BRPI0511102B1 - Beta-agonistas enantiomericamente puros derivados de 4h-benzo[1,4]oxazin-3-ona, uso dos mesmos e formulação farmacêutica - Google Patents

Abstract

beta-agonistas enantiômeros puros, uso dos mesmos e formulação farmacêutica. a presente invenção refere-se aos compostos enantiômeros puros da fórmula geral (1), na qual os radicais r1, r2, r3, r4 e x' podem ter os significados citados na descrição, processos para a sua fabricação e seu uso como medicamento, especialmente como medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias. a síntese desses compostos decorre através de epóxidos quirais da fórmula (5).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1

na qual os radicais R1, R2, R3, R4 e X- podem ter os significados citados nas reivindicações e na descrição, processos para sua produção e seu uso como medicamento, especialmente como medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.

Fundamento da Invenção

[0002] Betamiméticos (substâncias e-adrenérgicas) são conhecidos do estado da técnica. Por exemplo, a esse respeito é feita referência na publicação da US 4.460.581, que propõe betamiméticos para a terapia das mais diferentes doenças.

[0003] Para a terapia medicamentosa de doenças é freqüentemente desejável pôr medicamentos à disposição com uma atuação mais prolongada. Por esse meio, pode ser assegurado, via de regra, que a concentração necessária da substância ativa para a obtenção do efeito terapêutico no organismo é garantida por um período mais longo, sem a necessidade de uma dose repetida muito freqüente do medicamento. Ademais, a aplicação de uma substância ativa em espaços de tempo mais longos contribui, em grande parte, para o bem-estar do paciente.

[0004] Particularmente, é desejável a fabricação de um medicamento, que pode ser aplicado de modo terapeuticamente conveniente através de única aplicação por dia (dose única). Uma aplicação realizada uma vez por dia tem a vantagem, de que o paciente pode acostumar-se de modo relativamente rápido à ingestão regular do medicamento em determinados períodos do dia.

[0005] É tarefa da presente invenção, pôr betamiméticos à disposição, que por um lado desenvolvem um aproveitamento terapêutico na terapia de doenças das vias respiratórias e além disso, são caracterizados por uma atuação mais prolongada e assim, podem ser utilizados para a fabricação de medicamentos com eficácia mais prolongada. A tarefa da presente invenção é especialmente disponibilizar betamiméticos, que em virtude de sua longa eficácia, podem ser utilizados para a fabricação de um medicamento a ser aplicado uma vez por dia para a terapia de doenças das vias respiratórias. Além das tarefas mencionadas acima, o objetivo da presente invenção ademais, é pôr tais betamiméticos à disposição, que não só são extraordinariamente potentes, mas além disso, se caracterizam por um alto grau de seletividade em comparação com o β2-adrenoceptor. Além disso, é tarefa da presente invenção, pôr betamiméticos à disposição, que em virtude de suas propriedades físico-químicas, são utilizáveis de modo e maneira especial para a fabricação de formulações de medicamentos particularmente adequados para a aplicação inalatória. De modo especial, a tarefa da presente invenção, é pôr betamiméticos à disposição, que além das propriedades mencionadas acima, apresentam uma aptidão particular para a fabricação de pós para inalação e aerossóis de suspensão.

Descrição Detalhada da Invenção

[0006] Surpreendentemente, verificou-se, que as tarefas mencionados acima são resolvidos por compostos da fórmula geral 1.

[0007] A presente invenção refere-se aos compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1

na qual R1 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou halogênio; R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou halogênio; R3 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, halogênio, OH, O-Ci-C4-alquileno-COOH ou -O-Ci-C4-alquileno-COO- C1-C4-alquila; R4 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou halogênio; X- representa um ânion com uma carga negativa, preferentemente, com uma carga negativa selecionado do grupo formado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[0008] São preferidos compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1, na qual R1 representa hidrogênio ou halogênio; R2 representa hidrogênio ou halogênio; R3 representa hidrogênio, C1-C4-alcóxi ou halogênio; R4 representa hidrogênio ou halogênio; X- representa um ânion com uma carga negativa, preferentemente, com uma carga negativa selecionado do grupo formado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[0009] São preferidos compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1, na qual R1 representa hidrogênio, flúor ou cloro, preferentemente hidrogênio ou flúor; R2 representa hidrogênio, flúor ou cloro, preferentemente hidrogênio ou flúor; R3 representa hidrogênio, metóxi, etóxi, flúor ou cloro, preferentemente hidrogênio, metóxi, etóxi ou flúor; R4 representa hidrogênio, flúor ou cloro, preferentemente hidrogênio ou flúor; X- representa um ânion com uma carga negativa, preferentemente, com uma carga negativa selecionado do grupo formado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[00010] São preferidos compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1, na qual R1 representa hidrogênio ou flúor; R2 representa hidrogênio; R3 representa metóxi, etóxi ou flúor; R4 representa hidrogênio; X- representa um ânion com uma carga negativa selecionado do grupo formado de cloreto, brometo, sulfato, metanossulfonato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato e succinato; eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[00011] Além disso, compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1 com a mesma importância de acordo com a invenção, são aqueles nos quais R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio, flúor ou cloro, preferentemente hidrogênio ou flúor; R3 representa hidrogênio; R4 representa hidrogênio, flúor ou cloro, preferentemente hidrogênio ou flúor; X- representa um ânion com uma carga negativa selecionado do grupo formado de cloreto, brometo, sulfato, metanossulfonato, maleinato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato e succinato; eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[00012] Além disso, são preferidos compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1, nos quais X- representa um ânion com uma carga negativa selecionado do grupo formado de cloreto, metanossulfonato, maleinato, acetato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato e succinato, preferentemente cloreto, maleinato, salicilato, fumarato e succinato, de modo particularmente preferido, cloreto; e R1, R2, R3 e R4 podem ter os significados mencionados acima, eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[00013] Além disso, são particularmente preferidos compostos da fórmula geral 1, que são selecionados do grupo formado de - cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - maleinato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - salicilato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - succinato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - fumarato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - maleinato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - salicilato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - succinato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - fumarato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - maleinato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - salicilato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - succinato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - fumarato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil} -6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - maleinato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - salicilato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - succinato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - fumarato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - maleinato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - salicilato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; - succinato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e - fumarato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; eventualmente na forma de seus tautômeros, misturas dos tautômeros, hidratos ou solvatos.

