℃まで冷却し、オキシ塩化リ
ン５ml(５３.６mmol)を滴加し、その混合物を室温で３
０分間撹拌し、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−８−オン５ｇ(２０.２mmol)を添加し、
その混合物を１１０℃まで徐々に加熱して、この温度で
６時間保つ。
【００２０】その混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧
下に蒸発させて取り除き、その残留物に氷および３０％
水酸化ナトリウムを加え、その混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００／０か
ら０／１００の範囲のシクロヘキサン／ジクロロメタン
混合物を用い、次に１００／０から８０／２０の範囲の
ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて溶離する、
シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより残留物
を精製する。
下に蒸発させて取り除き、その残留物に氷および３０％
水酸化ナトリウムを加え、その混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００／０か
ら０／１００の範囲のシクロヘキサン／ジクロロメタン
混合物を用い、次に１００／０から８０／２０の範囲の
ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて溶離する、
シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより残留物
を精製する。
【００２１】シクロヘキサンから再結晶した後、アルデ
ヒド３.６ｇ(１３.０８mmol)を白色固体の形で単離す
る。 融点：２０９−２１０℃。
ヒド３.６ｇ(１３.０８mmol)を白色固体の形で単離す
る。 融点：２０９−２１０℃。
【００２２】１.２ メチル (Ｅ)−３−(８−オキソ−
５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−
１３−イル)プロペ−２−エノエート
５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−
１３−イル)プロペ−２−エノエート
【００２３】アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウムの６
０％ 懸濁液０.５ｇ(１２.５mmol)をペンタンで洗浄し
た後、その懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中
に製造し、その混合物を氷浴で冷却し、メチル(ジメト
キシホスフィニル)アセテート２ｇ(１１mmol)を滴加
し、その混合物を０℃で１５分間撹拌し、８−オキソ−
５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−
１３−カルボキシアルデヒド２.７８ｇ(１０.１mmol)を
添加し、その混合物を還流温度まで徐々に加熱して、還
流温度で６時間保つ。
０％ 懸濁液０.５ｇ(１２.５mmol)をペンタンで洗浄し
た後、その懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中
に製造し、その混合物を氷浴で冷却し、メチル(ジメト
キシホスフィニル)アセテート２ｇ(１１mmol)を滴加
し、その混合物を０℃で１５分間撹拌し、８−オキソ−
５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−
１３−カルボキシアルデヒド２.７８ｇ(１０.１mmol)を
添加し、その混合物を還流温度まで徐々に加熱して、還
流温度で６時間保つ。
【００２４】その混合物を室温まで冷却し、メタノール
数mlを加え、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、その
残留物に氷、ジクロロメタン２００mlおよび１Ｍ 塩酸
を加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００／
０から８０／２０の範囲のジクロロメタン／酢酸エチル
混合物を用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマ
トグラフィーにより残留物を精製して、生成物をシクロ
ヘキサンから再結晶する。α,β−不飽和エステル２.７
８ｇ(８.４mmol)を白色結晶の形で単離する。 融点：２０１−２０２.５℃。
数mlを加え、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、その
残留物に氷、ジクロロメタン２００mlおよび１Ｍ 塩酸
を加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００／
０から８０／２０の範囲のジクロロメタン／酢酸エチル
混合物を用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマ
トグラフィーにより残留物を精製して、生成物をシクロ
ヘキサンから再結晶する。α,β−不飽和エステル２.７
８ｇ(８.４mmol)を白色結晶の形で単離する。 融点：２０１−２０２.５℃。
【００２５】１.３ メチル ８−オキソ−５,８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−プ
ロパノエート
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−プ
ロパノエート
【００２６】メチル (Ｅ)−３−(８−オキソ−５,８−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−
イル)プロペ−２−エノエート２.８ｇ(８.４mmol)の酢
酸１５０ml溶液に５％ パラジウム−炭素０.２３ｇを添
加して、パーの装置中、その懸濁液を約０.３２ＭＰaの
圧力、室温で３０分間水素化した後、４０〜４５℃で２
時間３０分水素化する。
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−
イル)プロペ−２−エノエート２.８ｇ(８.４mmol)の酢
酸１５０ml溶液に５％ パラジウム−炭素０.２３ｇを添
加して、パーの装置中、その懸濁液を約０.３２ＭＰaの
圧力、室温で３０分間水素化した後、４０〜４５℃で２
時間３０分水素化する。
【００２７】触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下に
濃縮し、その残留物にジクロロメタン２５０ml、氷冷水
および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機相を分
離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００／０か
ら７０／３０のジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用
い、次に９５／５から９０／１０のジクロロメタン／メ
タノール混合物を用いて溶離する、シリカゲルカラムで
のクロマトグラフィーにより残留物を精製して、油状生
成物２.８ｇ(８.４mmol)を得る。シクロヘキサンから再
結晶した後、エステル２.５ｇ(７.５mmol)を白色結晶の
形で得る。 融点：１５７−１５８.５℃。
濃縮し、その残留物にジクロロメタン２５０ml、氷冷水
および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機相を分
離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
て、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００／０か
ら７０／３０のジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用
い、次に９５／５から９０／１０のジクロロメタン／メ
タノール混合物を用いて溶離する、シリカゲルカラムで
のクロマトグラフィーにより残留物を精製して、油状生
成物２.８ｇ(８.４mmol)を得る。シクロヘキサンから再
結晶した後、エステル２.５ｇ(７.５mmol)を白色結晶の
形で得る。 融点：１５７−１５８.５℃。
【００２８】実施例 ２（化合物番号 ２） ８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]
キノリジン−１３−プロパン酸
キノリジン−１３−プロパン酸
【００２９】エタノール４０mlに溶解したメチル ８−
オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノ
リジン−１３−プロパノエート２.４５ｇ(７.３５mmol)
を１００mlの丸底フラスコ中に入れ、３０％ 水酸化ナ
トリウム水溶液２mlを加えて、その混合物を還流温度で
３時間加熱する。
オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノ
リジン−１３−プロパノエート２.４５ｇ(７.３５mmol)
を１００mlの丸底フラスコ中に入れ、３０％ 水酸化ナ
トリウム水溶液２mlを加えて、その混合物を還流温度で
３時間加熱する。
【００３０】溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、その
残留物を水および３０％ 塩酸に溶解して、沈殿する固
体を濾過により集め、水で洗浄して、乾燥する。酸２.
