JP2019534336A - 多発性骨軟骨腫(mo)を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許協力条約出願は、2016年11月16日に出願された米国出願第62/423,019号についての優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(i)RARγに対するそのEC50(EC50RARγ)に対する、RARβに対するそのEC50(EC50RARβ)の比は3〜15であり、例えば、RARγ選択的アゴニストについてのEC50RARβ/EC50RARγは3〜15または3〜10であり、
(ii)RARγに対するそのEC50(EC50RARγ)に対する、RARαについてのそのEC50(EC50RARα)の比は10より大きく、例えば、RARγ選択的アゴニストについてのEC50RARα/EC50RARγは10よりも大きい。
本明細書で使用する場合、「多発性骨軟骨腫」または「MO」との用語は、骨、例えば長骨の端部または扁平骨における骨軟骨腫の形成に関連する状態または疾患をいう。MOを有する対象はしばしば、エクソストシン遺伝子、例えば、Ext1、Ext2、またはExt3遺伝子において機能喪失変異を有する。MOはまた、多発性遺伝性外骨腫(MHE)、ベッセル・ハーゲン病、骨幹病的組織結合(diaphysealaclasis)、多発性軟骨性外骨腫、および多発性先天性外骨腫、ならびに遺伝性多発性骨軟骨腫(HMO)としても知られ、そのような用語は互換的に使用できる。
多発性骨軟骨腫(MO)は、骨化した軟骨病変から形成された骨もしくは骨様の構造または突起である骨軟骨腫の発症を特徴とする遺伝性疾患である。骨軟骨腫は骨の表面に形成し得る。いくつかの実施形態において、骨軟骨腫は成長板から生ずる。骨軟骨腫は典型的には出生時には存在しないが、MOを有する個人の大部分は5歳までに目に見える骨軟骨腫を発症し、しばしば10歳までに診断される。遺伝子連鎖分析により、3つの遺伝子:染色体8q24.1に位置するExt1、染色体11p11に位置するExt2、および染色体19pに関係するExt3がMOに関連しているとして同定されている。EXT1およびEXT2が一緒になってヘパラン硫酸合成に必須であるグリコシルトランスフェラーゼをコードしていることは既に確立されている。ヘパラン硫酸は、N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)およびグルクロン酸(GlcA)残基が交互に並ぶ骨格を有する高度に硫酸化された線状多糖類である。EXT1およびEXT2タンパク質は、GlcNAcおよびGlcA残基の共重合を触媒するオリゴマー複合体を形成し、それによってヘパラン硫酸骨格を伸長する。MOはまた、多発性遺伝性外骨腫(MHE)、ベッセル・ハーゲン病、骨幹病的組織結合、多発性軟骨性外骨腫、および多発性先天性外骨腫、および遺伝性多発性骨軟骨腫(HMO)としても知られ、そのような用語は互換的に使用できる。
本明細書に記載の方法は、治療有効量のパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩をMOを有する対象に投与して、対象における骨軟骨腫の形成を阻害し、そのサイズを縮小させ、その成長を遅延させることを含む。本明細書に記載の方法はまた、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を軟骨過形成を低減するのに有効な量で対象に投与することにより、MOを有する対象における軟骨過形成を低減する。パロバロテン(4−[(1E)−2−[5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−3−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−2−ナフタレニル]−エテニル]−安息香酸、R667としても知られる)は、以下の構造を有するレチノイン酸受容体ガンマ/ベータ(RARγ/β)選択的アゴニストである。
対象への投与のために、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される組成物で提供することができる。これらの薬学的に許容される組成物は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに1つ以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含む。薬学的組成物は、固体または液体形態で投与のために製剤化されてもよい。
いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩は1つ以上の他の薬剤とともに共投与される。いくつかの実施形態において、そのような1つ以上の他の薬剤は、MOを処置するように設計される。いくつかの実施形態において、そのような1つ以上の他の薬剤は、MO以外の疾患または状態を処置するように設計される。いくつかの実施形態において、そのような1つ以上の他の薬剤は、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩の望ましくない効果を処置するように設計される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の他の薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の他の薬剤は、異なる時点で投与される。例えば、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を最初に投与し、続いて1つ以上の他の医薬品を薬剤してもよい。いくつかの実施形態において、1つ以上の他の医薬品を最初に投与し、続いてパロバロテンまたはその薬学的に許容される塩を投与してもよい。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の他の薬剤は、単一の製剤で一緒に調製される。いくつかの実施形態において、パロバロテンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の他の薬剤は、別個に調製される。
マウスにおける、Fsp1プロモーター(Fsp1−Ext1CKO)によって駆動されるCre導入遺伝子を用いたExt1の2対立遺伝子のコンディショナルノックアウト(CKO)は、MOに特徴的な表現型の形成をもたらす。発達中の骨におけるFsp1発現は、軟骨膜および骨膜に限定される。マウスにおける軟骨膜を標的としたExt1欠失は、長骨、椎骨、および肋骨において骨軟骨腫形成を引き起こす。Fsp1−Ext1CKOマウスは、出生時には正常に見え、P(出生後の日数)28までに軽度の骨変形を示し、正常な寿命を有する。これらのマウスでは、軟骨帽を有する骨結節からなる骨突起がP14後に最初に検出可能である。これらの突起は、ヒトMOにおける骨軟骨腫の組織学的特徴と一致している。P28までに、全ての動物が、ホールマウント骨格調製物で容易に観察することができる複数の骨軟骨腫を発症する。この表現型は、MOの前臨床モデルとしてのFsp1−Ext1CKOマウスの妥当性を裏付けている。それはまた、以前に開発されたMOマウスモデルであるCol2a1−Ext1CKOマウスで観察された知見ともよく似ている。
鼻先から尾の付け根までのマウスの体長として定義される頭殿長を、定規を用いて、ビヒクルおよびパロバロテン処置Fsp1−Ext1CKOマウスならびに未処置の野生型(WT)同腹仔において、ベースライン(研究1日に目)ならびにパロバロテン処置開始後3週間および4週間(それぞれ研究21日に目および28日目)で測定した。図3に示すように、パロバロテン処置は、ビヒクル対照と比較して、Fsp1−Ext1CKOマウスにおける4週間の毎日の経口処置後の頭殿長に対する効果を有していなかった。
非臨床薬理学データ:Fsp1−Ext1CKOマウスに、3つの用量(0.269mg/kg[低]、0.882mg/kg[中]、または1.764mg/kg[高])のパロバロテンを、処置を産後14日目に開始して連続28日間(P14コホート)または産後21日目から開始して連続21日間(P21コホート)投与した。パロバロテンは、ビヒクル対照と比較して用量依存的にOCの発生を阻害した。より早期かつより長い投与のP14コホートでは、P21コホートと比較して、より高い有効性が観察された。
2.5mgまたは5.0mgのパロバロテンのいずれかを享受した成人に同様の暴露を提供するであろう小児対象の適切な体重調整用量を決定するために薬物動態モデリングを行った。体重についてのAUCおよびCmax予測値を表3に纏める。
本発明は、その具体的な実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であり、本出願は、概して、本発明の原理に従ういかなる変化、使用、または適用も網羅することが意図されており、本発明が属する技術分野内で既知のまたは通例の実施内に収まり、上述に示される必須の特徴へ適用され得ることが理解されるであろう。
Claims (51)
- 多発性骨軟骨腫(MO)を有する対象における骨軟骨腫の形成を阻害する方法であって、パロバロテン((E)−4−(2−{3−[(1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}ビニル)安息香酸)またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記形成を阻害するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
- MOを有する対象における骨軟骨腫のサイズを縮小させる方法であって、パロバロテン((E)−4−(2−{3−[(1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}ビニル)安息香酸)またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記サイズを縮小させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
