DE69505781T2 - 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure-Derivate als Liganden der mit GABAA Rezeptoren verbundenen Benzodiazepine Rezeptoren - Google Patents

8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure-Derivate als Liganden der mit GABAA Rezeptoren verbundenen Benzodiazepine Rezeptoren

Info

Publication number
DE69505781T2
DE69505781T2 DE69505781T DE69505781T DE69505781T2 DE 69505781 T2 DE69505781 T2 DE 69505781T2 DE 69505781 T DE69505781 T DE 69505781T DE 69505781 T DE69505781 T DE 69505781T DE 69505781 T2 DE69505781 T2 DE 69505781T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
ester
dibenzo
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69505781T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69505781D1 (de
Inventor
Emmanuelle F-94400 Vitry Sur Seine Dachary
Jacques F-41160 Moree Froissant
Benoit F-91380 Chilly Mazarin Marabout
Mireille F-75014 Paris Sevrin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Application granted granted Critical
Publication of DE69505781D1 publication Critical patent/DE69505781D1/de
Publication of DE69505781T2 publication Critical patent/DE69505781T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo(α,g)chinolizin-13-propansäure-Derivate, deren Herstellung und deren Anwendung in der Therapie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
  • in der
  • X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, eine oder zwei C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen oder eine Trifluormethylgruppe,
  • Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxygruppe,
  • R ein Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR&sub2;R&sub3;, in der R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, eine 2-Aminoethylgruppe, eine 3- Aminopropylgruppe, eine 2-(Dimethylamino)-ethylgruppe, eine 3-(Dimethylamino)-propylgruppe oder eine 2-Piperidin-1-yl-ethylgruppe darstellen oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl-Ring bilden, der gegebenenfalls in der 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine (1,1-Dimethylethoxy)-carbonylgruppe substituiert ist, bedeuten.
  • Die Verbindungen können gegebenenfalls in Form der Basen oder von Additionssalzen mit Säuren vorliegen.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe eines Verfahrens herstellen, das durch das folgende Schema 1 verdeutlicht wird. Schema 1
  • Man setzt ein Anhydrid der allgemeinen Formel (II), in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Imin der allgemeinen Formel (III), in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem aromatischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur von 70 bis 100ºC um. Man erhält eine Säure der allgemeinen Formel (IV), welche man mit Thionylchlorid in Methanol bei einer Temperatur von 20 bis 50ºC verestert, wonach man den in dieser Weise erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (V) beispielsweise mit einem gemischten Hydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einen Alkohol der allgemeinen Formel (VI) umwandelt. Anschließend oxidiert man den Alkohol beispielsweise nach der Methode von Swern zu dem Aldehyd der allgemeinen Formel (VII), wonach man den Aldehyd mit (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäuremethylester (DPAM) in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20 bis 75ºC behandelt, den in dieser Weise erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (VIII) isoliert und den Ester der allgemeinen Formel (VIII) mit Hilfe eines Chinons, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyanocyclohexa-2,5-dien-1,4- dion, beispielsweise in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von 70 bis 110ºC oxidiert und schließlich den Ester der allgemeinen Formel (IX) in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff einer Hydrierung unterzieht, so daß man den Ester der allgemeinen Formel (Ia) erhält, welche der allgemeinen Formel (I) entspricht, in der R eine Methoxygruppe darstellt.
  • Dieser Ester kann anschließend umgewandelt werden, wie es in dem Schema 2 verdeutlicht wird: Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden soll, in der R eine Hydroxygruppe darstellt, unterwirft man den Ester der allgemeinen Formel (Ia) einer Hydrolyse in basischem Medium zur Bildung einer Säure der allgemeinen Formel (Ib), während dann, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellen will, in der R eine Gruppe der allgemeinen Formel NR&sub2;R&sub3; darstellt, man die Säure der allgemeinen Formel (Ib) mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR&sub2;R&sub3; umsetzt, wobei man die Reaktion über das Imidazolid- Zwischenprodukt führt, welches in situ mit Hilfe von N,N'-Carbonyldiimidazol hergestellt wird. Schema 2
  • Im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X und Y von einer Alkoxygruppe verschieden sind, kann man ein weiteres Verfahren anwenden, das durch das Schema 3 verdeutlicht wird. Schema 3
  • Man unterwirft das Dibenzo[α,g]chinolizin der allgemeinen Formel (X) einer Behandlung mit Phosphoroxidchlorid in N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von 20 bis 130ºC unter Erhalt eines Aldehyds der allgemeinen Formel (XI), welchen man dann mit (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäuremethylester in einem Ester- Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20 bis 65ºC behandelt zur Bildung des Esters der allgemeinen Formel (IX), welchen man dann weiterbehandelt, wie es bezüglich des Schemas 1 beschrieben worden ist.