２ｇ(６.８９mmol)を得る。 融点：２６９−２７１℃（分解）。
残留物を水および３０％ 塩酸に溶解して、沈殿する固
体を濾過により集め、水で洗浄して、乾燥する。酸２.
２ｇ(６.８９mmol)を得る。 融点：２６９−２７１℃（分解）。
【００３１】実施例 ３（化合物番号 １２） Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパンアミド
−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパンアミド
【００３２】アルゴン雰囲気下に置いた２５０mlの丸底
フラスコ中、ジクロロメタン１００ml中の８−オキソ−
５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−
１３−プロパン酸１.２ｇ(３.７６mmol)の懸濁液を製造
し、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.２ｇ(７.４m
mol)を添加して、その混合物を室温で２時間撹拌する。
フラスコ中、ジクロロメタン１００ml中の８−オキソ−
５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−
１３−プロパン酸１.２ｇ(３.７６mmol)の懸濁液を製造
し、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.２ｇ(７.４m
mol)を添加して、その混合物を室温で２時間撹拌する。
【００３３】媒体を気体ジメチルアミンで１分間飽和し
て、その混合物を１２時間撹拌しておく。溶媒を減圧下
に蒸発させて取り除き、その残留物にジクロロメタン２
００mlを加え、その溶液を１Ｎ 塩酸で洗浄した後、水
で洗浄し、次いで、１Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄した
後、再び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除いて、１００／０
から９０／１０のジクロロメタン／メタノール混合物を
用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグラフ
ィーにより残留物を精製する。アセトニトリル／ジクロ
ロメタン混合物から再結晶した後、白色固体０.９３ｇ
(２.６８mmol)を得る。 融点：１９２.５−１９３.５℃。
て、その混合物を１２時間撹拌しておく。溶媒を減圧下
に蒸発させて取り除き、その残留物にジクロロメタン２
００mlを加え、その溶液を１Ｎ 塩酸で洗浄した後、水
で洗浄し、次いで、１Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄した
後、再び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除いて、１００／０
から９０／１０のジクロロメタン／メタノール混合物を
用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグラフ
ィーにより残留物を精製する。アセトニトリル／ジクロ
ロメタン混合物から再結晶した後、白色固体０.９３ｇ
(２.６８mmol)を得る。 融点：１９２.５−１９３.５℃。
【００３４】実施例 ４（化合物番号 ３８） １０−メトキシ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパン酸
−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパン酸
【００３５】４.１ １０−メトキシ−８−オキソ−５,
８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−１３−カルボン酸
８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−１３−カルボン酸
【００３６】トルエン３５０mlに溶解した７−メトキシ
ホモフタル酸無水物８.１ｇ(４２.１５mmol)を５００ml
の丸底フラスコ中に入れ、３,４−ジヒドロイソキノリ
ン５.８ｇ(４４.２mmol)を添加して、その混合物を還流
温度で３時間加熱する。その混合物を室温まで冷却して
おいて、一晩放置しておく。
ホモフタル酸無水物８.１ｇ(４２.１５mmol)を５００ml
の丸底フラスコ中に入れ、３,４−ジヒドロイソキノリ
ン５.８ｇ(４４.２mmol)を添加して、その混合物を還流
温度で３時間加熱する。その混合物を室温まで冷却して
おいて、一晩放置しておく。
【００３７】析出した結晶を集め、ジエチルエーテルで
洗浄して、減圧下に乾燥する。酸１２.７５ｇ(３９.４
３mmol)を約９０／１０のトランス／シス混合物として
得る。 融点：２２７−２３２℃。
洗浄して、減圧下に乾燥する。酸１２.７５ｇ(３９.４
３mmol)を約９０／１０のトランス／シス混合物として
得る。 融点：２２７−２３２℃。
【００３８】４.２ メチル トランス−１０−メトキシ
−８−オキソ−５,８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−カルボキシ
レート
−８−オキソ−５,８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−カルボキシ
レート
【００３９】５００mlの三ツ頚丸底フラスコ中、メタノ
ール１００ml中の１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,
１３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キ
ノリジン−１３−カルボン酸１４ｇ(４３.３mmol)の懸
濁液を製造し、塩化チオニル３.２ml(４４.１１mmol)を
滴加して、その混合物を還流温度まで４時間加熱する。
その混合物を室温で一晩放置しておく。
ール１００ml中の１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,
１３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キ
ノリジン−１３−カルボン酸１４ｇ(４３.３mmol)の懸
濁液を製造し、塩化チオニル３.２ml(４４.１１mmol)を
滴加して、その混合物を還流温度まで４時間加熱する。
その混合物を室温で一晩放置しておく。
【００４０】析出した結晶を集め、ジエチルエーテルで
洗浄して、減圧下に乾燥する。純粋なトランスエステル
１１.５ｇ(３４.０８mmol)を得る。 融点：１５４.５−１５７.５℃。
洗浄して、減圧下に乾燥する。純粋なトランスエステル
１１.５ｇ(３４.０８mmol)を得る。 融点：１５４.５−１５７.５℃。
【００４１】４.３ トランス−１３−(ヒドロキシメチ
ル)−１０−メトキシ−５,６,１３,１３ａ−テトラヒド
ロ−８Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−８−オン
ル)−１０−メトキシ−５,６,１３,１３ａ−テトラヒド
ロ−８Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−８−オン
【００４２】２５０mlの丸底フラスコ中、メチル トラ
ンス−１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,１３,１３
ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン
−１３−カルボキシレート９.８５ｇ(２９.２mmol)およ
びテトラヒドロフラン７５mlから懸濁液を製造し、メタ
ノール４.６８ｇ(１４６mmol)およびホウ水素化ナトリ
ウム５.５２ｇ(１４６mmol)を連続的に添加して、その
混合物を室温で４時間撹拌する。
ンス−１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,１３,１３
ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン
−１３−カルボキシレート９.８５ｇ(２９.２mmol)およ
びテトラヒドロフラン７５mlから懸濁液を製造し、メタ
