EA019441B1

EA019441B1 - Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений

Info

Publication number: EA019441B1
Application number: EA201101014A
Authority: EA
Inventors: Видя Рамдас; Харри Финч; Крейг Фокс
Original assignee: Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед
Priority date: 2008-12-30
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2014-03-31
Also published as: CY1114798T1; HK1158626A1; CN102272104B; PL2379507T3; ES2442343T3; HRP20140022T1; EP2379507B1; US8362064B2; US20120041043A1; SI2379507T1; PT2379507E; BRPI0923862A2; JP5555255B2; EP2379507A1; SMT201300156B; WO2010076553A1; AU2009334597A1; AU2009334597B2; MX2011007036A; DK2379507T3

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I), которые являются агонистами PPARγ, применимые для лечения респираторного заболеванияв которой R, Rили Rвсе независимо обозначают метил, фтор, хлор, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу; Rобозначает водород или метил и m, n или р независимо равны 0, 1 или 2.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к сульфонамидам, которые являются агонистами ΡΡΑΚγ, и к применению таких соединений для лечения респираторного заболевания.

Уровень техники

Выявлен широкий спектр респираторных заболеваний и нарушений и многие из них вызваны совпадающими и связанными друг с другом причинами. Двумя из наиболее распространенных и преобладающих из этих заболеваний являются хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и астма. Респираторные заболевания включают значительный воспалительный компонент. Например, современные средства лечения ХОЗЛ и астмы в основном направлены на ослабление симптомов с помощью бронхолитических средств кратковременного и длительного действия в виде монотерапии или комбинации бронхолитических средств длительного действия - агонистов β2 с вдыхаемыми кортикостероидами (ВКС).

ХОЗЛ является главной причиной заболеваемости и смертности во всем мире и общая распространенность у взрослых в возрасте старше 40 лет по оценке составляет от 9 до 10% (На1Ьей с1 а1., Еиг. Кекрш 1., 2006, 28(3):523-32). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от ХОЗЛ страдают примерно 600 млн человек и ежегодно от этого заболевания умирают около 3 млн человек, что в 2000 году сделало это заболевание третьей главной причиной смертности и пятой главной причиной заболеваемости в мире.

Клинические проявления ХОЗЛ включают одышку, кашель и отделение мокроты с хронической обструкцией дыхательных путей и перераздуванием легких вследствие хронического бронхита и эмфиземы (растяжение воздухом дистальных участком легких). Хроническая бронхиальная гиперактивность, которая заметна при бронхиальной астме, также обнаруживается при ХОЗЛ. Ремоделирование дыхательных путей при ХОЗЛ приводит к стойкому и необратимому сужению дыхательных путей и гиперсекреции слизи. Непосредственная причина сужения дыхательных путей и гиперчувствительности неизвестна, однако обычно полагают, что аномалии функции гладких мышц дыхательных путей приводят к уменьшенному или нарушенному расслаблению или повышенной сократительной способности.

ХОЗЛ является важной причиной смерти и инвалидности. Для снижения смертности и заболеваемости в руководствах для лечения рекомендуется раннее выявление и введение программ прекращения курения. Однако по ряду причин раннее выявление и диагностика затруднительны.

Развитие ХОЗЛ происходит в течение ряда лет и курильщики часто отрицают какие-либо вредные последствия курения, считая ранние предупреждающие признаки усиленной одышки возрастными признаками. Аналогичным образом, врач общей практики часто не диагностирует острые приступы бронхита в качестве ранних признаков ХОЗЛ. У многих пациентов проявляются признаки более одного заболевания (например, хронического бронхита или астматического бронхита), что делает затруднительной точную диагностику, особенно на ранней стадии заболевания. Кроме того, многие пациенты не обращаются за медицинской помощью до того, как они почувствуют более сильные симптомы, связанные с работой легких, такие как одышка, стойкий кашель и отделение мокроты. По этой причине подавляющему большинству пациентов не ставят диагноз и их не лечат, пока у них не наступит более поздняя стадия заболевания.

Несмотря на последние достижения в изучении причин респираторных нарушений, известно, что они остаются трудными для лечения. Из приведенных данных можно видеть, что нужна разработка новых соединений для предупреждения или лечения респираторных нарушений, таких как ХОЗЛ и астма.

В настоящее время лечение ХОЗЛ в основном направлено на ослабление симптомов с использованием бронхолитических средств кратковременного и длительного действия в виде монотерапии или комбинации бронхолитических средств длительного действия - агонистов β2 с вдыхаемыми кортикостероидами (ВКС). Разочаровывающие данные о противовоспалительной способности ВКС по отдельности или в комбинации с агонистами β2 привели к усиленному поиску противовоспалительного лекарственного средства для ХОЗЛ. Одной исследующейся гипотезой является вопрос о том, могут ли новые очевидно обладающие противовоспалительной способностью лекарственные средства остановить или замедлить характерное для ХОЗЛ ухудшение функции легких. Все более важной задачей лечения ХОЗЛ стало уменьшение частоты и тяжести обострений, поскольку для пациентов, испытавших приступы, является плохим. Предполагается, что противовоспалительное лечение ХОЗЛ и астмы уменьшит частоту и тяжесть обострений, улучшит качество жизни и, вероятно, уменьшит ухудшение функцию легких. Эффективное противовоспалительное лечение ХОЗЛ также может улучшить функцию легких.

Агонисты активированного пролифератором рецептора пероксисом гамма (ΡΡΑΚγ) являются классом лекарственных средств, которые повышают чувствительность к глюкозе у страдающих диабетом и в настоящее время два агониста ΡΡΑΚγ утверждены к клиническому применению при диабете: розиглитазон и пиоглитазон; см. публикацию СатрЬе11 1.У., Сигг Мо1. Меб., 2005, Мау, 5(3):349-63. Оба эти соединения являются тиазолидиндионами (ТДГ) и на практике их вводят пероральным путем для обеспечения системного действия. Предполагается, что физиологическая активация ΡΡΑΚγ повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, что облегчает выведение глюкозы из крови и обеспечива- 1 019441 ет необходимый противодиабетический эффект.

К сожалению, агонисты ΡΡΑΚγ оказывают нежелательное воздействие на сердечно-сосудистую систему, включая гидремию, периферический отек и отек легких и застойную сердечную недостаточность (ЗСН). ЗСН является сложным клиническим синдромом, характеризующимся одышкой при физической нагрузке, усталостью и часто периферическим отеком, вызванным дисфункцией левого желудочка (ДЛЖ). Эти нежелательные проявления предположительно также обусловлены активацией ΡΡΑΚγ. В частности, значительные усилия были направлены на исследование гипотезы о том, что агонисты ΡΡΑΚγ нарушают нормальное поддержание водного баланса вследствие связывания с рецептором ΡΡΑΚγ в почках, см. публикации Сиап е! а1., Иа! Меб., 2005, 11(8):861-6 и 211апд е1 а1., Ρτοε Иа!1 Асаб. 8е1 υδΑ, 2005, 28, 102(26):9406-11. Лечение агонистами ΡΡΑΚγ путем перорального введения для системной доставки также связывают с нежелательным увеличением массы тела.

В дополнение к данным о влиянии на метаболизм глюкозы в ряде публикаций показана возможность конкретных агонистов ΡΡΑΚγ, таких как розиглитазон, оказывать противовоспалительное воздействие. Например, (ί) сообщали, что розиглитазон оказывает на страдающих диабетом воздействие, согласующееся с противовоспалительным воздействием (Иайпег е! а1., Спси1а1юп., 2002, Аид., 6, 106(6):67984, Магх е! а1., Лг1епокс1ег ТйготЬ Уакс Βίο1., 2003, РеЬ., 1, 23(2):283-8); (ίί) сообщали, что розиглитазон оказывает противовоспалительное воздействие в ряде экспериментальных моделей воспаления на животных, включая вызванный каррагенаном отек лап (Сиххосгеа е! а1., Еиг 1. Ρ1ι;·ιπη;·κο1.. 2004, 1ап., 1; 483(1):79-93), вызванный 2,4,6-тринитробензолсульфонатом колит (Эекгеитапих е! а1., 1. Ехр Меб., 2001, Арг., 2, 193(7):827-38, 8апсНех-Н|ба1до е! а1., Вюсйет Ρ11а^тасο1.. 2005, 1ип., 15, 69(12):1733-44), экспериментальный энцефаломиелит (Еетк!ет е! а1., Апп Ыеиго1., 2002, 1ип.; 51(6):694-702), вызванный коллагеном артрит (Сиххосгеа е! а1., ΛγΙΙιπΙικ Кйеит., 2003, Эес.; 48(12):3544-56) и адъювантный артрит (§Ыо|1Г1 е! а1., Еиг 1. Ρ^μη^., 2002, 1и1. 19, 448(2-3):231-8), вызванный каррагенаном плеврит (Сиххосгеа е! а1., Еиг 1. Ρйа^тасο1., 2004, 1ап., 1, 483(1):79-93), вызванное овальбумином воспаление легких (Ьее е! а1., ЕА8ЕВ 1., 2005, 1ип, 19(8):1033-5) и вызванная липополисахаридами нейтрофилия легочной ткани (В1гге11 е! а1., Еиг Кекрп 1., 2004 1и1., 24(1): 18-23); и (ш) сообщали, что розиглитазон оказывает противовоспалительное воздействие на изолированные клетки, включая экспрессию 1ΝΘ8 в макрофагах мышей (Кеббу е! а1., Ат 1. Ейук^ Ьипд Се11 Мо1 ЕкуБюк, 2004, Маг., 286(3):Ь613-9), индуцированную посредством ΤΝΕα активность ММР-9 в клетках эпителия бронхов человека (Не(хе1 е! а1., Тйогах., 2003, 8ер., 58(9):778-83), пролиферацию гладкомышечных клеток дыхательных путей человека (^агб е! а1., Вг 1. Ρйа^тасο1., 2004, ЕеЬ, 141(3):517-25) и высвобождение ММР-9 нейтрофилами (\УО 0062766).

С учетом данных о противовоспалительной активности в клетках, относящихся к легким, в целом раскрыта применимость агонистов ΡΡΑΚγ агонистов для лечения воспалительных респираторных нарушений, включая астму, ХОЗЛ, муковисцидоз, фиброз легких (см. заявки на патенты \УО 00/53601, \УО 02/13812 и \УО 00/62766). Эти раскрытия включают введение пероральным путем и посредством ингаляции.

