PT1789405E

PT1789405E - Novos beta-agonistas enantiomericamente puros, processo para a sua preparação e a sua utilização como fármaco

Info

Publication number: PT1789405E
Application number: PT57379380T
Authority: PT
Inventors: Ingo Konetzki; Philipp Lustenberger; Peter Sieger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-11
Publication date: 2013-08-22
Also published as: PL1789405T3; BRPI0511102A; AU2005243469A1; CA2562859A1; BRPI0511102B1; CN106995414A; SI1789405T1; IL179217A; ES2431118T3; ZA200607152B; KR20070011602A; WO2005111005A1; CY1114702T1; IL179217A0; AU2005243469B2; RU2006144123A; NZ551416A; EP1789405B1; CN106146425A; DE102004024454A1

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS BETA—AGONISTAS ENANTIOMERICAMENTE PUROS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E A SUA UTILIZAÇÃO COMO FÁRMACO" A presente invenção refere-se a compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1

em que os compostos estão presentes numa pureza enantiomérica de, pelo menos, 85%ee e X~ significa cloreto, processos para a sua preparação e a sua utilização como fármaco, em particular como fármaco para o tratamento de doenças das vias respiratórias.

Antecedentes da invenção

Os beta-miméticos (substâncias β-adrenérgicas) são conhecidos do estado da técnica. A titulo exemplificativo faz-se referência a este respeito à publicação do documento US 4,460,581, que propõe beta-miméticos para a terapia das mais diversas doenças. 1

Para a terapia medicamentosa de doenças é frequentemente desejável preparar fármacos com uma duração de actividade mais prolongada. Com isso, em regra pode ser assegurado que a concentração da substância activa no organismo necessária para alcançar o efeito terapêutico é administrada durante um período de tempo mais prolongado, sem ter que se realizar uma administração repetida do fármaco, a intervalos demasiado frequentes. A aplicação de uma substância activa em intervalos temporais mais prolongados contribui, de resto, em grande escala para o bem estar do doente. É particularmente desejável a preparação de um fármaco que possa ser empregue terapeuticamente de forma conveniente através da aplicação uma vez por dia (administração única) . Uma aplicação efectuada uma vez por dia tem a vantagem de o doente se poder acostumar relativamente rapidamente à toma regular do medicamento, a determinadas horas do dia. É objectivo da presente invenção preparar beta-miméticos que, por um lado, no caso da terapia de doenças das vias respiratórias, desenvolvem um benefício terapêutico e, além disso, que sejam caracterizados por uma duração de actividade mais prolongada e com isso possam ter utilização na preparação de fármacos com eficácia mais prolongada. É, em particular, objectivo da presente invenção preparar beta-miméticos que, devido à sua longa eficácia, possam ser empregues para a preparação de um fármaco aplicável uma vez por dia para a terapia de doenças das vias respiratórias. A par dos objectivos previamente indicados é, além disso, objectivo da presente invenção preparar aqueles beta-miméticos que não se caracterizem apenas por serem excepcionalmente potentes, mas, além disso, que se caracterizem por um elevado grau de selectividade face ao 2 adrenoreceptor β2· Além disso é objectivo da presente invenção preparar beta-miméticos que, devido às suas propriedades físico químicas, sejam utilizáveis particularmente para a preparação de formulações de fármacos particularmente adequadas para a aplicação inalativa. Em particular, é objectivo da presente invenção preparar beta-miméticos que, a par das propriedades previamente indicadas, apresentem uma adequação particular para a preparação de pós de inalação e aerossóis de suspensões.

Descrição detalhada da invenção

De um modo surpreendente verificou-se que os objectivos previamente indicados são solucionados através dos compostos da fórmula geral 1. A presente invenção refere-se a compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1

X* 1 em que os compostos estão presentes numa pureza enantiomérica de, pelo menos, 85%ee e X~ significa cloreto, eventualmente na forma de um tautómero, misturas de tautómeros, hidratos e solvatos. 3

Além disso são particularmente preferidos compostos enantiomericamente puros da fórmula 1 na forma cristalina, eventualmente na forma dos seus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos. Neste caso são particularmente preferidos compostos cristalinos da fórmula geral 1, enantiomericamente puros, eventualmente na forma dos seus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos, que são adicionalmente caracterizados por se tratarem de compostos cristalinos que apenas estão presentes numa única modificação cristalina.

Sob a designação de uma única modificação cristalina entendem-se neste caso compostos cristalinos da fórmula 1 que não representam uma mistura de modificações polimórficas cristalinas eventualmente existentes.