[00014] Além disso, são particularmente preferidos compostos enantiômeros puros da fórmula geral 1, na qual R1, R2, R3, R4 e X- têm os significados mencionados acima, em forma cristalina, eventualmente na forma de seus tautômeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos. Neste caso, são particularmente preferidos os compostos cristalinos, enantiômeros puros da fórmula geral 1, na qual R1, R2, R3, R4 e X- têm os significados mencionados acima, em forma cristalina, eventualmente na forma de seus tautômeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos, que além disso, são caracterizados pelo fato de que se trata de compostos cristalinos, que se apresentam meramente em uma única modificação cristalina.

[00015] Pela designação uma única modificação cristalina, entendem-se neste caso, compostos cristalinos da fórmula 1, que não representam uma mistura de modificações cristalinas polimorfas eventualmente existentes.

[00016] Os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, destacam-se por múltiplas possibilidades de aplicação no campo terapêutico. De acordo com a invenção, destacam-se aquelas possibilidades de aplicação, para as quais os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, podem ser preferentemente usados como betamimético em virtude de sua eficácia farmacêutica.

[00017] Um outro aspecto da presente invenção refere-se conseqüentemente, aos compostos enantiômeros puros da fórmula 1 mencionados acima, como medicamento. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula geral 1 mencionados acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.

[00018] A presente invenção refere-se preferentemente, ao uso dos compostos da fórmula geral 1 mencionados acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias, que são selecionados do grupo formado de doenças pulmonares obstrutivas de diferente gênese, enfisema pulmonar de diferente gênese, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, bronquitides de diferente gênese, bronquectasias, ARDS (síndrome de angustia respiratória do adulto) e todas as formas do edema pulmonar.

[00019] Prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas, que são selecionados do grupo formado de COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), asma bronquial, asma pediátrica, asma grave, ataque de asma aguda e bronquite crônica, sendo que o uso para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma bronquial é particularmente preferido de acordo com a invenção.

[00020] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de enfisemas pulmonares que têm sua origem na COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) ou na deficiência do inibidor de α1- proteinase.

[00021] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças pulmonares restritivas, que são selecionados do grupo formado de alveolite alérgica, doenças pulmonares restritivas provocadas por agentes industriais nocivos, tal como asbestose ou silicose e restrição em virtude de tumores pulmonares, tal como por exemplo, linfangiose carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar e linfomas.

[00022] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais, que são selecionadas do grupo formado de pneumonias causadas por infecções, tal como por exemplo, em virtude de uma infecção com vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintos ou outros agentes causadores, pneumonites em virtude de diferente gênese, tal como por exemplo, aspiração e insuficiência cardíaca esquerda, pneumonites induzidas por radiação ou fibrose, colagenose, tal como por exemplo, lúpus eritematoso, esclerodermia sistêmica ou sarcoidose, granulomatoses, tal como por exemplo, Morbus Boeck, pneumonia intersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).

[00023] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística ou mucoviscidose.

[00024] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de bronquitides, tal como por exemplo, bronquite com base em infecção bacteriana ou viral, bronquite alérgica e bronquite tóxica.

[00025] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de bronquiectasias.

[00026] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de ARDS (síndrome de angústia respiratória do adulto).

[00027] Além disso, prefere-se o uso de compostos da fórmula geral 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de edemas pulmonares, por exemplo, edemas pulmonares tóxicos após aspiração ou inalação de substâncias tóxicas e substâncias estranhas.

[00028] De modo particularmente preferido, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos da fórmula 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de asma ou COPD. Além disso, o uso mencionado acima de compostos da fórmula 1 é particularmente significativa para a fabricação de um medicamento para o tratamento uma vez ao dia de doenças das vias respiratórias inflamatórias e obstrutivas, de modo particularmente preferido, para o tratamento uma vez ao dia de asma ou COPD.

[00029] Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para o tratamento das doenças citadas acima, caracterizado pelo fato de que um ou vários dos compostos da fórmula geral 1 mencionados acima são aplicados em quantidades terapeuticamente eficazes. A presente invenção refere-se preferentemente, ao processo para o tratamento de asma ou COPD, caracterizado pelo fato de que um ou vários dos compostos da fórmula geral 1 são aplicados uma vez por dia em quantidades terapeuticamente eficazes.

[00030] Como grupos alquila, desde que não indicado de outro modo, designam-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo, são mencionados: metila, etila, propila ou butila. Para designar os grupos metila, etila, propila ou também butila, utilizam-se eventualmente também as abreviações Me, Et, Prop ou Bu. Desde que não esteja descrito de outro modo, as definições propila e butila compreendem todas as formas isômeras imagináveis dos respectivos radicais. Desse modo, por exemplo, propila compreende n-propila e iso-propila, butila compreende iso- butila, sec. butila e terc.-butila e outros. Como grupos alquileno, desde que não seja indicado de outro modo, designam-se pontes alquila de duas ligações, ramificadas e não ramificadas com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo, são mencionados: metileno, etileno, n-propileno ou n-butileno. Como grupos alquilóxi (ou também grupos -O-alquila), desde que não seja indicado de outro modo, designam-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono, que estão ligados através de um átomo de oxigênio. Por exemplo, são mencionados: metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi. Para a designação dos grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou também butilóxi, utilizam-se eventualmente também as abreviações MeO-, EtO-, PropO- ou BuO-. Desde que não seja descrito de outro modo, as definições propilóxi e butilóxi compreendem todas as formas isômeras imagináveis dos respectivos radicais. Desse modo, por exemplo, propilóxi compreende n-propilóxi e iso-propilóxi, butilóxi compreende iso-butilóxi, sec. butilóxi, sec. butilóxi e terc.-butilóxi e outros. No âmbito da presente invenção, ao invés da designação alquilóxi, utiliza-se eventualmente também a designação alcóxi. Para a designação dos grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou também butilóxi, aplicam-se em conformidade com isso, eventualmente também as expressões metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi.

