ES2325063T3 - Agonistas de retinoide ii de urea sustituida. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de conformidad con la fórmula estructura (I): ** ver fórmula** o un hidrato, solvato o una sal farmacéuticamente disponible, del mismo, caracterizado porque: n es un entero de 0 a 2; x es S, O o NR 4 R 5 ; R 4 y R 5 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, u opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo; A es arilo o heteroarilo; Y es CO2R 6 ,C(O)SR 7 o C(O)NR 8 R 9 ; R 1 y R 3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, haloalquilo, hetero-arilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R 2 es hidrógeno, alquilo, hidroxi u oxo; R 6 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R 7 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R 8 y R 9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo. Con la condición de que R 1 no es hidrógeno o alquilo cuando R 3 es hidrógeno.
Description
Agonistas de retinoide II de urea
sustituida.
La invención se refiere a nuevos agonistas de
retinoides y los métodos de síntesis de los mismos. La invención
también se refiere al uso de nuevos agonistas de retinoides y a
composiciones farmacéuticas.
Los retinoides son análogos estructurales de la
vitamina A e incluyen tanto los compuestos naturales como los
sintéticos. Los compuestos retinoides tales como todos los ácidos
trans retinoicos ("ATRA"), el ácido
9-cis retinoico, el ácido trans
3-4-didehidroretinoico, el ácido
4-oxo-retinoico, el ácido
13-cis-retinoico y el retinol son
compuestos reguladores pleiotrópicos que incluyen sobre un gran
número de células inflamatorias, inmunes y estructurales.
Por ejemplo, los retinoides modulan la
proliferación de las células epiteliales, la morfogénesis en el
pulmón y la diferenciación a través de una serie de receptores
nucleares de hormonas que pertenecen a la superfamilia de los
receptores de esteroides/tiroideos. Los receptores de los
retinoides se clasifican en receptores del ácido retinoico (RAR) y
receptores del retinoide X (RXR) cada uno de los cuales consiste en
tres subtipos distintos (\alpha, \beta y \gamma).
Bio. Pharm. Bull. 19(10)
1322-1328 (1996) describe retinoides sintéticos, que
se probaron respecto de actividad de
diferenciación-inductora sobre líneas celulares de
leucemia humana HL-60 y N34.
ATRA es el ligando natural para los receptores
del ácido retinoico y se liga con afinidad similar a los subtipos
\alpha, \beta y \gamma. Se ha establecido una relación
cuantitativa estructura-actividad para diferentes
agonistas de los retinoides RAR \alpha, \beta y \gamma
sintéticos, que ha elucidado las principales características
electrónicas y estructurales que proveen afinidad selectiva para
cada subtipo de RAR (Douget et al., Quant. Struct. Act.
Relat., 18, 108, 1999).
ATRA no se liga a RXR, para el cual el ácido
9-cis-retinoico es el ligando
natural. Diversos agonistas de los retinoides RXR y RAR \alpha,
\beta y \gamma sintéticos también han sido descritos en la
técnica (ver, p. ej., Billoni et al., patente
Estadounidense Nº 5.962.508; Belloni et al., WO 01/30326,
publicado el 3 de mayo de 2001; Klaus et al., Patente
estadounidense Nº 5.986.131); y Bernardon et al., WO
92/06948, publicado el 30 de abril de 1992).
En tejidos diferentes a los tejidos pulmonares,
los retinoides tienen típicamente efectos antiinflamatorios, pueden
alterar el progreso de la diferenciación celular epitelial y pueden
inhibir la producción de la matriz celular estromal. Estos efectos
biológicos de los retinoides han llevado al desarrollo de muchos
agentes tópicos para trastornos dermatológicos tales como soriasis,
acné y cicatrices cutáneas hipertróficas. Los retinoides también
han sido usados en el tratamiento de la piel dañada por la luz y la
edad, la curación de heridas provocada, por ejemplo, por cirugía y
quemaduras (Mustoe et al., Science 237, 1333, 1987;
Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd,
Am. J. Med. 86, 568, 1989) y como agentes antiinflamatorios
para el tratamiento de la artritis. Otras aplicaciones medicinales
de los retinoides incluyen el control de la leucemia promielocítica
aguda, el adeno-carcinoma y carcinoma escamocelular
y la fibrosis hepática. Los retinoides también han sido usados
ampliamente en el tratamiento de las lesiones epiteliales
premalignas y los tumores malignos (carcinomas) de origen epitelial
(Bollag et al., Patente Estadounidense Nº. 5.248.071; Sporn
et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al.,
"Retinoids and Human Cancer" en The Retincids: Biology,
Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts y D.S. Goodman
(eds.) Raven Press, Nueva York, 1994, 597-630). Sin
embargo, muchos retinoides conocidos no son selectivos y en
consecuencia ejercen efectos pleotrópicos perjudiciales que pueden
provocar la muerte del paciente cuando se usan en cantidades
terapéuticamente efectivas. Por lo tanto, el uso terapéutico de los
retinoides en enfermedades distintas del cáncer ha sido limitado por
los efectos colaterales tóxicos. Una revisión general de los
retinoides puede encontrarse en Goodman & Gilman's "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulos
63-64, 9ª edición, 1996,
McGraw-Hill.
La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
("COPD"), se refiere a un gran número de enfermedades
pulmonares que obstaculizan la respiración normal. Aproximadamente
11% de la población de los Estados Unidos tiene COPD y los datos
disponibles sugieren que la incidencia de COPD está aumentando.
Actualmente, la COPD es la cuarta causa de mortalidad en los
Estados Unidos.
La COPD es una enfermedad en la cual los
pulmones son obstruidos debido a la presencia de por lo menos una
enfermedad seleccionada entre asma, enfisema y bronquitis crónica.
El término COPD fue introducido debido a que estas condiciones
coexisten frecuentemente y en casos individuales puede ser difícil
determinar qué enfermedad es responsable de provocar la obstrucción
pulmonar (1987 Manual Merck). Clínicamente, la COPD es
diagnosticada como un flujo respiratorio reducido de los pulmones
que es constante durante varios meses y en el caso de la bronquitis
crónica persiste durante dos o más años consecutivos. Las
manifestaciones más graves de la COPD incluyen típicamente los
síntomas característicos de enfisema.
El enfisema es una enfermedad en la cual las
estructuras de intercambio de gases (por ej., alvéolos) del
pulmón son destruidas, lo que provoca una oxigenación inadecuada que
puede llevar a la incapacidad y la muerte. Anatómicamente, el
enfisema es definido por un aumento permanente de los espacios
aéreos distales a los bronquíolos terminales (por ej., tubos
de la respiración), que se caracteriza por elasticidad pulmonar
reducida, área superficial alveolar disminuida e intercambio de
gases y destrucción alveolar que da por resultado una respiración
disminuida. Por lo tanto, las anormalidades fisiológicas
características del enfisema son intercambio de gases y flujo de
gases espirados
reducidos.
reducidos.
Fumar cigarrillos es la causa más común de
enfisema aunque otras toxinas ambientales también pueden contribuir
a la destrucción alveolar. Los compuestos dañinos presentes en estos
agentes perjudiciales pueden activar los procesos destructivos que
incluyen, por ejemplo, la liberación de cantidades excesivas de
proteasas que superan a los mecanismos protectores normales, tales
como los inhibidores de proteasa presentes en el pulmón. El
desequilibrio entre las proteasas y los inhibidores de proteasas
presentes en el pulmón puede llevar a la destrucción de la matriz
de elastina, a la pérdida del retroceso elástico, al daño de tejido
y a la declinación continua de la función pulmonar. La velocidad
del daño pulmonar puede disminuirse reduciendo las cantidades de
toxinas en el pulmón (es decir, dejando de fumar). Sin
embargo, las estructuras alveolares dañadas no son restauradas y la
función pulmonar no se vuelve a normalizar. Se han descrito por lo
menos cuatro diferentes tipos de enfisema, de acuerdo a sus
ubicaciones en el lóbulo secundario: el enfisema planlobar, el
enfisema centrilobular, el enfisema lobular distal y el enfisema
paracicatrical.
El síntoma principal del enfisema es
acortamiento crónico de la respiración. Otros síntomas importantes
del enfisema incluyen, pero sin limitación, tos crónica, coloración
de la piel causada por carencia de oxígeno, acortamiento de la
respiración con actividad física mínima y respiración sibilante.
Síntomas adicionales que pueden estar asociados con el enfisema
incluyen, pero sin limitación anormalidades de visión, vértigo,
interrupción temporal de la respiración, ansiedad, tumefacción,
fatiga, insomnio y pérdida de memoria. El enfisema se diagnostica
típicamente mediante un examen físico que muestra sonidos de
respiración decrecientes y anormales, respiración sibilante y
exhalación prolongada. Para confirmar una diagnosis de enfisema
pueden utilizarse pruebas de función pulmonar, niveles de oxígeno
reducidos en la sangre y un rayo X de pecho.
En el arte no existen normalmente métodos
efectivos para invertir las indicaciones clínicas del enfisema. En
algunos casos medicamentos tales como broncodilatadores,
\beta-agonistas, tiofilina, anticolinérgicos,
diuréticos y cortocosteroides suministrados al pulmón por medio de
un inhalador o nebulizador pueden mejorar la respiración
perjudicada por enfisema. Frecuentemente se utiliza tratamiento de
oxígeno en situaciones en donde la función pulmonar se ha
perjudicado tan severamente que no puede absorberse del aire.
