CN102065856A - 决奈达隆与至少一种利尿药的组合及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及决奈达隆或其可药用盐之一与至少一种利尿药的组合，及其治疗用途。

Description

决奈达隆与至少一种利尿药的组合及其治疗用途
技术领域
本发明涉及决奈达隆(dronedarone)或其可药用盐与至少一种利尿药的组合，及其治疗应用。
背景技术
在欧洲专利EP 0 471 609 B1中描述了2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或者决奈达隆，以及它们的可药用盐。
决奈达隆阻断钾、钠和钙离子通道，并且具有抗肾上腺素能性质。
决奈达隆是一种抗心律失常药，其有效维持呈现出心房颤动(atrial fibrillation)或者心房扑动(atrial flutter)的患者的窦性心律(sinus rhythm)。
本发明的发明人预料不到地发现，决奈达隆由于具有调节血钾水平的能力而显著降低具有心房颤动历史或者心房扑动历史的患者的心血管住院治疗(cardiovascular hospitalization)和死亡(mortality)。
实际上，从专利申请WO 98/40067和WO 97/34597已获知，可使用苯并呋喃衍生物降低在心肌梗塞后左心室功能降低的患者中的心梗后死亡，而无任何需要抗心律失常药治疗的节律失常。
然而，这些申请没有披露或者暗示使用决奈达隆降低具有心房颤动或者心房扑动历史的患者的心血管住院治疗和/或死亡，尤其是由于决奈达隆的调节血钾水平的能力。
钾是主要细胞内离子，在生理学中起着重要作用。
特别地，该离子是主要的渗压活性细胞内离子(osmoticallt active intracellular ion)，并且在细胞内容量的调节中起着重要作用。
恒定和稳定的钾离子浓度对于酶系统的功能以及良好的生长和细胞分裂是重要的。
钾帮助建立细胞膜的静息电位，因此，钾离子浓度的变化(特别是在细胞外隔室中)对神经、肌肉和心脏系统中的细胞兴奋性具有影响。
钾离子浓度的降低已知提高了心室水平的心脏超兴奋性，这可导致严重的、潜在致命的节律失常。
钾离子浓度降低的有害作用已经在不同的临床表现中得到证实。
例如，在患有心力衰竭的患者中，钾离子浓度的降低能够导致致命的节律失常；具有″保钾(potassium sparing)″效果的利尿药已经证明了在这种群体中的有益效果。
在剧烈体力运动的突然停止后发生的钾离子浓度迅速降低也可以引起某些猝死。
在用抗精神病药治疗的患者的猝死中和在急性酒精戒除综合征中已经提及了钾离子浓度降低的可能作用。
降低了钾摄取的饮食习惯可以导致易患个体(甚至没有任何结构性心脏病理学)的猝死(sudden death)。
在接受抗心律失常药如索他洛尔(Sotalex
Figure BPA00001278137600021
)治疗(该治疗延长细胞复极化的持续时间)的患者中，致命的心脏超兴奋性的危险特别高。这些药剂实际上可以诱导尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointe)，这是一种严重的和潜在致命的室性心动过速。钾离子浓度降低促进了尖端扭转型室性心动过速。
最后，已经显示，钾离子浓度降低诱导了心房颤动(Manoach M.，J.Mol.Cell.Cardiol.，1998，30(6)：A4[8])。
潜在致命的心脏节律失常危险高的另一种临床表现是用利尿药治疗的患者的特征，这些药物(其在许多适应症中广泛用作处方药，最常见的是动脉高血压，还有心力衰竭、肾功能不全、肾病综合征、肝硬化和青光眼)将患者暴露于钾离子浓度降低的危险(除了″保钾″利尿药之外)。
在用利尿药治疗后钾离子浓度降低的并发症可为猝死，特别是在呈现出心脏收缩功能损害或者左心室功能障碍的患者中或者在心肌梗塞后。
利尿药由于在治疗多种病症(例如动脉高血压、充血性心力衰竭、肾功能不全、肾病综合征、肝硬化或者青光眼)中的效果，因此被广泛用作处方药。
基于利尿药(除了保钾利尿药之外)的治疗的一个主要结果是钾排泄增加，这可以导致低钾血症(hypokalaemia)。
现在，低钾血症已知提高了心脏兴奋性，这在某些患者中导致室性心律失常和猝死(Cooper等人，Circulation，1999，100，第1311-1315页)。
迄今为止，在治疗中，还没有抗心律失常药和利尿药的组合对调节血钾水平和特别是其在具有心房颤动或者心房扑动历史的患者中的影响显示出效果。
发明内容
因此，本发明的主题涉及决奈达隆或其可药用盐与至少一种利尿药(特别是非保钾利尿药)的组合在制备调节血钾水平(特别是用于预防低钾血症)的药物中的用途。