  • Der als Ausgangsmaterial eingesetzte Anhydrid der allgemeinen Formel (II) ist im Handel erhältlich, wenn X Wasserstoff bedeutet, während er in den anderen Fäl len nach einer Methode hergestellt werden kann, die in Arch. Pharm. 324 (1991), 509-518 beschrieben ist.
  • Die substituierten Imine der allgemeinen Formel (III) können nach analogen Verfahrensweisen zu den in Synthesis 4 (1974), 288-289 und Heterocycles 19(4), 653-656 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Chinolizine der allgemeinen Formel (X) können mit Methoden hergestellt werden, die analog zu denen sind, die in Synthesis 10 (1980), 845-847 und Tetrahedron Lett. 33(38) (1992), 5653-5654 beschrieben sind.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen. Die in den Titeln der Beispiele in Klammern angegebenen Ziffern entsprechen jenen der ersten Spalte der unten angegebenen Tabelle 1. Bei den Verbindungsbezeichnungen stellt der Bindestrich "-" Teil des Wortes dar, während der Unterstrich "_" nur zur Kennzeichnung des Endes der Zeile dient; dieser Unterstrich muß in Abwesenheit einer Trennung unterdrückt werden und soll weder durch einen normalen Bindestrich noch durch eine Leertaste ersetzt werden.
    • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1) 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäuremethylester 1.1. 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-carboxaldehyd
  • Man kühlt 150 ml trockenes N,N-Dimethylformamid unter einer Argonatmosphäre auf 0ºC und gibt dann tropfenweise 5 ml (53,6 mMol) Phosphoroxidchlorid zu, rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 5 g (20,2 mMol) 5,6-Dihydro-8H-dibenzo[α,g]chinolizin-8-on zu, erhitzt die Mischung progressiv auf 110ºC und hält während 6 Stunden bei dieser Temperatur.
  • Man kühlt auf Raumtemperatur ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt Eis und 30%-iges Natriumhydroxid zu dem Rückstand, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan /Dichlormethan-Mischung, die sich von 100/0 bis 0/100 erstreckt, und dann mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 80/20 erstreckt.
  • Nach der Umkristallisation aus Cyclohexan isoliert man 3,6 g (13,08 mMol) des Aldehyds in Form eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 209-210ºC
    • 1.2. (E)-3-(8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-yl)-prop-2-ensäuremethylester
  • Man wäscht unter einer Argonatmosphäre 0,5 g (12,5 mMol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid mit Pentan und bereitet dann eine Suspension in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlt die Mischung mit einem Eisbad, gibt tropfenweise 2 g (11 mMol) (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäuremethylester zu, rührt die Mischung während 15 Minuten bei 0ºC, gibt 2,78 g (10,1 mMol) 8-Oxo-5,8-dihydro- 6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-carboxaldehyd zu, erhitzt die Mischung nach und nach zum Sieden am Rückfluß und hält während 6 Stunden am Rückfluß.
  • Man kühlt die Mischung auf Raumtemperatur ab, gibt einige ml Methanol zu, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt Eis, 200 ml Dichlormethan und 1M Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 80/20 erstreckt, und kristallisiert das Produkt aus Cyclohexan um. Man isoliert 2,78 g (8,4 mMol) des α,β-ungesättigten Esters in Form von weißen Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 201-202,5ºC
    • 1.3. 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,8 g (8,4 mMol) (E)-3-(8-Oxo-5,8-dihydro-6H- dibenzo[α,g]chinolizin-13-yl)-prop-2-ensäuremethylester in 150 ml Essigsäure, gibt 0,23 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff zu und hydriert die Suspension in einer Parr-Vorrichtung unter einem Druck von etwa 0,32 MPa bei Umgebungstemperatur während 30 Minuten und dann während 2 Stunden und 30 Minuten bei 40 bis 45ºC.
