JP4410562B2 - 置換尿素レチノイド作用薬ii - Google Patents
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- LHECKCCFNNGHJA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCC1(C)C)c(cc2)c1cc2N(CCCCO)C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(CCC1(C)C)c(cc2)c1cc2N(CCCCO)C(Nc(cc1)ccc1C(O)=O)=O LHECKCCFNNGHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
新たなエラスチン基質の沈着および隔壁形成は、これらのレチノイン酸貯蔵顆粒の枯渇に並行する。レチノイン酸の生後投与は、ラットにおける肺胞数を増加させることが示されていて、ATRAその他のレチノイドが、肺胞形成を誘導し得るとの概念を裏付ける[Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996]。ラット新生児へのデキサメタゾン、すなわちある種のグルココルチコステロイドの投与は、隔壁形成を妨げ、レチノイン酸受容体のいくつかのサブタイプの発現を低下させる。補足的量のATRAは、肺胞形成のデキサメタゾン阻害を妨げることが示されている。さらに、ATRAは、発生中のラット肺で、減少するレチノイン酸受容体発現からのデキサメタゾン、およびその後の肺胞隔壁形成を妨げる。
Xは、S、0またはNR4R5であり;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成し;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、CO2R6、C(O)SR7またはC(O)NR8R9であり;
R1およびR3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはオキソであり;
R6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成するが;ただし
R3が水素であるときは、R1は、水素又はアルキルではない]
で示される化合物、または薬学的に利用できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
Xは、S、0またはNR4R5であり;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成し;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Yは、CO2R6、C(O)SR7またはC(O)NR8R9であり;
R1およびR3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはオキソであり;
R6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクリルアルキルアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成するが;ただし
R3が水素であるときは、R1は、水素又はアルキルではない]
で示される化合物、または薬学的に利用できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
であるが、CHであるZが特に好ましい、すなわちA−Yは、4−カルボキシフェニルである。
本発明の化合物および組成物の製造を詳述する、下記の実施例を参照して、本発明をさらに規定する。当業者には、材料および方法の双方に対する多くの変更が、本発明の対象範囲からの逸脱なしに実施し得ることが明らかであると思われる。
例2に記載した手順を追うが、第1工程で、フェニルアセチルクロリドをメトキシアセチルクロリドに置き換えて、4−[3−(2−メトキシエチル)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸(13)を得た。MS(EI):(M-−1);423。
第1工程で、フェニルアセチルクロリドをメトキシプロパノイルクロリドに置き換えて、4−[3−(3−メトキシプロピル)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸(15)を得た。MS(EI):(M++1)439。
例2に記載した手順を追うが、第1工程で、フェニルアセチルクロリドを塩化ベンゾイルに置き換えて、4−[3−ベンジル−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸(17)を得た。M-−1)455。
例2に記載した手順を追うが、第1工程で、フェニルアセチルクロリドを4−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えて、4−[3−(4−フルオロベンジル)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸(19)を得た。融点:143.1〜145.9。
例2に記載した手順を追うが、第1工程で、フェニルアセチルクロリドを4−クロロベンゾイルに置き換えて、4−[3−(4−クロロベンジル)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸を得た。融点:126.0〜133.1℃。
例2に記載した手順を追うが、第1工程で、フェニルアセチルクロリドを4−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、4−[3−(4−メトキシベンジル)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸(23)を得た。融点:116.8〜120.8℃。
例2に記載した手順を追うが、第1工程で、フェニルアセチルクロリドをチオフェン−2−カルボニルクロリドに置き換えて、4−[3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−チオフェン−2−イルメチルウレイド]安息香酸(31)を得た。融点:167.1〜170.1℃。
ジクロロメタン25ml中の5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミン(1)(0.5g、2.46mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、エトキシ酢酸(0.26ml、1.1当量)、ジメチルアミノピリジン(30mg、0.1当量)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(560mg、1.1当量)で逐次処理した。反応混合物を、0℃で2時間、次いで室温で2時間撹拌し、水25mlで希釈し、酢酸エチル各25mlで3回抽出した。併せた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。得られた固体/油をエーテル中で摩砕し、固体を除去し、揮発物を真空下で除去して、2−エトキシ−N−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(35)674mg(95%)を淡黄色固体として得て、これを精製することなく用いた。