本发明的主题还涉及决奈达隆或其可药用盐与至少一种利尿药(特别是非保钾利尿药)的组合在制备药物中的用途，所述用途具体地通过调节血钾水平，并且更具体地通过预防低钾血症，在具有心房颤动或者心房扑动历史的患者中预防心血管住院治疗和/或死亡，具体地预防心血管死亡，并且更具体地预防猝死。
因此本发明的主题还涉及决奈达隆或其可药用盐与至少一种利尿药(不包括呋塞米(furosemide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)、阿米洛利(amiloride)或螺内酯(spironolactone))，并且特别是非保钾利尿药(不包括呋塞米、氢氯噻嗪或美托拉宗)的组合。
所述利尿药以在1mg/天-2g/天之间选择的治疗活性剂量给药。
所述组合可以同时给药，分开给药或者顺序给药。
在决奈达隆的可药用盐中，可以提及的是盐酸盐。
术语″非保钾利尿药″意在表示增加钾排泄的利尿药。
术语″心血管住院治疗″意在表示由下列病理学中的至少一种引起的住院治疗(Hohnloser等人，Journal of cardiovascular electrophysiology，January 2008，vol.19，No.1，第69-73页)：
-涉及动脉粥样硬化，
-心肌梗塞或者不稳定心绞痛，
-稳定心绞痛或者非典型胸痛，
-晕厥，
-短暂缺血事件或者脑中风(颅内出血除外)，
-心房颤动和其它室上节律失常，
-非致命性心跳骤停，
-室性心律失常，
-心血管外科手术，不包括心脏移植，
-心脏移植，
-植入心脏刺激器(起搏器)、可植入除颤器(″ICD″)或者其它心脏设备，
-经皮的冠状动脉手术(percutaneous coronary intervention)、脑血管手术(cerebrovascular intervention)或者外周血管手术(peripheral intervention)，
-动脉压改变(低血压、高血压，不包括晕厥)，
-心血管感染，
-大出血(major bleeding)/出血(haemorrhage)(要求两个或者更多个血细胞团粒(blood cell pellets)或者任何颅内出血)，
-肺栓塞或者深静脉血栓形成，
-充血性心力衰竭(包括急性肺水肿或者心脏原因导致的呼吸困难)的恶化。
术语″死亡″涵盖任何原因导致的死亡，无论是心血管原因还是非心血管原因或者未知原因。
在本发明上下文中，术语″心血管死亡″涵盖任何心血管原因导致的死亡(除了非心血管原因导致的死亡之外的任何死亡)，特别是心律失常导致的死亡，也称为心律失常死亡，并且更特别是心血管导致的猝死，也称为猝死。
术语″猝死″通常是指在出现新的症状后一小时内或者少于一小时内发生的死亡，或者无预兆的意外死亡。
还应该指出的是，表述″具有心房颤动或者心房扑动的历史″、″具有突发性或者持续性的心房颤动或者心房扑动″或者″具有心房颤动或者心房扑动的历史，或者正在经历心房扑动或者心房颤动″意思是患者在使用决奈达隆或其可药用盐时在过去发生过一次或者多次心房颤动或者扑动和/或正在发作心房颤动或者心房扑动。
更具体地，在过去发生过一次或者多次心房颤动或者心房扑动的患者可以在随机分配以前至少三个月或者更久时发作的，例如在三个月至六个月之间。
在具有心房颤动或者心房扑动历史的患者中，也可以提及还呈现出下列危险因素中的至少一种的患者：
-年龄等于或者大于70，更特别是等于或者大于75，
-高血压，
-糖尿病，
-脑中风或者全身性栓塞的历史，
-左房直径大于或者等于50mm(通过超声心动描记术测量)，
-左心室射血分数小于40％(通过二维超声描记术测量)。
在具有心房颤动或者心房扑动历史的患者中，也可以提及还呈现出另外的危险因素(即，下列病理学中的至少一种)的患者：
-高血压，
-潜在的结构性心脏病，
-心动过速，
-冠状动脉疾病，
-非风湿性心脏瓣膜疾病，
-缺血来源的扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy of ischemic origin)，
-心房颤动或者扑动的切除，例如导管切除或者心内膜心肌切除，
-不同于心房颤动或者扑动的室上性心动过速，
-心脏瓣膜外科手术历史，
-非缺血性扩张型心肌病，
-肥厚型心肌病，
-风湿性瓣膜疾病，
-持续室性心动过速，
-先天性心脏病，
-用于心动过速而不是心房颤动或者扑动的切除，例如导管切除，
-心室颤动，
和/或至少一种选自以下的心脏设备：
-心脏刺激器，
-可植入除颤器(“ICD”)。
表述”调节血钾水平″意在表示预防所述水平的降低或者可能的升高。
非保钾利尿药的主要类别是：
-噻嗪利尿药，