  • Man trennt den Katalysator durch Filtration ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, gibt 250 ml Dichlormethan, eisgekühltes Wasser und eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/ Ethylacetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 70/30 erstreckt, und dann mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung, die sich von 95/5 bis 90/10 erstreckt, und erhält 2,8 g (8,4 mMol) eines öligen Produkts. Nach der Umkristallisation aus Cyclohexan isoliert man 2,5 g (7,5 mMol) des Esters in Form von weißen Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 157-158,5ºC
    • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2) 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 2,45 g (7,35 mMol) 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäuremethylester in Lösung in 40 ml Ethanol, gibt 2 ml 30%-ige Natriumhydroxidlösung zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser und 30%-iger Chlorwasserstoffsäure auf, gewinnt den ausfallenden Feststoff durch Filtration, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
  • Man erhält 2,2 g (6,89 mMol) der Säure.
  • Schmelzpunkt: 269-271ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 12) N,N-Dimethyl-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propan amid
  • Man bereitet in einem 250 ml-Kolben unter einer Argonatmosphäre eine Suspension von 1,2 g (3,76 mMol) 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[α,g]chinolizin-13- propansäure in 100 ml Dichlormethan, gibt 1,2 g (7,4 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol zu und rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man sättigt das Medium während 1 Minute mit gasförmigem Dimethylamin und rührt die Mischung dann während 12 Stunden. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt 200 ml Dichlormethan zu dem Rückstand, wäscht die Lösung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser, dann mit 1 N Natriumhydroxidlösung und dann erneut mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung, die sich von 100/0 bis 90/10 erstreckt. Nach der Umkristallisation aus einer Acetonitril/Dichlormethan-Mischung erhält man 0,93 g (2,68 mMol) eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 192,5-193,5ºC
    • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 38) 10-Methoxy-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure 4.1. 10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13- carbonsäure
  • Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 8,1 g (42,15 mMol) 7-Methoxyhomophthalsäureanhydrid in Lösung in 350 ml Toluol, gibt 5,8 g (44,2 mMol) 3,4-Dihydroisochinolin zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und dann über Nacht stehen.
  • Man sammelt die gebildeten Kristalle, wäscht sie mit Diethylether und trock net sie im Vakuum.
  • Man erhält 12,75 g (39,43 mMol) der Säure in Form einer Mischung der trans/cis-Isomeren mit einem Verhältnis von etwa 90/10.
  • Schmelzpunkt: 227-232ºC
    • 4.2. trans-10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin- 13-carbonsäuremethylester
  • Man bildet in einem 500 ml-Dreihalskolben eine Suspension von 14 g (43,3 mMol) 10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13- carbonsäure in 100 ml Methanol, gibt dann tropfenweise 3,2 ml (44,11 mMol) Thionylchlorid zu und erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
  • Man sammelt die gebildeten Kristalle, wäscht sie mit Diethylether und trocknet sie im Vakuum.
  • Man erhält 11,5 g (34,08 mMol) des reinen trans-Esters.
  • Schmelzpunkt: 154,5-157,5ºC
    • 4.3. trans-13-(Hydroxymethyl)-10-methoxy-5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo [a,g]chinolizin-8-on
  • Man bereitet in einem 250 ml-Kolben eine Suspension ausgehend von 9,85 g (29,2 mMol) trans-10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-carbonsäuremethylester und 75 ml Tetrahydrofuran, gibt dann nach und nach 4,68 g (146 mMol) Methanol und 5,52 g (146 mMol) Natriumborhydrid zu und rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Man hydrolysiert durch Zugabe von 100 ml Wasser, extrahiert dreimal mit 150 ml Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethyl acetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 50/50 erstreckt.
  • Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel nimmt die Kristalle mit Diethylether auf und erhält schließlich 8,3 g (26,83 mMol) des trans-Alkohols.
  • Schmelzpunkt: 180-181,5ºC
    • 4.4. 10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13- carboxaldehyd
  • Man beschickt einen 500 ml-Dreihalskolben unter einer Argonatmosphäre mit 20,2 g (159 mMol) Oxalylchlorid und 100 ml Dichlormethan, kühlt das Ganze auf -70ºC ab, gibt tropfenweise 16,36 g (209 mMol) Dimethylsulfoxid in Lösung in 50 ml Dichlormethan zu und rührt das Ganze während 15 Minuten bei -70ºC.
  • Man gibt im Verlaufe von 30 Minuten dann 8,2 g (26,68 mMol) trans-13-(Hy droxymethyl)-10-methoxy-5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo[a,g]chinolizin-8-on in Lösung in 150 ml Dichlormethan zu und rührt die Mischung während 30 Minuten bei -60ºC.
  • Man gibt 21,2 g (209 mMol) Triethylamin in Lösung in 50 ml Dichlormethan zu und läßt die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen.
  • Man gießt auf 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und extrahiert dreimal mit 200 ml Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung von 2/1 und dann von 1/0 und dann mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 90/10 bis 50/50 erstreckt.
