KR100891224B1 - 치환된 우레아 레티노이드 작용제 ⅱ - Google Patents

치환된 우레아 레티노이드 작용제 ⅱ Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 기종, 암 및 피부 질환의 치료 또는 예방 방법, 기종, 암 및 피부 질환의 치료 또는 예방에 적당한 약학적 조성물, 기종, 암 및 피부 질환을 겪는 포유동물의 폐로 제제를 전달하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 우레아 레티노이드 작용제 Ⅱ{SUBSTITUTED UREA RETINOID AGONISTS II}
본 발명은 신규한 레티노이드 작용제 및 그의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 레티노이드 작용제의 용도 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
레티노이드는 비타민 A의 구조적 유사체이고, 천연 화합물 및 합성 화합물 둘다를 포함한다. 전 트랜스 레티노산(all trans retinoic acid, "ATRA"), 9-시스-레티노산, 트랜스-3,4-디데하이드로레티노산, 4-옥소 레티노산, 13-시스-레티노산 및 레티놀과 같은 레티노이드 화합물은 수많은 염증, 면역 및 구조 세포에 영향을 주는 다형질발현성 조절 화합물이다.
예를 들어, 레티노이드는 스테로이드/티로이드 수용체 상위군에 속하는 일련의 호르몬 핵 수용체를 통해 상피 세포 증식, 폐의 형태발생 및 분화를 조절한다. 레티노이드 수용체는 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)로 분류되며, 이는 각각 3개의 독특한 아형(α, β 및 γ)으로 이루어져 있다.
ATRA는 레티노산 수용체를 위한 천연 리간드이고, α, β 및 γ 아형과 유사한 친화도로 결합한다. 구조-활성의 정량적 관계가 수많은 합성 RAR α, β 및 γ레티노이드 작용제에 대해 확립되었으며, 이는 각각의 RAR 아형에 선택적 친화도를 제공하는 주요한 전자 및 구조 특성을 규명하였다(문헌[Douget et al., Quant. Strut. Act. Relat., 18, 107, 1999]).
ATRA는 RXR과 결합하지 않으며, 9-시스-레티노산은 이를 위한 천연 리간드이다. 수많은 합성 RXR 및 RAR α, β 및 γ 레티노이드 작용제도 또한 당해 기술분야에 기술되어 있다(예를 들어, 빌로니(Billoni) 등의 미국 특허 제 5,962,508 호, 2001년 5월 3일 발간된 벨로니(Belloni) 등의 WO 01/30326 호, 클라우스(Klaus) 등의 미국 특허 제 5,986,131 호 및 1992년 4월 30일 발간된 버나돈(Bernardon) 등의 WO 92/06948 호 참조).
폐 조직 이외의 조직에서, 레티노이드는 전형적으로 항염증 효과를 갖고, 상피 세포 분화의 진행을 변경할 수 있고, 간질 세포 매트릭스 생산을 억제할 수 있다. 레티노이드의 상기의 생물학적 효과로 인해 건선, 여드름 및 비대성 피부 흉터와 같은 피부 질환을 위한 많은 국소제를 개발하게 되었다. 레티노이드는 또한 광 및 노화로 인해 손상된 피부 및 예를 들어 외과 수술 및 화상에 의한 상처의 치유(문헌[Mustoe et al., Science 237, 1333, 1987], [Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987] 및 [Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989])에 사용되고 관절염의 치료를 위한 항염증제로서 사용되었다. 레티노이드의 기타 의약 용도로는 급성 전골수구성 백혈병, 선암, 편평 상피 세포암 및 간섬유증의 조절을 들 수 있다. 레티노이드는 또한 상피 세포 기원의 전악성 상피 병변 및 악성 종양(암종)의 치료에 광범위하게 사용되었다(볼락(Bollag) 등의 미국 특허 제 5,248,071 호, 문헌[Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332], [Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630]). 그러나, 공지된 많은 레티노이드는 선택성이 부족하여 해로운 다형질발현 효과를 나타내고, 치료학적 유효량으로 사용된 경우, 환자가 죽을 수도 있다. 따라서, 암 이외의 다른 질병에서의 레티노이드의 치료학적 용도는 독성 부작용에 의해 한정되었다. 레티노이드의 개관은 문헌[Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Chapters 63-64 9th edition 1996, McGraw-Hill]에서 찾아볼 수 있다.
만성 폐쇄성 폐 질환("COPD")은 정상적인 호흡을 방해하는 폐 질환의 수많은 군을 지칭한다. 미국 인구의 약 11%가 COPD를 갖고 있고, 이용가능한 데이터에서 COPD의 발생이 증가하고 있다고 제시하고 있다. 현재, COPD는 미국에서 4위의 주요 사망 원인이다.
COPD는 천식, 기종 및 만성 기관지염으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 존재로 인해 폐가 폐쇄되는 질병이다. "COPD"란 용어는 이 병들이 종종 공존하고 개개의 경우에 어느 질병이 폐의 폐쇄를 일으키는 원인이 되는지 확인하기 어렵기 때문에 도입되었다(문헌[1987 Merk Manual]). 임상적으로는, COPD는 수개월에 걸쳐 일정하고 만성 기관지염의 경우에는 2년 이상 동안 연속적으로 지속되는, 폐로부터의 호기 유량 감소에 의해 진단된다. 전형적으로 COPD의 가장 위중한 징후는 기종을 특징으로 하는 증상을 들 수 있다.
기종은 폐의 기체 교환 구조(예를 들어, 폐포)가 파괴되는 질환으로서, 이는 장애 및 사망으로 이어질 수 있는 부적절한 산소 공급을 야기시킨다. 해부학적으로, 기종은 호흡을 감소시키는 폐 신축성의 감소, 폐포 표면적 및 기체 교환의 축소 및 폐포 파괴를 특징으로 하는 말단 세기관지(예를 들어, 호흡관)의 말초부에서의 영구적인 기실 확장에 의해 정의된다. 따라서, 기종의 특징적인 생리학적 이상은 감소된 기체 교환 및 호기 유량이다.
기타 환경 독소가 폐포 파괴에 기여할 수도 있지만 흡연이 가장 통상적인 기종의 원인이다. 이들 해로운 약품에 존재하는 해로운 화합물은, 예를 들어 폐에 존재하는 프로테아제 억제제와 같은 정상적인 보호 메카니즘을 압도하는 과량의 프로테아제의 방출을 포함하는 파괴적인 과정을 활성화시킬 수 있다. 폐에 존재하는 프로테아제와 프로테아제 억제제 사이의 불균형은 엘라스틴 매트릭스 파괴, 탄성 반도 상실, 조직 손상 및 계속적인 폐 기능 쇠퇴를 야기할 수 있다. 폐 손상의 비율은 폐내의 독소의 양을 감소시킴으로써(즉, 금연함으로써) 감소될 수 있다. 그러나, 손상된 폐포 구조는 회복되지 않고, 폐 기능도 회복되지 않는다. 적어도 4가지 이상의 유형의 기종, 즉 전폐엽성 기종, 중심성 기종, 말단성 기종 및 준반흔성 기종이 2차 소엽에서의 그들의 위치에 따라 기술되었다.
기종의 주요 증상은 만성적인 호흡 곤란이다. 기종의 기타 중요한 증상은 만성 기침, 산소의 부족으로 인한 피부의 착색, 최소 신체 활동에 의한 숨가쁨을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 기종과 관련될 수 있는 추가의 증상은 시력 장애, 현기증, 일시적인 호흡 중단, 불안, 종창, 피로, 불면증 및 기억 상실을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 기종은 전형적으로 감소되고 비정상적인 호흡 소리, 숨가쁨 및 연장된 호기를 나타내는 물리 실험에 의해 진단된다. 폐 기능 시험, 혈액중의 감소된 산소량 및 흉부 X-선을 사용하여 기종의 진단을 확인할 수 있다.
