CN1301968C - 取代的脲的类维生素a激动剂ⅱ - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的化合物，治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的方法，适宜于治疗或预防肺气肿、癌症和皮肤病的药物组合物和输送制剂至患有肺气肿、癌症或皮肤病的哺乳动物肺部的方法。

Description

取代的脲的类维生素A激动剂II
本发明涉及新型的类维生素A激动剂及其合成方法。本发明还涉及新型的类维生素A激动剂的应用及其药用组合物。
类维生素A是维生素A的结构类似物，并且包括天然和合成的化合物。类维生素A化合物如所有反式的视黄酸(″ATRA″)，9-顺式-视黄酸，反式3-4二脱氢视黄酸，4-氧代视黄酸，13-顺式-视黄酸，视黄醇是多效性的调节化合物，其影响大量的炎性细胞，免疫细胞和结构细胞。
例如，类维生素A通过一系列属于类固醇/甲状腺受体超家族的激素核受体，来调节上皮细胞增生，肺形态发展和分化。将类维生素A受体分类为视黄酸受体(RAR)和类维生素AX受体(RXR)，其每一种由三种不同的亚型(α，β和γ)组成。
ATRA是视黄酸受体的自然配体，并且用相似的亲和力与α，β和γ亚型连接。对于大量合成的RARα，β和γ类维生素A激动剂，已经建立了定量的结构-活性关系，其阐明了对每一种RAR亚型提供选择性亲和力的主要电子的和结构特性(Douget等，Quant.Struct.Act.Relat.，18，107，1999)。
ATRA不与RXR连接，因为9-顺式-视黄酸是自然配体。大量合成的RXR和RARα，β和γ类维生素A激动剂还描述于现有技术中(参见，例如，Billoni等，USP 5,962,508；Belloni等，WO 01/30326，公开于2001年5月3日；Klaus等，USP 5,986,131)；和Bernardon等，WO92/06948，公开于1992年4月30日)。
在肺组织以外的组织中，类维生素A典型地具有抗炎的作用，可以改变上皮细胞分化的进程，并且可以抑制基质细胞基质的产生。类维生素A的这些生物作用导致许多皮肤病如银屑病，痤疮和肥厚性皮肤疤痕用的局部药剂的开发。还将类维生素A用于治疗被光线和老化损坏的皮肤，例如由手术和烧伤引起的伤口愈合(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987；Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989)并且用作治疗关节炎的抗炎药剂。类维生素A的其它医学应用包括：控制急性前髓细胞白血病，腺癌和鳞状细胞癌和肝纤维化。类维生素A还广泛地用于治疗上皮起源的的癌前期上皮损伤和恶性肿瘤(癌)(Bollag等，USP5,248,071；Sporn等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and HumanCancer″in The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts and D.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630)。但是，许多已知的类维生素A缺乏选择性，因而产生有害的多效性作用，当使用有效治疗量时，其可以引起患者死亡。因而，类维生素A在癌症以外的疾病治疗中的应用已受到毒副作用的限制。类维生素A的一般评论可以发现于Goodman & Gilman′s″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Chapters 63-64，9thedition，1996，McGraw-Hill。
慢性阻塞性肺疾病(″COPD″)是指阻止正常呼吸的大群体肺疾病。美国约11％的人口患有COPD并且现有资料认为：COPD的发生率正在增加。目前在美国，COPD是导致死亡率的第四大原因。
COPD是一种疾病，其中肺由于至少一种选自哮喘，肺气肿和慢性支气管炎的疾病的存在而被阻塞。因为这些条件经常共同存在并且在个案中，难以确定哪一种疾病是引起肺部阻塞的原因，所以提出术语COPD(1987Merck Manual)。临床地，通过从肺降低的呼吸气体流量来诊断COPD，该气流在数月内是不变的，并且在慢性支气管炎的情况下，持续两年或连续多年。COPD最严重的表现典型地包括肺气肿的症状特征。
肺气肿是一种疾病，其中肺的气体交换组织(例如，肺泡)被破坏，其引起可以导致残疾和死亡的不充分的氧合作用。在解剖学上，由细支气管(例如，呼吸气管)末梢的永久性气室扩大定义肺气肿，其特征在于：肺部弹性降低，肺泡的表面积减少和气体交换减少和肺泡的破坏，其导致呼吸降低。因此，肺气肿的特有生理学异常是气体交换和呼出气流的减少。
尽管其它的环境毒素也可以促成肺泡破坏，但吸烟是引起肺气肿最常见的原因。存在于这些有害物质中的有害化合物可以激活破坏过程，其包括例如，抑制正常保护机理的过量蛋白酶的释放，如存在于肺部的蛋白酶抑制剂。存在于肺部的蛋白酶和蛋白酶抑制剂的不平衡可以导致弹性蛋白基质的破坏，弹性反弹的损失，组织损坏和持续肺功能下降。可以通过降低毒素在肺部中的量(即，通过放弃吸烟)来降低肺损伤速率。但是，未修复损坏的肺泡结构，并且未恢复肺功能。根据它们在次级小叶中的位置，描述了至少四种不同类型的肺气肿：panlobar肺气肿，小叶中央型肺气肿，小叶末梢肺气肿和paracicatrical肺气肿。
肺气肿的主要症状是慢性呼吸急促。肺气肿的其它重要症状包括但不限于：慢性咳嗽，由缺氧引起的皮肤异色，最小身体活动度的呼吸急促和喘息。可以与肺气肿有关的附加症状包括但不限于：视觉异常，头晕，短暂的呼吸停止，焦虑，肿胀，疲劳，失眠和失忆。典型地通过体检诊断肺气肿，其表现为减少的和反常的呼吸音，喘息和延长的呼气。可以使用肺功能测试，在血中氧含量降低和胸部X光来证实肺气肿的诊断。
在现有技术中，目前没有用于逆转肺气肿临床指示的有效方法。在某些情况下，通过吸气器或喷雾器将药物如支气管扩张药，β-激动剂，茶碱，抗胆碱能药，利尿剂和皮质类固醇输送至肺部可以改善由肺气肿削弱的呼吸。经常在肺功能被严重地削弱，其不能从大气中吸入足够的氧气的情形下，使用氧气治疗。可以将肺复位性手术用于治疗患有严重肺气肿的患者。此时，摘除受到损坏的部分肺，其允许肺的正常部分更充分地扩张，并且受益于换气增加。最后，肺移植是另一种可以用于肺气肿患者的手术备选方案，其可以提高生活质量但没有显著地延长预期寿命。
肺泡是在发育期间形成，由组成不成熟肺的气体交换单元的小囊(sacchules)的分裂而形成的。在灵长类中，控制隔膜形成与它们的间质形成的确切机理目前还不清楚。类维生素A如ATRA在哺乳动物如大鼠具有关键的调节作用，其是一种细胞行为的多功能调节剂，其可以改变细胞外基质的新陈代谢和正常的上皮分化。例如，ATRA通过与暂时选择性的和立体性表达的特定的视黄酸受体连接，调节肺分化的关键方面。在新生鼠中，不同的视黄酸受体亚型的协同活化作用已经与肺分枝，凹穴/分隔和弹性蛋白原的基因活化相关。
在肺泡分隔期间，在包围肺泡壁的成纤维细胞的间质中，视黄酸存储颗粒增加(Liu等，Am.J.Physiol.1993，265，L430；McGowan等，Am.J.Physiol.，1995，269，L463)并且在肺尖端增加视黄酸受体的表达(Ong等，Proc.Natl.Acad.of Sci.，1976，73，3976；Grummer等，Pediatr.Palm.1994，17，234)。新的弹性蛋白基质和分隔的沉积相应于这些视黄酸存储颗粒的损耗。出生后给药视黄酸已经在大鼠中显示了肺泡数目的增加，其支持ATRA和其它类维生素A可以诱导肺泡形成的观念(Massaro等，Am.J.Physiol.，270，L305，1996)。给新生鼠使用地塞米松，糖皮质类固醇的治疗防止分隔和降低某些亚型视黄酸受体的表达。补充量的ATRA已经显示防止地塞米松抑制肺泡形成。此外，在生长的鼠肺中，ATRA防止地塞米松消除视黄酸受体的表达和后来肺泡的分隔。
据报道，在肺气肿的动物模型中，ATRA促使新肺泡的形成并且将肺的弹性反弹恢复到接近正常值(Massaro等，Nature Med.，1997，3，675；″Strategies to Augment Alveolization，″National Heart，Lung，and BloodInstitute，RFA：HL-98-011，1998；Massaro等，USP 5,998,486)。但是，在这些研究中，ATRA作用的机理仍未确定，尽管Massaro报道ATRA产生新肺泡。更重要的是，ATRA的使用存在许多的毒性，或副作用受到关注。
因此，在没有ATRA的毒性问题的条件下，用于治疗皮肤病，肺气肿和癌症的新型的类维生素A激动剂或其它的类维生素A是非常需要的。
本发明提供新型的类维生素A激动剂，它们作为治疗或防止肺气肿，癌症和皮肤病的治疗活性物质的应用，适宜于治疗或防止肺气肿，癌症和皮肤病的药用组合物。
在一个实施方案中，本发明提供根据结构式(I)的化合物，或其药用盐，溶剂化物或水合物：
Figure C0281783200071
其中：
n是0至2的整数；
X是S，O或NR4R5；
R4和R5独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基，或者任选它们与氮原子连接在一起形成杂环；
A芳基或杂芳基；
Y是CO2R6，C(O)SR7或C(O)NR8R9；
R1和R3独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤代烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基；
R2是氢，烷基，羟基或氧代基团；和
R6是氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基；
R4是氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基；
R8和R9独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基，或者它们与氮原子连接在一起形成杂环；
附带条件是：当R3为氢时，R1不为氢或烷基。
