FR2959132A1 - Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques - Google Patents

Abstract

Cette invention concerne des procédés de réduction du risque d'utilisation de dronédarone dans certaines populations de patients.

Description

PROCEDES POUR L'EVALUATION ET LA REDUCTION DES RISQUES PROPOSITION DE STRATÉGIE D'ÉVALUATION ET DE RÉDUCTION DES RISQUES (RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY, REMS) Cette invention concerne des procédés de réduction du risque d'utilisation de dronédarone dans certaines populations de patients. Contexte Le 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl] -5-méthylsulfonamido-benzofurane, ou dronédarone, et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le brevet européen EP 0 471 609 B1.

La dronédarone est un agent antiarythmique efficace dans la réduction des hospitalisations et décès cardiovasculaires chez les patients avec une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire ou avec un antécédent de fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire. Il a été démontré que la dronédarone est efficace pour la réduction du risque d'hospitalisation cardiovasculaire chez les patients avec fibrillation auriculaire (AF) ou flutter auriculaire (AFL) ou un antécédent d'AF ou AFL à une dose de 400 mg deux fois par jour (2x/j). La sécurité de Multaq® a été évaluée dans un programme de développement clinique qui comprenait, à la date du 12 mars 2008, un total de 8276 patients/sujets sains traités dans 55 études terminées. Parmi ceux-ci, 4794 patients/sujets sains ont reçu Multaq®. Des patients avec l'indication revendiquée AF/AFL ont été inclus dans 5 études cliniques contrôlées représentant 88% (6285 patients) de la population de patients exposée (7109 patients) : DR13550/DAFNE, EFC4508/ERATO, EFC3153/EURIDIS, EFC4788/ADONIS, et l'étude de morbidité et de mortalité EFC5555/ATHENA, représentant elle-même 65% (4604 patients) de la population de patients. 1, 2, 3, 4 autres populations de patients, représentant 14% (1028 patients) de la population de patients exposés, ont été incluses dans 13 études cliniques chez des patients ayant d'autres affections cardiaques et des patients ayant une insuffisance rénale et hépatique. Le profil de sécurité de Multaq® 400 mg 2x/j est dérivé de l'analyse des 3282 patients dans les 5 études AF/AFL qui ont été traités avec Multaq® 400 mg 2x/j et des 2875 qui ont reçu un placebo. La durée d'exposition moyenne pour les 5 études dans le groupe Multaq® 400 mg 2959132 -2

2x/j était de 13,5 mois, ce qui représente une exposition totale de 3684 patient-ans. Dans ATHENA, la durée maximale de suivi était de 30 mois. L'évaluation de facteurs intrinsèques tels que la race, le sexe, et l'âge sur l'incidence d'événements indésirables survenant sous traitement ne suggère pas un excès 5 d'événements indésirables dans un sous-groupe particulier. Une interruption due à des réactions indésirables s'est produite chez 11,8% des patients dans le groupe Multaq® 400 mg 2x/j et 7,7% dans le groupe traité avec un placebo. Les événements indésirables les plus courants causant l'arrêt du traitement avec Multaq® 400 mg 2x/j étaient des troubles gastro-intestinaux (3,2% des patients contre 1,8% dans le groupe placebo). Les réactions 10 indésirables cliniques les plus fréquentes observées avec Multaq® 400 mg 2x/j dans ces 5 études étaient diarrhée, nausée et vomissement, fatigue, asthénie, bradycardie, et érythèmes. Les anomalies d'investigation les plus fréquentes observées avec Multaq® 400 mg 2x/j étaient une prolongation de l'intervalle QT et une élévation de la créatinine sérique. 15 Multaq® est structuralement apparenté au produit commercialisé amiodarone mais avec des effets relatifs différents sur des canaux ioniques individuels. Sa structure a été modifiée dans le but d'éliminer les effets indésirables non cardiovasculaires de l'amiodarone. Les réactions indésirables connues comme étant associées à l'amiodarone qui sont décrites dans les sections de Mises en garde spéciales et précautions d'emploi de la notice de l'amiodarone 20 (par exemple, effets thyroïdiens, maladie pulmonaire interstitielle, effets hépatiques, neuropathies, photosensibilité, et dépôts cornéens) ont été spécifiquement évaluées dans le programme clinique Multaq®. Aucun de ces effets n'est survenu chez des patients traités avec Multaq® à des taux ou des degrés de sévérité ou de gravité qui nécessiteraient des mesures de précaution afin de réduire au minimum les risques autres que l'étiquetage. 25 Le NDA (New Drug Approval) initial pour Multaq® (dronédarone) a été soumis et un document de Plan d'action de minimisation des risques (Risk Minimization Action Plan, RiskMAP) a été produit. Par conséquent, la présente invention concerne le risque identifié et potentiel de la dronédarone : mortalité chez les patients ayant une insuffisance cardiaque (HF) sévère 30 pendant le traitement. L'étude ANDROMEDA a été conduite chez 627 patients ayant un dysfonctionnement ventriculaire gauche, hospitalisés avec HF symptomatique, nécessitant un traitement avec un diurétique, qui ont subi au cours du dernier mois au moins 1 épisode de dyspnée ou de fatigue au repos, ou après un exercice léger. Lors de la randomisation, seulement un quart avaient un AF à la randomisation (38% avaient un antécédent d'AF).

L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un déséquilibre des décès observés dans le - 3

groupe dronédarone [n = 25 contre 12 (placebo), p = 0,027]. La principale raison des décès était une aggravation de l'insuffisance cardiaque. Le jugement clinique du médecin devrait guider le plan de traitement de chaque patient sur la base d'une évaluation bénéfice/risque individuelle. RÉSUMÉ DE L'INVENTION Par conséquent, la présente invention concerne des procédés de prévention de l'utilisation de la dronédarone chez certains patients. Dans un aspect de l'invention, les procédés concernent la prévention de l'utilisation de dronédarone chez les patients ayant une 10 insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique spécialisée dans l'insuffisance cardiaque par éducation des prescripteurs sur l'augmentation de la mortalité lorsque la dronédarone est utilisée dans cette population de patients. 15 DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Le terme « MULTAQ® », dans le présent contexte, désigne la dronédarone HCI. Le terme « dronédarone », uniquement dans le contexte de la présente invention, désigne la dronédarone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Dans un aspect de 20 l'invention, le sel pharmaceutiquement acceptable est le sel de chlorhydrate. Dans un aspect de l'invention, et conformément au Code des règlements fédéraux (Code of Federal Regulation, CFR) 21 208.24, le Guide thérapeutique sera disponible pour distribution aux patients en fournissant des nombres suffisants de celui-ci aux distributeurs, conditionneurs, ou distributeurs autorisés afin de fournir un Guide thérapeutique à chaque 25 patient recevant des échantillons ou une prescription de dronédarone. Le promoteur peut instituer les mesures suivantes, par exemple : • L'étiquette de chaque récipient ou emballage de dronédarone peut comprendre une instruction visible destinée aux distributeurs autorisés de remettre un Guide thérapeutique à chaque patient auquel le médicament est distribué. 30 • Une copie des Informations de prescription détaillées qui comprennent un Guide thérapeutique peut être fournie avec chaque emballage de dronédarone (par exemple, avec chaque flacon de 60 unités de dose de dronédarone, par exemple, une fourniture5 - 4

mensuelle usuelle). Des Guides thérapeutiques additionnels seront fournis pour les flacons de plus grande taille, par exemple, des flacons de 180 unités et 500 unités comme suit : • Un minimum de 3 Guides thérapeutiques peuvent être fournis avec chaque flacon de 180 unités, par exemple. • Un minimum de 9 Guides thérapeutiques peuvent être fournis avec chaque flacon de 500 unités, par exemple. • Des Guides thérapeutiques peuvent être mis à disposition par l'intermédiaire des représentants commerciaux et/ou médicaux, le site Web du produit ou par l'intermédiaire du département de services d'informations médicales du promoteur. • Le Guide thérapeutique est décrit ci-dessous. B. PLAN DE COMMUNICATION Le promoteur peut mettre en oeuvre un Plan de communication auprès des prestataires de soins (HCP) pour appuyer la mise en oeuvre d'une stratégie d'évaluation et de réduction des risques. Dans un aspect de l'invention, le plan de communication éduque les professionnels de santé sur les risques associés à l'utilisation de la dronédarone, les informations de prescription sûre et appropriée, et les objectifs de la Stratégie d'évaluation et de réduction des risques.

