CN116966276A - Kdm5a在制备治疗心梗后心肌纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及KDM5A在制备治疗心梗后心肌纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供了KDM5A在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用；在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。本发明提供了KDM5A过表达腺病毒在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用；在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。本发明通过提供Ad‑KDM5A有效改善了心梗后心肌纤维化水平，为心梗后心脏重构的治疗提供理论依据，也是对现有治疗的有效补充。
Description
技术领域
本发明涉及KDM5A在制备治疗心梗后心肌纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
急性心肌梗死(AMI)发病率高，预后差。据统计，从2002-2015年，我国农村地区AMI死亡率从12.00/10万人升至70.09/10万人，城市地区从16.46/10万人升至56.38/10万人。近年来，通过药物干预和早期血运重建显著改善了心梗患者的早期预后。然而，心梗后长期的心肌缺血和慢性炎症刺激导致心肌局限或弥漫性纤维化，导致心脏收缩和/或舒张功能受损，可出现心绞痛、心力衰竭、恶性心律失常，血栓和栓塞等症状，轻者丧失劳动能力，重者危及生命安全。由此可见，AMI后心肌纤维化所导致的心肌重构已成为威胁民众健康的重要问题。
心脏成纤维细胞是心脏组织中最主要的细胞之一。这些细胞通过合成细胞外基质和胶原蛋白，在维持心室顺应性以及稳定心脏结构中发挥着不可替代的作用。然而，肌成纤维细胞的长期激活是导致心梗后心脏纤维化和适应性不良重构的主要原因。通过抑制肌成纤维细胞的过度激活可能有助于减轻心梗后纤维化，从而改善心肌不良重构。
表观遗传修饰是一种稳定的非DNA序列改变引起的可遗传表型，通常包括DNA甲基化、组蛋白修饰、转录后调控和染色质可及性等。既往研究证实组蛋白修饰在成纤维细胞表型转换和改善重构中起着重要作用，抑制组蛋白修饰是调控AMI后心肌纤维化的新靶点。组蛋白3赖氨酸4的三甲基化(H3K4me3)是目前研究最为广泛的组蛋白修饰之一，在转录启动中发挥重要作用。KDM5A作为组蛋白去甲基化酶，通过调节H3K4me3去甲基化过程参与疾病调控。目前尚无研究报道KDM5A通过H3K4me3参与心肌纤维化的相关机制。
发明内容
本发明的目的是为解决KDM5A在制备治疗心梗后心肌纤维化药物中的应用的技术问题。
为达到本发明的目的，本发明提供KDM5A在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
本发明提供KDM5A在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
本发明提供KDM5A过表达腺病毒在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
本发明提供KDM5A过表达腺病毒在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
本发明提供KDM5A激动剂在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
本发明提供KDM5A激动剂在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
优选地，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂
本发明提供一种治疗或预防心梗后心肌纤维化的治疗系统，包括：用药系统；所述用药系统中含有KDM5A过表达腺病毒、KDM5A激动剂或KDM5A。
本发明提供一种心梗后心脏功能的预后判断系统，包括数据处理装置和检测KDM5A的物质；所述数据处理装置包括数据输入模块、数据记录模块、数据比较模块和结论输出模块；所述数据输入模块被配置为输入待测样品KDM5A的表达量值；所述数据记录模块被配置为存储待测样品检测KDM5A的表达量值和判断阈值；所述数据比较模块被配置为接收所述数据输入模块发送的所述待测样品检测KDM5A的表达量值，并从所述数据记录模块中调用所述判断阈值并与所述待测样品检测KDM5A的表达量值进行比较；所述结论输出模块被配置为接收由所述数据比较模块发送的比较结果，并根据预定判定条件对比较结果进行判定；确定被检测者心梗后心脏功能的预后。