[00031] No âmbito da presente invenção, halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo. Desde que não seja indicado ao contrário, flúor, cloro e bromo valem como halogênios preferidos.

[00032] A designação enantiômeros puros descreve no âmbito da presente invenção, compostos da fórmula 1, que se apresentam em uma pureza de enantiômeros de pelo menos 85 %ee, preferentemente de pelo menos 90 %ee, de modo particularmente preferido, de > 95 %ee. A designação ee (excesso enantiomérico) é conhecida no estado da técnica e descreve o grau de pureza óptico de compostos quirais.

[00033] A preparação dos compostos de acordo com a invenção, pode ser efetuada de acordo com o procedimento esquematizado no esquema 1.

[00034] Nos compostos das fórmulas 2 até 5 e 7 mencionados no esquema 1, o grupo OPG representa uma função hidroxila protegida por um grupo de proteção (PG). Neste caso, para escolher os grupos de proteção adequados para o grupo hidroxila, faz-se referência ao estado da técnica, tal como é apresentado por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, third Edition, 1999. Preferentemente, OPG representa um grupo, que é selecionado do grupo formado de -O-C1-C4-alquila, -O- benzila ou -O-CO-C1-C4-alquila, preferentemente -O-metila, -O- benzila ou -O-acetila, de modo particularmente preferido, -O-metila ou -O-benzila, de modo particularmente preferido, -O-benzila.

[00035] Nos compostos das fórmulas 3 e 4 citados no esquema 1, o grupo L representa um grupo de partida. Preferentemente, L representa um grupo de partida, que é selecionado do grupo formado de cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato e p- toluenossulfonato, preferentemente cloro ou bromo, de modo particularmente preferido, cloro. Nos compostos das fórmulas 6 e 7 citados no esquema 1, os radicais R1, R2, R3 e R4 podem apresentar os significados mencionados acima.

[00036] Partindo de 8-acetil-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (2), a apresentação dos compostos da fórmula geral 3 é efetuada de modo e maneira conhecidos do estado da técnica. O composto da fórmula 3 é transformado, então, na presença de um catalisador de metal de transição quiral de modo enantiosseletivo, no álcool quiral da fórmula geral 4, que depois, com condições adequadas, reage para formar o oxirano quiral da fórmula 5. Processos para a execução da síntese enantiosseletiva de oxiranos são conhecidos no estado da técnica (vide por exemplo, Hamada et al, Org. Letters 2002, 4, 43734376).

[00037] Mediante reação dos oxiranos 5 com as aminas da fórmula 6 obtêm-se os compostos da fórmula 7 que após a dissociação do grupo de proteção (PG), podem ser transformados nos sais da fórmula 1.

[00038] Com base em seu significado central como produto intermediário na síntese dos compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula 5 como tais

na qual

[00039] OPG representa uma função hidroxila protegida por um grupo de proteção PG, preferentemente um grupo, que é selecionado de -O-Ci-C4-alquila, -O-benzila ou -O-CO-Ci-C4-alquila, preferentemente -O-metila, -O-benzila ou -O-acetila, de modo particularmente preferido, -O-metila ou -O-benzila, de modo particularmente preferido, -O-benzila.

[00040] Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula 5, em que OPG pode apresentar os significados mencionados acima, como composto de partida para a representação de um composto da fórmula 1, no qual os grupos R1, R2, R3, R4 e X- podem ter os significados mencionados acima. Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula 5, em que OPG pode apresentar os significados mencionados acima, para a fabricação de um composto da fórmula 1, na qual os grupos R1, R2, R3, R4 e X- podem ter os significados mencionados acima.

[00041] Com base em seu significado central como produto intermediário na síntese dos compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula 7 como tais

na qual

[00042] OPG representa uma função hidroxila protegida por um grupo de proteção PG, preferentemente um grupo, que é selecionado de -O-C1-C4-alquila, -O-benzila ou -O-CO-C1-C4-alquila, preferentemente -O-metila, -O-benzila ou -O-acetila, de modo particularmente preferido, -O-metila ou -O-benzila, de modo particularmente preferido, -O-benzila e em que os grupos R1, R2, R3 e R4 podem ter os significados mencionados acima.

[00043] Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula 7, na qual OPG, R1, R2, R3 e R4 podem apresentar os significados mencionados acima, como produto intermediário na preparação de um composto da fórmula 1, na qual os grupos R1, R2, R3, R4 e X- podem ter os significados mencionados acima. Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula 7, na qual OPG, R1, R2, R3 e R4 podem apresentar os significados mencionados acima, para a preparação de um composto da fórmula 1, na qual os grupos R1, R2, R3, R4 e X- podem ter os significados mencionados acima.

[00044] Os compostos enantiômeros puros da fórmula 1, podem ser eventualmente também obtidos de acordo com o procedimento apresentado no esquema 2.

Esquema 2:

[00045] Em seguida, o composto da fórmula 7 obtido de acordo com o esquema 1, pode ser eventualmente transformado primeiro nas bases livres da fórmula 1', em que os radicais R1, R2, R3 e R4, podem ter os significados mencionados acima. As bases livres da fórmula 1 são transformadas mediante reação com um ácido H-X adequado nos compostos da fórmula T, que através de precipitação em um solvente adequado, por exemplo, em um álcool, preferentemente em um álcool selecionado de isopropanol, etanol ou metanol, eventualmente misturas dos mesmos, tais como por exemplo, misturas de isopropanol/metanol, são obteníveis em forma cristalina.

[00046] Com base em seu significado central como possíveis produtos intermediários na síntese dos compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula 1 como tais

na qual os grupos R1, R2, R3 e R4, podem ter os significados mencionados acima.

[00047] Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula T, na qual R1, R2, R3 e R4 podem apresentar os significados mencionados acima, como produtos intermediários na preparação de um composto da fórmula 1, na qual os grupos R1, R2, R3, R4 e X-, podem ter os significados mencionados acima. Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula T, na qual R1, R2, R3 e R4 podem apresentar os significados mencionados acima, para a fabricação de um composto da fórmula 1, na qual os grupos R1, R2, R3, R4 e X-, podem ter os significados mencionados acima.

