CN104873482A

CN104873482A - 一种抗慢性心力衰竭的药物组合物

Info

Publication number: CN104873482A
Application number: CN201510224843.4A
Authority: CN
Inventors: 赵东明; 高岩; 孟欣颖; 杨一丁
Original assignee: Qingdao Municipal Hospital
Current assignee: Qingdao Municipal Hospital
Priority date: 2015-05-05
Filing date: 2015-05-05
Publication date: 2015-09-02
Anticipated expiration: 2035-05-05
Also published as: CN104873482B

Abstract

本发明公开了一种抗慢性心力衰竭的药物组合物及应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，其中所述的活性成分包括3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。试验显示，该化合物有类似地高辛强心作用，可有效改善慢性心力衰竭大鼠心功能指标，可开发成抗慢性心力衰竭的新药。

Description

一种抗慢性心力衰竭的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种化合物的治疗活性，尤其涉及一种抗慢性心力衰竭的药物组合物。

背景技术

慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率高，死亡率高。据统计，普通人群患病率约为1.0％～2.0％，65岁以上可达6％～10％。我国对35～74岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心衰患病率为0.9％，按计算约有400万心衰患者，其中男性为0.7％，女性为1.0％，女性高于男性。随着人口的老龄化，其患病率呈上升趋势。65岁以上患者，CHF是住院的最主要原因。为此，CHF的治疗将是每位心血管医生的重中之重。

CHF的药物治疗在西药方面主要有以下几种：1)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，适用于所有左心室射血分数减少(小于0.40)的心衰患者，以改善患者的生存质量、症状及心脏功能，并减少住院时间。ACE I治疗CHF现存在不同类型血管紧张素抑制剂的差异、目标剂量与常用剂量差距、经济承受能力、不良反应、发生率较高等问题。2)利尿药，利尿剂通过利尿作用减轻心衰病人的液体储留、改善心功能、症状和运动耐量，单一利尿剂是不够的。联合应用ACE I、β受体阻滞剂、洋地黄类药物可减少临床失代偿的危险。利尿药可出现低血钠、酸碱平衡紊乱、高尿酸血症，低血镁等不良反应，噻嗪类可出现低血钾、低血镁、低血钠、高酸尿血症、糖耐量异常、酸碱平衡紊乱等不良反应，因此患者需经常检测血清肌酐和电解质水平。3)β受体阻断药，β受体阻滞剂治疗CHF病理生理基础——降低心肌耗氧量，改善心脏功能：但是，对于心衰病人不同的β受体阻断药可能出现不同的临床效应。受体阻断药不适用于急性心力衰竭，只能在稳定状态下使用。4)血管紧张素II受体阻断药，对不能耐受ACE I的症状性心衰患者，血管紧张素II受体阻断药可替代ACE I使用，以减少病死率和并发症。血管紧张素II受体阻断药和ACE I对于慢性心衰的病死率和发病率降低似乎具有类似的效果。血管紧张素受体阻断药亦能引起低血压、高血钾及肾功能恶化，应用时应注意血压、血电解质及肾功能。4)醛固酮抑制剂，醛固酮有独立于血管紧张素II对心脏结构和功能的不良作用，促进心肌纤维化，易导致室性心律失常及碎死。目前FDA批准依普利酮仅用于急性心梗后心衰患者的治疗，醛固酮抑制剂应用过程中应检测患者血钾和血清肌酐水平。综上所述，研发新型CHF治疗药物依然很有必要。

CN101316846A公开了一类氮杂环丁烷化合物及其制备方法，并公开了所述化合物在治疗功能性胃肠疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前，尚没有文献报道这类化合物或制备其的中间体化合物具有抗慢性心力衰竭的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗慢性心力衰竭的药物。该药物以3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺为活性成分，可用于用于慢性心力衰竭等冠心病的治疗。

为了实现本发明的目的，发明人选用腹腔注射阿霉素建立慢性心力衰竭大鼠模型，观察3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺对慢性心力衰竭大鼠模型的影响。结果发现，该化合物可明显减轻心力衰竭的症状，并起到类似地高辛强心的作用。基于上述试验结果，本发明提供的技术方案概括如下：

一种抗慢性心力衰竭的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分包括3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。优选地，如上所述抗慢性心力衰竭的药物组合物，其中所述的活性成分由3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺作为唯一组分组成。该化合物3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(BZ03F)的结构式如下式所示：

本发明所述抗慢性心力衰竭的药物组合物，其中3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺作为活性成分以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此所述的药物组合物可以为口服制剂。其中所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容易将3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺与药剂学上可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等等。所述的填充剂选自以下的一种或多种：预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液；所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉。

另外，本发明还提供一种化合物新用途，即：3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在制备抗慢性充血性心力衰竭的药物中的应用。、

与现有技术相比，本发明涉及的3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺有类似地高辛强心作用，可有效改善慢性心力衰竭大鼠心功能指标，可开发成抗慢性心力衰竭的新药。

具体实施方式

本发明选用腹腔注射阿霉素建立慢性心力衰竭大鼠模型，观察3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(以下称BZ03F)对慢性心力衰竭大鼠模型的影响。结果发现，该化合物可明显减轻心力衰竭的症状，并起到类似地高辛强心的作用。以下是该化合物的具体制备和动物试验过程，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该试验例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1：3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

