KR101270447B1 - 신규하고 에난티오머적으로 순수한 베타-효능제, 이의제조방법 및 약제 제형으로서의 이의 용도 - Google Patents

신규하고 에난티오머적으로 순수한 베타-효능제, 이의제조방법 및 약제 제형으로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물의 제조방법 및 약제, 특히 호흡기 질환 치료용 약제 제형으로서의 이의 용도가 또한 기재되어 있다. 당해 화합물의 합성은 화학식 5의 키랄 에폭사이드를 사용하여 수행한다.
화학식 1
Figure 112006092551079-pct00018
위의 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 X-는 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖을 수 있다.
화학식 5
Figure 112006092551079-pct00019
호흡기 질환, 베타미메틱, 베타-아드레날린성 물질, 베타-효능제

Description

신규하고 에난티오머적으로 순수한 베타-효능제, 이의 제조방법 및 약제 제형으로서의 이의 용도{Novel enantiomerically pure beta-agonists, method for the production and the use thereof in the form of a drug}
본 발명은 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물, 특히 호흡기 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112006092551079-pct00001
위의 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 X-는 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 갖을 수 있다.
발명의 배경
베타미메틱(β-아드레날린성 물질)은 당해 기술 분야로부터 공지되어 있다. 이와 관련하여, 광범위한 질환을 치료하기 위해 베타미메틱을 제안하고 있는 미국 특허 제4,460,581호의 명세서가 예로 참조된다.
질환의 약물 치료를 위해, 활성의 지속성이 보다 긴 약물을 제조하는 것이 흔히 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하는데 필요한 체내에서의 활성 성분의 농도가 빈번한 간격으로 약물을 재투여할 필요없이 장기간 동안 보장됨을 입증한다. 또한, 보다 긴 시간 간격으로 활성 성분을 투여하는 것이 환자의 고도 웰빙(well-being)에 기여한다.
하루에 한번 투여(단일 투여량)로 치료학적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 하루에 한번 약물을 사용하는 것은 환자가 해당일의 특정 시간에 약물을 규칙적으로 투여하는데 비교적 신속하게 익숙해질 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명의 목적은 호흡기 질환의 치료에서 치료학적 이득을 주고, 또한 장기간 활성을 특징으로 함으로써 장기간 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 베타미메틱을 제공하는 것이다. 본 발명의 특별한 목적은 이들의 긴 지속 효과로 인해 하루에 한번 투여하기 위한 약물을 제조하는 데 사용될 수 있는 베타미메틱을 제조하는 것이다. 상기한 목적 이외에, 본 발명은 또한 특별히 강력할 뿐만 아니라 β2-아드레노수용체에 대한 고도의 선택성을 특징으로 하는 베타미메틱을 제조하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 물리화학적 특성으로 인해 흡입용 약제학적 제형을 제조하기에 특히 적합한 베타미메틱을 제조하는 것이다. 본 발명의 목적은 상기 언급한 성질 이외에 특히 흡입성 분말 및 현탁액 에어로졸의 제조에 특히 적합한 베타미메틱을 제조하는 것이다.
놀랍게도, 당해 목적이 화학식 1의 화합물에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명은 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006092551079-pct00002
위의 화학식 1에서,
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고;
R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, OH, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-COO-C1-C4-알킬이고;
R4는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고;
X-는 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온이다.
R1이 수소 또는 할로겐이고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 수소, C1-C4-알콕시 또는 할로겐이고;
R4가 수소 또는 할로겐이고;
X-가 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인, 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 바람직하다.
R1이 수소, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소 또는 불소이고;
R2가 수소, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소 또는 불소이고;
R3이 수소, 메톡시, 에톡시, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소, 메톡시, 에톡시 또는 불소이고;
R4가 수소, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소 또는 불소이고;
X-가 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인, 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 바람직하다.
R1이 수소 또는 불소이고;
R2가 수소이고;
R3이 메톡시, 에톡시 또는 불소이고;
R4가 수소이고;
X-가 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 석시네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 바람직하다.
R1이 수소이고;
R2가 수소, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소 또는 불소이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소, 불소 또는 염소, 바람직하게는 수소 또는 불소이고;
X-가 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 석시네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온인 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 또한 본 발명에 따라 중요하다.