La cirugía de reducción del pulmón puede usarse
para tratar a pacientes con enfisema grave. En este caso se retiran
partes dañadas del pulmón, lo que permite que las partes normales
del pulmón se expandan más y se beneficien con la aireación
aumentada. Finalmente, el transplante de pulmón es otra alternativa
quirúrgica que se puede utilizar en pacientes con enfisema, lo que
puede aumentar la calidad de vida pero no mejora significativamente
la expectativa de vida.
Los alvéolos se forman durante el desarrollo por
la división de los sáculos que constituyen los elementos de
intercambio de gases del pulmón inmaduro. Los mecanismos precisos
que controlan la septación y su espaciado aún no se conocen en los
primates. Los retinoides tales como ATRA, que es un modulador
multifuncional del comportamiento celular que puede alterar tanto
el metabolismo de la matriz extracelular como la diferenciación
epitelial normal, tienen un papel regulador crítico en mamíferos
tales como la rata. Por ejemplo, el ATRA modula los aspectos
críticos de la diferenciación pulmonar mediante la ligadura a
receptores específicos del ácido retinoico que son expresados
selectivamente en forma temporal y espacial. La activación
coordinada de diferentes subtipos de receptores del ácido retinoico
ha sido asociada con la ramificación pulmonar, la formación de
alvéolos/septación y la activación de genes de tropoelastina en
ratas neonatales.
Durante la septación alveolar, los gránulos de
almacenamiento de ácido retinoico aumentan en el mesénquima
fibroblástica que rodea las paredes alveolares (Liu et al.,
Am. J. Physiol., 1993, 265, L430; McGowan et al., Am. J.
Physiol., 1995, 269, L463) y la expresión del receptor del ácido
retinoico en los picos pulmonares (Ong et al., Proc. Natl. Acad.
of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer et al., Pediatr. Pulm.,
1994, 17, 234). La deposición de nueva matriz de elastina y la
septación es comparable a la depleción de estos gránulos de
almacenamiento de ácido retinoico. La administración postnatal del
ácido retinoico ha demostrado aumentar el número de alvéolos en
ratas, lo que sostiene el concepto de que el ATRA y otros retinoides
pueden inducir la formación de alvéolos (Massaro et al.,
Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). El tratamiento de ratas
recién nacidas con dexametasona, un glucocorticosteroide, evita la
formación de septa y disminuye la expresión de algunos subtipos de
receptor del ácido retinoico. Cantidades suplementarias de ATRA han
demostrado evitar la inhibición de la formación de alvéolos por la
dexametasona. Además, ATRA evita que la dexametasona disminuya la
expresión del receptor del ácido retinoico y la septación alveolar
subsiguiente en el desarrollo del pulmón de la rata.
Se ha informado que los ATRA inducen la
formación de nuevos alvéolos y provoca el retroceso elástico en el
pulmón a valores aproximadamente normales en modelos de animales de
enfisema (Massaro et al., Nature Med. 1997, 3, 67S;
"Strategies to Augment Alveolization", National Herat, Lung,
and Blood Institute, RFA: HL-98-011,
1998; Massaro et al., Patente Estadounidense Nº. 5.998.486).
Sin embargo, el mecanismo de acción de los ATRA en estos estudios
permanece indefinido, aunque Massaro informa que los ATRA generan
nuevos alvéolos. Más importante aún, el uso de los ATRA presenta
varios efectos adversos y de toxicidad.
Por lo tanto, los nuevos agonistas de los
retinoides útiles para tratar trastornos dermatológicos, enfisema y
cáncer sin los problemas de toxicidad de los ATRA u otros retinoides
son altamente deseables.
La presente invención provee nuevos agonistas de
los retinoides, su uso como sustancias terapéuticamente activas
para tratar o prevenir enfisema, cáncer y trastornos dermatológicos,
composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o la
prevención de enfisema, cáncer y trastornos dermatológicos.
En una modalidad, la presente invención provee
compuestos de conformidad con la fórmula estructural (I):
o un hidrato, un solvato o una sal
farmacéuticamente disponible, de los
mismos
en
donde
- n
- es un entero de 0 a 2;
- x
- es S, O o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, u opcionalmente
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo
heterociclilo;
- A
- es arilo o heteroarilo;
- Y
- es CO_{2}R^{6},C(O)SR^{7} o C(O)NR^{8}R^{9};
R^{1} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, arilo,
arilalquilo, arilalcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, haloalquilo,
hetero-arilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo,
heterociclilo o
heterociclilalquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo, hidroxi u oxo; y
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
R^{8} y R^{9} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, o junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterociclilo;
con la condición de que R^{1} no
es hidrógeno o alquilo cuando R^{3} es
hidrógeno.
La presente invención también abarca el uso de
los compuestos de la invención como sustancias farmacéuticamente
activas para tratar o prevenir determinados trastornos obstructiva
crónicos de las vías respiratorias. Particular-mente
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis
crónica, enfisema y asma en mamíferos, especialmente en seres
humanos que fuman o han fumado cigarrillos. En una modalidad
preferida, la invención abarca el tratamiento o la prevención de
enfisema panlobular, enfisema centrilobular o enfisema distal
lobular en mamíferos usando dosis no tóxicas y terapéuticamente
efectivas de los compuestos de la invención.
La presente invención abarca el uso de los
compuestos de la invención para tratar o prevenir enfisema cáncer o
trastornos dermatológicos. Además, la presente invención abarca el
uso de composiciones farmacéuticas de los compuestos de la
invención para tratar o prevenir enfisema, cáncer o trastornos
dermatológicos. Además, la invención abarca el uso de los
dispositivos en aerosol electro-hidrodinámicos,
dispositivos en aerosol y pulverizadores para suministrar
formulaciones de compuestos de la invención a los pulmones de un
mamífero que presenta, o corre el riesgo de presentar, enfisema,
cáncer o trastornos dermatológicos.
La invención también abarca el uso sistémico así
como también el uso local de los compuestos de la invención o ambos
en combinación. Cualquiera de ellos o ambos pueden ser realizados
mediante los métodos de administración oral, parenteral o por la
mucosa. Como se mencionó anteriormente, los medios para suministrar
compuestos de la invención directamente en el pulmón mediante
pulverizador, inhalador u otros dispositivos de suministro
conocidos son abarcados por la invención. La invención abarca
también un método para tratar enfisema, cáncer o trastornos
dermatológicos combinando compuestos de la invención con uno o más
tratamientos adicionales.
Como se usa en la presente el término
"compuestos de la invención" significan los compuestos de
fórmula genérica (I-VII) incluyendo, pero no
limitado a, compuestos específicos dentro de las fórmulas reveladas
en la presente. Los compuestos de la invención son identificados en
la presente o bien por su estructura química y/o por su nombre
químico. En donde un compuesto es denominado por ambos, una
estructura química y un nov re químico, y la estructura química y
el nombre químico no se corresponde es determinante la estructura
química para la identidad del compuesto. Los compuestos de la
invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces
dobles y por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales
como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros
geométricos), enantiómeros o diastereoisómeros. De acuerdo con la
invención, las estructuras químicas ilustradas en la presente, y
por lo tanto los compuestos de la invención, abarcan todos los
enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos correspondientes,
es decir, la forma estereoisoméricamente pura (por ej.,
geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente
pura) y las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas
enantioméricas y estereoisoméricas pueden ser resueltas en sus
componentes enantiómeros usando ya sea las técnicas de separación o
las técnicas de síntesis quiral conocidas en la técnica.
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o
arilalquilo, en donde alquilo cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo y arilalquilo son como se
definieron en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero
no están limitados a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo,
ciclo-hexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo
y similares.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, en donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo o arilalquilo, en donde
alquilo, cicloalquilo cicloalquil-alquilo, arilo y
arilalquilo son como se definieron en la presente. Ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados
formil-amino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino,
ciclohexil-metil-carbonilamino,
benzoilamino, bencilcarbonilamino y los similares.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a
seis átomos de carbono, por ej., metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, ter-butilo, pentilo, y
similares.
"Alcoxi" significa un radical -OR en donde
R representa un grupo alquilo como se define en la presente, por
ej., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un radical
-R'-O-R en donde R' representa un
grupo alquileno y R representa un grupo alquilo como se define en
la presente, por ej., metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo,
metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo,
propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo,
butiloxibutilo.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical
alcoxi-C(O)- en donde alcoxi es como se
define en la presente.
"Alquilamino" significa un radical -NHR en
donde R representa un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo como se define en la presente.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a
metilamino, etilamino, 1-metiletilamino,
ciclohexilamino similares.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a diez átomos de
carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de
tres a diez átomos de carbono, por ej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno y
similares.
"Alquilsulfonilo" significa un radical
-S(O)_{2}R en donde R es un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se define
en la presente, por ej., metilsulfonilo, etilsulfonilo,
propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
"Alquilsulfinilo" significa un radical
-S(O)R en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo como se define en la presente,
por ej., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo,
butilsulfinilo y similares.
"Alquiltio" significa un radical -SR en
donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo como se define en la presente,
por ej., metilito, etiltio, propiltio, butiltio y
similares.