-髓袢利尿药(loop diuretics)，
-近端利尿药(渗透药，碳酸酐酶抑制剂)。
由于决奈达隆及其可药用盐具有治疗用途，通常将决奈达隆及其可药用盐引入到药物组合物中。
这些药物组合物含有有效剂量的决奈达隆或其可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和期望的给药方法从本领域技术人员已知的常用赋形剂选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的所述药物组合物中，可以将决奈达隆或其盐在上述情况中作为与常规药物赋形剂的混合物以单位给药形式给药于动物和人类。
适合的单位给药形式包括用于口服给药的形式，例如片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂；舌下、含服、气管内、眼内或者鼻内给药形式、吸入、表面、经皮、皮下、肌内或者静脉内给药形式、直肠给药形式和埋植剂(implants)。对于表面施用，可将决奈达隆或其可药用盐以乳膏、凝胶、软膏或者洗剂的形式使用。
例如，决奈达隆或其可药用盐的片剂形式的单位给药形式可以对应于下列实例之一：
  成分   mg   ％
  决奈达隆盐酸盐(相当于400mg的碱)   426   65.5
  甲基羟丙基纤维素   21.1   3.25
  乳糖一水合物   46.55   7.2
  玉米淀粉   45.5   7
  聚乙烯基吡咯烷酮   65   10
  泊洛沙姆407(Poloxamer 407)   40   6.15
  无水胶态二氧化硅   2.6   0.4
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  650   100
  成分   mg   ％
  决奈达隆盐酸盐(相当于400mg的碱)   426   65.5
  微晶纤维素   65   10
  无水胶态二氧化硅   2.6   0.4
  无水乳糖   42.65   6.6
  聚乙烯基吡咯烷酮   13   2
  泊洛沙姆407   40   6.15
  Macrogol 6000   57.5   8.85
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  650   100
  成分   mg
  决奈达隆盐酸盐(相当于400mg的碱)   426
  微晶纤维素   26
  玉米淀粉   45.5
  聚乙烯基吡咯烷酮   65
  泊洛沙姆407   40
  无水胶态二氧化硅   3.25
  硬脂酸镁   3.25
  乳糖一水合物   41.65
  650
  成分   mg
  决奈达隆盐酸盐(相当于400mg的碱)   213
  微晶纤维素   13
  玉米淀粉   22.75
  聚乙烯基吡咯烷酮   32.5
  泊洛沙姆407   20
  无水胶态二氧化硅   1.3
  硬脂酸镁   1.625
  乳糖一水合物   20.825
  650
每天口服给药的决奈达隆剂量可以达到800mg，分一次或者多次摄入。
更具体地，给药的决奈达隆可以与食物一起摄入。
更具体地，每天口服给药的决奈达隆剂量可以达到800mg，分两次与膳食一起摄入。
更具体地，每天口服给药的决奈达隆剂量可以以每天两次的频率与膳食如早餐和晚餐一起摄入。
更具体地，所述两次摄入可以包含相同的量。
可以存在这样的具体情况，即，其中较高或者较低剂量是适合的；这些剂量不偏离本发明的上下文。根据惯例，对每位患者而言适合的剂量由医师根据给药方法、体重、病理学、体表(body surface)、心输出量和所述患者的响应确定。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上面指出的病理学的方法，其包括给予患者有效剂量的决奈达隆或其可药用盐。
附图说明
通过下文中的数据并参照附图说明本发明，其中：
图1示出历时24个月由任何原因导致的住院治疗或者死亡累积率的Kaplan Meier曲线；
图2示出历时30个月住院治疗或者心血管死亡累积率的Kaplan Meier曲线；
图3示出历时30个月住院治疗或者猝死累积率的Kaplan Meier曲线；
图4示出历时30个月住院治疗累积率的Kaplan Meier曲线；
图5示出历时30个月由任何原因导致的死亡累积率的Kaplan Meier曲线；
图6示出历时30个月心血管死亡累积率的Kaplan Meier曲线；
图7示出历时30个月猝死累积率的Kaplan Meier曲线；
图8示出历时30个月在第一次给药和最后一次给药之间钾的平均改变量(mean variation)。
