CN106146425A - 新的对映异构体纯的β‑激动剂其制备方法及其在药物形式中的用途 - Google Patents

新的对映异构体纯的β‑激动剂其制备方法及其在药物形式中的用途 Download PDF

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CN106146425A CN201610262144.3A CN201610262144A CN106146425A CN 106146425 A CN106146425 A CN 106146425A CN 201610262144 A CN201610262144 A CN 201610262144A CN 106146425 A CN106146425 A CN 106146425A
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Abstract

本发明涉及对映异构体纯的式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4及X‑基团如权利要求书及说明书中所定义。还公开了制备所述化合物的方法以及它们在药物形式，特别是作为用于治疗呼吸道疾病的药物形式中的用途。所述化合物的合成是通过式(5)的手性环氧化物的方法完成的。

Description

新的对映异构体纯的β-激动剂其制备方法及其在药物形式中 的用途
本申请是中国发明专利申请(发明名称：新的对映异构体纯的β-激动剂其制备方法及其在药物形式中的用途；申请日：2005年5月11日；申请号：201210347732.9)的分案申请。
本发明涉及对映异构体纯的(enantiomerically pure)通式1化合物，
其中R1、R2、R3、R4及X-基团可具有权利要求书及说明书中所给出的含义，制备它们的方法以及它们作为药物组合物，特别是作为治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
发明背景
β拟药(Betamimetics)(β-肾上腺素能物质)是现有技术中已知的。关于这点可以参考例如US 4,460,581中的公开的内容，其中指出β拟药可用于治疗各种疾病。
对于治疗疾病的药物而言，通常希望能够制备活性持续时间较长的药物。一般来说，此可确保长时间保证达成治疗效果所需的体内活性物质浓度，而无需按照频繁的时间间隔重复施用药物。此外，以较长的时间间隔服用活性物质非常有利于患者的健康。
特别希望制备一种能够在治疗上一天服用一次(单剂量)的药物组合物。一天服用一次药物所具有的优势在于患者可以相对较快地习惯在一天的某个时间点上规律服药。
本发明目的在于提供β拟药，其一方面在呼吸系统疾病的治疗中具有治疗优势，此外其特征还在于具有较长的活性持续时间，因而可用于制备具有较长活性持续时间的药物组合物。本发明的具体目的在于制备β拟药，由于 其长效作用，所述β拟药可用于制备一天服用一次来治疗呼吸系统疾病的药物。除了上述目的之外，本发明另一目的在于制备β拟药，其不仅特别有效，而且其特征还在于对β2-肾上腺素受体具有高度的选择性。
本发明的另一目的是制备β拟药，由于它们的物理化学特性特别适于制备通过吸入使用的药物制剂。本发明描述了特别是制备β拟药，其除了具有上述特性外，还特别适于制备可吸入粉剂和混悬型气雾剂。
发明详述
业已出人意料地发现，上述问题可由通式1化合物获得解决。
本发明涉及对映异构体纯的通式1的化合物，
其中
R1代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R2代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R3代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、OH、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；
R4代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素，
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢或卤素；
R2代表氢或卤素；
R3代表氢、C1-C4烷氧基或卤素；
R4代表氢或卤素；
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢、甲氧基、乙氧基、氟或氯，优选是氢、甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢或氟；
R2代表氢；
R3代表甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢；
X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
根据本发明还同等重要的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子，
并且R1、R2、R3、R4可具有如上给出的含义，任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
还优选的是对映异构体纯的通式1的化合物，其中
X-代表选自氯根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根及琥珀酸根，优选氯根、马来酸根、水杨酸根、富马酸根及琥珀酸根，特别优选氯根的带单个负电荷的阴离子，
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
还特别优选的是选自下列的通式1的化合物：
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
-6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐和
-8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐,任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
还特别优选的是为结晶形式、任选为其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物形式的对映异构体纯的通式1的化合物(其中R1、R2、R3、R4及X-具有上面给出的含义)。特别优选的是对映异构体纯的通式1化合物的结晶(其中R1、R2、R3、R4及X-具有上面给出的含义)，任选为其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式，其进一步的特征在于它们为仅以一种结晶型(modification)存在的结晶化合物。
表述“一种结晶型”是指不为可能存在的任何多晶型结晶型的混合物的式1化合物结晶。
本发明的式1化合物的特征在于它们在治疗领域中具有多种应用。根据本发明尤其应提到的是那些本发明式1化合物优选由于它们作为β拟药的药学活性而使用的可能的应用。
因此，本发明的另一方面涉及作为药物组合物的上述对映异构体纯的式 1化合物。本发明也涉及上述通式1化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