  • Nach der Umkristallisation aus einer Mischung aus Ethylacetat und Petrolether erhält man 8,02 g (26,09 mMol) des Aldehyds in Form einer trans/cis-Mischung von 80/20.
  • Schmelzpunkt: 146-149ºC
    • 4.5. (E)-3-(10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-yl)-prop-2-ensäuremethylester
  • Man wäscht in einem 500 ml-Dreihalskolben 1,3 g (32,5 mMol) Natriumhydrid in einer 60%-igen Suspension in Öl mit Pentan, suspendiert das Material in 200 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Suspension auf 0ºC ab, gibt tropfenweise 5,2 g (28,55 mMol) (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäuremethylester zu und setzt das Rühren während 20 Minuten bei etwa 10ºC fort.
  • Man gibt 8 g (26 mMol) 10-Methoxy-8-oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-diben zo[α,g]chinolizin-13-carboxaldehyd zu und erhitzt die Mischung während 4 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
  • Man läßt auf Raumtemperatur ansteigen, gibt einige Tropfen Methanol zu, verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt 250 ml Wasser zu dem Rückstand und extrahiert mit dreimal 150 ml Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung, die sich von 1/2 bis 3/1 erstreckt, und erhält 6,55 g (18,02 mMol) des Esters in Form eines Öls, welchen man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet.
    • 4.6. (E)-3-(10-Methoxy-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-yl)- prop-2-ensäuremethylester
  • Man löst in einem 500 ml-Kolben 5,5 g (15,13 mMol) (E)-3-(10-Methoxy-8- oxo-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[α,g]chinolizin-13-yl)-prop-2-ensäureme thyl-ester in 150 ml Toluol, gibt 5,15 g (22,7 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanocyclohexa-2,5-dien-1,4-dion zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß.
  • Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 80/20 erstreckt. Man nimmt das erhaltene Öl mit einer Mischung aus Diethylether und Petrolether auf und isoliert 3,31 g (9,2 mMol) der Verbindung in Form von gelb-orangen Kristallen.
  • Schmelzpunkt: 149-152ºC
    • 4.7. 10-Methoxy-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure methylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,5 g (9,68 mMol) (E)-3-(10-Methoxy-8-oxo-5,8- dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-yl)-prop-2-ensäuremethylester in 100 ml Essigsäure 0,5 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff und unterwirft die Suspension einer Hydrierung in einer Parr-Vorrichtung bei einem Druck von etwa 0,32 MPa während 3 Stunden zwischen 50 und 60ºC.
  • Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, trennt den Katalysator durch Filtration ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, gibt 250 ml Dichlormethan zu dem Rückstand, wäscht die Lösung mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung, die sich von 100/0 bis 50/50 erstreckt, und erhält 3,4 g (9,36 mMol) des Esters in Form eines Öls, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
    • 4.8. 10-Methoxy-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure
  • Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 3,4 g (9,36 mMol) 10-Methoxy-8-oxo- 5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäuremethylester in Lösung in 50 ml Ethanol, gibt 3 ml 30%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt Wasser zu dem Rückstand und 30%-ige Chlorwasserstoffsäure, sammelt den ausgefällten Feststoff, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
  • Man erhält schließlich 3,0 g (8,58 mMol) der Säure.
  • Schmelzpunkt: 260-264ºC
    • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 40) 10-Methoxy-N-methyl-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13- propanamid
  • Man bereitet in einem 250 ml-Kolben unter einer Argonatmosphäre eine Suspension von 1 g (2,86 mMol) 10-Methoxy-8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chi nolizin-13-propansäure in 100 ml Dichlormethan, gibt 0,93 g (5,72 mMol) N,N'-Carbonyldümidazol und rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Anschließend sättigt man die Mischung während 1 Minute mit gasförmigem Methylamin und setzt dann das Rühren während 22 Stunden fort.
  • Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, gibt 200 ml Dichlormethan zu dem Rückstand, wäscht die Lösung mit Wasser, dann mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit 1 N Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung, die sich von 100/0 bis 97/3 erstreckt.
  • Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man schließlich 0,43 g (1,19 mMol) eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 182-183ºC
  • Die nachfolgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. TABELLE
  • Bemerkungen: In der Formel der Gruppe R der Verbindung Nr. 21 steht "Boc" für eine (1,1-Dimethylethoxy)-carbonylgruppe.
  • In der Spalte "Salz" steht der "-" für eine Verbindung in Form der Base, während "HCl" für ein Hydrochlorid steht.