本发明还包含：本发明的化合物作为药物活性物质在下面中的应用：治疗或预防哺乳动物的某些慢性阻塞性气管病，特别是慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎、肺气肿和哮喘，尤其是吸烟或吸过烟的人。在一个优选的实施方案中，本发明包括：使用本发明无毒和治疗有效剂量的化合物，治疗或预防哺乳动物的panlobar肺气肿，小叶中心肺气肿，或小叶末梢肺气肿。
本发明包含：本发明化合物在治疗或预防肺气肿、癌症或皮肤病中的应用。此外，本发明包含：本发明化合物的药用组合物在治疗或预防肺气肿、癌症或皮肤病中的应用。此外，本发明包含：电液压式(electrohydrodynamic)气雾剂装置、气雾剂装置和喷雾剂的应用，其用来将本发明化合物的制剂送入到受到肺气肿、癌症或皮肤病伤害或危险中的哺乳动物的肺部。
本发明还包含本发明的化合物的全身使用或局部使用或者组合使用。通过口服、粘膜或肠胃外方式给药，可以实现一种或两者。如上所述，本发明包含：通过喷雾器、吸气器或其它已知的输送装置来将本发明的化合物直接送入到肺部的装置。本发明还包含：通过组合本发明的化合物与一种或多种附加的治疗方法治疗肺气肿、癌症或皮肤病的方法。
如在此所用的，术语“本发明的化合物”是指通式(I-VII)的化合物，其包括但不限于：在此公开的这些通式范围内的特殊化合物。在此，由它们的化学结构和/或化学名称来识别本发明的化合物。当化合物是由化学结构和化学名称两者提到，并且化学结构和化学名称冲突时，化学结构是化合物身份的决定因素。本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因而，可以作为立体异构体如双键立体异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体存在。根据本发明，在此描述的化学结构和由此本发明的化合物包含所有相应化合物的对映异构体和立体异构体，即立体异构纯的形态(例如，几何纯的，对映异构纯的，或非对映异构纯的)和对映异构体和立体异构体的混合物。使用本领域已知的分离技术或者手性合成技术，可以将对映异构体和立体异构体的混合物解析为它们的分对映异构体。
″酰基″是指-C(O)R基，其中R为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基和芳基烷基如此处所定义。其代表性的实例包括但不限于：甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基等。
″酰氨基″是指-NR′C(O)R基，其中R′为氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基和芳基烷基如此处所定义。其代表性的实例包括但不限于：甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰氨基，苄基羰基氨基等。
″烷基″是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，正-丁基，异-丁基，叔-丁基，戊基，等。
″烷氧基″是指-OR基，其中R表示如此处所定义的烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环己基氧基等。
″烷氧基烷基″是指-R′-O-R基，其中R′表示亚烷基且R表示如此处所定义的烷基，例如，甲氧甲基，甲氧乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧甲基，乙氧乙基，乙氧丙基，丙氧丙基，甲氧丁基，乙氧丁基，丙氧丁基，丁氧丁基。
″烷氧羰基″是指烷氧-C(O)-基，其中烷氧基如此处所定义。
″烷氨基″是指-NHR基，其中R表示如此处所定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。其代表性的实例包括但不限于：甲氨基、乙氨基、1-甲基乙氨基、环己基氨基等。
“亚烷基″是指1至10个碳原子的直链饱和二价烃基，或者3至10个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基、2-甲基亚丙基，亚丁基、亚戊基等。
″烷基磺酰基″是指-S(O)2R基，其中R是在此所定义的烷基，环烷基或环烷基烷基，例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，丁磺酰基等。
″烷基亚磺酰基″是指-S(O)R基，其中R是在此所定义的烷基，环烷基或环烷基烷基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等。
″烷硫基″是指-SR基，其中R为在此所定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。
″氨基″是指-NH2基。
″芳基″是指任选被一个或多个取代基，优选1个、2个或3个取代基所取代的一价单环或双环芳烃基，优选取代基选自：酰基，烷基，酰氨基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，叠氮基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，亚乙基二氧基，卤素，卤代烷基，杂烷基，杂环基，羟基，羟烷基，亚甲基二氧基，硝基和硫代基团。更具体而言，术语芳基包括但不限于：苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧苯基，1-萘基，2-萘基及其衍生物。
″芳基烷基″是指在此所定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被芳基所代替。典型的芳基烷基包括但不限于：苄基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘基乙烯-1-基，萘并苄基，2-萘并苯基乙烷-1-基等。
″芳氧基″是指-O-芳基，其中芳基如此处所定义。
″芳基烷氧基″是指-O-烷基芳基，其中芳基烷基如此处所定义。
″芳基烷氧烷基″是指：-烷基-O-烷基芳基，其中烷基和烷基芳基如此处所定义。
″氨基甲酰基″是指-C(O)N(R)2基，其中每一个R基独立地为氢，如此处所定义的烷基或芳基。
″羧基″是指-C(O)OH基。
″氰基″是指-CN基。
″环烷基″是指3至7个环碳原子的饱和一价环烃基，例如，环丙基，环丁基，环己基，4-甲基环己基等。
″环烷基-烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基，Rb是在此所定义的环烷基，例如，环己基甲基等。
″取代的环烷基″是指如此处所定义的环烷基，其中1个、2个或3个(优选1个)氢原子被-Y-C(O)R所代替(这里，Y不存在或是亚烷基，且R是氢，酰基，酰氨基，烷基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，芳基烷氧基，叠氮基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，卤素，卤代烷基，杂烷基，羟基，羟烷基，硝基或硫代基团)。
″二烷基氨基″是指-NRR′基，其中R和R′独立地表示如此处所定义的烷基，环烷基或环烷基-烷基。其代表性的实例包括但不限于：二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基等。
″卤素″是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
″卤代烷基″是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
″杂芳基″是指5至12个环原子的一价单环或双环基，其具有至少一个含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的芳环，余下的环原子是碳，应理解的是，杂芳基的连接点将在芳环上。杂环基的环任选被1个或多个取代基，优选1个或2个取代基独立地所取代，所述的取代基选自：酰基，酰氨基，烷基，烷氧羰基，烷基氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧基，氨基，芳氧基，叠氮基，氨基甲酰基，氰基，二烷基氨基，亚乙基二氧基，卤素，卤代烷基，杂烷基，杂环基，羟基，羟烷基，亚甲基二氧基，硝基和硫代基团。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于：吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻吩基(benzothienyl)及其衍生物。
″杂芳基烷基″是指如此处所定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被杂芳基所代替。
″杂烷基″是指如此处所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被取代基所代替，该取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)，应理解的是，杂烷基的连接点将通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳基烷基；Rb和Rc相互独立地为氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基-烷基；且当n为0时，Rd是氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基，且当n为1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基，酰氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。其代表性的实例包括但不限于：2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟丙基，1-羟甲基乙基，3-羟丁基，2，3-二羟丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨乙基，3-氨丙基，2-甲磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲氨基磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨基磺酰基丙基等。