本发明优选涉及上述通式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途，所述呼吸系统疾病选自由各种原因造成的阻塞性肺病、由各种原因造成的肺气肿、限制性肺疾病(restrictive pulmonary diseases)、肺间质病变(interstitialpulmonary diseases)、囊性纤维化病、由各种原因造成的支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及各种形式的肺水肿。
优选使用通式1的化合物来制备用于治疗阻塞性肺病的药物组合物，该阻塞性肺病选自COPD(慢性阻塞性肺病)、支气管哮喘、儿童哮喘(paediatric asthma)、重症哮喘、急性哮喘发作及慢性支气管炎，而根据本发明特别优选的是使用它们制备治疗支气管哮喘的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗具有COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子不足起因的肺气肿的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗选自下述的限制性肺疾病的药物组合物：变应性肺泡炎，由工作相关有毒物质引发的限制性肺疾病例如石棉沉着病或硅肺病，以及由肺肿瘤例如淋巴管癌(lymphangiosis carcinomatosa)、支气管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制性肺疾病。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗选自下述的肺间质病变的药 物组合物：由感染例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫或者其它病原体感染引起的肺炎，由各种因素例如误吸(aspiration)和左心功能不全引起的肺炎，辐射诱发的肺炎或纤维症、胶原性疾病例如红斑狼疮(lupus erythematode)、全身性硬皮病或结节病、肉芽肿病例如伯克氏病(Boeck’s disease)、特发性间质性肺炎或特发性肺纤维化(IPF)。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗囊性纤维化或粘液粘稠病的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗支气管炎例如，由细菌或病毒感染引起的支气管炎、过敏性支气管炎及毒性支气管炎(toxic bronchitis)的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗支气管扩张的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫综合征)的药物组合物。
另外还优选使用通式1化合物制备用于治疗肺水肿例如误吸或吸入毒性物质和异物后的毒性肺水肿的药物组合物。
特别优选地，本发明涉及式1化合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物组合物中的用途。式1化合物在制备每天一次治疗炎性及阻塞性呼吸系统疾病、特别是每天一次治疗哮喘或COPD的药物组合物中的上述用途也尤其重要。
而且，本发明涉及一种治疗上述疾病的方法，其特征在于一种或多种上述通式1的化合物以治疗有效量施用。本发明优选涉及一种治疗哮喘或COPD的方法，其特征在于一种或多种上述通式1的化合物每天一次以治疗有效量施用。
除非另有说明，否则烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。以示例的方式提及下列：甲基、乙基、丙基或丁基。在某些情形中，使用缩写Me、Et、Prop或Bu表示基团甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有说明，丙基和丁基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另有说明，否则亚烷基为具有1-4个碳原子的支链和直链双键烷基桥。实例包括：亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基。
除非另有说明，否则术语烷氧基(或-O烷基)表示通过氧原子连接的具有 1-4个碳原子的支链和直链烷基。其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些情形中，使用缩写MeO-、EtO-、PropO-或BuO-表示基团甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有说明，否则丙氧基和丁氧基的定义包括所讨论基团的所有可能的异构体形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在某些情形中，在本发明范围内，术语alkoxy(烷氧基)与术语alkyloxy(烷氧基)可替代使用。因此，术语methoxy(甲氧基)、ethoxy(乙氧基)、propoxy(丙氧基)或butoxy(丁氧基)也可用来表示基团methyloxy(甲氧基)、ethyloxy(乙氧基)、propyloxy(丙氧基)或butyloxy(丁氧基)。
落入本发明范围内的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，否则氟、氯和溴为优选的卤素。
在本发明范围内，术语对映异构体纯描述的是式1化合物以对映异构体纯度至少为85％ee，优选至少是90％ee，尤其优选≥95％ee存在。术语ee(对映体过量)是本领域已知的，其说明手性化合物的光学纯度。
根据本发明的化合物的制备可根据化学反应式1中所示的方法来制备。
在化学反应式1所提及的式2至式5及式7化合物中，OPG基团代表通过保护基(PG)保护的羟基官能团。关于选择羟基的合适保护基，参考现有技术例如Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons Inc，第3版，1999)中所提供。
优选地，OPG代表选自下列的基团：-O-C1-C4-烷基、-O-苄基或-O-CO-C1-C4-烷基，优选-O-甲基、-O-苄基或-O-乙酰基，特别优选是-O-甲基或-O-苄基，特别优选是-O-苄基。
在化学反应式1所提及的式3及式4化合物中，L基团代表离去基团。优选L代表选自下列的离去基团：氯、溴、碘、甲磺酸基(methanesulphonate)、三氟甲磺酸基及对-甲苯磺酸基，优选是氯或溴，特别优选是氯。在化学反应式1所提及的式6及式7化合物中，R1、R2、R3及R4基团可具有上述含义。
从8-乙酰基-6-苄氧基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(2)开始，通过现有技术已知方法制备通式3化合物。然后将式3化合物在手性过渡金属催化剂存在下对映选择性地转化为通式4的手性醇，然后将该手性醇在合适条件下反应形成式5的手性环氧乙烷。实现环氧乙烷的对映选择性合成的方法是本领域中已知的(cf.例如Hamada等人,Org.Letters 2002,4,4373-4376)。通过使式6的胺与环氧乙烷5反应得到式7化合物，其在解离掉保护基(PG)后可转化为式1化合物的盐。