[00048] As reações efetuadas são exemplarmente elucidadas na parte experimental seguinte desse pedido de patente. Neste caso, os exemplos de síntese descritos a seguir servem para a mais ampla ilustração de novos compostos de acordo com a invenção. Todavia, eles são entendidos apenas como procedimentos exemplares para a mais ampla elucidação da invenção, sem limitá-los ao tarefa descrito exemplarmente abaixo. Exemplo 1: Cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1 -(5-benzilóxi-2-hidróxi-3-nitro-fenil)-etanona

[00049] A uma solução de 81,5 g (0,34 mol) de 1-(5-benzilóxi-2- hidróxi-fenil)-etanona em 700 ml de ácido acético gotejam-se sob refrigeração com o banho de gelo, 18 ml de ácido nítrico fumegante de modo tal, que a temperatura não ultrapasse 20oC. Em seguida, a mistura de reação é agitada por duas horas à temperatura ambiente, vertida sobre água gelada e filtrada. O produto é recristalizado em isopropanol, aspirado e lavado com isopropanol e éter diisopropílico. Rendimento: 69,6 g (72 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 288. b) 1 -(3-amino-5-benzilóxi-2-hidróxi-fenil)-etanona

[00050] 69,5 g (242 mmoles) de 1-(5-benzilóxi-2-hidróxi-3-nitro- fenil)-etanona são dissolvidos em 1,4 litros de metanol e na presença de 14 g de ródio sobre carvão (a 10 %) como catalisador são hidrogenados a 3 bar e temperatura ambiente. Em seguida, o catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é ulteriormente reagido sem purificação adicional. Rendimento: 60,0 g (96 %), valor Rf = 0,45 (diclorometano sobre sílica- gel). c) 8-acetil-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00051] A 60,0 g (233 mmoles) de 1-(3-amino-5-benzilóxi-2-hidróxi- fenil)-etanona e 70,0 g (506 mmoles) de carbonato de potássio gotejam-se sob refrigeração com o banho de gelo, 21,0 ml (258 mmoles) de cloreto de cloracetila. Em seguida, agita-se durante a noite à temperatura ambiente e depois, por 6 horas sob refluxo. A mistura de reação quente é filtrada, depois concentrada para cerca de 400 ml e adicionada com água gelada. O precipitado que se separa é aspirado, seco e purificado mediante cromatografia em uma coluna de sílica-gel curta (diclorometano:metanol = 99:1). As frações contendo produto são concentradas, suspensas com isopropanol/éter diisopropílico, aspiradas e lavadas com éter diisopropílico. Rendimento: 34,6 g (50 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 298. d) 6-benzilóxi-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00052] 13,8 g (46,0 mmoles) de 8-acetil-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona e 35,3 g (101,5 mmoles) de dicloridrato de benziltrimetilamônio são misturados em 250 ml de dicloretano, 84 ml de ácido acético glacial e 14 ml de água por 5 horas a 65oC. Após o resfriamento à temperatura ambiente, adiciona-se solução de hidrossulfito de sódio a 5 % e agita-se por 30 minutos. O sólido precipitado é aspirado, lavado com água e éter dietílico e seco Rendimento: 13,2 g (86 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 330/32. e) 6-benzilóxi-8-((R)-2-cloro-1-hidróxi-etil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona

[00053] A execução é efetuada em analogia com um processo descrito na literatura (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376).

[00054] A 13,15 g (39,6 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(2-cloro-acetil)-4H- benzo [1,4]oxazin-3-ona e 25,5 mg (0,04 mmol) de Cp*RhCl[(S,S)- TsDPEN] (Cp* = pentametilciclopentadienila e TsDPEN = (1S,2S)-N-p- toluenossulfonil-1,2-difeniletilenodiamina) em 40 ml de dimetilformamida, gotejam-se a -15oC, 8 ml de uma mistura de ácido fórmico e trietilamina (proporção molar = 5:2). Agita-se por 5 horas nesta temperatura, depois acrescentam-se 25 mg de catalisador e agita-se durante a noite a -15oC. A mistura de reação é adicionada com água gelada e filtrada. O resíduo do filtro é dissolvido em diclorometano, seco com sulfato de sódio e liberado do solvente. O resíduo é cromatografado (gradiente de diclorometano/metanol) e o produto é recristalizado em éter dietílico/éter diisopropílico. Rendimento: 10,08 g (76 %); valor Rf = 0,28 (diclorometano:metanol = 50:1 sobre sílica-gel). f) 6-benzilóxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00055] 10,06 g (30,1 mmoles) de 6-benzilóxi-8-((R)-2-cloro-1- hidróxi-etil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida. A 0oC a solução é adicionada com 40 ml de soda cáustica 2 molar e nesta temperatura, é agitada por 4 horas. A mistura de reação é vertida sobre água gelada, agitada por 15 minutos e depois filtrada. O sólido é lavado com água e seco. Rendimento: 8,60 (96 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 298. g)6-benzilóxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00056] 5,25 g (17,7 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(R)-oxiranil-4H- benzo[1,4] oxazin-3-ona e 6,30 g (35,1 mmoles) de 2-(4-metóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamina são adicionados com 21 ml de isopropanol e agitados por 30 minutos a 135oC sob irradiação de microondas em um recipiente de reação fechado. O solvente é separado por destilação e o resíduo, cromatografado (óxido de alumínio; gradiente de acetato de etila/metanol). O produto obtido dessa maneira é purificado mais uma v ez através de recristalização de uma mistura de éter dietílico/éter diisopropílico. Rendimento: 5,33 g (63 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 477. h) Cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00057] Uma suspensão de 5,33 g (11,2 mmoles) de 6-benzilóxi-8- {(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona em 120 ml de metanol é adicionada com 0,8 g de paládio sobre carvão (a 10 %), aquecida a 50oC e hidrogenada com 3 bar de pressão de hidrogênio. Em seguida, o catalisador é aspirado e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em 20 ml de isopropanol e são acrescentados 2,5 ml de ácido clorídrico 5 molar no isopropanol. O produto é precipitado com 200 ml de éter dietílico, aspirado e seco. Rendimento: 4,50 g (95 %, cloridrato); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387.