현재, 당해 기술분야에서는 기종의 임상적인 증후를 반전시키기 위한 효과적인 방법은 존재하지 않는다. 몇몇 예에서, 흡입기 또는 연무기에 의해 폐에 전달된 기관지 확장제, β-작용제, 테오필린(theophylline), 항콜린제, 이뇨제 및 코르티코스테로이드와 같은 약제는 기종에 의해 손상된 호흡을 개선시킬 수 있다. 산소 치료는 폐 기능이 심각하게 손상되어 공기로부터 충분한 산소를 흡입할 수 없는 경우에 종종 사용된다. 폐 축소 수술을 사용하여 심각한 기종을 앓고 있는 환자를 치료할 수도 있다. 이 경우에, 폐의 손상된 부분은 제거되는데, 이는 폐의 정상적인 부분을 더욱 완전하게 확장시켜 증가된 통기로부터 이익을 얻게 한다. 마지막으로, 폐 이식은 기종을 앓고 있는 개인에게 이용가능한 또 다른 외과적인 대안인데, 이는 삶의 질을 향상시킬 수 있지만 생명 연한을 현저히 증가시키지는 못한다.
폐포는 미성숙한 폐의 기체 교환 성분을 구성하는 구형낭의 분열에 의한 발생 동안에 형성된다. 격막 및 이들의 공간의 형성을 제어하는 정확한 메카니즘은 현재 영장류에서는 밝혀져 있지 않다. 세포외 매트릭스 신진대사 및 정상적인 상피 세포 분화를 모두 변경시킬 수 있는 세포 거동의 다기능 조절인자인 ATRA와 같은 레티노이드는 래트와 같은 포유동물에서 중요한 조절 역할을 한다. 예를 들어, ATRA는 시공간적으로 선택적으로 발현되는 특정 레티노산 수용체와의 결합을 통해 폐 분화의 중요한 국면을 조절한다. 다양한 레티노산 수용체 아형의 조정된 활성화는 신생아 래트에서 폐 분지, 페포형성/격막형성 및 트로포엘라스틴의 유전자 활성화와 관련되어 있었다.
폐포 격막형성 동안, 레티노산 저장 과립은 폐포 벽을 둘러싸고 있는 섬유아세포성 간엽에서 증가하고(문헌[Liu et al., Am. J. Physiol., 1993, 265, L430] 및 [McGowan et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463]), 폐에서 레티노산 수용체 발현은 정점에 도달한다(문헌[Ong et al., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976] 및 [Grummer et al., Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234]). 새로운 엘라스틴 매트릭스의 침착 및 격막형성은 이들 레티노산 저장 과립의 고갈과 병행한다. 레티노산의 출생 후 투여는 래트에서 폐포의 수를 증가시키는 것으로 나타났는데, 이는 ATAR 및 기타 레티노이드가 폐포형성을 유도할 수 있다는 개념을 지지하는 것이다(문헌[Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996]). 글루코코르티코스테로이드인 덱사메타손에 의한 신생 래트 새끼의 치료는 격막형성을 방지하고, 레티노산 수용체의 몇몇 아형의 발현을 감소시킨다. 보충량의 ATRA는 폐포 형성의 덱사메타손 억제를 방지하는 것으로 나타났다. 또한, ATRA는 래트 폐의 발생시 덱사메타손이 레티노산 수용체 발현 및 후속적인 폐포 격막형성를 감소시키지 못하게 한다.
ATRA는 기종의 동물 모델에서 새로운 폐포의 형성을 유도하고, 폐에서 탄성 반도를 거의 정상 수치로 회복시키는 것으로 보고되어 있다(문헌[Massaro et al., Nature Med., 1997, 3, 675], ["Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998] 및 마사로(Massaro) 등의 미국 특허 제 5,998,486 호). 그러나, 마사로는 ATRA가 새로운 폐포를 생성한다고 보고하였지만, 이들 연구에서 ATRA의 작용 메카니즘은 정의되지 않은 상태이다. 더욱 중요하게는, ATRA를 사용하면 몇몇 독성 또는 관련 부작용이 생긴다.
따라서, ATRA 또는 기타 레티노이드의 독성 문제없이 피부 질환, 기종 및 암을 치료하는데 유용한 신규한 레티노이드 작용제가 매우 바람직하다.
본 발명은 신규한 레티노이드 작용제, 기종, 암 및 피부 질환을 치료 또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서의 상기 화합물의 용도, 및 기종, 암 및 피부 질환을 치료하거나 예방하기에 적합한 약학적 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 구조에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate) 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112004011021216-pct00001
상기 식에서,
n은 0 내지 2의 정수이고;
X는 S, O 또는 NR4R5이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이거나, 또는 선택적으로 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 CO2R6, C(O)SR7 또는 C(O)NR8R9이고;
R1 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 옥소이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R7은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이거나, 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
단, R3이 수소이면, R1은 수소 또는 알킬이 아니다.
또한, 본 발명은 특정 만성 폐쇄 기로 장애, 포유동물(특히 흡연자)에서의 만성 기관지염, 기종 및 천식을 포함하는 만성 폐쇄 폐 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 활성 물질로서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비독성 및 치료학적 유효 투여량의 본 발명 화합물을 이용하여 포유동물의 전폐엽성(panlobar) 기종, 중심엽 기종 또는 말단엽 기종을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 기종, 암 또는 피부 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 발명 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 기종, 암 또는 피부 질환의 치료 또는 예방하기 위한 본 발명 화합물의 약학적 조성물의 용도를 포함한다. 더욱이, 본 발명은 기종, 암 또는 피부 질환을 겪거나 이런 위험이 있는 포유동물의 폐로 본 발명의 화합물 제제를 전달하는 전자유체역학적 에어로졸 장치, 에어로졸 장치 및 연무기의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 국소적 이용뿐만 아니라 전신적 이용, 또는 이들 모두를 조합한 이용도 포함한다. 이들 각각 또는 모두는 경구, 점막 또는 비경구 투여 방식으로 달성될 수 있다. 상기와 같이, 연무기, 흡입기 또는 다른 공지의 전달 장치에 의해 본 발명의 화합물을 직접 전달하는 수단은 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물과 하나 이상의 부가적 치료법을 조합하여 기종, 암 또는 피부 질환을 치료하는 방법도 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용된 "본 발명의 화합물"이란 용어는 본원에 기술된 화학식내의 특정 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 화학식 I 내지 VII의 화합물을 의미한다. 본원에서 본 발명의 화합물은 그들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 확인된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 모두에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, 기하학적이성질체)와 같은 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 본원에서 기술된 화학 구조 및 이에 의한 본 발명의 화합물은 상응하는 화합물의 거울상이성질체 및 입체이성질체 모두, 즉 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 및 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물은 당해 기술분야에 공지된 분리법 또는 키랄 합성법을 사용하여 그들의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
"아실"이란 용어는 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 및 아릴알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)인 라디칼 -C(O)R을 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아실아미노"란 용어는 R'이 수소 또는 알킬이고, R이 수소, 알킬, 사이클로 알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 및 아릴알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)인 라디칼 -NR'C(O)R을 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6개의 선형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알콕시"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기인 라디칼 -OR, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"이란 용어는 R'가 알킬렌기이고, R이 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 -R'-O-R, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필록시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필록시부틸, 부틸록시부틸 등을 의미한다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 알콕시가 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 알콕시-C(O)-를 의미한다.
"알킬아미노"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기를 나타내는 라디칼 -NHR을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 1-메틸에틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 10개의 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 10개의 분지형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알킬설포닐"이란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 라디칼 -S(O)2R, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 의미한다.