考虑到式5化合物在合成本发明式1化合物中作为中间产物的极其重要性，本发明另一方面涉及式5化合物本身，
其中
OPG代表通过保护基PG保护的羟基官能团，优选该基团选自-O-C1-C4-烷基、-O-苄基或-O-CO-C1-C4-烷基、优选-O-甲基、-O-苄基或-O-乙酰基，特别优选-O-甲基或-O-苄基，特别优选-O-苄基。
本发明另一方面涉及使用其中OPG可具有上面给出的含义的式5化合物作为起始化合物来制备式1化合物，其中R1、R2、R3、R4及X-基团可具 有上面给出的含义。本发明另一方面涉及使用其中OPG可具有上面给出的含义的式5化合物来制备式1化合物，其中R1、R2、R3、R4及X-基团可具有上面给出的含义。
本发明另一方面涉及式7化合物本身，它们最重要的是作为合成本发明的式1化合物的中间产物，
其中
OPG代表通过保护基PG保护的羟基官能团，优选该基团选自-O-C1-C4-烷基、-O-苄基或-O-CO-C1-C4-烷基、优选-O-甲基、-O-苄基或-O-乙酰基，特别优选-O-甲基或-O-苄基，特别优选-O-苄基，
并且其中R1、R2、R3和R4基团可具有上面给出的含义。
本发明另一方面涉及其中OPG、R1、R2、R3和R4可具有上面给出的含义的式7化合物作为制备其中R1、R2、R3、R4和X-基团可具有上面给出的含义的式1化合物的中间产物的用途。本发明另一方面涉及其中OPG、R1、R2、R3和R4可具有上面给出的含义的式7化合物在制备其中R1、R2、R3、R4和X-基团可具有上面给出的含义的式1化合物中的用途。
对映异构体纯的式1化合物也可任选通过化学反应式2所示的方法获得。
然后可首先将根据化学反应式1获得的式7化合物任选转化为式1'的游离碱，同时R1、R2、R3和R4基团可具有上面给出的含义。式1'的游离碱可通过与合适的酸H-X反应将其转化为式1化合物，其可在合适的溶剂例如在醇中，优选在选自异丙醇、乙醇或甲醇，任选其混合物，例如异丙醇/甲醇混合物的醇中通过沉淀以结晶形式获得。
本发明另一方面涉及式1'化合物本身，它们最重要的是作为合成本发明式1化合物的可能的中间产物，
其中R1、R2、R3和R4基团可具有上面给出的含义。
本发明另一方面涉及其中R1、R2、R3和R4基团可具有上面给出的含义的式1'化合物作为制备其中R1、R2、R3、R4和X-基团可具有上面给出的含义的式1化合物的中间产物的用途。
本发明另一方面涉及其中R1、R2、R3和R4可具有上面给出的含义的式 1'化合物在制备其中R1、R2、R3、R4和X-基团可具有上面给出的含义的式1化合物中的用途。
所进行的反应作为实例描述在下面本发明的实施例部分中。下面所描述的合成实施例是对本发明新化合物的详细说明。然而，它们仅仅是示例性说明本发明方法的实例，而并非是将本发明限制在下文所示例说明的主题范畴。
实施例1:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮盐酸盐
a)1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮
将18毫升发烟硝酸逐滴加至81.5克(0.34摩尔)的1-(5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮的700毫升乙酸溶液中，同时用冰浴冷却之，用此种方式使温度不超过20℃。然后在环境温度下将反应混合物搅拌2小时，倒入冰水中并过滤。产品从异丙醇中再结晶，抽滤，并用异丙醇及二异丙醚洗涤。
产量：69.6克(72％)；质谱[M+H]+＝288。
b)1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮
将69.5克(242毫摩尔)1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)-乙酮溶于1.4升甲醇中，在3巴及环境温度下，在14克铑/炭(charcoal)(10％)催化剂存在下氢化。然后过滤掉催化剂，蒸发滤液。残余物无需任何另外的纯化而进一步反应。
产量：60.0克(96％)，Rf值＝0.45(在硅胶上，二氯甲烷)。
c)8-乙酰基-6-苄氧基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮
将21.0毫升(258毫摩尔)氯乙酰氯逐滴加至60.0克(233毫摩尔)1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)-乙酮和70.0克(506毫摩尔)碳酸钾中，同时用冰浴冷却。然后在环境温度下将该混合物搅拌过夜，然后在回流温度下搅拌6小时。过滤该热反应混合物，然后蒸发至大约400毫升并与冰水混合。抽滤形成的沉淀物、干燥，并在短硅胶柱上通过色谱法(二氯甲烷：甲醇＝99:1)进行纯化。蒸干含产物的部分，悬浮于异丙醇/二异丙醚中，抽滤，并用二异丙醚洗涤。
产量：34.6克(50％)；质谱[M+H]+＝298。
d)6-苄氧基-8-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮
将13.8克(46.0毫摩尔)8-乙酰基-6-苄氧基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和35.3克(101.5毫摩尔)苄基三甲基二氯化碘铵(benzyltrimethylammonium-dichloriodate)在250毫升二氯乙烷、84毫升冰乙酸和14毫升水中于65℃搅拌5小时。冷却至环境温度后，加入5％亚硫酸氢钠溶液，并将混合物搅拌30分钟。抽滤沉淀的固体，用水和二乙醚洗涤并干燥。
产量：13.2克(86％)；质谱[M+H]+＝330/32。
e)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-4H-苯并[1,4]- 嗪-3-酮
该过程类似于文献(Org.Lett.2002,4,4373-4376)所述过程进行。
将8毫升甲酸和三乙胺(摩尔比＝5:2)的混合物于-15℃逐滴加至溶于40毫升二甲基甲酰胺的13.15克(39.6毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-氯-乙酰基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和25.5毫克(0.04毫摩尔)Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN](Cp*＝五甲基环戊二烯基且TsDPEN＝(1S,2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺)中。将该混合物在此温度下搅拌5小时，然后加入25毫克催化剂，并在-15℃将该混合物搅拌过夜。将反应混合物与冰水混合并过滤。将滤渣溶于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，并去掉溶剂。将残余物进行色谱处理(二氯甲烷/甲醇-梯度)，并将产物由二乙醚/二异丙醚再结晶。
产量：10.08克(76％)；Rf值＝0.28(在硅胶上，二氯甲烷:甲醇＝50:1)。
f)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮
将10.06克(30.1毫摩尔)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-4H-苯并[1,4]-嗪-3-酮溶于200毫升二甲基甲酰胺中。将该溶液在0℃与40毫升2摩尔的氢氧化钠溶液混合，并在此温度下搅拌4小时。将该反应混合物倒入冰水中，搅拌15分钟，然后过滤。用水洗涤该固体并干燥。
产量：8.60克(96％)；质谱[M+H]+＝298。
g)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮
将5.25克(17.7毫摩尔)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮和6.30克(35.1毫摩尔)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺与21毫升异丙醇混合，并在密闭反应容器内在微波辐射下于135℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发掉，并将残余物进行色谱处理(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇梯度)。将如此得到的产物进一步通过由二乙醚/二异丙醚混合物再结晶纯化。
产量：5.33克(63％)；质谱[M+H]+＝477。
h)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙 基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮-盐酸盐
将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸。该产物用200毫升二乙醚沉淀，抽滤并干燥。
产量：4.50克(95％，盐酸盐)；质谱[M+H]+＝387。
下列式1化合物通过化合物6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(实施例1，f步骤)与相应胺反应以类似方式得到。
实施例2:8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙 基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮-盐酸盐
质谱[M+H]+＝393。
实施例3:8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙 基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮-盐酸盐
质谱[M+H]+＝393。
实施例4:8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙 基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮-盐酸盐
质谱[M+H]+＝401。
实施例5:8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6- 羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮盐酸盐
质谱[M+H]+＝375。
若按上述以实施例方式所述合成方法合成的式1化合物不能产生均匀的(uniform)结晶型，则从合适溶剂中结晶获得的式1的盐是很有益的。此外，可使用现有技术中本身已知的方法由上述实施例得到其他盐。
在下一部分中，描述了一些制备式1化合物的均匀盐的代表性方法，该盐尤其适于制备可吸入制剂。
实施例6:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮马来酸盐
将250毫克(0.65毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮与足够乙醇混合至使固体完全溶解。然后加入75毫克(0.65毫摩尔)马来酸和结晶助剂(crystallisation aid)。用冰冷却该混合物，过滤沉淀的固体，用乙醇和二乙醚洗涤。在该盐中酸和乙醇胺以1:1比例存在。
产量：254毫克(78％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝215℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，30kV,40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所测定的格面间距： 和
实施例7:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮水杨酸盐
将250毫克(0.65毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮溶于少量乙醇中并与90毫克(0.65毫摩尔)水杨酸混合。在加入结晶助剂后将该混合物静置过夜，在此期间固体沉淀出来。加入二乙醚，并30分钟后过滤该混合物。用二乙醚洗涤如此得到的白色固体并干燥。
产量：295毫克(87％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝215℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，30kV,40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所测定的格面间距： 和
实施例8:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮琥珀酸盐
将500毫克(1.2毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐与乙酸乙酯混合，用碳酸钾水溶液萃取，有机相用硫酸钠干燥，并除掉溶剂。将残余物溶于少量乙醇中，并与140毫克(1.2毫摩尔)琥珀酸混合。2小时后，抽滤沉淀的固体，并用冷的乙醇和二乙醚洗涤。在该盐中乙醇胺与酸以1:0.5的比例存在。
产量：468毫克(85％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝115℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，30kV,40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所测定的格面间距： 和
实施例9:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮-富马酸盐
将300毫克(0.71毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐与乙酸乙酯混合，并用碳酸钾水溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥，除掉溶剂。将残余物溶于添加几滴水的乙醇中。加入82毫克(0.71毫摩尔)富马酸及晶种，且将该混合物静置过夜。抽滤该白色固体，用二乙醚及乙醇洗涤并干燥。在该盐中乙醇胺与酸以1:0.5的比例存在。
