CN105407890B - 包含maba化合物和皮质类固醇的结合物 - Google Patents

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Abstract

一种结合物，其包含(a)皮质类固醇和(b)双重毒蕈碱拮抗剂‑β2肾上腺素能激动剂化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

Description

包含MABA化合物和皮质类固醇的结合物
本发明涉及两种以上的药学活性物质的结合物用于治疗呼吸道疾病。特别地，本发明涉及皮质类固醇与具有双重毒蕈碱拮抗剂和β2肾上腺素能激动剂双重活性(MABA)的化合物的结合物。
背景技术
WO 2013/068552和WO 2013/068554记载了反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯。其具有以下示出的结构：
式(I)的化合物为有效的具有双重作用的毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂(MABA)，旨在通过吸入给药用于治疗呼吸道疾病，特别是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，目前处于临床试验中。
发明内容
出人意料地，如果将本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物与一种或多种皮质类固醇一起使用，可以在呼吸道炎性或阻塞性疾病的治疗中观察到预料不到的有益治疗效果。
特别地，与单独使用皮质类固醇所获得的抑制作用相比，本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物与皮质类固醇的结合物对白细胞介素-8(IL-8)分泌(其与呼吸道的炎性或阻塞性疾病相关)有显著更强的抑制作用。
因此，本发明提供一种结合物，其包含(a)皮质类固醇和(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物，该双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物为反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种包含本发明的结合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物的与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体双重活性相关的疾病或病症(例如，肺病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、青光眼、神经系统紊乱、心脏疾病、炎症、泌尿病症如尿失禁以及胃肠道紊乱如肠易激综合症或痉挛性结肠炎)的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物和皮质类固醇。
还提供一种产品、试剂盒或包装件，其包括(a)皮质类固醇和(b)式(I)的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物作为组合制剂，同时、共同、分别或依序用于治疗患有或易患有以上定义的疾病的患者。
具体实施方式
术语“治疗有效量”指当给予需要治疗的患者时足以产生治疗作用的量。
本文所使用的术语“治疗”指治疗人类患者的疾病或医学病症，包括：
(a)预防疾病或医学病症的发生，即：对患者的预防性治疗；
(b)减轻疾病或医学病症，即：引起患者疾病或医学病症的衰退；
(c)抑制疾病或医学病症，即：延缓患者疾病或医学病症的发展；或者
(d)缓解患者疾病或医学病症的症状。
短语“与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体活性相关的疾病或病症”包括现在已知的或者将来发现的与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体活性都有关的所有疾病状态和/或病症。这类疾病状态包括但不限于，肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿(emphysema))，以及神经系统紊乱和心脏疾病。还已知β2肾上腺素能受体活性与早产(参见国际专利申请公开号WO 98/09632)、青光眼和某些类型的炎症(参见国际专利申请公开号WO 99/30703和专利申请公开号EP 1078629)有关。
另一方面，M3受体活性与胃肠道疾病如肠易激综合症(IBS)(参见如US 5397800)、胃肠道(GI)溃疡、痉挛性结肠炎(参见如US 4556653)；泌尿道病症如尿失禁(参见如J.Med.Chem.，2005，48，6597-6606)、尿频(pollakiuria)；运动病(motion sickness)以及迷走神经引起的窦性心动过缓。
本发明的化合物可以以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。术语溶剂化物在本文中用于描述分子复合物，其包含本发明的化合物和一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子。当所述溶剂为水时，采用术语水合物。溶剂化物形式的实例包括但不限于，与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺，或其混合物结合的本发明的化合物。特别地预期，在本发明中，一个溶剂分子可以与一分子的本发明化合物结合，如水合物。
此外，特别地预期，在本发明中，多于一个的溶剂分子可以与一分子的本发明化合物结合，如二水合物。另外，特别地预期，在本发明中，小于一个的溶剂分子可以与一分子的本发明化合物结合，如半水合物。
此外，预期本发明的溶剂化物是本发明的化合物的溶剂化物，其保持化合物的非溶剂化形式的生物学效应。
用本发明的制剂和方法治疗的呼吸道疾病或病症通常为哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管高反应性(bronchial hyperreactivity)或鼻炎(rhinitis)，特别是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
术语“药学上可接受的盐”是指向患者(如哺乳动物)给予的可接受的由碱或酸制备的盐。这类盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及衍生自药学上可接受的无机或有机酸。
衍生自药学上可接受的酸的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、羟萘甲酸(1-羟基-2-萘甲酸)盐、萘二磺酸(1，5-萘二磺酸)盐和三苯基乙酸盐等。
衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。
衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括磺酰亚胺衍生物，例如，苯甲酰磺酰亚胺(也称为糖精)、噻吩并[2，3-d]异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物和异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等。
通常，式(I)化合物——在本发明的结合物产品中——以盐的形式给予，所述盐衍生自药学上可接受的磺酰亚胺衍生物，如苯甲酰磺酰亚胺(也称为糖精)、噻吩并[2，3-d]异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物及异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物，或者衍生自药学上可接受的酸，包括柠檬酸、乳酸、粘酸、L-酒石酸、泛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、葡糖酸、1-羟基-2-萘甲酸、扁桃酸、苹果酸、甲磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、(1S)-樟脑-10-磺酸。特别优选衍生自苯甲酰磺酰亚胺(糖精)的盐。
衍生自糖精(苯甲酰磺酰亚胺)的盐通常为糖精盐或二糖精盐和其药学上可接受的溶剂化物。所述MABA化合物反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯优选以糖精盐(即反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯，二糖精盐)的形式给予，所述糖精盐具有以下化学结构：
通常，所述结合物包含形成单一药物组合物的一部分的活性成分(a)和(b)。
还提供一种产品，其包含(a)皮质类固醇和(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂作为组合制剂，同时、分别或依序用于治疗人类或动物患者。
通常，该产品同时、分别或依序用于治疗人类或动物患者的呼吸道疾病，所述呼吸道疾病为哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管高反应性或鼻炎。
本发明还提供(a)皮质类固醇和(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂用于制备同时、共同、分别或依序用于治疗人类或动物患者的所述呼吸道疾病的药物的用途。
还提供(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂用于制备的药物的用途，用于与(a)皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗人类或动物患者的所述呼吸道疾病。
还提供(a)皮质类固醇用于制备通过与(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂结合同时、共同、分别或依序共同给药治疗人类或动物患者的所述呼吸道疾病的药物的用途。
本发明还提供本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物，用于与皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗所述呼吸道疾病。
本发明还提供(a)皮质类固醇，用于与(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物结合同时、共同、分别或依序用于治疗所述呼吸道疾病。
本发明还提供本发明的结合物，同时、共同、分别或依序用于治疗所述呼吸道疾病。
通常，所述呼吸道疾病选自哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管高反应性和鼻炎，优选选自哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
优选地，所述患者为人类。
还提供一种药物组合物，其包含(a)皮质类固醇和(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂，以及(c)药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供一种试剂盒，其包括(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂以及与(a)皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序使用的说明书，用于治疗患有或易患有所述呼吸道疾病的人类或动物患者。
还提供一种包装件，其包括(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂和(a)皮质类固醇，同时、共同、分别或依序用于治疗所述呼吸道疾病。
还提供如上所述的结合物、产品、试剂盒或包装件，其中该结合物、产品、试剂盒或包装件还包括(c)另一种活性化合物，其选自：(i)PDE IV抑制剂、(ii)白三烯D4拮抗剂、(iii)egfr-激酶抑制剂、(iv)p38激酶抑制剂、(iv)JAK抑制剂和(v)NK1受体激动剂，用于同时、分别或依序使用。
本发明的一个实施方案为所述结合物、产品、试剂盒或包装件包括(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂和(a)皮质类固醇，作为唯一的活性化合物。
本发明的另一实施方案为(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂和(a)皮质类固醇而无任何其它活性化合物用于制备同时、共同、分别或依序用于治疗以上定义的呼吸道疾病的药物的用途。
在本发明的结合物中待使用的合适的皮质类固醇的实例为泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)、dexamethasone cipecilate、萘菲可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松(fluocinonide)、氯可托龙新戊酸酯(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、地塞米松棕榈酸酯(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、阿氯米松二丙酸酯(alclometasone dipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法尼酸泼尼松龙酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、(6α，11β，16β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-(1-氧代丙氧基)雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸S-甲酯(RS-85095)、9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸甲酯(CGP-13774)、16α，17α-[(R)-亚丁基二氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-氧代-4-雄烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代四氢呋喃-3-基)酯(GW-250495)、泼尼松(deltacortisone)、一氧化氮-泼尼松龙(NO-Prednisolone)、一氧化氮-布地奈德(NO-Budesonide)、二氯乙酸依替泼诺(etiprednoldicloacetate)、QAE-397、(3β，5α，7β)-3，7-二羟基雄烷-17-酮(7β-OH-EPIA)、16α，17α-[(R)-亚丁基二氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-17β-(甲基硫烷基)雄甾-4-烯-3-酮(RPR-106541)、地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、卤倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、强的松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、去炎松(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羟基-17α-[2-(甲基硫烷基)乙酰氧基]-4-孕烯-3，20-二酮、去异丁酰基环索奈德(desisobutyrylciclesonide)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodiumphosphate)和丙丁氢化可的松(hydrocortisone probutate)、泼尼松龙间磺基苯甲酸钠(prednisolone sodium metasulfobenzoate)以及氯倍他索丙酸酯(clobetasolpropionate)。
在本发明的结合物中待使用的优选的皮质类固醇为泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、萘菲可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、氯可托龙新戊酸酯、醋丙甲泼尼龙、地塞米松棕榈酸酯、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、阿氯米松二丙酸酯、卤米松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫米松、利美索龙、法尼酸泼尼松龙酯、环索奈德、地泼罗酮丙酸酯、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯、氯替泼诺碳酸乙酯、倍他米松丁酸丙酸酯、氟尼缩松、强的松、地塞米松磷酸钠、去炎松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠和丙丁氢化可的松。
本发明中特别优选的皮质类固醇为：布地奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、环索奈德、去炎松、曲安奈德、己曲安奈德(triamcinolone hexaacetonide)、氟替卡松、丙酸氟替卡松及糠酸氟替卡松，任选地以其外消旋物、其对映异构体、其非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地其药理学上相容的酸加成盐。更优选布地奈德、糠酸莫米松、氟替卡松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松，最优选的皮质类固醇为莫米松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。
在本发明范围内提及的任何皮质类固醇包括提及的可以由该皮质类固醇形成的盐或其衍生物。可能的盐或衍生物的实例包括：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐、法尼酸盐、醋丙酯、磺庚盐、泼尼卡酯、糠酸酯或者丙酮化物。在一些情况下，所述皮质类固醇也可以其水合物的形式出现。
本发明的一个特别优选实施方案为反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二糖精盐与皮质类固醇的结合物。优选的皮质类固醇选自布地奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、环索奈德、氟替卡松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松，更优选糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。
根据本发明的另一实施方案，所述皮质类固醇为布地奈德。
根据本发明的另一实施方案，所述皮质类固醇为糠酸莫米松。
根据本发明的另一实施方案，所述皮质类固醇为氟替卡松。
根据本发明的另一实施方案，所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
根据本发明的另一实施方案，所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
在另一替代性实施中，本发明包括一个试剂盒，其包括本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂以及与皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗呼吸道疾病、特别是治疗哮喘或COPD的说明书。
本发明还可以以包装件的形式实施，该包装件包括本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂和皮质类固醇，同时、共同、分别或依序用于治疗呼吸道疾病，特别是用于治疗哮喘或COPD。
本发明的另一目的是本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂与皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗呼吸道疾病、特别是用于治疗哮喘或COPD。
本发明的又一目的是本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂用于制备与皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗呼吸道疾病、特别是用于治疗哮喘或COPD的药物的用途。
本发明还涉及治疗患有疾病或病症的患者的方法，用于治疗与毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂两种活性都相关的病理学病症或疾病，特别是用于治疗呼吸道疾病(如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管高反应性或鼻炎)、早产、青光眼、神经系统紊乱、心脏疾病、炎症和胃肠道疾病，更优选呼吸道疾病如哮喘或COPD，所述方法包括向患者给予有效量的本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂和皮质类固醇。