X-가 클로라이드, 메탄설포네이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 살리실레이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트 및 석시네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 말레에이트, 살리실레이트, 푸마레이트 및 석시네이트로부터 선택된 1가 음전하를 갖는 음이온, 특히 바람직하게는 클로라이드의 1가 음전하를 갖는 음이온이고;
R1, R2, R3 및 R4가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 또한 바람직하다.
- 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드;
- 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드;
- 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드;
- 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 말레에이트;
- 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 살리실레이트;
- 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 석시네이트;
- 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 푸마레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
- 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
- 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
- 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트 및
- 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트로부터 선택된, 임의로 토오토머, 토오토머의 혼합물, 수화물 또는 용매화물 형태인 화학식 1의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
결정형, 임의로 결정형 토오토머, 결정형 수화물 또는 결정형 용매화물인, R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 또한 특히 바람직하다. 단일 결정 개질에만 존재하는 결정 화합물임을 추가로 특징으로 하는, 결정형, 임의로 결정형 토오토머, 결정형 수화물 또는 결정형 용매화물인, R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 결정 화합물이 특히 바람직하다.
표현 "단일 결정 개질"은 존재할 수 있는 임의의 다형성 결정 개질의 혼합물이 아닌 화학식 1의 결정 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 치료 분야에서 다양한 사용을 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 따라 베타미메틱으로서 약제학적 효능으로 인해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 바람직하게 사용될 수 있는 용도가 언급될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물로서의 상기 언급된 화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 다양한 원인의 폐쇄성 폐질환, 다양한 원인의 폐기종, 제한 폐질환, 간질성 폐질환, 낭성 섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지 확장증, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐 부종을 포함하는 그룹으로부터 선택된 폐 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 언급된 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
COPD(만성 폐쇄성 폐질환), 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 공격 및 만성 기관지염으로부터 선택된 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한, 특히 바람직하게는 본 발명에 따라 기관지 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍으로부터 유발된 폐기종의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 알레르기성 폐포염, 유독한 물질과 관련된 일로 인한 제한성 폐질환, 예를 들면, 석면증 또는 규폐증, 및 폐 종양, 예를 들면, 림프선 암종증, 기관지 폐포 암종 및 림프종에 의한 제한으로부터 선택된 제한성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 감염, 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물, 기생충 또는 다른 병원체에 의한 감염으로 인한 폐렴, 다양한 인자, 예를 들면, 흡인 또는 좌심장 불충분으로 인한 간질성 폐렴, 방사선 유도된 간질성 폐렴 또는 섬유증, 콜라게노세스(collagenoses), 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신성 경피증 또는 유육종증, 육아종증, 예를 들면, 보엑병, 특발성 간질성 폐렴 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)으로부터 선택된 간질성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 낭성 섬유증 또는 점액성 점착증의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지염, 예를 들면, 박테리아 또는 바이러스 감염에 의한 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지 확장증의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 폐 부종, 예를 들면, 독 성분 및 외부 성분의 흡입(aspiration/inhalation) 후의 독성 폐 부종의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
특히 바람직하게는, 본 발명은 천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치료, 특히 천식 또는 COPD의 1일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도가 특히 중요하다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 상기 언급된 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 상기 언급된 질병의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 하나 이상의 상기 언급된 화학식 1의 화합물을 1일 1회 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는 천식 또는 COPD의 치료방법에 관한 것이다.
달리 기재되지 않는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 이의 예로서 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 있다. 일부 경우에 약칭 Me, Et, Prop 또는 Bu은 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내는 것으로 사용된다. 달리 기재되지 않는 경우, 프로필 및 부틸의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
달리 기재되지 않는 경우, 알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄의 이중 결합된 알킬 브릿지이다. 이의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌을 포함한다.
달리 기재되지 않는 경우, 알킬옥시 그룹(또는 -O-알킬 그룹)은 산소 원자를 통해 연결된 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 포함한다. 일부 경우, 약칭 MeO-, EtO-, PropO- 또는 BuO-는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내는 것으로 사용될 수 있다. 달리 기재되지 않는 경우, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소-부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 일부 경우, 용어 알콕시는 본 발명의 범위에서 알킬옥시를 대신하여 사용될 수 있다. 따라서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시는 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내는데 사용될 수 있다.
본 발명의 범위에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달리 기재되지 않는 경우, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다.