产量：208毫克(63％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝130℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8Advanced(CuKα辐射，30kV,40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所测定的格面间距： 和
实施例10:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮(游离碱)
类似于前述方法，将500毫克(1.2毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4- 甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐首先与乙酸乙酯混合。有机相用碳酸钾水溶液萃取，用硫酸钠干燥，并除掉溶剂。将由此得到的游离碱溶于添加几滴水的乙腈中。抽滤、洗涤并干燥沉淀的固体。
产量：168毫克(37％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝128℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8Advanced(CuKα辐射，30kV,40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所测定的格面间距： 和
实施例11:6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨 基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮-盐酸盐
将300毫克(0.71毫摩尔)6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮盐酸盐加热溶于4毫升异丙醇中。将该溶液冷却至环境温度，然后置于冰浴中15分钟。抽滤并干燥沉淀的固体。
产量：180毫克(60％)；质谱[M+H]+＝387；熔点＝211℃。
将该高度结晶产物进一步通过X-射线粉末衍射来研究。X-射线粉末衍射图用下面的方法记录。
在本发明范围内X-射线粉末衍射图用装配有LSD(＝location-sensitivedetector定位敏感检测器)的Bruker D8 Advanced(CuKα辐射，30kV,40mA)记录。
对于该高度结晶化合物，尤其可得到下列特征值其以列出所测定的格面间距： 和
下列化合物可用实施例6至11所述方法以类似方式得到：
实施例12:8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
实施例13:8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
实施例14:8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
实施例15:8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
实施例16:8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
实施例17:8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
实施例18:8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
实施例19:8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
实施例20:8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
实施例21:8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
实施例22:8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
实施例23:8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
实施例24:8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮马来酸盐；
实施例25:8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮水杨酸盐；
实施例26:8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮琥珀酸盐；
实施例27:8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮富马酸盐；
实施例28:8-{(R)-2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(游离碱)；
实施例29:8-{(R)-2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(游离碱)；
实施例30:8-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(游离碱)；或
实施例31:8-{(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(游离碱)。
通式1化合物可以本身或与本发明式1的其它活性物质联合(conjunction)使用。若需要，通式1的化合物也可与其它药理学上的活性物 质联合使用。
本发明优选还涉及药物组合(combinations)，其除了含有一种或多种、优选一种式1化合物之外，还含有一种或多种选自下列种类化合物的另外的活性物质：抗胆碱能药、PDEIV抑制剂、甾族化合物、LTD4-拮抗剂和EGFR抑制剂。
优选使用抗胆碱能药，同时特别感兴趣的是选自下列阳离子的溴化物和氯化物的那些化合物：噻托铵(tiotropium)、氧托铵(oxitropium)、氟托铵(flutropium)、异丙托铵(ipratropium)、格隆铵(glycopyrronium)和曲司铵(trospium)。特别重要的是噻托溴铵，优选自WO 02/30928已知的结晶噻托溴铵单水合物形式。若噻托溴铵以无水形式用于根据本发明的药物组合中，优选使用自WO 03/000265已知的无水结晶噻托溴铵。
在本发明另一个优选的实施方案中，所用的抗胆碱能药为下式的化合物，
其任选为其对映异构体的形式。
下列化合物还任选作为与式1化合物组合(combination)的抗胆碱能药使用：
-莨菪烯醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物,
-东莨菪醇(scopine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物,
-东莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物,
