JP6412506B2 - 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 - Google Patents
細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6412506B2 JP6412506B2 JP2015548065A JP2015548065A JP6412506B2 JP 6412506 B2 JP6412506 B2 JP 6412506B2 JP 2015548065 A JP2015548065 A JP 2015548065A JP 2015548065 A JP2015548065 A JP 2015548065A JP 6412506 B2 JP6412506 B2 JP 6412506B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aliphatic
- compound
- ring
- mmol
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims description 34
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims description 34
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 473
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 199
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 193
- -1 thienylthiophenyl Chemical group 0.000 claims description 171
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 163
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 163
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 123
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 108
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 72
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 70
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 69
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 151
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 114
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 95
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 86
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 82
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 63
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 49
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 30
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 18
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 18
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 15
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 13
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 10
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=C(I)C=C1 LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPTWWBLGJZWRAV-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9h-carbazole Chemical compound BrC1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3NC2=C1 QPTWWBLGJZWRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JMKBPTCZIYKLMB-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromospiro[fluorene-9,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C21CCNCC2 JMKBPTCZIYKLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QXAMTEJJAZOINB-UHFFFAOYSA-N oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC1COCC(O)C1O QXAMTEJJAZOINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 4
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 4
- 101100079984 Caenorhabditis elegans nhr-9 gene Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- BSDBCYHGMPHOAL-ZBRFXRBCSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-6-bromo-3,4,5-tris(2,2-dimethylpropanoyloxy)oxan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1OC(=O)C(C)(C)C BSDBCYHGMPHOAL-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- ODYZSGODFGXEDP-JZPVOVDPSA-N (2r,3r,4r,5r,6r)-2-ethynyl-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)C#C)OCC1=CC=CC=C1 ODYZSGODFGXEDP-JZPVOVDPSA-N 0.000 description 3
- ZAEJKEDRBYAUHS-FMDGEEDCSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-ethynyl-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C#C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ZAEJKEDRBYAUHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- HZFUNFJKMJVNLM-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dibromospiro[2,5-dihydropyran-6,9'-fluorene] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C21CC=CCO2 HZFUNFJKMJVNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIBRXYQUVUTNSQ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-prop-2-enylfluoren-9-ol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(O)(CC=C)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 JIBRXYQUVUTNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSXGYRGCPXLGCK-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-bis(2-carboxy-2-methylpropyl)oxan-3-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(CC1COCC(C1CC(C)(C)C(=O)O)CC(C)(C)C(=O)O)C(=O)O DSXGYRGCPXLGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- JCZIEVDFAZEZBP-YIDVYQOGSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-6-(3-bromophenyl)-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 JCZIEVDFAZEZBP-YIDVYQOGSA-N 0.000 description 3
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000005905 alkynylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOXSQZSZQDXZOO-ZWEDQWJISA-N trimethyl-[2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]silane Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)C#C[Si](C)(C)C)OCC1=CC=CC=C1 XOXSQZSZQDXZOO-ZWEDQWJISA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- JDPNGXUXFIFPNG-KFUBRKPTSA-N (2r,3s,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-6-prop-2-enyloxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1OC(CC=C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O JDPNGXUXFIFPNG-KFUBRKPTSA-N 0.000 description 2
- ZDXIADNHCPCQET-LDMBFOFVSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(3-bromophenyl)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 ZDXIADNHCPCQET-LDMBFOFVSA-N 0.000 description 2