"알킬설피닐"이란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 라디칼 -S(O)R, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등을 의미한다.
"알킬티오"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 라디칼 -SR, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 의미한다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 바람직하게는 아실, 알킬, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 아지드, 카바모일, 시아노, 디알킬아미노, 에틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 니트로 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 1가의 단환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로는, "아릴"이란 용어는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 그의 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중의 하나가 아릴기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴옥시"란 용어는 아릴기가 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 -O-아릴을 의미한다.
"아릴알킬옥시"란 용어는 아릴알킬기가 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 -O-알킬아릴을 의미한다.
"아릴알콕시알킬"란 용어는 알킬 및 알킬아릴기가 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 -알킬-O-알킬아릴을 의미한다.
"카바모일"이란 용어는 R기 각각이 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬 또는 아릴인 라디칼 -C(O)N(R)2를 의미한다.
"카복시"란 용어는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"시아노"란 용어는 라디칼 -CN을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 고리 탄소수 3 내지 7개의 포화된 1가 환상 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실 등을 의미한다.
"사이클로알킬-알킬"이란 용어는 본원에서 정의된 바와 같이 Ra가 알킬렌기이고, Rb가 사이클로알킬기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 사이클로헥실메틸 등을 의미한다.
"치환된 사이클로알킬"이란 용어는 1, 2 또는 3개(바람직하게는 1개)의 수소 원자가 -Y-C(O)R(여기서, Y는 존재하지 않거나 알킬렌기이고, R은 수소, 아실, 아실아미노, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아지드, 카바모일, 시아노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 또는 티오임)로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"디알킬아미노"란 용어는 R 및 R'이 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기를 나타내는 라디칼 -NRR'을 의미한다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루 오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬기, 예를 들어 -CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl 3 등을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리상에 존재한다는 조건으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 C인 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 1가 단환상 또는 이환상 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 아실, 아실아미노, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 아지드, 카바모일, 시아노, 디알킬아미노, 에틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 니트로 및 티오로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 구체적으로는, "헤테로아릴"이란 용어는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 벤조티에닐 및 그의 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중의 하나가 헤테로아릴기 로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬"이란 용어는 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통해 연결된다는 조건으로 하나 이상의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고; n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬아미노"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬기인 라디칼 -NHR을 의미한다.
"헤테로알킬옥시"란 용어는 헤테로알킬이 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 -O-헤테로알킬을 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 고리 원자수 3 내지 8개의 포화 또는 불포화 비방향족 환상 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아실, 할로, 니트로, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는, "헤테로사이클릴"이란 용어는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-1-옥사이드, 티오모폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 그의 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"이란 용어는 본원에서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 고리의 탄소 원자를 통해 Rb가 Ra에 부착되는 조건하에 Ra가 알킬렌기이고, Rb가 헤테로사이클릴기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 테트라하이드로피란-2-일메틸, 2- 또는 3-피페리디닐메틸 등을 의미한다.
"하이드록시"란 용어는 라디칼 -OH를 의미한다.
"하이드록시알킬"이란 용어는 동일한 탄소 원자가 1개 이상의 하이드록시기를 함유하지 않는 것을 조건으로 하나 이상의 하이드록시기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에서 정의된 "하이드록시알킬"이란 용어는 헤테로알킬기의 하위부류를 정의하기 위해 사용된다.
"이탈기"란 용어는 합성 유기 화학에서 통상적으로 관련된 의미, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 나타내고, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등을 들 수 있다.
"니트로"란 용어는 라디칼 -NO2를 의미한다.
"옥소"란 용어는 라디칼 (=O)을 의미한다.
"카복시"란 용어는 2가 라디칼 (>C=O)을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 그 밖의 점에서 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원 및 특허청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 1종의 상기 부형제 및 2종 이상의 상기 부형제 둘다를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염은, (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성되거나 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가 염, 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위 결합된 경우에 형성되는 염을 들 수 있다.
"전구약물"(prodrug 및 pro-drug)이란 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고 상기 전구약물은 화학식 I 내지 VII에 따른 활성 모 약물을 생체내에서 방출시키는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I 내지 VII의 화합물의 전구약물은 변형물(들)이 생체내에서 분할되어 모 화합물을 방출시키도록 화학식 I 내지 VII의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I 내지 VII(여기서, 화학식 I 내지 VII의 화합물중의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기는 생체내에서 분할되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 각각 생성할 수 있는 임의의 기와 결합됨)의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 I 내지 VII의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"보호기"란 용어는 분자 마스크에서 반응성 기에 부착된 경우에 그 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 군을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T.W. Green and P.G. Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 [Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 벤질 및 트리틸 에테르뿐만 아니라, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르와 같이 하이드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "포유동물"이란 용어는 인간을 포함한다. "인간" 및 "환자"란 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
기종, 암 또는 피부 질환을 "치료하기" 또는 "치료"란 용어는 질병을 예방하거나(즉, 질병에 노출되거나 질병에 걸리기 쉽지만 아직까지 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에서 질병의 하나 이상의 임상적 증상이 발생하지 못하도록 하거나), 질병을 억제하거나(즉, 질병 또는 하나 이상의 임상적 증상의 발생을 저지 또는 감소시키거나), 질병을 완화시키는(즉, 질병 또는 하나 이상의 임상적 증상의 퇴화를 야기시키는) 것을 포함한다. "예방하기" 또는 "예방"이란 용어는 질병 또는 질환의 징후가 나타나기 전에 투여하는 것을 포함한다.
"치료학적 유효량"이란 용어는 질병을 치료하기 위해 포유동물에 투여된 경우에 질병에 대한 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 치료될 포유동물의 중증도, 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 대해 상세히 기술한다.
본 발명은 신규 화합물 및 이런 신규 화합물의 기종, 암 및 피부 질환을 효과적으로 치료하기 위한 약학적 활성 성분으로서의 용도를 포함한다. 본 발명은 치료학적 수준에서 사용되는 경우 천연 및 합성 레티노이드와 관련된 부작용을 감소 또는 회피하면서, 기종 및 그의 관련 질환, 암 및 피부 질환의 치료하는 것을 포함한다. 치료학적 수준에서의 레티노이드와 관련된 부작용은 두통, 발열, 피부 및 막 건조, 뼈의 통증, 구역질 및 구토와 같은 비타민 A 과다증의 독성 효과, 정신 질환 및 위장관 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 구조에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate) 또는 수화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004011021216-pct00002
상기 식에서,
n은 0 내지 2의 정수이고;
X는 S, O 또는 NR4R5이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이거나, 또는 선택적으로 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 CO2R6, C(O)SR7 또는 C(O)NR8R9이고;
R1 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시알킬, 아릴알콕시아릴, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 옥소이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R7은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이거나, 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
단, R3이 수소이면, R1은 수소 또는 알킬이 아니다.
바람직한 실시양태에서, Y는 COOH이다.
바람직한 실시양태에서, A-Y는
Figure 112004011021216-pct00003
(여기서, Z는 N 또는 -CH-임)이고, 특히 바람직하게는 Z가 CH(즉, A-Y가 4-카복시페닐)인 화합물이다.
한 실시양태에서, n은 1이다.
다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로알 킬이다. 바람직하게는, R3은 수소이다.
한 실시양태에서, X는 O이다.
바람직한 한 실시양태에서, n은 1이고, R2는 수소이고, X는 O이다. 바람직하게는, 이 실시양태에서 Z는 -CH-이고, R3은 수소이고, Y는 COOH이다. 바람직하게는, R1은 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이다.
본 발명의 화합물은 하기 표 1a 내지 1c에 도시된 것들을 포함한다.