在本发明范围内提及的任何皮质类固醇包括可以由皮质类固醇形成的盐或其衍生物。可能的盐或衍生物的实例包括：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐、法尼基盐、醋丙酯、磺庚盐、泼尼卡酯、糠酸酯或丙酮化物。在一些情况下，所述皮质类固醇也可以以其水合物的形式出现。
更优选地，所述皮质类固醇可以选自布地奈德、倍氯米松、莫米松、环索奈德和氟替卡松，任选地以其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地以其药理学上相容的酸加成盐，并且更优选地，所述皮质类固醇选自莫米松、布地奈德和氟替卡松，最优选地为莫米松及氟替卡松。
一个优选的实施方案为反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯或者其任何药学上可接受的盐或溶剂化物与丙酸氟替卡松的结合物；反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯或者其任何药学上可接受的盐或溶剂化物与糠酸氟替卡松的结合物；反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯或者其任何药学上可接受的盐或溶剂化物与布地奈德的结合物；以及反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基 羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯或者其任何药学上可接受的盐或溶剂化物与糠酸莫米松的结合物。
本发明的结合物可任选地包括已知可用于治疗呼吸道障碍的一种或多种其它活性物质，如PDE4抑制剂、白三烯D4抑制剂、egfr-激酶抑制剂、p38激酶抑制剂、JAK抑制剂和/或NK1-受体拮抗剂。
因此，本发明提供一种治疗哺乳动物的与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体双重活性有关的疾病或病症(例如，呼吸道疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病、早产、青光眼、神经系统紊乱、心脏疾病、炎症、泌尿病症如尿失禁，以及胃肠道疾病如肠易激综合症或痉挛性结肠炎)的方法，包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种其他治疗剂。
待用于本发明的结合物中的合适的PDE4抑制剂的实例为二马来酸苯芬群(benafentrine dimaleate)、伊他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、oglemilast、阿普斯特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反式-2-[3’-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、CDC-801和5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)。
待用于本发明的结合物中的合适的LTD4拮抗剂的实例为托鲁司特(tomelukast)、异丁司特(ibudilast)、泊比司特(pobilukast)、普仑司特水合物(pranlukast hydrate)、扎鲁司特(zafirlukast)、利托司特(ritolukast)、维鲁司特(verlukast)、硫鲁司特(sulukast)、西鲁司特(cinalukast)、伊拉司特钠(iralukast sodium)、孟鲁司特钠(montelukast sodium)、4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧代丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫代]乙酸、9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4，6-二硫杂辛酸钠盐、3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基硫烷基]甲基硫烷基]丙酸钠盐、6-(2-环己基 乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮、4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸、(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)氨基甲酰基]吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基]-1-甲基-N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺和(+)-4(S)-(4-羧基苯硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸。
待用于本发明的结合物中的合适的egfr-激酶抑制剂的实例为帕利夫明(palifermin)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、repifermin、盐酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、卡奈替尼二盐酸盐(canertinib dihydrochloride)、拉帕替尼(lapatinib)和N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2(E)-丁烯酰胺。
待用于本发明的结合物中的合适的p38激酶抑制剂的实例为氯甲噻唑乙二磺酸盐(chlormethiazole edisylate)、达马莫德(doramapimod)、5-(2，6-二氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基硫烷基)-6H-嘧啶并[3，4-b]哒嗪-6-酮、4-乙酰氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺、SCIO-469(记载于Clin Pharmacol.Ther.，2004，75(2)：Abst PII-7)和VX-702(记载于Circulation 2003，108(17，Suppl.4)：Abst 882)。
待用于本发明的结合物中的合适的JAK抑制剂的实例为Janus激酶(JAK)抑制剂，如3-[4(R)-甲基-3(R)-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈柠檬酸盐(托法替尼(tofacitinib))、ASP-015K、JTE-052、3(R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐(Ruxolitinib)、5-氯-N2-[1(S)-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(AZD-1480)、2-[1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈(Baricitinib)和N-(氰基甲基)-4-[2-[4-(4-吗啉基)苯基氨基]-嘧啶-4-基]苯甲酰胺二盐酸盐(Momelotinib)。