优选地，所述检测KDM5A的物质包括检测KDM5A表达量的试剂和/或仪器。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
腺病毒感染的宿主细胞范围广、感染效率高、易于扩增且无插入致突变性，是较为理想的工具载体。本发明提供的Ad-KDM5A有效改善了心梗后心肌纤维化水平，为心梗后心脏重构的治疗提供理论依据，也是对现有治疗的有效补充。
附图说明
图1为在Vehicle和TGF-β1条件下，C57/B6乳小鼠原代心脏成纤维细胞转染Ad-KDM5A后Col1α1、α-SMA、KDM5A以及H3K4me3表达情况的western blot图；
图2为超声心动图提示心脏原位注射Ad-KDM5A显著改善心梗小鼠心脏功能图。
图3为Masson染色评估小鼠心肌纤维化水平图。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下：
本发明提供KDM5A在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
本发明提供KDM5A在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
本发明提供KDM5A过表达腺病毒在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
本发明提供KDM5A过表达腺病毒在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
本发明提供KDM5A激动剂在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
本发明提供KDM5A激动剂在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
上述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂
本发明提供一种治疗或预防心梗后心肌纤维化的治疗系统，包括：用药系统；所述用药系统中含有KDM5A过表达腺病毒、KDM5A激动剂或KDM5A。
本发明提供一种心梗后心脏功能的预后判断系统，包括数据处理装置和检测KDM5A的物质；所述数据处理装置包括数据输入模块、数据记录模块、数据比较模块和结论输出模块；所述数据输入模块被配置为输入待测样品KDM5A的表达量值；所述数据记录模块被配置为存储待测样品检测KDM5A的表达量值和判断阈值；所述数据比较模块被配置为接收所述数据输入模块发送的所述待测样品检测KDM5A的表达量值，并从所述数据记录模块中调用所述判断阈值并与所述待测样品检测KDM5A的表达量值进行比较；所述结论输出模块被配置为接收由所述数据比较模块发送的比较结果，并根据预定判定条件对比较结果进行判定；确定被检测者心梗后心脏功能的预后。
上述检测KDM5A的物质包括检测KDM5A表达量的试剂和/或仪器。
实施例
在本发明中，我们应用左冠状动脉结扎模型，评估KDM5A过表达腺病毒(Ad-KDM5A)心脏原位点注射对心梗后心肌纤维化及心脏功能的治疗作用，为腺病毒治疗心肌纤维化提供理论依据。
本发明中动物实验选用SPF级雄性C57/B6小鼠(购自上海杰思捷实验动物有限公司)，周龄为6-8周，体重20g，分为实验组和对照组。所有小鼠行左冠状动脉结扎模型。在术后30分钟，实验组予以心脏原位注射Ad-KDM5A(1x109PFU/ml，每个点位约5μL，共注射5个点位)，对照组予以相同剂量的Ad-control(均购自上海和元生物有限公司)。观察心梗后4周小鼠心肌纤维化程度、心功能等变化以评估Ad-KDM5A对心脏重构的治疗效果。实验方案得到复旦大学动物管理与伦理委员会批准。
一、实验动物及动物模型制备：
选用SPF级雄性C57/B6小鼠(购自上海杰思捷实验动物有限公司)，周龄为6-8周，体重20g，将小鼠分为实验组(Ad-KDM5A干预)和对照组(Ad-Control干预)两组。所有小鼠予以左冠状动脉结扎模型；
实验步骤如下：0.15％-0.2％异氟烷经氧合后呼吸麻醉、固定、脱毛并剪开胸前区皮肤，钝性分离胸大肌及胸小肌，持针器轻微戳破胸腔后旋转加压，顺势将心脏挤出后用眼科剪小心撕开心包膜，寻找左心耳并定位左前降支。在左心耳根部与肺动脉圆锥交界处下方2-3mm处用7-0号带针缝线结扎冠状动脉左前降支，进针深度约1.5mm，观察到心脏结扎区域以下组织变白。术后30分钟，实验组行心脏原位点注射Ad-KDM5A(1x 109PFU/ml),每个点位约5μL，共5个点位。对照组行相同剂量Ad-Control原位注射(均购自上海和元生物有限公司)，注射完成后立即关胸。
二、实验结果：
1.超声心动图评价小鼠心功能：
心梗术后4周评估各组小鼠心脏功能。异氟烷气麻动物后，当小鼠的心率保持在450-500次/分钟时记录M-mode图像。釆集胸骨旁长轴切面、心尖四腔切面B-Mode图像。取胸骨旁左室短轴，2D超声示左室短轴切面，在乳头肌水平应用M型超声记录左心室运动情况。