Известно, что для пациентов, страдающих ХОЗЛ, существует более высокий, чем у других типов пациентов, риск застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (Сигкепба11 е! а1., Апп Ер1бетю1., 2006, 16: 63-70, кабелю е! а1., 1п! 1. Сагбюк, 2008, 125(2):209-15) и поэтому для предотвращения увеличения вероятности ЗСН у этих пациентов важно поддерживать минимальную активацию рецепторов ΡΡΑΚγ. Проводимое путем ингаляции введение лекарственных средств, действующих на органы дыхания, является одной методикой воздействия противовоспалительного средства на легкие при обеспечении слабого системного воздействия лекарственного средства, что уменьшает вероятность системного воздействия и обнаружения побочных эффектов.

Поэтому с учетом возможного использования противовоспалительной активности агонистов рецептора ΡΡΑΚγ для лечения респираторного заболевания и с учетом того, что этот класс лекарственных средств может исключать побочные эффекты, обусловленные значительным системным воздействием, необходимы агонисты рецептора ΡΡΑΚγ, которые эффективны для лечения таких заболеваний, обладают физико-химическими характеристиками, делающими их пригодными для доставки в легкие путем ингаляции и оказывающими слабое системное воздействие после ингаляции.

Системное воздействие вдыхаемого лекарственного средства обычно обеспечивается двумя путями. После вдыхания через рот лекарственного средства, действующего на органы дыхания, 10-50% дозы, доставленной устройством (например, ингалятором или небулайзером), поступает в дыхательные пути, где оно может оказать желательное фармакологическое воздействие на легкие. В конечном счете любое лекарственное средство, которое не подверглось метаболизму в легких, поступает из легких в большой круг кровообращения. Когда активное лекарственное средство находится в кровотоке, скорость выведения лекарственного средства из плазмы критически важна для его системной активности. Поэтому необходимо, чтобы для вдыхаемого лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания легких, площадь под кривой (ППК) его содержания в плазме была меньше, чем для введенной дозы, поскольку это ограничит системную патологическую активность и тем самым уменьшит вероятность побочных эффектов. С этой точки зрения применимость различных соединений можно оценить путем оп

- 2 019441 ределения ППК содержания в плазме после ВВ введения в эквивалентных дозах. Соединения, применимые для ингаляции для лечения заболевания легких, будут обладать низкой ПИК содержания в плазме, и соединения, вероятно приводящие к системным побочным эффектам, будут обладать высокой ПИК содержания в плазме.

После вдыхания через рот лекарственного средства, действующего на органы дыхания, 50-90% поступившей при вдыхании дозы проглатывается. Поэтому другим подходом для уменьшения системного воздействия вдыхаемого лекарственного средства является использование лекарственного средства, обладающего сниженной пероральной биологической доступностью (способностью желудочно-кишечного тракта всасывать неизменное лекарственное средство и направлять его в кровоток). По данным о ИНК содержания в плазме соединение, обладающее низкой пероральной биологической доступностью, после перорального введения будет содержаться в плазме в значительно меньшем количестве, чем после введения эквивалентной дозы того же соединения (ВВ) внутривенным путем.

Описание изобретения

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

<Юп (I) в которой К₁, К₂ или К₃ все независимо обозначают метил, фтор, хлор, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу;

Кд обозначает водород или метил и т, η или р независимо равны 0, 1 или 2.

Термин соединение формулы (I) или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении при использовании в настоящем изобретении включает любые отдельные стереоизомеры соединения.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или для приготовления композиции, предназначенной для лечения респираторного заболевания, такого как астма (слабая, средней тяжести или тяжелая), например бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная, астма напряжения, вызванная лекарственным средством (включая вызванную аспирином и нестероидным противовоспалительным лекарственным средством) и вызванная пылью астма, стойкая к стероидам астма, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатический фиброз легких, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброзные осложнения при противоопухолевой терапии и хронические инфекции, включая туберкулез, аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения при трансплантации легких; васкулитные и тромбозные нарушения сосудистой системы легких и легочная гипертензия (включая легочную артериальную гипертензию); противокашлевая активность включает лечение хронического кашля, связанного с воспалительными и секреторными патологическими состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель: острый и хронический ринит, включая лекарственный ринит, и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз, острая вирусная инфекция, включая насморк, и инфицирование респираторно-синцитиальным вирусом, грипп (профилактическое и терапевтические лечение), инфицирование коронавирусом (тяжелый острый респираторный синдром) и аденовирусом, отек легких, эмболия легких, пневмония, легочный саркоидоз, силикоз, аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит, нарушение дыхания, острый респираторный дистресс синдром, эмфизема, хронический бронхит, туберкулез и рак легких.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения респираторного заболевания, такого как перечисленные в предыдущем абзаце.

В частности, способы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, распространяются на предупреждение и лечение респираторного заболевания, такого как перечисленные выше, у индивидуума, нуждающегося в таком воздействии, включающее введение указанному индивидууму фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В этом объекте настоящего изобретения соединение формулы (I) часто вводят путем ингаляции.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, такая как композиция, приспособленная для введения путем ингаляции через нос или рот, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

Для описания настоящего изобретения некоторые термины определены в настоящем изобретении

- 3 019441 указанным ниже образом.

При использовании в настоящем изобретении термин алкил включает обладающие разветвленной и линейной цепью насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.

При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа означает цепь атомов углерода и определяется как алкил-О-, в которой алкильная группа является такой, как определено выше. Цепи атомов углерода алкоксигрупп, описанных и заявленных в настоящем изобретении, являются насыщенными, могут обладать линейной или разветвленной цепью. Типичные алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин галоген означает фторидные, хлоридные, бромидные или йодидные группы.

При использовании в настоящем изобретении термин галогеналкил означает алкил, определенный выше, в котором один или большее количество атомов водорода алкила замещены галогенидной группой, определенной выше. Типичные галогеналкильные группы включают трифторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, трифторметил, гексафторэтил и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин галогеналкоксигруппа означает галогеналкил-О-, где галогеналкил является таким, как определено выше. Типичные галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу, фторэтоксигруппу, хлорэтоксигруппу, трифторметоксигруппу, гексафторэтоксигруппу и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин карбоновая кислота, или ее эфиры, или ее амиды означает эфирные или амидные производные карбоновых кислот. Типичные эфирные и амидные производные включают СОИН₂, СОИНМе, СОМ\е₂, СОИНЕ!, СОХЕР. СОХНЕЕ. СОЫ(ОМе)Ме, СООН, СООР, в которых К означает алкил или фенилалкил, такой как бензил.

Если не указано иное, то подразумевается, что определение любого заместителя или переменной, находящейся в определенном положении в молекуле, не зависит от его определений при расположении в другой части молекулы. Следует понимать, что заместители и схему замещения для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может выбрать специалист с общей подготовкой в данной области техники и получить соединения, которые химически стабильны и которые можно легко синтезировать по методикам, известным в данной области техники, а также по методикам, приведенным в настоящем изобретении.

Термины лечение, лечить и т.п. в настоящем изобретении в общем случае означают обеспечение необходимого фармакологического и/или физиологического воздействия. Воздействие может быть профилактическим, т.е. обеспечивающим полное или частичное предупреждение заболевания или его симптома, и/или может быть терапевтическим, т.е. обеспечивающим полную или частичную стабилизацию или излечивание заболевания и/или неблагоприятного эффекта, приписываемого этому заболеванию. Лечение при использовании в настоящем изобретении включает любое лечение заболевания у субъекта, предпочтительно человека, и включает (а) предупреждение возникновения заболевания или симптома у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или симптому, но которому не поставлен диагноз о его наличии; (Ь) подавление симптома заболевания, т.е. остановку его развития; или (с) ослабление симптома заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания или симптома.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество лекарственного или фармацевтического средства, которое вызывает необходимый биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, системе или у пациента.

В соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, заместители К₁, К₂ К₃, если они содержатся, могут быть независимо выбраны из группы, включающей, например, метил, фтор, хлор, трифторметил, метоксигруппу и трифторметоксигруппу;

К₄ может обозначать, например, водород или метил.

В некоторых вариантах осуществления т, η и р независимо равны 0, 1 или 2.

- 4 019441

Конкретные примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают приведенные ниже и их фармацевтически приемлемые соли

Соединения и название по номенклатуре ЙЮПАК

2,4-Дихлор-У-[4-( 1 -п-толил-1 Я-пиразол-4-илокси)-фенил]бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-Л'- {3-хлор-4-[ 1 -(4-хлор-З -трифторметилфенил)1Я-пиразол-4-илокси]-фенил}-бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-А'-{3,5-дихлор-4-|1 -(2,4-дифторфенил) -1Нпиразол-4-илокси] -фенил} -бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-Л^г-{3,5-дихлор-4-[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4илокси]-фенил}-бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-.¥- {3-х лор-4-[ 1 -(4-фторфени л)-1 Я-пиразол-4илокси]-фенил}- бензолсульфонамид

2,4-Днхлор-Л’-(3-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-1//-пиразол-4илокси]-фенил} -бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-ЛГ-{3-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Я-пиразол-

4-илокси] -фенил} -бензолсульфонамид

- 5 019441

N-{3 -Хлор-4-[1 -(4-фторфенил)-1 Я-пиразол-4-илокси] -фенил} 4-метилбензолсульфонамид

2,4-Дихлор-Х-{4-[1-(4-фторфенил)-1Я-пиразол-4-илокси]- 3метилфенил}-бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-Я-{4-[ 1 -(2,4-диметилфенил)-1 Я-пиразол-4илокси]- фенил}-бензолсульфонамид

4-Метил-Я-[4-(1 -п-толил- 1Я-пиразол-4-илокси)-фенил]бензол сульфонамид

з

Ν- { 3 -Хлор-4-[ 1 -(4-фторфенил)-1 Я-пиразол-4-илокси]-фенил} бензолсульфонамид

2,4-Дихлор-Я-[3-хлор-4-(1-фенил-1Я-пиразол-4-илокси)фенил]- бензолсульфонамид

Я-{4-(1-(2,4-Диметилфенил)-1Я-пиразол-4-илокси]-фенил }-4метилбензолсульфонамид

Я-{3-Хлор-4-[1-(2,4-диметилфенил)-1Я-пиразол-4-илокси]фенил}-4-метилбензолсульфонамид з

При использовании в настоящем изобретении термины фармацевтически приемлемая соль или фармакологически приемлемая соль обычно означают соль или комплекс соединения или соединений, в котором соединение может быть анионным или катионным и связано с противоионом (катионом или анионом) соответственно, который обычно считают подходящим для введения человеку или животному. Например, фармацевтически приемлемая соль может означать соль соединения, раскрытого в настоящем изобретении, которая образуется по реакции или путем образования комплекса с кислотой, анион которой обычно считают подходящим для введения человеку или животному. В этом объекте фармакологи чески приемлемые соли включают соли с органическими кислотами или неорганическими кислотами. Примеры фармакологически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли Ь1, Ыа, К, Са, Мд, Ее, Си, Ζη, Мп; Ν,Ν'-диацетилэтилендиамина, бетаина, кофеина, 2-диэтиламиноэтанола, 2диметиламиноэтанола, Ν-этилморфолина, Ν-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гидрабамина, изопропиламина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, прокаина, пуринов, теоброми на, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина, диэтаноламина, меглумина, этилендиамина, Ν,Ν'-дифенилэтилендиамина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, Ν-бензилфенилэтиламина, холина, холингидроксида, дихлоргексиламина, метформина, бензиламина, фенилэтиламина, диалкиламина, триалкиламина, тиамина, аминопиримидина, аминопиридина, пурина, спермидина; алкилфениламина, глицинола, фенилглицинола; глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, норлейцина, тирозина, цисти на, цистеина, метионина, пролина, гидроксипролина, гистидина, орнитина, лизина, аргинина, серина, треонина, фенилаланина; неприродных аминокислот; Ό-изомеров или замещенных аминокислот; гуани

- 6 019441 дина, замещенного гуанидина, в котором заместители выбраны из группы, включающей нитрогруппу, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, соли аммония или замещенного аммония и соли алюминия; сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, оксалаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты или кетоглутараты.