-莨菪烯醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物,
-莨菪烯醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-东莨菪醇3,3',4,4'-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-莨菪烯醇4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-东莨菪醇4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-莨菪烯醇3,3'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-东莨菪醇3,3'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-莨菪烯醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-莨菪烯醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-东莨菪醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-东莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-莨菪烯醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-东莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-环丙基莨菪碱二苯乙醇酸酯甲溴化物,
-环丙基莨菪碱2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物；
-环丙基莨菪碱9-羟基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-环丙基莨菪碱9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-环丙基莨菪碱9-甲基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-环丙基莨菪碱9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物；
-甲基环丙基莨菪碱4,4'-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物.
-莨菪烯醇9-羟基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-东莨菪醇9-羟基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-莨菪烯醇9-甲基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-东莨菪醇9-甲基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-莨菪烯醇9-乙基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；
-莨菪烯醇9-二氟甲基-吨-9-羧酸酯甲溴化物；或
-东莨菪醇9-羟基甲基-吨-9-羧酸酯甲溴化物。
若PDE IV抑制剂与一种或多种通式1的化合物组合使用，则PDE IV抑制剂优选选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、Ariflo(西洛司特)、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬群(pumafentine)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶(naphthyridin)-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲氧甲酰基-4-氰基 -4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱、阿替唑拉(Atizoram)、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶和9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指例如选自下述的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐(hydrosulphate)、磷酸氢盐(hydrophosphate)、酸式甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、叠氮酸盐(hydronitrate)、酸式马来酸盐(hydromaleate)、酸式乙酸盐(hydroacetate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)、酸式柠檬酸盐(hydrocitrate)、酸式富马酸盐(hydrofumarate)、酸式酒石酸盐(hydrotartrate)、酸式草酸盐(hydrooxalate)、酸式琥珀酸盐(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)和酸式对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。
若甾族化合物与一种或多种通式1的化合物组合使用，则它们优选选自泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、ST-126、地塞米松(dexamethasone)、(S)-氟甲基6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾(androsta)-1,4-二烯-17β-硫代羰酸酯(carbothionate)和(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羰酸酯，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。任何所涉及的甾族化合物包括可存在的任何其盐或衍生物、水合物或溶剂合物。甾族化合物可能的盐和衍生物的实例可为：例如钠盐或钾盐的碱金属盐、磺基苯甲酸盐(sulphobenzoates)、磷酸 盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