″杂烷基氨基″是指-NHR基，其中R表示如此处所定义的杂烷基。
″杂烷氧基″是指-O-杂烷基，其中杂烷基如此处所定义。
″杂环基″是指3至8个环原子的饱和或不饱和的非芳族环基，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子(其中，n为0至2的整数)，余下的环原子是C。杂环基的环可以任选独立地被1个、2个或3个取代基所取代，所述的取代基选自：烷基，卤代烷基，杂烷基，酰基，卤素，硝基，羧基，氰基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。更具体而言，术语杂环基包括但不限于：四氢吡喃基，哌啶子基、N-甲基吡啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，吡咯啉基，咪唑啉基及其衍生物。
″杂环基烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基，且Rb是如上面所定义的杂环基，应理解的是，Rb是通过杂环基环的碳原子与Ra连接的，例如，四氢吡喃-2-基甲基，2-，或3-哌啶基甲基等。
″羟基″是指-OH基。
″羟烷基″是指被一个或多个羟基所取代的如此处所定义的烷基，前提条件是：同一个碳原子不携带多于1个的羟基。其代表性的实例包括但不限于：2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟丁基，3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选的是2-羟乙基，2，3-羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。因而，如在此所使用的，术语″羟烷基″用来定义杂烷基的子集。
″离去基团″具有在合成有机化学中常规与此相关的含义，即，可以由亲核体代替的原子或基团，其包括卤素(如氯、溴和碘)、烷烃磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟氨基等。
″硝基″是指-NO2基。
″氧代″是指(＝O)基。
″羧基″是指(＞C＝O)二价基。
″药用赋形剂″是指用于制备药用组合物的赋形剂，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学的也不是其它不合需要的，并且包括：对于药物用途可以接受的赋形剂。在说明书和权利要求书中所使用的″药用赋形剂″都包括一种或多于一种这样的赋形剂。
化合物的″药用盐″是指药物学上可以接受的盐，并且其拥有母体化合物所需要的药理学活性。
这种盐包括：(1)酸加成盐，其是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的，或是与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的；或(2)在下面的情况下形成的盐：当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时，或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇，N-甲基葡糖胺配位时。
术语″前体-药物″和″前体药物″在此可以交替地使用，并且是指任何在体内释放根据结构式(I-VII)的活性母体药物。通过下面的方法制备结构式(I-VII)的化合物的前体药物：以这样的方式对存在于结构式(I-VII)的化合物中的一个或多个功能团进行改性，即可以在体内分开进行改性，以释放母体化合物。前体药物包括：结构式(I-VII)的化合物，其中在结构式(I-VII)的化合物中的羟基、氨基或巯基与任何可以在体内断裂的基团连接，以分别再生自由羟基、氨基或巯基。前体药物的实例包括但不限于：在结构式(I-VIII)的化合物中的羟基官能团的酯(例如：乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
″保护基″是指一组原子，当在分子掩蔽中与反应性基团连接时，其降低或阻止其反应性。保护基的实例可以发现于T.W.Green and P.G.Futs，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison等，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，Vols.1-8(John Wiley andSons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲代甲硅烷基(TMS)，2-三甲代甲硅烷基-乙烷磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括但不限于：羟基被酰化或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙醚。
如在此所用的，术语″哺乳动物″包括人。术语″人″和″患者″在此可以交替地使用。
肺气肿、癌症或皮肤病的″治疗″或″治疗法″包括：预防疾病(即，引起没有在哺乳动物中发展的疾病的至少一个临床症状，该哺乳动物可以暴露于或预先暴露于疾病中，但还没有经历或显示疾病的症状)、抑制疾病(即阻止或者降低疾病的发展或至少一个临床症状的发展)，或者减轻疾病(即，引起疾病或至少一个临床症状衰退)。预防或预防法包含：在疾病或症状显现前给药。
″治疗有效量″是指化合物的量，当对哺乳动物给药以治疗疾病时，该量足以进行这种疾病的治疗。″治疗有效量″将根据化合物、待治疗的哺乳动物的疾病及其严重性和年龄、体重等而变化。
现在对于本发明的优选实施方案，将详细地进行介绍。
本发明包含新型的化合物，及使用这些新型化合物作为药物活性物质来有效地治疗肺气肿、癌症和皮肤病。本发明包含：治疗肺气肿及有关的疾病，癌症和皮肤病，同时当在治疗剂量下使用时，减轻或避免与天然和合成的类维生素A相关的副作用。在治疗剂量下，与类维生素A相关的副作用包括但不限于，维生素过多症的毒害作用，如头痛、发烧、皮肤和膜干燥、骨痛、恶心和呕吐、精神疾病和肠胃失调。
在一个实施方案中，本发明提供根据结构式(I)的化合物，或其药用盐，溶剂化物或水合物：
Figure C0281783200151
其中：
n是0至2的整数；
X是S，O或NR4R5；
R4和R5独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基，或者任选它们与氮原子连接在一起形成杂环；
A是芳基或杂芳基；
Y是CO2R6，C(O)SR7或C(O)NR8R9；
R1和R3独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基烷氧基芳基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤代烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基；
R2是氢，烷基，羟基或氧代基团；和
R6是氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基；
R7是氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基；
R8和R9独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基或环烷基-烷基，或者它们与氮原子连接在一起形成杂环；
附带条件是：当R3为氢时，R1不为氢或烷基。
在一个优选的实施方案中，Y是COOH。
在一个优选的实施方案中，-A-Y是
其中Z为N或-CH-，特别优选Z是CH，即A-Y为4-羧基苯基。
在一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，R3是氢。
在再一个实施方案中，R1是烷基，芳基烷基，杂芳基烷基或杂烷基。优选R3是氢。
在一个实施方案中，X为O。
在一个优选的实施方案中，n为1，R2是氢且X为O。优选地，在此实施方案中，Z为-CH-，R3是氢且Y是COOH。优选地，R1是芳基烷基，杂芳基烷基，杂烷基或羟烷基。
本发明的化合物包括在下表1中描述的那些化合物。
表1
Figure C0281783200162
Figure C0281783200171
Figure C0281783200181
可以通过在路线1-3中所示意的合成方法得到本发明的化合物。用于制备本发明的化合物及其中间体的原料是可以商购的，可以由众所周知的合成方法或者通过在此描述的方法制备。除了在路线1-3中所示意的方法外，对于本领域的技术人员而言，合成本发明的化合物的方法将马上是显而易见的。因而，在路线中列出的方法是举例说明的而不是全面的。
                       路线1
如路线1所示意的，芳族胺101被三氟乙酰基化(例如三氟乙酸酐，碱)，以提供三氟酰胺103。仲三氟酰胺103的烷基化(例如，碱，烷基卤)提供叔三氟酰胺105，然后将其脱保护(例如，氢氧化物水溶液)，以提供单烷基胺107。用光气或光气的等价物处理107得到氯甲酸酯109，其通过适宜的芳族胺Y-A-NH2的加成，可以转变为式(II)的脲。典型地，Y为CO2R6，其中R6为烷基。通过水解为酸，接着转变为相应的硫酯或酰胺，可以容易地得到其中Y为C(O)SR或C(O)NR8R9的化合物。
                       路线2
如路线2所示意的，由大范围的各种本领域技术人员已知的方法，可以酰化芳族胺101，得到酰胺111。其还原(例如，氢化铝锂)提供伯胺107，如上述，其可以转变为氯甲酸酯109和式(II)的脲。
                       路线3
Figure C0281783200202