Соединения можно готовить и вводить в пролекарственной форме. Обычно пролекарства представляют собой содержащие функциональные группы производные заявленных соединений, которые с помощью ферментов могут активироваться или превращаться в более активную исходную форму. Таким образом, в способах лечения, предлагаемых в настоящем изобретении, термин введение включает лечение различных описанных нарушений соединением, которое раскрыто специально, или соединением, которое может не быть раскрыто специально, но после введения пациенту превращается в указанное соединение ίη νίνο. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикациях \νί1ιη;·ιη. 14 ВюсНсш. 8ос. Ттапк., 375-82 (1986); 81е11а с1 а1., Ртобтидк: А С11етюа1 АрргоасН 1о Татде1еб Эгид Песету, ίη Ойес1еб Эгид Песету, 247-67 (1985).

При использовании в настоящем изобретении термин пролекарства соединений, раскрытых в настоящем изобретении, означает соединения, которые содержат химически или метаболически отщепляющиеся группы, причем при физиологических условиях эти соединения становятся соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, образуют, высвобождают их или превращаются в них. Таким образом, пролекарства могут ίη νίνο высвобождать фармацевтически активные соединения, раскрытые в настоящем изобретении. Например, пролекарства, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, содержащие фосфат пролекарства, содержащие тиофосфат пролекарства, содержащие сульфат пролекарства, содержащие пептид пролекарства, содержащие модифицированную Ό-аминокислоту пролекарства, гликозилированные пролекарства, содержащие β-лактам пролекарства, необязательно замещенные содержащие феноксиацетамид пролекарства, необязательно замещенные содержащие фенилацетамид пролекарства, содержащие 5-фторцитозин или другие содержащие 5-фторуридин пролекарства, которые можно превратить в более активные соединения и т.п. В другом объекте пролекарства, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, производные карбоновой кислоты, сульфонамидную группу, аминогруппу, гидроксигруппу и т.п., включая другие функциональные группы и включая любую их комбинацию.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами рецептора РРАКу.

Настоящее изобретение также относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения для лечения или предупреждения респираторного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). Для лечения респираторного заболевания соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить, например, путем ингаляции.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Предпочтительные фармацевтические композиции включают приспособленные для введения путем ингаляции через нос или предпочтительно через рот.

Общие преимущества ингаляции агонистов РРАКу в качестве пути лечения респираторного заболевания описаны выше во введении. Дополнительным преимуществом доставки противовоспалительного лекарственного средства путем ингаляции для лечения респираторного заболевания является то, что его можно вводить в комбинации с вдыхаемым бронхолитическим лекарственным средством. Бронхолитические лекарственные средства являются первичными средствами лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ, и обеспечивают быстрое ослабление симптомов. В отличие от них противовоспалительные лекарственные средства могут привести к менее выраженным непосредственным преимуществам, что может затруднить соблюдение пациентом режима лечения, несмотря на значительные клинические преимущества длительного лечения. Комбинированная противовоспалительная терапия с помощью вдыхаемого бронхолитика может улучшить соблюдение пациентом режима лечения и это установлено для комбинированных препаратов типа β2 адренергический агонист/глюкокортикоид, таких как Адваир®/Серетиде® (салметерол ксинафоат/флутиказон пропионат) и Симбикорт® (формотерол фумарат/будезонид).

При использовании в настоящем изобретении выражения комбинированная терапия, совместное введение, введение с, введение, комбинация или совместная терапия применительно к использованию соединений формулы (I) и средства для лечения респираторного заболевания, не являющегося агонистом РРАКу, означают последовательное введение каждого средства в режиме, обеспечивающем благоприятные воздействия комбинации лекарственных средств, и также включают совместное введение этих средств в основном одновременным образом. Таким образом, соединения формулы (I) и средство для лечения респираторного заболевания, не являющееся агонистом РРАКу, можно вводить в одной вдыхаемой лекарственной дозированной форме или в двух или большем количестве отдельных дозированных лекарственных форм, из которых, по меньшей мере, содержащая соединение формулы (I) является

- 7 019441 вдыхаемой.

Последовательное введение таких средств лечения включает и относительно короткие, и относительно длинные периоды времени между введением каждого из лекарственных средств, предлагаемых в способе, соответствующем настоящему изобретению. Однако для задач настоящего изобретения второе лекарственное средство вводят тогда, когда первое лекарственное средство еще оказывает эффективное воздействие на субъекта. Таким образом, в настоящем изобретении используется преимущество того, что наличие в субъекте комбинации соединения формулы (I) и средства для лечения респираторного заболевания, не являющегося агонистом ΡΡΑΚγ, приводит к большей эффективности, чем введение любого из них по отдельности.

В некоторых вариантах осуществления второе из этих двух лекарственных средств следует вводить субъекту в течение времени терапевтического действия первого введенного лекарственного средства. Например, в объем настоящего изобретения входит введение субъекту соединения формулы (I) и проводимое позже введение средства для лечения респираторного нарушения, причем средство для лечения респираторного нарушения вводят субъекту, когда соединение формулы (I) все еще содержится у субъекта в количестве, которое в комбинации с количеством средства для лечения респираторного нарушения является терапевтически эффективным, и наоборот.

При использовании в настоящем изобретении термин время терапевтического действия означает время, в течение которого соединение содержится или обнаруживается в организме субъекта.

При использовании в настоящем изобретении термин монотерапия означает введение соединения формулы (I) субъекту, страдающему от респираторных нарушений или осложнения, связанного с респираторным нарушением, в виде одного терапевтического средства без дополнительного терапевтического средства, представляющего собой средство для лечения респираторного заболевания, не являющееся агонистом ΡΡΛΚγ. Однако соединение формулы (I) все же можно вводить в виде множества дозированных форм. Таким образом, соединение формулы (I) можно вводить в виде одной или большего количества доз вдыхаемого порошка или аэрозоля.

В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать вводимое путем ингаляции соединение формулы (I) в комбинации с бронхолитическими лекарственными средствами. При использовании в настоящем изобретении термин бронхолитик означает лекарственное средство, которое расслабляет мышцы бронхов, что приводит к расширению бронхиальных дыхательных путей. В число бронхолитиков без наложения ограничений входят β2 адренергические агонисты, такие как албутерол, бамбутерол, тербуталин, фенотерол, формотерол, формотерол фумарат, салметерол, салметерол ксинафоат, арформотерол, арформотерола тартрат, индакатерол (РАБ-149), кармотерол, пикуметерол, Ы 1744 СЬ, О8К159797, О8К59790, О8К159802, О8К642444, 68К678007, О8К96108, кленбутерол, прокатерол, бутолтерол и бродксатерол, ТА-2005, и также соединения, описанные в ЕР 1440966, 1Ρ 05025045, АО 93/18007, АО 99/64035, И8 2002/0055651, И8 2005/0133417, И8 2005/5159448, АО 00/075114, АО 01/42193, АО 01/83462, АО 02/66422, АО 02/70490, АО 02/76933, АО 03/24439, АО 03/42160, АО 03/42164, АО 03/72539, АО 03/91204, АО 03/99764, АО 04/16578, АО 04/016601, АО 04/22547, АО 04/32921, АО 04/33412, АО 04/37768, АО 04/37773, АО 04/37807, АО 0439762, АО 04/39766, АО 04/45618, АО 04/46083, АО 04/71388, АО 04/80964, ЕР1460064, АО 04/087142, АО 04/89892, ЕР01477167, И8 2004/0242622, И8 2004/0229904, АО 04/108675, АО 04/108676, АО 05/033121, АО 05/040103, АО 05/044787, АО 04/071388, АО 05/058299, АО 05/058867, АО 05/065650, АО 05/066140, АО 05/070908, АО 05/092840, АО 05/092841, АО 05/092860, АО 05/092887, АО 05/092861, АО 05/090288, АО 05/092087, АО 05/080324, АО 05/080313, И8 20050182091, И8 20050171147, АО 05/092870, АО 05/077361, ΌΕ10258695, АО 05/111002, АО 05/111005, АО 05/110990, И8 2005/0272769 АО 05/110359, АО 05/121065, И8 2006/0019991, АО 06/016245, АО 06/014704, АО 06/031556, АО 06/032627, И8 2006/0106075, И8 2006/0106213, АО 06/051373, АО 06/056471; и антихолинергические бронхолитики, такие как ипратропийбромид, тиотропий, тиотропийбромид (8ршуа®), гликопирролат, ΝνΑ237, БА834273. О8К656398, О8К233705, О8К 573719, ЬА835201, ОАТ370 и окситропийбромид. Другие бронхолитики могут включать ТА 2005 (т.е. 8гидрокси-5-(1-гидрокси-2-2((2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил)амино)этил)-2(1Н)-хинолинон) (например, в виде моногидрохлорида), а также антигистамины (например, терфенадин).