ノール４.６８ｇ(１４６mmol)およびホウ水素化ナトリ
ウム５.５２ｇ(１４６mmol)を連続的に添加して、その
混合物を室温で４時間撹拌する。
【００４３】水１００mlを加えることにより、その混合
物を加水分解し、ジクロロメタン１５０mlで３回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
蒸発させて取り除いて、１００／０から５０／５０のジ
クロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて溶離する、シ
リカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより残留物を
精製する。
物を加水分解し、ジクロロメタン１５０mlで３回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に
蒸発させて取り除いて、１００／０から５０／５０のジ
クロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて溶離する、シ
リカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより残留物を
精製する。
【００４４】溶媒を蒸発させた後、結晶をジエチルエー
テルに溶解して、トランスアルコール８.３ｇ(２６.８
３mmol)を最終的に得る。 融点：１８０−１８１.５℃。
テルに溶解して、トランスアルコール８.３ｇ(２６.８
３mmol)を最終的に得る。 融点：１８０−１８１.５℃。
【００４５】４.４ １０−メトキシ−８−オキソ−５,
８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−１３−カルボキシアルデヒド
８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−１３−カルボキシアルデヒド
【００４６】塩化オキサリル２０.２ｇ(１５９mmol)お
よびジクロロメタン１００mlをアルゴン雰囲気下に置い
た５００mlの三ツ頚丸底フラスコ中に入れ、その混合物
を−７０℃まで冷却し、ジクロロメタン５０mlに溶解し
たジメチルスルホキシド１６.３６ｇ(２０９mmol)を滴
加して、その系を−７０℃で１５分間撹拌する。
よびジクロロメタン１００mlをアルゴン雰囲気下に置い
た５００mlの三ツ頚丸底フラスコ中に入れ、その混合物
を−７０℃まで冷却し、ジクロロメタン５０mlに溶解し
たジメチルスルホキシド１６.３６ｇ(２０９mmol)を滴
加して、その系を−７０℃で１５分間撹拌する。
【００４７】ジクロロメタン１５０mlに溶解したトラン
ス−１３−(ヒドロキシメチル)−１０−メトキシ−５,
６,１３,１３ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−８−オン８.２ｇ(２６.６８mmol)を３
０分かけて加えて、その混合物を−６０℃で３０分間撹
拌する。
ス−１３−(ヒドロキシメチル)−１０−メトキシ−５,
６,１３,１３ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−ジベンゾ[ａ,
ｇ]キノリジン−８−オン８.２ｇ(２６.６８mmol)を３
０分かけて加えて、その混合物を−６０℃で３０分間撹
拌する。
【００４８】ジクロロメタン５０mlに溶解したトリエチ
ルアミン２１.２ｇ(２０９mmol)を加えて、その混合物
を室温まで温めておく。
ルアミン２１.２ｇ(２０９mmol)を加えて、その混合物
を室温まで温めておく。
【００４９】その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液５
００mlに注いで、ジクロロメタン２００mlで３回抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒
を減圧下に蒸発させて取り除く。２／１、次いで、１／
０のジクロロメタン／シクロヘキサン混合物を用いて溶
離した後に９０／１０から５０／５０のジクロロメタン
／酢酸エチル混合物を用いて溶離する、シリカゲルカラ
ムでのクロマトグラフィーにより残留物を精製する。
００mlに注いで、ジクロロメタン２００mlで３回抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒
を減圧下に蒸発させて取り除く。２／１、次いで、１／
０のジクロロメタン／シクロヘキサン混合物を用いて溶
離した後に９０／１０から５０／５０のジクロロメタン
／酢酸エチル混合物を用いて溶離する、シリカゲルカラ
ムでのクロマトグラフィーにより残留物を精製する。
【００５０】酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物か
ら再結晶した後、アルデヒド８.０２ｇ(２６.０９mmol)
を８０／２０のトランス／シス混合物として得る。 融点：１４６−１４９℃。
ら再結晶した後、アルデヒド８.０２ｇ(２６.０９mmol)
を８０／２０のトランス／シス混合物として得る。 融点：１４６−１４９℃。
【００５１】４.５ メチル (Ｅ)−３−(１０−メトキ
シ−８−オキソ−５,８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−イル)プロ
ペ−２−エノエート
シ−８−オキソ−５,８,１３,１３ａ−テトラヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]−キノリジン−１３−イル)プロ
ペ−２−エノエート
【００５２】５００mlの三ツ頚丸底フラスコ中、油中の
６０％ 懸濁液としての水素化ナトリウム１.３ｇ(３２.
５mmol)をペンタンで洗浄し、洗浄した水素化ナトリウ
ムをテトラヒドロフラン２００mlに懸濁させ、その懸濁
液を０℃まで冷却し、メチル(ジメトキシホスフィニル)
アセテート５.２ｇ(２８.５５mmol)を滴加して、約１０
℃で２０分間撹拌し続ける。
６０％ 懸濁液としての水素化ナトリウム１.３ｇ(３２.
５mmol)をペンタンで洗浄し、洗浄した水素化ナトリウ
ムをテトラヒドロフラン２００mlに懸濁させ、その懸濁
液を０℃まで冷却し、メチル(ジメトキシホスフィニル)
アセテート５.２ｇ(２８.５５mmol)を滴加して、約１０
℃で２０分間撹拌し続ける。
【００５３】１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,１
３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノ
リジン−１３−カルボキシアルデヒド８ｇ(２６mmol)を
添加して、その混合物を還流温度で４時間３０分加熱す
る。
３,１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノ
リジン−１３−カルボキシアルデヒド８ｇ(２６mmol)を
添加して、その混合物を還流温度で４時間３０分加熱す
る。
【００５４】その混合物を室温まで放冷し、メタノール
数滴を加え、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、その
残留物に水２５０mlを加えて、その混合物をジクロロメ
タン１５０mlで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除
き、１／２から３／１の酢酸エチル／シクロヘキサン混
合物を用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマト
グラフィーにより残留物を精製して、エステル６.５５
ｇ(１８.０２mmol)を油状物質の形で得、これをさらに
精製することなく以下の工程で使用する。
数滴を加え、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、その
残留物に水２５０mlを加えて、その混合物をジクロロメ
タン１５０mlで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除
き、１／２から３／１の酢酸エチル／シクロヘキサン混
合物を用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマト
グラフィーにより残留物を精製して、エステル６.５５
ｇ(１８.０２mmol)を油状物質の形で得、これをさらに
精製することなく以下の工程で使用する。
【００５５】４.６ メチル (Ｅ)−３−(１０−メトキ
シ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ａ,ｇ]キノリジン−１３−イル)−プロペ−２−エノエ
ート
シ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ａ,ｇ]キノリジン−１３−イル)−プロペ−２−エノエ
ート
【００５６】５００mlの丸底フラスコ中、メチル (Ｅ)
−３−(１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,１３,１３
ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン
−１３−イル)プロペ−２−エノエート５.５ｇ(１５.１
３mmol)をトルエン１５０mlに溶解し、２,３−ジクロロ
−５,６−ジシアノシクロヘキサ−２,５−ジエン−１,4
-シ゛オン5.１５ｇ(２２.７mmol)を添加して、その混合物を
還流温度で２時間３０分加熱する。
−３−(１０−メトキシ−８−オキソ−５,８,１３,１３
ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン
−１３−イル)プロペ−２−エノエート５.５ｇ(１５.１
３mmol)をトルエン１５０mlに溶解し、２,３−ジクロロ
−５,６−ジシアノシクロヘキサ−２,５−ジエン−１,4
-シ゛オン5.１５ｇ(２２.７mmol)を添加して、その混合物を
還流温度で２時間３０分加熱する。
【００５７】その混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧
下に蒸発させて取り除いて、１００／０から８０／２０
のジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて溶離す
る、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより残
留物を精製する。得られた油状物質をジエチルエーテル
および石油エーテルの混合物に溶解して、化合物３.３
１ｇ(９.２mmol)をオレンジ色−黄色結晶の形で単離す
る。 融点：１４９−１５２℃。
下に蒸発させて取り除いて、１００／０から８０／２０
のジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて溶離す
る、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより残
留物を精製する。得られた油状物質をジエチルエーテル
および石油エーテルの混合物に溶解して、化合物３.３
１ｇ(９.２mmol)をオレンジ色−黄色結晶の形で単離す
る。 融点：１４９−１５２℃。
【００５８】４.７ メチル １０−メトキシ−８−オキ
ソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジ
ン−１３−プロパノエート
ソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジ
ン−１３−プロパノエート
【００５９】メチル (Ｅ)−３−(１０−メトキシ−８−
オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノ
リジン−１３−イル)プロペ−２−エノエート３.５ｇ
(９.６８mmol)の酢酸１００ml溶液に５％ パラジウム−
炭素０.５ｇを添加して、パーの装置中、その懸濁液を
約０.３２ＭＰaの圧力、５０〜６０℃で３時間水素化す
る。
オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノ
リジン−１３−イル)プロペ−２−エノエート３.５ｇ
(９.６８mmol)の酢酸１００ml溶液に５％ パラジウム−
炭素０.５ｇを添加して、パーの装置中、その懸濁液を
約０.３２ＭＰaの圧力、５０〜６０℃で３時間水素化す
る。
【００６０】その混合物を室温まで放冷し、触媒を濾過
により分離し、濾液を減圧下に濃縮し、その残留物にジ
クロロメタン２５０mlを加え、その溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００
／０から５０／５０のジクロロメタン／酢酸エチル混合
物を用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフィーにより残留物を精製して、エステル３.４ｇ
(９.３６mmol)を油状物質の形で得、これをさらに精製
することなく以下の工程で使用する。
により分離し、濾液を減圧下に濃縮し、その残留物にジ
クロロメタン２５０mlを加え、その溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。１００
／０から５０／５０のジクロロメタン／酢酸エチル混合
物を用いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグ
ラフィーにより残留物を精製して、エステル３.４ｇ
(９.３６mmol)を油状物質の形で得、これをさらに精製
することなく以下の工程で使用する。
【００６１】４.８ １０−メトキシ−８−オキソ−５,
８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１
３−プロパン酸
８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１
３−プロパン酸
【００６２】エタノール５０mlに溶解したメチル １０
−メトキシ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパノエート３.４
ｇ(９.３６mmol)を１００mlの丸底フラスコ中に入れ、
３０％ 水酸化ナトリウム水溶液３mlを加えて、その混
合物を還流温度で３時間加熱する。
−メトキシ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパノエート３.４
ｇ(９.３６mmol)を１００mlの丸底フラスコ中に入れ、
３０％ 水酸化ナトリウム水溶液３mlを加えて、その混
合物を還流温度で３時間加熱する。
【００６３】溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、その
残留物に水および３０％ 塩酸を加えて、沈殿する固体
を集め、水で洗浄して、乾燥する。酸３.０ｇ(８.５８m
mol)を最終的に得る。 融点：２６０−２６４℃。
残留物に水および３０％ 塩酸を加えて、沈殿する固体
を集め、水で洗浄して、乾燥する。酸３.０ｇ(８.５８m
mol)を最終的に得る。 融点：２６０−２６４℃。
【００６４】実施例 ５（化合物番号 ４０） １０−メトキシ−Ｎ−メチル−８−オキソ−５,８−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プ
ロパンアミド
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プ
ロパンアミド
【００６５】アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン１００
ml中の１０−メトキシ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパン
酸１ｇ(２.８６mmol)の懸濁液を２５０mlの丸底フラス
コ中に製造し、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール０.
９３ｇ(５.７２mmol)を添加して、その混合物を室温で
２時間撹拌する。
ml中の１０−メトキシ−８−オキソ−５,８−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジン−１３−プロパン
酸１ｇ(２.８６mmol)の懸濁液を２５０mlの丸底フラス
コ中に製造し、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール０.