Os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção caracterizam-se por várias possibilidades de aplicação no campo terapêutico. De acordo com a invenção, são de realçar aquelas possibilidades de aplicação para as quais os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, devido à sua eficácia farmacêutica, possam chegar à aplicação, de um modo preferido, como beta-mimético.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se de forma correspondente aos compostos enantiomericamente puros da fórmula 1 previamente mencionados como fármaco. A presente invenção refere-se, além disso, à utilização dos compostos da fórmula 1 previamente mencionados para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças das vias respiratórias. 4 A presente invenção refere-se, de um modo preferido, à utilização dos compostos da fórmula 1 previamente indicados para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças das vias respiratórias, que são seleccionadas do grupo composto por doenças pulmonares obstrutivas de diferentes origens, enfisemas pulmonares de diferentes origens, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose quística, bronquites de diferentes origens, bronquiectasias, ARDS (sindrome da dificuldade respiratória no adulto) e todas as formas de edema pulmonar. É preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas, que são seleccionadas do grupo composto por DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica), asma brônquica, asma pediátrica, asma grave, ataque agudo de asma e bronquite crónica, em que a utilização para a preparação de um fármaco para o tratamento de asma brônquica é particularmente preferida de acordo com a invenção.

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de enfisemas pulmonares que têm a sua origem em DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) ou na deficiência de inibidores de proteinase al.

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças pulmonares restritivas, que são seleccionadas do grupo composto por alveolite alérgica, doenças pulmonares restritivas desencadeadas por noxa ocupacional, tais como asbestose ou silicose, e restrição devida a tumores pulmonares, tais como, 5 por exemplo, linfangite carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar e linfornas.

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais, que são seleccionadas do grupo composto por pneumonias condicionadas por infecções, como por exemplo devido a uma infecção com vírus, bactérias, fungos, protozoários, helmintas ou outros patogénicos, pneumonias devidas a diferentes origens, como, por exemplo, aspiração e insuficiência cardíaca esquerda, pneumonia induzida por radiações ou fibrose, colagenoses, como, por exemplo, Lupus eritematoso, esclerodermia sistémica ou sarcoidose, granulomatoses, como, por exemplo, Morbus Boeck, pneumonia intersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de fibrose quística ou mucoviscidose.

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de bronquites, como, por exemplo, bronquite devida a infecção bacteriana ou virai, bronquite alérgica e bronquite tóxica.

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de bronquiectasias. da de

Além disso fórmula 1 para a ARDS (síndrome da é preferida a utilização de compostos preparação de um fármaco para o tratamento dificuldade respiratória no adulto). 6

Além disso é preferida a utilização de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de edemas pulmonares, por exemplo, edemas pulmonares após aspiração ou inalação de substâncias tóxicas e substâncias estranhas.

De um modo particularmente preferido, a presente invenção refere-se à utilização dos compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento de asma ou DPOC. Além disso, é de particular importância a utilização previamente mencionada de compostos da fórmula 1 para a preparação de um fármaco para o tratamento diário único de doenças das vias respiratórias inflamatórias e obstrutivas, de um modo particularmente preferido para o tratamento diário único de asma ou DPOC.

Além disso a presente invenção refere-se a um processo para o tratamento das doenças previamente mencionadas, caracterizado por um ou vários dos compostos da fórmula 1 previamente mencionados serem aplicados em quantidades terapeuticamente eficazes. A presente invenção refere-se, de um modo preferido, a um processo para o tratamento de asma ou DPOC, caracterizado por um ou vários dos compostos da fórmula 1 previamente mencionados serem aplicados uma vez por dia em quantidades terapeuticamente eficazes.

Salvo indicação em contrário, como grupos alquilo são designados grupos alquilo de cadeia ramificada ou linear com 1 a 4 átomos de carbono. São mencionados a título exemplificativo: metilo, etilo, propilo ou butilo. Para a designação dos grupos metilo, etilo, propilo ou também butilo são eventualmente utilizadas também as abreviaturas Me, Et, Prop ou Bu. Desde que nada seja descrito em contrário, as definições propilo e butilo 7 compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos resíduos. Assim, por exemplo, propilo compreende n-propilo e iso-propilo, butilo compreende iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo, etc. A designação enantiomericamente puro descreve, no âmbito da presente invenção, compostos da fórmula 1 que estão presentes numa pureza enantiomérica de, pelo menos, 85%ee, de um modo preferido, de pelo menos 90%ee, de um modo particularmente preferido h 95%ee. A designação ee (excesso enantiomérico) é conhecida do estado da técnica e descreve o grau de pureza óptica de compostos quirais. A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser realizada de acordo com o procedimento esquematizado no esquema 1.

1

Esquema 1:

Nos compostos das fórmulas 2 a 5 e 1_ indicados no esquema 1, o grupo OPG representa uma função hidroxilo protegida por um grupo de protecção (GP) . Para a selecção de grupos de protecção adequados para o grupo hidroxilo é neste caso feita referência ao estado da técnica, como está apresentado por exemplo em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, terceira edição, 1999. De um modo preferido, OPG representa um grupo que é seleccionado do grupo composto por -0-alquilo-Ci-C4, -O-benzilo ou -O-CO-alquilo-Ci-C4, de um modo preferido, -O-metilo, -O-benzilo ou -O-acetilo, de um modo particularmente preferido -O-metilo ou -O-benzilo, de um modo particularmente preferido -O-benzilo.