备选地，如路线3所示意的，可以金属化(例如，正丁基锂)伯芳族胺101，并且直接与例如烷基卤烷基化，得到仲胺107，如前面所述，其可以转变为式(II)的脲。由伯胺制备仲胺的其它方法对于本领域技术人员是已知的，并且可以用来制备本发明的化合物。
在此所公开的本发明的化合物用于促进损坏的肺泡的修复和肺泡的分隔。因此，本发明的方法可以用来治疗肺部疾病如肺气肿。使用在此所公开的本发明化合物的治疗方法还可以用来治疗癌症和皮肤病。
通过使用本领域技术人员已知的配体连接测定，可以确定本发明化合物的视黄酸受体激动剂的选择性(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Teng等，J.Med.Chem.，1997，40，2445；Bryce等，USP5,807,900，在此引入其作为参考)。用RAR激动剂，特别是RARγ激动剂的治疗可以促进肺泡基质的修复和分隔，这在治疗肺气肿中是重要的。优选地，本发明的化合物是γ选择性激动剂，其与γ受体连接，其亲和力为约5nM至约5000nM。应当注意的是，没有γ选择性的RAR激动剂可以有效地治疗肺气肿。
通过使用在现有技术中描述的方法，可以确定反激活力，这是当由配体与测试的特殊视黄酸受体的连接而引发基因转录时，类维生素A激活基团转录的能力(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Bernard等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1992，186，977，在此引入其作为参考)。典型地，对于本发明化合物的反激活力值为约5nM至约5000nM。
由本领域描述的方法，可以确定本发明化合物在治疗由光或老化引起的皮肤病和促进伤口愈合中的适宜性(Mustoe等，Science 237，1333 1987；Sprugel等，J.Pathol.，129，601，1987，在此引入其作为参考)。本领域描述的方法可以用来确定本发明的化合物治疗皮肤病如痤疮或银屑病的有效性(Boyd，Am.J.Med.，86，568，1989及其中的参考资料；Doran等，Methods in Enzymology，190，34，1990，在此引入其作为参考)。最后，由本领域描述的方法，还可以确定本发明的化合物治疗癌症的能力(Sporn等，Fed.Proc.1976，1332；Hong等，″Retinoids and Human Cancer″in TheRetinoids：Biology，Chemistry and Medicine，M.B.Sporn，A.B.Roberts andD.S.Goodman(eds.)Raven Press，New York，1994，597-630，在此引入其作为参考)。
当用来治疗或预防肺气肿或相关的疾病，癌症或皮肤病时，可以单独、与其它药剂组合给药或施用本发明的化合物。还可以单独、与其它药剂包括本发明其它化合物的药物活性药剂组合给药或施用本发明的化合物。可以将本发明的化合物自身或作为药物组合物给药或施用。具体的药物配方将取决于理想的给药方式，并且对于本领域的技术人员是清楚的。局部或全身给药类维生素A激动剂的大量组合物在本领域是已知的。任何这些组合物可以与本发明的化合物复配。
可以通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、包封、截留(entrapping)或冻结真空干燥方法制备包含本发明的化合物的药物组合物。
使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂，其有利于将本发明化合物加工成为可以药用的制剂，以常规的方法配制药物组合物。适宜的配方取决于选择的给药途径。
对于局部给药，可以将本发明的化合物配制成为如在本领域众所周知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。
全身性配方包括：用于通过注射，例如皮下注射、静脉内注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射给药而设计的那些配方，以及用于经皮的、粘膜的、经口的或肺部给药而设计的那些配方。可以与再一种活性制剂组合制备全身性配方，该活性制剂提高对粘膜纤毛的气管粘液的清除或降低粘液的浓度。这些活性制剂包括但不限于：钠通道阻断剂、抗生素、N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸和磷酯。
对于注射，可以将本发明的化合物配制于水溶液中，优选在生理相容的缓冲溶液如Hanks′溶液、林格(Ringer′s)溶液或生理盐水缓冲溶液中。溶液可以含有配制(formulatory)试剂如悬浮的、稳定的和/或分散的试剂。
备选地，在使用前，为了与适宜的载体，例如无水的无菌发热物质组成，本发明的化合物可以是粉末的形式。
对于粘膜给药，在配方中使用适宜于待渗透的阻透层的渗透剂。这种渗透剂是本领域已知的。
对于口服给药，通过与本领域众所周知的药用载体混合，可以容易地配制本发明的化合物。这种载体可以使本发明的化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬浮剂等，用于由待治疗的患者经口摄入。对于口服的固体配方，例如粉末、胶囊和片剂，适宜的赋形剂包括：填充剂例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；造粒试剂和粘合剂。如果需要，可以加入分解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。如果需要，固体剂型可以是使用标准技术，包有糖衣的或肠溶包衣的。在本领域中已经描述了配制用于口服给药的类维生素A激动剂的方法(参见，例如，theformulation of Accutane，Physicians′Desk Reference 54th Ed.，第2610页，2000)。
对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括：水、盐水、烷撑二醇(例如丙二醇)、聚烷撑二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、pH 4至pH 6的微酸性缓冲溶液(例如，约5.0mM至约50.0mM的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可以加入芳香剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰基肉碱(acylcarnitines)等。
对于含服给药，该组合物可以采取以常规的方法配制的片剂、锭剂等。
还可以将本发明的化合物通过吸入直接给药至肺部，用于癌症、肺气肿或皮肤病的治疗(参见例如，Tong等，PCT申请，WO 97/39745；Clark等，PCT申请，WO 99/47196，在此引入其作为参考)。对于通过吸入给药，可以方便地由许多不同的装置将本发明的化合物直接输送至肺部。例如，可以使用计量剂量的吸入器(″MDI″)装置将本发明的化合物直接输送至肺部，该MDI装置利用含有适宜低沸点的气雾剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体的容器。MDI装置可以从许多供应商处得到，例如3M Corporation，Aventis，BoehringerIngleheim，Forest Laboratories，Glaxo-Wellcome，Schering Plough和Vectura。
备选地，可以使用干燥粉吸入器(DPI)装置将本发明的化合物给药至肺部(参见例如，Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research AnnualMeeting，1999，40，397，在此引入其作为参考)。DPI装置典型地利用例如气体爆炸的机理，以在容器内产生干燥粉的云状粉尘，然后其可以被患者吸入。DPI装置也是本领域众所周知的，并且可以商购自许多的卖主，其包括例如：Fisons，Glaxo-Wellcome，Inhale Therapeutic Systems，MLLaboratories，Qdose和Vectura。一种流行的变化是多剂量DPI(″MDDPI″)系统，其允许输送多于一种的治疗剂量。可以从公司如AstraZeneca，GlaxoWellcome，IVAX，Schering Plough，SkyePharma和Vectura得到MDDPI装置。例如，可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和明胶药包配制为含有本发明化合物和适宜的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物用于这些系统。
可以用来将本发明的化合物输送至肺部的另一种类型的装置是例如由Aradigm Corporation供应的液体喷雾装置。液体喷雾系统使用非常细的喷孔以使液体药剂配方成雾状散开，然后其可以被直接吸入至肺部。
在一个优选的实施方案中，使用喷雾器装置来输送本发明的化合物至肺部。通过使用例如超声波能量喷雾器由液体药剂产生气雾剂以形成可以容易吸入的细颗粒(参见例如，Verschoyle等，British J.Cancer，1999，80，Suppl.2，96，在此引入其作为参考)。喷雾器的实例包括：由Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(参见，Armer等，USP 5,954,047；van der Linden等，USP 5,950,619；van der Linden等，USP 5,970,974，在此引入其作为参考)，Aventis和Batelle Pulmonary Therapeutics供应的装置。