В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия также может включать вводимое путем ингаляции соединение формулы (I) в комбинации с другими противовоспалительными лекарственными средствами, включая, но не ограничиваясь только ими, кортикостероиды, такие как беклометазон, беклометазон (например, в виде моно- или дипропионата), флунизолид, флутиказон (например, в виде пропионата или фуроата), циклезонид, мометазон (например, в виде фуроата), мометазондезонид, рофлепонид, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредон ацетат, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолон, типредан, предникарбат, алклометазон дипропионат, галометазон, римексолон, депродон пропионат, триамцинолон, бетаметазон, флудрокортизон, дезоксикортикостерон, рофлепонид, этипреднол диклоацетат и т.п. Стероидные лекарственные средства могут дополнительно включать стероиды, находящиеся в клинических или доклинических ис

- 8 019441 следованиях, для лечения респираторных заболеваний, такие как ОА-685698, ОА-799943, Νί’Χ-ΙΟΙΟ. Νί’Χ-1020, ΝΟ-дексаметазон, РЬ-2146, N3-126 (ранее 8Т-126), и соединения, указанные в заявках на международные патенты АО 02/12265, АО 02/12266, АО 02/100879, АО 03/062259, АО 03/048181 и АО 03/042229 АО 02/88167, АО 02/00679, АО 03/35668, АО 03/62259, АО 03/64445, АО 03/72592, АО 04/39827 и АО 04/66920. Стероидные лекарственные средства также дополнительно могут включать находящиеся в стадии разработки молекулы следующего поколения, характеризующиеся уменьшенным количеством побочных эффектов, такие как селективные агонисты глюкокортикоидного рецептора (8ЕОКЛ8), включая ΖΚ-216348, и соединения, указанные в заявках на международные патенты АО 00/032585, АО 00/0210143, АО 2005/034939, АО 2005/003098, АО 2005/035518 и АО 2005/035502, и их содержащие функциональные группы эквиваленты и содержащие функциональные группы производные.

Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут содержать одно или большее количество дополнительных активных веществ, для которых известно, что они применимы для лечения респираторных нарушений, таких как ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) 4 (такие как рофлумиласт), ингибиторы ΡΌΕ5, ингибиторы ΡΌΕ7, ингибиторы лейкотриена Ό4, ингибиторы лейкотриена В4, ингибиторы киназы едГг, ингибиторы киназы р38 МАР, ингибиторы пути ΝΕ-кБ, такие как ингибиторы 1кК, агонисты аденозинового рецептора А2А, ингибиторы передачи сигналов ΤΝΕ-альфа (такие как средства, связывающие лиганды, антагонисты рецептора), ингибиторы передачи сигналов интерлейкином-1, антагонисты рецептора СКТН2, ингибиторы протеазы (такие как ингибиторы эластазы нейтрофилов, ингибиторы ММР, ингибиторы катепсина), сигнальные молекулы 1Ь-8, ингибиторы СХСК1, ингибиторы СХСК.2, модуляторы ^NΟ8, антиоксиданты (включая миметики Ν-ацетилцистеина и супероксиддисмутазы), ингибиторы НМО-СоА редуктазы (статины), например росувастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин; регуляторы образования слизи, такие как ΙΝ8-37217, диквафосол, сибенадет, С8-003, талнетант, ΌΝΚ-333, Μ8Ι-1956, гефитиниб; и/или антагонисты рецептора ΝΚ-1.

Одним объектом настоящего изобретения является применение вводимого путем ингаляции соединения формулы (Ι) в комбинации с другими противовоспалительными лекарственными средствами и комбинациями бронхолитических лекарственных средств (т.е. препарата, являющегося трехкомпонентной комбинацией), включая, но не ограничиваясь только ими, салметерол ксинафоат/флутиказон пропионат (Адваир/Серетиде®), формотерол фумарат/будезонид (Симбикорт®), формотерол фумарат/мометазон фуроат, формотерол фумарат/беклометазон дипропионат (Фостер®), формотерол фумарат/флутиказон пропионат (Флутиформ®), индакатерол/мометазон фуроат, индакатерол/рАЕ-397, О8К159797/О8К 685698, О8К159802/О8К 685698, О8К642444/О8К 685698, формотерол фумарат/циклезонид, арформотерол тартрат/циклезонид.

Другим объектом настоящего изобретения является применение вводимого путем ингаляции соединения формулы (Ι) в комбинации с другими комбинациями бронхолитических лекарственных средств, предпочтительно с комбинациями агонист В2/антагонист М3 (т.е. препарата, являющегося трехкомпонентной комбинацией), включая, но не ограничиваясь только ими, салметерол ксинафоат/тиотропийбромид, формотерол фумарат/тиотропийбромид, ΒΙ 1744 СЬ/тиотропийбромид, индакатерол/№УА237, индакатерол/рАТ-370, формотерол/ЬА834273, О8К159797/О8К 573719, О8К159802/О8К 573719, О8К642444/О8К 573719, О8К159797/О8К 233705, О8К159802/О8К 233705, О8К642444/О8К 233705, и соединения, которые одновременно обладают В2 агонистической и М3 антагонистической активностью в одной и той же молекуле (двойная функциональность), такие как О8К961081.

Соединения формулы (Ι), предлагаемые в настоящем изобретении, применимы, например, для ослабления таких симптомов респираторного нарушения, как, например, кашель, воспаление, застой, одышка, свистящее дыхание, гипервентиляция, затрудненное дыхание, бронхоспазм и бронхостеноз у субъекта, страдающего от таких симптомов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для предупреждения возникновения таких симптомов.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, обычно вводят в смеси с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей в виде фармацевтической композиции. Композиция может содержать одно соединение или смесь соединений. Фармацевтическая композиция означает любую композицию, применимую или потенциально применимую для обеспечения физиологического ответа у субъекта, которому вводят такую фармацевтическую композицию.

Термин фармацевтически приемлемый применительно к инертному наполнителю используют для определения нетоксичных веществ, обычно подходящих для использования в фармацевтических препаратах, предназначенных для людей или животных. Фармацевтическая композиция может находиться в обычно использующихся формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т.п., и может содержать ароматизаторы, подсластители и т.п. в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях либо в стерильных средах, подходящих для приготовления растворов или суспен

- 9 019441 зий для инъекций. Такие композиции обычно содержат от 0,1 до 50%, предпочтительно от 1 до 20 мас.% активного соединения, остальную часть композиции образуют фармацевтически приемлемые носители, разбавители или растворители.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активный ингредиент содержится в таких фармацевтических композициях в количестве, достаточном для обеспечения необходимой дозы, находящейся в описанном выше диапазоне. Таким образом, для перорального введения активный ингредиент можно объединить с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с образованием капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические композиции при необходимости могут содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подсластители, инертные наполнители и т.п. Для парентерального введения активный ингредиент можно объединить со стерильными водными или органическими средами с образованием растворов или суспензий для инъекций. Например, можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле, пропиленгликоле и т.п., а также водные растворы растворимых в воде фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами или солей с основаниями соединений. В качестве растворов для инъекций также можно использовать водные растворы, в которых активный ингредиент растворен в полигидроксилированном касторовом масле. Растворы для инъекций, приготовленные таким образом, затем можно вводить внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно и для людей предпочтительно внутримышечное введение.

Для парентерального введения особенно подходящими являются таблетки, драже или капсулы, содержащие в качестве носителя и связующего тальк и/или углевод. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. В случаях, когда можно применять подслащенный разбавитель, можно использовать сироп или эликсир.

Дозированные формы для назального введения или введения путем ингаляции обычно можно приготовить в виде аэрозолей, растворов, суспензий, гелей или сухих порошков.

Препарат для назального введения может содержать активный ингредиент, предлагаемый в настоящем изобретении, растворенный или суспендированный в жидком носителе, при использовании в виде аэрозоля предпочтительно в водном носителе. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, такие как пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, средства, улучшающие всасывание, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

Для композиций, подходящих и/или приспособленных для введения путем ингаляции, предпочтительно, чтобы соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, находилась в виде частиц уменьшенного размера, и более предпочтительно, если частицы уменьшенного размера получают или могут получить путем микронизации. Предпочтительный размер уменьшенных частиц (например, микронизированных) соединения или его соли определяется значением Ό50, равным от примерно 0,5 до примерно 10 мкм (например, по данным измерения с помощью дифракции излучения лазера).

Аэрозольные препараты, например, предназначенные для введения путем ингаляции, могут включат раствор или мелкодисперсную суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Аэрозольные препараты могут предоставляться в виде одной или множества доз в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может представлять собой картридж или перезаполняемый контейнер, предназначенный для использования с атомизирующим устройством или ингалятором. Альтернативно, герметизированный контейнер может быть единым дозирующим устройством, таким как содержащий разовую дозу назальный ингалятор, или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном (мерный дозирующий ингалятор), который предназначен для дозирования, пока не закончится содержимое контейнера.

Если дозированная форма содержится в аэрозольном дозаторе, то он предпочтительно содержит подходящий пропеллент, находящийся под давлением, такой как сжатый воздух, диоксид углерода или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (ГФУ), также называющийся гидрофторалканом (НЕА). Подходящие ГФУ пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227) и 1,1,1,2тетрафторэтан (НЕА 134а). Аэрозольные дозированные формы также могут представлять собой атомизатор с насосом. Находящийся под давлением аэрозоль может содержать раствор или суспензию активного соединения. Для этого может потребоваться включение дополнительных инертных наполнителей, например сорастворителей и/или поверхностно-активных веществ, для улучшения характеристик дисперсии и однородности препаратов суспензий. Для растворов препаратов также может потребоваться добавление сорастворителей, таких как этанол. Также можно включить другие модифицирующие инертные наполнители для улучшения, например, стабильности, и/или вкуса, и/или характеристик мелкодисперсных частиц (количества и/или распределения) препарата.

В случае фармацевтических композиций, подходящих и/или приспособленных для введения путем ингаляции, фармацевтическая композиция может представлять собой сухую порошкообразную вдыхаемую композицию. Такая композиция может включать порошкообразную основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) или его соль (предпочтительно в виде час

- 10 019441 тиц уменьшенного размера, например, в микронизированном виде) и необязательно модификатор характеристик, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, октаацетат целлобиозы и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. Предпочтительно, если сухая порошкообразная вдыхаемая композиция включает сухую порошкообразную смесь лактозы и соединения формулы (I) или его соли. Лактозой предпочтительно является гидрат лактозы, например моногидрат лактозы, и/или предпочтительно лактоза, предназначенная для ингаляции, и/или мелкодисперсная лактоза. Предпочтительно, если 90% или большее количество частиц лактозы (по массе или по объему) обладают диаметром, равным менее 1000 мкм (например, 10-1000 мкм, например, 30-1000 мкм), и/или диаметр 50% или большего количества частиц лактозы равен менее 500 мкм (например, 10-500 мкм). Более предпочтительно, если диаметр 90% или большего количества частиц лактозы равен менее 300 мкм (например, 10-300 мкм, например 50-300 мкм) и/или диаметр 50% или большего количества частиц лактозы равен менее 100 мкм. Необязательно, если 90% или большее количество частиц лактозы обладают диаметром, равным менее 100-200 мкм, и/или диаметр 50% или большего количества частиц лактозы равен менее 4070 мкм. Наиболее предпочтительно, если диаметр от примерно 3 до примерно 30% (например, примерно 10%) (по массе или по объему) частиц равен менее 50 или менее 20 мкм. Например, без наложения ограничений подходящей лактозой для ингаляции является лактоза Е9334 (10% мелкодисперсного вещества) (Вогси1о Пото 1идгеб1еи18, Напхср1ст 25, 8017 ГО Ζ\\ό1Ε, №111сг1апб5).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде жидкого препарата, предназначенного для доставки с помощью жидкостного дозатора, например жидкостного дозатора, содержащего дозирующее сопло или дозирующую насадку, через которую отмеренная доза жидкого препарата дозируется путем приложения усилия пользователя к насосу жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы обычно содержат резервуар, включающий несколько отмеренных доз жидкого препарата, дозы подаются в результате последовательного включения насоса. Дозирующее сопло или дозирующая насадка могут обладать конфигурацией, пригодной для введения в ноздри пользователя для распылительного дозирования жидкого препарата в полость носа. Жидкостный дозатор указанного выше типа описан и проиллюстрирован в заявке ^0-А-2005/044354, все содержимое которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. У дозатора имеется корпус, в котором находится устройство подачи жидкости, включающее компрессор, смонтированный на контейнере, содержащем жидкий препарат. На корпусе находится по меньшей мере один управляющийся пальцем боковой рычаг, который может сдвигаться к корпусу, поднимая контейнер в корпусе вверх, при этом насос проводит сжатие и выдает отмеренную дозу препарата из насоса через носовое сопло корпуса.