본 발명의 범위에서 용어 "에난티오머적으로 순수한"은 에난티오머 순도가 85%ee 이상, 바람직하게는 90%ee 이상, 특히 바람직하게는 95%ee 이상으로 존재하는 화학식 1의 화합물을 설명한다. 용어 ee(에난티오머 과량)는 당해 분야에 공지되어 있고, 키랄 화합물의 광학 순도를 설명한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 반응식 1에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
Figure 112006092551079-pct00003
반응식 1에 명시된 화학식 2 내지 5 및 7의 화합물에서, 그룹 OPG는 보호 그룹(PG)에 의해 보호된 하이드록실 관능기이다. 하이드록실 그룹을 위한 적합한 보호 그룹의 선택은, 예를 들면, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999]에 기재된 바와 같은 선행 기술에 따라 수행한다.
바람직하게 OPG은 -O-C1-C4-알킬, -O-벤질 또는 -O-CO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -O-메틸, -O-벤질 또는 -O-아세틸, 특히 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-벤질, 특히 바람직하게는 -O-벤질로부터 선택된 그룹이다.
반응식 1에 명시된 화학식 3 및 4의 화합물에서, 그룹 L은 이탈 그룹이다. 바람직하게 L은 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 특히 바람직하게는 염소이다. 반응식 1에 명시된 화학식 6 및 7의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 기재된 의미를 갖을 수 있다.
8-아세틸-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(2)으로부터 출발하여, 화학식 3의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법으로 제조한다. 그 다음, 화학식 3의 화합물을 키랄 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 4의 키랄 알코올로 에난티오머 선택적으로 전환시킨 다음, 적합한 조건하에 반응시켜 화학식 5의 키랄 옥시란을 형성한다. 옥시란의 에난티오머 선택적 합성을 수행하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Hamada et al., Org. Letters 2002, 4, 4373-4376]. 옥시란(5)을 화학식 6의 아민과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고, 보호 그룹(PG)를 개열시킨 다음, 이를 화학식 1의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성에서 중간체 생성물로서의 중요성과 관련하여, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006092551079-pct00004
위의 화학식 5에서,
OPG는 보호 그룹 PG에 의해 보호된 하이드록실 관능기, 바람직하게는 -O-C1-C4-알킬, -O-벤질 및 -O-CO-C1-C4-알킬로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 -O-메틸, -O-벤질 및 -O-아세틸로부터 선택된 그룹, 특히 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-벤질, 특히 바람직하게는 -O-벤질이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서의, OPG가 상기 기재된 바와 같은 화학식 5의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한, OPG가 상기 기재된 바와 같은 화학식 5의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성에서 중간체 생성물로서의 중요성과 관련하여, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006092551079-pct00005
위의 화학식 7에서,
OPG는 보호 그룹 PG로 보호되는 하이드록실 관능기, 바람직하게는 -O-C1-C4-알킬, -O-벤질 및 -O-CO-C1-C4-알킬로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 -O-메틸, -O-벤질 및 -O-아세틸로부터 선택된 그룹, 특히 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-벤질, 특히 바람직하게는 -O-벤질이고,
그룹 R1, R2, R3 및 R4는 상기 기재된 의미를 갖을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 중간체 생성물로서의, OPG, R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한, OPG, R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 에난티오머적으로 순수한 화합물은 임의로 반응식 2에 기재된 방 법에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112006092551079-pct00006
반응식 1에 따라 수득할 수 있는 화학식 7의 화합물을 우선 R1, R2, R3 및 R4가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1'의 유리 염기로 임의로 전환시킬 수 있다. 화학식 1'의 유리 염기를 적합한 산 H-X과 반응시켜 화학식 1의 화합물로 전환시키고, 이를 적합한 용매, 예를 들면, 알코올, 바람직하게는 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올, 임의로 이의 혼합물, 예를 들면, 이소프로판올/메탄올 혼합물 중에서 침전시켜 결정형으로 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성에서 가능한 중간체 생성물로서의 중요성과 관련하여, 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1'의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1'
Figure 112006092551079-pct00007
위의 화학식 1'에서,
그룹 R1, R2, R3 및 R4는 상기 기재된 의미를 갖을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 중간체 생성물로서의, R1, R2, R3 및 R4가 상기 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 X-가 상기 기재된 의미를 갖을 수 있는 화학식 1의 화합물의 제조를 위한, R1, R2, R3 및 R4가 상기 기재된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다.