  • In der letzten Spalte steht der Buchstabe "(d)" für einen Schmelzpunkt unter Zersetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, welche ihr Interesse als Substanzen mit therapeutischer Wirkung verdeutlichen.
    • Untersuchung der Membranbindung gegenüber einer Population von ω-Rezeptoren (Benzodiazepine), welche mit GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, die die Untereinheit α&sub5; aufweisen
  • Diese Rezeptoren können selektiv in Membranen von Ratten-Hippocampus markiert werden, die in Gegenwart von [³H]-Flumazenil und 5 uM Zolpidem (zur Maskierung anderer Untertypen der ω-Rezeptoren) inkubiert werden.
  • Die Verbindungen werden einer in vitro-Untersuchung bezüglich ihrer Affinität für diese mit [³H]-Flumazenil markierten Rezeptoren unterworfen.
  • Die verwendeten Tiere sind männliche Ratten OFA (Iffa Credo) mit einem Gewicht von 200 bis 250 g. Nach der Abtrennung des Kopfes entnimmt man den Hippocampus und verreibt ihn mit Hilfe einer Vorrichtung Ultra-TurraxTM oder PolytronTM während 20 Sekunden bei 6/10 der Maximalgeschwindigkeit in 80 Volumen 50 mM Tris-Puffer mit einem pH-Wert, der mit Chlorwasserstoffsäure auf 7,4 eingestellt ist und 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid (5 mM) enthält.
  • Man bestimmt die Bindung mit [³H]-Flumazenil (1 nM; spezifische Aktivität: 80-87 Ci/mMol; DuPont de Nemours / New England Nuclear) durch Inkubieren von 200 ul der Membransuspension in einem Endvolumen von 1 ml des Puffers, der 5 uM Zolpidem und die zu untersuchende Verbindung enthält. Nach einer Inkubationsdauer von 45 Minuten bei 0ºC gewinnt man die Membran durch Filtration über Whatman-Filter GF/BTM, welche man zweimal mit 5 ml des eisgekühlten Puffers wäscht. Man mißt die durch das Filter zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigkeitsszintigraphie.
  • Die spezifische Bindung des [³H]-Flumazenils ist als die Menge der Radioaktivität definiert, die auf den Filtern zurückgehalten wird und die durch die gleichzeitige Inkubierung mit 1 uM Flunitrazepam inhibiert werden kann.
  • Für jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der Bindung von [³H]-Flumazenil, dann die CI&sub5;&sub0;-Konzentration, d. h. die Konzentration, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert.
  • Die aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei dieser Untersuchung einen CI&sub5;&sub0;-Wert im Bereich von 1 bis 100 nM.
    • Untersuchung der Membranbindungen gegenüber ω&sub2;-Rezeptoren (Benzodiazepine des Typs II), die mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, welche überwiegend die Untereinheiten α&sub2; und α&sub3; enthalten
  • Die Affinität der Verbindungen für die ω&sub2;-Rezeptoren des Rückenmarks wurde nach einer Abänderung der von S. Z. Langer und 5. Arbilla in Fund. Clin. Pharma col. 2 (1988), 159-170 beschriebenen Methode bestimmt unter Verwendung von [³H]-Flumazenil anstelle von [³H]-Diazepam als Radioligand.
  • Man homogenisiert das Rückenmarksgewebe während 60 Sekunden in 30 Volumen eines eisgekühlten Puffers (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) und dann inkubiert man nach dem Verdünnen um den Faktor 1/3 die Suspension mit [³H]-Flumazenil (spezifische Aktivität: 78 Ci/mMol; New England Nuclear) mit einer Konzentration von 1 nM mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen bei einem Endvolumen von 525 ul. Nach einer Inkubationsdauer von 30 Minuten bei 0ºC filtriert man die Proben im Vakuum über Whatman-Filter GF/BTM und wäscht sie sofort mit eisgekühltem Puffer. Man bestimmt die spezifische Bindung des [³H]-Flumazenils in Gegenwart von 1 uM nichtmarkiertem Diazepam. Man analysiert die Werte mit Hilfe der üblichen Methoden und berechnet die CI&sub5;&sub0;, d. h. die Konzentration, de 50% der Bindung des [³H]-Flumazenils inhibiert.
  • Die CI&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen bei dieser Untersuchung zwischen 1 und 500 nM.