"Amino" significa un radical -NH_{2}.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo
aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo que
consiste en acilo, alquilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquiltio,
alcoxi, amino, ariloxi, azida, carbamoilo, ciano, dialquilamino,
etilenodioxi, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo,
hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi, nitro y tio. Más
específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a,
fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo,
1-naftilo, 2-naftilo y derivados de
los mismos.
"Arilalquilo" se refiere a un radical
alquilo como se define en la presente, en donde uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado con un grupo arilo. Los
grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no están limitados a,
bencilo,
2-feniletano-1-ilo,
2-fenileten-1-ilo,
naftilmetilo,
2-naftiletan-1-ilo,
2-naftileten-1-ilo,
naftobencilo,
2-naftofeniletan-1-ilo
y similares.
"Ariloxi" significa un grupo
-O-arilo en donde arilo es como se define en la
presente.
"Arilalquiloxi" significa un grupo
-O-alquilarilo en donde arilalquilo es como se
define en la presente.
"Arilalcoxialquilo" significa un radical
-alquilo-O-alquilarilo en donde
alquilo y alquilarilo son como se definen en la presente.
"Carbamoilo" significa el radical
-C(O)N(R)2 en donde cada grupo R es
independientemente hidrógeno, alquilo o arilo, como se define en la
presente.
"Carboxi" significa el radical
-C(O)OH.
"Ciano" significa el radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
del anillo, por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo y los similares.
"Cicloalquil-alquilo"
significa un radical -RªR^{b} en donde Rª es un grupo alquileno y
R^{b} es un grupo cicloalquilo como se define en la presente, por
ej., ciclohexilmetilo y los similares.
"Cicloalquilo sustituido" significa un
radical cicloalquilo como se define en la presente con uno, dos o
tres (preferentemente uno) átomos de hidrógeno reemplazados por
-Y-C(O)R (en donde Y está ausente o es
un grupo alquileno y R es hidrógeno, acilo, acilamino, alquilo,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo,
alquil-sulfonilo, alquiltio, alcoxi, amino,
ariloxi, arilalquiloxi, azida, carbamoilo, ciano, dialquilamino,
halo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro o
tio).
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
en donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se define en
la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están
limitados a dimetilamino, metiletilamino,
di-(1-metiletil)amino,
(ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil) (etil)amino,
(ciclohexil)(propil)amino, (ciclohexilmetil)
(metil)amino, (ciclohexilmetil)(etil)amino, y
similares.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o
yodo, preferentemente fluoro y cloro.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo
con uno o más de los mismos o diferentes átomos de halógeno, p.
ej., -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y
similares.
"Heteroarilo" significa un radical
monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo
que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres
heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O o S. Los restantes
átomos del anillo son C, con el entendimiento de que el punto de
unión del radical de heteroarilo estará en un anillo aromático. El
anillo aromático está opcionalmente sustituido independientemente
con uno o más sustituyentes, preferentemente uno o más
sustituyentes, seleccionados de acilo, aciloamino, alquilo,
alcoxi-carbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, azida,
carbamoilo, ciano, dialquilamino, etilendioxo, halo, haloalquilo,
hetero-alquilo, heterociclilo, hidroxi,
hidroxialquilo, metilendioxi, nitro o tio. Más específicamente el
término heteroarilo, incluye pero no se limita a, piridilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo,
tetrahidrobenzofuranilo, isobenzo-furanilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzo-triazolilo, indolilo, isoindolilo,
benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo,
bencimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo y los derivados de
los mismos.
"Heteroarilalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente en donde uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado con un grupo
heteroarilo.
"Heteroalquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente en donde uno o más átomos de
hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo que consiste en -ORª,
-NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en donde n es
un entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del
radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde
Rª es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo o arilalquilo; R^{b} y
R^{c} son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo,
alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo y cuando
n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es
alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino,
acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados a,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxi-butilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo,
amino-sulfonilmetilo, aminosulfoniletilo,
aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfonietilo, metil-aminosulfonilpropilo
y similares.
"Heteroalquilamino" significa un radical
-NHR en donde R representa un heteroalquilo como se define en la
presente.
"Heteroalquiloxi" significa un grupo
-O-heteroalquilo en donde heteroalquilo es como se
define en la presente.
"Heterociclilo" significa un radical
cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos del
anillo en donde uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
seleccionados entre N, O o S(O)_{n}, (en donde n es
un número entero de 0 a 2), los restantes átomos del anillo son C.
El anillo heterociclilo puede ser sustituido opcionalmente en forma
independiente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre
alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, acilo, halo, nitro, carboxi,
ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o
dialquilamino. Más específicamente el término heterociclilo incluye,
pero no está limitado a, tetrahidropiranilo, piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolino-1-óxido,
tiomorfolino-1,1-dióxido,
pirrolinilo, imidazolinilo y derivados de los mismos.
"Heterociclilalquilo" significa un radical
-RªR^{b} en donde Rª es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo
heterociclilo como se definió más arriba, entendiéndose que R^{b}
está unido a Rª a través de un átomo de carbono del anillo
heterociclilo, por ej.,
tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2-, o
3-piperidinilmetilo, y similares.
"Hidroxi" significa un radical -OH.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más
grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más
de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluyen, pero no
están limitados a, 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxi-butilo,
3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxi-propilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferentemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por
consiguiente, como se usa en la presente, el término
"hidroxialquilo" es usado para definir un subconjunto de grupos
heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado
asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica
sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado
por un nucleófilo e incluye halógeno (tal como cloro, bromo y
yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por
ej., acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi,
trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ej.,
2,4-dinitrofenoxi), metoxi,
N,O-dimetilhidroxilamino y similares.
"Nitro" significa un radical -NO_{2}.
"Oxo" significa el radical (=O).
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que es generalmente segura, no es tóxica y ni de otra
manera biológicamente indeseable e incluye un excipiente que es
aceptable para el uso farmacéutico. Un "excipiente
farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y
las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal.
Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido
bencen-sulfónico, ácido
4-clorobencensulfónico,
2-naftalen-sulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetil-acético, ácido butilacético
terciario, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico,
ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando
un protón ácido presente en el compuesto principal es o bien
reemplazado por un ión metálico, por ej., un ión de metal alcalino,
un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina
con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina
y
similares.
similares.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco" se usan en forma intercambiable en la presente y
se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco principal
activo de acuerdo con la fórmula estructural (I-VII)
in vivo. Los profármacos de un compuesto de fórmula
estructural (I-VII) son preparados modificando uno o
más grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula
estructura (I-VII) de tal modo que la o las
modificaciones pueden ser separados in vivo para liberar el
compuesto principal. Los profármacos incluyen compuestos de la
fórmula estructural (I-VII) en donde un grupo
hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de fórmula estructural
(I-VII) está enlazado a cualquier grupo que puede
ser separado in vivo para regenerar el grupo sulfhidrilo,
amino o hidroxilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos
incluyen, pero no están limitados a, ésteres (por ej.,m derivados
de acetato, formato y benzoato), carbamatos (por ej.,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi en compuestos de fórmula estructural (I-VII)
y similares.
"Grupo protector" se refiere a un
agrupamiento de átomos que cuando se une a un grupo reactivo en una
molécula enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de
grupos protectores pueden hallarse en T. W. Green y P. G. Futs,
"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^{nd} ed.,
1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic
Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons,
1971-1996). Los grupos amino protectores
representativos incluyen, pero no están limitados a, grupos
formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo
(CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo
(TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonilo
(SES), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Los
grupos protectores hidroxi representativos incluyen, pero no están
limitados a, aquellos en donde el grupo hidroxi es o bien acilado o
alquilado tal como bencilo y tritilo éteres así como también alquil
éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsililo éteres y alil
éteres.
Como se usa en la presente, el término
"mamífero" incluye a los seres humanos. Los términos "ser
humano" y "paciente" se usan en la presente en forma
intercambiable.
"Tratar" o "tratamiento" de enfisema,
cáncer o un trastorno dermatológico incluye prevenir la enfermedad
(es decir, hacer que por lo menos uno de los síntomas clínicos de
la enfermedad no se desarrolle en un mamífero que puede estar
expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta
o desarrolla síntomas de la enfermedad), inhibir la enfermedad (es
decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo
menos uno de los síntomas clínicos) o aliviar la enfermedad (es
decir, provocar la regresión de la enfermedad o por lo menos uno de
los síntomas clínicos). Prevenir o prevención abarca la
administración antes de la manifestación de la enfermedad o del
trastorno.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar
tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su
gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.
Se hará referencia ahora en detalle a las formas
de las modalidades preferidas de la invención.
La presente invención abarca nuevos compuestos y
los usos de estos nuevos compuestos como sustancias
farmacéuticamente activas para tratar en forma efectiva enfisema,
cáncer y trastornos dermatológicos. La invención abarca tratar
enfisema y trastornos relacionados mientras se reducen o evitan los
efectos adversos asociados con los retinoides naturales y
sintéticos cuando se usan a niveles terapéuticos. Los efectos
adversos asociados con retinoides a niveles terapéuticos incluyen,
pero no están limitados a, los efectos tóxicos de hipervitaminosis
A, tales como dolor de cabeza, fiebre, sequedad de la piel y las
membranas, dolor óseo, náusea y vómitos, trastornos psiquiátricos y
trastornos gastrointestinales.