반응은 본원의 하기 실험 부분에서 실시예로서 기술된 바와 같이 수행된다. 하기 기재된 합성 실시예는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 본 발명의 설명인 방법의 예로서 제시될 뿐, 실시예의 방식으로 하기 기재된 부분으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1: 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112006092551079-pct00008
a) 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-3-니트로-페닐)-에탄온
온도가 20℃ 이하로 유지되도록 얼음 욕에서 냉각시키면서, 아세트산 700㎖ 중의 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온 81.5g(0.34mol) 용액에 발연 질산 18㎖를 적가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 빙수에 붓고, 여과시킨다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시키고, 흡입 여과시키고, 이소프로판올 및 디이소프로필에테르로 세척한다.
수율: 69.6g(72%); 질량 분석[M+H]+ = 288.
b) 1-(3-아미노-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온
1-(5-벤질옥시-2-하이드록시-3-니트로-페닐)-에탄온 69.5g(242mmol)을 메탄올 1.4ℓ에 용해시키고, 촉매로서 차콜(10%) 상의 로듐 14g의 존재하에 3bar 및 상온에서 수소화시킨다. 그 다음, 촉매를 여과시키고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 추가의 정제없이 반응시킨다.
수율: 60.0g(96%), Rf 값 = 0.45(실리카 겔 상의 디클로로메탄).
c) 8-아세틸-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
얼음 욕에서 냉각시키면서, 1-(3-아미노-5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)-에탄온 60.0g(233mmol) 및 탄산칼륨 70.0g(506mmol)에 클로로아세틸 클로라이드 21.0㎖(258mmol)을 가한다. 그 다음, 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 다음, 6시간 동안 환류 온도에서 교반한다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 약 400㎖로 증발시키고, 빙수와 배합한다. 수득된 침전물을 흡입 여과시키고, 건조시키고, 숏 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올 = 99:1) 상의 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 이소프로판올/디이소프로필에테르에 현탁시키고, 흡입 여과시키고, 디이소프로필에테르로 세척한다.
수율: 34.6g(50%); 질량 분석[M+H]+ = 298.
d) 6-벤질옥시-8-(2-클로로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
8-아세틸-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 13.8g(46.0mmol) 및 벤질트리메틸암모늄-디클로리오데이트 35.3g(101.5mmol)을 디클로로에탄 250㎖, 빙초산 84㎖ 및 물 14㎖ 중에서 5시간 동안 65℃에서 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 5% 황산수소나트륨 용액과 배합하고, 30분 동안 교반한다. 침전된 고체를 흡입 여과시키고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 13.2g(86%); 질량 분석[M+H]+ = 330/32.
e) 6-벤질옥시-8-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온
방법을 문헌[참조: Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376]에 기재된 방법과 유사하게 수행한다. 디메틸포름아미드 40㎖ 중의 6-벤질옥시-8-(2-클로로-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 13.15g(39.6mmol) 및 Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN](Cp* = 펜타메틸 사이클로펜타디에닐 및 TsDPEN = (1S,2S)-N-p-톨루엔설포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민) 25.5mg(0.04mmol)에 -15℃에서 포름산과 트리에틸아민의 혼합물(몰 비율 = 5: 2) 8㎖를 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 촉매 25mg을 가하고, 혼합물을 밤새 -15℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙수와 배합하고, 여과시킨다. 여과 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔여물을 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 구배)하고, 생성물을 디에틸 에테르/디이소프로필에테르로부터 재결정화시킨다.
수율: 10.08g(76%); Rf 값 = 0.28(실리카 겔 상의 디클로로메탄:메탄올 = 50:1)
f) 6-벤질옥시-8-(R)-옥시라닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-((R)-2-클로로-1-하이드록시-에틸)-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온 10.06g(30.1mmol)을 디메틸포름아미드 200㎖에 용해시킨다. 용액을 0℃에서 2몰 수산화나트륨 용액 40㎖와 배합하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 15분 동안 교반한 다음, 여과시킨다. 고체를 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 8.60g(96%); 질량 분석[M+H]+ = 298.
g) 6-벤질옥시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(R)-옥시라닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 5.25g(17.7mmol) 및 2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 6.30g(35.1mmol)을 이소프로판올 21㎖과 배합하고, 30분 동안 135℃에서 마이크로웨이브 방사능 하에 폐쇄된 반응 용기에서 교반한다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 크로마토그래피한다(산화알루미늄; 에틸아세테이트/메탄올 구배). 이로써 수득된 생성물을 디에틸 에테르/디이소프로필에테르로부터 재결정화시켜 추가로 정제한다.