Figure 112004011021216-pct00004
Figure 112004011021216-pct00005
Figure 112004011021216-pct00006
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 3에 도시된 합성 방법을 통해 수득될 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 유용한 출발 물질 및 그의 중간체는 상업적으로 입수가능하고, 공지된 합성 방법에 의해 또는 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1 내지 3에 도시된 것들 외의 본 발명의 화합물의 합성 방법은 당업자에게 직접적으로 자명할 것이다. 따라서, 본원의 반응식에 있는 방법은 포괄적이라기 보다는 예시적인 것이다.
Figure 112004011021216-pct00007
반응식 1에 도시된 바와 같이, 방향족 아민(101)은 트리플루오로아세틸화(예: 트리플루오로아세트산 무수물, 염기)되어 트리플루오로아미드(103)를 제공한다. 2차 트리플루오로아미드(103)의 알킬화(예: 염기, 알킬 할리이드)에 의해 3차 트리플루오로아미드(105)가 수득되는데, 이는 이후에 탈보호(예: 수성 수산화물)되어 모노알킬 아민(107)을 제공한다. 화합물(107)을 포스겐 또는 포스겐 균등물로 처리하여 클로로포르메이트(109)가 수득되는데, 이는 적당한 방향족 아민(Y-A-NH2)의 첨가에 의해 화학식 II의 우레아로 전환될 수 있다. 통상적으로, Y는 R6이 알킬기인 CO2R6이다. Y가 C(O)SR7 또는 C(O)NR8R9인 화합물들은 이들을 가수분해시켜, 후에 대응 티오에스테르 또는 아미드로 전환되는 산으로 용이하게 입수가능하다.
Figure 112004011021216-pct00008
반응식 2에 도시된 바와 같이, 방향족 아민(101)은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 아실화되어 아미드(111)를 제공한다. 환원(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드)시켜 1차 아민(107)이 수득되는데, 이는 상기와 같이 클로로포르메이트(109)를 거쳐 화학식 II의 우레아로 전환될 수 있다.
Figure 112004011021216-pct00009
다르게는, 반응식 3에 도시된 바와 같이, 1차 방향족 아민(101)을 금속화(예: n-부틸 리튬)시키고, 예컨대 알킬 할라이드로 직접 알킬화시켜 2차 아민(107)이 수득되는데, 이는 상기와 같이 화학식 II의 우레아로 전환될 수 있다. 1차 아민으로부터 2차 아민을 제조하는 다른 방법들은 당업자에게 공지된 것이고 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 발명의 화합물은 손상된 폐포의 회복 및 폐포의 격막형성(septation)을 증진시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법은 기종과 같은 폐 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 발명의 화합물을 이용하여 치료하는 방법은 또한 암 및 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 레티노산 수용체 작용제 선택성은 당업자에게 공지된 리간드 결합 분석법을 사용하여 측정될 수 있다(문헌[Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129], [Teng et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2445] 및 브라이스(Bryce) 등의 미국 특허 제 5,807,900 호(이들은 본원에서 참고로 인용됨)). RAR 작용제, 특히 RAR γ 작용제에 의한 처리는 기종을 치료하는데 중요한 폐포 매트릭스의 회복 및 격막형성을 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 5 nM 내지 약 5,000 nM의 친화도로 γ 수용체에 결합하는 γ 선택적 작용제이다. γ 비선택적인 RAR 작용제가 기종을 치료하는데 효과적일 수도 있다는 것을 주지해야 한다.
시험할 특정 레티노산 수용체에 대한 리간드의 결합에 의해 유전자 전사가 개시되는 경우에 유전자 전사를 활성화시키는 레티노이드의 능력인 트랜스활성은 당해 기술분야에 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다(문헌[Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129] 및 [Bernard et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977](이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 통상적으로, 본 발명의 화합물에 대한 트랜스활성 값은 약 5 nM 내지 약 1000 nM의 범위에 있다.
광 또는 노화에 의한 피부 질환의 치료 및 상처 치유에서 본 발명의 화합물의 적합성은 당해 기술분야에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다(문헌[Mustoe et al., Science 237, 1333 1987] 및 [Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987](이들은 본원에서 참고로 임용됨)). 당해 기술분야에 기술된 방법을 사용하여 여드름 또는 건선과 같은 피부 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 유용성이 측정될 수 있다(문헌[Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989 및 이의 참고문헌] 및 [Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990](이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 마지막으로, 암을 치료하는 본 발명의 화합물의 능력도 또한 당해 기술분야에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다(문헌[Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332] 및 [Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman(eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630](이들은 본원에서 참고로 인용됨)).
기종 또는 그와 관련된 질병, 암 또한 피부 질환을 치료하거나 예방하는데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 약제와 함께 투여되거나 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 기타 화합물을 포함하는 기타 약학적 활성제와 함께 투여되거나 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 약학적 조성물로서 투여되거나 적용될 수 있다. 구체적인 약학적 제제는 목적하는 투여 방식에 좌우되고, 당업자에게 자명할 것이다. 레티노이드 작용제의 국소 투여 또는 전신 투여를 위한 수많은 조성물이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이들 조성물중 임의의 것을 본 발명의 화합물과 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 봉입 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은, 본 발명의 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화할 수 있다. 적합한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
국소 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다.
전신용 제제로는 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 수막강내 또는 복강내 주사에 의한 투여 및 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 제제를 들 수 있다. 전신 투여용 제제는 기도 점액의 점액섬모 청소능(mucociliary clearance)을 향상시키거나 점액 점도를 감소시키는 추가의 활성제와 함께 제조될 수 있다. 이들 활성제로는 나트륨 채널 차단제, 항생제, N-아세틸 시스테인, 호모시스테인 및 인지질을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 행크스(Hanks) 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리적 상용성 완충액으로 제제화될 수 있다. 상기 용액은 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제를 포함할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 피로겐이 존재하지 않는 멸균수와 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
경점막 투여의 경우, 장벽을 투과하기에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 치료할 환자에 의한 경구 소화를 위해 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 부형제로는 당(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소비톨)과 같은 충전제, 셀룰로오스 조제물(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔트 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 과립제 및 결합제를 들 수 있다. 필요한 경우, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제를 가할 수 있다. 필요한 경우, 고체 투여 형태는 표준 기법을 사용하여 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위해 레티노이드 작용제를 제제화하는 방법은 당해 기술분야에 기술되어 있다(예를 들어, 문헌[the formulation of AccutaneR, Physicians' Desk Reference 54th Ed., p. 2610, 2000] 참조).
예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 조제물을 위해 적합한 담체, 부형제 또는 희석제로는 물, 염수, 알킬렌글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 알콜, pH 4 내지 6의 약산성 완충액(예를 들어, 약 5.0 mM 내지 약 50.0 mM의 아세테이트, 시트레이트 및 아스코베이트) 등을 들 수 있다. 추가적으로, 방향제, 보존제, 착색제, 담즙염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제, 로렌지 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 암, 기종 및 피부 질환을 치료하기 위해 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수도 있다(예를 들어, 통(Tong) 등의 PCT 출원 WO 97/39745 및 클라크(Clark) 등의 PCT 출원 WO 99/47196(이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 많은 다른 장치에 의해 폐로 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적합한 저비점 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 함유하는 캐니스터(canister)를 이용하는 계량 흡입기(Metered Dose Inhaler, "MDI")가 본 발명의 화합물을 폐에 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. MDI 장치는 3M 코포레이션(3M Corporation), 아벤티스(Aventis), 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim), 포리스트 레보레토리스(Forest Laboratories), 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome), 쉐링 프라우(Schering Plough) 및 벡투라(Vectura)와 같은 많은 공급자로부터 구입할 수 있다.
