KR20140091645A - 간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론의 용도 - Google Patents

간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 간 손상 위험을 관리하는 방법에 관한 것이다.

Description

간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론의 용도 {USE OF DRONEDARONE FOR THE PREPARATION OF A DRUG FOR USE IN THE MANAGEMENT OF THE RISK OF LIVER INJURY}
본 발명은 간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 심혈관 병력이 있는 환자에서 안전한 방식으로 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 간 손상 위험을 관리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 간 손상 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도벤조푸란, 또는 드로네다론, 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 히드로클로라이드 염이 유럽 특허 EP 0 471 609 B1에 기재되어 있다.
추가로, 드로네다론은 심방 세동 또는 심방 조동을 나타내는 환자에서 동성 리듬을 유지하는데 효과적이다.
본 출원인은 드로네다론이 심방 세동 (AF) 또는 심방 조동 (AFL)의 병력을 갖는 환자에서 안전하고 효과적인 방식으로 심혈관성 입원 및/또는 사망률을 유의하게 감소시킨다는 것을 임상적으로 입증하였다. 미국에서, 드로네다론은 발작성 또는 지속성 AF 또는 AFL을 앓거나, AF/AFL의 최근 에피소드 및 연관된 심혈관 위험 인자 (즉, >70세의 연령, 고혈압, 당뇨병, 선행 뇌혈관 사고, ≥50 mm의 좌심방 직경 또는 <40%의 좌심실 박출 계수 [LVEF])를 갖거나, 동성 리듬 중에 있거나 또는 심장율동전환될 환자에서 심혈관성 입원의 위험을 감소시키기 위해 권장된다.
본 출원인은 본 발명에 이르러, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 하기 단계:
a) 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 단계,
b) 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로 간 기능을 모니터링하는 단계,
c) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상 상한치 (ULN)의 3배 초과로 상승된 경우에, 수준을 재측정하는 단계,
d) 정상 상한치의 3배 초과인 것으로 확인된 경우에, 드로네다론의 투여를 중단하는 단계,
e) ALT가 정상화될 때까지 철저한 관찰을 계속하는 단계, 및
f) 기저 심장 상태와 관련된 것들을 비롯하여, 개연성 있는 원인을 조사하는 단계
를 수행함으로써 간 손상 위험을 관리하는 방법을 이용하는, 환자에게 드로네다론을 안전하고 효과적인 방식으로 투여하기 위한 요법을 발견하였다.
본 발명은 또한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 하기 단계:
a) 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 단계,
b) 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로 간 기능을 모니터링하는 단계,
c) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상 상한치 (ULN)의 3배 초과로 상승된 경우에, 예를 들어 48 내지 72시간 내에 수준을 재측정하는 단계,
d) 정상 상한치의 3배 초과인 것으로 확인된 경우에, 드로네다론의 투여를 중단하는 단계,
e) ALT가 정상화될 때까지 철저한 관찰을 계속하는 단계, 및
f) 기저 심장 상태와 관련된 것들을 비롯하여, 개연성 있는 원인을 조사하는 단계
를 수행함으로써 간 손상 위험을 관리하는 방법을 이용하는, 환자에게 드로네다론을 안전하고 효과적인 방식으로 투여하기 위한 요법에 관한 것이다.
"드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 것"은 드로네다론을 사용한 치료 전에 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고, 이어서 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 것을 의미한다고 언급될 수 있다.
"6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로 간 기능을 모니터링하는 것"은 "드로네다론 투여의 개시 후 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로, 간 기능 검사를 수행하기 위해 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고 간 기능을 모니터링하는 것"을 의미한다고 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 하기 단계:
a) 드로네다론을 사용한 치료 전에 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계,
b) 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 단계,
c) 드로네다론 투여를 개시하는 단계,
d) 드로네다론 투여의 개시 후 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로, 간 기능 검사를 수행하기 위해 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고 간 기능을 모니터링하는 단계
를 수행함으로써, 및 하기 단계:
e) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상 상한치 (ULN)의 3배 초과로 상승된 경우에, 수준을 재측정하는 단계,
f) 정상 상한치의 3배 초과인 것으로 확인된 경우에, 드로네다론의 투여를 중단하는 단계,
g) ALT가 정상화될 때까지 철저한 관찰을 계속하는 단계, 및
h) 기저 심장 상태와 관련된 것들을 비롯하여, 개연성 있는 원인을 조사하는 단계
를 추가로 수행함으로써 간 손상 위험을 관리하는 방법을 이용하는, 환자에게 드로네다론을 안전하고 효과적인 방식으로 투여하기 위한 요법에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 단계 d)는 드로네다론 투여의 개시 후 제1주째, 제1개월째, 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 주기적으로 수행된다.