在另一个优选的实施方案中，使用电液压式(″EHD″)气雾剂装置来输送本发明的化合物至肺部。EHD气雾剂装置使用电能来使液体药剂溶液或悬浮液成烟雾状散开(参见例如，Noakes等，USP 4,765,539；Coffee，USP 4,962,885；Coffee，PCT申请，WO 94/12285；Coffee，PCT申请，WO94/14543；Coffee，PCT申请，WO 95/26234，Coffee，PCT申请，WO 95/26235，Coffee，PCT申请，WO 95/32807，在此引入其作为参考)。当用EHD气雾剂装置输送本发明的化合物至肺部时，本发明配方的化合物的电化学性质对于最优化是重要的参数，并且这种最优化可以由本领域的技术人员常规地进行。EHD气雾剂装置可以比现有的肺部输送技术更有效地输送药物至肺部。其它肺内输送本发明的化合物的方法对本领域的技术人员是已知的，并且在本发明的范围之内。
适宜于气雾器和液体喷雾装置和EHD气雾剂装置使用的液体药物配方典型地包括：本发明的化合物与药用载体。优选地，药用载体是液体，如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可以加入另一种物质以改变本发明化合物的溶液或悬浮液的气雾剂性质。优选地，此物质是液体如乙醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。其它配制适宜于气雾剂装置使用的液体药物溶液或悬浮液的方法对本领域的技术人员是已知的(参见例如，Biesalski，USP 5,112,598；Biesalski，USP 5,556,611，在此引入其作为参考)。
还可以将本发明的化合物配制成为直肠或阴道组合物如栓剂或滞留型灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
除了先前描述的配方，还可以将本发明的化合物配制为长效制剂。这种长效配方可以通过植入(例如皮下或肌肉)或者通过肌肉注射给药。因此，例如可以将本发明的化合物与适宜的聚合或疏水物质(例如，作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂复配，或者作为微溶性的衍生物，例如作为微溶性的盐。
备选地，可以采用其它药物输送系统。脂质体和乳剂是众所周知的输送介质的实例，其可以用来输送本发明的化合物。尽管通常以更高的毒性为代价，但还是可是采用某些有机溶剂如二甲亚砜。本发明的化合物还可以在控制释放系统中输送。在一个实施方案中，可以使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见：Medical Applications of Controlled Release，Langerand Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；还参见：Levy等，Science 1985，228，190；During等，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71，105)。在再一个实施方案中，可以在本发明化合物的对象例如肺部附近，安置控制释放系统，因此只需要全身剂量的小部分(参见例如，Goodson，inMedical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，第115页(1984))。可以使用其它的控制释放系统(参见例如，Langer，Science，1990，249，1527)。
在本发明的化合物是酸性时，其可以作为游离酸、药用盐、前体药物、溶剂化物或水合物包括于任何一种上面所述的配方中。药用盐充分地保留游离酸的活性，并且可以通过与碱反应来制备。药用盐包括：在本领域已知用于哺乳动物给药的视黄酸的任何已知的适宜盐。与相应的游离酸的形式相比，药物盐倾向于更溶于水性或其它质子溶剂中。类似地，可以将本发明的化合物作为溶剂化物、水合物或前体药物包括于任何一种上面所述的配方中。优选的前体药物包括：可水解性酯衍生物如芳香酯，苄基酯和低级烷基酯如乙基酯、环戊基酯等。其它的前体药物对药物领域的技术人员是已知的。
通常以达到需要目的的有效量使用本发明的化合物或其组合物。当然，应当理解的是：使用量将取决于给药方法。
对于用于治疗或预防肺气肿、癌症或皮肤病，以治疗有效量给药或施用本发明的化合物或其组合物。可以在此提供的详细公开中发现用于全身给药的本发明化合物的治疗有效量。
可以预测本发明化合物的药物代谢动力学概况，并且可以通过使用线性药物代谢动力学理论描述。重要的是，可以容易地由本领域的技术人员确定本发明化合物对于人的药物代谢动力学。使用在现有技术中描述的程序，在本发明的化合物单次口服定量给药之后，本领域技术人员可以确定标准药物代谢动力学参数的范围(参见例如，Khoo等，J.Clin.Pharm，1982，22，395；Colburn等，J.Clin.Pharm，1983，23，534；Colburn等，Eur.J.Clin.Pharm.，1983，23，689)。本领域的技术人员还可以在多次定量给药之后，按照现有技术中描述的程序，确定这些药物代谢动力学参数的值，以确定本发明的化合物在这些环境下是否发生诱导或累积(Brazzel等，Eur.J.Clin.Pharm.，1983，24，695；Lucek等，Clin.Pharmacokinetics，1985，10，38)。本领域的技术人员使用由上述程序确定的药物代谢动力学参数结合动物模型剂量数据，可以估计对于治疗哺乳动物(优选人)的肺气肿、癌症或皮肤病所需要的本发明化合物的适宜的全身剂量水平。
可以个别地调节剂量及间隔，以提供对于保持治疗效果足够的本发明化合物的血浆浓度。通常，通过注射给药的患者剂量为0.1μg至约10.0mg，优选为约1.0μg至约1.0mg，更优选为约10.0μg至约300.0μg，最优选为约50.0μg至约200.0μg。可以通过给药单日剂量或每天给药多次剂量可达到治疗有效的血清浓度。
当然，在其它的因素中，本发明化合物的给药量取决于治疗的患者，患者的体重，痛苦的严重性，给药的方式和处方医师的判断。例如，可以通过单次给药，通过多次施用或控制释放，输送药物组合物的剂量。可以重复间歇地定量给药，可以单独或与其它药物组合提供，并且可以继续，只要是肺气肿有效治疗所要求的。
优选地，在此描述的本发明化学物的治疗有效剂量将提供治疗益处而没有产生实质上的毒性。可以使用标准的药物程序确定本发明化合物的毒性，并且可以容易地由本领域技术人员确定。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数。在与其它类维生素A激动剂相比较时，优选本发明的化合物显示治疗肺气肿、癌症或皮肤病方面特别高的治疗指数。在此描述的本发明化合物的剂量优选在计算的浓度范围内，其包括具有低毒性或没有毒性的有效剂量。该剂量可以在此范围内变化，其取决于采用的剂型及使用的给药路线。可以由个别的医师考虑到患者的条件来选择正确的配方、给药路线和剂量(参见例如，Fingl等，1975，In：ThePharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1，第1页)。例如，可以将治疗有效剂量的本发明化合物口服给药或直接给药至肺部。
实施例
通过参考下面详细描述本发明化合物和组合物的制备的实施例，进一步详细说明本发明。本领域技术人员应当清楚的是，在不偏离本发明范围的条件下可以进行许多材料和方法的修改。
实施例1：5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1)的合成
用12.2mL的乙酸接着用11.1mL的硝酸(70％)处理于0℃的在85ml乙酸酐中的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘(20.0g，106.2毫摩尔)的溶液，并且使其升温至室温。24小时之后，向300mL的冰水中倒入反应混合物，并且用每份150mL的3份醚萃取。用每份100mL的4份15％的氢氧化钠水溶液、每份200mL的2份水和一份200mL的饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物。干燥有机相，过滤并且在真空下浓缩，得到23.93g(97％)的6-硝基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘(3)，为淡黄色固体。
向在1L的乙醇中的6-硝基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘(3)(23.93g，102.6毫摩尔)溶液中加入1.4g的Pd/C(10％)。在1个大气压下保持得到的悬浮液15小时。在硅藻土(Celite)(2X)上过滤混合物并且在真空下浓缩。将剩余物取出放入200mL的乙醚中，并且在MgSO4上干燥。在真空中过滤和浓缩，得到淡褐色固体，将其通过快速色谱法(SiO2，5％-20％，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到：17.641g(85％)的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1)，为淡黄色固体。M.P.：68-69℃。
实施例2：4-[3-苯乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(5)的合成
Figure C0281783200281
相继用0.51mL的三乙胺(1.5当量)和0.33mL的苯乙酰氯(1当量)处理在20mL二氯甲烷中的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1)(0.5g，2.46毫摩尔)溶液，于室温搅拌2小时，然后用另外的20mL的二氯甲烷稀释。用每份50mL的2份水和1份50mL的饱和氯化钠水溶液洗涤有机溶液。在MgSO4上干燥有机相，真空下过滤和浓缩，得到790mg(100％)苯乙酸(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺(7)，为淡黄色泡沫。
用400mg的氢化铝锂(LAH)处理在20mL二乙醚(乙醚)中的苯乙酸(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺(7)(790mg，2.46毫摩尔)溶液，并且在回流下加热90分钟。冷却反应烧瓶至0℃之后，通过连续加入0.4mL的水、0.4mL的15％氢氧化钠水溶液和1.2mL的水，将反应混合物的反应中止。在室温下搅拌混合物30分钟，并且加入MgSO4。过滤后，真空浓缩混合物，得到淡黄色的油。将产品通过快速色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到：619mg(82％)的苯乙基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(9)，为淡黄色油。