Nos compostos das fórmulas 3 e 4 indicados no esquema 1, o grupo L representa um grupo de saida. De um modo preferido, L representa um grupo de saida que é seleccionado do grupo composto por cloro, bromo, iodo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato e p-toluenossulfonato, de um modo preferido, cloro ou bromo, de um modo particularmente preferido, cloro. A preparação dos compostos da fórmula 3 efectua-se a partir de 8-acetil-6-benziloxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (2), de uma forma conhecida do estado da técnica. 0 composto da fórmula 3 é então convertido enantiosselectivamente no álcool quiral da fórmula A, na presença de um catalisador metálico de transição quiral, que depois, sob condições adequadas, reage para formar o oxirano quiral da fórmula 5. Os processos para a realização da síntese enantiosselectiva de oxiranos são conhecidos do estado 9 da técnica (ver, por exemplo, Hamada et ai., Org. Letters 2002, 4, 4373 - 4376).

Por reacção dos oxiranos 5 com as aminas da fórmula 6 obtêm—se os compostos da fórmula 7^ que, após clivagem do grupo de protecção (GP), podem ser convertidos nos sais da fórmula 1.

Os compostos enantiomericamente puros da fórmula 1 também podem ser eventualmente obtidos de acordo com o procedimento representado no esquema 2.

Esquema 2: O composto da fórmula 1_, obtenível de acordo com o esquema 1 pode depois disso ser eventualmente convertido em primeiro lugar nas bases livres da fórmula V_. Por reacção com um ácido H-X adequado, a base livre da fórmula é convertida nos compostos da fórmula 1, que são obteníveis na forma cristalina por precipitação num solvente adequado, por exemplo 10 num álcool, de um modo preferido, num álcool seleccionado de isopropanol, etanol ou metanol, eventualmente misturas destes, como, por exemplo, misturas de isopropanol/metanol.

As reacções efectuadas são descritas a titulo exemplificativo na parte experimental seguinte deste pedido de patente. Neste caso os exemplos de síntese descritos em seguida servem para a ilustração adicional de novos compostos de acordo com a invenção. No entanto, estes devem ser entendidos apenas como procedimentos a título exemplificativo para elucidar adicionalmente a invenção, sem a restringir ao objecto descrito em seguida a título exemplificativo.

Exemplo 1: Cloridrato de 6-hidroxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

x HCÍ a) 1-(5-Benziloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanona A uma solução de 81,5 g (0,34 mole) de 1-(5-benziloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona em 700 mL de ácido acético adicionam-se, gota a gota, sob arrefecimento com banho de gelo, 18 mL de ácido nítrico fumante, de modo a que a temperatura não exceda 20 °C.

Em seguida a mistura de reacção é agitada durante duas horas à temperatura ambiente, é vertida sobre água gelada e filtrada. O 11 produto é recristalizado em isopropanol, filtrado por sucção e lavado com isopropanol e éter di-isopropílico. Rendimento: 69,6 g (72%);

Espectroscopia de massa [M+H]+ = 288. b) 1-(3-Amino-5-benziloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona

Dissolvem-se 69,5 g (242 mmole) de 1-(5-benziloxi-2-hidroxi-3-nitro-fenil)-etanona em 1,4 L de metanol e hidrogenam-se na presença de 14 g de ródio sobre carvão (a 10%) como catalisador a 3 bar e à temperatura ambiente. Em seguida o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é depois feito reagir sem purificação adicional. Rendimento: 60,0 g (96%), valor de Rf = 0,45 (diclorometano sobre sílica gel). c) 8-Acetil-6-benziloxi-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona A 60,0 g (233 mmole) de 1-(3-amino-5-benziloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona e 70,0 g (506 mmole) de carbonato de potássio adicionam-se, gota a gota sob arrefecimento com o banho de gelo, 21,0 mL (258 mmole) de cloreto de cloroacetilo. Em seguida agita-se durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 6 horas sob refluxo. A mistura de reacção quente é filtrada, depois é concentrada para cerca de 400 mL e misturada com água gelada. O precipitado formado é removido por filtração, seco e purificado por cromatografia numa coluna curta de sílica gel (diclorometano:metanol = 99:1). As fracções contendo produto são concentradas, suspensas em isopropanol/éter di-isopropílico, filtradas por sucção e lavadas com éter di-isopropílico. 12 298 .