待用于本发明的结合物中的合适的NK1-受体拮抗剂的实例为苯磺诺吡坦铵(nolpitantium besilate)、达匹坦(dapitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、沃氟匹坦盐酸盐(vofopitant hydrochloride)、阿瑞吡坦(aprepitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、N-[3-(2-戊基苯基)丙酰基]-苏氨酰基-N-甲基-2，3-脱氢酪氨酰基-亮氨酰基-D-苯丙氨酰基-异-苏氨酰基-天冬酰胺酰基-丝氨酸C-1.7-O-3.1内酯、1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羟基]-L-脯氨酰基-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-苄基-N-甲酰胺、(+)-(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基氨基]-2-苯基哌啶、(2R，4S)-N-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯苄基)哌啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺、3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-次膦酸双(N-甲基-D-葡糖胺)盐、[3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡糖醇(1∶2)盐、1’-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)-4’-哌啶]2(S)-氧化物盐酸盐和记载于Eur Respir J 2003，22(Suppl.45)：AbstP2664中的化合物CS-003。
本发明的结合物可用于治疗与毒蕈碱受体和β2肾上腺素能受体两种活性都相关的任何病症。因此，本申请包括这些病症的治疗方法以及本发明的结合物在制备用于治疗这些病症的药物的用途。
这些病症的优选实例为那些呼吸道疾病，其中预期使用支气管扩张剂具有有益效果，例如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管高反应性或鼻炎，优选哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明的结合物中的活性化合物可以根据待治疗的病症的性质以任何合适的途径给药，如经口服(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂(lozenge)、控释制剂、速溶制剂、锭剂等)；局部给药(作为霜剂、软膏剂、洗剂、喷鼻剂或气溶胶等)；经注射(皮下、皮内、肌内、静脉内注射等)或者经吸入(作为干粉、溶液剂、分散剂等)。
结合物中的活性化合物，即本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂、皮质类固醇和任何其他任选的活性化合物，可以在同一药物组合物中一起给予，或者在不同组合物中以相同或不同途径分别、同时、共同或依序给予。
本发明的一个实施包括一种试剂盒，其包括本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂，以及与皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗以上定义的呼吸道疾病的说明书。
本发明的另一个实施包括一种包装件，其包括本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂和皮质类固醇，同时、共同、分别或依序用于治疗以上定义的呼吸道疾病。
在本发明的一个优选实施方案中，所述结合物中的活性化合物通过常规递送装置经吸入方式给药，其中，所述活性化合物可以配制成相同或者不同药物组合物。
在最优选的实施方案中，本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂和皮质类固醇都存在于同一药物组合物并且通过常规递送装置经吸入方式给药。
通常，包括本发明的结合物及药学上可接受的载体的药物组合物适于通过吸入给药，并且可还包括如本文所定义的治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。但是，局部、肠胃外或口服应用的任何其他形式也是可能的。吸入的剂型的应用体现了优选的应用形式，尤其是在肺部疾病或病症的治疗中。
药物制剂可方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与载体结合的步骤。通常，制剂通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或者两者均匀紧密地结合来制备，然后如果需要，将产品成形为所需制剂。
适用于口服给药的本发明的制剂可以作为各自含有预定量的活性成分的离散单位呈现，如胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液剂或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可以丸剂(bolus)、冲剂(electuary)或糊剂呈现。
糖浆制剂通常由在液态载体(如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的化合物或盐的悬浮液或溶液以及调味剂或着色剂构成。
当所述组合物是片剂形式时，可以使用常规用于制备固体制剂的任何药用载体。这类载体的实例包括硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶(acacia)、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。
片剂可以通过压制或模制形成，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可以通过在合适的设备内将呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating)、表面活性剂或分散剂混合，进行压制而制备。模制的片剂可以通过在合适的设备中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状的化合物的混合物模制来制备。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以使其中的活性成分缓慢或受控地释放。