다르게는, 건조 분말 흡입기(Dry Powder Inhaler, DPI) 장치가 본 발명의 화합물을 폐에 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397](이들은 본원에서 참고로 인용됨) 참조). DPI 장치는 전형적으로 기체 분출과 같은 기작을 사용하여 용기 내부에서 건조 분말의 연무를 생성시키며, 이어서 이는 환자에 의해 흡입될 수 있다. DPI 장치는 또한 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 피슨스(Fisons), 글락소-웰컴, 인헤일 테라퓨틱 시스템스(Inhale Therapeutic Systems), ML 레보레토리스(ML Laboratories), 큐도스(Qdose) 및 벡투라를 비롯한 많은 판매사로부터 구입할 수 있다. 대중적 변화는 1회보다 많은 치료학적 투여량의 전달을 허용하는 다중 투여(multilpe dose) DPI("MDDPI")이다. MDDPI 장치는 아스트라제네카(AstraZeneca), 글락소-웰컴, IVAX, 쉐링 플라우, 스카이어파마(SkyePharma) 및 벡투라와 같은 회사로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 주입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 이들 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 폐로 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 유형의 장치 는, 예를 들어 아라다임 코포레이션(Aradigm Corporation)에 의해 공급되는 액체 분무 장치이다. 액체 분무 시스템은 극도로 작은 노즐 구멍을 사용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화시키며, 이어서 이는 폐로 직접 흡입될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 연무 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐로 전달한다. 연무기는, 예를 들어 초음파 에너지를 사용함으로써 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성하여 미립자를 형성하고, 이는 용이하게 흡입될 수 있다(예를 들어, 문헌[Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96](이는 본원에서 참고로 인용됨) 참조). 연무기의 예로는 쉐필드/시스테믹 펄모나리 딜리버리 리미티드(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.)(예를 들어, 아머(Armer) 등의 미국 특허 제 5,954,047 호, 반데르 린덴(van der Linden) 등의 미국 특허 제 5,950,619 호 및 반데르 린덴 등의 미국 특허 제 5,970,974 호(이들은 본원에서 참고로 인용됨) 참조), 아벤티스 및 바텔 펄모나리 테라퓨틱스(Batelle Pulmonary Therapeutics)에 의해 공급되는 장치를 들 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 전기유체역학적("EHD") 에어로졸 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐로 전달한다. EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 사용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다(예를 들어, 노오케스(Noakes) 등의 미국 특허 제 4,765,539 호, 코피(Coffee)의 미국 특허 제 4,962,885 호, 코피의 PCT 출원 WO 94/12285 호, 코피의 PCP 출원 WO 94/14543 호, 코피의 PCT 출원 WO 95/26234 호, 코피의 PCT 출원 WO 95/26235 호 및 코피의 PCT 출원 WO 95/32807 호 참조(이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 본 발명의 제제의 화합물의 전기화학적 특성은 EHD 에어로졸 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐로 전달할 경우에 최적화하기 위한 중요한 파라미터이고, 이러한 최적화는 당업자에 의해 통상적으로 수행될 수 있다. EHD 에어로졸 장치는 기존의 폐 전달 기술보다 약물을 폐로 더욱 효율적으로 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물의 폐내 전달의 기타 방법은 당업자에게 공지되어 있을 것이고, 본 발명의 범주내에 있다.
연무기, 액체 분무 창지 및 EHD 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 제제는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질을 가하여 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경시킬 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 기타 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 비에살스키(Biesalski)의 미국 특허 제 5,112,598 호 및 비에살스키의 미국 특허 제 5,556,611 호 참조(이들은 본원에서 참고로 인용됨)).
본 발명의 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장(retention anema)과 같은 직장 또는 질 투여 조성물로 제제화될 수도 있다.
이전에 기술된 제제 이외에, 본 발명의 화합물은 저장용(depot) 조제물로서 제제화될 수도 있다. 이러한 장기 활성 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일중의 유화액) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화되거나, 난용성인 유도체, 예를 들어 난용성인 염으로서 제제화될 수 있다.
다르게는, 기타 약학적 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 유화액은 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 널리 공지된 전달 비히클의 예이다. 일반적으로 보다 높은 독성의 위험이 있지만 디메틸설폭사이드와 같은 특정한 유기 용매도 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 제어 방출성 시스템으로 전달될 수도 있다. 한 실시양태에서, 펌프를 사용할 수 있다(문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201], [Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507] 및 [Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574]). 다른 실시양태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)], [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)] 및 [Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61] 참조, 또한 [Levy et al., Science 1985, 228, 190], [During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351] 및 [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105] 참조). 또 다른 실시양태에서, 제어 방출성 시스템은 본 발명의 화합물의 표적, 예를 들어 폐의 부근에 위치할 수 있으며, 따라서 소량의 전신 투여량만을 요구한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115 (1984)] 참조). 기타 제어 방출성 시스템을 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Langer, Science, 1990, 249, 1527] 참조).
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이는 유리 산, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물로서 상기 임의의 제제에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 실질적으로 유리 산의 활성을 유지하고, 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 포유동물에 투여하기 위해 당해 기술분야에 공지된 레티노산의 임의의 공지된 적합한 염을 들 수 있다. 약학적 염은 상응하는 유리 산 형태보다 수성 용매 및 기타 양성자성 용매에서 보다 가용성인 경향이 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 용매화물, 수화물 또는 전구약물로서 상기 임의의 제제에 포함될 수 있다. 바람직한 전구약물로는 방향족 에스테르와 같은 가수분해성 에스테르 유도체, 벤질 에스테르, 및 에틸, 사이클로펜틸 등과 같은 저급 알킬 에스테르를 들 수 있다. 기타 전구약물은 당해 약학분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 물론, 사용량은 투여 방법에 좌우되는 것으로 이해되어야 한다.
기종, 암 또는 피부 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물은 치료학적 유효량으로 투여되거나 적용된다. 전신 투여를 위한 본 발명의 약학적 유효량은 본원에서 제공된 상세한 설명에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 약물동력학적 프로파일은 예상할 수 있고, 1차 약물동력학 이론에 의해 기술될 수 있다. 중요하게는, 인간에서 본 발명의 화합물의 약물동력학은 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 당업자는 당해 기술분야에 기술된 절차를 사용하여 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후, 표준 약물동력학적 파라미터의 범위를 측정할 수 있다(예를 들어, 문헌[Khoo et al., J. Clin. Pharm., 1982, 22, 395], [Colburn et al., J. Clin. Pharm., 1983, 23, 534] 및 [Colburn et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 23, 689] 참조). 당업자는 당해 기술분야에 기술된 절차에 따라 수회 투여한 후에 화합물의 약물동력학적 파라미터 값을 측정하여 본 발명의 화합물의 유도 및 축적이 이들 환경하에서 발생하는지의 여부를 측정할 수 있다(문헌[Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 24, 695] 및 [Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, 1985, 10, 38]). 당업자는 동물 모델 투여량 데이터와 함께 상기 절차에 의해 측정된 약물동력학적 파라미터를 이용하여 포유동물(바람직하게는, 인간)에서 기종, 암 또는 피부 질환을 치료하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 적합한 전신 투여량을 측정할 수 있다.
투여량 및 투여 시간은 치료학적 효과를 유지하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물의 혈장 농도를 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 주사에 의한 일반적인 환자 투여량은 0.1㎍ 내지 약 10.0㎎, 바람직하게는 약 1.0㎍ 내지 약 1.0㎎, 더욱 바람직하게는 약 10.0㎍ 내지 약 300.0㎍, 가장 바람직하게는 약 50.0㎍ 내지 약 200.0㎍의 범위이다. 치료학적으로 유효한 혈청 농도는 1일 1회 또는 1일 수회 투여함으로써 달성될 수 있다.