En una modalidad, la presente invención provee
compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato, solvato o una sal
farmacéuticamente disponible, de los mismos en
donde:
- n
- es un entero de 0 a 2;
- x
- es S, O o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, u opcionalmente
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo
heterociclilo;
- A
- es arilo o heteroarilo;
- Y
- es CO_{2}R^{6}, C(O)SR^{7} o C(O)NR^{8}R^{9};
R^{1} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, arilo,
arilalquilo, arilalcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, haloalquilo,
hetero-arilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo,
heterociclilo o
heterociclilalquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo, hidroxi u oxo;
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
R^{8} y R^{9} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, o junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterociclilo;
con la condición de que R^{1} no
es hidrógeno o alquilo cuando R^{3} es
hidrógeno.
En una modalidad preferida Y es COOH.
En una modalidad preferida, -A-Y
es:
en donde Z es N o -CH-,
prefiriéndose Z particularmente como CG, es decir,
A-Y es
4-carboxifenilo.
En una modalidad, n es 1.
En otra modalidad, R^{2} es hidrógeno.
En otra modalidad, R^{3} es hidrógeno.
En otra modalidad más, R^{1} es alquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo. Preferentemente,
R^{3} es hidrógeno.
En una modalidad preferida X es O.
En una modalidad preferida, n es 1, R^{2} es
hidrógeno y X es O. Preferentemente, en esta modalidad, Z es -CH-,
R^{3} es hidrógeno y Y es COOH. Preferentemente, R^{1} es
arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo o hidroxialquilo.
Los compuestos de la invención incluyen aquellos
mostrados en la siguiente Tabla 1.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
vía la metodología sintética ilustrada en los Esquemas de Reacción
1-3. Las materias primas útiles para preparar los
compuestos de la invención e intermedios de los mismos son
comercialmente disponibles, pueden prepararse por medio de métodos
sintéticos bien conocidos o por métodos descritos en la presente.
Otros métodos ilustrados en los Esquemas de Reacción
1-3, de los compuestos de síntesis de la invención
resultarán inmediatamente evidentes para aquellas personas con
experiencia en la técnica. Por consiguiente, los métodos
presentados en los Esquemas de Reacción en la presente son
ilustrativos en lugar de comprensivos.
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Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, la
amina aromática 101 es trifluoroacetilada (por ej., anhídrido
trifluoroacético, base) para proveer la trifluoroamida 103. La
alquilación (por ej., base, haluro de alquilo) de la trifluoroamida
secundaria 103 provee la trifluoroamida terciaria 105, que luego es
desprotegida (por ej., hidróxido acuoso) para proveer la
monoalquilamina 107. El tratamiento de 107 con fosgeno o un
equivalente de fosgeno produce el cloroformato 109, que puede ser
convertido en una urea de Fórmula (II) por adición de una amina
aromática apropiada, Y-A-NH_{2}.
Típicamente Y es CO_{2}R^{6} en donde R^{6} es un grupo
alquilo. Los compuestos donde Y es C(O)SR^{7} o
C(O)NR^{8}R^{9} se pueden obtener fácilmente por
hidrólisis del ácido seguido por conversión al tioéster o la amida
correspondientes.
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Esquema de reacción
2
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Como se ilustró en el Esquema de Reacción 2, la
amina aromática 101 puede ser acilada por una amplia variedad de
métodos conocidos por el experto en la técnica para dar la amida
111. La reducción (por ej., hidruro de aluminio y litio) provee la
amina primaria 107, que puede ser convertida en el cloroformato 109
y la urea de Fórmula (II) como se describió anteriormente.
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Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, como se ilustra en el Esquema
de Reacción 3, la amina aromática primaria 101 puede ser metalizada
(p. ej., n-butil litio) y directamente alquilada con
por ejemplo, un haluro de alquilo para proveer la amina secundaria
107, que puede convertirse en una urea de Fórmula (II) como se
describe previamente. Otros métodos para preparar las aminas
secundarias de las aminas primarias se conocen por personas con
experiencia y pueden usarse para preparar los compuestos de la
invención.
Los compuestos de la invención revelados en la
presente son útiles para promover la reparación del daño de los
alvéolos y la separación de los alvéolos. Así, los métodos de la
invención pueden emplearse para el tratamiento de las enfermedades
pulmonares tal como enfisema. Los métodos de tratamiento que usan un
compuesto de la invención revelados en la presente también pueden
usarse para el tratamiento de cáncer y trastornos
dermatológicos.
La selectividad del agonista del receptor de
ácido retinoico de un compuesto de la invención puede determinarse
al usar ensayos de enlace del ligando conocidos por personas con
experiencia en la técnica (Apfel et al., Proc. Natl. Acad.
Sci., 1992, 89, 7129; Teng et al., J. Med. Chem., 1997,
40, 2445; Bryce et al., Patente Estadounidense Nº. 5.807.900
que se incorporan a la presente como referencia). El tratamiento con
agonistas de RAR, particularmente agonistas de RAR \gamma pueden
promover la restauración de la matriz alveolar y la formación de
septa, que son importantes para tratar el enfisema. Preferentemente,
los compuestos de la invención son agonistas \gamma selectivos
que se enlazan al \gamma receptor con afinidades entre
aproximadamente 5 nM y aproximadamente 5000 nM. Debería señalarse
que los agonistas de RAR que no son \gamma selectivos pueden ser
efectivos para tratar el enfisema.
La transactivación, que es la capacidad de un
retinoide de activar la transcripción del gen cuando se inicia la
transcripción del gen por la unión de un ligando al receptor de
ácido retinoico particular que está siendo probado, puede ser
determinada usando métodos descritos en la técnica (Apfel et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard et al.,
Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977 que se
incorporan a la presente como referencia). Típicamente, los valores
de transactivación para los compuestos de la invención oscilan
entre aproximadamente 5 nM y aproximadamente 1.000 nm.
La adecuación de los compuestos de la invención
para tratar trastornos dermatológicos provocados por la luz o la
edad y para promover la curación de heridas puede ser determinada
por los métodos descritos en la técnica (Mustoe et al.,
Science 237, 1333, 1987; Sprugel et al., J.
Pathol., 129, 601, 1987 que se incorporan a la presente como
referencia). Los métodos descritos en la técnica pueden ser usados
para determinar la utilidad de los compuestos de la invención para
tratar trastornos dermatológicos tales como acné o soriasis (Boyd,
Am. J. Med., 86, 568, 1989 y referencias allí mencionadas,
Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990,
que se incorporan a la presente como referencia). Finalmente, la
capacidad de los compuestos de la invención para tratar cáncer
también puede ser determinada por métodos descritos en la técnica
(Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al.,
"Retinoids and Human Cancer" en The Retinoids: Biology,
Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts y D.S. Goodman
(eds.) Raven Press, Nueva York, 1994, 597-630, que
se incorporan a la presente como referencia).
Cuando se usan para tratar o prevenir el
enfisema o enfermedades relacionadas, cáncer o trastornos
dermatológicos, los compuestos de la invención pueden ser
administrados o aplicados en forma individual, en combinación con
otros agentes. Los compuestos de la invención también pueden ser
administrados o aplicados en forma individual, en combinación con
otros agentes farmacéuticamente activos, incluyendo otros compuestos
de la invención. Un compuesto de la invención puede ser
administrado o aplicado per se o como composiciones
farmacéuticas. La formulación farmacéutica específica dependerá del
modo de administración deseado, y será evidente para los expertos
en la técnica. Numerosas composiciones para la administración tópica
o sistémica de los agonistas de los retinoides son conocidas en la
técnica. Cualquiera de esas composiciones puede ser formulada con un
compuesto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de la invención pueden ser elaboradas por medio de
mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación,
formación de emulsión, encapsulado, inclusiones o procedimientos de
liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas pueden
ser formuladas de manera convencional usando uno o más vehículos,
diluyentes, excipientes o auxiliares, fisiológicamente aceptables,
que facilitan el procedimiento de compuestos de la invención en
preparados que pueden ser usados farmacéuticamente. La formulación
apropiada depende de la vía de administración elegida.
Para la administración tópica se puede formular
un compuesto de la invención como soluciones, geles, ungüentos,
cremas, suspensiones, etc., como se conoce bien en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas
diseñadas para la administración por inyección, por ej., inyección
subcutánea, endovenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal,
así como también aquellas diseñadas para la administración
transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar. Las formulaciones
sistémicas pueden ser preparadas en combinación con un agente
activo adicional que mejora la depuración mucociliar del moco de las
vías respiratorias o reduce la viscosidad mucosa. Estos agentes
activos incluyen, pero no están limitados a, los bloqueadores del
canal de sodio, antibióticos, N-acetilcisteína,
homocisteína y fosfolípidos.
Para inyección, un compuesto de la invención
puede ser formulado en soluciones acuosas, preferentemente en
tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank,
solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. La
solución puede contener agentes de formulación tales como agentes de
suspensión, estabilización y/o dispersión.
Alternativamente, los compuestos de la invención
pueden encontrarse en forma de polvo para la reconstitución con un
vehículo adecuado, por ej., agua estéril, libre de pirógenos, antes
del uso.