Для проведения ингаляции имеется большое количество приборов, в которых можно создать аэрозоли с оптимальным размером частиц и ввести их с использованием процедуры ингаляции, которая подходит для пациента. В дополнение к использованию переходников (разделителей, расширителей), грушеобразных контейнеров (например, №Ьи1а1от®, Уо1итаДС®) и автоматических устройств, выполняющих более объемное распыление (Аи1ойа1ег®), для дозирования аэрозолей, в особенности в случае порошковых ингаляторов, имеется ряд технических новинок (например, П18кйа1ег®, К.о1аб18к®, ТигЬоНа1ег® и ингаляторы, описанные в заявке на Европейский патент ЕР 0505321).

Режим дозировки с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, выбирают в соответствии с множеством факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть патологического состояния, подвергающегося лечению; путь введения; функции почек и печени пациента и то, какое конкретное соединение или его соль используется. Врач, ветеринар или клиницист с общей подготовкой в данной области техники может без труда определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения прогрессирования патологического состояния, противодействия ему или остановки его развития.

Фармацевтически приемлемые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в суточной дозе (для взрослого пациента), например, в виде пероральной или парентеральной дозы, содержащей от 0,01 до 3000 или 0,5 до 1000 мг/сутки, или в виде назальной или вдыхаемой дозы, содержащей от 0,001 до 50 мг/сутки или от 0,01 до 5 мг/сутки, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на свободное основание. Это количество можно вводить в виде одной дозы в сутки или чаще в виде нескольких (например, 2-5 или 6) меньших доз в сутки, так чтобы полная доза была такой же. Эффективное количество его соли можно определить как пропорциональное эффективное количество самого соединения формулы (I).

В способах, предлагаемых в настоящем изобретении, соединения, подробно описанные в настоящем изобретении, могут являться активными ингредиентами и их обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, инертными наполнителями или носителями (в настоящем изобретении совместно называющиеся материалами носителей), надлежащим образом выбранными в соответствии с предполагающейся формой введения, т.е. предназначенными для перорального введения таблетками, капсулами, эликсирами, сиропами и т.п., и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получали по методикам, представленным на приведенных ниже схемах и в примерах, с использованием подходящих материалов и они допол

- 11 019441 нительно описаны в приведенных ниже конкретных примерах. Наиболее предпочтительными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются любые или все, специально приведенные в этих примерах. Однако эти соединения не следует рассматривать в качестве образующих единственный класс, который рассматривается в качестве изобретения, и любая комбинация соединений или их фрагментов сама может образовать класс. Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют особенности получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Специалисты в данной области техники должны понимать, что для получения этих соединений можно использовать известные измененные варианты условий проведения и препаративных методик. Все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к получению новых соединений формулы (I) по методике, представленной на приведенных ниже схемах, с использованием соответствующих материалов. Специалисты в данной области техники должны понимать, что для получения этих соединений можно использовать известные измененные варианты условий проведения и препаративных методик. Кроме того, путем использования подробно описанных методик специалист с общей подготовкой в данной области техники может легко получить дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, заявленные в настоящем изобретении. Все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное.

Общая методика

На приведенной ниже схеме реакций описан способ получения соединения формулы (I)

(1д) <Кг)п

(«2), (I)

1. Реакция соединения формулы (1а), в которой К₃ и р являются такими же, как указано для формулы (I), с соединением формулы (1Ь), в которой X обозначает галоген, гидроксигруппу или ее производные (ОМ5, ОТ5, ОТ£ и т.п.) или силилоксигруппу в присутствии растворителей, таких как, но не ограничиваясь только ими, вода, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан или их смесь в любом соотношении и т.п., с подходящим нитритом металла и органическим нитритом/нитратом, таким как, но не ограничиваясь только ими, нитрит натрия, нитрит калия, изоамилнитрит/нитрат и их смесь, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, КОН, №1ОН, ЫОН, Са(ОН)₂, ХаНСО₃, Иа₂СО₃, К₂СО₃ или их смесь и т.п., при температуре в диапазоне от -78°С до температуры кипения растворителя, в течение времени, находящегося в диапазоне от 10 мин до 7 дней, дает соединение формулы (1с).

ΐΐ. Реакция соединения формулы (1с) в присутствии органического или неорганического основания или кислоты, такой как, но не ограничиваясь только ими, ТЭА (триэтиламин), пиридин, ДМАП (диметиламинопиридин), ДИПЭА (диизопропилэтиламин), ЫОН, ИаОН, КОН, КНСО₃, ИаНСО₃, К₂СО₃, Иа₂СО₃, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, п-ВиЫ, 1-ВиЫ или их смесь, или НС1, Н₂§О₄, п-ТСК (птолуолсульфоновая кислота) или их смесь и т.п., в присутствии органического или неорганического растворителя, такого как, но не ограничиваясь только ими, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, ТГФ, диоксан, вода или их смесь и т.п., при температуре в диапазоне от -78°С до температуры кипения растворителя, в течение времени, находящегося в диапазоне от 10 мин до 7 дней, дает соединение формулы (1а).

ϊϊΐ. Реакция соединения формулы (1ά) с соединением формулы (1е), в которой X обозначает галоген, гидроксигруппу или ее производные (ОМ§, ОТ§, ОТ£ и т.п.) или силилоксигруппу, в присутствии или при отсутствии органических или неорганических оснований, таких как, но не ограничиваясь только ими, ТЭА, пиридин, ДМАП, ДИПЭА, ИаОН, КОН, СаОН, К₂СО₃, Иа₂СО₃, ИаНСО₃, КНСО₃, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, п-ВиЫ, ί-ВиЫ или их смесь и т.п., в присутствии или при отсутствии растворителя, такого как, но не ограничиваясь только ими, диметилформамид, дихлорметан, этилацетат, ацетонитрил, метанол, этанол, ИПС (изопропиловый спирт), ацетон, ТГФ, диоксан, вода или их смесь и т.п., при температуре в диапазоне от -78°С до температуры кипения растворителя, в течение времени,

- 12 019441 находящегося в диапазоне от 10 мин до 7 дней, дает соединение формулы (1ί).

ίν. Гидрирование соединения формулы (1ί) над катализатором на основе переходного металла, таким как, но не ограничиваясь только ими, Ге, Со, Ρά/С, Ка-Νί, Ρΐ, Ки, КГ или их смесь и т.п., под давлением (от 1 до 100 атм) водорода или с помощью реагентов металл-кислота или металл-основание, таких как, но не ограничиваясь только ими, Ге/НС1, Ζη/Ηί.Ί. 8п/НС1, Ге/АсОН, Ζη/АсОН, 8пС1₂, ΑΙ/ΝαΟΗ, Ζη/ΝαΟΗ, формиат аммония или их смесь и т.п. при отсутствии или в присутствии водорода в присутствии или при отсутствии растворителя, такого как, но не ограничиваясь только ими, спирты, такие как метанол, этанол, ИПС, ΐ-ВиОН, уксусная кислота, пропионовая кислота, ТГФ, ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ЕЮАс, ацетон, вода, ацетонитрил или их смесь и т.п., при температуре в диапазоне от -78°С до температуры кипения растворителя, в течение времени, находящегося в диапазоне от 10 мин до 7 дней, дает соединение формулы (1д).

ν. Реакция соединения формулы (1д) с соединением формулы (111) в присутствии органического или неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь только ими, пиридин, триэтиламин, диметиламинопиридин, ООН, №1ОН, КОН, Са(ОН)₂, К₂СО₃, Να₂0Ο₃, NаНСΟ₃, КНСО₃, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, п-ВцЫ, 1-ВцЫ или их смесь и т.п., в присутствии растворителя, такого как, но не ограничиваясь только ими, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ, ДМФ, ДМСО, ЕЮАс, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, ИПС, ΐ-ВиОН, вода или их смесь и т.п., при температуре в диапазоне от -78°С до температуры кипения растворителя, в течение времени, находящегося в диапазоне от 10 мин до 7 дней, дает соединение формулы (I).

Общие методики синтеза.

Все элюенты для колоночной или тонкослойной хроматографии готовили и описывали в виде отношений объемов (об.:об.) растворов. Количества растворителей и реагентов, использовавшихся для обработки реакционных смесей или выделения продуктов, были такими, которые использует специалист в области органического синтеза, и качество этих использовавшихся растворителей и реагентов определяли на основании опыта проведения синтезов и применимости для конкретной реакции. Например, 1) количество измельченного льда обычно составляло примерно 10-1000 г в зависимости от объема реакционной смеси; 2) количество силикагеля, использовавшегося в колоночной хроматографии, зависело от количества вещества, сложности смеси и размера использовавшейся хроматографической колонки и обычно составляло примерно 5-1000 г; 3) объем растворителя для экстракции составлял примерно 10-500 мл в зависимости от объема реакционной смеси; 4) объем средств для промывки, использовавшихся для выделения соединения, составлял примерно 10-100 мл растворителя или водного раствора реагента в зависимости от объема реакционной смеси и 5) количество осушающего реагента (карбонат калия, карбонат натрия, сульфат натрия, сульфат магния и т.п.) обычно составляло примерно 5-100 г в зависимости от количества растворителя, который необходимо высушить, и содержания воды.

В экспериментальном разделе использованы следующие сокращения, аббревиатуры, термины и оп ределения.

Сокращения или аббревиатуры.