当所述组合物是胶囊剂的形式时，任何常规的包封(encapsulation)都是合适的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载体。当所述组合物是软明胶胶囊剂的形式时，可以考虑常规用于制备分散剂或悬浮剂的任何药用载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油，并且将其加入到软明胶胶囊中。
用于通过吸入来局部递送至肺的干粉组合物可以例如以诸如明胶的胶囊和药筒或者诸如层压的铝箔片的泡罩(blister)呈现，用于在吸入器或吹入器中使用。制剂通常含有供吸入的本发明化合物的粉末混合物和合适的粉末基质(载体物质)如乳糖或淀粉。优选使用乳糖。或者，所述活性成分可以不合赋形剂而呈现。
通常，用于干粉形式的药用组合物的载体选自淀粉或药学上可接受的糖，如乳糖或葡萄糖。优选乳糖。
其他合适的载体可以在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2000中找到。
供吸入的药用组合物借助吸入器(如干粉吸入器、气溶胶或喷雾器)来递送。所述吸入器通常被设计为在致动时递送治疗有效量的一种或多种如本文定义的其他治疗剂。
将本发明的化合物包装于吸入器中可适用于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，可以预先计量或在使用中计量本发明的化合物。干粉吸入器分为三类：(a)单一剂量装置、(b)多单位剂量装置和(c)多剂量装置。
对于第一类型(a)的吸入器，单一剂量已由制造商称量至小容器中，其主要为硬明胶胶囊。必须从独立地盒子或容器中取出胶囊并将其插入吸入器的容器区中。接着，必须将胶囊用针或切刀打开或穿孔，以允许在吸入期间一部分吸入的空气流穿过胶囊以夹带粉末，或借助于离心力经由这些开孔从胶囊中排出粉末。吸入后，必须再次将排空的胶囊从吸入器移除。插入和移除胶囊通常需要拆开吸入器，此操作对于一些患者来说可能是困难和麻烦的。与使用硬明胶胶囊吸入粉末有关的其他缺点是：(a)防止从周围空气中吸收水分的能力弱，(b)与胶囊预先暴露于极端相对湿度(这会引起断裂或凹痕)后的打开或穿孔有关的问题，以及(c)可能吸入胶囊碎片。此外，对于许多胶囊吸入器，已报道了不完全的排出。
如WO 92/03175中所述，一些胶囊吸入器具有仓匣(magazine)，单个胶囊可以从该仓匣被转移至接收室，在其中发生穿孔和排空。其它胶囊吸入器具有配有胶囊腔的旋转仓匣，可以使所述胶囊室与空气导管在一条直线上从而排出剂量(如WO 91/02558和GB2242134)。它们包括多单位剂量吸入器(b)以及泡罩式吸入器类型，该泡罩式吸入器在盘状物或带状物上供应有限数目的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡罩式吸入器提供较好的药物防潮保护。通过在覆盖物以及泡罩箔上进行穿孔或通过剥除覆盖箔来获得粉末。当用泡罩式带状物来替代盘状物时，可以增加剂量数目，但患者更换空带状物不方便。因此，这类具有整体剂量系统——包括用于传送带状物和打开泡罩袋的技术——的装置通常是可抛弃式的。
多剂量装置(c)不合有预先测定量的含药物粉末。它们由相对大的容器和必须由患者操作的剂量测量组件组成。该容器携带有可通过体积排送从粉末主体单独分离出来的多个剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转的膜(例如EP 0069715)或盘状物(例如GB2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可旋转的圆筒(例如EP 0166294、GB2165159和WO 92/09322)以及可旋转的锥台(frustum)(例如WO 92/00771)，全部都具有必须用来自容器的粉末填充的空腔。其它的多剂量装置具有测量活塞，该测量活塞具有局部或周向凹槽以将一定体积的粉末从容器递送到递送室或空气导管中(例如EP 0505321、WO92/04068和WO 92/04928)，或测量滑块，诸如Novolizer SD2FL(如Sofotec)，也称为记载于WO 97/00703、WO 03/000325和WO2006/008027中以及Greguletz等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2009，179，：A4578；H.Chrystyn等，Int.J.ClinicalPractice，66，3，309-317，2012；以及H.Magnussen等，Respiratory Medicine(2009)103，1832-1837中。
可再现的剂量测量是多剂量装置的主要的关切之一。
由于剂量测量杯或空腔的填充主要受重力的影响，所以粉末制剂必须表现出良好且稳定的流动性质。对于再装载型单一剂量吸入器和多单位剂量吸入器，制造商可以确保剂量测量的精确度和再现性。另一方面，多剂量吸入器可以含有更高的剂量数，而装填剂量的装卸次数一般较低。
由于多剂量装置中的吸入的空气流通常径直穿过剂量测量空腔，并且因为多剂量吸入器的大而刚性的剂量测量系统不能被该吸入的空气流搅动，所以粉末团块被简单地从腔体夹带并且在排出期间得到极少的松团作用(de-agglomeration)。
因此，独立的崩解构件是必要的。然而，实际上，它们并不总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高次数的剂量，必须使空气导管内壁以及解聚构件上的粉末粘附最小化，和/或必须可以定期清洁这些部件，而不影响装置中的剩余剂量。一些多剂量吸入器具有可抛弃式的药品容器，其可以在已服用完规定数量的剂量后进行更换(例如WO97/000703)。对于具有可抛弃式药物容器的这种半永久性多剂量吸入器而言，防止药物积聚的要求甚至更严格。
在另一实施方案中，本发明的结合物还可以经由单剂量干粉吸入器(如WO2005/113042或EP1270034中所记载的装置)给药。这些装置是低阻力的单位剂量形式吸入器。所述干粉制剂的单位剂量形式通常为由明胶或合成聚合物制成的胶囊，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)也称为羟丙甲纤维素。优选将所述羟丙甲纤维素胶囊包装在泡罩中。该泡罩优选为剥落箔泡罩(peel foil blister)，其允许患者在不损坏胶囊的情况下移出存储在其中的胶囊并优化产品稳定性。
期望供吸入给药的药物具有受控的粒径。对于吸入支气管系统中的最佳粒径通常为1-10μm，优选为2-5μm。当吸入到达小气道时，尺寸大于20μm的颗粒一般是过大的。为获得这些粒径，可以通过常规方法(例如通过微粉化或超临界流体技术)来减小所产生的活性成分的颗粒尺寸。可以通过空气分级或筛分来分离所需部分。优选地，所述颗粒为结晶。
由于微粉化粉末的不良流动性和极度团聚的倾向，难以实现其高剂量的再现性。为了提高干粉组合物的效率，所述颗粒在吸入器中时应是大的，但被排入呼吸道时是小的。因此，通常使用赋形剂，如单糖、二糖、多糖或糖醇，例如乳糖、甘露醇或葡萄糖。在本发明中，赋形剂的粒径通常比吸入的药物大得多。当赋形剂为乳糖时，其通常作为乳糖颗粒存在，优选结晶α乳糖一水合物，例如平均粒径为20-1000μm、优选90-150μm。所述平均粒径可以使用本领域技术人员已知的标准技术来测定。