수율: 5.33g(63%); 질량 분석[M+H]+ = 477.
h) 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
메탄올 120㎖ 중의 6-벤질옥시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 5.33g(11.2mmol) 현탁액을 차콜(10%) 상의 팔라듐 0.8g과 배합하고, 50℃에서 가열하고, 3bar의 수소압하에 수소화시킨다. 그 다음, 촉매를 흡입 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물 을 이소프로판올 20㎖에 용해시키고, 이소프로판올 중의 5몰 염산 2.5㎖를 가한다. 생성물을 디에틸 에테르 200㎖로 침전시키고, 흡입 여과시키고, 건조시킨다.
수율: 4.50g(95%, 하이드로클로라이드); 질량 분석[M+H]+ = 387.
하기 화학식 1의 화합물을 6-벤질옥시-8-(R)-옥시라닐-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(실시예 1, 단계 f)과 상응하는 아민을 반응시켜 동일하게 제조한다.
실시예 2: 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112006092551079-pct00009
질량 분석[M+H]+ = 393.
실시예 3: 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112006092551079-pct00010
질량 분석[M+H]+ = 393.
실시예 4: 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112006092551079-pct00011
질량 분석[M+H]+ = 401.
실시예 5: 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112006092551079-pct00012
질량 분석[M+H]+ = 375.
상기 실시예의 방식으로 기재된 합성 방법에 따른 화학식 1의 화합물은 단일한 결정 개질을 야기하지 않는 일부 경우, 적합한 용매로부터 수득된 화학식 1의 염을 결정화시키는 것이 유용할 수 있다. 또한, 다른 염을 당해 분야에 자체로 공지된 방법을 사용하여 상기 실시예로부터 수득할 수 있다.
다음 부분에서, 흡입성 제형의 제조에 특히 적합한 화학식 1의 화합물의 단일한 염을 제조하는 방법의 일부 예시가 기재된다.
실시예 6: 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 말레에이트
6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 250mg(0.65mmol)을 충분한 양의 에탄올과 배합하여 고체를 완전히 용해시킨다. 그 다음, 말레산 75mg(0.65mmol) 및 결정 보조제를 가한다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 염에서, 산과 에탄올아민은 1:1의 비율로 존재한다.
수율: 254mg(78%); 질량 분석[M+H]+ = 387; 융점 = 215℃.
고 결정 생성물을 X선 분말 회절로 추가로 조사하였다. X선 분말 회절은 하기와 같이 기록하였다. X선 분말 다이아그램을 LSD(=위치 감응 검출기)(CuKa -방사능, λ= 1.5418Å, 30kV, 40mA)가 있는 브루커 D8 어드밴스드(Bruker D8 Advanced)를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
고 결정 화합물을 위하여, Å으로 측정된 격자면 거리를 갖는 하기 특성 값 dhkl[Å]를 측정하였다: d = 21.68Å, 8.62Å, 5.92Å, 5.01Å, 4.59Å, 4.36Å, 3.64Å 및 3.52Å.
실시예 7: 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에 틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 살리실레이트
6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 250mg(0.65mmol)을 소량의 에탄올에 용해시키고, 살리실산 90mg(0.65mmol)과 배합한다. 결정 보조제를 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 정치시키고, 그 동안 고체가 침전된다. 디에틸 에테르를 가하고, 혼합물을 30분 후 여과한다. 이로써 수득된 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 295mg(87%); 질량 분석[M+H]+ = 387; 융점 = 215℃.
고 결정 생성물을 X선 분말 회절로 추가로 조사하였다. X선 분말 회절은 하기와 같이 기록하였다. X선 분말 다이아그램을 LSD(=위치 감응 검출기)(CuKa -방사능, λ= 1.5418Å, 30kV, 40mA)가 있는 브루커 D8 어드밴스드를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
고 결정 화합물을 위하여, Å으로 측정된 격자면 거리를 갖는 하기 특성 값 dhkl[Å]를 측정하였다: d = 9.06Å, 8.36Å, 8.02Å, 6.84Å, 6.73Å, 4.48Å, 4.35Å 및 4.27Å.
실시예 8: 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 석시네이트
6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 500mg(1.2mmol)을 에틸 아세테이트와 배합하고, 탄산칼륨 수용액으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔여물을 소량의 에탄올에 용해시키고, 석신산 140mg(1.2mmol)과 배합하고, 2시간 후, 침전된 고체를 흡입 여과시키고, 차가운 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 염에서, 에탄올아민과 산은 1:0.5의 비율로 존재한다.