Para la administración transmucosa, son usados
en la formulación los penetrantes apropiados para penetrar la
barrera. Tales penetrantes son conocidos generalmente en la
técnica.
Para la administración oral, un compuesto de la
invención puede ser formulado fácilmente mediante la combinación
con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la
técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención
ser formulados como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas,
líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para
la ingestión oral por un paciente a ser tratado. Para las
formulaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas y comprimidos, los excipientes adecuados incluyen cargas
tales como azucares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y
sorbitol; preparados de celulosa tales como almidón de maíz,
almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina,
goma tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica y/o polivinil-pirrolidona (PVP); agentes de
granulación y agentes aglutinantes. Si se desea, se pueden agregar
agentes para la desintegración, tales como la polivinilpirrolidona
reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como
alginato de sodio. Si se desea, las formas de dosificación sólidas
pueden ser recubiertas con azúcar o con recubrimiento entérico
usando técnicas estándar. Los métodos para formular los agonistas
de los retinoides para la administración oral han sido descritos en
la técnica (ver, por ej., la formulación de Accutane®,
Physicians' Desk Reference, 54ª ed., pág. 2610, 2000).
Para las preparaciones líquidas orales tales
como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos,
excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina,
alquilenglicoles (por ej., propilenglicol), polialquilenglicoles
(por ej., polietilenglicol), aceites, alcoholes, tampones levemente
ácidos entre pH 4 y pH 6 (por ej., acetato, citrato, ascorbato
entre aproximadamente 5,0 mM hasta aproximadamente 50,0 mM), etc.
Adicionalmente, se pueden agregar agentes aromatizantes,
conservadores, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y
similares.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas, etc., formulados
de la manera convencional.
Un compuesto de la invención también puede ser
administrado directamente a los pulmones por inhalación para el
tratamiento de cáncer, enfisema o trastornos dermatológicos (ver,
por ej., Tong et al., Solicitud PCT, WO 97/39745; Clark
et al., Solicitud PCT, WO 99/47196, que se incorporan a la
presente como referencia). Para la administración por inhalación,
un compuesto de la invención puede ser suministrado convenientemente
al pulmón mediante un número de diferentes dispositivos. Por
ejemplo, un Inhalador de Dosis Dosificada ("MDI"), que utiliza
depósitos que contienen un propulsor de bajo punto de ebullición,
por ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro
gas adecuado, puede ser usado para suministrar compuestos de la
invención directamente al pulmón. Los dispositivos MDI se pueden
obtener de diversos proveedores tales como 3M Corporation, Aventis,
Boehringer Ingelheim, Forest Laboratories,
Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura.
Alternativamente, se puede usar un dispositivo
Inhalador de Polvo Seco (DPI, por sus siglas en inglés) para
administrar un compuesto de la invención al pulmón (ver, por ej.,
Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research
Annual Meeting, 1999, 40, 397, que se incorpora a la presente
como referencia). Los dispositivos DPI usan típicamente un
mecanismo tal como una explosión de gas para crear una nube de polvo
seco dentro de un contenedor, la que luego puede ser inhalada por
el paciente. Los dispositivos DPI también son bien conocidos en la
técnica y pueden ser obtenidos de diferentes vendedores que
incluyen, por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome,
Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una
variación popular es el sistema DPI de dosis múltiple
("MDDPI"), que permite el suministro de más de una dosis
terapéutica. Los dispositivos MDDPI se pueden obtener de compañías
tales como AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough,
SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, cápsulas y cartuchos de gelatina
para usar en un inhalador o insuflador pueden ser formulados que
contienen una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una
base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos
sistemas.
sistemas.
Otro tipo de dispositivo que se pueda usar para
suministrar un compuesto de la invención al pulmón es un dispositivo
de rociado líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm
Corporation. Los sistemas de rociado líquido usan orificios de
boquillas extremadamente pequeñas para atomizar formulaciones de
fármacos líquidos que luego pueden ser inhaladas directamente en el
pulmón.
En una modalidad preferida, un dispositivo
pulverizador se usa para suministrar un compuesto de la invención
al pulmón. Los pulverizadores crean aerosoles a partir de
formulación de fármacos líquidos usando, por ejemplo, energía
ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser inhaladas
fácilmente (ver por ej., Verschoyle et al., British J.
Cancer, 1999, 80, Supl. 2, 96, que se incorpora a la presente
como referencia). Ejemplos de pulverizadores incluyen dispositivos
suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Ver,
Armer et al., Patente Estadounidense Nº 5.954.047; van der
Linden et al., Patente estadounidense Nº 5.950.619; van der
Linden et al., Patente Estadounidense Nº 5.970.974, que se
incorporan a la presente como referencia), Aventis y Batelle
Pulmonary
Therapeutics.
Therapeutics.
En otra modalidad preferida, se usa un
dispositivo en aerosol electrohidrodinámico ("EHD"), para
suministrar un compuesto de la invención al pulmón. Los
dispositivos en aerosol EHD usan energía eléctrica para atomizar
soluciones o suspensiones de fármacos líquidos (ver, por ej.,
Noakes et al., Patente Estadounidense Nº 4.765.539; Coffee,
Patente Estadounidense Nº 4.962.885; Coffee, Solicitud PCT, WO
94/12285; Coffee, Solicitud PCT WO 94/14543; Cofee, Solicitud PCT,
WO 95/26234, Coffee, Solicitud PCT, WO 95/26235, Coffee, Solicitud
PCT, Nº 95/32807, que se incorporan a la presente como referencia).
Las propiedades electroquímicas de un compuesto de la formulación
de la invención pueden ser parámetros importantes para optimizar
cuando se suministra este compuesto al pulmón con un dispositivo en
aerosol EHD y tal optimización se realiza rutinariamente por el
experto en la técnica. Los dispositivos en aerosol EHD pueden
suministrar fármacos a los pulmones de manera mucho más eficiente
que las tecnologías de suministro pulmonar existentes. Otros métodos
de suministro intra-pulmonar de un compuesto de la
invención serán conocidos por el experto en la técnica y se
encuentran dentro del alcance de la invención.
Las formulaciones de fármacos líquidos adecuadas
para el uso con pulverizadores y dispositivos de rociado líquido y
dispositivos en aerosol EHD incluirán típicamente un compuesto de la
invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un
líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un
perfluorocarbono. Opcionalmente, se puede agregar otro material para
alterar las propiedades del aerosol de la solución o suspensión de
los compuestos de la invención. Preferentemente, este material es
líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso.
Otros métodos para formular suspensiones o soluciones de fármacos
líquidos adecuados para usar en dispositivos en aerosol son
conocidos por los expertos en la técnica (ver, por ej.,
Biesalski, Patente Estadounidense Nº 5.112.598; Biesalski, Patente
Estadounidense Nº 5.55.611, que se incorporan a la presente como
referencia).
Un compuesto de la invención también puede ser
formulado en composiciones rectales o vaginales tales como
supositorios o enemas de retención, por ej., que contienen
bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, un compuesto de la invención también puede ser
formulado como un preparado de acción prolongada. Tales
formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por
implantación (por ejemplo, en forma subcutánea o intramuscular) o
por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, un compuesto de la
invención puede ser formulado con materiales hidrófobos o
poliméricos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados
escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente
soluble.
Alternativamente, se pueden emplear otros
sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y las emulsiones
son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden
ser usados para suministrar un compuesto de la invención. También
se pueden emplear determinados solventes orgánicos tales como
dimetilsulfóxido, aunque generalmente a costa de mayor toxicidad.
Un compuesto de la invención también puede ser suministrado en un
sistema de liberación controlada. En una modalidad, se puede usar
una bomba (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14,
201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et
al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). En otra modalidad, se
pueden usar materials poliméricos (ver Medical Applications of
Controlled Release, Langer y Wise (Eds.), CRC Press, Boca Raton,
Florida (1974); Controlled drug Bioavailability, Drug Product
Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York
(1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol.
Chem., 1989, 23, 61; ver también Levy et al., Science
1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25,351;
Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105). En otra
modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada
cerca del objetivo de un compuesto de la invención, por ej., los
pulmones, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica
(ver, por ej., Goodson, en Medical Applications of
Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)). También
se puede usar otro sistema de liberación controlada (ver, por
ej., Langer, Science, 1990, 249,
1527).
1527).
Cuando un compuesto de la invención es ácido,
puede ser incluido en cualquiera de las formulaciones descritas
anteriormente como el ácido libre, una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco, un solvato o un hidrato. Las sales
farmacéuticamente aceptables conservan sustancialmente la actividad
del ácido libre y pueden ser preparadas por medio de la reacción
con bases. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier
sal de los ácidos retinoicos adecuadas conocidas en la técnica para
la administración a mamíferos. Las sales farmacéuticas tienden a
ser más solubles en solventes acuosos y otros solventes próticos que
la forma ácido libre correspondiente. Similarmente, un compuesto de
la invención puede ser incluido en cualquiera de las formulaciones
descritas anteriormente como un solvato, hidrato, o profármaco. Los
profármacos preferidos incluyen derivados de ésteres hidrolizables
tales como ésteres aromáticos, ésteres bencílicos y ésteres
alquílicos inferiores tales como etilo, ciclopentilo, etc. Otros
profármacos son conocidos por los expertos en la técnica
farmacéutica.