中值粒度大致相当于平均值，所述中值粒径是当50质量％的颗粒具有较大的等效直径而其余50质量％具有较小的等效直径时的直径。因此，在本领域中，平均粒径通常指等效d50。周围的粒径分布可以影响流动性质、堆密度等。因此，为了表征粒径，除d50之外还可以使用其他等效直径，如d10和d90。d10是当10质量％的颗粒具有较小的直径(因此，其余90％则较粗)时的等效直径。d90是当90质量％的颗粒具有较小的直径时的等效直径。在一个实施方案中，在本发明制剂中使用的乳糖颗粒的d10为90-160μm、d50为170-270μm且d90为290-400μm。所述d10、d50和d90的值可以使用本领域技术人员已知的标准技术来测定。
用于本发明的合适的乳糖材料是可商购的，例如购自DMV International(Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003或其混合物)、Meggle(Capsulac 60、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac 230、Capsulac 60INH、Sorbolac 400或其混合物)和Borculo Domo(Lactohale 100-200、Lactohale 200-300和Lactohale 100-300或其混合物)。
在另一实施方案中，所用的载体可以是不同类型的具有不同粒径的载体的混合物形式。例如，细载体和粗载体的混合物可以存在于所述制剂中，其中所述细载体的平均粒径小于所述粗载体的平均粒径。优选所述细载体的平均粒径可以为1-50μm、优选2-20μm、更优选5-15μm。所述粗载体的平均粒径可以为20-1000μm、优选50-500μm、更优选90-400μm，最优选150-300μm。所述细载体相对于所述粗载体的含量可以为总的粗载体重量的1％至10％、优选3％至6％，例如5％。
在一个实施方案中，用于本发明制剂的乳糖颗粒是d10为90-160μm、d50为170-270μm且d90为290-400μm的粗乳糖与d10为2-4μm、d50为7-10μm且d90为15-24μm的细乳糖的混合物。
所述乳糖颗粒与所述活性成分之间的重量比将取决于所使用的吸入器装置，但通常为，例如10∶1至50.000∶1，如20∶1至10.000∶1，例如40-5.000∶1。
除了通过干粉吸入器施用外，本发明的组合物还可以用喷雾器、计量剂量吸入器和气溶胶来给药，所述气溶胶经由气体推进剂或借助所谓的雾化器来操作，由此可以在高压下喷射药理学活性物质的溶液从而产生可吸入的颗粒的薄雾。这些雾化器的优势是可以完全无需使用气体推进剂。这类雾化器记载于例如，PCT专利申请号WO 91/14468和国际专利申请号WO 97/12687，其内容引用于此。
用于通过吸入局部递送至肺的喷雾组合物可以例如被配制成水溶液、悬浮液，或者配制成从加压包递送的气溶胶，例如计量剂量吸入器，该气溶胶使用合适的液化推进剂。适于吸入的气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常包含活性成分和合适的推进剂，如氟烃或含氢的氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他适合的气体也可以用作推进剂。所述气溶胶组合物可以不含赋形剂或者可任选地包含本领域熟知的其他制剂赋形剂，例如表面活性剂(如油酸或卵磷脂)和助溶剂(如乙醇)。加压制剂(pressurised formulation)通常保存在用阀(如计量阀)封闭的罐(如铝罐)中，并且被装到设有接口的致动器中。
通常将加压气溶胶组合物装在用阀(特别是计量阀)封闭的罐中。罐可以任选地被塑料材料覆盖，例如WO96/32150中所记载的氟碳聚合物。罐将装到适用于经颊递送的致动器中。
用于经鼻递送的典型组合物包括以上提及的用于吸入的那些，还包括可以通过鼻泵给药的非加压组合物，所述非加压组合物为在惰性媒介物(如水)中的溶液或悬浮液形式，任选地与常规赋形剂(如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂及黏度调节剂)组合。
典型的皮肤及经皮制剂包括常规的含水或不含水媒介物，如乳剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者为膏药(medicated plaster)、贴剂或膜的形式。
优选地，所述组合物为单位剂量形式，例如片剂、胶囊剂或计量的气溶胶剂量，以便患者可以以单一剂量给药。
适当地，每一剂量单位含有1μg至1000μg的根据本发明的双重毒蕈碱拮抗剂+β2肾上腺素能激动剂化合物或其药学上可接受的盐和10μg至1000μg的本发明的皮质类固醇。
当然，达到治疗效果所需要的每种活性剂的量将随具体的活性剂、给药途径、接受治疗的受试者以及所治疗的具体病症或疾病而变化。
可以每天一至六次地给予所述活性成分，足以使其表现出所需的活性。优选地，一天一次或一天两次地给予所述活性成分。
可根据本发明使用的(a)皮质类固醇与(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂的比例是可变的。活性物质(a)和(b)可能以其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的形式存在。根据化合物(a)和(b)的选择，在本发明范围内可以使用的重量比在多种盐形式的不同分子量的基础上进行变化。
根据本发明的药物结合物可以包含(a)皮质类固醇和(b)本发明的双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂，其中(b)：(a)的重量比通常为1∶100至1000∶1，优选为1∶50至500∶1。
预期的是，在同一时间或非常接近的时间给予所有活性剂。或者，可以在早上服用一种或两种活性剂，在当天晚些的时候服用其他活性剂。或者在另一种情况下，一种或两种活性剂可每日服用两次，其他活性剂可每日服用一次，所述其他活性剂与所述每日两次剂量中的一次在相同时间服用或单独服用。优选地，同时服用至少两种活性剂，更优选地同时服用全部活性剂。优选以混合物给予至少两种、更优选所有的活性剂。
优选地，以借助于吸入器，尤其是干粉吸入器来递送的供吸入的组合物的形式给予根据本发明的活性物质组合物，但是，任何其他形式或肠胃外或口服的应用也是可能的。此处，吸入组合物的应用体现了优选的应用形式，特别是在阻塞性肺病的治疗中或者用于治疗哮喘。
引用以下制剂形式作为制剂实施例：
实施例1可吸入性粉末
实施例2可吸入性粉末
实施例3可吸入性粉末
实施例4可吸入性粉末
实施例5气溶胶
实施例6气溶胶
药理学活性
令人惊讶地，如果本发明的双重M3毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物与一种或多种皮质类固醇一起使用，可以在呼吸道的炎性或阻塞性疾病的治疗中观察到意想不到的有益疗效。
特别是与单独使用相应皮质类固醇相比，本发明的MABA化合物(Cpd2)与皮质类固醇(如氟替卡松或莫米松)的结合物在抑制由外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中产生了显著更多的抗炎效果。
因此，本发明的结合物具有治疗有利的特性，这使得它们特别适用于治疗各种患者的呼吸道疾病。
材料与方法
