CN104127414B - 一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途 - Google Patents

一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的用途。具体而言，本发明涉及如下通式（I）所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途。

Description

一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途
技术领域
本发明涉及一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途，具体涉及其在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途。
背景技术
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性常见的生理病变，随着不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅度的提高，已成为我国中老年男性最常见的老年病之一。资料显示，前列腺增生在40岁以前发病率很低，而在50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生，80岁者近90%患有该病。良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，最初临床表现为下泌尿道系统症状(Lower urinary tractsymptoms,LUTS)，最终可发展为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭，甚至会危及患者的生命。因此，前列腺增生作为国内、外中老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。
良性前列腺增生的发病机制比较复杂，与多种酶和受体有关。目前，临床上用于治疗BPH应用最广泛的两种药物分别是5α-还原酶抑制剂和α1-肾上腺素受体拮抗剂，分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的。5α-还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮的转变，进而降低前列腺内双氢睾酮的含量，达到缩小前列腺体积、改善排尿困难的治疗目的。但是该类药物只适用于治疗有前列腺体积增大伴下尿路症状的BPH患者，而且常伴有勃起功能障碍、射精异常、性欲低下和其他如男性乳房女性化、乳腺痛等副作用。因此，临床上又以α1-肾上腺素受体拮抗剂应用最多。
肾上腺素受体（adrenergic receptors，ARs）分为α-受体和β-受体，α-肾上腺素受体（α-ARs）又分α1、α2两种类型的受体，目前已经确定有α1A、α1B和α1D三种α1-受体的亚型。研究表明，在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在α1型受体，其中α1A-ARs约占人体前列腺及尿路系统中总α1-ARs的70%。在生殖、泌尿系统，α1A-受体主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区、输精管，α1B-受体分布在血管，α1D-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。
在BPH病理情况下，α1-ARs密度明显增加。此外，随着年龄的变化α1-ARs亚型的分布特点也不同，这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生及下泌尿道系统症状，开发α1-肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。α1A-肾上腺素受体被认为是治疗良性前列腺增生的理想靶点，对它的阻断已经被证明可以有效减少前列腺平滑肌的收缩频率，同时改善膀胱的排空。对α1B-肾上腺素受体的阻断可以导致血管平滑肌舒张，动静脉扩张，外周阻力减少等症状，可能在某些病人身上引发副作用，诸如头晕和低血压。α1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌的活动过度，对其阻滞可以减少排空症状的发生，这已经在动物试验中得到了证实。理论上α1A和α1D-肾上腺素受体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有效的药物。因为它包含减少前列腺平滑肌收缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功能，此外又可避免α1B-肾上腺素受体阻滞所引起的心血管的副作用。
第一代被开发利用并能够有效减缓良性前列腺增生症状的α受体阻断剂是酚苄明（Phenoxybenzamine）。酚苄明属β-卤代烷类不可逆的非选择性α1/α2受体阻断剂，能阻断前列腺中的α受体，使前列腺体纤维组织松弛，临床上用于治疗前列腺引起的非机械性尿道梗阻导致的排尿困难。酚苄明结构中含有β-氯乙胺结构，它在体内易与其他酶发生反应，故毒性和副作用较多。而且作为非选择性α受体阻断剂，酚苄明在阻滞α1受体的同时阻滞突触前α2受体，故反馈性地引起神经末梢释放去甲肾上腺素，从而引起反射性心动过速、心律不齐等副作用。