若LTD4-拮抗剂与一种或多种通式1化合物组合(combination)使用，则LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸、普仑司特、扎鲁司特、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707和L-733321，其任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理学上可接受的酸加成盐和任选为其盐和衍生物、其溶剂合物和/或水合物的形式。LTD4-拮抗剂与药理学上可接受的酸可能形成的酸加成盐是指例如选自下述的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式甲磺酸盐、叠氮酸盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。LTD4-拮抗剂可能形成的盐或衍生物是指例如选自下列：例如钠盐或钾盐的碱金属盐、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
若EGFR抑制剂与一种或多种通式1的化合物组合使用，则EGFR抑制剂优选选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选为其药理上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物的形式。
上述EGFR抑制剂与药理学上可接受的酸可能形成的酸加成盐是指例如选自下述的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式甲磺酸盐、叠氮酸盐、酸式马来酸盐、酸式乙酸盐、酸式苯甲酸盐、酸式柠檬酸盐、酸式富马酸盐、酸式酒石酸盐、酸式草酸盐、酸式琥珀酸盐、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐。
给药式1化合物的适宜制剂包括片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、粉剂等。一种或多种药学活性化合物的含量可以占整个组合物的0.05-90重量％，优选0.1-50重量％。适宜的片剂可以通过例如将一种或多种活性物质与已知的赋形剂进行混和制备得到，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解 剂如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素、醋酞纤维素、或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包括数层。
相应地，包衣片剂可以通过将类似于片剂制备的片芯用通常用于片剂包衣的物质包衣制备得到，所述物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了实现延迟释放或防止不相容性，片芯还可以由多层组成。类似地，所述片剂包衣可以由多层组成以实现延迟释放，这可以采用针对片剂的上述各种赋形剂。
含有本发明活性物质或者活性物质组合的糖浆剂或酏剂，另外还可以含有增甜剂例如糖精、环己烷氨基磺酸盐、甘油或糖，以及增香剂(flavourenhancer)例如调味剂如香草醛或桔子萃取物。它们还可以含有悬浮佐剂或者增稠剂例如羧甲基纤维素钠，湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩和产物，或者防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。
溶液可以按照常规方法制备，例如加入等渗剂、防腐剂例如对羟基苯甲酸酯或者稳定剂例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，如果使用水作为稀释剂的话，例如还可以任选使用有机溶剂作为增溶剂(solvating agent)或助溶剂，同时可以将溶液转移至注射小瓶或安瓿或者输注瓶中。
含有本发明的式1化合物的胶囊剂可以通过例如将这些活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混和，然后将其封装入明胶胶囊中制备得到。
适宜的栓剂可以通过例如将为上述目的所提供的各种载体例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物进行混和而制备得到。
可以使用的赋形剂包括例如：水、各种可药用有机溶剂例如石蜡(如石油馏分)、植物油(如花生油或芝麻油)、单或多功能醇(如乙醇或甘油)，各种载体诸如天然矿粉(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿粉(如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
对于口服给药，显然上述片剂除了含有上述载体之外，还可以含有各种添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加物例如淀粉优选马铃薯淀粉、明胶等。而且，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂 同时可用于压片过程。在含水混悬剂的情形中，除了上述赋形剂之外，还可以将活性物质与各种增香剂或着色剂混合。
当式1化合物根据本发明特别优选地用于治疗呼吸系统疾病时，特别优选使用可通过吸入给药的制剂或药物制剂。合适的吸入制剂包括可吸入粉剂、推进剂驱动(propellant-driven)的计量气雾剂或者不含推进剂的可吸入溶液。在本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液还包括浓缩剂或者无菌随时供使用(ready to use)的可吸入溶液。
根据本发明特别优选以结晶形式使用的式1化合物优选用于制备可吸入粉剂。根据本发明可使用的可吸入粉剂可含有式1化合物结晶本身或其与合适的生理上可接受的赋形剂的混合物。
若活性物质以与生理上可接受的赋形剂的混合物存在，则下列生理上可接受的赋形剂可用于制备根据本发明的这些可吸入粉剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或者这些赋形剂的混合物。优选使用单糖或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，尤其优选(但非唯一)使用它们的水合物形式。为了本发明的目的，乳糖是特别优选的赋形剂，同时乳糖单水合物最为优选。
在本发明的可吸入粉末范围内，各种赋形剂具有至多250μm的最大平均粒径，优选为10-150μm，最优选为15-80μm。在一些情形中，可以适当地向上述赋形剂中加入平均粒径为1-9μm的更细的赋形剂部分。这些更细的赋形剂同样选自前面所列举的可能的赋形剂。最后，为了制备得到本发明的可吸入粉剂，将平均粒径优选为0.5-10μm、更优选为1-5μm的微粉化活性物质加入至赋形剂混合物中。通过研磨并微粉化，最后将各种成分混合在一起的制备本发明可吸入粉剂的方法是本领域中已知的。
根据本发明的可吸入粉末可以使用本领域已知的各种吸入器给药。
含有根据本发明的推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中或为分散形式的式1化合物。可用于制备吸入气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。适宜的推进剂气体选自：烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷以及卤代烃类例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以单独使用，也可以混和在一起使用。特别优选的推进剂气体是选自TG134a和TG227及其混合物中的卤代烷衍生物。