- PHQILQBDZGTEHL-JBXBIGHCSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-[4-[(e)-3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]prop-1-enyl]phenyl]prop-2-enyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C\C=C\C(C=C1)=CC=C1\C=C\C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PHQILQBDZGTEHL-JBXBIGHCSA-N 0.000 description 2
- KRUHDMFNWHEYQX-VRHNAMOPSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]ethynyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C#CC1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 KRUHDMFNWHEYQX-VRHNAMOPSA-N 0.000 description 2
- LGDSKJXBSPLARM-OJRXWIDASA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1 LGDSKJXBSPLARM-OJRXWIDASA-N 0.000 description 2
- QNXIKNZDQVSBCO-ZOHVZMGWSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-fluoro-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)F)OCC1=CC=CC=C1 QNXIKNZDQVSBCO-ZOHVZMGWSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- NEMMESQJOZVCAX-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxyoxan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1COCC(OC(C)=O)C1OC(C)=O NEMMESQJOZVCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC(I)=C1 SFPQFQUXAJOWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEWBWJIOHJHFW-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dibromospiro[cyclohexane-4,9'-fluorene]-1-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C21CCC(=O)CC2 PNEWBWJIOHJHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPQANYVXSVAJFZ-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dibromospiro[cyclopentene-4,9'-fluorene] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C21CC=CC2 QPQANYVXSVAJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSJVYYVFGYMRLI-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-pentylfluoren-9-ol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCCCC)(O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 FSJVYYVFGYMRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IISHHWJHUPVUTB-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-prop-2-enoxy-9-prop-2-enylfluorene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC=C)(OCC=C)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 IISHHWJHUPVUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZJJXGODCUQEHX-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-propylcarbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CCC)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 NZJJXGODCUQEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXFJPFSWLMKSG-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9h-fluorene Chemical compound BrC1=CC=C2C3=CC=C(Br)C=C3CC2=C1 AVXFJPFSWLMKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXXJPWIOZUBRMG-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromodispiro[fluorene-9,1'-cyclohexane-4',2''-[1,3]dioxolane] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C1(CC1)CCC21OCCO2 JXXJPWIOZUBRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWGRCRZFJOXQFV-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromofluoren-9-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 CWGRCRZFJOXQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCHRIALJFKBWQG-UHFFFAOYSA-N 2-[2,7-dibromo-9-(2-oxoethyl)fluoren-9-yl]acetaldehyde Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC=O)(CC=O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 YCHRIALJFKBWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- BLKPKASEJYVRJK-WAPOTWQKSA-N 3-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]benzoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 BLKPKASEJYVRJK-WAPOTWQKSA-N 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- KLTWMLOUGQNPPV-WAPOTWQKSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(3-hydroxyphenyl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(O)=C1 KLTWMLOUGQNPPV-WAPOTWQKSA-N 0.000 description 2
- OXYJNRMTPQJQBF-PFAUGDHASA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[(4-iodophenyl)methyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1CC1=CC=C(I)C=C1 OXYJNRMTPQJQBF-PFAUGDHASA-N 0.000 description 2
- YEZDTYSBTNERNE-KTOYUMTNSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[(e)-3-[4-[(e)-3-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]prop-1-enyl]phenyl]prop-2-enyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C\C=C\C(C=C1)=CC=C1\C=C\C[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 YEZDTYSBTNERNE-KTOYUMTNSA-N 0.000 description 2
- TZKUCQOBPKZKIM-GEQAXURYSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[2-oxo-2-[3-[[2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]acetyl]amino]anilino]ethyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1CC(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)OC(C)=O)=C1 TZKUCQOBPKZKIM-GEQAXURYSA-N 0.000 description 2
- FVUCYIVMSJOKOM-GEQAXURYSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[2-oxo-2-[4-[[2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]acetyl]amino]anilino]ethyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 FVUCYIVMSJOKOM-GEQAXURYSA-N 0.000 description 2
- DQBMRNGYXZKCLT-FTRMTNLNSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(C#C[C@@H]2[C@H]([C@@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@@H](COCC=3C=CC=CC=3)O2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DQBMRNGYXZKCLT-FTRMTNLNSA-N 0.000 description 2