    • Untersuchung der Membranbindungen gegenüber den ω&sub1;-Rezeptoren (Benzodiazepine des Typs I), die mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, die die Untereinheit α&sub1; enthalten
  • Die Affinität der Verbindungen für die ω&sub1;-Rezeptoren des Kleinhirns wurde nach einer Variante der von S. Z. Langer und S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol. 2 (1988), 159-170 beschriebenen Methode bestimmt unter Verwendung von [³H]-Flumazenil anstelle von [³H]-Diazepam als Radioligand.
  • Man homogenisiert das Kleinhirngewebe während 60 Sekunden in 120 Volumen eisgekühlten Puffers (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) und dann nach dem Verdünnen um den Faktor 1 /3 inkubiert man die Suspension mit [³H]-Flumazenil (spezifische Aktivität: 78 Ci/mMol; New England Nuclear) bei einer Konzentration von 1 nM mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen bei einem Endvolumen von 525 ul. Nach einer Inkubationsdauer von 30 Minuten bei 0ºC filtriert man die Proben im Vakuum über Whatman- Filter GF/BTM und wäscht sie sofort mit dem eisgekühlten Puffer. Man bestimmt die spezifische Bindung des [³H]-Flumazenils in Gegenwart von 1 uM nichtmarkiertem Diazepam. Man analysiert die Werte mit Hilfe der üblichen Methoden und berechnet die CI&sub5;&sub0;, d. h. die Konzentration, die 50% der Bindung des [³H]-Flumazenils inhibiert.
  • Die CI&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen bei dieser Untersuchung zwischen 1 und 500 nM.
  • Die Ergebnisse der an den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten Untersuchungen zeigen, daß einige von ihnen in vitro selektiv [³H]-Flumazenil von seinen Membranbindungsstellen verdrängen gegenüber einer Population von ω-Rezeptoren (Benzodiazepine), welche mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind und die Untereinheit α&sub5; enthalten, im Vergleich zu den Untertypen der ω&sub1;-Rezeptoren, die mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, die die Untereinheit α&sub1; enthalten, und im Vergleich zu einer Population von ω&sub2;-Rezeptoren (Benzodiazepine des Typs II), die mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, die überwiegend die Untereinheiten α&sub2; und α&sub3; enthalten.
  • Andere Verbindungen besitzen eine starke Affinität für die Untereinheiten α&sub5;, α&sub1;, α&sub2; und α&sub3; und sind nicht selektiv.
  • In anderen Worten besitzen die Verbindungen
  • eine starke Affinität für die Membranbindungsstellen des [³H]-Flumazenils gegenüber einer Population von ω-Rezeptoren (Benzodiazepine), die mit den GABAA- Rezeptoren assoziiert sind, welche die Untereinheit α&sub5; aufweisen,
  • eine starke, mittlere oder schwache Affinität für die Untertypen von ω&sub1;-Rezeptoren (Benzodiazepine des Typs I), die mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, die die Untereinheit α&sub1; enthalten,
  • eine starke, mittlere oder schwache Affinität für eine Population von ω&sub2;-Rezeptoren (Benzodiazepine des Typs II), welche mit den GABAA-Rezeptoren assoziiert sind, die überwiegend die Untereinheiten α&sub2; und α&sub3; enthalten.
  • Die Selektivität, die durch das Verhältnis CI&sub5;&sub0; ω&sub1;-Kleinhirn / CI&sub5;&sub0; ω-Hippocampus repräsentiert wird, liegt zwischen 1 und 25 und jene, die durch das Verhältnis CI&sub5;&sub0; ω&sub2;-Rückenmark / CI&sub5;&sub0; ω-Hippocampus repräsentiert wird, liegt ebenfalls zwischen 1 und 25.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die mit Störungen der GABA-ergischen Transmission der GABAA-Rezeptoren, die mit der Untereinheit α&sub1; verknüpft sind, verbunden sind. Die bevorzugte Verteilung der ω-Rezeptoren, die mit der Untereinheit α&sub5; des GABAA-Rezeptorkomplexes assoziiert sind, in dem Bulbus olfactorius, in den limbischen Strukturen wie dem Hippocampus und dem Hypothalamus, und in dem Rückenmark läßt darauf schließen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Störungen des Geruchssinns, von Erkenntnisstörungen, von Hormonstörungen, die mit Funktionsstörungen des Hypothalamus verbunden sind, bestimmten Gefühlsstörungen und der Wahrnehmung von Schmerzen verwendet werden können. Sie können auch verwendet werden bei der Behandlung von Krämpfen und Muskelkontraktionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen der GABA-ergische Transmis sion der GABAA-Rezeptoren, die mit den Untereinheiten α&sub1;, α&sub2; und α&sub3; assoziiert sind, verbunden sind, d. h. für die Behandlung der Angst, von Schlafstörungen, der Epilepsie und von Störungen beim Alkoholentzug. Schließlich können sie als Anästhetika, als Muskelrelaxantien und als Analgetika eingesetzt werden.