Dans un aspect de l'invention, les parties prenantes clés sont les prestataires de soins (HCP), comprenant les cardiologues, les électrophysiologistes, les médecins exerçant en milieu hospitalier, les médecins exerçant en médecine interne et les médecins de famille qui prescrivent régulièrement des agents antiarythmiques, et les sociétés professionnelles associées. Les infirmiers praticiens et les assistants médicaux travaillant dans les bureaux des médecins mentionnés ci-dessus peuvent être considérés comme des parties prenantes secondaires pour l'éducation. Un aspect de l'invention est la prévention de l'exposition à la dronédarone chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation. Selon un aspect, le promoteur ou fabricant peut fournir aux parties prenantes une Fiche d'information aux médecins qui souligne l'objectif de la REMS Multaq® et décrit les messages 2959132 -5

clés de bénéfice/risque. Cette Fiche d'information aux médecins est décrite ci-dessous. Cette Fiche d'information souligne les objectifs de la REMS Multaq® et les actions pour assurer une utilisation appropriée. Dans un aspect, le promoteur peut distribuer la Fiche d'information aux professionnels de santé par courrier postal. De plus, ces informations peuvent être rendues 5 disponibles par communication électronique (réseau de notification de santé [HCNN]) et mises à disposition sur le site Web du produit. Afin d'assurer que les parties prenantes HCP reçoivent les informations les plus récentes concernant l'utilisation sûre et appropriée de Multaq®, les supports éducatifs de REMS 10 peuvent être révisés sur une base annuelle et mis à jour conformément à l'objectif de la REMS, de manière appropriée. Les supports de REMS mis à jour et les informations de prescription U.S. les plus récentes peuvent être distribués par courrier à un public ciblé et mises à disposition sur le site Web du produit. Par exemple. ces supports peuvent être distribués tous les 18 mois pendant au moins 3 ans. Cet élément de la REMS n'est pas 15 destiné à se prolonger tout au long de la vie du produit ; il fonctionnera uniquement pour informer les prescripteurs des objectifs de la REMS Multaq® pendant une durée de 3 ans. Publicité imprimée dans les revues d'association professionnelle pour la REMS Des publicités imprimées peuvent être publiées dans des revues d'association 20 professionnelle, par exemple sur une base mensuelle pendant 24 ans. De telles revues peuvent comprendre, par exemple, Journal of the American College of Cardiology ; Circulation ; et Annals of Internai Medicine. Le promoteur ou fabricant peut également établir un partenariat avec des associations 25 professionnelles appropriées (par exemple, American Heart Association [AHA], American College Cardiology [ACC]) en mesure de transmettre des instructions à leurs membres concernant l'utilisation sûre et appropriée de la dronédarone comme décrit dans la Fiche d'information aux médecins. De plus, le message de REMS peut être diffusé lors des réunions annuelles d'associations de cardiologie professionnelles de premier plan (c'est-à- 30 dire ACC, AHA, HRS) auxquelles ils participent. Une série d'études de cas simulées peuvent être utilisées pour éduquer les médecins autour des messages REMS. Celles-ci peuvent comprendre des questions avec retour pour souligner les réponses correctes ainsi que les conséquences de décisions incorrectes et seront mises à disposition sur le site Web du produit ou d'autres médias. Des modules 2959132 -6

d'études de cas simulées sur la gestion des risques peuvent être séparés et distincts de modules promotionnel décrivant les bénéfices. Une description détaillée de deux études de cas simulées est faite ci-dessous. Une série d'études de cas simulées peuvent être utilisées pour éduquer les médecins autour 5 des messages REMS. Celles-ci peuvent comprendre des questions avec retour pour souligner les réponses correctes ainsi que les conséquences de décisions incorrectes et seront mises à disposition sur le site Web du produit ou d'autres médias. Des modules d'études de cas simulées sur la gestion des risques peuvent être séparés et distincts de modules promotionnel décrivant les bénéfices. Une description détaillée de deux études de 10 cas simulées est faite ci-dessous. Un département de services d'informations médicales peut fournir des données probantes sur la dronédarone et le programme REMS associé en réponse à des demandes spontanées de la part des HCP. 15 Distribution de supports Lorsque Multaq® sera disponible, les supports de communication auprès des prescripteurs pour le REMS Multaq® pourront être distribués largement aux HCP parties prenantes qui prodiguent des soins à des patients atteints de fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire (AF/AFL). Une grande variété de supports de distribution peuvent être utilisés comprenant, 20 mais non limités à, des courriers postaux, le site Web du produit, les réunions annuelles d'associations professionnelles auxquelles participent des représentants de Sanofi-Aventis et les départements de services d'informations médicales du promoteur. C. 25 La dronédarone peut être approuvée sans Éléments pour assurer une utilisation sûre. Par conséquent, un système de mise en oeuvre n'est pas requis. Des évaluations formelles des performances de REMS peuvent être fournies à la Food and Drug Administration (FDA) chaque années des années 1 à 5 et à l'année 7 post- 30 commercialisation. 2959132 -7

Le Guide thérapeutique est un composant clé de la REMS. Il donne des informations directement aux patients concernant l'utilisation sûre de Multaq®, de manière à appuyer les informations qui sont fournie par leurs médecins prescripteurs. Le Guide thérapeutique est écrit en langage orienté patient et donne des informations sur qui ne doit pas prendre 5 Multaq®, les symptômes qui doivent être signalés sous traitement avec Multaq® et des instructions de posologie. Ce document indique également aux patients d'informer rapidement leurs médecins de tout début, changement ou arrêt de traitement médicamenteux. Comme indiqué dans la REMS proposée, des mesures seront prises pour assurer qu'un Guide thérapeutique soit fourni chaque fois que Multaq® est distribué à un patient. 10 Groupes ciblés La Fiche d'information aux médecins et la Notice Multaq® seront livrés par courrier postal aux États-Unis à une liste cible de 29 000 médecins qui a été obtenue par une compilation de cardiologues (comprenant des électrophysiologistes), médecins exerçant en milieu 15 hospitalier, médecins exerçant en médecine interne et médecins de famille qui prescrivent régulièrement des agents antiarythmiques (AAD), aux États-Unis, rapportés par IMS Health, et les associations professionnelles concernées. Les 29 000 médecins ont tous indiqué avoir rédigé au moins une prescription d'AAD au cours de la période de mesure de 12 mois via la base de données de prescriptions IMS Xponent. L'échantillon a été stratifié en déciles par 20 activité de prescription d'AAD. La liste de 29 000 médecins ciblés comprend des cardiologues (tous déciles représentés), des électrophysiologistes (tous déciles), des médecins exerçant en médecine interne et des médecins de famille (déciles les plus fortement prescripteurs uniquement). La liste sera maintenue et mise à jour avec les informations de prescription d'AAD (NewRx et TotalRx) sur une base mensuelle ou 25 trimestrielle. Les infirmiers praticiens et les assistants médicaux travaillant dans les bureaux des médecins mentionnés ci-dessus seront également ciblés en tant que parties prenantes secondaires pour l'éducation. En plus de la Notice et du Guide thérapeutique, le promoteur fournira aux HCP les éléments 30 suivants : • Fiche d'information aux médecins û Donne des détails spécifiques d'importance pour les médecins. Elle spécifie la contre-indication d'utilisation chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation. Elle 2959132 -8

souligne des points clés spécifiques à prendre en compte lors de l'initiation, la consultation et le suivi de patients sous thérapie avec Multaq®. Ce document est le résultat de changements apportés après deux cycles de test qualitatif de compréhension et de facilité de lecture par les parties prenantes ciblées et révision pour 5 refléter l'étiquetage final. Voir le NDA 22-425 soumis le 31 juin 2008, et la soumission de REMS de janvier 2009 pour les résultats de test qualitatif de premier et deuxième cycle, respectivement. Distribution de supports éducatifs Lors de la première disponibilité de Multaq®, les nouveaux supports destinés aux 10 prescripteurs pour le REMS Multaq® seront largement distribués aux HCP parties prenantes qui prodiguent des soins à des patients avec AF et AFL. Une grande variété de supports de distribution seront utilisés comprenant des courriers postaux, le site Web du produit, les réunions annuelles d'associations professionnelles auxquelles participent des représentants de Sanofi-Aventis et les département de Services d'informations médicales du promoteur. De 15 plus, Sanofi-Aventis a établi un partenariat avec des associations professionnelles (par exemple, American Heart Association [AHA], American College of Cardiology [AOC]) en mesure de transmettre des instructions à leurs membres concernant l'utilisation sûre et appropriée de Multaq® comme décrit dans la Fiche d'information aux médecins [voir ci-dessous]. 20 Les informations REMS seront présentées par l'intermédiaire de ces supports de distribution sous la forme d'un module discret contenant des informations sur les risques liés au produit et comment les réduire. Conformément à 21 CFR 200.200, 201.100(f), 202.1(e)(2)(i) et à la pratique promotionnelle de l'entreprise, Sanofi-Aventis s'assurera également que les supports promotionnels indiquent les informations de risque importantes sur Multaq®, 25 comprenant les informations dans la mise en garde encadrée. L'existence du programme REMS sera communiquée dans des supports promotionnels appropriés (par exemple, le site Web du produit) et les informations de REMS seront distinctes de tout autre contenu qui présente les bénéfices du produit ou est d'une façon quelconque de nature promotionnelle. Les représentants de l'entreprise qui communiquent des informations sur Multaq seront 30 formés sur l'importance de maintenir une séparation entre le contenu de gestion des risques et les autres informations sur le produit. Une fois que le REMS Multaq® sera approuvé, les supports éducatifs seront distribués comme décrit dans le Tableau 1 ci-dessous. 3.2.3 Plans de distribution initiale - 9