- GBPWTEIRPGIAMQ-JYSSUKAJSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 GBPWTEIRPGIAMQ-JYSSUKAJSA-N 0.000 description 2
- SHDKICNREGTTHE-JYSSUKAJSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C1 SHDKICNREGTTHE-JYSSUKAJSA-N 0.000 description 2
- MCCPJOMAHPFZDC-WAPOTWQKSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 MCCPJOMAHPFZDC-WAPOTWQKSA-N 0.000 description 2
- OJCOWCHPJPQPLD-AQHNHHPISA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[4-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]methyl]phenyl]phenyl]methyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC(C[C@@H]3[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O3)OC(C)=O)=CC=2)C=C1 OJCOWCHPJPQPLD-AQHNHHPISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- LPTITAGPBXDDGR-OWYFMNJBSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetraacetyloxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LPTITAGPBXDDGR-OWYFMNJBSA-N 0.000 description 2
- IVWYEHWWABWFQG-FSQGJVJLSA-N [(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-[3-[1-[(2s,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]triazol-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1N1N=NC(C=2C=C(C=CC=2)C=2N=NN(C=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)OC(C)=O)=C1 IVWYEHWWABWFQG-FSQGJVJLSA-N 0.000 description 2
- FXDUHNBVADKQGF-FSQGJVJLSA-N [(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-[4-[1-[(2s,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]triazol-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2N=NN(C=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)OC(C)=O)=C1 FXDUHNBVADKQGF-FSQGJVJLSA-N 0.000 description 2
- DSVSKISOGLIEAQ-YIDVYQOGSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1 DSVSKISOGLIEAQ-YIDVYQOGSA-N 0.000 description 2
- XPBLIDWOECGQMM-USYVTKNRSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=C1 XPBLIDWOECGQMM-USYVTKNRSA-N 0.000 description 2
- UOLZPVIOGJJBGQ-GVLTZMOESA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-[4-[[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]benzoyl]amino]phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 UOLZPVIOGJJBGQ-GVLTZMOESA-N 0.000 description 2
- HCQVVOIILAPAOZ-USYVTKNRSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-[6-(trifluoromethylsulfonyloxy)naphthalen-2-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2)C2=C1 HCQVVOIILAPAOZ-USYVTKNRSA-N 0.000 description 2
- UJEHMLZJCHRJSH-FDKIHUSFSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-6-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 UJEHMLZJCHRJSH-FDKIHUSFSA-N 0.000 description 2
- GZJDJUWTGGCCIM-AMGOPSSYSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-6-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-5-acetyloxy-6-(acetyloxymethyl)-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]phenyl]-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)O)C=C1 GZJDJUWTGGCCIM-AMGOPSSYSA-N 0.000 description 2
- CJRRNGKHNJMSSL-YESZJQIVSA-N [(2r,3s,6r)-3-acetyloxy-6-[(4-iodophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1CC1=CC=C(I)C=C1 CJRRNGKHNJMSSL-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- KZUIHQVNJBTHKA-HRCADAONSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-(3-bromophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 KZUIHQVNJBTHKA-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- WOQHHCMSRRCTSN-HRCADAONSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-(4-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1 WOQHHCMSRRCTSN-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- HJYPXUCBVFTMKS-SLFFLAALSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=C1 HJYPXUCBVFTMKS-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- SAYKDYQVZRHJJI-PCCBWWKXSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 SAYKDYQVZRHJJI-PCCBWWKXSA-N 0.000 description 2
- PQBRXPLUCNZHFU-GBESFXJTSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 PQBRXPLUCNZHFU-GBESFXJTSA-N 0.000 description 2
- RDQWADDNQONTLB-UHFFFAOYSA-N [3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC(B(O)O)=C1 RDQWADDNQONTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBVOLHQIEQVXGM-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 UBVOLHQIEQVXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- GZAZZNZFYXXEIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,7-dibromocarbazol-9-yl)acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC(=O)OCC)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 GZAZZNZFYXXEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSLKDFRRTGWLEQ-ZHCJQAHYSA-N methyl 3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-5-acetyloxy-6-(acetyloxymethyl)-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)O)=C1 NSLKDFRRTGWLEQ-ZHCJQAHYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODGYMOHBBDFIJ-IYBDPMFKSA-N (1s,2r)-2',7'-dibromospiro[cyclopentane-4,9'-fluorene]-1,2-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 OODGYMOHBBDFIJ-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XAULDRWQXBPXAF-PEBLQZBPSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(3-ethynylphenyl)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(C#C)=C1 XAULDRWQXBPXAF-PEBLQZBPSA-N 0.000 description 1
- PXTVUEFIVSUOHL-OTLAUUAHSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-[3-[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]phenyl]prop-2-enyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C\C=C\C1=CC=CC(C#C[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 PXTVUEFIVSUOHL-OTLAUUAHSA-N 0.000 description 1