功能学指标包括：左室射血分数(EF)和左室缩短分数(FS)。所有测量值均为连续5个心动周期的平均值，由3名经验丰富的技术人员进行。
结果显示，Ad-KDM5A注射显著改善了心梗后4周小鼠的心脏功能，如图2。
2.在Vehicle和TGF-β1条件下，转染KDM5A过表达腺病毒后均下调了C57/B6乳小鼠原代心脏成纤维细胞Col1α1、α-SMA的蛋白水平，如图1。
3.Masson染色评估小鼠心肌纤维化水平。
心梗后4周进行心脏Masson染色；
结果显示Ad-KDM5A注射后显著改善心梗后纤维化水平以及瘢痕厚度，如图3。
如图1所示，图1为在Vehicle和TGF-β1条件下，C57/B6乳小鼠原代心脏成纤维细胞转染Ad-KDM5A后Col1α1、α-SMA、KDM5A以及H3K4me3表达情况；结果显示：在Vehicle和TGF-β1条件下，转染KDM5A过表达腺病毒后均下调了C57/B6乳小鼠原代心脏成纤维细胞Col1α1、α-SMA的蛋白水平。
如图2所示，图2为超声心动图提示心脏原位注射Ad-KDM5A显著改善心梗小鼠心脏功能图。图中分别比较实验组(Ad-KDM5A组)与对照组(Ad-Control组)心脏原位注射Ad-KDM5A手术后，左室射血分数(EF)和左室缩短分数(FS)变化图。结果显示：Ad-KDM5A注射显著改善了心梗后4周小鼠的心脏功能。
如图3所示，为Masson染色评估小鼠心肌纤维化水平图。其中a图为转染KDM5A过表达腺病毒组(Ad-KDM5A)与对照组(Ad-Control)心肌Masson染色图；b图为转染KDM5A过表达腺病毒组(Ad-KDM5A)与对照组(Ad-Control)纤维化面积比较图；c图为转染KDM5A过表达腺病毒组(Ad-KDM5A)与对照组(Ad-Control)最小瘢痕厚度比较图。结果显示：Ad-KDM5A注射后显著改善心梗后纤维化水平以及瘢痕厚度。
心梗后心肌纤维化导致的心力衰竭是临床上心力衰竭的主要原因之一。目前治疗措施主要围绕ACEI/ARB、β受体阻滞剂为主的药物治疗。腺病毒感染的宿主细胞范围广、感染效率高、易于扩增且无插入致突变性，是较为理想的工具载体。Ad-KDM5A的构建与使用为心梗后心脏重塑提供新的治疗策略和思路。
心梗后心肌局限或弥漫性纤维化可引起心力衰竭等不良预后，严重影响患者生活质量，威胁其生命健康。H3K4me3作为转录调控的关键分子，参与了心脏纤维化进程。KDM5A作为组蛋白去甲基化酶，其激活与降解可有效调控H3K4me3的去甲基化过程，是改善心肌纤维化的潜在治疗靶点。本发明的研究发现Ad-KMD5A能有效改善心梗后心肌纤维化水平，改善心脏功能，为心梗后心脏重构的治疗提供理论依据，也是对现有治疗的有效补充。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.KDM5A在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
2.KDM5A在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
3.KDM5A过表达腺病毒在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
4.KDM5A过表达腺病毒在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
5.KDM5A激动剂在制备治疗或预防心梗后心肌纤维化的药物中的应用。
6.KDM5A激动剂在制备改善心梗后心脏功能的药物中的应用。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、针剂或缓释剂。
8.一种治疗或预防心梗后心肌纤维化的治疗系统，其特征在于，包括：用药系统；所述用药系统中含有KDM5A过表达腺病毒、KDM5A激动剂或KDM5A。
9.一种心梗后心脏功能的预后判断系统，其特征在于，包括数据处理装置和检测KDM5A的物质；所述数据处理装置包括数据输入模块、数据记录模块、数据比较模块和结论输出模块；所述数据输入模块被配置为输入待测样品KDM5A的表达量值；所述数据记录模块被配置为存储待测样品检测KDM5A的表达量值和判断阈值；所述数据比较模块被配置为接收所述数据输入模块发送的所述待测样品检测KDM5A的表达量值，并从所述数据记录模块中调用所述判断阈值并与所述待测样品检测KDM5A的表达量值进行比较；所述结论输出模块被配置为接收由所述数据比较模块发送的比较结果，并根据预定判定条件对比较结果进行判定；确定被检测者心梗后心脏功能的预后。
10.根据权利要求9所述的系统，其特征在于，所述检测KDM5A的物质包括检测KDM5A表达量的试剂和/或仪器。
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