본 발명은 또한 심혈관 병력이 있는 환자에서, 특히 심방 세동 또는 조동을 앓는 환자에서, 보다 특히 발작성 또는 지속성 심방 세동을 앓는 환자에서 안전한 방식으로 사용하기 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나에 관한 것이며, 상기 용도는 하기 단계:
a) 드로네다론을 사용한 치료 전에 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계,
b) 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 단계,
c) 드로네다론 투여를 개시하는 단계,
d) 드로네다론 투여의 개시 후 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로, 간 기능 검사를 수행하기 위해 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고 간 기능을 모니터링하는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한 심혈관 병력이 있는 환자에서, 특히 심방 세동 또는 조동을 앓는 환자에서, 보다 특히 발작성 또는 지속성 심방 세동을 앓는 환자에서 안전한 방식으로 사용하기 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나에 관한 것이며, 상기 용도는 하기 단계:
a) 드로네다론을 사용한 치료 전에 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계,
b) 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 단계,
c) 드로네다론 투여를 개시하는 단계,
d) 드로네다론 투여의 개시 후 1주째 및 1개월째, 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로, 간 기능 검사를 수행하기 위해 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고 간 기능을 모니터링하는 단계
를 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 용도는 상기 언급된 단계 e) 내지 h)를 포함한다.
간 손상은 간성 사례, 예컨대 간 기능 검사 이상 및 간세포성 간 손상, 예컨대 급성 간부전 또는 생명을 위협하는 급성 간부전을 포함할 수 있다.
간 기능 검사는 간 효소 수준의 결정을 포함할 수 있다. 이들 효소는 알칼리성 포스파타제 (ALP, AP), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 총 빌리루빈일 수 있다.
"위험을 관리하는 것"은 "위험을 감소시키는 것"으로 정의될 수 있다.
드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르가 발작성 또는 지속성 심방 세동 (AF) 또는 심방 조동 (AFL)을 앓거나, AF/AFL의 최근 에피소드 및 연관된 심혈관 위험 인자 (즉, >70세의 연령, 고혈압, 당뇨병, 선행 뇌혈관 사고, ≥50 mm의 좌심방 직경 또는 <40%의 좌심실 박출 계수 [LVEF])를 갖거나, 동성 리듬 중에 있거나 또는 심장율동전환될 환자를 치료하기 위해 투여되는 경우에, 본 발명에 따른 용도 및 방법은 간 손상 위험을 감소시키는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 관련된 환자는 심혈관 병력을 갖는다. 이들은, 예를 들어 심방 세동, 예컨대 지속성 심방 세동, 발작성 심방 세동 또는 영속성 심방 세동, 또는 심방 조동을 앓을 수 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 환자는 발작성 또는 지속성 심방 세동을 앓는 환자로부터 선택된다.
미국 심장 학회(American College of Cardiology), 미국 심장 협회(American Heart Association), 및 유럽 심장 학회(European Society of Cardiology)는 이들의 지침서에서 간결성 및 임상적 관련성에 기반하여 하기 분류 시스템을 권장하였다:
▷ 발작성 심방 세동을 앓는 환자는 7일 미만 내에 자가-종결되는 재발성 에피소드를 갖는 환자를 의미한다.
▷ 지속성 심방 세동을 앓는 환자는 7일을 초과하여 지속되는 재발성 에피소드를 갖는 환자를 의미한다.
처음 검출된 에피소드가 7일 미만 내에 자가-종결되고 이어서 또 다른 에피소드가 나중에 시작되는 경우에, 사례는 발작성 AF의 카테고리로 이동하였다. 상기 카테고리 내의 환자가 7일까지 지속되는 에피소드를 가질지라도, 발작성 AF의 대부분의 사례에서 에피소드는 24시간 미만 내에 자가-종결될 것이다. 그 대신에 에피소드가 7일을 초과하여 지속되는 경우에, 이는 자가-종결될 가능성이 없고, 지속성 AF라고 칭해진다. 상기 사례에서, 에피소드는 심장율동전환에 의해 종결될 수 있다.
▷ 심장율동전환이 성공적이지 않거나 또는 시도되지 않고, 에피소드가 장기간 (예를 들어, 1년 이상) 동안 진행 중인 경우에, 환자의 AF는 영속성이라고 칭해진다.