为了减少这些副作用，针对α1受体具有高选择性的第二代α1-肾上腺素受体拮抗剂应运而生（如：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪）。α1-肾上腺素受体可以缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩，从动力学方面减轻尿道梗阻的症状。这些药物在有效缓解下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的副作用的产生。唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母核，是目前临床上治疗BPH及其引起的下尿路症状（LUTS）的常用药物。然而由于α1-肾上腺素受体的广泛分布和重要生理功能，使用α1-肾上腺素受体拮抗剂常会出现体位性低血压、头晕、无力等副作用。
近几年上市治疗良性前列腺增生的药物为α1A受体选择性拮抗剂，分别为坦洛辛（Tamsulosin）和西洛多辛（Silodosin）。虽然坦洛辛被认为是α1A受体选择性拮抗剂，然而它对其它α1受体选择性较差，由于上市较早目前市场占有量很大。但它仍然有一些副作用，比如免疫系统及眼部方面的副作用，此外还有射精障碍、血压降低、头疼等副作用。才上市不久的药物西洛多辛具有较好的受体选择性，其选择性明显优于坦洛辛，因此目前其在临床上的副作用也明显少于坦洛辛。因此，开发具有较好的α1A受体选择性的药物对于良性前列腺增生的治疗无疑是具有较好的市场前景的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物新用途。
本发明的一个方面，提供了如下通式（Ι）所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体在制备治疗和/或预防良性前列腺增生的药物中的用途，
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷酰基、取代或未取代的苄基氧基、氨基酸或N-保护的氨基酸，所述取代的取代基为卤素、羟基、氨基或磺酰基；
R3为氢、卤素、未取代或卤素取代的C1-C6烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基；
R1与R2一起可以形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C6烷基，所述杂环含有1至3个选自N、O和S中的杂原子；
R4、R5、R6和R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、未取代或卤素取代的C1-C6烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基，所述杂环含有1至3个选自N、O和S中的杂原子；
通式（I）化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
优选地，在通式（I）化合物中，
其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷酰基、取代或未取代的苄基氧基、氨基酸或N-保护的氨基酸，所述取代的取代基为卤素、羟基、氨基或磺酰基；
R3为氢、卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷氧基；
R1与R2一起可以形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基，所述杂环含有1至3个选自N、O和S中的杂原子；
R4、R5、R6和R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷氧基，所述杂环含有1至3个选自N、O和S中的杂原子；
通式（I）化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
更优选地，在通式（I）化合物中，
R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苄基氧基，所述取代的取代基为卤素、羟基或氨基；
R3为氢、卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基；
R1与R2一起可以形成取代或未取代的5元或6元杂环，所述取代的取代基为卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基，所述杂环含有1至3个选自N、O和S中的杂原子；
R4、R5、R6和R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的5元或6元杂环，所述取代的取代基为卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷氧基，所述杂环含有1至3个选自N、O和S中的杂原子；
通式（I）化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
进一步优选地，在通式（I）化合物中，
R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苄基氧基，所述取代的取代基为卤素或羟基；
R3为氢、卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基；