[00058] De modo e maneira análogos através da reação do composto 6-benzilóxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (exemplo 1, estágio f) com a amina correspondente, obtêm-se os seguintes compostos da fórmula 1. Exemplo 2: Cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Espectroscopia de massa [M+H]+ = 393. Exemplo 3: Cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Espectroscopia de massa [M+H]+ = 393. Exemplo 4: Cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]- 1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Espectroscopia de massa [M+H]+ = 401. Exemplo 5: Cloridrato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Espectroscopia de massa [M+H]+ = 375.

[00059] Conquanto os compostos da fórmula 1 de acordo com o procedimento sintético indicado exemplarmente acima, eventualmente não levem a modificações cristalinas comuns, pode ser conveniente, cristalizar os sais obtidos da fórmula 1 em solventes adequados. Além disso, dos exemplos mencionados acima outros sais são acessíveis através da aplicação de métodos em si conhecidos no estado da técnica.

[00060] Na parte seguinte, são apresentados procedimentos exemplares para a preparação de sais comuns e particularmente adequados para a preparação de formas de administração aplicáveis por inalação dos compostos da fórmula 1. Exemplo 6: Maleinato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00061] 250 mg (0,65 mmol) de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4- metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são adicionados com tanto etanol, que o sólido se dissolve na solução inteiramente. Em seguida, são acrescentados 75 mg (0,65 mmol) de ácido maléico e um auxiliar de cristalização. A mistura é resfriada com gelo e o sólido precipitado é separado por filtração e lavado com etanol e éter dietílico. O ácido e a etanolamina apresentam-se no sal na proporção de 1:1. Rendimento: 254 mg (78 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 215oC.

[00062] O produto de alta cristalização foi amplamente examinado com auxílio da difração do pó em raios X. Para a absorção do diagrama do pó em raios X foi processado tal como segue: o diagrama do pó em raios X foi absorvido no âmbito da presente invenção por meio de um Brucker D8 Advanced com um OED (= detetor sensível a posição) (radiação CuKα, À = 1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

[00063] Para o composto de alta cristalização, foram determinados entre outros, os seguintes valores característicos dhki [A], que indicam as determinadas distâncias planas das grades em A: d = 21,68 A; 8,62 A; 5,92 A; 5,01 A; 4,59 A; 4,36 A; 3,64 A e 3,52 A. Exemplo 7: Salicilato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00064] 250 mg (0,65 mmol) de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4- metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são dissolvidos em pouco etanol e adicionados com 90 mg (0,65 mmol) de ácido salicílico. Após adicionar um auxiliar de cristalização, deixa-se a mistura em repouso durante a noite, sendo que o sólido precipita. É acrescentado éter dietílico e filtrado após 30 minutos. O sólido branco obtido dessa maneira é lavado com éter dietílico e seco. Rendimento: 295 mg (87 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 215oC.

[00065] O produto de alta cristalização foi amplamente examinado com auxílio da difração do pó em raios X. Para a absorção do diagrama do pó em raios X foi processado tal como segue: o diagrama do pó em raios X foi absorvido no âmbito da presente invenção por meio de um Brucker D8 Advanced com um OED (= detetor sensível a posição) (radiação CuKα, À = 1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

[00066] Para o composto de alta cristalização, foram determinados entre outros, os seguintes valores característicos dhki [A], que indicam as determinadas distâncias planas das grades em A: d = 9,06 A; 8,36 A; 8,02 A; 6,84 A; 6,73 A; 4,48 A; 4,35 A e 4,27 A. Exemplo 8: Succinato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00067] 500 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1- hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona são adicionados com acetato de etila e extraídos por agitação com solução de carbonato de potássio aquosa, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e liberada do solvente. O resíduo é dissolvido em pouco etanol e adicionado com 140 mg (1,2 mmol) de ácido succínico. Depois de duas horas, o sólido precipitado é aspirado e lavado com etanol e frio e éter dietílico. A etanolamina e o ácido apresentam-se no sal na proporção de 1 para 0,5. Rendimento: 468 mg (85 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 115oC.

[00068] O produto de alta cristalização foi amplamente examinado com auxílio da difração em pó em raios X. Para a absorção do diagrama em pó em raios X foi processado tal como segue: o diagrama em pó de raios X foi absorvido no âmbito da presente invenção por meio de um Brucker D8 Advanced com um OED (= detetor sensível a posição) (radiação CuKα, À = 1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

[00069] Para o composto de alta cristalização, foram determinados entre outros, os seguintes valores característicos dhkl [A], que indicam as determinadas distâncias planas das grades em A: d = 14,35 A; 8,49 A; 7,37 A; 7,25 A; 5,47 A; 4,78 A; 4,14 A e 3,59 A. Exemplo 9: Fumarate de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00070] 300 mg (0,71 mmol) de cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1- hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona são adicionados com acetato de etila e extraídos por agitação com solução de carbonato de potássio aquosa. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e liberada do solvente. O resíduo é dissolvido em etanol com adição de poucas gotas de água. Acrescentam-se 82 mg (0,71 mmol) de ácido fumárico e cristais de injeção e deixa-se a mistura em repouso durante a noite. O sólido branco é aspirado, lavado com éter dietílico e etanol e seco. A etanolamina e o ácido apresentam-se no sal na proporção de 1 para 0,5. Rendimento: 208 mg (63 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 130oC.

[00071] O produto de alta cristalização é amplamente examinado com auxílio da difração em pó de raios X. Para a absorção do diagrama do pó em raios X foi processado tal como segue: o diagrama do pó em raios X foi absorvido no âmbito da presente invenção por meio de um Brucker D8 Advanced com um OED (= detetor sensível a posição) (radiação CuKα, À = 1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

[00072] Para o composto de alta cristalização, foram determinados entre outros, os seguintes valores característicos dhkl [A], que indicam as determinadas distâncias planas das grades em A: d = 14,23 A; 5,44 A; 4,76 A; 4,57 A; 4,26 A; 4,12 A; 3,57 A e 3,48 A. Exemplo 10: 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (base livre)

[00073] Em analogia com os ensaios precedentes, 500 mg (1,2 mmol) de cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são inicialmente adicionados com acetato de etila. A fase orgânica é extraída por agitação com solução de carbonato de potássio aquosa, seca com sulfato de sódio e liberada do solvente. A base livre obtida dessa maneira é dissolvida em acetonitrila com adição de poucas gotas de água. O sólido precipitado é aspirado, lavado e seco. Rendimento: 168 mg (37 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 128oC.