Un compuesto de la invención, o composiciones
del mismo, se usarán generalmente en una cantidad efectiva para
alcanzar el propósito previsto. Por supuesto, se entiende que la
cantidad usada dependerá del método de administración.
Los compuestos de la invención o composiciones
de los mismos se usan para tratar o prevenir el enfisema, cáncer o
trastornos dermatológicos, se administran o aplican en una cantidad
terapéuticamente efectiva. Las cantidades terapéuticamente
efectivas de compuestos de la invención para la administración
sistémica pueden hallarse en la descripción detallada provista en
la presente.
El perfil farmacocinético de los compuestos de
la invención es predecible y puede ser descrito usando la teoría
farmacocinética lineal. Es importante que la farmacocinética de los
compuestos de la invención en seres humanos pueda ser determinada
fácilmente por un experto en la técnica. El experto en la técnica
puede determinar en intervalo de parámetros farmacocinéticos
estándar después de una dosificación oral única con un compuesto de
la invención usando procedimientos descritos en la técnica (ver
por ej., Khoo et al., J. Clin. Pharm., 1982, 22, 395;
Colburn et al., J. Clin. Pharm., 1983, 23, 534; Colburn et
al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 23, 689). El experto en la
técnica también puede medir valores de estos parámetros
farmacocinéticos después de una dosificación múltiple, siguiendo
los procedimientos descritos en la técnica, para determinar si
ocurre inducción o acumulación de compuestos de la invención bajo
esas circunstancias (Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm.,
1983, 24, 695; Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, 1985,
10, 38). Los expertos en la técnica pueden calcular los niveles de
dosis sistémicos apropiados de los compuestos de la invención
necesarios para tratar enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos
en mamíferos (preferentemente seres humanos) usando los parámetros
farmacocinéticos determinados por medio de los procedimientos
indicados anteriormente junto con datos de dosificación en
modelos
animales.
animales.
Las cantidades e intervalos de dosificación
pueden ser ajustados individualmente para proveer niveles
plasmáticos de un compuesto de la invención que son suficientes
para mantener el efecto terapéutico. Las dosis usuales para los
pacientes para la administración por inyección oscilan entre 0,1
\mug y aproximadamente 10,0 mg, preferentemente, entre
aproximadamente 1,0 \mug y aproximadamente 1,0 mg más
preferentemente, entre aproximadamente 10,0 \mug y
aproximadamente 300,0 \mug, más preferentemente entre
aproximadamente 50,0 \mug y 200,0 \mug. Los niveles séricos
terapéuticamente efectivos pueden lograrse administrando una dosis
diaria única o múltiples dosis cada
día.
día.
La cantidad de un compuesto de la invención
administrada dependerá, por supuesto, entre otros factores, del
paciente tratado, del peso del paciente, de la gravedad de la
aflicción, la manera de administración y la evaluación del médico
que prescribe. Por ejemplo, la dosis puede ser suministrada en una
composición farmacéutica por una administración única, por
aplicaciones múltiples o por liberación controlada. La dosis puede
ser repetida en forma intermitente, puede ser provista sola o en
combinación con otros fármacos y continuará tanto como lo requiera
el tratamiento efectivo del enfisema.
Preferentemente, una dosis terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la invención descrito en la presente
proveerá un beneficio terapéutico sin provocar toxicidad sustancial.
La toxicidad de los compuestos de la invención puede ser
determinada usando procedimientos farmacéuticos estándar y puede ser
determinada fácilmente por el experto en la técnica. La relación de
dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice
terapéutico. Un compuesto de la invención presentará
preferentemente índices terapéuticos particularmente altos para
tratar enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos cuando se
compara con otros agonistas de retinoides. La dosificación de un
compuesto de la invención descrito en la presente se encontrará
preferentemente dentro del intervalo de concentraciones circulantes
que incluyen la dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad. La
dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma
de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La
formulación exacta, la vía de administración y la dosis pueden ser
elegidas por el médico individual considerando la condición del
paciente (ver, por ej., Fingl. et al., 1975, en:
The Pharmacological Basis of Therapeutics, Cap. 1, pág. 1).
Por ejemplo, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de
la invención puede ser administrada o bien oralmente o directamente
a los
pulmones.
pulmones.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se define además con referencia a
los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación del
compuesto y las composiciones de la invención. Será evidente para
los expertos en la técnica que se pueden practicar diferentes
modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin
apartarse del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno
(20,0 g, 106,2 mmoles) en 85 mL de anhídrido acético a 0ºC fue
tratada con 12,2 mL de ácido acético seguido por 11,1 mL de ácido
nítrico (70%) y luego se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en 300 mL de
agua helada y se extrajo con tres porciones de 150 mL de éter. Los
extractos orgánicos combinados fueron lavados con cuatro porciones
de 100 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 15%, dos
porciones de 200 mL de agua y una porción de 200 mL de solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó,
filtró y concentró al vacío, dando 23,93 g (97%) de
6-nitro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno
(3) como un sólido amarillo pálido.
Se agregaron 1,4 g de Pd/C (10%) a una solución
de
6-nitro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno
(3) (23,93 g, 102,6 mmoles) en 1L de etanol. La suspensión
resultante se mantuvo bajo 1 atmósfera durante 15 horas. La mezcla
se filtró sobre Celite (2x) y se concentró al vacío. El residuo se
tomó en 200 mL de éter y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y
concentración al vacío dio un sólido pardo claro, que fue purificado
por cromatografía instantánea (SiO_{2}) 5%-20%, acetato de
etilo/hexanos, proporcionando 17.641 g (85% de
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
(1) como un sólido amarillo pálido. P.F.:
68-69ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una solución de
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
(1) (0,5 g, 2,46 mmoles) en 20 mL de diclorometano fue tratada
sucesivamente con 0,51 mL de trietilamina (1,5 eq.) y 0,33 mL de
cloruro de fenilacetilo (1 eq.), agitada a temperatura ambiente
durante dos horas y luego diluida con 20 mL adicionales de
diclorometano. La solución orgánica fue lavada con dos porciones de
50 mL de agua y una porción de 50 mL de solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4},
filtrada y concentrada al vacío para dar 790 mg (100%) de ácido
fenilacético
(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amida
(7) como una espuma color amarillo pálido.
Una solución de ácido fenilacético
(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amida
(7) (790 mg, 2,46 mmoles) en 20 mL de éter dietílico (éter) fue
tratada con 400 mg de hidruro de aluminio y litio (LAH) y calentada
a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar el matraz de
reacción a 0ºC, la mezcla de reacción se apagó por adición sucesiva
de 0,4 mL de agua 0,4 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al
15% y 1,2 mL de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y se agregó MgSO_{4}. Después de la
filtración, la mezcla se concentró al vacío, para proveer un aceite
amarillo pálido. El producto fue purificado por cromatografía
instantánea (SiO_{2}, 5% acetato de etilo/hexanos), dando 619 mg
(82%) de
fenetil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
(9) como un aceite amarillo pálido.
Una solución de
fenetil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
(9) (619 mg, 2,01 mmoles) en 10 mL de tolueno fue tratada con 1,5
mL de una solución de fosfeno al 20% en tolueno y se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción fue
concentrada al vacío, se diluyó el residuo con 15 mL de piridina y
luego se trató con 665 mg de p-aminobenzoato de
etilo (2 eq.). La mezcla se calentó a 40ºC durante 15 horas, luego
se concentró al vacío para proveer un aceite anaranjado. El producto
fue purificado por cromatografía instantánea (SiO_{2}, 15%
acetato de etilo/hexanos, envase seco) para dar 441 mg (44) de
4-[3-fenetil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de etilo (11) como una espuma color amarillo pálido.
Una solución de
4-[3-fenetil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de etil (11) (441 mg, 0,88 mmoles) en 8 mL de etanol fue tratada
con 992 mg de hidróxido de potasio en 5 mL de agua, se agregaron 4
mL de THF y la mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante dos
horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de agua se ajustó
el pH a 2,0 con HCl concentrado y luego se extrajo con tres
porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados fueron secados sobre MgSO_{4}, filtrados y
concentrados al vacío para dar un sólido de color amarillo pálido.
El producto fue purificado por trituración en pentano/éter
proporcionando 370 mg (89%) de ácido
4-[3-fenetil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(5), obtenidos como un sólido color amarillo pálido. P.F.
223,0-224,9ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, pero sustituyendo cloruro de metoxiacetilo por cloruro
de fenilacetilo en el primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-(2-metoxi-etil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(13). MS (EI): (M^{-}1): 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2 pero sustituyendo cloruro de
3-metoxipropanoilo por cloruro de fenilacetilo en
el primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-(3-metoxi-propil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(15). MS (EI): (M^{+}+1): 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, pero sustituyendo cloruro de benzoilo por cloruro de
fenilacetilo en el primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-bencil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(17). MS (EI): (M^{-}-1): 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, pero sustituyendo cloruro de
4-fluorobenzoilo por cloruro de fenilacetilo en el
primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-(4-fluorobencil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(19). P.F.: 143,1-145,9ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, pero sustituyendo cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de fenilacetilo en el
primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-(4-clorobencil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico.