推进剂驱动的吸入气雾剂还可以含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分都是本领域已知的。
根据本发明上述的推进剂驱动的吸入气雾剂可以使用本领域已知的各种吸入器(MDIs＝计量吸入器)给药。
根据本发明化合物的剂量当然主要取决于给药方法和待治疗的疾病。在吸入给药时，式1化合物其特征在于即使按照微克级范围的剂量给药，也具有高的效力。式1化合物在微克级范围以上也可以有效使用。而且剂量也可以在例如毫克级范围内。
本发明另一方面涉及上述的药物制剂，其特征在于其中含有式1化合物，特别优选通过吸入给药的上述药物制剂。
下述制剂实施例用于示例性说明本发明而不是对其范围构成限制：
药物制剂的实例
将研细的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混和在一起。混合物过筛后，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将上述颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛后混和在一起。将混合物压制得到具有适宜形状和大小的片剂。
将研细的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮混和在一起，混合物过筛后，用剩余的玉米淀粉和水处理形成颗粒，将其干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混和后将混合物压制形成具有适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液
活性物质 50mg
氯化钠 50mg
注射用水 5ml
将活性物质在其自身pH下，或者任选在pH为5.5-6.5下溶解于水中，加入氯化钠使溶液呈等渗。将得到的溶液在无热原下过滤，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后将其灭菌并热熔密封。安瓿中含有5mg、25mg和50mg活性物质。
D)计量气雾剂
将混悬剂转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。优选每喷一次递送50μl混悬剂。如果需要的话，活性物质还可以以更高的剂量计量给药(例如0.02重量％)。
E)溶液(mg/100ml)
该溶液按照常规方式制备。
F)吸入粉剂
活性物质 12μg
乳糖单水合物 加至25mg
将各成分混合在一起，按照常规方法制备上述吸入粉剂。

Claims (15)

1.对映异构体纯的通式1的化合物，
其中
R1代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R2代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
R3代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、OH、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基；
R4代表氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子；
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
2.根据权利要求1的对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢或卤素；
R2代表氢或卤素；
R3代表氢、C1-C4-烷氧基或卤素；
R4代表氢或卤素；
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子；
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
3.根据权利要求1或2的对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢、甲氧基、乙氧基、氟或氯，优选是氢、甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
X-代表带单个负电荷的阴离子，优选是选自氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根的带单个负电荷的阴离子；
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
4.根据权利要求1-3中任一项的对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢或氟；
R2代表氢；
R3代表甲氧基、乙氧基或氟；
R4代表氢；
X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子；
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
5.根据权利要求1-3中任一项的对映异构体纯的通式1的化合物，其中
R1代表氢；
R2代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
R3代表氢；
R4代表氢、氟或氯，优选是氢或氟；
X-代表选自氯根、溴根、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根的带单个负电荷的阴离子；
任选为其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。
6.根据权利要求1-5中任一项的对映异构体纯的通式1的化合物，其特征在于它们为结晶形式，任选为其结晶互变异构体、结晶水合物或结晶溶剂合物的形式。
7.根据权利要求1-6中任一项的对映异构体纯的通式1的化合物，其作为药物组合物。
8.根据权利要求1-6中任一项的对映异构体纯的通式1的化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物中的用途。
9.药物制剂，其特征在于它含有根据权利要求1-6中任一项的式1化合物。
10.式5的化合物，
其中
OPG代表通过保护基PG保护的羟基官能团，优选该基团选自-O-C1-C4-烷基、-O-苄基和-O-CO-C1-C4-烷基。
11.根据权利要求10的式5化合物作为制备根据权利要求1-6中任一项的式1化合物的起始化合物的用途。
12.式7化合物，
其中
OPG代表通过保护基PG保护的羟基官能团，优选该基团选自-O-C1-C4-烷基、-O-苄基和-O-CO-C1-C4-烷基，
并且其中R1、R2、R3和R4基团可具有权利要求1-5中给出的含义。
13.根据权利要求12的式7化合物作为制备根据权利要求1-6中任一项的式1化合物的起始化合物的用途。
14.式1'化合物，
其中R1、R2、R3和R4基团可具有权利要求1-5中给出的含义。
15.根据权利要求14的式1'化合物作为制备根据权利要求1-6中任一项的式1化合物的起始化合物的用途。
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