본 발명에 따른 심혈관 병력을 갖는 환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자 중에서, 하나 이상의 추가의 위험 인자, 예컨대:
- 70세 이상, 또는 심지어 75세 초과의 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 선행 뇌혈관 질환,
- 심장초음파검사에 의해 측정된 50 mm 이상의 좌심방 직경,
- 2차원 초음파검사에 의해 측정된 40% 미만의 좌심실 박출 계수
를 또한 나타내는 환자가 또한 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 심혈관 병력을 갖는 환자, 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 병력을 갖는 환자 중에서, 추가의 위험 인자, 즉:
- 구조적 심장 질환,
- 고립성 심방 세동,
- 관상동맥 심장 질환, 및
- 확장성 심근병증
으로부터 선택된 하나 이상의 병리상태, 및/또는
- 박동조율기, 및
- 심장 판막
으로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 또한 나타내는 환자가 또한 언급될 수 있다.
"간 손상 위험을 관리하는 방법"은
- 간 손상의 예방에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도,
- 간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도,
- 간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나,
- 간 손상의 예방에 사용하기 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나
로 이해될 수 있다고 언급될 수 있고, 그 반대의 경우도 성립한다.
"~에 사용하기 위한 드로네다론"은 "~에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 드로네다론의 용도"로 이해될 수 있다고 언급될 수 있고, 그 반대의 경우도 성립한다.
그의 치료 용도를 위해, 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 제약 조성물에 도입된다.
이들 제약 조성물은 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 바람직한 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 상기 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 그의 염은 상기 언급된 사례에서 동물 및 인간에게 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 투여를 위한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용의 경우에, 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태는 본 발명에 따른 하기 조성물 (실시예 1 내지 4) 중 하나에 상응할 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
1일당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 1회 이상의 섭취로 복용되는 800 mg에 달할 수 있다. 보다 구체적으로, 투여되는 드로네다론의 용량은 식품과 함께 복용될 수 있다. 예를 들어, 1일당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사와 함께 2회 섭취로 복용되는 800 mg에 달할 수 있다.
1일당 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 1일 2회 (통상적으로 BID로 약기됨)의 비율로 식사와 함께, 예를 들어 아침 및 저녁 식사와 함께 복용될 수 있다. 보다 구체적으로, 2회 섭취는 동일한 양의 드로네다론을 포함할 수 있다.
유리하게는, 경구 투여되는 드로네다론의 용량은 식사와 함께, 예를 들어 아침 및 저녁 식사와 함께 복용되는 400 mg BID에 달할 수 있다.
보다 높거나 보다 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있고; 이러한 투여량은 본 발명의 문맥에서 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 상기 환자의 체중, 병리상태, 체표면적, 심장 박출량 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 첨부 도면과 관련하여 하기에서 데이터에 의해 예시된다:
도 1은 치료 중인 기간 동안 첫 번째 간성 사례 또는 ULN의 5배 이상의 ALT의 누적률을 이용한 카플란 마이어 곡선을 나타낸다.
AF/AFL을 앓는 환자에서의 5개의 위약 대조 연구 (DRI3550/DAFNE, EFC4508/ERATO, EFC3153/EURIDIS, EFC4788/ADONIS, EFC5555/ATHENA)의 풀에서, 간성 사례를 하기 선택을 이용하여 분석하였다:
· ALT ≥ 5 x ULN, 또는
· SOC '간담도 장애', 또는
· SMQ 넓은 선택 및 좁은 선택을 이용한 "간 관련 조사 징후 및 증상"
이들 간성 사례의 발생 시점 분석은 드로네다론 군이 위약과 비교하여 처음 6개월 동안 간성 사례의 보다 이른 발생을 갖는 경향을 보여주었다 (도 1).
1년 후, 발생률은 2개의 군에서 유사한 것으로 보였고, 데이터는 전적으로 아테나(ATHENA) 연구 (효소는 일상적으로 수집되지 않음)에서 보고된 유해 사례에 의해 유도되었다.
또한, 간 이식으로 이어지는 간부전의 2건의 자발적 시판 후 안전성 보고가 물타크(MULTAQ)? (드로네다론)를 사용하여 치료된 환자에서 보고되었다.