Rendimento: 34,6 g (50%); espectroscopia de massa [M+H] d) 6-Benziloxi-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona

Agitam-se 13,8 g (46,0 mmole) de 8-acetil-6-benziloxi-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona e 35,3 g (101,5 mmole) de dicloroiodato de benziltrimetilamónio em 250 mL de dicloroetano, 84 mL de ácido acético glacial e 14 mL de água durante 5 horas a 65 °C. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, mistura-se com uma solução a 5% de hidrogenossulfito de sódio e agita-se durante 30 minutos. O sólido precipitado é removido por filtração, lavado com água e éter dietilico e seco. Rendimento: 13,2 g (86%); espectroscopia de massa [M+H]+ = 330/32. e) 6-Benziloxi-8-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona O procedimento efectua-se em analogia com um processo descrito na literatura (Org. Lett. 2002, 4, 4373 - 4376). A 13,15 g (39,6 mmole) de 6-benziloxi-8-(2-cloro-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 25,5 mg (0,04 mmole) de Cp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = pentametilciclopentadienilo e TsDPEN = (IS,2 S)-N-p-toluenossulfonil-1,2-difeniletilenodiamina) em 40 mL de dimetilformamida adicionam-se gota a gota, à temperatura de -15 °C, 8 mL de uma mistura de ácido fórmico e trietilamina (razão molar = 5:2). Deixa-se agitar durante 5 horas a esta temperatura, depois adicionam-se 25 mg de catalisador e agita-se durante a noite a -15 °C. A mistura de reacção é misturada com água gelada e filtrada. O residuo do 13 filtro é dissolvido em diclorometano, seco com sulfato de sódio e libertado do solvente. 0 resíduo é sujeito a cromatografia (gradiente de diclorometano/metanol) e o produto é recristalizado em éter dietílico/éter di-isopropílico. Rendimento: 10,08 g (76%); valor de Rf = 0,28 (diclorometanotmetanol = 50:1 em sílica gel). f) 6-Benziloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Dissolvem-se 10,06 g (30,1 mmole) de 6-benziloxi-8-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona em 200 mL de dimetilformamida. A 0 °C, a solução é misturada com 40 mL de uma solução 2 molar de hidróxido de sódio e é agitada a esta temperatura durante 4 horas. A mistura de reacção é vertida sobre água gelada, agitada durante 15 minutos e depois filtrada. O sólido é lavado com água e seco. Rendimento: 8,60 g (96%); espectroscopia de massa [M+H]+ = 298. g)_6-Beniloxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Misturam-se 5,25 g (17,7 mmole) de 6-benziloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 6,30 g (35,1 mmole) de 2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina com 21 mL de isopropanol e agitam-se durante 30 minutos a 135 °C sob radiação de microondas num recipiente de reacção fechado. O solvente é removido por destilação e o resíduo é sujeito a cromatografia 14 (óxido de alumínio; gradiente de acetato de etilo/metanol) . 0 produto assim obtido é depois purificado por recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico/éter di-isopropílico. Rendimento: 5,33 g (63%); espectroscopia de massa [M+H]+ = 477. h) Cloridrato de 6-hidroxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Uma suspensão de 5,33 g (11,2 mmole) de 6-beniloxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil} -4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona em 120 mL de metanol é misturada com 0,8 g de paládio sobre carvão (a 10%), é aquecida para 50 °C e hidrogenada a 3 bar de pressão de hidrogénio. Em seguida, o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado. Dissolve-se o resíduo em 20 mL de isopropanol e adicionam-se 2,5 mL de ácido clorídrico 5 molar em isopropanol. O produto é precipitado com 200 mL de éter dietílico, filtrado por sucção e seco. Rendimento: 4,50 g (95%, cloridrato); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387.

Os seguintes compostos da fórmula 1 são obtidos de maneira análoga por reacção do composto 6-benziloxi-8-(R)-oxiranil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (exemplo 1, passo f) com a amina correspondente.

Desde que os compostos da fórmula 1, de acordo com o procedimento de síntese indicado anteriormente a título exemplificativo, não conduzam eventualmente a modificações uniformes do cristal, pode ser conveniente recristalizar os sais obtidos da fórmula 1 em solventes adequados. Além disso, a partir dos exemplos previamente mencionados são obteníveis 15 outros sais pela utilização de métodos conhecidos em si próprios do estado da técnica.

Exemplo 2: 6-Hidroxi-8-{l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)- 1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona_(base livre)

Em primeiro lugar misturam-se 500 mg (1,2 mmole) de cloridrato de 6-hidroxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona com acetato de etilo. A fase orgânica é extraída com solução aquosa de carbonato de potássio, seca com sulfato de sódio e libertada do solvente. A base livre assim obtida é dissolvida em acetonitrilo sob a adição de poucas gotas de água. O sólido precipitado é filtrado por sucção, lavado e seco. Rendimento: 168 mg (37%); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 128 °C. O produto altamente cristalino foi adicionalmente examinado com auxílio de difracção de pó de raios X. Procedeu-se como se segue para o registo do diagrama de pó de raios X. No âmbito da presente invenção, o diagrama de pó de raios X foi registado por meio de um Bruker D8 Advanced com um OED (= detector sensível à localização) (radiação CuKa, λ = 1,5418 Ã, 30 kV, 40 mA).