R1与R2一起可以形成5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选自N、O和S中的杂原子；
R5与R6一起可以形成5元或6元杂环，所述杂环含有1至2个选自N、O和S中的杂原子；
通式（I）化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中最优选的是，所述六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药，选自以下化合物：
本发明中最优选的化合物为S-(-)-2,3-亚甲二氧基-10,11-二甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪（DC037009），包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式（Ι）所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的载体。
本发明涉及以通式（Ι）所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物为有效成分制备的治疗和/或预防良性前列腺增生的药物。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其它物质混合或包裹导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
利用通式（Ι）所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药作为活性成分，单独或组合使用或与其它药物、辅料等配制成各种剂型，包括不限于片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
附图说明
图1为本发明实施例4的阳性药西洛多辛对大鼠尿道内压(IUP)、外周动脉压(MBP)的影响的实验曲线；
图2为本发明实施例4的DC037009对大鼠尿道内压(IUP)、外周动脉压(MBP)的影响的实验曲线；
图3为本发明实施例5的大鼠灌胃和静脉注射给予DC037009后的血浆浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：药物的细胞活性及选择性的研究
将稳定表达 α1A-AR/Gα16、α1B-AR/Gα16、α1D-AR/Gα16的HEK293细胞分别接种于96孔平板中，培养24小时后，去除培养基，每孔加入40μL含2μM Fluo-4AM的Hank平衡盐溶液（HBSS:包含5.4mM KCl,0.3mM Na2HPO4,0.4mM KH2PO4,4.2mM NaHCO3,1.3mM CaCl2,0.5mMMgCl2,0.6mM MgSO4,137mM NaCl,5.6mM D-glucose,和250μM磺吡酮（sulfinpyrazone）,pH7.4）于培养箱中孵育45分钟。吸弃染料，加入50μL含待测化合物或者1%DMSO（阴性对照）的HBSS，室温孵育10分钟，然后用Flex Station3微孔板检测仪读数。检测仪在指定时间点，可自动将25μL激动剂苯肾上腺素（Phenylephrine，终浓度30nM）加入到反应体系中，同时用485nm的光激发并于525nm波段检测细胞内钙离子浓度变化引起的染料荧光强度的变化。
不同药物孵育后，细胞对1-AR激动剂Phenylephrine的反应率由以下公式计算：
反应率%=(D-B)/(S-B)*100%;
其中D为用待测药物孵育后，Phenylephrine激起的钙流信号峰值；B为10μM阳性对照药坦洛新孵育后，Phenylephrine激起的钙流信号峰值；S为阴性对照1%DMSO孵育后，Phenylephrine激起的钙流信号峰值。
同一药物不同剂量的反应率以GraphPad Prism软件做非线性回归分析，得到剂量反应曲线并测得IC50值。数据为三次独立实验结果，每次实验均为三复孔。
表1：部分化合物细胞活性及选择性结果
细胞实验表明，尽管包括DC037009等这类化合物在α1A受体上的活性稍弱于阳性药坦洛辛，然而这类化合物在α1A选择性明显优于坦洛辛，预示这类化合物有深入的研究价值。
实施例2：药物的受体结合活性的研究
受体结合活性研究采用的是Tag-lite技术。Tag-lite是SNAP-Tag与HTRF技术相结合，用来进行活细胞表面受体分析的一种技术。SNAP是小的融合标签蛋白，可特异地与底物通过苄甲基不可逆共价结合，其底物分别为苄甲基鸟嘌呤和苄甲基胞嘧啶。底物与各种染料形成衍生物，通过共价反应，染料就标记到SANP。用pSNAP与编码α1-AR的基因构建质粒，转染入细胞后，表达N端融合了SNAP与α1-AR。底物与HTRF荧光染料供体铽穴状化合物（Lumi4-Tb）形成衍生物，SANP-α1-AR融合蛋白与其反应，Tb被标记到α1-AR上。加入受体荧光染料标记的配体，可以进行受体配体结合实验。
将稳定表达SNAP-α1A-AR、SNAP-α1B-AR、SNAP-α1D-AR的HEK293细胞分别接种于3cm平板中，培养24小时后，加入Tag-lite SNAP Lumi4Tb100nM培养箱中孵育1小时后消化细胞，标记缓冲液洗涤4次后，加入至384孔板中，每孔10μL。再加入5μL浓度逐渐升高的红色荧光素标记的已知配体和5μL待测化合物。室温孵育1小时后，同时用665nm（受体）和620nm（供体）波段检测细胞受体配体变化引起的染料荧光强度的变化。