사례 1: 정상 기준선 간 기능 검사를 갖는 69세의 여성 환자는 재발성 회귀성 빈맥 (오프 라벨 적응증)에 대해 드로네다론을 사용한 치료를 시작한지 4.5개월 후 및 그녀의 마지막 드로네다론 용량 7일 후에 (약물 중단이 언급되지 않은 이유) 급성 간부전을 경험하였다. 그녀는 간 이식을 필요로 하였고, 마지막 보고 시점에 여전히 중환자실에 있었다. 병용 의약은 리시노프릴, 히드로클로로티아지드, 비소프롤롤, 암로디핀, 레보티록신, 심바스타틴, 아세틸살리실산, 알렌드론산, 티오트로퓸 브로마이드 및 포르모테롤을 포함하였다. 관련된 병력은 삼혈관 질환, 관상 동맥 질환, COPD, 피부 종양 및 이형접합 인자 V 라이덴 돌연변이를 포함하였다. 체외이식된 간의 조직학적 검사는 약물-유도된 독성과 일치하는 것으로 보고되었다.
사례 2: 발작성 심방 세동 및 쇼그렌 증후군의 병력을 갖는 72세의 여성 환자는 드로네다론을 시작한지 거의 6개월 후에 급성 간부전을 경험하였다. 그녀는 성공적인 간 이식을 겪었다. 보고 시점에 환자는 회복중이었고, 여전히 중환자실에 있었다. 드로네다론 시작 3개월 전의 간 기능 검사는 정상 한계치 내에 있었다. 병용 의약은 메토프롤롤, 암로디핀, 오메프라졸, 와파린, 알프라졸람, 칼슘, 비오틴 및 멀티비타민을 포함하였다. 자가면역 간염에 대한 어떠한 증거도 발견되지 않았다. 간 조직학은 60% 내지 70%의 괴사를 밝혀내었다. 조직병리학 평가의 모든 세부사항은 보고 시점에는 이용가능하지 않았다.
따라서, 이들 사례는 드로네다론 치료 개시 후 6개월 내에 발생하였고, 결과적으로 간 기능 및 간 손상 위험을 모니터링하기 위한 본 발명을 지지한다.

Claims (14)

  1. 하기 단계:
    a) 드로네다론을 사용한 치료 전에 환자로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계,
    b) 드로네다론을 사용한 치료 전에 간 기능 검사를 수행하는 단계,
    c) 드로네다론 투여를 개시하는 단계,
    d) 드로네다론 투여의 개시 후 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 그 이후 주기적으로, 간 기능 검사를 수행하기 위해 환자로부터 혈액 샘플을 수득하고 간 기능을 모니터링하는 단계
    를 포함하는, 심혈관 병력이 있는 환자에서 안전한 방식으로 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도.
  2. 제1항에 따른 단계 a) 내지 d)를 포함하는, 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 받는 환자에서 간 손상 위험의 관리에 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 단계 e) 내지 h):
    e) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상 상한치 (ULN)의 3배 초과로 상승된 경우에, 수준을 재측정하는 단계,
    f) 정상 상한치의 3배 초과인 것으로 확인된 경우에, 드로네다론의 투여를 중단하는 단계,
    g) ALT가 정상화될 때까지 철저한 관찰을 계속하는 단계, 및
    h) 기저 심장 상태와 관련된 것들을 비롯하여, 개연성 있는 원인을 조사하는 단계
    를 추가로 포함하는 용도.
  4. 제3항에 있어서, 수준을 재측정하는 단계가 48 내지 72시간 내에 수행되는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)가 드로네다론 투여의 개시 후 제1주째, 제1개월째, 6개월 동안 매월, 제9개월째 및 제12개월째에, 및 주기적으로 수행되는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 간 손상이 간세포성 간 손상을 포함하는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 간 손상이 생명을 위협하는 급성 간부전을 포함하는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 간 기능 검사가 간 효소 수준의 결정을 포함하는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 지속성 심방 세동을 앓는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 발작성 심방 세동을 앓는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 영속성 심방 세동을 앓는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여되는 드로네다론의 용량이 400 mg BID인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
    - 70세 이상, 또는 심지어 75세 초과의 연령,
    - 고혈압,
    - 당뇨병,
    - 선행 뇌혈관 질환,
    - 심장초음파검사에 의해 측정된 50 mm 이상의 좌심방 직경, 및
    - 2차원 초음파검사에 의해 측정된 40% 미만의 좌심실 박출 계수
    로부터 선택된 하나 이상의 추가의 심혈관 위험 인자를 또한 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
    - 구조적 심장 질환,
    - 고립성 심방 세동,
    - 관상동맥 심장 질환, 및
    - 확장성 심근병증
    으로부터 선택된 하나 이상의 병리상태, 및/또는
    - 박동조율기, 및
    - 심장 판막
    으로부터 선택된 하나 이상의 심장 장치를 또한 나타내는 것을 특징으로 하는 용도.
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