具体实施方式
通过决奈达隆盐酸盐，在预期的，多民族的，多中心的，双盲临床研究中，在具有心房颤动或者心房扑动历史的患者的两个治疗组(用决奈达隆盐酸盐治疗的组和用安慰剂治疗的组)中随机分配，证实了决奈达隆及其可药用盐与安慰剂相比在预防心血管住院治疗或者预防死亡中的效力。
I.患者选择
入选的患者必须具有心房颤动或者扑动历史和/或能够呈正常窦性心律或者心房颤动或者扑动。
患者的征集考虑了以下选择标准：
选择标准：
1)必须存在下列危险因素之一：
-年龄等于或者大于70，或者甚至大于75，可能组合有下列危险因素中的至少一种：
○高血压(正在服用至少两种不同种类的抗高血压药)，
○糖尿病，
○脑中风(短暂缺血事件或者完全脑中风)历史或者全身性栓塞历史，
○超声心动描记术测量的左房直径大于或者等于50mm，
○二维超声描记术测量的左心室射血分数小于40％；
2)存在在过去的6个月期间得到的心电图，以证明心房颤动或者扑动的存在或者历史；
3)存在在过去的6个月期间得到的心电图，以证明正常窦性心律的存在或者历史。
II.持续时间和治疗
使用含有安慰剂或者一定量决奈达隆盐酸盐(相当于400mg决奈达隆)的片剂开始治疗，给药速率为：早晨一片(在早餐期间或者在早餐刚刚结束后)和晚上一片(在晚餐期间或者在晚餐刚刚结束后)。
治疗的预期持续时间根据每个患者加入研究的时间是可变的，可以从12个月的最小值(对于最后加入的患者)至相当于整个研究持续时间的最大值(12月+征集持续时间)，即，约30月(对于最初加入的患者)。
III.结果
通过附图的Kaplan Meier法分析在此试验中得到的结果，使用Cox’s比例-效果回归模型估计相对危险度(RR)。
相对危险度(RR)是服用决奈达隆的患者的住院治疗发生率或者死亡发生率相对于服用安慰剂的患者的住院治疗发生率或者死亡发生率的比率。
给定事件(住院治疗、死亡、心血管死亡等)的降低百分数x以如下方式计算：
x＝1-相对危险度。
III.1.与心血管住院治疗和死亡相关的结果(主要判断标准)
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了917个事件，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了734个事件。
计算的相对危险度为0.758(p＝2×10-8)，即，服用决奈达隆盐酸盐使心血管住院治疗和死亡的降低为24.2％，结果非常显著。
图1(其复制了所得到的结果)示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.2.与心血管住院治疗和心血管死亡相关的结果
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了892个事件，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了701个事件。
计算的相对危险度为0.745(p＝45×10-10)，即，服用决奈达隆盐酸盐使心血管住院治疗和心血管死亡的降低为25.5％，结果非常显著。
图2(其复制了得到的结果)示出示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.3.与心血管住院治疗和猝死相关的结果
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了873个事件，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了684个事件。
计算的相对危险度为0.743(p＝48×10-10)，即，服用决奈达隆盐酸盐使心血管住院治疗和猝死降低了25.5％，结果非常显著。
图3(其复制了得到的结果)示出示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.4.与心血管住院治疗相关的结果
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了859个事件，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了675个事件。
计算的相对危险度为0.745(p＝9×10-9)，即，服用决奈达隆盐酸盐使心血管住院治疗的降低为25.5％。
图4(其复制了得到的结果)示出示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.5.与任何原因导致的死亡相关的结果