  • Zu diesem Zweck können sie in beliebigen galenischen Formen in Kombination mit geeigneten Trägermaterialien für die Verabreichung auf enteralem oder parenteralem Wege vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Kapseln, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien etc., die derart dosiert sind, daß sie eine tägliche Verabreichung von 1 bis 1000 mg des Wirkstoffs ermöglichen.

Claims (4)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in der
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, eine oder zwei C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen oder eine Trifluormethylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxygruppe.
R ein Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR&sub2;R&sub3;, in der R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, eine 2-Aminoethylgruppe, eine 3- Aminopropylgruppe, eine 2-(Dimethylamino)-ethylgruppe, eine 3-(Dimethylamino)-propylgruppe oder eine 2-Piperidin-1-yl-ethylgruppe darstellen oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl-Ring bilden, der gegebenenfalls in der 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine (1,1-Dimethylethoxy)-carbonylgruppe substituiert ist, bedeuten, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
entweder
ein Anhydrid der allgemeinen Formel (II)
in der X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit einem Imin der allgemeinen Formel (III)
in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Säure der allgemeinen Formel (IV)
welche man mit Thionylchlorid in Methanol verestert und dann den in dieser Weise erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (V)
in den Alkohol der allgemeinen Formel (VI) umwandelt
wonach man diesen Alkohol zu einem Aldehyd der allgemeinen Formel (VII) oxidiert
und dann diesen Aldehyd mit (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäuremethylester behandelt und den in dieser Weise erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (VIII) isoliert
und diesen Ester dann zu dem Ester der allgemeinen Formel (IX) oxidiert
und schließlich diesen Ester einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung des Esters der allgemeinen Formel (Ia)
welcher der allgemeinen Formel (I) entspricht, in der R eine Methoxygruppe darstellt,
worauf man, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herzustellen wünscht, in der R eine Hydroxygruppe darstellt, man den Ester der allgemeinen Formel (Ia) einer Hydrolyse unterwirft zur Bildung einer Säure der allgemeinen Formel (Ib)
und wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herzustellen wünscht, in 1 der R eine Gruppe der allgemeinen Formel NR&sub2;R&sub3; darstellt, man die Säure der allgemeinen Formel (Ib) mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR&sub2;R&sub3; behandelt,
oder, für den Fall, daß bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) X und Y von einer Methoxygruppe verschieden sind, man Dibenzo[a,g]chinolizin der allgemeinen Formel (X)
einer Behandlung mit Phosphoroxidchlorid unterwirft zur Bildung des Aldehyds der allgemeinen Formel (XI)
wonach man diesen letzteren mit (Dimethoxyphosphinyl)-essigsäuremethylester behandelt zur Bildung des Esters der allgemeinen Formel (IX), welche man in der oben beschriebenen Weise weiterbehandelt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 besteht.
4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Trägermaterial enthält.