Para o composto altamente cristalino foram determinados, entre outros, os seguintes valores característicos dhki [Ã] , que indicam as distâncias planas estruturais determinadas em Â: d = 14,96 Â; 9,63 Ã; 7,05 Ã; 5,57 Ã; 5,28 Ã; 5,05 Ã; 4,63 Ã e 3,73 Â. 16

Exemplo 3: Cloridrato de 6-hidroxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Dissolvem-se 300 mg (0,71 mmole) de cloridrato de 6-hidroxi-8-{(R)-l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino ]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona por aquecimento em 4 mL de isopropanol. A solução é arrefecida para a temperatura ambiente e depois é colocada num banho de gelo durante 15 minutos. O sólido precipitado é filtrado por sucção e seco. Rendimento: 180 mg (60%); espectroscopia de massa [M+H]+ = 387; ponto de fusão = 211 °C. 0 produto altamente cristalino foi adicionalmente examinado com auxilio de difracção de pó de raios X. Procedeu-se como se segue para o registo do diagrama de pó de raios X. No âmbito da presente invenção, o diagrama de pó de raios X foi registado por meio de um Bruker D8 Advanced com um OED (= detector sensível à localização) (radiação CuKa, λ = 1,5418 Á, 30 kV, 40 mA).

Para o composto altamente cristalino foram determinados, entre outros, os seguintes valores característicos dhki [Â] , que indicam as distâncias planas estruturais determinadas em Â: d = 5,92 Â; 5,81 Ã; 5,51 Â; 5,10 Ã; 4,65 Ã; 4,50 Ã; 4,15 Á e 4,00 Â.

Os compostos da fórmula 1 podem chegar à utilização de acordo com a invenção sozinhos ou em combinação com outras substâncias activas da fórmula ^1 de acordo com a invenção. Eventualmente, os compostos da fórmula 1 também podem ser utilizados em combinação com outras substâncias activas 17 farmacologicamente activas. De um modo preferido, a presente invenção refere-se além disso a combinações de fármacos que, a par de um ou vários, de um modo preferido um composto da fórmula 1, contenham como substância activa adicional um ou vários compostos que são seleccionados das classes dos anticolinérgicos, inibidores de PDEIV, esteróides, antagonistas de LTD4 e inibidores de EGFR.

Neste caso, são considerados de um modo preferido os anticolinérgicos, em que são de particular interesse compostos seleccionados a partir de brometos e cloretos dos catiões tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrónio e tróspio. De particular importância é o brometo de tiotrópio, de um modo preferido na forma do mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que é conhecido do documento WO 02/30928. Caso o brometo de tiotrópio seja utilizado nas combinações de fármacos de acordo com a invenção na forma anidra, então é preferida a utilização do brometo de tiotrópio cristalino anidro, que é conhecido do documento WO 03/000265.

Numa forma de realização igualmente preferida da presente invenção, é empregue como anticolinérgico o composto

eventualmente na forma dos seus enantiómeros. 18

Além disso, utilizam-se eventualmente os seguintes compostos como anticolinérgicos em combinação com os compostos da fórmula 1: metobrometo de 2,2-difenilpropionato de tropenol, metobrometo de 2,2-difenilpropionato de escopina, metobrometo de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de escopina, metobrometo de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol, metobrometo de 3,3 ',4,4 '-tetrafluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 3,3', 4,4'-tetrafluorobenzilato de escopina, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de escopina, metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de escopina, metobrometo de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina, metobrometo de ciclopropiltropina, metobrometo de ciclopropiltropina, metobrometo de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de 9-hidroxi-fluoreno-9-carboxilato de 19 ciclopropiltropina, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de metil éster de ciclopropiltropina, metobrometo metobrometo metobrometo metobrometo metobrometo metobrometo tropenol ou metobrometo escopina. de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol, de 9-hidroxi-xanteno-9-carboxilato de escopina, de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina, de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de

Caso sejam empregues os inibidores de PDE IV em combinação com um ou mais compostos da fórmula 1, estes são de um modo preferido seleccionados do grupo composto por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-dicloro-l- oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3- ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-Ν'-[Ν-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona, ácido cis [ 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclo-hexano-l-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)]ciclo-hexan-l-ol], acetato de (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], acetato de (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], CDP840, Bay- 198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, 20 CDC-3052, D-22888, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H- pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácidos f armacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos. Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente aceitáveis entendem-se neste caso, por exemplo, sais seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, de um modo preferido cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

Caso os esteróides sejam empregues em combinação com um ou vários compostos da fórmula 1, estes são seleccionados de um modo preferido do grupo composto por prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolide, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-άίβηο-17β-σ3^οόίοη3όο de (S)-fluorometilo, e 6a,9a-difluoro-11β-hidroxi-lβα-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l,4-dieno-17β-θ3^οόίοη3όο de (S)-(2-oxo-tetra-hidrofuran-3S-ilo), eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros e eventualmente na forma dos seus sais e derivados, dos seus solvatos e/ou hidratos. Qualquer referência a esteróides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, 21 hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados de esteróides podem ser: sais alcalinos, como por exemplo sais de sódio ou de potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenfosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.