用1.5mL、20％的在甲苯中的光气溶液处理在10mL甲苯中的苯乙基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(9)(619mg，2.01毫摩尔)溶液，并且在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，用15mL的吡啶稀释剩余物，然后用665mg的对-氨基苯甲酸乙酯(2当量)处理。于40℃加热混合物15小时，然后真空浓缩，提供橙色油。将产品通过快速色谱法(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷，干填充)纯化，得到：441mg(44％)的4-[3-苯乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)脲基]-苯甲酸乙酯(11)，为淡黄色泡沫。
用992mg在5mL水中的氢氧化钾处理在8mL乙醇中的4-[3-苯乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)脲基]-苯甲酸乙酯(11)(441mg，0.88毫摩尔)溶液，加入4mL的THF，并且于45℃加热反应混合物2小时。用20mL的水稀释反应混合物，用浓HCl调节pH至2.0，然后用每份25mL的3份乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，过滤且真空浓缩，得到淡黄色固体。通过在戊烷/乙醚中研磨纯化产品，得到370mg(89％)的4-[3-苯乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(5)，为淡黄色固体。M.P.：223.0-224.9℃。
实施例3：4-[3-(2-甲氧基-乙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(13)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用甲氧乙酰氯代替苯乙酰氯，得到4-[3-(2-甲氧基-乙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(13)。MS(EI)：(M--1)：423
实施例4：4-[3-(3-甲氧基-丙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(15)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用3-甲氧丙酰氯代替苯乙酰氯，提供：4-[3-(3-甲氧基-丙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(15)。MS(EI)：(M++1)439。
实施例5：4-[3-苄基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(17)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用苯甲酰氯代替苯乙酰氯，提供：4-[3-苄基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(17)。MS(EI)：(M--1)455。
实施例6：4-[3-(4-氟苄基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(19)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用4-氟苯甲酰氯代替苯乙酰氯，提供：4-[3-(4-氟苄基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(19)。M.P.：143.1-145.9℃。
实施例7：4-[3-(4-氯苄基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(21)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用4-氯苯甲酰氯代替苯乙酰氯，提供：4-[3-(4-氯苄基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸。M.P.：126.0-133.1℃。
实施例8：4-[3-(4-甲氧基苄基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(23)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯乙酰氯，提供：4-[3-(4-甲氧基苄基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(23)。M.P.：116.8-120.8℃。
实施例9：4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-噻吩-2-基甲基-脲基]-苯甲酸(31)的合成
按照实施例2所述的程序，但是在第一步骤中，用噻吩-2-碳酰氯代替苯乙酰氯，提供：4-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-噻吩-2-基甲基-脲基]-苯甲酸(31)。M.P.：167.1-170.1℃。
实施例10：4-[3-(2-乙氧基-乙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(33)的合成
将在25mL二氯甲烷中的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1)(0.5g，2.46毫摩尔)的溶液冷却至0℃，并且相继用乙氧基乙酸(0.26mL，1.1当量)，二甲氨基吡啶(30mg，0.1当量)和二环己基碳二亚胺(560mg，1.1当量)处理。于0℃搅拌反应混合物2小时，然后于室温搅拌2小时，用25mL的水稀释，并且用每份为25mL的3份乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩。在醚中研磨得到的固体/油，将固体除去，并且真空除去挥发物，得到：674mg(95％)的2-乙氧基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺(35)，为淡黄色固体，其在没有纯化的条件下使用。
用400mg的氢化铝锂处理在20mL乙醚中的2-乙氧基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺(35)(674mg，2.33毫摩尔)溶液，并且在回流下加热3.5小时。将反应混合物冷却至0℃，相继用0.4mL的水，0.4mL的15％氢氧化钠水溶液，1.2mL的水处理，并且在室温下搅拌，直到形成白色沉淀物为止。加入MgSO4，过滤混合物，并且真空浓缩，得到淡褐色油。通过快速色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化产品，得到484mg(75％)的(2-乙氧基-乙基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(37)，为淡黄色固油。
用0.96mL 20％的在甲苯中的光气溶液处理在5mL甲苯中的(2-乙氧基-乙基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(37)(484mg，1.76毫摩尔)溶液，于室温搅拌12小时，然后真空浓缩。用7.2mL吡啶稀释剩余物，并且用530mg的对-氨基苯甲酸甲酯(2当量)处理，于40℃加热15小时，然后真空浓缩，得到橙色油。将产品通过快速色谱法(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷，干填充)纯化，得到：520mg(44％)的4-[3-(2-乙氧基-乙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸甲酯(39)，为无色油。
向溶解于20mLTHF、5mL甲醇和5mL水中的4-[3-(2-乙氧基-乙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸甲酯(39)(520mg)溶液中加入氢氧化锂水合物(0.5g)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。用20mL的水稀释反应混合物，用浓HCl将pH调节至2，并且用每份为25mL的3份乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到400mg的4-[3-(2-乙氧基-乙基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸酸(39)，为无色油，其通过加入己烷而结晶。M.P.：82-85℃。
实施例11：4-[3-(4-苄氧基-丁基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(41)的合成
Figure C0281783200321
按照实施例10所述的程序，但是在第一步骤中，用苄氧基丁酸代替乙氧基乙酸，提供：4-[3-(4-苄氧基-丁基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(41)。M.P.：158-162℃。
实施例12：4-[1-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(42)的合成