Le Tableau 1 liste les supports éducatifs REMS qui seront transmis par courrier lors de la première disponibilité de Multaq®. Tableau 1 ù Supports éducatifs dans le publipostage initial aux catégories clés de parties 5 prenantes HCP ciblés Supports éducatifs dans le publipostage initial Cardiologues (comprenant des électrophysiologistes), Fiche d'information aux médecins exerçant en médecine interne et médecins de famille qui gèrent de grands nombres de patients avec fibrillation auriculaire (AF) ou flutter auriculaire (AFL) médecins identifiés par l'intermédiaire des données IMS Health. Les Notice infirmiers praticiens et les assistants médicaux travaillant Guide thérapeutique dans les bureaux des médecins mentionnés ci-dessus seront également ciblés pour éducation. Voir la section 3.2.1, PLAN DE COMMUNICATION/Groupes ciblés Plans d'éducation continue Les supports REMS seront mis à jour sur la base de nouvelles informations de sécurité liées à l'objectif de la REMS ; des nouvelles informations de sécurité seront obtenues à partir de 10 données de pharmacovigilance et/ou des enquêtes périodiques de connaissance et compréhension des HCP qui font partie des activités d'évaluation pour la REMS. Les supports mis à jour seront transmis aux individus dont les coordonnées apparaissent dans la base de données du promoteur de prescripteurs actuels et potentiels de Multaq®. Autres activités d'éducation continue des HCP 15 Des approches additionnelles de l'éducation des HCP sur le REMS Multaq® sont planifiées comme décrit ci-dessous : • Un programme de formation sera conduit pour les salariés du promoteur qui travaillent sur Multaq® afin d'assurer la compréhension adéquate de l'objectif et des éléments de la REMS Multaq® ainsi que tous les supports éducatifs inclus dans le 20 REMS. • Le promoteur est en partenariat avec des associations professionnelles spécialisées (par exemple, American Heart Association [AHA], American College of Cardiology [ACC]) qui acceptent de mettre en oeuvre une REMS : o Accès aux études de cas simulées Multaq® par l'intermédiaire des sites Web 25 d'associations professionnelles, par exemple, ACC Cardiosource. 2959132 -10-

o Inclusion d'informations de REMS Multaq® dans les directives AHA futures pour le traitement de patients atteints de fibrillation auriculaire. o Dissémination de et éducation sur la REMS Multaq®, comme décrit dans la Fiche d'information aux médecins, lors de réunions annuelles des principales associations professionnelles de cardiologues et d'autres parties prenantes clés auxquelles des représentants de l'entreprise participent. • Le promoteur développe une série d'études de cas simulées sur un « centre cardiaque virtuel » ; des études de cas simulées seront utilisées pour éduquer les médecins autour des messages de REMS. Celles-ci comprendront des questions avec retour pour souligner les réponses correctes ainsi que les conséquences de décisions incorrectes et seront mises à disposition sur le site Web du produit ou d'autres médias. Une description détaillée de deux études de cas simulées est faite ci-dessous. Le promoteur utilisera son département de Services d'informations médicales existant pour répondre aux demandes spontanées par les HCP et les patients d'informations sur Multaq®. Le département de Services d'informations médicales acceptera et triera également les rapports spontanés d'événements indésirables pour suivi approprié par le département de pharmacovigilance du promoteur. Les évaluations peuvent comprendre une évaluation de l'efficacité de la REMS comme indiquée par la compréhension par les HCP des populations de patients appropriées pour utilisation de Multaq®, la compréhension par les patients des risques associés à Multaq®, et la nécessité d'améliorations ou modifications du programme, le cas échéant. L'évaluation de la REMS Multaq® peut comprendre les initiatives de suivi suivantes qui sont décrites dans les sections ci-dessous : Enquêtes périodiques de connaissance et de compréhension des risques auprès des HCP û Des enquêtes auprès des prestataires de soins seront conduites par le promoteur pour contrôler l'efficacité des interventions d'éducation des prescripteurs sur l'objectif de la REMS et le traitement des populations appropriées. Ces enquêtes seront initiées approximativement 10, 22, 34, 46, 58 et 82 mois après la commercialisation et rapportées annuellement aux années 1 à 5 et à l'année 7. • Enquêtes périodiques de connaissance et de compréhension des risques auprès des auprès des patients û Des enquêtes auprès des patients seront conduites par le promoteur pour 1) contrôler l'efficacité des interventions dans l'éducation des patients sur l'utilisation sûre et appropriée de Multaq® et 2) l'observance par le pharmacien de 2959132 -11-

la distribution du Guide thérapeutique [décrit ci-dessous]. Ces enquêtes seront initiées approximativement 10, 22, 34, 46, 58 et 82 mois après la commercialisation et rapportées annuellement aux années 1 à 5 et à l'année 7. • Étude d'utilisation de médicament û Une étude épidémiologique de 5 pharmacovigilance de Multaq® sera conduite en utilisant une base de données pour les États-Unis (U.S.) afin d'évaluer la REMS en caractérisant la population de patients et en identifiant les patients ayant une insuffisance cardiaque décompensée. Étant donné que la classe NYHA n'est pas disponible de manière fiable dans cette base de données, un algorithme a été développé pour obtenir une approximation de la contre- 10 indication comme indiqué dans l'étiquetage (insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation) et chez les patients auxquels a été prescrit Multaq® [décrit ci-dessous]. Le promoteur utilisera les enquêtes et les bases de données existantes pour évaluer 15 l'efficacité du message REMS clé et les outils éducatifs individuels. Des recommandations seront transmises à la FDA sur l'efficacité des outils et les modifications éventuellement nécessaires. Enquête périodique de connaissance et de compréhension des risques auprès des HCP Des enquêtes périodiques peuvent être conduites sur des échantillons adaptés de 20 prescripteurs de Multaq® pour évaluer l'efficacité des outils REMS. • Les médecins seront évalués pour leur connaissance et compréhension sur les trois domaines de sélection, suivi et gestion des patients appropriés, spécifiquement en évitant l'utilisation chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente 25 ayant nécessité une hospitalisation. • Chaque évaluation comprendra 300 prescripteurs et sera conduite annuellement aux années 1 à 5 et à l'année 7 après l'introduction du programme. Les données seront rapportées uniquement pour la période d'intervalle mais seront également analysées de façon cumulée par un procédé de synthèse des données en ligne, permettant 30 l'évaluation et l'amélioration continues des outils REMS. • Le protocole proposé et l'instrument d'enquête ont été développés. Le protocole d'enquête comprend une description et une justification pour l'échantillon et la taille d'échantillon, les outils et instruments de mesure, les procédés de recrutement, la 2959132 -12-

confidentialité, la présentation des données, et des procédés pour des révisions suggérées par les résultats de l'étude. • L'enquête sera conduite en utilisant un ordinateur hôte en ligne sécurisé. Les prescripteurs seront recrutés à partir des listes de prescripteurs actuelles. 5 • L'instrument d'enquête comprend des questions évaluant si les médecins comprennent l'utilisation appropriée dans les trois domaines de connaissance : sélection, suivi et gestion des patients. • Les données obtenues à partir des évaluations seront utilisées pour générer le pourcentage de prescripteurs qui atteignent un critère de succès de 70 pour cent. 10 À chaque intervalle, des évaluations par rapport à un seuil cible seront générées et rapportées pour contribuer à guider des améliorations du programme. Enquête périodique de connaissance et de compréhension des risques auprès des patients Des enquêtes périodiques peuvent être conduites sur des échantillons représentatifs de 15 patients prenant Multaq® afin d'évaluer l'efficacité du Guide thérapeutique en évaluant la connaissance et la compréhension de l'utilisation sûre et appropriée de Multaq® et l'observance par les pharmaciens de la distribution du Guide thérapeutique. • Les patients seront évalués pour leurs connaissance et compréhension des risques de l'utilisation de Multaq® dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et des 20 symptômes d'insuffisance cardiaque. • Chaque évaluation comprendra 150 patients et sera conduite annuellement aux années 1 à 5 et à l'année 7 après l'introduction du programme. Les données seront présentées non seulement pour la période d'intervalle mais seront également analysées de manière cumulée par un procédé de synthèse des données en ligne, 25 permettant l'évaluation et l'amélioration continue des outils REMS. • Le protocole proposé et l'instrument d'enquête ont été développés. Le protocole d'enquête comprend une description et une justification pour l'échantillon et la taille d'échantillon, les outils et instruments de mesure, les procédés de recrutement, la confidentialité, la présentation des données, et des procédés pour des révisions 30 suggérées par les résultats de l'étude. • L'enquête sera conduite en utilisant un ordinateur hôte en ligne sécurisé et sera disponible au format papier. Les prescripteurs informeront les patients de l'opportunité de participer à l'étude auprès des patients lors de la première prescription. 2959132 -13-