DE69505781T 1994-12-29 1995-12-18 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure-Derivate als Liganden der mit GABAA Rezeptoren verbundenen Benzodiazepine Rezeptoren Expired - Fee Related DE69505781T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415836A FR2728902B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6h-dibenzo(a,g)quinolizine-13-propanoique, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69505781D1 DE69505781D1 (de) 1998-12-10
DE69505781T2 true DE69505781T2 (de) 1999-06-17

Family

ID=9470389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69505781T Expired - Fee Related DE69505781T2 (de) 1994-12-29 1995-12-18 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure-Derivate als Liganden der mit GABAA Rezeptoren verbundenen Benzodiazepine Rezeptoren

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5614517A (de)
EP (1) EP0719776B1 (de)
JP (1) JPH08239383A (de)
KR (1) KR960022518A (de)
CN (1) CN1058009C (de)
AR (1) AR002015A1 (de)
AT (1) ATE172973T1 (de)
AU (1) AU697988B2 (de)
BR (1) BR9506105A (de)
CA (1) CA2166233A1 (de)
CO (1) CO4700297A1 (de)
CZ (1) CZ348895A3 (de)
DE (1) DE69505781T2 (de)
DK (1) DK0719776T3 (de)
ES (1) ES2126232T3 (de)
FI (1) FI956299A (de)
FR (1) FR2728902B1 (de)
HU (1) HU215393B (de)
IL (1) IL116596A (de)
NO (1) NO305084B1 (de)
NZ (1) NZ280766A (de)
PL (1) PL181811B1 (de)
RU (1) RU2155764C2 (de)
SK (1) SK280546B6 (de)
TW (1) TW385311B (de)
ZA (1) ZA9511035B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2806723B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-10 Sanofi Synthelabo DERIVES D'ACIDE 8-OXO-5,8-DIHYDRO-6H-DIBENZO [a,g] QUINOLIZINE-13-PROPANOIQUE , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CN104127414B (zh) * 2013-05-03 2018-04-13 中国科学院上海药物研究所 一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013616A (en) * 1971-11-22 1977-03-22 Wallace Richard A Mixed polymeric structural material and method

Also Published As

Publication number Publication date
AU697988B2 (en) 1998-10-22
NO305084B1 (no) 1999-03-29
CN1058009C (zh) 2000-11-01
HU215393B (hu) 1998-12-28
EP0719776B1 (de) 1998-11-04
HU9503846D0 (en) 1996-02-28
NO955325D0 (no) 1995-12-28
FR2728902A1 (fr) 1996-07-05
FR2728902B1 (fr) 1997-01-31
FI956299A0 (fi) 1995-12-28
HUT74186A (en) 1996-11-28
ZA9511035B (en) 1996-07-01
NZ280766A (en) 1996-09-25
DK0719776T3 (da) 1999-07-19
JPH08239383A (ja) 1996-09-17
SK165895A3 (en) 1996-07-03
PL181811B1 (pl) 2001-09-28
KR960022518A (ko) 1996-07-18
SK280546B6 (sk) 2000-03-13
ES2126232T3 (es) 1999-03-16
US5614517A (en) 1997-03-25
FI956299A (fi) 1996-06-30
IL116596A (en) 1998-10-30
RU2155764C2 (ru) 2000-09-10
CZ348895A3 (en) 1996-07-17
CN1131154A (zh) 1996-09-18
BR9506105A (pt) 1997-12-23
NO955325L (no) 1996-07-01
EP0719776A1 (de) 1996-07-03
ATE172973T1 (de) 1998-11-15
CA2166233A1 (en) 1996-06-30
CO4700297A1 (es) 1998-12-29
AR002015A1 (es) 1998-01-07
TW385311B (en) 2000-03-21
IL116596A0 (en) 1996-03-31
AU4070895A (en) 1996-07-04
DE69505781D1 (de) 1998-12-10
PL312080A1 (en) 1996-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760372C2 (de)
DE69705608T2 (de) Tropanderivate, deren herstellung und verwendung
DE69106365T2 (de) Chinuclidinderivate.
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
DE60309740T2 (de) 1,4-dizabicyclo(3,2,2)nonane derivative, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutical verwendung
DE69713124T2 (de) 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLCARBOXAMIDDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE VERWENDUNG
DE3329628C2 (de)
DE69522808T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2- (1-azabicyclo (2.2.2) oct-3-y)) -2,4,5,6-tetrahydro-1 h-benz (de) isochinolin-1-on und zwischenprodukte
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE60001138T2 (de) Polycyclische Azaindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE60225195T2 (de) Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
DE60200041T2 (de) Indenoindolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE69603667T2 (de) Indol-, Indazol- und Benzisoxazolderivate zur Behandlung von Schizophrenia
DE69505781T2 (de) 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure-Derivate als Liganden der mit GABAA Rezeptoren verbundenen Benzodiazepine Rezeptoren
DE69803689T2 (de) 8-azabicyclo(3.2.1)0ctan-3-methanaminderivate als liganden der dopamin-rezeptoren d2 und d3 und der serotonin-rezeptoren 5ht1a und 5ht2
DE68925173T2 (de) 4-Methyl und 4-Ethyl substituierte Pyrrolidin-2-one
DE69300453T2 (de) Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen.
DE2633889A1 (de) Neue aminobenzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE3887102T2 (de) Substituierte Derivate von 20,21-Dinoreburnamenin, Verfahren zur Herstellung und so hergestellte Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
DE69827614T2 (de) Chinoxalindionen
DE60000880T2 (de) Fluorierte benzodioxan imidazolin derivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung
DE2821813A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5, 11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69516100T2 (de) Trizyklische Oximether, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3634942A1 (de) Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, PARIS, FR

8339 Ceased/non-payment of the annual fee