- MOを有する対象における骨軟骨腫の成長を遅延させる方法であって、パロバロテン((E)−4−(2−{3−[(1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}ビニル)安息香酸)またはその薬学的に許容される塩を前記骨軟骨腫の前記成長を遅延させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記方法が前記対象における骨軟骨腫の平均サイズを縮小させる、請求項2に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が骨成長領域に隣接して形成される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が成長板に隣接して形成される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が軟骨膜に形成される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が前記軟骨膜のランヴィエ溝に形成される、請求項7に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が骨の骨端に形成される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が長骨に形成される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が長骨の端部に形成される、請求項10に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が扁平骨に形成される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が、寛骨、肩甲骨、肋骨、大腿骨、脛骨、上腕骨、腓骨、骨盤骨、または椎骨に形成される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が骨の表面に形成される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨軟骨腫が骨の骨幹において形成される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象における骨軟骨腫の数を減少させる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象における少なくとも1つの骨軟骨腫を有する骨の数を減少させる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- MOを有する対象における軟骨過形成を低減する方法であって、パロバロテン((E)−4−(2−{3−[(1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}ビニル)安息香酸)またはその薬学的に許容される塩を前記軟骨過形成を低減するのに有効な量で前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が骨軟骨腫を有していない、請求項1または18に記載の方法。
- 前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に0.5〜9mgである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が5〜20kgである、請求項20に記載の方法。
- 前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に0.5〜12mgである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が20〜40kgである、請求項22に記載の方法。
- 前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に0.5〜15mgである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が40〜60kgである、請求項24に記載の方法。
- 前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に0.5〜20mgである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が60kg超である、請求項26に記載の方法。
- 前記対象が十分に成長していない小児または青年である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小児または青年が十分な骨格成熟を達成していない、請求項28に記載の方法。
- 前記対象を処置している間、前記対象の長骨成長が維持される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象を処置している間、前記対象の成長板へのいかなる損傷も引き起こさない、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の正常な骨成長を妨げない、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の軟骨膜における骨形成タンパク質(BMP)レベルおよび/またはBMPシグナル伝達を低減させる、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の前記軟骨膜のランヴィエ溝におけるBMPレベルおよび/またはBMPシグナル伝達を低減させる、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の骨の骨端におけるBMPレベルおよび/またはBMPシグナル伝達を低減させる、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象の過成長した軟骨におけるBMPレベルおよび/またはBMPシグナル伝達を低減させる、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が変異エクソストシン遺伝子を有する、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異エクソストシン遺伝子が変異Ext1、Ext2、またはExt3遺伝子である、請求項37に記載の方法。
- 前記対象の体重が5〜20kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に1.0±0.5〜3.0±0.5mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が10〜20kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に1.0±0.5〜3.0±0.5mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が10〜20kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に1.0±0.1mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が10〜20kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に2.5±0.25mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が20〜40kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に1.0±0.5〜4.0±0.5mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が20〜40kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に1.5±0.15mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が20〜40kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に3.0±0.3mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が40〜60kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に2.0±0.5〜5.0±0.5mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が40〜60kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に2.0±0.2mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が40〜60kgであり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に4.0±0.4mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が60kg超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に2.0±0.5〜6.0±0.5mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が60kg超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に2.5±0.25mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の体重が60kg超であり、前記対象に投与されるパロバロテンの量が1日に5.0±0.5mgである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
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