• L'instrument d'enquête comprend des questions évaluant si les patients peuvent identifier correctement les risques et les messages clés liés au médicament. Des questions additionnelles permettront d'évaluer par quel moyen les patients ont reçu le contenu du Guide thérapeutique afin d'évaluer l'observance de la distribution du 5 Guide thérapeutique par les pharmaciens. • Les données obtenues à partir des évaluations seront utilisées pour générer le pourcentage de patients qui atteignent un critère de succès de 50 pour cent de réponses correctes. 10 • À chaque intervalle, des évaluations par rapport à un seuil cible seront générées et rapportées pour contribuer à guider des améliorations du programme. Étude d'utilisation de médicament Le succès de la REMS peut être évalué post-commercialisation par : • Une étude épidémiologique de pharmacovigilance de Multaq® sera conduite dans une 15 base de données aux États-Unis, la source de données LabRx® (United Health Care) [décrite ci-dessous]. Il s'agit d'une base de données intégrée d'allégations et de prescriptions médicales complétée par des données de laboratoire et liée aux dossiers médicaux et au National Death Index (Index national des décès). Cette base de données sera utilisée pour : 20 - Évaluer la REMS en sélectionnant une cohorte d'utilisateurs de Multaq® afin de caractériser cette population. - Identifier des patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation. 25 L'étude sera conduite un an après le lancement Multaq® aux États-Unis et ensuite chaque année pendant cinq ans et à l'année 7. RÉFÉRENCES 1 Touboul P, Brugada J, Capucci A, et al. Dronedarone for prevention of atrial 30 fibrillation: A dose-ranging study. Eur Heart J. 2003 ; 24:1481-7. 2959132 -14-

2 Davy JM, Herod M, Hoglund C, et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: The Efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J. 2008 ; 156:527. 3 Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJGM, Roy D, Kowey PR, Capucci A, et al, for the 5 EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus. N Engl J Med. 2007 ; 357:987-99. 4 Rapport d'étude interne Sanofi-Aventis. A placebo-controlled, double-blind, parallel arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause of patient with atrial 10 fibrillation/atrial flutter. Étude Athena (EFC5555). 23 mai 2008. 5 Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV, et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med. 2008 ; 358:2678-87. 6 Rapport d'étude interne Sanofi-Aventis. Influence of repeated oral doses of ketoconazole [inhibitor of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)] on the pharmacokinetic 15 profile of dronedarone in healthy male subjects. Étude INT3561. 20 février 2001. -15-EXEMPLE 1 : GUIDE THÉRAPEUTIQUE MULTAQ® Veuillez lire ce Guide thérapeutique avant de commencer à prendre MULTAQ et chaque fois que vous obtenez un réapprovisionnement étant donné qu'il peut contenir de nouvelles informations. Ces informations ne remplacent pas l'entretien avec votre médecin ou pharmacien à propose de votre problème de santé ou votre traitement avec MULTAQ. Quelle est l'information la plus importante que vous devez savoir sur MULTAQ ? MULTAQ n'est pas destiné aux personnes ayant une insuffisance cardiaque sévère. Les personnes ayant une insuffisance cardiaque sévère qui prennent MULTAQ ont un risque augmenté de décéder. L'insuffisance cardiaque signifie que votre coeur ne pompe pas de sang dans votre corps comme il le devrait. Ne prenez pas MULTAQ si vous avez une insuffisance cardiaque sévère : lorsqu'une activité physique quelconque cause un essoufflement ou vous êtes essoufflé(e) au repos ou après un exercice léger. • si vous avez été hospitalisé(e) pour insuffisance cardiaque au cours du dernier mois même si vous êtes rétabli(e).

Appelez votre médecin immédiatement si vous avez des signes et des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque : • essoufflement ou respiration sifflante au repos, • respiration sifflante, poitrine comprimée ou toux de crachat spumeux au repos, la nuit ou après un exercice mineur, trouble du sommeil ou réveil la nuit en raison de problèmes respiratoires, • utilisation d'oreillers supplémentaires pour vous soutenir la nuit afin que vous puissiez respirer plus aisément, • prise de poids rapide de plus de 2,5 kg, • augmentation du gonflement des pieds et des jambes.

Qu'est-ce que MULTAQ ? MULTAQ est un médicament sous prescription utilisé pour diminuer le risque d'hospitalisation pour des problèmes cardiaques. Il est destiné aux personnes qui ont un rythme cardiaque anormal appelé fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire au cours des six 2959132 -16-

derniers mois mais qui n'ont pas de rythme anormal aujourd'hui ou vont bientôt retrouver un rythme normal. Il peut être utilisé en toute sécurité pour les personnes qui ont eu une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire qui ont également des problèmes médicaux tels que l'hypertension artérielle, un accident vasculaire cérébral ou le diabète. 5 On ne sait pas si MULTAQ est sûr et efficace chez les jeunes enfants âgés de moins de 18 ans. Qui ne doit pas prendre MULTAQ? Voir « Quelle est l'information la plus importante que je dois connaître avant de prendre MULTAQ ? ». 10 Ne prenez pas MULTAQ si : • Vous avez une insuffisance cardiaque sévère ou avez récemment été à l'hôpital pour une insuffisance cardiaque, même si vous êtes rétabli(e) aujourd'hui. • Vous avez de graves problèmes de foie. 15 Vous prenez certains médicaments qui peuvent modifier la quantité de MULTAQ qui passe dans votre corps. N'utilisez pas ces médicaments avec MULTAQ : o la néfazodone pour la dépression, o Norvir® (ritonavir) pour une infection par le VIH, o Nizoral® (kétoconazole), et Sporanox® (itraconazole), et Vfend® (voriconazole) 20 pour des infections fongiques, o Ketek® (télithromycine), Biaxin® (clarithromycine) pour des infections bactériennes, o la cyclosporine pour une transplantation d'organe.

25 Vous prenez certains médicaments qui peuvent conduire à un rythme cardiaque anormal dangereux : o Certains médicaments pour la maladie mentale appelés phénothiazines. o Certains médicaments pour la dépression appelés antidépresseurs tricycliques. 30 o Certains médicaments pour un rythme cardiaque anormal ou un battement rapide. o Certains médicaments pour les infections bactériennes.

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas sûr(e) que votre médicament est un de ceux mentionnés ci-dessus. 2959132 -17-

• Vous êtes enceinte ou prévoyez de tomber enceinte. On ne sait pas si MULTAQ est néfaste pour votre futur enfant. Consultez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de tomber enceinte. • Vous allaitez ou prévoyez d'allaiter. On ne sait pas si MULTAQ passe dans votre lait 5 maternel. Vous et votre médecin devez décider si vous prenez MULTAQ ou allaitez. Vous ne devez pas faire les deux.

Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer à prendre MULTAQ ? 10 • Si vous avez d'autres problèmes cardiaques. • Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, comprenant des nouveaux médicaments. Incluez tous les médicaments en vente libre et sous ordonnance, vitamines et produits de phytothérapie. MULTAQ et certains autres médicaments peuvent réagir les uns avec les autres, en causant des effets 15 secondaires graves. Vous devez connaître les médicaments que vous prenez. Conservez une liste de ceux-ci et montrez-la à votre médecin et pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Assurez-vous de dire à votre médecin et pharmacien si vous prenez : 20 • un médicament pour l'hypertension artérielle, la douleur thoracique ou d'autres affections cardiaques, • un médicament à base de statine pour abaisser la cholestérolémie, • un médicament pour la TB (tuberculose), • un médicament pour l'épilepsie, 25 un médicament pour une transplantation d'organe, • un complément de phytothérapie appelé millepertuis.

Certains de ces médicaments peuvent empêcher MULTAQ d'agir correctement ou d'augmenter la probabilité que vous subissiez des effets secondaires. 30 Comment dois-je prendre MULTAQ? • Prenez MULTAQ exactement comme votre médecin vous l'indique. • Prenez MULTAQ deux fois par jour avec des aliments, une fois avec votre repas du matin et une fois avec votre repas du soir. 35 N'arrêtez pas de prendre MULTAQ même si vous vous sentez bien depuis longtemps. Le médicament peut avoir des effets. 2959132 -18-

• Si vous manquez une dose, attendez et prenez votre dose suivante à votre heure régulière. Ne prenez pas 2 doses à la fois. Ne tentez pas de rattraper une dose manquée.