９３ｇ(５.７２mmol)を添加して、その混合物を室温で
２時間撹拌する。
【００６６】次いで、その混合物を気体メチルアミンで
１分間飽和して、２２時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下
に蒸発させて取り除き、その残留物にジクロロメタン２
００mlを加え、その溶液を水で洗浄した後、１Ｎ 塩酸
で洗浄し、次いで、１Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄した
後、再び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除いて、１００／０
から９７／３のジクロロメタン／メタノール混合物を用
いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにより残留物を精製する。
１分間飽和して、２２時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下
に蒸発させて取り除き、その残留物にジクロロメタン２
００mlを加え、その溶液を水で洗浄した後、１Ｎ 塩酸
で洗浄し、次いで、１Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄した
後、再び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除いて、１００／０
から９７／３のジクロロメタン／メタノール混合物を用
いて溶離する、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィ
ーにより残留物を精製する。
【００６７】酢酸エチルから再結晶した後、白色固体
０.４３ｇ(１.１９mmol)を最終的に得る。 融点：１８２−１８３℃。
０.４３ｇ(１.１９mmol)を最終的に得る。 融点：１８２−１８３℃。
【００６８】本発明による幾つかの化合物の化学構造お
よび物理的性質を以下の表で説明する。
よび物理的性質を以下の表で説明する。
【００６９】
【化１８】
【００７０】
【化１９】
【００７１】
【化２０】
【００７２】注意：化合物番号 ２１に関するＲ基の式
において、「Ｂoc」は(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル基を意味する。縦の「塩」の列において、「−」
は塩基型の化合物を意味し、また「ＨＣl」は塩酸塩を
意味する。縦の最終列において、「(ｄ)」は分解を伴う
融点を意味する。
において、「Ｂoc」は(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル基を意味する。縦の「塩」の列において、「−」
は塩基型の化合物を意味し、また「ＨＣl」は塩酸塩を
意味する。縦の最終列において、「(ｄ)」は分解を伴う
融点を意味する。
【００７３】本発明の化合物は、それらの治療的に活性
な物質としての利点を証明する薬理試験を実施した。
な物質としての利点を証明する薬理試験を実施した。
【００７４】α5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に
関連するω(ベンゾジアゼピン)受容体群に関する膜結合
の研究
関連するω(ベンゾジアゼピン)受容体群に関する膜結合
の研究
【００７５】これらの受容体は、(他のω受容体サブタ
イプをマスクするために、)[3Ｈ]フルマゼニルおよび５
μＭ ゾルピデムの存在下、インキュベートしたラット
の海馬膜において選択的に標識することができる。
イプをマスクするために、)[3Ｈ]フルマゼニルおよび５
μＭ ゾルピデムの存在下、インキュベートしたラット
の海馬膜において選択的に標識することができる。
【００７６】本発明の化合物は、[3Ｈ]フルマゼニルで
標識したこれらの受容体に対するそれらの親和性に関し
て、インビトロにおける研究対象とした。
標識したこれらの受容体に対するそれらの親和性に関し
て、インビトロにおける研究対象とした。
【００７７】使用した動物は、体重２００〜２５０ｇの
雄のＯＦＡラット(Ｉffa Ｃredo)であった。断頭後、海
馬を摘出して、Ｕltra−ＴurraxTMまたはＰolytronTM機
を用い、pＨを塩酸で７.４に調節し、また１２０mＭ 塩
化ナトリウムおよび５mＭ 塩化カリウムを含む、５０m
Ｍ トリス緩衝液８０体積中、最大速度６／１０で２０
秒間粉砕する。
雄のＯＦＡラット(Ｉffa Ｃredo)であった。断頭後、海
馬を摘出して、Ｕltra−ＴurraxTMまたはＰolytronTM機
を用い、pＨを塩酸で７.４に調節し、また１２０mＭ 塩
化ナトリウムおよび５mＭ 塩化カリウムを含む、５０m
Ｍ トリス緩衝液８０体積中、最大速度６／１０で２０
秒間粉砕する。
【００７８】[3Ｈ]フルマゼニル(１nＭ；比放射能：８
０−８７Ｃi／mmol；Ｄu Ｐont deＮemours／Ｎew Ｅng
land Ｎuclear)との結合は、５μＭ ゾルピデンおよび
試験化合物を含む緩衝液の最終体積１ml中で膜懸濁液２
００μlをインキュベーションすることにより測定す
る。０℃で４５分間インキュベーションした後、Ｗhatm
an ＧＦ／ＢTMフィルターでの濾過により膜を回収し、
これを氷冷緩衝液５mlで２回洗浄する。フィルターによ
り保有される放射能の量を液体シンチフォトグラフィー
により測定する。
０−８７Ｃi／mmol；Ｄu Ｐont deＮemours／Ｎew Ｅng
land Ｎuclear)との結合は、５μＭ ゾルピデンおよび
試験化合物を含む緩衝液の最終体積１ml中で膜懸濁液２
００μlをインキュベーションすることにより測定す
る。０℃で４５分間インキュベーションした後、Ｗhatm
an ＧＦ／ＢTMフィルターでの濾過により膜を回収し、
これを氷冷緩衝液５mlで２回洗浄する。フィルターによ
り保有される放射能の量を液体シンチフォトグラフィー
により測定する。
【００７９】[3Ｈ]フルマゼニルの特異的結合は、フィ
ルター上に保有される放射能の量として定義され、また
１μＭ フルニトラゼパムと共にインキュベーションす
ることにより阻害され得る。各々の試験化合物の濃度に
関して、[3Ｈ]フルマゼニルの結合阻害パーセンテージ
を測定した後、特異的結合を５０％阻害する濃度である
ＩＣ50を決定する。
ルター上に保有される放射能の量として定義され、また
１μＭ フルニトラゼパムと共にインキュベーションす
ることにより阻害され得る。各々の試験化合物の濃度に
関して、[3Ｈ]フルマゼニルの結合阻害パーセンテージ
を測定した後、特異的結合を５０％阻害する濃度である
ＩＣ50を決定する。
【００８０】この試験において本発明の最も活性な化合
物は、約１〜１００nＭのＩＣ50値を有する。
物は、約１〜１００nＭのＩＣ50値を有する。
【００８１】α2およびα3サブユニットを主として含む
ＧＡＢＡA受容体に関連したω2(II型 ベンゾジアゼピ
ン)受容体に関する膜結合の研究
ＧＡＢＡA受容体に関連したω2(II型 ベンゾジアゼピ
ン)受容体に関する膜結合の研究
【００８２】脊柱のω2受容体に対する該化合物の親和
性は、[3Ｈ]ジアゼパムの代わりに[3Ｈ]フルマゼニルを
放射リガンドとして用い、Ｓ.Ｚ.ＬangerおよびＳ.Ａrb
illaによりＦund.Ｃlin.Ｐharmacol.（１９８８） ２
１５９−１７０で記載されている方法の変法により測定
した。
性は、[3Ｈ]ジアゼパムの代わりに[3Ｈ]フルマゼニルを
放射リガンドとして用い、Ｓ.Ｚ.ＬangerおよびＳ.Ａrb
illaによりＦund.Ｃlin.Ｐharmacol.（１９８８） ２
１５９−１７０で記載されている方法の変法により測定
した。
【００８３】氷冷緩衝液(Ｔris／ＨＣl ５０ml，pＨ
７.４，１２０mＭ ＮaＣl，５mＭ ＫＣl)３０体積中、
脊柱組織を６０秒間ホモジナイズし、１／３に希釈した
後、１nＭの濃度の[3Ｈ]フルマゼニル(比放射能：７８
Ｃi／mmol；Ｎew Ｅngland Ｎuclear)、および様々な濃
度の本発明の化合物と共に、その懸濁液を最終体積５２
５μlでインキュベーションする。０℃で３０分間イン
キュベーションした後、試料をＷhatman ＧＦ／ＢTMフ
ィルターで減圧下に濾過して、氷冷緩衝液で直ちに洗浄
する。[3Ｈ]フルマゼニルの特異的結合を１μＭ 無標識
ジアゼパムの存在下に測定する。データを通常の方法に
より分析して、[3Ｈ]フルマゼニルの結合を５０％阻害
する濃度であるＩＣ50を計算する。
７.４，１２０mＭ ＮaＣl，５mＭ ＫＣl)３０体積中、
脊柱組織を６０秒間ホモジナイズし、１／３に希釈した