물론, 본 발명의 화합물의 양은 기타 요인들 중에서 치료할 대상, 대상의 체중, 병의 중증도, 투여 방식 및 처방의의 판단에 좌우될 것이다. 예를 들어, 투여량은 1회 투여, 수회 적용 또는 제어 방출성으로 약학적 조성물로 전달될 수 있다. 투여는 간헐적으로 반복될 수 있고, 단독으로 또는 기타 약물과 함께 제공될 수 있고, 기종의 효과적인 치료가 요구되는 한 계속될 것이다.
바람직하게는, 본원에서 기술된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 실질적인 독성을 야기하지 않는 한 치료학적 이점을 제공할 것이다. 본 발명의 화합물의 독성은 표준 약학 절차를 사용하여 측정될 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과의 투여량 비가 치료 지수이다. 본 발명의 화합물은 기타 레티노이드 작용제와 비교할 경우에 기종, 암 또는 피부 질환을 치료하는데 있어 특히 높은 치료 지수를 나타내는 것이 바람직하다. 본원에서 기술된 본 발명의 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 유효량을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있는 것이 바람직하다. 상기 투여량은 이용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 주치의에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, 문헌[Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1). 예를 들어, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 폐내로 경구 또는 직접 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 상세하게 기술하고 있는 하기 실시예를 참고하여 추가로 정의된다. 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한, 물질 및 방법 모두에 대해 많은 변경을 수행할 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다.
실시예 1: 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1)의 합성
화합물 1
Figure 112004011021216-pct00010
85 ml 아세트산 무수물 중의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌(20.0 g, 106.2 mmole) 용액을 0℃에서 12.2 ml의 아세트산으로 처리한 후, 이어서 11.1 ml의 질산(70%)로 처리하고 실온으로 가온하였다. 24시간 후에 반응 혼합물을 300 ml의 얼음물에 넣고, 150 ml 분획의 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 100 ml 분획의 15% 수산화 나트륨 수용액으로 4회, 200 ml 분획의 물로 2회 그리고 200 ml 분획의 포화 염화 나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과하고, 진공 상태에서 농축하여, 담황색 고체의 23.93 g(97%)의 6-니트로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌(3)을 수득하였다.
1 L 에탄올 중의 6-니트로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌(3) 용액(23.93 g, 102.6 mmole)에 1.4 g의 Pd/C(10%)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1기압하에 15시간 동안 유지시켰다. 그 후 셀라이트(2X)를 통해서 반응 혼합물을 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 200 ml의 에테르에서 잔류물을 취하여, MgSO4 위에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 5 내지 20%, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 담황색 고체의 17.641 g(85%)의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1)을 수득하였다(융점: 68-69℃).
실시예 2: 4-[3-펜에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(5)의 합성
화합물 5
Figure 112004011021216-pct00011
20 ml 디클로로메탄 중의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1)(0.5 g, 2.46 mmole) 용액을 0.51 ml의 트리에틸아민(1.5 당량) 및 0.33 ml의 페닐아세틸 클로라이드(1 당량)으로 연속적으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 부가적인 20 ml의 디클로로메탄으로 희석하였다. 그 유기 용액을 50 ml 분획의 물로 2회 및 50 ml 분획의 포화 염화 나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 기포의 790 mg(100%)의 페닐아세트산 (5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드(7)를 수득하였다.
20 ml 디에틸 에테르(에테르) 중의 페닐아세트산 (5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드(7)(790 mg, 2.46 mmole) 용액을 400 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)로 처리하고, 환류하에서 90 분간 가열하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시킨 후, 그 반응 혼합물을 연속적으로 0.4 ml의 물, 0.4 ml의 15% 수산화 나트륨 용액 및 1.2 ml의 물을 첨가하여 켄칭(quenching)시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MgSO4를 첨가하였다. 여과 후, 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 담황색 오일의 619 mg(82%) 펜에틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(9)을 수득하였다.
10 ml 톨루엔 중의 펜에틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(9)(619 mg, 2.01 mmole) 용액을 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 1.5 ml로 처리하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 15 ml의 피리딘으로 희석한 후, 665 mg의 에틸 p-아미노벤조에이트(2 당량)로 처리하였다. 그 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 가열한 후, 진공 상태에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 건조 팩)로 정제하여, 담황색 기포의 441 mg(44%) 에틸 4-[3-펜에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(11)을 수득하였다.
8 ml 에탄올 중의 에틸 4-[3-펜에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(11)(441 mg, 0.88 mmole) 용액을 5 ml 물 중의 992 mg의 수산화 칼륨으로 처리하고, 4 ml의 THF를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20 ml의 물로 희석하고, 농축 HCl로 pH를 2.0으로 조정한 후, 25 ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 고체를 수득하였다. 생성물을 펜탄/에테르에서 연마에 의해 정제하여, 담황색 고체의 370 mg(89%) 4-[3-펜에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(5)을 수득하였다(융점: 223.0 내지 224.9℃).
실시예 3: 4-[3-(2-메톡시-에틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(13)의 합성
제 1 단계에서 페닐아세틸 클로라이드를 메톡시아세틸 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-(2-메톡시-에틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(13)을 수득하였다(MS(EI): (M--1):423).
실시예 4: 4-[3-(3-메톡시-프로필)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(15)의 합성
제 1 단계에서 페닐아세틸 클로라이드를 3-메톡시프로파노일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-(3-메톡시-프로필)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(15)을 수득하였다(MS(EI): (M++1):439).
실시예 5: 4-[3-벤질-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(17)의 합성
제 1 단계에서 펜닐아세틸 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-벤질-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(17)을 수득하였다(MS(EI): (M--1):455).
실시예 6: 4-[3-(4-플루오로벤질)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(19)의 합성
제 1 단계에서 펜닐아세틸 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-(4-플루오로벤질)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산을 수득하였다(융점: 143.1 내지 145.9℃).
실시예 7: 4-[3-(4-클로로벤질)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(21)의 합성
제 1 단계에서 펜닐아세틸 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-(4-클로로벤질)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(19)을 수득하였다(융점: 126.0 내지 133.1℃).
실시예 8: 4-[3-(4-메톡시벤질)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(23)의 합성
제 1 단계에서 펜닐아세틸 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-(4-메톡시벤질)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(23)을 수득하였다(융점: 116.8 내지 120.8℃).
실시예 9: 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-티오펜-2-일메틸-우레이도]-벤조산(31)의 합성
제 1 단계에서 펜닐아세틸 클로라이드를 티오펜-2-카보닐 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기술된 절차에 따라 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-3-티오펜-2-일메틸-우레이도]-벤조산(31) 을 수득하였다(융점: 167.1 내지 170.1℃).
실시예 10: 4-[3-(2-에톡시-에틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(33)의 합성
25 ml 디클로로메탄 중의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1)(0.5 g, 2.46 mmole) 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 그 반응 혼합물을 연속적으로 에톡시아세트산(0.26 ml, 1.1 당량), 디메틸아미노피리딘(30 mg, 0.1 당량) 및 디사이클로헥실카보디이미드(560 mg, 1.1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 25 ml의 물로 희석하고, 25 ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 고체/오일을 에테르에서 연마시키고, 고체를 제거하고, 휘발성 물질을 진공 상태에서 제거하여, 담황색 고체의 674 mg(95%)의 2-에톡시-N-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드(35)를 수득하였는데, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
20 ml 에테르 중의 2-에톡시-N-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드(35)(674 mg, 2.33 mmole) 용액을 400 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하고, 환류 하에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.4 ml의 물, 0.4 ml의 15% 수산화 나트륨 수용액, 1.2 ml의 물로 연속적으로 처리하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. MgSO4 를 첨가하고, 그 혼합물을 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 담갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 담황색 오일의 484 mg(75%)의 (2-에톡시-에틸)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(37)을 수득하였다.