5 Que dois-je éviter en prenant MULTAQ ? Ne buvez pas de jus de pamplemousse lorsque vous prenez MULTAQ. Le jus de pamplemousse et le pamplemousse peuvent augmenter la quantité de MULTAQ dans votre sang et augmenter la probabilité que vous subissiez un effet secondaire de MULTAQ. Que sont les effets secondaires possibles de MULTAQ ? 10 • Pouls ralenti (bradycardie) • Problèmes d'estomac tels que o diarrhée o nausée o vomissement 15 o douleur dans la région de l'estomac (abdominal) o indigestion • sensation de fatigue et de faiblesse • problèmes de peau tels que rougeur, érythème, et démangeaison 20 Informez votre médecin si vous avez de nouveaux symptômes ou si vos symptômes s'aggravent. Comment dois-je conserver MULTAQ ? • Conservez MULTAQ à température ambiante (59 à 86 °C, ou 15 à 30 °C). 25 • Jetez les comprimés MULTAQ périmés de sorte qu'ils soient hors d'atteinte des enfants. • Conservez MULTAQ et tous les médicaments hors d'atteinte des enfants. Informations générales sur MULTAQ 30 Les médicaments sont parfois utilisés pour des applications non mentionnées dans un Guide thérapeutique. N'utilisez pas MULTAQ pour une affection pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas MULTAQ à d'autres personnes, même si elles ont les mêmes symptômes ou affection. Cela peut être néfaste pour eux. 2959132 -19-

Ce Guide thérapeutique résume les informations les plus importantes sur MULTAQ. Si vous souhaitez plus d'informations : • Consultez votre médecin. • Demandez à votre médecin ou pharmacien plus d'informations sur MULTAQ qui ont 5 été rédigées pour les professionnels de santé. Ce Guide thérapeutique résume les informations les plus importantes sur MULTAQ. Pour plus d'informations : • Consultez votre médecin. 10 • Demandez à votre médecin ou pharmacien des informations sur Multaq qui ont été rédigées pour les professionnels de santé. • Le Guide thérapeutique peut avoir changé depuis que cette copie a été imprimée. 15 Que sont les composants dans MULTAQ ? Substance active: dronédarone Composants inactifs : hypromellose, amidon, crospovidone, poloxamère 407, lactose monohydraté, dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane, cire de carnauba. 20 EXEMPLE 2: FICHE D'INFORMATION AUX MÉDECINS MULTAQ est un médicament antiarythmique indiqué pour réduire le risque d'hospitalisation cardiovasculaire chez les patients avec une fibrillation auriculaire (AFib) ou un flutter auriculaire (AFL) paroxystique ou persistant, avec un épisode récent de AFib/AFL et les 25 facteurs de risque cardiovasculaire associés (c'est-à-dire, âge > 70, hypertension, diabète, antécédent d'accident vasculaire cérébral, diamètre auriculaire gauche > 50 mm ou fraction d'éjection ventriculaire gauche [LVEF] < 40 %), qui sont en rythme sinusal ou qui sont cardioconvertis.

30 MISE EN GARDE : INSUFFISANCE CARDIAQUE MULTAQ est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV, ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente 2959132 - 20 -

ayant nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique spécialisée dans l'insuffisance cardiaque. Dans une étude contre placebo chez des patients avec une insuffisance cardiaque sévère ayant récemment nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique 5 spécialisée dans l'insuffisance cardiaque pour une aggravation des symptômes (étude ANDROMEDA), les patients ayant reçu de la dronédarone ont subi une augmentation supérieure à deux fois de la mortalité. Ces patients ne doivent pas recevoir de dronédarone. Les prescripteurs doivent également être informés d'autres contre-indications importantes, comprenant : 10 • Co-administration d'inhibiteurs de CYP3A4 puissants, de produits médicinaux induisant une torsade de pointes, ou d'agents antiarythmiques de classe I ou III. • Bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré, maladie du sinus (sauf s'il est utilisé conjointement avec un stimulateur fonctionnel), ou bradycardie < 50 bpm. • QTc Bazett > 500 ms ou intervalle PR > 280 ms. 15 Insuffisance hépatique sévère. • Grossesse ou femme allaitante.

Veuillez considérer les étapes suivantes pour assurer une utilisation appropriée lors de la 20 prescription de MULTAQ à vos patients : 1. Initiez le traitement avec MULTAQ chez les patients appropriés. • Sélectionnez les patients pour la gravité et la stabilité de l'insuffisance cardiaque ; le traitement avec MULTAQ ne doit pas être initié chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe 25 NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique spécialisée dans l'insuffisance cardiaque. • Le traitement peut être initié dans le cadre d'une consultation externe ou d'une hospitalisation. • Interrompez l'utilisation d'autres thérapies antiarythmiques de classe I ou de classe III. 30 La posologie de certains médicaments cardiovasculaires peut devoir être ajustée et certains changements de tests de laboratoire peuvent se produire.

2. Conseillez aux patients de signalez leurs symptômes et leurs médicaments. • Recommandez aux patients de consulter un médecin s'ils développent des signes ou 35 des symptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque tels qu'un gain de poids, un oedème dépendant, et/ou une augmentation de l'essoufflement. 2959132 -21 -

• Indiquez aux patients que MULTAQ ne doit pas être pris avec certains autres médicaments et recommandez-leur de consulter leurs médecins avant de commencer tout nouveau traitement médicamenteux étant donné que la posologie de certains médicaments cardiovasculaires peut devoir être ajustée. 5 • Référez les patients au Guide thérapeutique et abordez toutes les questions additionnelles éventuelles.

3. Examinez les patients pour les changements de leurs symptômes ou de certains tests de laboratoire. 10 Observez régulièrement les patients pour détecter les signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque qui peuvent nécessiter un traitement additionnel et/ou l'interruption de MULTAQ. • Notez qu'en une semaine, MULTAQ cause une léger changement de créatinine sérique qui ne reflète pas un changement de la fonction rénale sous-jacente. 15 Chez les patients avec une insuffisance cardiaque en développement ou en aggravation pendant le traitement, utilisez votre jugement clinique pour guider la gestion de chaque patient sur la base d'une évaluation individuelle des bénéfices/risques, et envisagez la suspension ou l'arrêt de la thérapie avec MULTAQ. 20 Veuillez vous reporter aux Informations de prescription jointes pour des informations de sécurité complètes avant de prescrire MULTAQ.

Événements indésirables graves : Les professionnels de santé doivent rapporter tous les événements indésirables graves 25 considérés comme étant associés à l'utilisation de MULTAQ au fabricant ou au système de signalement MedWatch de la FDA.

Ressources additionnelles Pour plus d'informations :

30 MULTAQ® (dronédarone) MISE EN GARDE : INSUFFISANCE CARDIAQUE MULTAQ est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe 35 NYHA IV, ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente 2959132 - 22 -

ayant nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique spécialisée dans l'insuffisance cardiaque. Dans une étude contre placebo chez des patients avec une insuffisance cardiaque sévère ayant récemment nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique 5 spécialisée dans l'insuffisance cardiaque pour une aggravation des symptômes (étude ANDROMEDA), les patients ayant reçu de la dronédarone ont subi une augmentation supérieure à deux fois de la mortalité. Ces patients ne doivent pas recevoir de dronédarone. Les prescripteurs doivent également être informés d'autres contre-indications importantes, comprenant : 10 EXEMPLE 3 : Enquête périodique de connaissance et de compréhension des risques auprès des médecins de premier recours 1 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE L'objectif de cette étude auprès des prestataires de soins (HCP) est d'évaluer et d'informer 15 l'amélioration continue des communications de la REMS Multaq® dans l'objectif de mesurer la connaissance et la compréhension des HCP sur le risque identifié, à six (6) temps discrets, à savoir : • Éviter l'utilisation de Multaq® (dronédarone) chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III 20 avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation. L'objectif sera réalisé en conduisant une évaluation continue et périodique des HCP afin de mesurer leur capacité à se rappeler de et appliquer les critères pour sélectionner, suivre et gérer des patients appropriés pour Multaq®. 2 SCHÉMA ET MÉTHODOLOGIE DE L'ÉTUDE HCP 25 2.1 PRÉSENTATION Ce plan d'étude concerne l'évaluation continue et périodique de la connaissance et de la compréhension par les HCP des risques associés à Multaq® identifiés chez des patients atteints de fibrillation auriculaire avec différents degrés d'insuffisance cardiaque qui sont communiqués par l'intermédiaire de la « Fiche d'information aux médecins pour Multaq® ». 30 L'instrument de mesure sera une enquête hébergée sur Internet, confidentielle et sécurisée dans laquelle des questions seront posées aux médecins identifiés par un rapport d'audit tiers ou une autre base de données en tant que prescripteurs de Multaq®. 2959132 - 23 -