P.F.: 126,0-133,1ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, pero sustituyendo cloruro de
4-metoxibenzoilo por cloruro de fenilacetilo en el
primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-(4-metoxibencil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(23). P.F.: 116,8-120,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, pero sustituyendo cloruro de
tiofeno-2-carbonilo por cloruro de
fenilacetilo en el primer paso, se obtuvo el ácido
4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-3-tiofen-2-ilmetil-ureido]-benzoico
(31). P.F.: 167,1-170,1ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una solución de
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
(1) (0,5 g, 2,46 mmoles) en 25 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC
y se trató sucesivamente con ácido etoxiacético (0,26 mL 1,1 eq.),
dimetilaminopiridina (30 mg, 0,1 eq.) y diciclohexilcarbodiimida
(560 mg, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante dos
horas, luego a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con
25 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 25 mL de acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre
MgSO_{4}, filtrados y concentrados al vacío. El sólido/aceite
resultante fue triturado con éter, se retiró el sólido y los
volátiles se extrajeron al vacío, para dar 674 mg (95%) de
2-etoxi-N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida
(35) como un sólido color amarillo pálido, que se usó sin
purificación.
Una solución de
2-etoxi-N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida
(35) (674 mg, 2,33 mmoles) en 20 mL de éter fue tratada con 400 mg
de hidruro de aluminio y litio y calentada a reflujo durante 3,5
horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se trató sucesivamente
con 0,4 mL de agua, 0,4 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio
al 15%, 1,2 mL de agua y se agitó a temperatura ambiente hasta que
se formó un precipitado blanco. Se agregó MgSO_{4} y la mezcla se
filtró y concentró al vacío para dar un aceite pardo pálido. El
producto fue purificado por cromatografía instantánea (SiO_{2},
10% acetato de etilo/hexanos), para dar 484 mg (75%) de
(2-etoxi-etil)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
(37) como un aceite amarillo pálido.
Una solución de
(2-etoxi-etil)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
(37) (484 mg, 1,76 mmoles) en 5 mL de tolueno fue tratada con 0,96
mL de una solución de fosfeno al 20% en tolueno, se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas y luego se concentró al vacío.
El residuo fue diluido con 7,2 mL de piridina y tratado con 530 mg
de p-aminobenzoato de metilo (2 eq.), calentado a
40ºC durante 15 horas, luego concentrado al vacío para dar un
aceite anaranjado. El producto fue purificado por cromatografía
instantánea (SiO_{2}, 15% acetato de etilo/hexanos, envase seco)
para dar 520 mg (44%) de
4-[3-(2-etoxietil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de metil (39) como un aceite incoloro.
Se agregó el hidrato de hidróxido de litio, (0,5
g) a una solución de
4-[3-(2-etoxi-etil)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de metilo (39) (520 mg) disuelto en 20 mL de THF, 5 mL de metanol y
5 mL y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de
agua, se ajustó el pH a 2 con HCl concentrado y luego se extrajo
con tres porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4}, filtrados y
concentrados al vacío para dar 400 mg de ácido
4-[3-(2-etoxi-etil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(33), como un aceite incoloro que cristalizó después de la adición
de hexanos. P.F. 82-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 10, pero sustituyendo el ácido benciloxi butírico por ácido
etoxiacético en el primer paso, se obtuvo ácido
4-[3-(4-benciloxi-butil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(41). P.F.: 158-162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de p-aminobenzoato
de metilo (0,45 g, 3,0 mmoles) en 6 mL de tetrahidrofurano (THF) se
enfrió a -78ºC y se trató gota a gota con 2,5 M de solución de
n-butillitio (1,32 mL). La mezcla de reacción se
dejó calentar a 0ºC durante un período de una hora. Se introdujo
yodopentano (0,78 mL) a -40ºC y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL
de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se
extrajo con tres porciones de 50 mL de éter. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío, dando un aceite pardo. El producto fue
purificado por cromatografía instantánea (SiO_{2}, 10%-20% acetato
de etilo/hexanos) para proveer 140 mg (23%) de
4-pentilaminobenzoato de metilo (43) como un aceite
color amarillo pálido.
Una solución de
4-pentilaminobenzoato de metilo (43) (200 mg, 0,91
mmoles) en 5 mL de THF fue tratada con 95 mg de trifosfeno (0,35
eq.), agitada a reflujo durante tres horas, luego vestida sobre 50
mL de agua helada y extraída con tres porciones de 50 mL de acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre
MgSO_{4}, filtrados y concentrados al vacío para dar 250 mg de
cloruro de
4-metoxicarbonilfenil-pentil-carbamoilo
(45) que se usó sin purificación.
Una solución de cloruro de
4-metoxicarbonilfenil-pentil-carbamoilo
(45) (180 mg, 0,63 mmoles) en 5 mL de piridina fue tratada con 130
mg de
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
(1,05 eq.) y agitada a 40ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción
se concentró al vacío para dar un aceite anaranjado que fue
purificado por cromatografía instantánea (SiO_{2}, 10%-20%
acetato de etilo/hexanos) para proveer 190 mg (67%) de
4-[1-pentil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de metilo (47) como un aceite incoloro.
Una solución de
4-[1-pentil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de metilo (190 mg) en 20 mL de THF, 5 mL de metanol, 5 mL de agua,
se trató con el hidrato de hidróxido de litio, (0,3 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se diluyó con 20
mL de agua, el pH se ajustó a 2 con HCl concentrado y se extrajo
con tres porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío, para dar un sólido color amarillo pálido. El
producto fue purificado por cromatografía instantánea (SiO_{2},
10% metanol/diclorometano), para dar 75 mg de ácido
4-[1-pentil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(42) como un sólido blanco. P.F.:
201-202ºC.
201-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
(1) (1,0 g, 4,93 mmoles) en 12 mL de tetrahidrofurano (THF) fue
enfriada a -78ºC y tratada gota a gota con 2,5 M de solución de
n-butillitio (2,2 mL) y se dejó calentar a -20ºC
durante un período de una hora. Se introdujo yodopentano (1,28 mL) a
-20ºC, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres
horas, se vertió en 50 mL de una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con tres porciones de 50 mL de
éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío para dar un aceite
marrón. El producto fue purificado por cromatografía instantánea
(SiO_{2}, 5% acetato de etilo/hexanos) dando 1,1 g (82%) de
pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
(51) como un aceite incoloro.
Una solución de
pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina
(51) (200 mg, 0,73 mmoles) en 2 mL de tolueno fue tratada con 0,4
mL de una solución de fosfeno al 20% en tolueno, se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío para
dar 0,24 g de cloruro de
pentil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbamoilo
(53) como un sólido amarillo pálido.
Una solución de cloruro de
pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbamoilo
(53) (0,24 g, 0,73 mmoles) en 3 mL de piridina fue tratada con 0,22
g de 6-aminonicotinato de metilo (Bionet) y agitada
a 40ºC durante tres días. Los materiales volátiles fueron retirados
al vacío y el residuo fue sometido a cromatografía instantánea
(SiO_{2}, 10%-50% acetato de etilo/hexanos) para dar 37 mg de
6-[3-pentil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-nicotinato
de metilo (55).
Una solución de
6-[3-pentil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-nicotinato
de metilo (55) (37 mg) en 5 mL de THF, 2 mL de metanol, y 2 mL de
agua, se trató con el hidrato de hidróxido de litio (50 mg), se
agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de
reacción se diluyó con 5 mL de agua, el pH se ajustó a 2 con HCl
concentrado y se extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar un
sólido color amarillo pálido. El producto fue purificado por
cromatografía instantánea (SiO_{2}, 10% metanol/diclorometano)
seguido por trituración en hexanos, dando 17 mg de ácido
6-[3-pentil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-nicotínico
(49) como un sólido blanco. P.F. 175-179,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 13, pero sustituyendo
3-clorometil-5-metil-isoxazol
por yodopentano en el primer paso y sustituyendo el
p-aminobenzoato de metilo por el
6-aminonicotinato de metilo en el tercer paso, se
obtuvo ácido
4-[3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(57). P.F.: 188,2-193,0ºC.