5 ml 톨루엔 중의 (2-에톡시-에틸)-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(37)(484 mg, 1.76 mmole) 용액을 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 0.96 ml로 처리하고, 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 상태에서 농축시켰다. 7.2 ml의 피리딘으로 잔류물을 희석하고, 530 mg의 메틸 p-아미노벤조에이트(2 당량)로 처리하고, 40℃에서 15시간 동안 가열한 후, 진공 상태에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 건조 팩)로 정제하여, 무색 오일의 520 mg(44%)의 메틸 4-[3-(2-에톡시-에틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(39)를 수득하였다.
20 ml THF 및 5 ml 메탄올 중에 용해된 메틸 4-[3-(2-에톡시-에틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(39)(520 mg) 용액에 리튬 하이드록시 하이드레이트(0.5 g)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ml의 물로 희석하고, 농축 HCl로 pH를 2로 조정하고, 25 ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였 다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 무색 오일의 400 mg의 4-[3-(2-에톡시-에틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(33)을 수득하였는데, 이는 헥산 첨가 시에 결정화되었다(융점: 82 내지 85℃).
실시예 11: 4-[3-(4-벤질옥시-부틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(41)의 합성
화합물 41
Figure 112004011021216-pct00012
제 1 단계에서 에톡시아세트산을 벤질옥시 부티릭산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 10에 기술된 절차에 따라 4-[3-(4-벤질옥시-부틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(41)을 수득하였다(융점: 158 내지 162℃).
실시예 12: 4-[1-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(42)의 합성
화합물 42
Figure 112004011021216-pct00013
6 ml의 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 메틸 p-아미노벤조에이트(0.45 g, 3.0 mmole)용액을 -78℃로 냉각하고, 2.5 M n-부틸리튬 용액(1.32 ml)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 이상 0℃로 가온하였다. -40℃에서 요오도펜탄(0.78 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 포화 중탄산 나트륨 수용액에 넣고, 50 ml 분획의 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 담황색 오일의 140 mg(23%)의 메틸 4-펜틸아미노벤조에이트(43)를 수득하였다.
5 ml THF 중의 메틸 4-펜틸아미노벤조에이트(43)(200 mg, 0.91 mmole) 용액을 95 mg의 트리포스겐(0.35 당량)으로 처리하고, 환류 하에서 3시간 동안 교반한 후, 50 ml의 얼음물에 넣고, 50 ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 250 mg의 4-메톡시카보닐페닐-펜틸-카바모일 클로라이드(45)를 수득하였는데, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
5 ml 피리딘 중의 250 mg의 4-메톡시카보닐페닐-펜틸-카바모일 클로라이드(45)(180 mg, 0.63 mmole) 용액을 130 mg의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1.05 당량)으로 처리하고, 15시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 무색 오일의 190 mg(67%)의 메틸 4-[1-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(47)를 수득하였다.
20 ml THF, 5 ml 메탄올 및 5 ml 물 중의 메틸 4-[1-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(190 mg) 용액을 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.3 g)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 20 ml의 물로 희석하고, 농축 HCl로 pH를 2로 조정하고, 25 ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 고체를 수득하였다. 이 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 백색 고체의 75 mg의 4-[1-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(42)을 수득하였다(융점: 201 내지 202℃).
실시예 13: 6-[3-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-니코틴산(49)의 합성
화합물 49
Figure 112004011021216-pct00014
12 ml 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(1)(1.0 g, 4.93 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 2.5 M n-부틸리튬 용액(2.2 ml)을 적가하여 처리하고, 1시간 동안 -20℃로 가온시켰다. -20℃에서 요오도펜탄(1.28 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 50 ml의 포화 중탄산 나트륨 수용액에 넣고, 50 ml 분획의 에테르로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 무색 오일의 1.1 g(82%)의 펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(51)을 수득하였다.
2 ml 톨루엔 중의 펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(51)(200 mg, 0.73 mmole)을 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 0.4 ml로 처리하고, 12시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 고체의 0.24 g의 펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카 바모일 클로라이드(53)를 수득하였다.
3 ml 피리딘 중의 펜틸-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카바모일 클로라이드(53)(0.24 g, 0.73 mmole)를 0.22 g의 메틸 6-아미노니코티네이트(Bionet)로 처리하고, 3일 동안 40℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10%-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 37 mg의 메틸 6-[3-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-니코티네이트(55)를 수득하였다.
5 ml THF, 2 ml 메탄올 및 2 ml 물 중의 메틸 6-[3-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-니코티네이트(55)(37 mg)을 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(50 mg)로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ml의 물로 희석하고, 농축 HCl로 pH를 2로 조정하고, 10 ml 분획의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 고체를 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% 메탄올/디클로로메탄)로, 그 다음에 헥산에서 연마에 의해 정제하여, 백색 고체의 17 mg의 6-[3-펜틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-니코틴산(49)을 수득하였다(융점: 175 내지 179.5℃)
실시예 14: 4-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일메틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테 트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(57)의 합성
제 1 단계에서 요오도펜탄을 3-클로로메틸-5-메틸-이소옥사졸로 대체하고, 제 3 단계에서 메틸 6-아미노니코티네이트를 메틸 p-아미노벤조에이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 13에 기술된 절차에 따라 4-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일메틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(57)을 수득하였다(융점: 188.2 내지 193.0℃).
실시예 15: 4-[3-(4-하이드록시-부틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(71)의 합성
화합물 71
Figure 112004011021216-pct00015
80 mg의 10% 차콜상 팔라듐을 함유하는, 50 ml 에틸 아세테이트 중의 4-[3-(4-벤질옥시-부틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(41)(0.51 g, 0.96 mmole)용액을 1기압의 수소 하에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 휘발성 물질을 진공 상태에서 제거하였다. 헥산에서 연마하여, 백색 고체의 380 mg(90%)의 4-[3-(4-하이드록시-부틸)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산(71)을 수득하였다(융점: 124 내지 125℃).
실시예 16: 4-[1,3-디에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈 렌-2-일)-우레이도]-벤조산(73)의 합성
화합물 73
Figure 112004011021216-pct00016
4-[1,3-디에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산의 합성
1 단계
8 ml THF 중의 N-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트아미드(1.5 g, 6.1 mmole)용액을 2.5 ml의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중의 1M)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.95 ml 물, 0.95 ml 15% 수산화 나트륨 수용액 및 3.0 ml 물로 처리하였다. 그 혼합물을 백색 침전물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 무색 오일의 1.2 g(86%)의 N-에틸-N-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민을 수득하였다.
2 단계
38 ml 톨루엔 중의 N-에틸-N-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민(1.20 g, 5.19 mmole)을 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 2.91 ml로 처리하였다. 12시간 동안 실온에서 그 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 15 ml의 피리딘으로 희석하고, 1.32 g의 메틸 p-아미노벤조에이트로 처리하였다. 40℃에서 15시간 동안 그 혼합물을 가열한 후, 진공 상태에서 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산, 건조 팩)로 정제하여, 담황색 오일의 1.1 g(55%)의 메틸 4-[3-에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트를 수득하였는데, 이는 방치시 고화되었다.
3 단계
15 ml DMF 중의 메틸 4-[3-에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조에이트(0.25 g, 0.6 mmole) 용액을 22 mg의 나트륨 하이드라이드(0.92 mmole)로 일부분씩 처리하였다. 5분 후, 에틸 요오다이드(0.062 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃로 3일 동안 가열하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 25 ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 10 ml 분획의 물로 2회 및 10 ml 분획의 1N HCl로 1회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 담갈색 고체의 90 mg의 4-[1,3-디에틸-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-우레이도]-벤조산을 수득하였다(융점: 169 내지 172℃).