例13に記載した手順を追うが、第1工程で、ヨードペンタンを3−クロロメチル−5−メチルイソキサゾールに置き換え、第3工程で、6−アミノニコチン酸メチルをp−アミノ安息香酸メチルに置き換えて、4−[3−(5−メチルイソキサゾール−3−イルメチル)−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸(57)を得た。融点:188.2〜193.0℃。
工程1
THF8ml中のN−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(1.5g、6.1mmol)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中1M)2.5mlで処理した。反応混合物を還流下で3.5時間加熱した。混合物を、0℃まで冷却し、水0.95ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.95ml、および水3.0mlで処理した。混合物を、白色沈澱が形成されるまで、室温で撹拌した。MgSO4を加え、混合物を、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、N−エチル−N−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミン1.2g(86%)を無色の油として得た。
トルエン38ml中のN−エチル−N−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アミン(1.20g、5.19mmol)の溶液を、トルエン中20%のホスゲン溶液2.91mlで処理した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ピリジン15mlで希釈し、p−アミノ安息香酸メチル1.32gで処理した。混合物を40℃に15時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、橙色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜15%酢酸エチル/ヘキサン、乾燥充填)によって精製して、4−[3−エチル−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸メチル1.1g(55%)を淡黄色固体として得て、放置して固化した。
DMF15ml中の4−[3−エチル−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸メチル(0.25g、0.6mmol)の溶液を、水素化ナトリウム22mg(0.92mmol)を滴加して処理した。5分後、ヨウ化エチル(0.062ml)を加え、反応混合物を、150℃に3日間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル25ml中に希釈した。有機相を、水各10mlで2回、および1NHCl10mlで1回洗浄した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、4−[1,3−ジエチル−3−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ウレイド]安息香酸90mgを淡褐色固体として得た。融点:169〜172℃。
本発明の化合物は、エラスターゼで誘導した肺気腫のラットモデルで、肺胞修復に対するその効果について評価し得る[Massaro et al., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675;Massaroら、米国特許第5,998,468号明細書]。好ましくは、動物を、ほぼ8匹の処置群に分割する。肺の炎症、および肺胞の損傷は、体重1gあたり約2単位の膵エラスターゼ(ブタ由来、Calbiochem)の単回点滴注入によって、雄のSprague-Dawley系ラットに誘導し得る。
肺胞修復の%:
表2は、本発明の化合物の錠剤投与分形態向けの成分を示す:
肺気腫の処置に適する本発明の化合物のカプセル剤は、表3に示した成分を用いて製造し得る。
C. Apfelら、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 89: 7129-7133 (1992)に記載されたリガンド結合アッセイによって、本発明の化合物のRAR結合親和力を決定した。化合物は、このアッセイで活性を示した。
Claims (9)
- 構造式(I):
nは、1であり;
Xは、Oであり;
Aは、フェニルまたはピリジニルであり;
Yは、CO 2 R 6 であり;
R1は、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、水素であり;
R6は、水素またはアルキルであり;
ここで、アルキルは、1〜6個の炭素原子からなる一価の直鎖飽和炭化水素の基、または3〜6個の炭素原子からなる一価の分枝鎖飽和炭化水素の基を表し;
アルキレンは、1〜10個の炭素原子からなる二価の直鎖飽和炭化水素の基、または3〜10個の炭素原子の二価の分枝鎖飽和炭化水素の基を表し;
アリールは、一価の単環もしくは二環式芳香族炭化水素基を表し;
シクロアルキルは、3〜7個の環炭素の一価の環状飽和炭化水素基を表し;
ヘテロアリールは、N、OまたはSから選ばれる1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子がCである、少なくとも一つの芳香環を有する、5〜12個の環原子からなる一価の単環もしくは二環の基を表し;
ヘテロアルキルは、1個またはそれ以上の水素原子が、−ORa、−NRbRcおよび−S(O)nRd[式中、nは0〜2の整数であり、Raは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、RbおよびRcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、nが0のとき、Rdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、nが1または2のとき、Rdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである]からなる群から、独立して、選ばれる置換基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を表し;
ヘテロシクリルは、1または2個の環原子が、N、OまたはS(O)n[式中、nは、0〜2の整数である]から選ばれるヘテロ原子であり、残余の環原子がCである、3〜8個の環原子からなる非芳香族飽和または不飽和環の基を表す。]
で示される化合物、または薬学的に利用できるその塩、溶媒和物もしくは水和物。 - R3が水素である、請求項1または2記載の化合物。
- Zが−CH−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルであり、R3が水素である、請求項4記載の化合物。
- R1が、アリールアルキルである、請求項5記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールアルキルである、請求項5記載の化合物。
- R1が、アルコキシアルキルまたはアリールアルコキシアルキルである、請求項5記載の化合物。
- 治療活性物質として用いるための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
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