ТГФ (тетрагидрофуран), НС1 (хлористо-водородная кислота), К₂СО₃ (карбонат калия), №₂8О₄(сульфат натрия), СЭС1₃ (хлороформ-ά), №ЮН (гидроксид натрия), Ρά/С (палладий-на-угле), Ге (железо), NаНСΟ₃ (бикарбонат натрия), ТСХ (тонкослойная хроматография), ммоль (миллимоль), мл (миллилитры), т.пл. (температура плавления), КТ (комнатная температура), мин (минута (минуты)), ч (час(ы)), г (грамм), атм (атмосфера), МС (масс-спектроскопия/спектрометрия), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ИК (инфракрасная спектроскопия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс).

Аббревиатуры ЯМР: Ьг (широкий), ар! (кажущийся), 5 (синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), с.| (квартет), άς (дублет квартетов), άά (дублет дублетов), άΐ (дублет триплетов), т (мультиплет).

Пример 1. Синтез 2,4-дихлор-№[4-(1-п-толил-1Н-пиразол-4-илокси)фенил]бензолсульфонамид.

Стадия 1. Получение (п-толилгидразоно)ацетилхлорида ⁰ н

4-Метиланилин (4 г, 37,38 ммоль) суспендировали в смеси вода:НС1 (2:1); 30 мл. При 0-5°С в течение 30 мин добавляли водный раствор нитрита натрия (2,57 г, 37,38 ммоль). Затем добавляли водный раствор хлорацетоуксусной кислоты (6,63 г, 48,59 ммоль) и после этого водный раствор ацетата натрия (6,13 г, 74,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20-35°С в течение примерно 0,5 ч. Осадок, (п-толилгидразоно)ацетилхлорид, отфильтровывали и промывали холодной водой и петролейным эфиром и сушили в вакууме. Количество: 4 г. Выход: 51% (неочищенное вещество).

Стадия 2. Получение 1-п-толил-1Н-пиразол-4-ола

Затем (п-толилгидразоно)ацетилхлорид (4,0 г, 19,04 ммоль) переносили в метанол и добавляли гидроксид натрия (1,52 г, 38,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Метанол удаляли,

- 13 019441 остаток переносили в воду и значение рН устанавливали равным 3 путем добавления разбавленной НС1. Твердое вещество отфильтровывали через воронку Бюхнера, промывали холодной водой, сушили в вакууме и дополнительно промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме. Количество: 2,5 г. Выход: 76% (чистое вещество).

Стадия 3. Получение 4-(4-нитрофенокси)-1-п-толил-1Н-пиразола

1-п-Толил-1Н-пиразол-4-ол (1,0 г, 5,75 ммоль) в диметилформамиде добавляли к холодной взвеси гидрида натрия (344 мг, 8,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем добавляли холодный 4-фторнитробензол (810 мг, 5,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20-35°С в течение 20 мин. Затем добавляли воду для остановки реакции. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенный органический слой промывали рассолом и сушили над безводным Ыа₂8О₄. Растворитель выпаривали в вакууме при 40°С и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата. Количество: 1,1 г. Выход: 65% (чистое вещество).

Стадия 4. Получение 4-(1-п-толил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламина

4-(4-Нитрофенокси)-1-п-толил-1Н-пиразол (600 мг, 2,03 ммоль) переносили в этанол, добавляли порошкообразное железо (1,13 г, 20,33 ммоль) и перемешивали при 20-35°С в течение 6 ч. Порошкообразное железо удаляли и этанол выпаривали в вакууме. Остаток переносили в воду и значение рН устанавливали равным 7 насыщенным раствором №1НСО₃. Водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным Ыа₂8О₄. Растворитель выпаривали в вакууме при 50°С и продукт сушили в высоком вакууме. Количество: 600 мг. Выход: 100% (неочищенное вещество).

Альтернативно, восстановление нитросоединения также проводили с помощью 10% палладия-наугле в метаноле в качестве растворителя в атмосфере водорода.

Стадия 5. Получение 2,4-дихлор-Ы-[4-(1-п-толил-1Н-пиразол-4-илокси)фенил]бензолсульфонамида

4-(1-п-Толил-1Н-пиразол-4-илокси)фениламин (100 мг, 0,754 ммоль), 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (92 мг, 0,754 ммоль) переносили в хлороформ, добавляли 0,2 мл пиридина и реакционную смесь перемешивали при 20-35°С в течение 3,5 ч. Хлороформ удаляли в вакууме и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата. Количество: 60 мг. Выход: 34% (чистое вещество). Т.пл.: 152-153.

Ή ЯМР (СОС1₃): δ 7,87 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц); 7,70 (8, 1Н); 7,53 (4, 1Н, 1=1,6 Гц); 7,51 (8, 1Н); 7,48 (8, 2Н); 7,31 (άά, 1Н, 1=8,8 Гц, 12=2,4 Гц); 7,24 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц); 7,05 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц); 6,93 (ά, 2Н, 1=8,8 Гц); 6,88 (Ь8, 1Н(-ЫН), 2,15 (8, 3Н); МС: 474 (М⁺). ИК см¹: 3126, 1500, 1186.

Указанные ниже соединения примеров 2-15 получали по методикам, аналогично использованным в примере 1, из подходящих исходных веществ и с использованием подходящих замещенных фенилсульфонилхлоридов на стадии 5.

- 14 019441

Пример №	Соединения и название по номенклатуре ИЮПАК	Аналитические данные
2	^рз^с Н О С1 2,4-Дихлор-Я-{3-хлор-4-[1-(4-хлор- 3- трифторметилфенил)-1 Я-пиразол- 4- и л окси]-фенил }бензолсульфонамид	'и ЯМР (СОС1з): δ:7,97(4,1Н, 7=2,8 Гд ) 7,93(4, 1Н, 7=8,4 Гц); 7,73(4, 2Н, 7=9,2 Гц); 7,58(ά, 2Н, 7=8,8 Гц); 7,55 (т,1Н); 7,35(44, 1Н, 71=8,4 Гц, 72=2 Гц); 6,986,94(т, 4Н). МС: 526 (М⁺+1) ИК : 3442,1599, 1500,1323 Т. пл. °С: 66-68
3	7-^ η 1 ί ^Ν 2,4-Дихлор-Л^г-{3,5-дихлор-4-[1-(2,4дифторфенил)-1Я-пиразол-4илокси]-фенил}бензолсульфонамид	'Н ЯМР (СОС1_}): δ: 7,90 (4, 1Н, 7=8,4 Гц ); 7,80(ш, 1Н); 7,61 (4, 2Н, 7=1,6 Гц); 7,41-7,39(п>, 2Н>; 7,17(5, 2Н); 6,99-6,92(т, 2Н) МС: 566 (М⁺+2) ИК :3257, 1571, 1517, 1 168 Т. пл. «С: 93-95
4	Н 0 С1 2,4-Дихлор-У-{3,5-дихлор-4-[1-(4фторфенил)-1Я-пиразол-4-илокси]фенил} -бензолсульфонамид	'Н ЯМР (СРСЬ): δ: 8,01( 4, 1Н, 7=8,2 Гц); 7,57(4, 1Н, 7=2 Гц); 7,55 (44, 2Н, 71=9,2 Гц, 72=5,2 Гц); 7,50(5,1Н); 7,41(44, 1Н, 71=8,4 Гц, 72=2 Гц); 7,38(8, 1Н); 7,17(8, 2Н); 7,12(4, 2Н, 7=8 Гц); 7,08(т, 1Н) МС: 547(М⁺+1) ИК : 3207, 2925, 1575, 1166 Т. пл.°С: 160-161
5	Н ⁰ С1 2,4-Дихлор-Я-{3-хлор-4-[1-(4фторфенил)-1Я-пиразол-4“Илокси]фенил}- бензолсульфонамид	'Н ЯМР (СОС1₃): 5: 7,92( 4, 1Н, 7= 8,4 Гц); 7,69(8, 1Н); 7,607,57(ш, ЗН); 7,50(8, 1Н); 7,34(44, 1Н, 71=8,8 Гц, 72=2 Гц); 7,24(4, 1Н, 7=2 Гц); 7,14(1, 2Н, 7=8,4 Гц); 6,96-6,90(111, ЗН) МС: 529 (М⁺) ИК :3275, 1573, 1491, 1167 Т. пл. -С: 128-129
6	^οιΑΑ^_νΑΓ м ° XX ¥=/ И Н ⁰ С1 2,4-Дихлор-Я- {3-хлор-4-[ 1 -(4хлорфенил)-1 Я-пиразол-4-илокси] фенил} -бензолсульфонамид	'Н ЯМР (СОС1₃): δ: 7,92( 4, 1Н, 7=8,4 Гц); 7,71(8, 1Н>; 7,577,54(ш, ЗН); 7,51(8, 1Н); 7,41(4, 2Н, 7=7,6 Гц); 7,35(44, 1Н, 71=8,2 Гц, 72=2 Гц); 7,24(5, 1Н); 6,966,90(т, ЗН) МС: 529 (М⁺) ИК :3275, 1573, 1491, 1167 Т. пл.’С: 150