Ce protocole comprend une description et une justification pour la sélection d'échantillon, la taille d'échantillon, les procédés de recrutement, la présentation des données, et la confidentialité. La méthodologie de l'étude sera constitué des composants clés suivants : 5 1. Recrutement des HCP. 2. Renseignement volontaire de l'enquête afin d'évaluer la connaissance et la compréhension des informations et risques de sécurité de Multaq®. 3. Gestion et analyse des données. 4. Collecte et présentation des données annuellement aux années 1 à 5 et 7 ans 10 après la date de première commercialisation de Multaq® aux États-Unis. 5. Les supports du programme REMS seront modifiés sur la base des résultats de l'étude, si nécessaire. 2.2 RECRUTEMENT DES HCP Un échantillon adapté de HCP identifiés en tant que prescripteurs récents de Multaq® 15 utilisant la base de données IMS sera recruté pour répondre au questionnaire HCP en ligne. Les spécialités des médecins ciblées pour l'enquête concernent deux populations d'étude séparées : • Spécialistes : électrophysiologistes, cardiologues et/ou cardiologues MI • Médecins de premier recours (POP) : médecine interne (MI), médecin de 20 famille, et médecins généralistes. L'identité des HCP sera maintenue confidentielle. 2.3 INCLUSION DANS L'ÉCHANTILLON Tout HCP prescrivant Multaq® sera un candidat pour répondre à l'enquête dans la mesure où 25 il sera dans une des populations d'étude de spécialités médicales ciblées précédemment décrites dans la section 2.2. Chaque intervalle d'évaluation mettra en oeuvre uniquement des prescripteurs qui n'ont pas précédemment participé à des intervalles d'évaluation antérieurs. Cela sera assuré en recrutant uniquement des prescripteurs qui sont connus pour ne pas avoir participé précédemment à cette étude de recherche et en utilisant un code de 30 connexion unique pour chaque intervalle d'étude. Une enquête hébergée sur Internet devrait être représentative des médecins prescripteurs, la majorité de ceux-ci ayant accès à Internet. - 24 - 2.4 TAILLE D'ÉCHANTILLON L'étude est conçue pour permettre l'analyse statistique de l'obtention d'un seuil minimal de compréhension en utilisant un intervalle de confiance (IC) bilatéral. Le procédé statistique est un test binomial concernant le calcul de la moyenne et de l'intervalle de confiance à 95% exact en ce qui concerne la compréhension des prescripteurs et la reconnaissance de trois domaines : la sélection des patients, la surveillance des paramètres appropriés, et l'ajustement correct ou l'arrêt de la thérapie. Le Tableau 1 présente l'intervalle de confiance à 95% exact pour un test binomial à différents taux de succès pour une taille d'échantillon de 150 spécialistes et 150 PCP. En conséquence, 300 observations par période de présentation devraient constituer une taille d'échantillon adéquate pour mesurer un taux de connaissance et de compréhension des HCP pour l'utilisation appropriée de Multaq®. Tableau 1 - Intervalle de confiance bilatéral à 95% de test binomial, N=150 2959132 - 25 - Taux réel à 95% IC exact 50% 42 ù 58% 60% 53 -67% 70% 63 -77% 5 80% 74 ù 86% 90% 85 ù 95% Il est également prévu qu'un échantillon de 150 observations par population d'étude pour chaque période d'évaluation sera suffisant pour permettre un test t de Student de comparaison des scores bruts des questionnaires entre les populations et les domaines de 10 questions. 2.5 PÉRIODES DE PRÉSENTATION Les intervalles de présentation à la FDA sont planifiés comme étant annuels aux années 1 à 5 et à 7 ans. L'échantillon d'évaluation cumulé final de cette étude doit être de 1800 prescripteurs de Multaq® à 7 ans [voir Tableau 2]. Tableau 2 ù Plan d'échantillon de HCP et d'intervalle de collecte de données Échantillon d'intervalle Temps post-commercialisation Spécialistes PCP Échantillon cumulé 1 an 150 150 300 20 2 ans 150 150 600 3 ans 150 150 900 4 ans 150 150 1200 5 ans 150 150 1500 7 ans 150 150 1800 Les résultats du questionnaire seront rapportés pour chaque période d'intervalle, mais ils 25 peuvent également être analysés perpétuellement par Sanofi-Aventis par un procédé de synthèse des données en ligne, permettant une évaluation continue des outils de REMS Multaq® pour toute période d'intervalle adéquate (comprenant des totaux annuels glissants). 2.6 MATÉRIAUX DE L'ÉTUDE 2959132 - 26 -

Les matériaux de l'étude comprendront les communications de recrutement des HCP (sous la forme de communications personnelles à des prescripteurs de Multaq® connus) et le questionnaire HCP (enquête). Veuillez vous reporter à la (section B1) de ce protocole pour le formulaire de questionnaire 5 HCP (enquête en ligne). Il est prévu que le questionnaire reste identique pour chaque période d'évaluation, à moins qu'il se produise un changement du programme REMS sur la base de l'analyse d'intervalle. Le questionnaire d'enquête sera hébergé en ligne en utilisant un ordinateur hôte conforme HIPAA. 2.7 GESTION DES DONNÉES 10 Une solution de gestion des données sera en place pour suivre les enregistrements des HCP et conserver toutes les données collectées. Des copies papier de tous les supports d'étude retournés, le cas échéant, et des fichiers électroniques avec l'identité des HCP et les réponses d'enquête individuelles seront conservées de manière sécurisée et maintenues confidentielles. 15 2.8 MESURES DE RAPPORT En plus des informations démographiques, le pourcentage de réponses correctes par les HCP à différentes questions individuelles sera rapporté en utilisant des statistiques descriptives simples aux intervalles de rapport planifiés. Un score de questionnaire positif sera mesuré par 7 réponses correctes sur 10, un score de 6 ou moins sera considéré comme un échec. L'objectif du programme est que 60% de la population HCP atteigne un score de 70% ou mieux. De plus, les scores bruts de questionnaire (pas de succès/échecs) entre les populations et les domaines de question seront examinés en utilisant un test t de Student et utilisés pour informer l'amélioration continue de la qualité des outils REMS. De plus, le pourcentage de HCP qui ont accédé à, reçu et/ou lu les informations de REMS Multaq®. 2.9 DIVULGATION DES DONNÉES ET PUBLICATION Les informations des répondeurs obtenues à la suite de cette étude sont considérées comme étant confidentielles et leur divulgation à des tiers autres que ceux mentionnés ci-dessous est interdite. Conformément aux autorisation(s) applicable(s), tous les rapports et communications concernant les participants à cette étude identifieront les participants uniquement par leurs initiales et leur numéro. Les informations obtenues dans cette étude de recherche seront utilisées par le promoteur pour satisfaire aux exigences de la REMS Multaq® et peuvent être divulguées par le promoteur aux parties autorisées. Les résultats de cette étude peuvent être publiés sous forme agrégée sous la direction du promoteur. 2959132 - 27 - EXEMPLE 3 : PROTOCOLE D'UTILISATION DE MÉDICAMENT

SR 33589 MULTAQ® (dronédarone)

Utilisation de dronédarone aux États-Unis en utilisant une base de données d'allégations 5 (LabRx®)

RÉSUMÉ DE L'ÉTUDE Nom du Dronédarone (MULTAQ®) médicament : Titre : Utilisation de la dronédarone aux Etats-Unis en utilisant une base de données d'allégations Contexte : Étude de l'utilisation de dronédarone sous prescription Objectif : décrire l'utilisation de la dronédarone chez les patients Objectif(s) : aux Etats-Unis sur la base d'informations de prescription dans la base de données LabRx®. L'objectif primaire de cette étude est d'estimer la proportion de patients avec une aggravation d'insuffisance cardiaque (HF) ou hospitalisés pour HF dans le mois précédant le début du traitement avec la dronédarone. Schéma de l'étude : Étude de cohorte rétrospective Population de Participants LabRx® avec au moins une prescription de l'étude : dronédarone Mesure d'exposition : Prescription quelconque de dronédarone Aggravation de ou hospitalisation pour HF avant l'initiation de Résultat(s) traitement avec la dronédarone et autres caractéristiques des d'intérêt : patients (âge, sexe, diabète de type 2, hypertension, accident vasculaire cérébral, et infarctus du myocarde, etc.) Covariables : S/O Analyse Descriptive (moyennes et/ou distributions de fréquence des statistique : résultats d'intérêt) Annuellement aux années 1 à 5 et à l'année 7 post-Calendrier : commercialisation. ABRÉVIATIONS ET DÉFINITIONS 10 AF Fibrillation auriculaire