[00074] O produto de alta cristalização é amplamente examinado com auxílio da difração do pó em raios X. Para a absorção do diagrama do pó em raios X foi processado tal como segue: o diagrama do pó em raios X foi absorvido no âmbito da presente invenção por meio de um Brucker D8 Advanced com um OED (= detetor sensível a posição) (radiação CuKα, À = 1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

[00075] Para o composto de alta cristalização, foram determinados entre outros, os seguintes valores característicos dhki [A], que indicam as determinadas distâncias planas das grades em A: d = 14,96 A; 9,63 A; 7,05 A; 5,57 A; 5,28 A; 5,05 A; 4,63 A e 3,73 A. Exemplo 11: Cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

[00076] 300 mg (0,71 mmol) de cloridrato de 6-hidróxi-8-{(R)-1- hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona são dissolvidos mediante aquecimento em 4 ml de isopropanol. A solução é resfriada à temperatura ambiente e depois colocada em um banho de gelo por 15 minutos. O sólido precipitado é aspirado e seco. Rendimento: 180 mg (60 %); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 211oC.

[00077] O produto de alta cristalização foi amplamente examinado com auxílio da difração em pó de raios X. Para a absorção do diagrama do pó em raios X foi processado tal como segue: o diagrama do pó em raios X foi absorvido no âmbito da presente invenção por meio de um Brucker D8 Advanced com um OED (= detetor sensível a posição) (radiação CuKα, À = 1.5418 A, 30 kV, 40 mA).

[00078] Para o composto de alta cristalização, foram determinados entre outros, os seguintes valores característicos dhki [A], que indicam as determinadas distâncias planas das grades em A: d = 5,92 A; 5,81 A; 5,51 A; 5,10 A; 4,65 A; 4,50 A; 4,15 A e 4,00 A.

[00079] Com a aplicação do procedimento apresentado nos exemplos 6 até 11, os seguintes compostos podem ser obtidos de maneira análoga: Exemplo 12: Maleinato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 13: salicilato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 14: succinato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 15: fumarato de 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 16: maleinato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 17: salicilato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 18: succinato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; exemplo 19: fumarato de 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 20: maleinato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 21: salicilato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 22: succinato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 23: fumarato de 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 24: maleinato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 25: salicilato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 26: succinato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 27: fumarato de 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; Exemplo 28: 8-{(R)-2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (base livre); Exemplo 29: 8-{(R)-2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1- hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (base livre); Exemplo 30: 8-{(R)-2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (base livre) ou também Exemplo 31: 8-{(R)-2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (base livre).

[00080] Os compostos da fórmula geral 1 podem ser aplicados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas da fórmula 1 de acordo com a invenção, para o uso de acordo com a invenção. Eventualmente, os compostos da fórmula geral 1 também podem ser usados em combinação com outras substâncias ativas farmacologicamente ativas. Preferentemente, a presente invenção refere-se além disso, às combinações medicamentosas, que além de um ou vários, preferentemente de um composto da fórmula 1 contêm como outra substância ativa, um ou mais compostos, que são selecionados da classe dos anticolinérgicos, inibidores de PDEIV, esteróides, antagonistas de LTD4 e inibidores de EGFR.

[00081] Nesse caso, tomam-se em consideração os anticolinérgicos, onde os compostos, que são selecionados de brometos e cloretos dos cátions tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio, são particularmente interessantes. O brometo de tiotrópio, preferentemente na forma do monohidrato de brometo de tiotrópio, o qual é conhecido da WO 02/30928, é particularmente interessante. Caso o brometo de tiotrópio na combinação medicamentosa de acordo com a invenção, é usado em forma anidra, então aplica-se preferentemente o brometo de tiotrópio cristalino anidro, o qual é conhecido da WO 03/000265.

[00082] Em uma forma de realização igualmente preferida da presente invenção, aplica-se como anticolinérgico o composto

eventualmente na forma de seus enantiômeros.

[00083] Além disso, aplicam-se como anticolinérgicos eventualmente os seguintes compostos, em combinação com os compostos da fórmula 1 - metobrometo de éster tropenólico de ácido 2,2-difenilpropiônico, - metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2-difenilpropiônico, - metobrometo de éster escopínico de ácido 2-flúor-2,2-difenilacético, - metobrometo de éster tropenólico de ácido 2-flúor-2,2-difenilacético, - metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3',4,4'- tetrafluorbenzílico, - metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3',4,4'- tetrafluorbenzílico, - metobrometo de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, - metobrometo de éster escopínico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, - metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, - metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9- carboxílico, - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-flúor-fluoren-9- carboxílico; - metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9- carboxílico, - metobrometo de éster escopínico de ácido 9-flúor-fluoren-9- carboxílico; - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoren-9- carboxílico; - metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-fluoren-9- carboxílico; - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido benzílico, - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 2,2- difenilpropiônico; - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-xanten- 9-carboxílico; - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-fluoren-9- carboxílico; - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten-9- carboxílico; - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-fluoren- 9-carboxílico; - metobrometo de éster ciclopropiltropínico de éster metílico de ácido 4,4'-difluorbenzílico; - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-xanten-9- carboxílico; - metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-xanten-9- carboxílico; - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanten-9- carboxílico; - metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-xanten-9- carboxílico; - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-etil-xanten-9- carboxílico; - metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-difluormetil-xanten-9- carboxílico ou - metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9- carboxílico.