不同药物孵育后，细胞对1-AR荧光素标记的已知配体的反应率由以下公式计算：
反应率%=(D-B)/(S-B)*100%
其中D为用待测药物孵育后，荧光素标记的已知配体激起的信号峰值；B为10μM阳性对照药坦洛新激起的信号峰值；S为阴性对照DMSO孵育后，激起的信号峰值。
同一药物不同剂量的反应率以GraphPad Prism软件做非线性回归分析，得到剂量反应曲线并测得Ki值。数据为三次独立实验结果，每次实验均为三复孔。
表2：部分化合物受体结合活性结果
细胞实验表明，尽管包括DC037009等这类化合物与α1A受体结合活性稍弱于阳性药坦洛辛和西洛多辛，然而这类化合物在α1B选择性明显优于阳性药，预示这类化合物有深入的研究价值。
实施例3：药物对动物离体组织活性的研究
离体尿道平滑肌实验：
取健康雄性Wistar大鼠，击头致昏，迅速剪开腹腔及耻骨联合，快速取出前列腺部尿道，立即放入盛有4°C Kerbs-Henseleit液(K-H液)的培养皿中，小心分离周围组织，制成长约3～5mm的肌条，下端固定于20mL的恒温浴槽中，上端连接压力换能器。营养液为K-H液，并通95%O2和5%CO2混合气，浴温37°C，负荷0.5g，每6～8min更换一次营养液。待基线稳定后，加入去甲肾上腺素，使其在浴管内的终浓度为3×10-4mol/L，待收缩曲线上升达最高点立即冲洗至恢复到基线水平，待基线稳定后，分别加入不同浓度的受试药物，孵育3～5min，加入1×10-1M去甲肾上腺素60μL，使其在浴管内的终浓度为3×10-4mol/L，记录收缩曲线。
离体血管平滑肌实验：
取健康雄性Wistar大鼠，击头致昏，迅速剪开腹腔，取胸主动脉，分离附着组织，剪成2～3mm血管环，按尿道平滑肌实验同样方法进行。负荷1g，待基线稳定后，加入去甲肾上腺素，使其在浴管内的终浓度为10-7mol/L，待收缩曲线上升达最高点立即冲洗至恢复到基线水平，待基线稳定后，再分别加入不同浓度的受试药物，孵育3～5min，加入1×10-4M去甲肾上腺素20μL，使其在浴管内的终浓度为10-7mol/L，记录收缩曲线。
表3：化合物对大鼠离体组织实验结果
化合物DC037009对去甲肾上腺素诱导尿道平滑肌收缩有明显的拮抗作用，IC50=1.66nM，并显著强于对去甲肾上腺素诱导的血管平滑肌收缩的抑制作用，受体选择比达到873，并且尿道抑制率与阳性药相当。。DC037009选择性优于阳性药坦洛新和西洛多辛，是坦洛新的1617倍，是西洛多辛的11倍，对于减少现有药物存在的副作用十分重要。
实施例4：药理学研究
雄性SD大鼠，体重250-450g，乌拉坦（1.2g/kg）腹腔注射麻醉。沿腹白线作一至耻骨联合处切口，使膀胱、前列腺、尿道暴露。再用一导管由膀胱穹隆部插入尿道前列腺处，并用缝合线固定于膀胱颈部（膀胱尿道联合处）。闭合耻骨下远端尿道。导管的另一端连接压力感受器，以测量尿道内压力（IUP）。分离十二指肠，距胃幽门部约2cm切开、插管行荷包缝合，供给受试样品。另外行颈正中切口，分离颈总动脉，插管连接动脉压力换能器测定动脉血压，在整个操作过程中注意勿伤及神经和血管。在手术结束后，注射少量（0.1～0.2mL）生理盐水使尿道内压力大约平衡在10cm水柱。然后于给药前、给药后5min、30min、1h、1.5h、2h、3h（如作用稳定或减弱结束实验）静脉推注浓度为30μg/mL的盐酸苯肾上腺素（PHE）1mL/kg诱导尿道内压升高，观察并记录给药前后不同时间点苯肾上腺素引起的大鼠尿道内压和外周动脉基础血压的变化。
实验结果表明西洛多辛、DC037009能剂量依赖性地抑制苯肾上腺素诱导的尿道内压(IUP)和外周动脉压(MBP)的升高。其抑制苯肾上腺素诱导尿道内压增加作用为：DC037009>西洛多辛；抑制苯肾上腺素诱导血压升高作用依次为：西洛多辛>DC037009；对尿道的选择性分别为：DC037009>西洛多辛。此外，DC037009起效剂量明显低于阳性药Silodosin。（见图1和图2）
实施例5：药代动力学研究
大鼠灌胃给药：健康SD大鼠3只，雄性，体重200-220g，给药前12小时禁食，自由饮水，化合物DC037009以10%DMSO/10%吐温80/80%生理盐水配制以20mg/kg的剂量经大鼠尾静脉注射给予化合物，给药体积为10mL/kg。
大鼠静脉给药：健康SD大鼠3只，雄性，体重200-220g，给药前12小时禁食，自由饮水，化合物DC037009以10%DMSO/10%吐温80/80%生理盐水配制以10mg/kg的剂量经大鼠尾静脉注射给予化合物，给药体积为5mL/kg。
灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h；
静脉给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h；
在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20°C冰箱中冷冻。
大鼠灌胃给予20mg/kg DC037009后，大鼠体内血浆浓度达峰时间Tmax为0.67±0.29h，达峰浓度Cmax为453±147ng/mL，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为2867±798ng·h/mL，消除半衰期t1/2为3.26±0.82h。
静脉注射给予10mg/kg DC037009后，AUC0-t为4196±141ng·h/mL，t1/2为5.44±0.85h，血浆清除率CL为2.38±0.08L/h/kg，稳态分布容积Vss为3.49±0.24L/kg。（见图3）