後、１nＭの濃度の[3Ｈ]フルマゼニル(比放射能：７８
Ｃi／mmol；Ｎew Ｅngland Ｎuclear)、および様々な濃
度の本発明の化合物と共に、その懸濁液を最終体積５２
５μlでインキュベーションする。０℃で３０分間イン
キュベーションした後、試料をＷhatman ＧＦ／ＢTMフ
ィルターで減圧下に濾過して、氷冷緩衝液で直ちに洗浄
する。[3Ｈ]フルマゼニルの特異的結合を１μＭ 無標識
ジアゼパムの存在下に測定する。データを通常の方法に
より分析して、[3Ｈ]フルマゼニルの結合を５０％阻害
する濃度であるＩＣ50を計算する。
【００８４】この試験において、本発明の化合物のＩＣ
50値は１〜５００nＭである。
50値は１〜５００nＭである。
【００８５】α1サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に
関連したω1(Ｉ型 ベンゾジアゼピン)受容体に関する膜
結合の研究
関連したω1(Ｉ型 ベンゾジアゼピン)受容体に関する膜
結合の研究
【００８６】小脳から得られるω1受容体に対する該化
合物の親和性は、[3Ｈ]ジアゼパムの代わりに[3Ｈ]フル
マゼニルを放射リガンドとして用い、Ｓ.Ｚ.Ｌangerお
よびＳ.ＡrbillaによりＦund.Ｃlin.Ｐharmacol.（１９
８８） ２ １５９−１７０で記載されている方法の変法
により測定した。
合物の親和性は、[3Ｈ]ジアゼパムの代わりに[3Ｈ]フル
マゼニルを放射リガンドとして用い、Ｓ.Ｚ.Ｌangerお
よびＳ.ＡrbillaによりＦund.Ｃlin.Ｐharmacol.（１９
８８） ２ １５９−１７０で記載されている方法の変法
により測定した。
【００８７】氷冷緩衝液(Ｔris／ＨＣl ５０ml，pＨ
７.４，１２０mＭ ＮaＣl，５mＭ ＫＣl)１２０体積
中、小脳組織を６０秒間ホモジネートし、１／３に希釈
した後、１nＭの濃度の[3Ｈ]フルマゼニル(比放射能：
７８Ｃi／mmol；Ｎew Ｅngland Ｎuclear)、および様々
な濃度の本発明の化合物と共に、その懸濁液を最終体積
５２５μlでインキュベーションする。０℃で３０分間
インキュベーションした後、試料をＷhatman ＧＦ／Ｂ
TMフィルターで減圧下に濾過して、氷冷緩衝液で直ちに
洗浄する。[3Ｈ]フルマゼニルの特異的結合を１μＭ 無
標識ジアゼパムの存在下に測定する。データを通常の方
法により分析して、[3Ｈ]フルマゼニルの結合を５０％
阻害する濃度であるＩＣ50を計算する。
７.４，１２０mＭ ＮaＣl，５mＭ ＫＣl)１２０体積
中、小脳組織を６０秒間ホモジネートし、１／３に希釈
した後、１nＭの濃度の[3Ｈ]フルマゼニル(比放射能：
７８Ｃi／mmol；Ｎew Ｅngland Ｎuclear)、および様々
な濃度の本発明の化合物と共に、その懸濁液を最終体積
５２５μlでインキュベーションする。０℃で３０分間
インキュベーションした後、試料をＷhatman ＧＦ／Ｂ
TMフィルターで減圧下に濾過して、氷冷緩衝液で直ちに
洗浄する。[3Ｈ]フルマゼニルの特異的結合を１μＭ 無
標識ジアゼパムの存在下に測定する。データを通常の方
法により分析して、[3Ｈ]フルマゼニルの結合を５０％
阻害する濃度であるＩＣ50を計算する。
【００８８】この試験において、本発明の化合物のＩＣ
50値は１〜５００nＭである。
50値は１〜５００nＭである。
【００８９】本発明の化合物に対して行った試験の結果
は、インビトロにおいて、α1サブユニットを含むＧＡ
ＢＡA受容体に関連したω1受容体サブタイプと比較した
場合、またα2およびα3サブユニットを主として含むＧ
ＡＢＡA受容体に関連したω2(II型 ベンゾジアゼピン)
受容体群と比較した場合、本発明の化合物の幾つかがα
5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に関連したω(ベ
ンゾジアゼピン)受容体群に関するその膜結合部位から[
3Ｈ]フルマゼニルを選択的に置換することを示す。
は、インビトロにおいて、α1サブユニットを含むＧＡ
ＢＡA受容体に関連したω1受容体サブタイプと比較した
場合、またα2およびα3サブユニットを主として含むＧ
ＡＢＡA受容体に関連したω2(II型 ベンゾジアゼピン)
受容体群と比較した場合、本発明の化合物の幾つかがα
5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に関連したω(ベ
ンゾジアゼピン)受容体群に関するその膜結合部位から[
3Ｈ]フルマゼニルを選択的に置換することを示す。
【００９０】他の化合物は、α5、α1、α2およびα3サ
ブユニットに対して強い親和性を有するが、選択的では
ない。言い換えれば、他の化合物は、 ・α5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に関連したω
(ベンゾジアゼピン)受容体群に関する[3Ｈ]フルマゼニ
ルの膜結合部位に対して強い親和性を有し、 ・α1サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に関連したω
1(Ｉ型 ベンゾジアゼピン)受容体サブタイプに対して強
い、平均的な、または弱い親和性を有し、 ・α2およびα3サブユニットを主として含むＧＡＢＡA
受容体に関連したω2(II型 ベンゾジアゼピン)受容体群
に対して強い、平均的な、または弱い親和性を有する。
ブユニットに対して強い親和性を有するが、選択的では
ない。言い換えれば、他の化合物は、 ・α5サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に関連したω
(ベンゾジアゼピン)受容体群に関する[3Ｈ]フルマゼニ
ルの膜結合部位に対して強い親和性を有し、 ・α1サブユニットを含むＧＡＢＡA受容体に関連したω
1(Ｉ型 ベンゾジアゼピン)受容体サブタイプに対して強
い、平均的な、または弱い親和性を有し、 ・α2およびα3サブユニットを主として含むＧＡＢＡA
受容体に関連したω2(II型 ベンゾジアゼピン)受容体群
に対して強い、平均的な、または弱い親和性を有する。
【００９１】ω1−小脳 ＩＣ50／ω−海馬 ＩＣ50の比
率により示される選択性は１〜２５であって、またω2
−脊柱 ＩＣ50／ω−海馬 ＩＣ50の比率により示される
選択性もまた１〜２５である。
率により示される選択性は１〜２５であって、またω2
−脊柱 ＩＣ50／ω−海馬 ＩＣ50の比率により示される
選択性もまた１〜２５である。
【００９２】本発明の化合物は、α5サブユニットを伴
うＧＡＢＡA受容体のＧＡＢＡ性伝達障害に伴う病訴の
治療に使用することができる。嗅球における、海馬並び
に視床下部といったような辺縁系構造における、および
脊柱における、ＧＡＢＡA受容体複合体のα5サブユニッ
トに関連するω受容体の好ましい分布は、本発明の化合
物が嗅覚障害、認識障害、視床下部の機能不全に伴うホ
ルモン障害、ある情動障害および痛覚における障害の治
療に使用できることを示唆する。それらはまた、痙攣お
よび筋拘縮の治療に使用することもできる。
うＧＡＢＡA受容体のＧＡＢＡ性伝達障害に伴う病訴の
治療に使用することができる。嗅球における、海馬並び
に視床下部といったような辺縁系構造における、および
脊柱における、ＧＡＢＡA受容体複合体のα5サブユニッ
トに関連するω受容体の好ましい分布は、本発明の化合
物が嗅覚障害、認識障害、視床下部の機能不全に伴うホ
ルモン障害、ある情動障害および痛覚における障害の治
療に使用できることを示唆する。それらはまた、痙攣お
よび筋拘縮の治療に使用することもできる。
【００９３】本発明の化合物はまた、α1、α2およびα
3サブユニットを伴うＧＡＢＡA受容体のＧＡＢＡ性伝達
障害に伴う病訴の治療、すなわち、不安、睡眠障害、て
んかんおよびアルコール中毒に関する禁断障害の治療に
使用することもできる。最後に、それらは、麻酔薬とし
て、筋弛緩薬として、または鎮痛薬として使用すること
ができる。
3サブユニットを伴うＧＡＢＡA受容体のＧＡＢＡ性伝達
障害に伴う病訴の治療、すなわち、不安、睡眠障害、て
んかんおよびアルコール中毒に関する禁断障害の治療に
使用することもできる。最後に、それらは、麻酔薬とし
て、筋弛緩薬として、または鎮痛薬として使用すること
ができる。
【００９４】この目的のために、それらは、適当な賦形
剤と合わせて、腸内または非経口投与のための、あらゆ
る医薬品形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプ
セル剤、オブラートカプセル剤、飲用可能な、もしくは
注射可能な溶液剤または懸濁剤、坐剤等の形となり得、