수율: 468mg(85%); 질량 분석[M+H]+ = 387; 융점 = 115℃.
고 결정 생성물을 X선 분말 회절로 추가로 조사하였다. X선 분말 회절은 하기와 같이 기록하였다. X선 분말 다이아그램을 LSD(=위치 감응 검출기)(CuKa -방사능, λ= 1.5418Å, 30kV, 40mA)가 있는 브루커 D8 어드밴스드를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
고 결정 화합물을 위하여, Å으로 측정된 격자면 거리를 갖는 하기 특성 값 dhkl[Å]를 측정하였다: d = 14.35Å, 8.49Å, 7.37Å, 7.25Å, 5.47Å, 4.78Å, 4.14Å 및 3.59Å.
실시예 9: 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 푸마레이트
6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 300mg(0.71mmol)을 에틸 아세테이트와 배합하고, 탄산칼륨 수용액으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔여물을 물 몇 방울을 첨가한 에탄올에 용해시킨다. 푸마르산 82mg(0.71mmol) 및 씨드 결정을 가하고, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 백색 고체를 흡입 여과시키고, 디에틸 에테르 및 에탄올로 세척하고, 건조시킨다. 염에서, 에탄올아민과 산은 1:0.5의 비율로 존재한다.
수율: 208mg(63%); 질량 분석[M+H]+ = 387; 융점 = 130℃.
고 결정 생성물을 X선 분말 회절로 추가로 조사하였다. X선 분말 회절은 하기와 같이 기록하였다. X선 분말 다이아그램을 LSD(=위치 감응 검출기)(CuKa -방사능, λ= 1.5418Å, 30kV, 40mA)가 있는 브루커 D8 어드밴스드를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
고 결정 화합물을 위하여, Å으로 측정된 격자면 거리를 갖는 하기 특성 값 dhkl[Å]를 측정하였다: d= 14.23Å, 5.44Å, 4.76Å, 4.57Å, 4.26Å, 4.12Å, 3.57Å 및 3.48Å
실시예 10: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온(유리 염기)
상기 방법과 동일하게, 먼저 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 500mg(1.2mmol)을 에틸 아세테이트와 배합한다. 유기 상을 탄산칼륨 수용 액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 이로써 수득된 유리 염기를 물 몇 방울을 첨가한 아세토니트릴에 용해시킨다. 침전된 고체를 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다.
수율: 168mg(37%); 질량 분석[M+H]+ = 387; 융점 = 128℃.
고 결정 생성물을 X선 분말 회절로 추가로 조사하였다. X선 분말 회절은 하기와 같이 기록하였다. X선 분말 다이아그램을 LSD(=위치 감응 검출기)(CuKa -방사능, λ= 1.5418Å, 30kV, 40mA)가 있는 브루커 D8 어드밴스드를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
고 결정 화합물을 위하여, Å으로 측정된 격자면 거리를 갖는 하기 특성 값 dhkl[Å]를 측정하였다: d= 14.96Å, 9.63Å, 7.05Å, 5.57Å, 5.28Å, 5.05Å, 4.63Å 및 3.73Å
실시예 11: 6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 하이드로클로라이드
6-하이드록시-8-{(R)-1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4,]옥사진-3-온 하이드로클로라이드 300mg(0.71mmol)을 이소프로판올 4㎖에 가열하여 용해시킨다. 용액을 상온으로 냉각시킨 다음, 얼음 욕에 15분 동안 둔다. 침전된 고체를 흡입 여과시키고, 건조시킨다.
수율: 180mg(60%); 질량 분석[M+H]+ = 387; 융점 = 211℃.
고 결정 생성물을 X선 분말 회절로 추가로 조사하였다. X선 분말 회절은 하기와 같이 기록하였다. X선 분말 다이아그램을 LSD(=위치 감응 검출기)(CuKa -방사능, λ= 1.5418Å, 30kV, 40mA)가 있는 브루커 D8 어드밴스드를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
고 결정 화합물을 위하여, Å으로 측정된 격자면 거리를 갖는 하기 특성 값 dhkl[Å]를 측정하였다: d= 5.92Å, 5.81Å, 5.51Å, 5.10Å, 4.65Å, 4.50Å, 4.15Å 및 4.00Å
실시예 6 내지 11에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 동일하게 수득할 수 있다:
실시예 12: 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
실시예 13: 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
실시예 14: 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
실시예 15: 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
실시예 16: 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
실시예 17: 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
실시예 18: 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
실시예 19: 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
실시예 20: 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
실시예 21: 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
실시예 22: 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
실시예 23: 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
실시예 24: 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 말레에이트;
실시예 25: 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 살리실레이트;
실시예 26: 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 석시네이트;
실시예 27: 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 푸마레이트;
실시예 28: 8-{(R)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(유리 염기);
실시예 29: 8-{(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(유리 염기);
실시예 30: 8-{(R)-2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(유리 염기) 또는
실시예 31: 8-{(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(유리 염기).