将在6mL四氢呋喃(THF)中的对-氨基苯甲酸甲酯(0.45g，3.0毫摩尔)溶液冷却至-78℃，然后用2.5M的正-丁基锂溶液(1.32mL)滴加处理。使反应混合物在1小时的期限内升温至0℃。于-40℃加入碘戊烷(0.78mL)，并且于室温下搅拌该混合物15小时。将反应混合物倒入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用每份为50mL的三份乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到褐色油。通过快速色谱法(SiO2，10％-20％乙酸乙酯/己烷)纯化产品，提供：140mg(23％)的4-戊氨基苯甲酸甲酯(43)，为淡黄色的油。
用95mg的三光气(0.35当量)处理在5mL的THF中的4-戊氨基苯甲酸甲酯(43)(200mg，0.91毫摩尔)溶液，回流下搅拌3小时，然后向50mL的冰水中倒入，并且用每份为50mL的3份乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到250mg的4-甲氧羰基苯基-戊基-氨基甲酰氯(45)，其在没有纯化的条件下使用。
用130mg的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1.05当量)处理在5mL吡啶中的4-甲氧羰基苯基-戊基-氨基甲酰氯(45)(180mg，0.63毫摩尔)的溶液，并且于40℃搅拌15小时。真空浓缩反应混合物，得到橙色油，将其通过快速色谱法(SiO2，10％-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：190mg(67％)的4-[1-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸甲酯(47)，为无色油。
用氢氧化锂水合物(0.3g)处理在20mL THF、5mL甲醇和5mL水中的4-[1-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸甲酯(190mg)溶液，并且于室温搅拌2小时。用20mL的水稀释混合物，用浓HCl调节pH至2，并且用每份为25mL的3份乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到淡黄色固体。通过快速色谱法(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化产品，得到：75mg的4-[1-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(42)，为白色固体。M.P.：201-202℃。
实施例13：6-[3-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-烟酸(49)的合成
将在12mL四氢呋喃(THF)中的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1)(1.0g，4.93毫摩尔)溶液冷却至-78℃，然后用2.5M的正-丁基锂溶液(2.2mL)滴加处理，使反应混合物在1小时的期限内升温至-20℃。于-20℃加入碘戊烷(1.28mL)，并且于室温下搅拌混合物3小时，将反应混合物倒入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用每份为50mL的三份乙醚萃取。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到褐色油。通过快速色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)纯化产品，提供：1.1g(82％)的戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(51)，为无色的油。
用0.4mL 20％的在甲苯中的光气溶液处理在2mL甲苯中的戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(51)(200mg，0.73毫摩尔)的溶液，于室温搅拌12小时，并且真空浓缩，得到：0.24g的戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-氨基甲酰氯(53)，为淡黄色固体。
用0.22g的6-氨基烟酸甲酯(Bionet)处理在3mL吡啶中的戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-氨基甲酰氯(53)(0.24g，0.73毫摩尔)溶液，并且于40℃搅拌3天。真空除去挥发性的物质，并且将剩余物经受快速色谱法(SiO2，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到：37mg的6-[3-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-烟酸甲酯(55)。
用氢氧化锂水合物(50mg)处理在5mL THF、2mL甲醇和2mL水中的6-[3-戊基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-烟酸甲酯(55)(37mg)的溶液，于室温搅拌2小时。用5mL的水稀释反应混合物，用浓HCl调节pH至2并且用每份为10mL的3份乙酸乙酯萃取。在MgSO4上干燥合并的有机萃取物，过滤并且真空浓缩，得到淡黄色固体。通过快速色谱法(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化产品，接着在己烷中研磨，得到：17mg的6-[3-戊基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-烟酸(49)，为白色固体。M.P.175-179.5℃。
实施例14：4-[3-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(57)的合成
按照实施例13所述的程序，但是在第一步骤中，用3-氯甲基-5-甲基-异噁唑代替碘戊烷并且在第三步骤中，用对-氨基苯甲酸甲酯代替6-氨基烟酸甲酯，提供：4-[3-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(57)。M.P.188.2-193.0℃。
实施例15：4-[3-(4-羟基-丁基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(71)的合成
Figure C0281783200351
将在50mL乙酸乙酯中的4-[3-(4-苄氧基-丁基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(41)(0.51g，0.96毫摩尔)的溶液，其含有80mg 10％的在炭上的钯，在1个大气压的氢气中放置过夜。在硅藻土上过滤混合物，并且真空除去挥发性物质。在己烷中研磨，提供：380mg(90％)的4-[3-(4-羟基-丁基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(71)，为白色固体。M.P.124-125℃。
实施例16：4-[1，3-二乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸(73)的合成
Figure C0281783200352
4-[1，3-二乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸的合成
步骤1
用2.5mL的氢化铝锂溶液(1M，在THF中)处理在8mLTHF中的N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺(1.5g，6.1毫摩尔)溶液。加热回流反应混合物3.5小时。将混合物冷却至0℃，并且用0.95mL水、0.95mL 15％的氢氧化钠水溶液和3.0mL水处理。在室温下搅拌反应混合物，直到形成白色沉淀物为止。加入MgSO4，过滤混合物并且真空浓缩，得到淡黄色油。通过快速色谱法(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)纯化产品，得到：1.2g(86％)的N-乙基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺，为无色油。
步骤2
用2.91mL 20％的在甲苯中的光气溶液处理在38mL甲苯中的N-乙基-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺(1.20g，5.19毫摩尔)的溶液。于室温搅拌混合物12小时。真空浓缩反应混合物。用15mL的吡啶稀释剩余物，并且用1.32g的对-氨基苯甲酸甲酯处理。将混合物加热至40℃15小时，然后真空浓缩，得到橙色油。通过快速色谱法(SiO2，10％-15％乙酸乙酯/己烷，干填充)纯化产品，得到：1.1g(55％)的：4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸甲酯，为淡黄色油，其通过放置而固化。
步骤3
用22mg的氢化钠(0.92毫摩尔)分批处理在15mL DMF中的4-[3-乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸甲酯(0.25g，0.6毫摩尔)溶液。5分钟之后，加入乙基碘(0.062mL)，并且将反应混合物加热至150℃3天。真空除去溶液，并且用25mL的乙酸乙酯稀释残余物。用每份为10mL的2份水和1份10mL的1N HCl洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，过滤且真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化产品，得到：90mg 4-[1，3-二乙基-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-脲基]-苯甲酸，为淡褐色固体。M.P.169-172℃。
实施例17：测量本发明的化合物在大鼠肺部的肺泡修复