Caso os antagonistas de LTD4 sejam empregues em combinação com um ou vários compostos da fórmula 1, estes são seleccionados, de um modo preferido, do grupo composto por montelucast, ácido 1-(((R)—(3—(2—(6,7-difluoro-2- quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2- propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético, ácido 1—(((1(R)—3(3— (2-(2,3-diclorotieno[3,2 —b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacéti-co, pranlucast, zafirlucast, ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, MCC-847 (ZD-3523) , MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis, bem como eventualmente na forma dos seus sais e derivados, dos seus solvatos e/ou hidratos. Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente aceitáveis para cuja formação estão eventualmente em condições os antagonistas de LTD4 entendem-se, por exemplo, sais seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato, de um modo preferido cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Por sais ou derivados para cuja formação 22 estão eventualmente em condições os antagonistas de LTD4 entendem-se, por exemplo: sais alcalinos, como por exemplo sais de sódio ou de potássio, sais alcalino terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenfosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.

Caso os inibidores de EGFR sejam empregues em combinação com um ou vários compostos da fórmula 1, estes são seleccionados de um modo preferido do grupo composto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]— 6 —{ [4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]— 6 —{ [4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]— 6 —[2 —((S)—6 — metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-l-oxo-2-buten-l-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]-amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il) metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5- dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metanossulfonilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[{3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1- [(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2 —(2 — oxopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(l-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]— 6 —(1 — metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- 23 fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]— 6 —{1—[(morfolin-4-il) carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6 -[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis- 4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- metilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino ) -ciclo-hexan-l-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-l-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofurano-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina e 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1- ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, eventualmente na forma dos seus racematos, enantiómeros ou diastereómeros, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis, bem como eventualmente na forma dos seus sais e derivados, dos seus solvatos e/ou hidratos. Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente aceitáveis para cuja formação estão eventualmente em condições os inibidores de EGFR previamente mencionados entendem-se, por exemplo, sais seleccionados do grupo composto por cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, de um modo preferido cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

As formas de utilização adequadas para a aplicação dos compostos da fórmula 1 são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, pós, etc. A proporção do(s) composto(s) farmaceuticamente activo(s) deverá encontrar-se na gama de 0,05 até 90% em peso, de um modo preferido 0,1 até 50% em peso da composição total. Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da ou das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, como amido de milho ou ácido alginico, agentes aglutinantes, como amido ou gelatina, agentes lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para alcançar o efeito depósito, como carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinilo. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.

Em conformidade, as drageias podem ser preparadas por revestimento de núcleos preparados de forma análoga aos comprimidos com substâncias usualmente utilizadas em revestimentos de drageias, por exemplo colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para alcançar um efeito depósito ou para a prevenção de incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Da mesma forma, para alcançar um efeito depósito, o revestimento da drageia também pode consistir em várias camadas, em que podem ser utilizadas as substâncias auxiliares mencionadas acima no caso dos comprimidos. 25

Os xaropes das substâncias activas ou combinações de substâncias activas de acordo com a invenção podem ainda conter adicionalmente um adoçante, como sacarose, ciclamato, glicerol ou açúcar, bem como um agente intensificador de sabor, p. ex. substâncias aromatizantes, como vanilina ou extracto de laranja. Além disso eles podem conter substâncias auxiliares de suspensão ou agentes espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, agentes humectantes, por exemplo produtos de condensação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou substâncias de protecção, como p-hidroxibenzoatos.

As soluções são preparadas de maneira usual, p. ex., por adição de agentes isotónicos, agentes de conservação, como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizadores, como sais alcalinos do ácido etilenodiaminotetracético, eventualmente sob utilização de agentes emulsionantes e/ou agentes dispersantes em que, por exemplo no caso de ser utilizada água como diluente, podem ser eventualmente empregues solventes orgânicos como agentes de dissolução ou agentes auxiliares de dissolução, e as soluções são utilizadas para encher frascos de injecção ou ampolas ou frascos de infusão.

As cápsulas que contêm os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção podem ser preparadas por exemplo por mistura das substâncias activas com suportes inertes, como lactose ou sorbitol, e a mistura ser encapsulada em cápsulas de gelatina. Os supositórios adequados podem ser preparados por exemplo por mistura com agentes de suporte previstos para esse efeito, como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os seus derivados.