[00084] Caso inibidores de PDE IV sejam usados em combinação com um ou mais compostos da fórmula geral 1, estes são preferentemente selecionados do grupo formado de enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch- 351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4- difluorometóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (- )p-[(4αR*,10 b S*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metóxi-2- metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+) -1-(4- bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopen- tilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureído]benzil)-2- pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4- metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, acetato de cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin -2-ilideno, acetato de (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], CDP840, Bay198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM- 58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H- pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol [4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7- etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3,4-c] 1,2,4-triazol[4,3-a]piridina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição com ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos e/ou hidratos. Por sais de adição com ácidos com ácidos farmacologicamente toleráveis entendem-se neste caso, por exemplo, sais selecionados do grupo formado de cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato, preferentemente cloridrato, bromidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00085] Caso esteróides sejam usados em combinação com um ou mais compostos da fórmula geral 1, esses são preferentemente selecionados do grupo formado de prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S)-fluorometílico de ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)0xi]-11β-hidr0xi-16α-metil-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carboti0ico e éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan - 3S-il) de ácido 6a,9a-difluoro-1ie-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a- propionilóxi-androsta-1,4-dien-17e-carbotióico, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. Cada referência aos esteróides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais de metais alcalinos, tal como por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos de ácidos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.

[00086] Caso antagonistas de LTD4 sejam usados em combinação com um ou mais compostos da fórmula geral 1, estes são preferentemente selecionados do grupo formado de montelucast, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi- 2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3- diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético, pranlucast, zafirlucast, ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5- benzofuranil]oximetil]fenil] acético, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição com ácidos farmacologicamente toleráveis, bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, de seus solvatos e/ou hidratos. Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente toleráveis, para cuja formação os antagonistas de LTD4 estão eventualmente em condição, entendem-se por exemplo, sais do grupo formado de cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Por sais ou derivados para cuja formação os antagonistas PTD4 estão eventualmente em condição, entendem-se por exemplo: sais de metais alcalinos, tal co por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalino- terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos de ácidos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.

[00087] Quando inibidores de EGFR são usados em combinação com um ou mais compostos da fórmula geral 1, estes são preferentemente escolhidos do grupo formado de 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)- 6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)- (tetrahidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- [2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo- 2-buten-1-il} amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7- [(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil -fenil)amino]-6-{[4- (5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino- ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi - quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6- {1-[(2-metoxietil) carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)- ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan- 1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4- dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-[N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)- (tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]- 6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 4-[(3- cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quina- zolina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido farmacologicamente toleráveis, seus solvatos e/ou hidratos.

[00088] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente toleráveis para cuja formação os inibidores de EGFR mencionados acima estão eventualmente em condição, entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo formado de cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00089] Formas de utilização adequadas para a aplicação dos compostos da fórmula 1 são por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, pós e outros. A fração do(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz deveria encontrar-se em cada caso na faixa de 0,05 até 90 % em peso, preferentemente de 0,1 até 50 % em peso, da composição total. Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, através da mistura da ou das substâncias ativas com coadjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tal como amido ou gelatina, lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a obtenção de efeito de depósito, tal como carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.

[00090] De modo correspondente, as drágeas podem ser fabricadas através do revestimento de núcleos fabricados analogamente aos comprimidos com agentes usualmente empregados em revestimentos de drágeas, por exemplo, Kollidon ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Do mesmo modo, o invólucro da drágea também pode consistir em várias camadas para a obtenção do efeito de depósito, sendo que podem ser usados os coadjuvantes citados acima nos comprimidos. Sucos das substâncias ativas de acordo com a invenção, respectivamente, das combinações de substâncias ativas, podem conter adicionalmente ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um agente corretivo de sabor, por exemplo, aromatizantes, tal como vanilina ou extrato de laranja. Além disso, eles podem conter substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, umectantes, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno ou substâncias de proteção, tais como p- hidroxibenzoatos.

[00091] Soluções são fabricadas de maneira usual, por exemplo, com adição de isotônicos, conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou estabilizadores, tais como sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminotetraacético, eventualmente com o emprego de emulsificantes e/ou agentes de dispersão, sendo que por exemplo, ao usar água como diluentes eventualmente podem ser empregados solventes orgânicos como promotores de dissolução ou solventes auxiliares fabricadas e envasadas em frascos para injeção ou ampolas ou frascos de infusão.

[00092] As cápsulas contendo os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, podem ser fabricados por exemplo, misturando-se as substâncias ativas com excipientes inertes, tal como lactose ou sorbitol e encapsulando-se em cápsulas de gelatina.

[00093] Supositórios adequados podem ser fabricados, por exemplo, através da mistura com excipientes previstos para este fim, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol, respectivamente, seus derivados.

[00094] Como coadjuvantes sejam citados, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente inofensivos, como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoim ou sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerina), excipientes, tais como por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulim, alumina, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcar (por exemplo, cana de açúcar, lactose ou açúcar de uva), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixívias de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e deslizantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).

[00095] No caso da aplicação oral, os comprimidos naturalmente, além dos excipientes citados, também podem conter aditivos, tais como por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, junto com diferentes substâncias aditivas , tal como amido, preferentemente amido de batata, gelatina e similares. Além disso, deslizantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem co-utilizados para a fabricação do comprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas, além dos coadjuvantes mencionados acima, podem ser adicionadas com diferentes aperfeiçoadores de sabor ou corantes.

[00096] Na utilização particularmente preferida de acordo com a invenção, dos compostos da fórmula 1 para a terapia de doenças das vias respiratórias, empregam-se de modo particularmente preferido, formas de administração aplicáveis por via inalatória ou formulações farmacêuticas. Como formas de administração inalatórias podem ser tomados em consideração os pós para inalação, aerossóis dosadores contendo gás propulsor ou soluções para inalação sem gás propulsor. No âmbito da presente invenção, o termo soluções para inalação sem gás propulsor, também são compreendidos concentrados ou soluções para inalação estéreis, prontas para o uso.

[00097] Os compostos da fórmula 1 aplicados de modo particularmente preferido em forma cristalina de acordo com a invenção, são preferentemente usados para a fabricação de pós para inalação. Pós para inalação aplicáveis de acordo com a invenção, podem conter os compostos cristalinos da fórmula 1 ou sozinhos ou na mistura com coadjuvantes adequados fisiologicamente inofensivos.