(a)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]甲基胺(见Bioorg.Med.Chem.Lett；2001；265-270；0.54克，2.8毫摩尔)和3-溴-5-三氟甲基苯甲酸(0.81克，3.0毫摩尔)的DMF(7毫升)溶液中，加入TBTU(0.96克，3.0毫摩尔)和DIPEA(1.41克，10.9毫摩尔)。于室温氮气下搅拌反应混合物过夜，然后在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液中分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机溶液用水洗涤三次，然后经相分离柱干燥。蒸发除去溶剂，产物经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷10％至17％)。获得3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺0.86克(68％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：2.1-3.8(cm，8H)，4.9-5.1(m，2H)，5.5-5.8(m，1H)，6.8-7.4(cm，6H)，7.8(s，1H)。

(b)3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

向3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)戊-4-烯-1-基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.86克，1.9毫摩尔)的丙酮(45毫升)溶液中，加入OsO4(2.5％/叔丁基醇，0.49毫升，0.039毫摩尔)和4-甲基吗啉-4-氧化物(0.41克，3.5毫摩尔)。于室温氮气下搅拌溶液过夜，然后加入NaHSO3(39％，45毫升)水溶液。搅拌混合物2小时，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取两次。合并的有机溶液用相分离柱分离，蒸发除去溶剂。将残余物(1.08克)溶于THF(18毫升)和水(4.5毫升)中，向所得溶液中加入NaIO4(0.73克，3.4毫摩尔)。室温氮气下搅拌混合物过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷萃取，然后合并的有机溶液用盐水洗涤，并用相分离柱分离。蒸发除去溶剂，获得标题化合物0.78克(90％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)：2.4-4.4(cm，8H)，6.8-7.8(cm，7H)，9.8(s，1H)；LCMS：m/z 447(M-1)+。

实施例2：BZ03F对慢性充血性心力衰竭大鼠模型的影响试验研究

健康Wistar雄性大鼠32只，体重200～220g。大鼠适应性饲养一周后，随机取出8只作为正常对照组，其余大鼠采用腹腔注射阿霉素的方法建立慢性心力衰竭大鼠模型，方法如下：用灭菌生理盐水将阿霉素粉剂溶解成0.2mg/mL的注射液，按2mL/kg小剂量腹腔注射给药，3次/周，直至大鼠出现精神不振、乏力、眼睑分泌物增多，活动能力下降、活动和进食与正常对照组相比明显减少，有脱毛现象，即模型制备成功。将造模成功的大鼠平均分为模型对照组、地高辛组和BZ03F组，每组8只动物。

各组在造模成功后开始给药或生理盐水，给药方式为灌胃，共2周。地高辛组灌胃给予地高辛11.3μg/(kg·d)；BZ03F组灌胃给予3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺68.0mg/(kg·d)；正常对照组和模型对照组均给予等体积的生理盐水；给予与中药等量的生理盐水。

给药结束后第2d，将实验大鼠用10％水合氯醛35mg/100g腹腔内注射麻醉，仰卧于操作台上并固定，做心功能检测，于M型超声下观察心脏结构。然后，取心室心肌组织，置于4％多聚甲醛固定液内，常规石蜡包埋切片，切片厚5μm，进行HE染色，光镜观察大鼠心肌组织病理形态学变化。

模型对照组大鼠心力衰竭症状逐渐加重，5d后全部死亡，地高辛组与BZ03F组大鼠心力衰竭症状明显改善。HE染色显示正常对照组心肌细胞形态正常，轮廓清晰，纤维排列整齐有序，细胞未发生病理改变。所有造模的实验组心肌组织受损，心肌细胞排列成波浪形，心肌细胞呈现病理样改变，如发生水肿、出现空泡、脂肪变性、细胞断裂等。心肌细胞之间距离明显增宽，并有中性粒细胞及单核、淋巴细胞等炎症细胞浸润。

通过表1的试验统计结果可以看出，与正常对照组相比，实验组大鼠心脏收缩功能及舒张功能明显受损，心率降低明显，LVEF(左室射血分数)明显下降，LVSP(左室收缩压)明显降低，LVEDP(左室舒张末期压)明显升高。而地高辛组与BZ03F组较模型组心率加快，LVSP明显升高，LVEDP明显降低，LVEF明显升高，且BZ03F组优于地高辛组，BZ03F组及地高辛组与模型组比较，其差异有统计学意义(P＜0.01)。

表1各组大鼠心功能检测情况比较

模型对照组与正常对照组比较，^*P＜0.01；各治疗组与模型对照组比较，^#P＜0.01。

Claims

1.一种抗慢性心力衰竭的药物组合物，该组合物由活性成分和辅料制备而成，其特征在于：所述的活性成分包括3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。

2.根据权利要求1所述抗慢性心力衰竭的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分由3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺作为唯一组分组成。

3.根据权利要求1或2所述抗慢性心力衰竭的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为口服制剂，所述的口服制剂包括口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂。

4.3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在制备抗心力衰竭的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述3-溴-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺在制备抗心力衰竭的药物中的应用，其特征在于：所述的心力衰竭为慢性充血性心力衰竭。