- 15 019441

7	1 )==/ Ν'⁷ %Α_Ν'<Τ С1 Η ⁰ С1 2,4-Дихлор-7У- {3 -хлор-4-[ 1 -(3 -хлор4-фторфенил)-1//-пиразол-4илокси]-фенил}бензолсульфонамид	’н ЯМР (СИС1₃): &: 7,92( 4, 1Н, 7= 8,4 Гц); 7,71(44, 1Н, 71=6 Гц, 72=2,8 Гц); 7,67(8, 1Н); 7,55(4, 1Н, 7=2,4 Гц); 7,50(8, 1Н); 7,48(ш, 1Н); 7,35(44, 1Н, 71=8,8 Гц, 72=2,4 Гц); 7,25-7,21(т, 1Н); 7,20(4, 1Н, 7=8,2 Гц); 6,97-6,95(т, 2Н); 6,93(4, 1Н,7=8 Гц) МС .· 547(М⁺) ИК : 3261, 1572, 1489, 1167 Т. пл.’С: 133-134
8		’Н ЯМР (СИС1₃): δ: 7,69(5, 1Н);
	XX νθ	7,65(4, 2Н, 7-8,4 Гц); 7,58(44, 2Н, 71=9,2 Гц, 72=4,8 Гц); 7,50(8,1Н);
	Η 0	7,26(4, 2Н, 7=8,8 Гц); 7,16(44, 1Н,
	У-{3-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-1 Я-	71=8 Гц, 72=1,8 Гц); 7,12(4, 2Н,
	пиразол-4-илокси]-фенил}-4-	7=8 Гц); 6,95-6,62(т, 2Н);
	метилбензолсульфонамид	6,6(5,1Н ), 2,13 (5, ЗН) МС : 458(М⁺+1)
	—. о ί ³ 17-. ^ρΧΑ^ΝΧ ха νυ	ИК :3082,2835, 1489, 1165 Т. пл.°С: 154 -155
9	’Н ЯМР (СИС1₃): 8: 7,89(4,1Н, 7=8,8 Гц); 7,60(3, 1Н); 7,587,53(т, ЗН); 7,45 (в, 1Н); 7,31(44,1Н, 71=8,4 Гц, 72=2,8 Гц);
	2,4-Дихлор-Л'^т- {4-( 1 -(4-фторфенил)-	7,13 (1, 2Н, 7=8 Гц); 7,05(4,1Н,
	1Я-пиразол-4-илокси]- 3-	7=6,9 Гц); 6,88-6,79(т, ЗН);
	метилфенил}-бензолсульфонамид	2,24(8, ЗН) МС : 492(М⁺+1)
		ИК : 3157,1573, 1514,1166 Т. пл.°С: 144-145
10	’н ЯМР (СОС1₃): δ: 7,86(4, 1Н, 7=8,8 Гц); 7,53(4, 1Н, 7=2 Гц); 7,49(з, 1Н); 7,41(4, 1Н, 7=1,2 Гц);
	2,4-Дихлор-?/- {4-(1-(2,4- диметилфенил)-1Я-пиразол-4илокси]-фенил} бензолсульфонамид	7,30(44, 1П, 71= 8,4 Гц, 72=2 Гц); 7,19(4, 1Н, 7= 8,4 Гц); 7,10(Ьз, 1Н); 7,07(5, 1Н); 7,05(4, 2Н, 7= 8,8 Гц); 6,96(з, 1Н, (-ΝΗ)); 6,92(4, 2Н, 7=8,8 Гц), 2,10(з, ЗН) МС : 488(М⁺) ИК :3089, 1500, 1168 Т. пл. °С: 180
11	νΟ”	‘НЯМР (СИС1₃): δ: 7,71(3, 1Н); 7,60(4, 2Н, 7=8,4 Гц); 7,51(4, 1Н,
		7=2 Гц); 7,50(4, 2Н, 7=2,48 Гц);
	4-Метил-Я-[4-(1-1т-толил-1//-	7,24(4, 2Н, 7=2,8 Гц); 7,22 (4, 2Н,
	пиразол-4-илокси)-фенил]-	7=2 Гц); 6,99(4, 2Н, 7=9,2 Гц);
	бензолсульфонамид	6,94 (4, 2Н, .1=9,2 Гц); 6,31 (в, 1Н), 2,20(3, ЗН), 2,05(3, ЗН) МС : 420М⁺) ИК : 3255, 1502, 1159 Т. пл.“С: 164-165
12	¢1	'Н ЯМР (СИС1₃): 8: 7,76(4, 2Н,
		7=7,2 Гц); 7,70(3, 1Н); 7,607,56(т, ЗН); 5,49(4, 2Н, 7=9,6 Гц);
	Н ⁰	7,46(з, 1Н); 7,18-7,15(т, 1Н);
	Ν- {З-Хлор-4- [1 -(4-фторфенил)-1 И-	7,13(4, 2Н, 7=8,8 Гц); 6,95-6,88(т,
	пиразол-4-илокси]-фенил} -	2Н); 6,4»(5, ΙΗ(-ΝΗ))
	бензолсульфонамид	МС :444(М*+1) ИК : 3473, 3088, 1517, 1319, 1165 Т. пл.’С: 140-141
13		'н ЯМР (СИС1₃): 8: 7,92 (4, 2Н,
	н °	7=8,4 Гц); 7,75(5, 1Н); 7,62(4, 2Н, 7=7,6 Гц); 7,54(4, 1Н, 7=1,6 Гц); 7,51(з, 1Н); 7,44(1, 2Н, 7= 7,6 Гц);
	2,4-Дихлор-Л’-[3-хлор-4-(1-фенил-	7,34(44, 1Н, 71=8,4 Гц, 72=1,6
	1Я-пиразол-4-илокси)-фенил]-	Гц); 7,29(1, 1Н, 7=7,2 Гц); 7,25(4,
	бензолсульфонамид	1Н, 7=2,4 Гц); 7,00(Ъ4, 1Η(ΝΗ), 7=16,4 Гц); 7,69-6,90(т, 2Н) МС : 496(М⁺+2) ИК : 3269, 1573, 1492, 1168 Т.пл.’С: 140-141
14		'И ЯМР (СОС1₃): 8: 7,60( 4, 2Н, 7=8,4 Гц); 7,51(8,1Н); 7,42 (а, 1Н);
	СН₃ н О	7,24-7,19(т, ЗН); 7,11(5, 1Н);
	Ν- (4-(1 -(2,4-Диметилфенил)-1Н-	7,07(4, 1Н, 7=7,6 Гц); 6,98-6,93(т,
	пиразол-4-илокси]-фенил} -4-	4Н); 6,30(8, 1Н); 2,39(8, ЗН);
	метилбензолсульфонамид	2,36(5, ЗН); 2,22(т, ЗН) МС : 434(М*+1) ИК : 3259, 2922, 1500, 1161 Т. пл.’С: 62-64

- 16 019441

Л'-;з-Хлор-4-[1-(2,4диметилфенил)-1Я-пиразол-4илокси] -фенил) -4метилбензолсульфонамид 'Й ЯМР (СЬСБ)· 6: 7,63(4, 2Н, 7=8,4 Гц); 7,51(5, 1Н ); 7,43(5, 1Н); 7,26-7,24 (т, 2Н); 7,19(4, 1Н, 7= 8 Гц); 7,15(4, 1Н, 7=2,4 Гц); 7,11(5, 1Н); 7,07(4, 1Н,7=8 Гц); 6,95-6,88(т, 2Н); 6,53(8, 1Н); 2,4(5, ЗН); 2,36(8, ЗН); 2,21(5, ЗН) МС : 468 (М⁺+1)

ИК : 3248, 2918, 1485, 1163

Т. пл.°С: 63-65

Пример 16. Определение активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в каче стве агонистов ΡΡΑΚγ человека.

Клетки НЕК-293 (почек эмбриона человека) высевали при плотности, равной 2,8х10⁵ клеток/лунка, в 6-луночный планшет в среде ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) +10% фетальной бычьей сыворотки, из которой удалены липиды, и инкубировали при 37°С, 5% СО₂. При степени слияния, составляющей 70-80%, клетки трансфицировали плазмидами человека ρΟΌΝΑ3,1Ε~ΡΡΑΚγ + рОЕ₂~6АЕ₄х₅~Еис + ρΑΩΥ в течение 3 ч (соотношение 2:0,25:1,25 мкг/лунка). Затем трансфицированную среду заменяли свежей средой и клетки инкубировали в течение 48 ч.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в разных конечных концентрациях (разбавитель = 0,1% ДМСО) готовили в среде (50 мкл/лунка) и добавляли в лунки 96-луночного планшета. Трансфицированные клетки собирали и таблетировали центрифугированием. Таблетку клеток повторно суспендировали в среде и клетки подсчитывали. По 10000 клеток/лунка добавляли в лунки 96-луночного планшета, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и инкубировали в течение 18 ч. Люминесценцию, обусловленную агонистическим воздействием на рецептор ΡΡΑΚγ, исследовали с помощью реагента субстрата люциферазы фирмы Баског^ (100 мкл/лунка). Интенсивность испускания количественно определяли счетчиком Тор Сопи! в режиме 8ΡΟ. Кратность активации рассчитывали по формуле (ИВС - количество импульсов в 1 с)

ИВС [лекарственное средство + (образец +рецептора)] - ИВС [лекарственное _______________________средство + (образец -рецептора)]_______________________ ИВС [разбавитель + (образец +рецептора)] - ИВС [разбавитель + (образец рецептора)]

Пример №	Активность агониста ΡΡΑΚγ
1	♦ ♦♦
2	**
3	***
4	♦
5	***
6	Ί< ♦ *
7	**
8	Ж *
9	* * +
10	***
11	*
12	*
13
14	*
15	ф*

Все соединения обладали активностью в качестве агонистов ΡΡΑΚγ, составляющей 30 мкМ. Обозначения относительной активности:

* <8-кратное увеличение трансактивации гена при 10 мкМ, ** >8-кратное увеличение трансактивации гена при 10 мкМ, *** >8-кратное увеличение трансактивации гена при 1 мкМ.

Пример 17. Исследование противовоспалительной активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с помощью доклинической модели воспаления ХОЗЛ на мышах (вызванное курением воспаление легких).

В проведенных ранее исследованиях установлено, что количество нейтрофилов, извлеченных из бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), значительно увеличивается через 24 ч после последнего воздействия табачного дыма (ТД), проводимого в течение 4 последовательных дней, этот временной режим использовали в настоящем исследовании.

Методики воздействия ТД на мышей, взятия бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), приготовление с помощью цитоцентрифуги препаратов для подсчета количества различных клеток описаны ниже.

Воздействие ТД на мышей ежедневно в течение 4 последовательных дней.

В этой методике воздействия мышей разделяли на группы по 5 особей, помещенных в отдельные камеры, изготовленные из прозрачного поликарбоната (27x16x12 см). ТД от сигарет вводили в камеры при скорости потока, равной 100 мл/мин. Для сведения к минимуму всех возможных затруднений, свя

- 17 019441 занных с повторяющимся воздействием большого количества ТД (6 сигарет), воздействие ТД на мышей увеличивали постепенно в течение периода воздействия с доведением максимально до 6 сигарет. Использовали следующий режим воздействия в течение 4 дней:

день 1: 4 сигареты (воздействие в течение примерно 32 мин), день 2: 4 сигареты (воздействие в течение примерно 32 мин), день 3: 6 сигарет (воздействие в течение примерно 48 мин), день 4: 6 сигарет (воздействие в течение примерно 48 мин).

На другую группу мышей ежедневно воздействовали воздухом в течение эквивалентного времени, и она выступала в качестве контрольной (без воздействия ТД).

Анализ бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

Исследование бронхоальвеолярного лаважа проводили следующим образом: в трахею вставляли внутривенную нейлоновую канюлю Ройех (розовый патрубок Ьиег), укороченную примерно до 8 мм. В качестве жидкости для лаважа использовали забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФФ). Шприцем объемом 1 мл 3 раза постепенно осторожно вводили и отбирали 0,4 мл раствора и затем его помещали в пробирку Эппендорфа и до исследования хранили на льду.

Подсчет количества клеток.