\newpage
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-[3-(4-benciloxi-butil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(41) (0,51 g, 0,96 mmoles) en 50 mL de acetato de etilo, que
contiene 80 mg de 10% de paladio sobre carbón, se mantuvo bajo 1
atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La mezcla se filtró
sobre Celite y se retiró el material volátil al vacío. La
trituración en hexanos dio 380 mg (90%) de acudo
4-[3-(4-hidroxi-butil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
(71) como un sólido blanco. P.F. 124-125ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una solución de
N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetamida
(1,5 g, 6,1 mmoles) en 8 mL de THF se trató con 2,5 mL de solución
de hidruro de aluminio y litio (1 M en THF). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y
se trató con 0,95 mL de agua, 0,95 mL de solución acuosa de
hidróxido de sodio al 15% y 3,0 mL de agua. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente hasta que se formó un precipitado blanco. Se
agregó MgSO_{4}, la mezcla se filtró y se concentró al vacío,
dando un aceite amarillo pálido. El producto fue purificado por
cromatografía instantánea (SiO_{2}, 15% acetato de
etilo/hexanos), dando 1,2 g (86%) de
N-etil-N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina,
como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una solución de
N-etil-N-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)amina
(1,20 g, 5,19 mmoles) en 38 mL de tolueno se trató con 2,91 mL de
una solución de fosgeno al 20% en tolueno. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo se diluyó con 15 mL de piridina y se
trató con 1,32 g de p-aminobenzoato de metilo. La
mezcla se calentó a 40ºC durante 15 horas, luego se concentró al
vacío, dando un aceite anaranjado. El producto fue purificado por
cromatografía instantánea (SiO_{2}, 10%-15% de acetato de
etilo/hexanos, envase seco), dando 1,1 g (55%) de
4-[3-etil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen
-2-il)-ureido]-benzoato
de metilo como un aceite amarillo pálido, que solidificó al
reposar.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Una solución de
4-[3-etil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoato
de metilo (0,25 g, 0,6 mmoles) en 15 mL de DMF se trató en
porciones con 22 mg de hidruro de sodio (0,92 mmoles). Después de 5
minutos, se agregó yoduro de etilo (0,062 mL) y la mezcla de
reacción se calentó a 150ºC durante tres días. El solvente se
retiró al vacío y el residuo se diluyó en 25 mL de acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con dos porciones de 10 mL de agua y una
porción de 10 mL de HCl 1N. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto se
purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, 10%
metanol/cloruro de metileno) dando 90 mg de ácido
4-[1,3-dietil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-ureido]-benzoico
como un sólido pardo pálido. P.F. 169-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se puede evaluar los compuestos de la invención
por sus efectos sobre la restauración alveolar en el modelo de rata
con enfisema inducido por elastasa (Massaro et al.,
Nature, 1997, Vol. 3. Nº 6: 675; Massaro et al.,
Patente Estadounidense Nº 5.998.486). Preferentemente, los animales
son divididos en grupos de tratamiento de aproximadamente ocho. La
inflamación pulmonar y el daño alveolar pueden ser inducidos en
ratas Sprague Dawley por una sola instilación de aproximadamente 2
U/gramo de masa corporal de elastasa pancreática (derivada de
porcinos, Calbiochem).
Los animales pueden ser tratados con un
compuesto de la invención preparado en Miglyol con intervalos de
dosificación oral convenientes (preferentemente entre
aproximadamente 10,0 mg/kg y 0,0001 mg/kg) y se les administrarán
dosis oralmente una vez por día a partir de los 21 días después de
la lesión. Los grupos de control recibieron elastasa y fueron
tratados 21 días después con el vehículo (solución de Miglyol)
durante 14 días. Los animales fueron sacrificados 24 horas después
de la última dosis por medio de exsanguinación bajo anestesia
profunda. Se recogió sangre en el momento de la exsanguinación para
análisis.
Los pulmones fueron inflados con 10% de
formalina con tampón neutro por instilación intratraqueal a una
velocidad constante (1 ml/gramo de peso corporal/min). El pulmón se
extirpó y sumergió en fijador durante 24 horas antes del
procesamiento. Los métodos estándar fueron usados para preparar
secciones de parafina de 5 \mum. Se colorearon las secciones con
Hematoxilina y Eosina. Se realizaron mediciones alveolares en cuatro
regiones del pulmón/rata por análisis morfométrico computarizado.
El valor promedio/grupo de tratamiento puede ser determinado
sumando el área promedio/rata por los ocho grupos de ratas/grupos de
tratamiento y se expresó la restauración del daño con elastasa como
el porcentaje de restauración con respecto al grupo tratado con
elastasa + vehículo a partir del siguiente cálculo:
%\ de\
restauración\ alveolar: \frac{\{Área\ alveolar\ [Veh] - Área\
alveolar\ [Compuesto]}{/Área\ alveolar\ [Veh] \cdot Área\ alveolar\
[No\ afectado]}\ x\
100
En algunos casos, la variabilidad entre ratas
dentro de un grupo de tratamiento era demasiado grande para que el
promedio del grupo fuera estadísticamente significativo.
La cuantificación de triglicéridos contenidos en
el plasma de rata puede ser realizada usando procedimientos
establecidos. Brevemente, los triglicéridos plasmáticos pueden ser
convertidos en dihidroxiacetona y peróxido de hidrógeno por
tratamiento secuencial del plasma con lipasa y glicerocinasa de
conformidad con las instrucciones descritas por el fabricante del
equipo de triglicéridos/GPO (Boehringer/Mannheim #1488872). El
peróxido de hidrógeno puede ser cuantificado colorimétricamente en
un Analizador Químico Hitachi 911. En ratas, los niveles normales
de triglicéridos se encuentran entre aproximadamente 75 mg/dl y
aproximadamente 175 mg/dl. Los valores de triglicéridos son una
medida conveniente de toxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
La Tabla 2 provee los ingredientes para una
forma de dosificación de comprimidos de un compuesto de la
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo (es decir, un compuesto de
la invención) es mezclado con la lactosa hasta que se forma una
mezcla uniforme. Los ingredientes remanentes se mezclan íntimamente
con la mezcla de lactosa y luego son conformados a presión en forma
de comprimidos de una sola ranura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Cápsulas de un compuesto de la invención
adecuadas para el tratamiento de enfisemas pueden ser preparadas
usando los ingredientes provistos en la Tabla 3:
Los ingredientes indicados anteriormente se
mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de
cubierta dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Los anteriores ingredientes indicados en la
Tabla 4 se mezclan para formar una suspensión para administración
oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados anteriormente en la
Tabla 5 se mezclan para formar una formulación inyectable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados más arriba se mezclan
para formar una formulación inyectable.
\newpage
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes indicados más arriba se mezclan
para formar una suspensión para la administración nasal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la invención se disuelve
cuidadosamente en
1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano
sin evaporación de ningún solvente y la solución resultante se
filtra y se almacena en un contenedor sellado. La solución
resultante y el gas propulsor pueden ser introducidos en recipientes
de aerosol para dispensar en los porcentajes mostrados en la Tabla
8 usando métodos conocidos por el experto en la técnica. Se puede
emplear una válvula dosificadora que es diseñada para una descarga
de entre 100 \mug y 300 \mug por disparo de rociado para
suministrar la dosis correcta del compuesto de la invención.
\newpage
Ejemplo
25
Cremaphor RH 40 puede ser adquirido en BASF
Corporation. Otros emulsionantes o solventes orgánicos son conocidos
por los expertos en la técnica y pueden ser agregados al solvente
acuoso en lugar del Cremaphor RH40. Un compuesto de la invención,
emulsionante, 1,2-propilenglicol y agua se mezclan
entre sí para formar una solución. La formulación líquida indicada
más arriba puede ser usada, por ejemplo, en un aerosol de gas
presurizado con un gas portador apropiado (por ej., nitrógeno o
dióxido de carbono).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Un compuesto de la invención, emulsionante,
polietilenglicol y agua se mezclan entre sí para formar una
solución. La formulación líquida indicada anteriormente puede ser
usada en dispositivos EDH típicos conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Las afinidades de enlace RAR de compuestos de la
invención fueron determinados por los ensayos de enlace de ligandos
descritos en C. Apfel et al., Proc. Mat. Sci. Acad.
(USA), 89: 7129-7133 (1992). Los compuestos
fueron activos en este ensayo.
La transactivación de cada receptor de ácido
retinoico particular (\alpha, \beta y \gamma) que se probó
puede ser determinada usando métodos descritos en la técnica (Apfel
et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 1992, 89, 7129; Bernard et
al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977. Los
compuestos de la invención son activos en este ensayo.
Claims (16)
1. Un compuesto de conformidad con la fórmula
estructura (I):
o un hidrato, solvato o una sal
farmacéuticamente disponible, del mismo, caracterizado
porque:
- n
- es un entero de 0 a 2;
- x
- es S, O o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, u opcionalmente
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo
heterociclilo;
- A
- es arilo o heteroarilo;
- Y
- es CO_{2}R^{6},C(O)SR^{7} o C(O)NR^{8}R^{9};
R^{1} y R^{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, arilo,
arilalquilo, arilalcoxialquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, haloalquilo,
hetero-arilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo,
heterociclilo o
heterociclilalquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo, hidroxi u oxo;
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
- R^{7}
- es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
R^{8} y R^{9} son
independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, o junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo
heterociclilo.
Con la condición de que R^{1} no es hidrógeno
o alquilo cuando R^{3} es hidrógeno.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque A-Y
es:
en donde Z es N o
-CH-.
3. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, en donde n es 1 y R^{2} es hidrógeno.
4. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R^{3} es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es alquilo, alcoxialquilo,
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heteroarilalquilo o
heteroalquilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es O.
7. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 6, en donde Z es -CH-.
8. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, en donde R^{1} es alquilo, alcoxialquilo,
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo;
y R^{3} es hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 8, en donde R^{1} es arilalquilo.
10. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 8, en donde R^{1} es heteroarilalquilo.
11. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 8, en donde R^{1} es alcoxialquilo o
arilalcoxialquilo.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, solvato o hidrato de los
mismos, para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
13. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal, solvato o
hidrato de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos.
14. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 11 o una sal, solvato o hidrato de los mismos, y un vehículo
terapéuticamente inerte.
15. Un medicamento basado en un compuesto de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una
sal, solvato o hidrato de los mismos, para el tratamiento de
enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos.
16. Un medicamento de conformidad para
aplicación tópica o sistémica.
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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