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 성분과 배합하여 사용될 수 있다. 경우에 따라, 화학식 1의 화합물은 또한 다른 약제학적 활성 성분과 배합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 또한 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물 이외에 추가 활성 성분으로서 항콜린제, PDE IV 억제제, 스테로이드, LTD4 길항제 및 EGFR 억제제의 카테고리로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제 배합물에 관한 것이다.
항콜린제가 바람직하게 사용되고, 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움, 플루트로피움, 이프라트로피움, 글리코피로니움 및 트로스피움의 브로마이드 및 클로라이드로부터 선택된 화합물이 특히 주목받는다. 바람직하게는 제WO 02/30928호에 공지된 결정 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 형태인 티오트로피움 브로마이드 가 특히 중요하다. 티오트로피움 브로마이드가 무수 형으로 본 발명에 따른 약제 배합물 중에 사용되는 경우, 제WO 03/000265호에 공지된 무수 결정 티오트로피움 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 임의로 에난티오머 형태인 하기 화합물이 항콜린제로서 사용된다.
Figure 112006092551079-pct00013
하기 화합물이 또한 항콜린제로서 화학식 1의 화합물과 배합물 중에 임의로 사용된다:
- 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
- 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
- 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
-사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,
-사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
-사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
-사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
-사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
-사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
-메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드 또는
- 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드.
PDE IV 억제제가 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 배합물로 사용되는 경우, 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태인 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(킬로밀라스트), CP-325,366, BY343, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드, NCS-613, 푸마펜틴, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, 아로필린, 아티조람, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다. 약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염이고, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염이다.
스테로이드가 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 배합물로 사용되는 경우, 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태인 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, RPR-106541, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, ST-126, 덱사메타손, (S)-플루오로메틸 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오 네이트로부터 선택된다. 스테로이드에 대한 임의의 언급은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로젠 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
LTD4 길항제가 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 배합물로 사용되는 경우, 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 산 부가 염 뿐만 아니라 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태인 몬텔루카스트, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산, 프란루카스트, 자피르루카스트, [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321로부터 선택된다. LTD4 길항제가 형성할 수 있는 약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 염이고, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 염이다. LTD4 길항제가 형성할 수 있는 염 및 유도체는, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로젠포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다.
EGFR 억제제가 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 배합물로 사용되는 경우, 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 및 임의로 약물학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태인 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된다.
상기 언급된 EGFR 억제제가 형성할 수 있는 약물학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염이다.
화학식 1의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 분말제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 전체의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위내여야 한다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 탈크 및/또는 방출 지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀 룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 다수의 층을 포함할 수 있다.
피복정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 상응하게 제조될 수 있다. 방출을 지연시키거나 비혼화성을 억제하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은 방출을 지연시키기 위해, 가능하게는 정제용으로 상기 언급된 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭시르제는 추가로 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향 증진제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
용액제는 통상적인 방법, 예를 들면, 등장성 제제, 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 임의로 유화제 및/또는 분산제를 첨가하여 제조하고, 물이 희석제로서 사용될 경우, 예를 들면, 유기 용매가 임의로 가용화제 또는 용해 조제로서 사용될 수 있고, 액제는 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병으로 이전시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들면, 락토오스 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일- 또는 다작용성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 클레이, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 수수 설탕, 락토오스 및 글루코스), 유화제[예: 리그닌, 폐 아황산염 액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈] 및 윤활제(예: 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구 투여를 위하여, 정제는, 물론, 상기 언급된 담체 이외의 첨가제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼륨을 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 정제 과정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 향미 강화제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 호흡기 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화 합물이 사용되는 경우, 흡입에 의해 투여될 수 있는 제조물 또는 약제학적 제형을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 흡입을 위해 적합한 제형은 흡입성 분말, 추진제 구동 정량식 에어로졸 또는 추진제 무함유 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위에서, 용어 "추진제 무함유 흡입성 용액"은 또한 농축되거나 살균된 즉시 사용가능한 흡입성 용액을 포함한다.