AFL Flutter auriculaire

CPT Terminologie procédurale actuelle 2959132 - 28 -

FDA Food and Drug Administration BPC Bonnes pratiques cliniques HF Insuffisance cardiaque ICD-9 Classification internationale des maladies version 9 5 ICH Conférence internationale sur l'harmonisation NDC National Drug Code 1 INTRODUCTION La dronédarone (MULTAQ®), comme l'amiodarone, est un agent bloquant multi-canaux 10 présentant des propriétés antiarythmiques des quatre classes de Vaughan-William. Bien qu'elle soit structuralement apparentée à l'amiodarone, la dronédarone présente différents effets relatifs sur des canaux ioniques individuels, et sa structure a été modifiée dans le but d'éliminer les effets non cardiovasculaires de l'amiodarone. Il a été démontré que la dronédarone, à la dose de 400 mg 2x/j, est efficace pour la réduction du risque 15 d'hospitalisation ou de décès cardiovasculaire chez les patients avec fibrillation auriculaire (AF) et flutter auriculaire (AFL). L'efficacité et la sécurité de la dronédarone ont été évaluées dans un programme d'essais non cliniques complet et des programmes cliniques complets approfondis conformément aux directives relatives aux Bonnes pratiques cliniques (BPC) de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH). 20 Sur la base des informations de sécurité non cliniques et cliniques actuelles collectées dans le cadre d'un programme de développement étendu, la dronédarone est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation. En plus de la pharmacovigilance de routine, Sanofi-Aventis propose cette 25 étude épidémiologique d'utilisation de médicament utilisant une base de données d'allégations automatisée, LabRx pour caractériser les profils d'utilisation de la dronédarone dans la population des États-Unis et pour estimer la proportion de patients avec une aggravation d'insuffisance cardiaque (HF) ou hospitalisés pour HF dans le mois précédant le début du traitement avec la dronédarone. Cette étude épidémiologique sera conduite en 30 interne par les épidémiologistes de Sanofi-Aventis sur une base annuelle pendant les années 1 à 5 et à l'année 7 post-commercialisation. 2 OBJECTIF(S) DE L'ÉTUDE 2959132 - 29 -

L'objectif de cette étude est de décrire l'utilisation de dronédarone parmi les patients aux États-Unis, comme reflété par la base de données LabRx®, sur la base des informations de prescription. L'objectif primaire de cette étude est d'estimer la proportion de patients avec une aggravation d'insuffisance cardiaque (HF) ou hospitalisés pour HF dans le mois 5 précédant le début du traitement avec la dronédarone parmi les utilisateurs de dronédarone. 3 PROCÉDÉS 3.1 SCHÉMA DE L'ÉTUDE Cette étude est une étude de cohorte rétrospective. 3.1.1 Population(s)/base(s) de données sources utilisées 10 La source de données sera LabRx® (United HealthCare), un base de données d'allégations médicales et de prescriptions intégrée complétée par des données de laboratoire partielles pour un segment de la population et peut être liée au National Death Index. En janvier 2008, LabRx® était constitué de données sur sept ans (depuis mai 2000) de près de 44 millions de membres uniques de 50 états des États-Unis. Cela représente environ 15 millions de vies 15 couvertes (patients actifs) par an. Si nécessaire, les patients et les médecins peuvent être contactés pour collecter plus d'informations, comprenant l'utilisation de médicament en vente libre non acquise par les allégations. Environ 30 millions d'enregistrements de membres (69%) contiennent au moins une allégation médicale, environ 27 millions d'entre eux (61%) contiennent au moins une allégation de prescription, et environ 8 millions d'enregistrements 20 (19%) ont au moins un résultat de laboratoire (données fournies par i3 Pharma Informatics le 28 janvier 2008, http://www.i3global.com/Businesses/i3Pharmalnformatics/). 3.1.2 Population d'étude Tous les patients, auxquels a été prescrit de la dronédarone aux États-Unis au moins une fois, seront identifiés à partir de la base de données LabRx®. 25 3.2 MESURE D'EXPOSITION L'exposition a été définie comme étant une ou plusieurs prescriptions de dronédarone. Le NDC (National Drug Code) sera utilisé pour identifier la dronédarone dans la base de données LabRx®. Géré par la Food and Drug Administration (FDA), le NDC est un ensemble de codes qui sert d'identifiant de produit universel pour les médicaments et agent biologiques 30 à usage humain. Le répertoire est constitué de prescriptions qui sont commercialisées aux États-Unis. Les produits ont été répertoriés conformément au Drug Listing Act et au Code des règlements fédéraux pour soumettre des informations de produit pharmaceutique à la FDA (http://www.fda.gov/cder/ndc/). 2959132 - 30 -

La date de début d'exposition (référence de la cohorte d'étude ou date d'index) pour chaque patient a été définie comme étant la date de distribution de la première prescription de dronédarone. Pour quantifier l'exposition, toutes les prescriptions de dronédarone seront comptées. La durée de chaque prescription sera estimée à partir de la dose et de la quantité 5 de médicament prescrite. Si une instruction de posologie n'est pas disponible pour un enregistrement de distribution, la durée sera estimée en utilisant l'instruction de posologie d'autres prescriptions pour ce médicament pour le même patient, le cas échéant. 3.3 RÉSULTAT(S) D'INTÉRÊT Afin de réaliser l'objectif de cette étude, les caractéristiques suivants des utilisateurs de 10 dronédarone seront décrites : l'âge à la date de première prescription de dronédarone ; le sexe ; et le diagnostic AF/AFL, un diagnostic de CHF éventuel, et d'autres affections comorbides éventuelles (diabète de type 2, hypertension, accident vasculaire cérébral, et infarctus du myocarde) avant traitement. La classification internationale des maladies version 9 (ICD-9), publiée par l'Organisation mondiale de la santé sera utilisée pour identifier les 15 diagnostics médicaux, le diabète de type 2, l'hypertension, un accident vasculaire cérébral et un infarctus du myocarde (codes à fournir). Ce système fournit des codes pour classifier des maladies et une grande variété de signes, symptômes, observations anormales, plaintes, circonstances sociales et causes externes de lésion ou maladie. Chaque affection médicale est assignée à une catégorie unique et il lui est attribué un code, jusqu'à six caractères de 20 longueur. De telles catégories peuvent comprendre un ensemble de maladies similaires (http://www.who.int/classifications/icd/en/). Les patients avec une aggravation de HF ou hospitalisés pour HF au cours du dernier mois parmi les utilisateurs de dronédarone seront identifiés. En raison de l'absence de spécifications de l'aggravation d'insuffisance cardiaque dans la base de données LabRx, 25 l'algorithme suivant sera mis en oeuvre en tant que substitut pour identifier les patients avec une aggravation de HF et/ou hospitalisés pour HF au cours du dernier mois : • Étape un : identifier les patients avec un diagnostic d'insuffisance cardiaque (codes ICD-9 : 428) ; • Étape deux : parmi les patients qui sont identifiés dans l'étape un, sélectionner 30 ceux qui sont hospitalisés pour insuffisance cardiaque sur la base du diagnostic d'admission ou de sortie au cours des 30 jours précédant le traitement avec la dronédarone ; • Étape trois : parmi les patients qui sont identifiés dans l'étape un et ne satisfont pas aux critères pour l'étape deux, sélectionner ceux qui ont un 2959132 - 31 -

diagnostic d'insuffisance cardiaque et satisfont à l'un quelconque des critères suivants au cours des 30 jours précédant le traitement avec la dronédarone : 1) démarrage de seconds diurétiques ; 2) augmentation de la dose journalière de diurétiques ; 3) changement de diurétiques d'oraux à IV ; ou 4) être sous 5 diurétiques IV. 3.4 COVARIABLE(S) S/0 3.5 CALCUL DE TAILLE D'ÉCHANTILLON ET DE PUISSANCE 10 Les calculs de taille d'échantillon et de puissance ne seront pas effectués étant donné que cette étude sera répétée périodiquement (tous les ans) pendant trois ans et toutes les données disponibles à cette date seront utilisées. 4 ANALYSE STATISTIQUE Les caractéristiques démographiques des utilisateurs de dronédarone seront décrites. La 15 distribution du nombre de prescriptions et de la durée du traitement sera évaluée. La prévalence des patients avec une aggravation de HF ou hospitalisés pour HF au cours du mois précédant le début du traitement avec la dronédarone et d'autres affections comorbides (diabète de type 2, hypertension, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde) chez les utilisateurs de dronédarone avant démarrage de la dronédarone sera 20 décrite. Les résultats d'intérêt sont définis dans la section 3.4. 5 CALENDRIER DE L'ÉTUDE L'étude sera conduite annuellement aux années 1 à 5 après le lancement de la dronédarone aux États-Unis et à l'année 7 post-commercialisation. 6 CONFIDENTIALITÉ ET CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES 25 La confidentialité des patients sera maintenue tout au long de l'étude. Les dossiers de patient dans la base de données LabRx sont anonymes. Les détails d'identification des patients sont remplacés par des codes, qui ne peuvent pas être rompus par les chercheurs. 2959132 -32- Questionnaire de sélection

S1. Laquelle des réponses suivantes décrit le mieux votre spécialité(s) médicale(s) que 5 vous pratiquez actuellement ?