これらは、１日の投与が活性物質１〜１０００mgとなる
ように投薬する。
剤と合わせて、腸内または非経口投与のための、あらゆ
る医薬品形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプ
セル剤、オブラートカプセル剤、飲用可能な、もしくは
注射可能な溶液剤または懸濁剤、坐剤等の形となり得、
これらは、１日の投与が活性物質１〜１０００mgとなる
ように投薬する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＲ 31/535 ＡＡＳ 31/535 ＡＡＳ (72)発明者 ジャック・フロワッサン フランス41160モレ、ブルヴァンヴィル、 シデックス981番 (72)発明者 エマニュエル・ダシャリー フランス94400ヴィトリー・シュール・セ ーヌ、リュ・セ・インフロア16番
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ｘは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、
あるいは１つもしくは２つのＣ1−Ｃ3アルコキシ基、ま
たはトリフルオロメチル基を表し、 Ｙは水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、
またはＣ1−Ｃ3アルコキシ基を表し、 Ｒはヒドロキシル基、メトキシ基、または一般式 ＮＲ2
Ｒ3［式中、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して各々水素原
子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、２−メトキシエチル基、２−
アミノエチル基、３−アミノプロピル基、２−(ジメチ
ルアミノ)エチル基、３−(ジメチルアミノ)プロピル基
もしくは２−ピペリジ−１−イルエチル基を表すか、あ
るいはまた、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって、モルホリニルもしくはピロリジニ
ル環、または場合により４位がメチルもしくは(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル基で置換されているピペ
ラジニル環を形成する］で示される基を表す｝で示され
る遊離塩基型の化合物またはその酸付加塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、 ・一般式（II）： 【化２】 ［式中、Ｘは請求項１で定義した通りである］で示され
る無水物を一般式（III）： 【化３】 ［式中、Ｙは請求項１で定義した通りである］で示され
るイミンと反応させて、一般式（IV）： 【化４】 で示される酸を得て、これをメタノール中、塩化チオニ
ルでエステル化した後、このようにして得られた一般式
（Ｖ）： 【化５】 で示されるエステルを一般式（VI）： 【化６】 で示されるアルコールに転換し、次いで、このアルコー
ルを一般式（VII）： 【化７】 で示されるアルデヒドに酸化した後、このアルデヒドを
メチル(ジメトキシホスフィニル)アセテートで処理し、
このようにして得られた一般式（VIII）： 【化８】 で示されるエステルを単離した後、このエステルを一般
式（IX）： 【化９】 で示されるエステルに酸化して、最後に、このエステル
を接触水素化して、一般式（Ｉa）： 【化１０】 で示されるエステル(これは、Ｒがメトキシ基を表すと
ころの一般式（Ｉ）に対応する)を得た後、もしＲがヒ
ドロキシル基を表すところの一般式（Ｉ）で示される化
合物を得たいのなら、一般式（Ｉa）で示されるエステ
ルを加水分解して、一般式（Ｉb）： 【化１１】 で示される酸を得て、もしＲが一般式 ＮＲ2Ｒ3で示さ
れる基を表すところの一般式（Ｉ）で示される化合物を
得たいのなら、一般式（Ｉb）で示される酸を一般式 Ｈ
ＮＲ2Ｒ3で示されるアミノで処理するか、または ・ＸおよびＹがメトキシ基以外であるところの一般式
（Ｉ）で示される化合物の場合は、一般式（Ｘ）： 【化１２】 で示されるジベンゾ[ａ,ｇ]キノリジンをオキシ塩化リ
ンで処理して、一般式（XI）： 【化１３】 で示されるアルデヒドを得た後、そのアルデヒドをメチ
ル(ジメトキシホスフィニル)アセテートで処理して、一
般式（IX）で示されるエステルを得、次いで、この化合
物を上記の通り処理して完了する、ことを特徴とする方
法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物からなることを
特徴とする医薬品。 - 【請求項４】 賦形剤と合わせて、請求項１に記載の化
合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9415836A FR2728902B1 (fr) | 1994-12-29 | 1994-12-29 | Derives d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6h-dibenzo(a,g)quinolizine-13-propanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9415836 | 1994-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08239383A true JPH08239383A (ja) | 1996-09-17 |
Family
ID=9470389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7342620A Withdrawn JPH08239383A (ja) | 1994-12-29 | 1995-12-28 | ８−オキソ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン−１３−プロパン酸誘導体、それらの製造およびそれらの治療への応用 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614517A (ja) |
| EP (1) | EP0719776B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08239383A (ja) |
| KR (1) | KR960022518A (ja) |
| CN (1) | CN1058009C (ja) |
| AR (1) | AR002015A1 (ja) |
| AT (1) | ATE172973T1 (ja) |
| AU (1) | AU697988B2 (ja) |
| BR (1) | BR9506105A (ja) |
| CA (1) | CA2166233A1 (ja) |
| CO (1) | CO4700297A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ348895A3 (ja) |
| DE (1) | DE69505781T2 (ja) |
| DK (1) | DK0719776T3 (ja) |
| ES (1) | ES2126232T3 (ja) |
| FI (1) | FI956299A (ja) |
| FR (1) | FR2728902B1 (ja) |
| HU (1) | HU215393B (ja) |
| IL (1) | IL116596A (ja) |
| NO (1) | NO305084B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ280766A (ja) |
| PL (1) | PL181811B1 (ja) |
| RU (1) | RU2155764C2 (ja) |
| SK (1) | SK280546B6 (ja) |
| TW (1) | TW385311B (ja) |
| ZA (1) | ZA9511035B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2806723B1 (fr) * | 2000-03-23 | 2002-05-10 | Sanofi Synthelabo | DERIVES D'ACIDE 8-OXO-5,8-DIHYDRO-6H-DIBENZO [a,g] QUINOLIZINE-13-PROPANOIQUE , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| CN104127414B (zh) * | 2013-05-03 | 2018-04-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013616A (en) * | 1971-11-22 | 1977-03-22 | Wallace Richard A | Mixed polymeric structural material and method |