본 발명에 따라 결정형으로 사용되는 것이 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 흡입성 분말을 위해 사용된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입성 분말은 화학식 1의 결정 화합물을 단독으로 또는 생리학적으로 허용되는 적합한 부형제와 혼합물로서 함유할 수 있다.
당해 활성 성분이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 존재할 경우, 다음 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따르는 이들 흡입성 분말을 제조하는 데 사용될 수 있다: 모노사카라이드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디사카라이드(예: 락토오스, 사카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리사카라이드(예: 덱스트란), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼륨) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 모노사카라이드 또는 디사카라이드가 사용되고, 락토오스 또는 글루코스가 사용되는 것이 바람직하고, 특히 이들의 수화물 형태로 사용되는 것이 바람직하지만, 이에 제한적이지는 않다. 본 발명의 목적을 위해, 락토오스가 특히 바람직한 부형제이고, 락토오스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입성 분말의 범위내에서, 부형제의 최대 평균 입자 크기 는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 몇몇 경우에, 상기한 부형제에 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적합해 보일 수 있다. 이들 미세한 부형제는 또한 상기 나열된 가능한 부형제 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따르는 흡입성 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛인 미분된 활성 성분을 부형제 혼합물에 가한다. 성분들을 분쇄하고 미분하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따르는 흡입성 분말을 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 흡입성 분말은 당해 기술 분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 추진제 기체 함유 흡입 에어로졸은 추진제 기체에 용해된 또는 분산된 형태로 함유할 수 있다. 흡입성 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 기체는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예를 들면, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체로부터 선택된다. 상기한 추진제 기체는 그 자체로 또는 함께 혼합되어 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a 및 TG227 및 이들의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다.
추진제 구동 흡입 에어로졸은 또한 기타 성분, 예를 들면, 공-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조정제를 함유할 수 있다. 이들 성분 모두 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
상기 언급된 본 발명에 따르는 추진제 구동 흡입 에어로졸은 당해 기술 분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다(MDI= 계량 투여 흡입기).
본 발명에 따르는 화합물의 투여량은 당연히 투여 방법 및 치료할 병에 매우 의존적이다. 흡입 투여될 경우, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위의 투여량에서조차도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물은 또한 ㎍ 범위 이상으로 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 투여량은, 예를 들면, mg 단위일 수 있다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 상기한 약제학적 제형 자체, 특히 바람직하게는 흡입 투여되는 상기한 약제학적 제형에 관한 것이다.
다음 제형 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하는 것이다.
약제학적 제형 예
A) 정제 정제 당
활성 성분 100mg
락토오스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
스테아르산마그네슘 5mg
500mg
미분된 활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분 중의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습식 과립화하여 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하여 함께 혼합한다. 혼합물을 압축시켜 적합한 형상 및 크기의 정제를 수득한다.
B) 정제 정제 당
활성 성분 80mg
락토오스 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
스테아르산마그네슘 2mg
400mg
미분된 활성 성분, 옥수수 전분 일부, 락토오스, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고, 나머지 옥수수 전분과 물로 처리하여 과립을 형성하고 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 스테아르산마그네슘을 가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축시켜 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰플 용액
활성 성분 50mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5㎖
활성 성분을 그 자체 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 등장성으로 만든다. 수득된 용액으로부터 피로겐을 여과시키고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 다음, 멸균시키고, 융해 밀봉시킨다. 앰플은 활성 성분을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.
D) 정량식 에어로졸
활성 성분 0.005
소르비탄 트리올레에이트 0.1
TG134a : TG227 2:1　 100이 되도록 하는 양
현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는 50㎕의 현탁액을 분무당 전달한다. 활성 성분은 또한 경우에 따라 높은 투여량으로 계량 도입될 수 있다(예: 0.02중량%).
E) 용액(mg/100㎖)
활성 성분 333.3mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) pH 3.4이 되도록 하는 양
당해 용액을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
F) 흡입용 분말
활성 성분 12㎍
락토오스 일수화물 25mg이 되도록 하는 양
흡입용 분말은 개개 성분을 함께 혼합함으로써 통상적인 방법으로 제조된다.

Claims (15)

  1. R-6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드.
  2. R-8-{2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드.
  3. R-8-{2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드.
  4. R-8-{2-[2-(4-에톡시페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드.
  5. R-8-{2-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정형임을 특징으로 하는 화합물.
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  8. 삭제
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