실시예 17: 본 발명의 화합물을 사용하는 래트 폐에서 폐포 회복의 측정
본 발명의 화합물을 엘라스타아제-유발된 기종의 래트 모델에서 폐포 회복에 대한 효과에 대해 측정할 수 있다(문헌[Massaro et al., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675] 및 마사로(Massaro) 등의 미국 특허 제 5,998,486 호). 바람직하게는, 동물을 약 8마리로 이루어진 처리군으로 나누었다. 약 2U/g 체중의 췌장 엘라스타아제(돼지에서 유래됨, 칼바이오켐(Calbiochem))의 1회 점적주사(instillation)에 의해 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트에서 폐 염증 및 폐포 손상을 유발시킬 수 있다.
동물을 통상적인 경구 투여량 범위(바람직하게는, 약 10.0 내지 0.0001 ㎎/㎏)로 미글리올(Miglyol)로 제제화된 본 발명의 화합물로 처리할 수 있고, 상처를 낸지 21일 후부터 1일 1회 경구 투여하게 된다. 대조군은 엘라스타아제로 처리하고, 21일 후에 14일 동안 비히클(미글리올)로 처리한다. 마지막으로 투여한지 24시간 후에 깊은 마취하에서 사혈에 의해 동물을 희생시킨다. 분석을 위해 사혈과 동시에 혈액을 수집하였다.
폐를 일정한 속도(1㎖/g 체중/분)로 기관내 점적주사에 의해 10% 중성 완충 포르말린으로 부풀게 한다. 폐를 처리하기 전에 잘라내서 24시간 동안 고정액에 담그었다. 표준 방법을 사용하여 5㎛ 파라핀 단편을 제조할 수 있다. 단편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 전산화 형태 분석에 의해 래트 당 4개의 폐 부분에서 폐포를 측정하였다. 처리군 당 평균값은 처리군 당 8마리 래트 모두에 대한 래트 당 평균 면적 및 하기 식으로부터의 엘라스타아제 + 비히클 처리군에 대한 회복 %로 나타낸 엘라스타아제 손상 회복을 합하여 측정할 수 있다:
Figure 112004011021216-pct00017
몇몇 경우에, 처리군내의 래트 사이의 변화가 너무 커서 군 평균이 통계학적으로 유의하지 않았다.
래트 혈장에 함유된 트리글리세리드의 정량은 정립된 절차를 이용하여 수행되었다. 간단하게, 트리글리세리드/GPO 키트(Boehringer Mannheim #1488872)의 제조업자에 의해 기술된 지침에 따라서, 혈장 트리글리세리드는 리파아제 및 글리세로키나아제로 혈장을 연속적으로 처리하여 디하이드록시아세톤 및 과산화 수소로 전환될 수 있다. 과산화 수소는 히다치 911 케미스트리 분석기에서 비색적으로(colorimetrically) 정량화될 수 있다. 래트에서, 정상 트리글리세리드 수준은 약 75 mg/dl 내지 약 175 mg/dl이다. 트리그리세리드 수치는 간단한 독성 측정법이다.
실시예 18: 본 발명의 화합물의 경구용 제제
표 2는 본 발명의 화합물의 정제 투여 형태를 위한 성분을 나타낸다:
Figure 112004011021216-pct00018
활성 성분(즉, 본 발명의 화합물)을 균일한 혼합물이 형성될 때까지 락토오스와 블렌딩한다. 나머지 성분을 락토오스 혼합물과 잘 혼합하고, 이어서 단일 스코어드(scored) 정제로 압축한다.
실시예 19: 본 발명의 화합물의 경구용 제제
기종을 치료하기에 적합한 본 발명의 화합물의 캡슐을 표 3에 나타낸 성분을 사용함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112004011021216-pct00019
상기 성분을 잘 혼합하고, 경질-껍질 젤라틴 캡슐내로 적재한다.
실시예 20: 본 발명의 화합물의 현탁액 제제
Figure 112007055941498-pct00029
표 4에 나열된 상기 성분을 혼합하여 경구용 현탁액을 형성한다.
실시예 21: 본 발명의 화합물의 주사용 제제
Figure 112004011021216-pct00021
표 5에 나열된 상기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성한다.
실시예 22: 본 발명의 화합물의 주사용 제제
Figure 112004011021216-pct00022
상기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성한다.
실시예 23: 본 발명의 화합물의 비강용 제제
Figure 112004011021216-pct00023
상기 성분을 혼합하여 비강용 현탁액을 형성한다.
실시예 24: 13-시스-레티노산의 흡입 제제
Figure 112007055941498-pct00030
본 발명의 화합물을 어떠한 용매의 증발없이 1,1,2-트리클로로-1,2,2-트리플루오로에탄에 조심스럽게 용해시키고, 얻어진 용액을 여과하고, 밀봉된 용기에서 저장한다. 얻어진 용액 및 추진제 기체를 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표 8에 나타낸 비율로 분배하기 위해 에어로졸 캔내로 도입할 수 있다. 분무 발사당 100㎍ 내지 300㎍의 방출이 되도록 설계된 정량 밸브를 사용하여 본 발명의 화합물의 정확한 투여량을 전달할 수 있다.
실시예 25: 본 발명의 화합물의 흡입 제제
Figure 112004011021216-pct00025
크레모포어 RH 40은 BASF 코포레이션으로부터 구입할 수 있다. 기타 유화제 또는 가용화제는 당업자에게 공지되어 있고, 크레모포어 RH 40 대신에 수성 용매에 가할 수 있다. 본 발명의 화합물, 유화제, 1,2 프로필렌 글리콜 및 물을 함께 혼합하여 용액을 형성한다. 상기 액체 제제를, 예를 들어 적합한 담체 기체(예를 들어, 질소 또는 이산화탄소)를 갖는 가압 기체 에어로졸에 사용할 수 있다.
실시예 26: 본 발명의 화합물의 EHD 제제
Figure 112004011021216-pct00026
본 발명의 화합물, 유화제, 폴리에틸렌 글리콜 및 물을 함께 혼합하여 용액을 형성한다. 상기 액체 제제를 당해 기술분야에 공지된 전형적인 EHD 장치에 사용할 수 있다.
실시예 27: 레티노이드 수용체에 대한 결합 친화도 및 트랜스활성
압펠(C. Apfel) 등의 문헌[Proc. Nat. Sci. Acad.(USA), 89:7129-7133 (1992)]에 기술된 리간드 결합 분석에 의해 본 발명 화합물의 RAR 결합 친화도를 측정하였다. 본 발명의 화합물들은 본 분석에서 활성을 보였다.
압펠(Apfel) 등의 문헌[Proc. Nat. Sci. Acad., 1992, 89, 7129] 및 버나드(Bernard) 등의 문헌[Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977]에 기술된 방법에 의해 시험되는 각 특정 레티노산 수용체(α, β 및 γ)의 트랜스활성을 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 본 분석에서 활성을 보였다.
상기에서 기술된 본 발명의 실시양태는 단순히 예시하기 위한 것이고, 당업자는 단지 일반적인 실험 및 본원에서 기술된 특정 절차의 수많은 균등물의 사용을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 균등물은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 간주되고 하기 특허청구범위에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712008005913590-pct00027
    상기 식에서,
    n은 1이고;
    X는 O이고;
    A는 페닐이고;
    Y는 CO2R6이고;
    R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 페닐, 페닐-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬이고(단, 상기 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 및 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것이고, 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 단환상 라디칼로서, 그 중 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 1개 이상의 C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미한다);
    R2 및 R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    단, R3이 수소이면, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A-Y가
    Figure 112008050772564-pct00028
    (여기서, Z는 -CH-임)인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고 R2가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬인 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알킬, 페닐-C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬이고; R3이 수소인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 페닐-C1-6 알킬인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R1이 헤테로아릴-C1-6 알킬인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 페닐-C1-6 알콕시-C1-6 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물 또는 그의 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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