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了139例死亡，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了116例死亡。
计算的相对危险度为0.844(p＝0.1758)，即，服用决奈达隆盐酸盐使心血管住院治疗的降低为15.6％。
图5(其复制了得到的结果)示出示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.6.与心血管死亡相关的结果
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了94例心血管死亡，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了65例心血管死亡。
计算的相对危险度为0.698(p＝0.0252)，即，服用决奈达隆盐酸盐使心血管死亡的降低为30.2％。
图6(其复制了得到的结果)示出示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.7.与猝死相关的结果
在研究中征集的4628个患者中，2301个是决奈达隆盐酸盐治疗组的成员。
在安慰剂组中记录了35例猝死，相比之下，在决奈达隆盐酸盐治疗组中记录了14例猝死。
计算的相对危险度为0.405(p＝0.0031)，即，服用决奈达隆盐酸盐使猝死降低了59.5％。
图7(其复制了得到的结果)示出示出了在开始治疗后不久两条累积曲线清楚的分离，该分离在整个研究持续时间中随时间推移而持续。
III.8.血钾水平的调节
借助于在整个研究持续期间在监测生命参数(vital parameters)的过程中采取的常规血样的分析结果，该项研究清楚地证明了钾离子浓度调节作用。
在该项研究中，在第一次给药和最后一次给药之间的钾离子变化(以mmol/l计)示于图8，其中B表示基础水平，D表示天数以及M表示月数。
在考虑第24个月后该项研究的起始值时，与安慰剂相比，对决奈达隆而言，血钾水平变化的协方差分显示出显著差别(p＜0.0001)。
因此，决奈达隆可用于调节血钾水平。
III.9.与在研究中还接受了基于利尿药的治疗的患者相关的结果
所述研究的临床结果确证了调节钾降低了猝死危险的假设，特别是在暴露于被给予利尿药治疗恶化的钾降低危险的患者中。实际上，与安慰剂相比，由决奈达隆导致的猝死危险降低(即，预防猝死)在服用利尿药的患者中约为70.4％，在未服用利尿药的患者中约为34％。
而且，在易于用利尿药治疗的患者(例如高血压患者)组中，危险降低较大，其中危险降低约为62％，相比之下，在非高血压患者中观察到约45.5％的降低。

Claims (9)

1.决奈达隆或其可药用盐与至少一种利尿药的组合在制备用于预防具有心房颤动或者心房扑动历史的患者的心血管住院治疗和/或死亡，特别是心血管死亡的药物中的用途。
2.决奈达隆或其可药用盐与至少一种利尿药的组合在制备用于调节血钾水平的药物中的用途。
3.权利要求1和2中的任意一项的用途，其特征在于所述至少一种利尿药是非保钾利尿药。
4.权利要求2和3中的任意一项的用途，其用于制备用于预防低钾血症的药物。
5.前述权利要求中的任意一项的用途，其特征在于所述患者还呈现出以下危险因素中的至少一种：
-高血压，
-糖尿病，
-脑中风历史或者全身性栓塞历史，
-超声心动描记术测量的左房内径直径大于或者等于50mm，
-二维超声描记术测量的左心室射血分数小于40％。
6.前述权利要求中的任意一项的用途，其特征在于所述患者还呈现出以下病理学中的至少一种：
-高血压，
-潜在的结构性心脏病，
-心动过速，
-冠状动脉疾病，
-非风湿性心脏瓣膜疾病，
-缺血导致缺血来源的扩张型心肌病，
-心房颤动或者扑动的导管切除，
-不同于心房颤动或者扑动的室上性心动过速，
-瓣膜外科手术历史，
-非缺血性扩张型心肌病，
-肥厚型心肌病，
-风湿性瓣膜疾病，
-持续室性心动过速，
-先天性心脏病，
-用于心动过速而不是心房颤动或者扑动的导管切除，
-心室颤动，和/或至少一种选自以下的心脏设备：
-心脏刺激器，
-可植入除颤器(“ICD”)。
7.前述权利要求中的任意一项的用途，其特征在于每天口服给药的决奈达隆剂量可以达到800mg，分一次或者多次摄取。
8.决奈达隆或其可药用盐与至少一种利尿药的组合，所述利尿药不包括呋塞米，或氢氯噻嗪，或美托拉宗，或阿米洛利，或螺内酯或甘露醇。
9.权利要求8的组合，其特征在于所述至少一种利尿药为不包括呋塞米，或氢氯噻嗪，或美托拉宗，或甘露醇的非保钾利尿药。
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