В лаваже жидкость отделяли от клеток центрифугированием и надосадочную жидкость сливали и замораживали для последующего анализа. Таблетку клеток повторно суспендировали в известном объеме ЗФФ и полное количество клеток подсчитывали в окрашенной аликвоте (окрашивание с помощью Тигкк) под микроскопом с использованием гемоцитометра.

Подсчеты количества разных клеток проводили следующим образом.

Оставшуюся таблетку клеток разводили до концентрации, равной примерно 10 клеток/мл. Объем, равный 500 мкл, помещали в воронку цитоцентрифуги и центрифугировали в течение 8 мин при 800 об/мин. Препарат сушили воздухом и окрашивали растворами КМк-ОйГ¹ (8йапйоп) в соответствии с инструкциями изготовителя. После сушки и накрывания предметным стеклом количества разных клеток подсчитывали с помощью оптического микроскопа. С помощью оптического микроскопа беспристрастный оператор подсчитывал до 400 клеток. Клетки различали с помощью стандартных морфометрических методик.

Лечение лекарственным средством.

Грызуны, такие как мыши и крысы, дышат только через нос, поэтому доставка через рот исследуемых материалов (таких как лекарственные средства) для ингаляции не обеспечит хорошее воздействие на легкие. Поэтому доставку лекарственных средств в легкие грызунов обычно проводят внутриназальным, внутритрахеальным путем или путем ингаляции посредством воздействия аэрозолем в камере на весь организм.

При воздействии в камере используются большие количества исследуемого вещества и камеру обычно резервируют для токсикологического изучения ингаляции, а не изучения фармакологической эффективности. Внутритрахеальное введение является весьма эффективной методикой доставки, поскольку почти все исследуемое вещество доставляется в легкие, но оно является весьма инвазивной методикой. В особенности при исследованиях на мышах оно также сопряжено с техническими затруднениями, поскольку диаметр трахеи очень мал. Внутриназальная методика менее инвазивна, чем внутритрахеальная, и поэтому является особенно подходящей для исследования многократного введения, такого как проводимого в течение 4 дней в описанной ниже модели исследования на мышах. После внутриназального введения ~50% введенной дозы доставляется в легкие (Еу1е§ ЬЕ., VШ^ат5οη Ε.Ό. и А1раг Н.О, 1999, Ιηΐ 1. РНагт., 189(1):75-9).

Мышам ежедневно за 3 ч до воздействия табачного дыма внутриназально (заменитель пероральной ингаляции) вводили разбавитель (0,2% Т\уссп 80 в физиологическом растворе), соединение примера 1 (0,1 мг/кг), соединение примера 10 (0,1 мг/кг), соединение примера 10 (0,03 мг/кг) или соединение примера 10 (0,01 мг/кг). Мышам контрольной группы ежедневно за 3 ч до воздействия воздуха, проводимого в течение максимально 50 мин в день, вводили разбавитель. БАЛ получали через 24 ч после последнего воздействия ТД.

В отдельном эксперименте мышам ежедневно за 1 ч до воздействия табачного дыма внутриназально (заменитель пероральной ингаляции) вводили разбавитель (0,2% Т\уссп 80 в физиологическом растворе), соединение примера 7 (0,1 мг/кг), соединение примера 7 (0,03 мг/кг), соединение примера 15 (0,1 мг/кг) или соединение примера 15 (0,03 мг/кг). Мышам контрольной группы ежедневно за 1 ч до воздействия воздуха, проводимого в течение максимально 50 мин в день, вводили разбавитель. БАЛ получали через 24 ч после последнего воздействия ТД.

Обработка данных и статистический анализ.

Все результаты приведены в виде отдельных значений для каждого животного и для каждой группы рассчитано среднее значение. Поскольку определение применимости нормального распределения привело к положительному результату, данные обрабатывали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ΛΝΟνΛ), затем вводили поправку Бонферрони для множественных сравнений с целью проверки статистической значимости различий данных для разных групп. Значение р < 0,05 считали соответ

- 18 019441 ствующим статистически значимым результатам. Ингибирование в процентах автоматически рассчитывались в листах Ехсе1 для данных в ячейках по приведенной ниже формуле

Ингибирование в % = 1 Значение для группы получавших препарат - значение для контрольной группы θθ

Значение для группы получавших ТД и разбавитель - значение для контрольной группы

Данные по ингибированию при других параметрах получали с помощью приведенной выше формулы.

Как показано в табл. 1, соединения приведенных выше примеров 1, 7, 10 и 15 при введении заменяющим путем для ингаляции статистически значимо ингибируют вызванное ТД поступление нейтрофилов в БАЛ.

Таблица 1

Пример №	Ингибирование вызванного ТД поступления нейтрофилов в БАЛ	Значение р
Пример 1 (0,1 мг/кг)	72%	р<0,001
Пример 7 (0,1 мг/кг)	64%	р<0,001
Пример 7 (0,03 мг/кг)	37%	р<0,001
Пример 10 (0,1 мг/кг)	72%	р<0,001
Пример 10 (0,03 мг/кг)	50%	р<0,001
Пример 10 (0,01 мг/кг)	42%	р<0,001
Пример 15 (0,1 мг/кг)	69%	р<0,001
Пример 15 (0,03 мг/кг)	66%	р<0,001

Пример 18. Применимость соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения заболеваний легких, таких как ХОЗЛ, при введении путем ингаляции.

Применимость соединений, приведенных выше в примерах 7, 10 и 15, для лечения заболеваний легких путем ингаляции изучали с помощью стандартных проводимых ш у1уо фармакокинетических исследований с использованием самцов крыс ^181аг, известных в данной области техники. Однократную дозу, составляющую 5 мг/кг, соединения примера 7, соединения примера 10 и соединения примера 15 вводили в 90% Иа.КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) (0,25% мас./об.), 10% разбавителя Т\гееп 80 (0,25%) вводили через желудочный зонд и пробы плазмы брали через 30 мин, 1, 2, 3, 5, 8, 10 и 24 ч. Однократную дозу, составляющую 1 мг/кг, соединения примера 7, соединения примера 10 и соединения примера 15 вводили в 10% ДМСО, 10% СгеторБог ЕЕЕ, 10% ПЭГ (полиэтиленгликоль) 400, 10% Е!ОН и 60% М1Ш О ^а!ег вводили внутривенно (ВВ) и пробы плазмы брали через 15, 30 мин, 1, 2, 3, 5, 8, 10 и 24 ч. Концентрации соединения примера 7, соединения примера 10 и соединения примера 15 в разных пробах плазмы определяли по стандартным аналитическим методикам.

После ВВ или перорального введения по значениям концентраций в плазме рассчитывали стандартные фармакокинетические параметры, включая площадь под кривой (ППК), максимальную концентрацию в плазме (Стах), время установления максимальной концентрации в плазме (Ттах), время выведения (Ке1) и период полувыведения из плазмы (Т1/2).

Соединения, подходящие для лечения заболеваний легких путем ингаляции, характеризуются малыми ППК для плазмы после ВВ введения, что указывает на уменьшенную вероятность системных побочных эффектов. Соединения, подходящие для лечения заболеваний легких путем ингаляции, также обладают низкой пероральной биологической доступностью, о чем свидетельствует ППК для плазмы, которая после перорального введения была намного меньше, чем после ВВ введения. Низкая пероральная биологическая доступность приводит не только к тому, что после ингаляции в плазму попадает лишь небольшая доля проглоченного лекарственного средства, но и к дополнительному уменьшению вероятности системных побочных эффектов.

Таблица 2

Фармакокинетические данные для крыс	Пример 7	Пример 10	Пример 15	Розиглитазон
ППК для плазмы после ВВ введения 1 мг/кг (мкг*ч/мл)	1,08 ±0,24	0,21 ± 0,06	0,17 ± 0,06	13,75***
ППК для плазмы после перорального введения 1 мг/кг (мкг*ч/мл)	0,04 ± 0,008*	Не обнаружено**	0,001 ± 0,002*	14,28***

* Получено по фармакокинетическим данным после перорального введения 5 мг/кг.

** Предел обнаружения составлял 5 нг/мл.

*** Данные для розиглитазонмалеата (АуапсНа) взяты из публикации ΓΏΑ ₽Еагтасо1оду геу|е\у (Б11р: «л\л\'.1ба.аоу сбег 1‘о| пба 99 21071 Ауапб|а.Ь1т) и получены по фармакокинетическим данным после перорального введения 0,4 мг/кг и ВВ введения 0,4 мг/кг.

- 19 019441

Приведенная выше табл. 2 показывает, что соединения, подробно описанные в примере 7, примере 10 и примере 15, являются особенно подходящими для ингаляции, поскольку они характеризуются малыми значениями ППК для плазмы после ВВ введения и низкой пероральной биологической доступностью. Эти характеристики приводят к уменьшению вероятности системного воздействия (и таким образом системных побочных эффектов) после ингаляции. В отличие от этого, имеющийся в продаже предназначенный для перорального введения агонист ΡΡΆΚγ розиглитазон, который назначают для лечения диабета, характеризуется большими значениями ППК для плазмы после ВВ введения и высокой пероральной биологической доступностью, согласующимися для профиля, необходимого для лечения системного заболевания.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (*г)п (I) в которой К._ь К₂ или К₃, все независимо, обозначают метил, фтор, хлор, трифторметил, метоксигруппу или трифторметоксигруппу;

Л-| обозначает водород или метил и т, η или р независимо равны 0, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

2.4- дихлор-Ы-[4-(1-п-толил-1Н-пиразол-4-илокси)фенил]бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{3-хлор-4-[1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{3,5-дихлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{3,5-дихлор-4-[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{3-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{3-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{3-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид;

N-{3 -хлор-4-[1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси] фенил} -4-метилбензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{4-[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]-3-метилфенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-{4-[1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}бензолсульфонамид; 4-метил-Ы-[4-(1-п-толил-1Н-пиразол-4-илокси)фенил]бензолсульфонамид;

N-{3 -хлор-4-[1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илокси] фенил}бензолсульфонамид;

2.4- дихлор-Ы-[3-хлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-илокси)фенил]бензолсульфонамид;

№{4-[1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-илокси]фенил}-4-метилбензолсульфонамид и

N-{3 -хлор-4-[1 -(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-илокси] фенил} -4-метилбензолсульфонамид;

и его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2 и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая приспособлена для введения путем ингаляции через нос или рот.
5. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения респираторного заболевания.
6. Применение по п.5, в котором лечение осуществляют путем ингаляции через нос или рот.
7. Применение по п.5 или 6, в котором респираторное заболевание выбрано из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический синдром дыхательных путей, бронхит, муковисцидоз и эмфизему.
8. Способ лечения или предупреждения респираторного заболевания у индивидуума, нуждающегося в таком воздействии, включающий введение указанному индивидууму фармацевтической композиции по п.3, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2