[00098] Caso as substâncias ativas estejam contidas na mistura com coadjuvantes fisiologicamente inofensivos, podem ser empregados os seguintes coadjuvantes fisiologicamente inofensivos para a preparação desses pós para inalação de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálcoois (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou mistura desses coadjuvantes uns com os outros. Preferentemente, são utilizados mono- ou dissacarídeos, sendo preferido o uso de lactose ou glicose, especialmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidratos. A lactose, o mais preferido, monohidrato de lactose como coadjuvante, é aplicado como sendo particularmente preferido no sentido da invenção.

[00099] No âmbito dos pós para inalação de acordo com a invenção, os coadjuvantes apresentam um tamanho de partículas médio máximo de até 250 μm, preferentemente entre 10 e 150 μm, de modo particularmente preferido, entre 15 e 80 μm. Eventualmente, pode parecer conveniente, acrescentar aos coadjuvantes mencionados acima frações mais finas de coadjuvantes com um tamanho de partículas médio de 1 até 9 μm. Os coadjuvantes mais finos mencionados por último, também são selecionados do grupo de coadjuvantes aplicáveis mencionados acima. Finalmente, para a fabricação dos pós para inalação de acordo com a invenção, misturam-se substância ativa micronizada, preferentemente com um tamanho médio de partículas de 0,5 até 10 μm, de modo particularmente preferido, de 1 até 5 μm, à mistura de coadjuvantes. Processos para a fabricação dos pós para inalação de acordo com a invenção, através de moagem e micronização, bem como através de mistura definitiva dos componentes, são conhecidos do estado da técnica.

[000100] Os pós para inalação de acordo com a invenção, podem ser aplicados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica.

[000101] Aerossóis de inalação contendo gás propulsor de acordo com a invenção, podem ser dissolvidos no gás propulsor ou contê-los em forma dispersa. Os gases propulsores aplicáveis para a fabricação dos aerossóis de inalação são conhecidos do estado da técnica. Gases propulsores adequados são selecionados do grupo formado de hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbonetos halogenados, tais como derivados fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Neste caso, os gases propulsores mencionados acima podem ser usados em misturas dos mesmos. Gases propulsores particularmente preferidos são derivados de alcano halogenados selecionados de TG134a e TG227 e misturas dos mesmos.

[000102] Além disso, os aerossóis de inalação contendo gás propulsor podem conter outros componentes, tais como co-solventes, estabilizadores, agentes tensoativos (surfactantes), antioxidantes, lubrificantes, bem como agentes para ajustar o valor do pH. Todos esses componentes são conhecidos no estado da técnica.

[000103] Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor mencionados acima, podem se aplicados por meio de inaladores conhecidos no estado da técnica -inaladores dosimetrados (MDIs = metered dose inhalers).

[000104] A dosagem dos compostos de acordo com a invenção, depende naturalmente, muito do modo de aplicação e da doença a ser tratada. Na aplicação por inalação, os compostos da fórmula já em doses na faixa de μg, destacam-se por uma alta eficácia. Também acima da faixa de μg, os compostos da fórmula podem ser aplicados de modo conveniente. A dosagem pode encontrar-se então, por exemplo, também na faixa de miligramas.

[000105] Um outro aspecto da presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas mencionadas acima, caracterizadas por um teor de um composto da fórmula 1 como tal, de modo particularmente preferido as formulações farmacêuticas aplicáveis por via inalatória mencionadas acima.

[000106] Os seguintes exemplos de formulação ilustram a presente invenção, sem no entanto, limitá-la em sua extensão.

[000107] A substância ativa, lactose e uma parte do amido de milho finamente moídos são misturados uns com os outros. A mistura é peneirada, depois do que ela é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada úmida e seca. O granulado, o restante do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados uns com os outros. A mistura é prensada para formar comprimidos de forma e tamanho adequados.

[000108] A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados uns com os outros, a mistura é peneirada e processada com o restante do amido de milho e água para formar um granulado, o qual é seco e peneirado. Nesta acrescenta-se o amido - carboximetila de sódio e o estearato de magnésio, mistura-se e prensa-se a mistura para formar comprimidos de tamanho adequado.

[000109] A substância ativa é dissolvida em um pH próprio ou eventualmente em pH de 5,5 até 6,5 em água e adicionada com cloreto de sódio como isotônico. A solução obtida é filtrada isenta de pirógenios e o filtrado é envasado sob condições assépticas em ampolas, que em seguida, são esterilizadas e fundidas. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.

[000110] A suspensão é enchida em um recipiente de aerossol usual com válvula dosadora. Para cada acionamento são retiradas preferentemente 50 μl de suspensão. Eventualmente, a substância ativa também pode ser dosada em uma proporção mais elevada (por exemplo, 0,02 % em peso).

[000111] Esta solução pode ser fabricada de modo e maneira usual.

[000112] A fabricação do pó de inalação é efetuada de modo e maneira usual através da mistura de cada um dos componentes.

Claims (11)

1. Compostos enantiomericamente puros, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral 1

sendo que os compostos estão presentes em uma pureza enantiomérica de pelo menos 85% ee e X significa cloreto.

2. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que estão na forma cristalina.

3. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que os diagramas do pó em raios X, do qual, registrados utilizando um Bruker D8 Advanced com um LSD (= detector sensível à posição (location sensitive detector)) CuKα - radição, À = 1.5418 Â, 30 kV, 40 mA, apresentam as seguintes distâncias planas das grades medidas em A: d = 5,92 A; 5,81 A; 5,51 A; 5,10 A, 4,50 A; 4,15 A e 4,00 A.

4. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que são para uso como medicamentos.

5. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que são para uso como medicamentos para o tratamento de doenças das vias respiratórias.

6. Uso dos compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.

7. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto da fórmula 1, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que contém um composto da fórmula 1, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um ou mais compostos que são selecionados de anticolinérgicos, inibidores de PDEIV, esteróides, antagonistas de LTD4 e inibidores de EGFR.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais anticolinérgicos selecionados dentre brometos e cloretos dos cátions tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que contém brometo de tiotrópio.

11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que contém monohidrato de brometo de tiotrópio cristalino.