表4：大鼠灌胃给予20mg/kg DC037009后的药动学参数
在生物利用度和半衰期方面，化合物DC037009在大鼠体内的半衰期和生物利用度分别为3.26h和34.2%，其中AUC0-t为2260ng·h/mL，初步的药物动力学实验结果表明该类化合物药代性质较好。
实施例6：DC037009体外代谢种属比较研究
每个孵化体系总体积为200μL，介质为100mM磷酸缓冲液（PBS，pH7.4），包括终浓度为3μM的DC037009和2mM的NADPH，采用37°C水浴进行孵化。预孵化3min后，向缓冲液-底物-辅助因子混合物中分别加入各种属肝微粒体蛋白起始反应，各种属肝微粒体蛋白浓度均为1.0mg/mL，反应60min后加入同体积冰冷乙腈终止反应。空白对照总体积为200μL，介质为100mM磷酸缓冲液（PBS，pH7.4），包括终浓度为3μM的DC037009和热失活微粒体蛋白。所有孵化样本均为双样本。
双样本孵化样品各取150μL混合，加入300μL乙腈，涡流混合1min，离心5min（11000rpm），全取上清液置于10mL试管中，40℃氮气流下吹干，残留物以100μL甲醇/水（1:9,v/v）溶解，取10μL进行UPLC/Q-TOF MS分析。
表5：DC037009在人、猴、犬、大鼠和小鼠五种属肝微粒体中代谢物信息
DC037009在猴和小鼠肝微粒体中代谢不稳定，只检测到少量原形药物，在犬和大鼠肝微粒体中代谢稳定性次之，在人肝微粒体中代谢稳定性相对较高，孵化60min后，约26%原形药物被代谢。在人肝微粒体中检测到4种代谢产物，猴肝微粒体中检测到7种代谢产物，犬肝微粒体中检测到6种代谢产物，大鼠肝微粒体中检测到8种代谢产物，小鼠肝微粒体中检测到8种代谢产物，且代谢产物的生成均是NADPH依赖。人肝微粒体中DC037009主要代谢途径为O-去甲基、二氧环戊烷开环和脱氢，从代谢产物生成相对比例看，人和犬肝微粒体具有较好的相似性。
体外代谢种属差异结果表明，化合物DC037009尽管在猴及小鼠肝微粒细胞代谢不稳定，但是在人的肝微粒细胞中代谢产物的种类也明显减少，稳定性也大幅度提高，孵化60min后仅有26%的原形药被代谢。进一步说明了DC037009具有良好的药物代谢性质，具备成药的潜力。
实施例7：安全性评价
表6：化合物DC037009对hERG抑制作用
DC037009对α1A受体的拮抗活性是其对hERG抑制活性的272倍，表明该化合物对心脏的抑制作用可能较弱，产生心脏副作用的可能性较小。
DC037009对电刺激正常大鼠腹下神经引起精囊腺收缩的作用
实验结果显示，DC037009对电刺激诱导的大鼠精囊腺收缩幅度和收缩曲线下面积均无明显抑制作用（P>0.05），说明受试样品不会通过作用于大鼠的精囊腺而影响其射精功能。进一步证明该化合物的副作用可能较小。
SD大鼠经口灌胃DC037009急性毒性实验
SD大鼠单次经口灌胃给予500和1000mg/kg化合物DC037009组所有大鼠未见死亡，解剖肉眼观察均未见到明显药物相关性改变，最大耐受剂量（MTD）为1000mg/kg。
SD大鼠经口给予DC037009十四天重复给药毒性试验
SD大鼠经口服给药，0、100和200mg/kg组连续14天给药，均未见动物死亡。
与赋形剂对照组相比，给予100和200mg/kg的动物，其血液和凝血指标以及血清生化指标检查结果显示，血液和凝血指标变化以及血清生化指标变化不具有剂量依赖关系，同时在实验室正常值范围内，因此不具有毒理学意义。所有动物大体解剖均未见与给药有关的病理改变。
极性毒性和亚急性毒性实验结果表明，化合物DC037009在大鼠体内毒性较小，安全可靠；同时表明化合物DC037009的治疗窗口很大，说明化合物具有巨大的应用价值。
实施例8：化合物DC037009的药学研究
化合物溶解度测定：
表7：不同pH溶液中的溶解度及溶液的pH变化
酸性溶液中溶解度大于碱性溶液中的溶解度，加入化合物DC037009溶液的pH增大。
化合物稳定性考察及pKa测定：
化合物DC037009在80℃加热24小时，化合物纯度只有0.5%的变化；化合物在不同溶剂下的pKa分别是，pKa（H2O）=7.28，pKa（CH3OH）=6.81。
上述药学数据表明，化合物DC037009具备成为药物的基本性质，有其应用潜力。

Claims (2)

1.如下通式(I)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途，
其中，
R1为氢、羟基、或者C1-C4烷氧基；
R2为C1-C4烷氧基；
R3为氢、或者C1-C4烷基；
R4为氢、C1-C4烷氧基、或者C1-C4烷基；
R5为氢、取代或未取代的C1-C4烷氧基、或者苄基氧基，所述取代的取代基为卤素；
R6为氢、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、或者苄基氧基，所述取代的取代基为卤素或羟基；
R7为氢、或者C1-C4烷氧基；
R1与R2一起可以形成5元杂环，所述杂环含有2个O原子；
R5与R6一起可以形成5元杂环，所述杂环含有2个O原子；
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述通式(I)所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物选自下列化合物：
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