-
1994
- 1994-12-29 FR FR9415836A patent/FR2728902B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-18 AT AT95402841T patent/ATE172973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 DE DE69505781T patent/DE69505781T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-18 EP EP95402841A patent/EP0719776B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 ES ES95402841T patent/ES2126232T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-18 DK DK95402841T patent/DK0719776T3/da active
- 1995-12-21 NZ NZ280766A patent/NZ280766A/en unknown
- 1995-12-27 TW TW084113949A patent/TW385311B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 AR ARP950100766A patent/AR002015A1/es unknown
- 1995-12-28 FI FI956299A patent/FI956299A/fi unknown
- 1995-12-28 CN CN95120636A patent/CN1058009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-28 ZA ZA9511035A patent/ZA9511035B/xx unknown
- 1995-12-28 CO CO95062143A patent/CO4700297A1/es unknown
- 1995-12-28 NO NO955325A patent/NO305084B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-28 KR KR1019950061342A patent/KR960022518A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-12-28 SK SK1658-95A patent/SK280546B6/sk unknown
- 1995-12-28 IL IL11659695A patent/IL116596A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-28 US US08/580,295 patent/US5614517A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-28 AU AU40708/95A patent/AU697988B2/en not_active Ceased
- 1995-12-28 CA CA002166233A patent/CA2166233A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-28 PL PL95312080A patent/PL181811B1/pl unknown
- 1995-12-28 RU RU95122601/04A patent/RU2155764C2/ru active
- 1995-12-28 CZ CZ953488A patent/CZ348895A3/cs unknown
- 1995-12-28 BR BR9506105A patent/BR9506105A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-28 JP JP7342620A patent/JPH08239383A/ja not_active Withdrawn
- 1995-12-28 HU HU9503846A patent/HU215393B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20170063590A (ko) | 신규한 화합물 | |
| JPH07206818A (ja) | インドリルシクロアルカニルアミン抗偏頭痛剤 | |
| EP0813533A1 (en) | SUBSTITUTED N-CYCLOALKYLMETHYL-1H-PYRAZOLO 3,4-b]QUINOLIN-4 AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| JPH08239365A (ja) | ３−フェニルイソキノール−１（２ｈ）−オン誘導体とその製造法および治療への応用 | |
| JPH05501887A (ja) | ムスカリンリセプターアンタゴニスト | |
| JPH08269058A (ja) | ピペリジン誘導体、その製造方法およびその治療における応用 | |
| JP4227197B2 (ja) | １Ｈ―ピリド［３，４―ｂ］インドール―４―カルボキサミド誘導体、その製造および治療上の適用 | |
| JPH05221982A (ja) | ４‐アミノメチル ピペリジン誘導体、その製造および治療への応用 | |
| EP1778641A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| JPH02157267A (ja) | キノリノン誘導体 | |
| US5663173A (en) | N-[(1,4-diazabicyclo[2.2.2] oct-2-yl)methyl] benzamide derivatives, their preparations and their application in therapeutics | |
| JP3884177B2 (ja) | 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH08239383A (ja) | ８−オキソ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン−１３−プロパン酸誘導体、それらの製造およびそれらの治療への応用 | |
| JP2006514978A (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン誘導体 | |
| AU597936B2 (en) | Tetracyclic quinazolin derivatives | |
| WO1998005651A1 (en) | Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones | |
| CA1271193A (en) | Diazepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0899881A (ja) | オキサゾロキノリノン誘導体ならびにその製造法および医薬への応用 | |
| JP2003513969A (ja) | ５−ｈｔトランスポーターとしてのｎ−アリル−（ホモピペラジニル）−シクロヘキシルアミン | |
| FR2759698A1 (fr) | Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH01165588A (ja) | ５，６，７，８‐テトラハイドロ‐４ｈ‐イソオキサゾロ〔４，５‐ｃ〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩 | |
| JPH03118361A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| FR2678270A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030304 |