Como substâncias auxiliares são mencionadas, por exemplo, 26 como água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, parafinas (p. ex., fracções de petróleo), óleos de origem vegetal (p. ex., óleo de amendoim ou sésamo), álcoois mono ou polifuncionais (p. ex., etanol ou glicerol), substâncias de suporte como p. ex., pós de minerais naturais (p. ex., caulinos, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (p. ex., ácido silicico altamente disperso e silicatos), açúcar (p. ex., sacarose, lactose e glucose), agentes emulsionantes (p. ex., lenhina, águas de lavagem de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e agentes lubrificantes (p. ex., estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).

No caso da administração oral, os comprimidos também podem evidentemente conter, além das substâncias de suporte mencionadas, aditivos como, p. ex., citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico em conjunto com diferentes ingredientes, como amido, de um modo preferido amido de batata, gelatina e semelhantes. Além disso, os agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, podem ser utilizados conjuntamente para o processo de formação de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias activas podem ser misturadas com diferentes intensificadores de sabor ou corantes além das substâncias auxiliares mencionadas acima.

No caso da utilização de acordo com a invenção particularmente preferida dos compostos da fórmula 1 para a terapia de doenças das vias respiratórias, são empregues de um modo particularmente preferido formas de administração ou formulações farmacêuticas aplicáveis por inalação. Como formas de administração inaláveis consideram-se pós de inalação, aerossóis doseáveis contendo gás propulsor, ou soluções de 27 inalação livres de gás propulsor. No âmbito da presente invenção, o termo soluções de inalação livres de gás propulsor também compreende concentrados ou soluções de inalação estéreis, prontas a utilizar.

Os compostos da fórmula 1 que encontram utilização de um modo preferido em particular na forma cristalina de acordo com a invenção são utilizados de um modo preferido para a preparação de pós de inalação. De acordo com a invenção, os pós de inalação utilizáveis podem conter os compostos cristalinos da fórmula 1 quer isoladamente ou em mistura com substâncias auxiliares adequadas, fisiologicamente aceitáveis.

Caso as substâncias activas estejam contidas em mistura com substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, podem ser utilizadas as seguintes substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis para a preparação destes pós de inalação de acordo com a invenção: monossacáridos (p. ex., glucose ou arabinose), dissacáridos (p. ex., lactose, sacarose, maltose), oligossacáridos e polissacáridos (p. ex., dextranos), poliálcoois (p. ex., sorbitol, manitol, xilitol), sais (p. ex., cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destas substâncias auxiliares entre si. De um modo preferido encontram utilização os monossacáridos ou dissacáridos, em que a utilização de lactose ou glucose é particularmente preferida, mas não exclusivamente, na forma dos seus hidratos. No âmbito da invenção, é utilizado de um modo preferido lactose como substância auxiliar, de um modo o mais preferido mono-hidrato de lactose.

No âmbito dos pós de inalação de acordo com a invenção, as substâncias auxiliares apresentam um tamanho máximo médio de 28 partícula de até 250 pm, de um modo preferido entre 10 e 150 pm, de um modo particularmente preferido entre 15 e 80 pm. Eventualmente pode parecer conveniente misturar nas substâncias auxiliares previamente mencionadas fracções de substâncias auxiliares mais finas com um tamanho médio de partícula de 1 a 9 pm. Estas substâncias auxiliares mencionadas por último são igualmente seleccionadas do grupo previamente mencionado de substâncias auxiliares utilizáveis. Finalmente, para a preparação dos pós de inalação de acordo com a invenção, mistura-se conjuntamente à substância activa micronizada, de um modo preferido com um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 pm, de um modo particularmente preferido de 1 a 5 pm. Os processos para a preparação dos pós de inalação de acordo com a invenção, por moagem e micronização, bem como por mistura final dos componentes, são conhecidos do estado da técnica.

Os pós de inalação de acordo com a invenção podem ser aplicados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica.

Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor de acordo com a invenção podem dissolver-se no gás propulsor ou estar contidos na forma dispersa. Os gases propulsores utilizáveis para a preparação dos aerossóis de inalação são conhecidos do estado da técnica. Os gases propulsores adequados são seleccionados do grupo composto por hidrocarbonetos, como n-propano, n-butano ou isobutano, e hidrocarbonetos halogenados, como derivados fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propulsores previamente mencionados podem neste caso chegar à utilização isoladamente ou em misturas dos mesmos. Os gases propulsores preferidos de um modo particular são derivados halogenados de alcanos 29 seleccionados de TG134a e TG227 e misturas dos mesmos.

Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor podem conter adicionalmente outros componentes, como co-solventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubrificantes, bem como agentes para o ajuste do valor de pH. Todos estes componentes são conhecidos do estado da técnica.

Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor previamente mencionados podem ser aplicados por meio de inaladores (MDIs = inaladores de dose calibrada) conhecidos do estado da técnica. A dosagem dos compostos de acordo com a invenção está, naturalmente, fortemente dependente do tipo de aplicação e da doença a tratar. No caso da aplicação inalativa, os compostos da fórmula caracterizam-se por uma elevada eficácia, mesmo em doses na gama dos pg. Os compostos da fórmula também podem ser utilizados convenientemente acima da gama dos pg. A dosagem pode então encontrar-se, por exemplo, também na gama de miligramas.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas previamente mencionadas, caracterizadas por um teor de um composto da fórmula 1 como tal, de um modo particularmente preferido às formulações farmacêuticas previamente mencionadas aplicáveis por via inalativa.

Os exemplos de formulação seguintes ilustram a presente invenção, sem no entanto a limitar no seu alcance: 30 A)

Exemplos de formulação farmacêutica

Comprimidos Substância activa Lactose

Amido de milho Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio por comprimido 10 0 mg 140 mg 2 40 mg 15 mg 5 mg 50 0 mg A substância activa finamente moída, lactose e uma parte do amido de milho são misturadas conjuntamente. A mistura é peneirada, depois é humedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada em húmido e seca. O granulado, o resto do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados conjuntamente. A mistura é prensada para formar comprimidos de forma e tamanho adequados. B) Comprimidos por comprimido

Substância activa 80 mg Lactose 55 mg Amido de milho 190 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Amidocarboximetílico de 23 mg sódio Estearato de magnésio 2 mg 40 0 mg 31 A substância activa finamente moída, uma parte do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadas conjuntamente, a mistura é peneirada e é processada com o resto do amido de milho e água para dar um granulado, que é seco e peneirado. A esta mistura junta-se o amidocarboximetílico de sódio e o estearato de magnésio, mistura-se e prensa-se a mistura para formar comprimidos de tamanho adequado. C) Solução de ampolas

Substância activa 50 mg Cloreto de sódio 50 mg Água para injectar 5 mL A substância activa é dissolvida em água ao seu próprio pH ou eventualmente a pH 5,5 até 6,5 e é misturada com cloreto de sódio como isotónico. A solução obtida é filtrada livre de pirogénios e o filtrado é utilizado para encher ampolas em condições assépticas, que subsequentemente são esterilizadas e seladas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância activa. D) Aerossol de doseamento 0,005 0,1 até 100

Substância activa Trioleato de sorbitano TG134a : TG227 2:1 32 A suspensão é utilizada para encher um recipiente de aerossóis usual com válvula de doseamento. Por accionamento são fornecidos de um modo preferido 50 pL de suspensão. Caso desejado, a substância activa também pode ser doseada em doses mais elevadas (p. ex., 0,02% em peso). E) Soluçoes (em mg/100 mL) 333,3 mg 10.0 mg 50.0 mg até pH 3,4

Substância activa Cloreto de benzalcónio EDTA HC1 (ln)

Esta solução pode ser preparada de maneira usual. F) Pó de inalação

Substância activa 12 pg

Lactose mono-hidrato até 25 mg A preparação do pó de inalação efectua-se de maneira usual por mistura dos componentes individuais.

Lisboa, 31 de Julho de 2013 33

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos enantiomericamente puros da fórmula

em que os compostos estão presentes numa pureza enantiomérica de, pelo menos, 85%ee e significa cloreto, eventualmente na forma de um tautómero, misturas dos tautómeros, hidratos ou solvatos.
2. Compostos enant iomericamente puros da fórmula _1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por estarem presentes na forma cristalina, eventualmente na forma dos seus tautómeros cristalinos, hidratos cristalinos ou solvatos cristalinos.
3. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1 de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, cujo diagrama de pó de raios X registado por meio de um Bruker D8 Advanced com um OED (= detector sensível à localização) de radiação CuKc λ = 1,5418 Â, 30 kV, 40 mA, apresenta as seguintes distâncias planas estruturais em Ã: d = 5,92 Â; 5,81 Â; 5,51 Â; 5,10 Â; 4,65 Â; 4,50 Â; 4,15 Â e 4,00 À. 1
4. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1 de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 como fármacos.
5. Compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1 de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 como fármacos para 0 tratamento de doenças das vias respiratórias.
6. Utilização dos compostos enantiomericamente puros da fórmula geral 1_ de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para a preparação de um fármaco para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
7. Formulação farmacêutica, caracterizada por um teor de um composto da fórmula 1 de acordo com uma das reivindicações 1 a 3.
8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por um teor de um composto da fórmula _1 de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 e um ou vários compostos que são seleccionados das classes dos anticolinérgicos, inibidores de PDEIV, esteróides, antagonistas de LTD4 e inibidores de EGFR.
9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por um teor de um ou vários anticolinérgicos seleccionados de brometos e cloretos dos catiões tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrónio e tróspio.
10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por um teor em brometo de tiotrópio. 2
11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por um teor em mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino. Lisboa, 31 de Julho de 2013 3