将5名健康的受试者纳入白细胞实验。在采样前几天进行肺功能检查(肺活量测定法)和动脉血气测量。
根据实验室建立的标准方法从健康志愿者的外周血中分离嗜中性粒细胞(MilaraJ等人，Respiration 2012；83，147-158)。
将分离出的嗜中性粒细胞与不同药物(MABA化合物、莫米松或氟替卡松)或媒介物孵育30分钟，随后与LPS(1mcg/mL)(脂多糖，作为炎症介质的典型刺激物)在标准细胞培养条件(37℃和5％的CO2)下孵育6小时。收集上清液以测量IL-8(炎性标志物)。
根据标准方法，通过ELISA来确定IL-8(白细胞介素-8)。
以平均值±SEM表示数据(参见图1和图2)。通过方差分析(ANOVA)对结果进行统计学分析，如果合适，随后进行Bonferroni检验、Student’st检验或者非参检验(GraphPadSoftware Inc，San Diego，CA，USA)。当P＜0.05时，显著性被接受。
结果
获得的结果如表1和表2以及图1和图2所示。
表1：Cpd 2和其与莫米松的结合物在抑制由健康受试者的外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中的效果(5名志愿者重复进行3次)
化合物 IL-8分泌的抑制％
媒介物 ----
Cpd 2(0.01nM) 4.17
莫米松(0.01nM) 2.85
Cpd 2(0.01nM)+莫米松(0.01nM)(计算值) 7.02
Cpd 2(0.01nM)+莫米松(0.01nM)(测量值) 24.11<sup>#</sup>
#与Cpd 2和莫米松相比p＜0.005
从表1和图1可以清楚地看出，与单独的相应组分相比，莫米松与Cpd2(本发明的MABA化合物)的结合物在抑制外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中产生了协同效果。
当Cpd 2与莫米松结合时，抑制作用比单独使用莫米松或者单独使用Cpd 2所得的抑制作用更大。另外，抑制作用的差异在统计学上是显著的(与单独使用莫米松相比时为24.11％比2.85％，与单独使用Cpd 2相比时为24.11％比4.17％)。与两种化合物的计算的加和作用相比，本发明的MABA化合物与莫米松的结合物引发的抑制作用显著更高。
表2：Cpd 2和其与氟替卡松的结合物在抑制来自健康受试者的外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中的效果(5名志愿者重复进行3次)
化合物 抗炎效果的抑制％
媒介物 ----
Cpd 2(0.01nM) 4.17
氟替卡松(0.1nM) 10.18
Cpd 2(0.01nM)+氟替卡松(0.1nM)(计算值) 14.35
Cpd 2(0.01nM)+氟替卡松(0.1nM)(测量值) 24.57＊<sup>#</sup>
＊与氟替卡松相比p＜0.05，#与Cpd 2相比p＜0.005
从表2和图2可以清楚地看出，与单独的相应组分相比，氟替卡松与本发明的MABA化合物的结合物在抑制由外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中产生协同效果。
当Cpd 2与氟替卡松结合时，抑制作用比单独使用氟替卡松或者单独使用Cpd 2所得的抑制作用更大。另外，抑制作用的差异在统计学上是显著的(与单独使用氟替卡松相比时为24.57％比10.18％，与单独使用Cpd 2相比时为24.57％比4.17％)。当与两种化合物的计算的加和作用相比时，由本发明的MABA化合物与氟替卡松的结合物引发的抑制作用显著更高。
附图说明
图1示出了Cpd 2和其与莫米松的结合物在抑制来自健康受试者的外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中的效果。
图2示出了Cpd 2和其与氟替卡松的结合物在抑制来自健康受试者的外周血嗜中性粒细胞的LPS诱导的IL-8分泌中的效果。

Claims (14)

1.一种结合物，其包括：(a)皮质类固醇以及(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物，其为反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯糖精盐，其中所述皮质类固醇选自糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。
2.根据权利要求1所述的结合物，其中所述皮质类固醇为糠酸莫米松。
3.根据权利要求1所述的结合物，其中所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
4.根据权利要求1所述的结合物，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
5.根据前述权利要求中任一项所述的结合物，其中活性成分(a)和(b)形成单一药物组合物的一部分。
6.根据权利要求1所述的结合物，其还包括(c)另一种活性化合物，选自：(i)PDE IV抑制剂、(ii)白三烯D4拮抗剂、(iii)egfr-激酶抑制剂、(iv)p38激酶抑制剂、(v)JAK抑制剂和(vi)NK1受体激动剂。
7.如权利要求1-4中任一项定义的(a)皮质类固醇和如权利要求1定义的(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物用于制备药物的用途，同时、共同、分别或依序用于治疗易由β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂两种活性改善的呼吸道疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述呼吸道疾病优选为哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
9.一种产品，包括如权利要求1-4中任一项定义的(a)皮质类固醇和如权利要求1定义的(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物，作为组合制剂同时、共同、分别或依序用于治疗患有或易患有如权利要求7或8定义的呼吸道疾病的患者。
10.根据权利要求9所述的产品，其还包括如权利要求6定义的活性化合物(c)。
11.一种试剂盒，包括如权利要求1定义的(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物，以及与如权利要求1-4中任一项定义的(a)皮质类固醇结合同时、共同、分别或依序用于治疗患有或易患如权利要求7或8定义的呼吸道疾病的人或动物患者的说明书。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其还包括如权利要求6定义的活性化合物(c)。
13.一种包装件，包括如权利要求1定义的(b)双重毒蕈碱拮抗剂-β2肾上腺素能激动剂化合物以及如权利要求1-4中任一项定义的(a)皮质类固醇，同时、共同、分别或依序用于治疗如权利要求7或8定义的呼吸道疾病。
14.根据权利要求13所述的包装件，其还包括如权利要求6定义的活性化合物(c)。
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