在由弹性蛋白酶-诱导的肺气肿的大鼠模型中，可以评估本发明的化合物对于它们在肺泡修复中的作用(Massaro等，Nature，1997，Vol.3，No.6：675；Massaro等，USP 5,998,486)。优选地，将动物分成每组约8个的治疗组。通过每个安置约2U/克身体质量的胰腺弹性蛋白酶(来自于猪，Calbiochem)，可以在雄性史普拉格道利(Sprague Dawley)大鼠中诱发肺炎和肺泡损坏。
在常规的口服剂量范围(优选地，约10.0mg/kg至0.0001mg/kg)，用在Miglyol中制备的本发明化合物治疗动物，并且从伤害后的21天开始，每天1次口服给药。用弹性蛋白酶激发控制组群，并且21天后用载体(Miglyol溶液)处理14天。在最后一次服药的24小时后，在深度麻醉下通过放血处死动物。在放血时收集血液用于分析。
在恒定流速(1ml/克身体质量/分钟)下，通过气管内滴注，用10％中性缓冲的福尔马林使肺部膨胀。将肺部离体，并且在处理前浸渍于固定剂中24小时。使用标准方法制备5μm石蜡切片。将切片用苏木精和曙红染色。通过用计算机处理的型态学分析，在肺部/大鼠的四个区域进行肺泡测量。可以通过对全部8只大鼠加和平均面积/大鼠/治疗组数来确定平均值/治疗组，弹性蛋白酶损坏的修复表示为下式的相对于弹性蛋白酶+载体处理的组的修复百分比：
％肺泡修复：
在某些情况下，在治疗组群中大鼠间的可变性对于组群平均太大以致于在统计上很明显。
使用建立的程序，可以对在大鼠血浆中含有的甘油三酯进行定量。简要地，通过相继用脂肪酶和甘油激酶，按照甘油三酯/GPO试剂盒(BoehringerMannheim #1488872)生产商描述的用法处理血浆，可以将血浆甘油三酯转变为二羟基丙酮和过氧化氢。在Hitachi 911化学分析仪中，可以比色定量过氧化氢。在大鼠中，正常的甘油三酯浓度为约75mg/dl至约175ml/dl。甘油三酯值是毒性的简便度量。
实施例18：本发明化合物的口服配方
表2提供本发明化合物片剂形式的成分：
                表2
  组分   每片含量(mg)
  本发明化合物   0.1-10.0
  乳糖   125.0
  玉米淀粉   50
  硬脂酸镁   0.5
  交联羧甲基纤维素钠   25
将活性成分(即，本发明的化合物)与乳糖掺混直到形成均匀混合物为止。余下的组分密切地与乳糖混合物混合，然后挤压成为单一的带刻痕片剂。
5.19.实施例19：本发明化合物的口服配方
使用表3提供的成分，可以制备适宜于治疗肺气肿的本发明化合物的胶囊：
              表3
  组分   每粒胶囊的含量(mg)
  本发明化合物   0.1-5.0
  乳糖   148
  硬脂酸镁   2
密切混合上述成分，并且装载到硬皮的明胶胶囊中。
实施例20：本发明化合物的悬浮液配方
          表4
  组分   量
  本发明的化合物   0.1g-1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  羟基苯甲酸丙酯  0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  香料  0.035ml
  色素  0.5mg
  蒸馏水  补足至100ml
将表4所列的上述成分混合，以形成用于口服给药的悬浮液。
实施例21：本发明化合物的注射配方
             表5
  组分   数量
  本发明的化合物   0.02g-0.2g
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0ml
  HCl(1N)或NaOH(1N)   添加至适宜的pH
  蒸馏水   补足至20ml
将表5所列的上述成分混合，以形成注射配方。
实施例22：本发明化合物的注射配方
                    表6
  组分   数量(mg/ml)
  本发明的化合物   2.0-20
  柠檬酸   0.2
  柠檬酸钠   2.6
  苯扎氯铵   0.2
  山梨糖醇   35
  牛磺胆酸钠或甘油胆酸(glycholate)钠   10
将上述成分混合，以形成注射配方。
实施例23：本发明化合物的鼻用配方
              表7
  组分   数量
  本发明的化合物   0.2g
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0ml
  HCl(1N)或NaOH(1N)   添加至适宜的pH
  蒸馏水或无菌水   补足至20ml
将上述成分混合，以形成经鼻给药的配方。
实施例24：13-顺式-视黄酸的吸入配方
                      表8
  组分   重量百分比
  本发明的化合物(用α-生育酚稳定)   1.0
  1，1，2-三氯-三氟乙烷   26.1
  40重量％的二氯二氟甲烷和60重量％的1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷   72.0
在没有任何溶剂蒸发的条件下，将本发明的化合物仔细地溶解于1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷中，过滤得到的溶液，并且保存于密封的容器中。使用本领域技术人员已知的方法，可将得到的溶液和气体推进剂引导进入气雾剂罐，用于分配表8所示的百分比。可以使用计量阀来输送正确剂量的本发明化合物，所述计量阀是为每次喷射100μg至300μg的排放量而设计的。
实施例25：本发明化合物的吸入配方
                   表9
  组分   重量百分比
  本发明的化合物(用α-生育酚稳定)   0.5
  乳化剂(即，Cremophor RH 40)   22.0
  1，2-丙二醇   2.0
  水和载气   添加至100重量％
可以从BASF公司购买Cremaphor RH 40。其它的乳化剂或助溶剂是本领域技术人员知道的，并且可以代替Cremaphor RH 40加入至水性溶剂中。将本发明的化合物、乳化剂、1，2-丙二醇和水一起混合形成溶液。例如可以在用适宜的载气(例如氮气或二氧化碳)加压的气体气雾剂中，使用上面所述的液体配方。
实施例26：本发明化合物的EHD配方
                  表10
 组分   重量百分比
 本发明的化合物(用α-生育酚稳定)   0.1
 乳化剂(即，Cremophor RH 40)   11.0
 聚乙二醇   3.0
 水   86.9
将本发明的化合物、乳化剂、聚乙二醇和水一起混合形成溶液。可以将上面所述的液体配方用于本领域已知的典型EHD装置。
实施例27：对类维生素A受体的粘附结合亲合力和类维生素A受体的转活化
通过在C.Apfel等 Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，89：7129-7133(1992)中所述的配体结合实验，确定本发明化合物的RAR结合亲和力。该化合物在此实验中是活性的。
通过使用在现有技术中描述的方法(Apfel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，7129；Bernard等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1992，186，977)，可以确定待测试的每一种特殊的视黄酸受体(α、β和γ)的转活化。本发明的化合物在此实验中是活性的。
本发明上面所述的实施方案仅意欲示例性的，并且本领域的技术人员仅仅使用常规的实验，将认识到或者可以确定大量在此描述的具体程序的等同替换。认为所有这种等同替换在本发明的范围之内并且由后附的权利要求所包含。

Claims (11)

1.一种根据结构式(I)的化合物，或其药用盐，或溶剂化物：
其中：
n         是0至2的整数；
X         是S，或O；
A         芳基；
Y        CO2R6；
R1和R3  独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基，卤代烷基，杂芳基，或杂芳基烷基；和
R2是氢，烷基，羟基或氧代基团；
R6是氢，或烷基；
附带条件是：当R3为氢时，R1不为氢或烷基；
其中所述烷基具有1-6个碳原子，所述烷氧基具有1-6个碳原子；
所述芳基是指任选被1个、2个或3个取代基所取代的一价单环或双环芳烃基，其中所述取代基选自：烷基，烷硫基，烷氧基，卤素，和卤代烷基；
所述杂芳基是指5至12个环原子的一价单环或双环基，其具有至少一个含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的芳环，余下的环原子是碳，杂芳基的连接点在芳环上。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1且R2是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基，烷氧基烷基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基、或杂芳基烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基，芳基烷基，芳基烷氧基烷基、或杂芳基烷基；且R3是氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是芳基烷基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是杂芳基烷基。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是烷氧基烷基或芳基烷氧基烷基。
10.根据权利要求1至9任何一项所述的化合物或其盐、或溶剂化物用于制备治疗肺气肿、癌症或皮肤病药物的应用。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至9任何一项所述的化合物或其盐、或溶剂化物和治疗惰性的载体。
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