Cardiologie (compte pour le quota A) Cardiologie-Médecine interne (compte pour le quota A) Électrophysiologie (compte pour le quota A) 10 Médecine interne (compte pour le quota B) Médecin de famille ou généraliste (compte pour le quota B) Autre (terminer)

Note de programmation : limite de quota A 150 ; limite de quota B 150 15 S2. Avez-vous déjà prescrit Multaq (dronédarone) ? Choisissez ci-dessous : Oui Non Note de programmation : si S2 = Non, terminer S3. Approximativement en quel mois ou quelle année avez-vous prescrit Multaq pour la 20 première fois ? [afficher une liste déroulante pour le mois et l'année] Note de programmation : si S3 = une date avant [date de commercialisation], terminer S4. Approximativement à combien de patients avez-vous prescrit Multaq au cours des 6 25 derniers mois ? Moins de 25 26 à 75 76 à 100 Plus de 100 30 S5. Multaq est indiqué pour : (sélectionnez la meilleure réponse) Le traitement des patients avec une insuffisance cardiaque sévère décompensée afin de réduire le risque d'hospitalisation ou de décès cardiovasculaire > TERMINER 2959132 - 33 -

La réduction du risque d'hospitalisation cardiovasculaire chez les patients avec une fibrillation auriculaire (AF) ou un flutter auriculaire (AFL) paroxysmique ou persistant, avec un épisode récent d'AF/AFL et du risque cardiovasculaire associé > CONTINUER 5 S6. Je me rappelle avoir reçu ou vu des informations sur Multaq provenant des sources suivantes. Veuillez cocher TOUTES les bonnes réponses : Reçu : Fiche d'information aux médecins pour Multaq Site Web d'une association professionnelle 10 www.multaq.com Représentant commercial Sanofi-Aventis Autre Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation

15 ACCEPTER LES SURVIVANTS DANS L'ENQUÊTE

Veuillez répondre à TOUTES les questions suivantes concernant Multaq Q1. Laquelle des conditions suivantes est une contre-indication de la prescription de Multaq®? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. 20 A. Fibrillation auriculaire avec décompensation d'insuffisance cardiaque récente ayant nécessité une hospitalisation au cours des 30 derniers jours. B. Flutter auriculaire avec insuffisance cardiaque stable. C. Fibrillation auriculaire traitée avec la digoxine et la warfarine. D. Un intervalle QTc de 450 ms. 25 E. Fibrillation auriculaire persistante. Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation

Q2. Quel profil de patient n'est PAS un candidat pour commencer une thérapie avec Multaq ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. 30 A. Homme blanc âgé de 60 ans avec fibrillation auriculaire intermittente hospitalisé pour une angine instable au cours des 30 derniers jours. B. Femme âgée de 80 ans avec flutter auriculaire intermittent et insuffisance 2959132 - 34 -

cardiaque de classe NYHA Il dont la condition est stable. C. Homme afro-américain âgé de 70 ans avec fibrillation auriculaire paroxysmique récemment cardioconverti avec insuffisance cardiaque de classe IV. 5 D. Homme âgé de 57 ans avec un antécédent d'infarctus du myocarde et fibrillation auriculaire intermittente traité avec la digoxine, un bêta-bloquant et un inhibiteur d'enzyme de conversion de l'angiotensine. E. A et C. 10 Q3. Quel profil de patient EST un candidat pour commencer une thérapie avec Multaq ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. A. Homme blanc âgé de 75 ans avec fibrillation auriculaire persistante avec HF de classe NYHA IV. B. Femme afro-américaine âgée de 80 ans avec flutter auriculaire paroxysmique, 15 insuffisance cardiaque légère mais pas d'hospitalisations récentes. C. Homme afro-américain âgé de 60 ans avec fibrillation auriculaire intermittente contrôlé sous amiodarone et hospitalisé pour une aggravation d'insuffisance cardiaque. D. Homme blanc âgé de 55 ans avec un antécédent d'infarctus du myocarde, une 20 fibrillation auriculaire et un intervalle QTc de 550 ms. E. Femme blanche âgée de 35 ans avec fibrillation auriculaire intermittente qui est enceinte de 6 mois. Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation

25 Q4. Pouvez-vous continuer d'utiliser des antiarythmiques de classe I ou de classe III lorsque vous démarrez un traitement avec Multaq ?

Oui Non 30 Q5. Laquelle des conditions suivantes ne doit PAS être surveillée chez un patient qui démarre ou continue un traitement avec Multaq ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. Symptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque Ajout d'inhibiteurs puissants de CYP3A4 2959132 - 35 -

Taux de digoxine Pression artérielle Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation

5 Q6. Tous les signes suivants sont des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque sévère qu'il est conseillé aux patients de signaler SAUF ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. Augmentation de l'essoufflement Maux de tête 10 îdème dans les extrémités inférieures Gain de poids Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation

Q7. Lequel des points suivants fait partie du plan de suivi et/ou de gestion pour un patient 15 qui a récemment commencé de prendre Multaq ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. A. Conseil sur la nécessité de signaler les symptômes d'insuffisance cardiaque sévère. B. Continuer même si l'intervalle QTc dépasse 500 ms. 20 C. Continuer même si un inhibiteur puissant de CYP3A4 est ajouté au plan de traitement. D. Demander au patient de consulter le Guide thérapeutique Multaq . E. A et D.

25 Q8. Lequel des éléments suivants EST REQUIS dans le cadre du plan de suivi et/ou de gestion pour un patient qui a récemment commencé à prendre Multaq ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. Mesure de fraction d'éjection Gravité d'insuffisance cardiaque (classe NYHA et/ou hospitalisation récente pour 30 décompensation de HF) Tests de fonction thyroïdienne Tests de fonction pulmonaire Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation - 36 -

Q9. Lequel des points suivants n'est PAS une raison d'ajuster ou interrompre une thérapie avec Multaq sur la base d'un jugement clinique ? Veuillez sélectionnez UNE réponse applicable. Aggravation d'insuffisance cardiaque Résolution de flutter auriculaire Ajout d'inhibiteur puissant de CYP3A4 Intervalle QTc de plus de 500 ms Grossesse Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation Q10. Lequel des profils de patient suivants ne requiert PAS l'arrêt de Multaq sur la base d'un jugement clinique ? Veuillez sélectionner UNE réponse applicable. Homme blanc âgé de 53 ans avec une élévation de 0,1 mg/dl de créatinine sérique. Femme afro-américaine âgée de 77 ans présentant une réaction d'hypersensibilité. Femme blanche âgée de 42 ans avec test de grossesse de confirmation positif récent.

Homme afro-américain âgé de 48 ans auquel a été prescrit un antiarythmique de classe I. Homme âgé de 82 ans atteint d'insuffisance cardiaque avec décompensation aiguë nécessitant une hospitalisation. Note de programmation : randomiser l'ordre de présentation Tous passent à R1 R1. Veuillez examiner les informations de risque important suivantes concernant Multaq et envisagez les actions suivantes lorsque vous prescrivez Multaq à vos patients. Multaq est contre-indiqué dans une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation. Si une insuffisance cardiaque se développe ou s'aggrave, envisagez la suspension ou l'arrêt de Multaq . Des informations additionnelles importantes sur l'utilisation de Multaq peuvent être consultées dans les informations de prescription de Multaq et sur le site Web Multaq , 30 www.Multaq.com. Si vous avez des questions additionnelles concernant Multaq , veuillez appeler le 2959132 - 37 -

département de Services d'informations médicales Sanofi-Aventis au 1-800-633-1610 option 1. FIN DE L'ENQUÊTE ù ALLER AU CHAMP D'ADRESSE

Claims (1)

1. REVENDICATIONS1. Procédé de prévention de l'utilisation de la dronédarone chez des patients ayant une insuffisance cardiaque de classe NYHA IV ou une insuffisance cardiaque de classe NYHA II-III avec décompensation récente ayant nécessité une hospitalisation ou une consultation dans une clinique spécialisée dans l'insuffisance cardiaque, ledit procédé comprenant l'éducation des prescripteurs sur l'augmentation de la mortalité lorsque la dronédarone est utilisée chez ces patients.10