- DDCOZNKVOCABCK-MBEJSHNLSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-[4-[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]phenyl]prop-2-enyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C\C=C\C1=CC=C(C#C[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1 DDCOZNKVOCABCK-MBEJSHNLSA-N 0.000 description 1
- SFNDPSZTMBDOIN-BBWHBCFGSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-[4-[2-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]ethynyl]phenyl]prop-2-enyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C\C=C\C1=CC=C(C#CC=2C=CC(=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1 SFNDPSZTMBDOIN-BBWHBCFGSA-N 0.000 description 1
- HFUGVAALMYNTST-SKGJTGIESA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[1-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]triazol-4-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CN([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)N=N1 HFUGVAALMYNTST-SKGJTGIESA-N 0.000 description 1
- HJNVRCSAGXWVFC-VRHNAMOPSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]ethyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CCC1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 HJNVRCSAGXWVFC-VRHNAMOPSA-N 0.000 description 1
- VVBBBHJDZMELLE-HWQNPIRBSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-[4-[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethyl]phenyl]ethyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CCC(C=C1)=CC=C1CC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VVBBBHJDZMELLE-HWQNPIRBSA-N 0.000 description 1
- NGQPKRTZGTVWOI-HWQNPIRBSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-[4-[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]phenyl]ethynyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C#CC1=CC=C(C#C[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1 NGQPKRTZGTVWOI-HWQNPIRBSA-N 0.000 description 1
- QDVBTUWEPLRSJG-SMWTWYMQSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-[6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]naphthalen-2-yl]ethynyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C#CC1=CC=C(C=C(C=C2)[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 QDVBTUWEPLRSJG-SMWTWYMQSA-N 0.000 description 1
- OQRQULWSQZCMHT-TZXJRDDMSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 OQRQULWSQZCMHT-TZXJRDDMSA-N 0.000 description 1
- YAIYRDRWZSTYFR-PEFCJLCCSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[3-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenoxy]propoxy]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(OCCCOC=2C=C(C=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YAIYRDRWZSTYFR-PEFCJLCCSA-N 0.000 description 1
- JOFVFPBAYDDGGD-DOVVIOQKSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[4-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]buta-1,3-diynyl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(C#CC#CC=2C=C(C=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JOFVFPBAYDDGGD-DOVVIOQKSA-N 0.000 description 1
- WWFXWZDHSFMHAN-DOVVIOQKSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[4-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]butyl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(CCCCC=2C=C(C=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 WWFXWZDHSFMHAN-DOVVIOQKSA-N 0.000 description 1
- UNCTUEBLIHPDQQ-ILHFIWDTSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[4-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]propyl]phenyl]propyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CCCC(C=C1)=CC=C1CCC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UNCTUEBLIHPDQQ-ILHFIWDTSA-N 0.000 description 1
- YWEBQHIQLFSPFN-MVGRPQHISA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]buta-1,3-diynyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C#CC#C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YWEBQHIQLFSPFN-MVGRPQHISA-N 0.000 description 1
- OOFXAKDOADTRQJ-MVGRPQHISA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]butyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CCCC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OOFXAKDOADTRQJ-MVGRPQHISA-N 0.000 description 1
- UKLIDKYVGDVRHA-KPHUVODXSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=C([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1 UKLIDKYVGDVRHA-KPHUVODXSA-N 0.000 description 1
- FJKOUBWPDRSJQF-OJRXWIDASA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1 FJKOUBWPDRSJQF-OJRXWIDASA-N 0.000 description 1
- VKBKXBQASNJGAA-XGTFBJHHSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]triazol-1-yl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CN(C=2C=CC(=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)N=N1 VKBKXBQASNJGAA-XGTFBJHHSA-N 0.000 description 1
- VYRXWFACXMWUNY-VCVUPCPRSA-N (2r,3s,4r,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[4-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]methyl]phenyl]phenyl]methyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC(C[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=CC=2)C=C1 VYRXWFACXMWUNY-VCVUPCPRSA-N 0.000 description 1
- HOKTYOCMNYSOOP-RYXZJNQJSA-N (2r,3s,4s,5s,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]triazol-1-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1N1N=NC([C@@H]2[C@H]([C@@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@@H](COCC=3C=CC=CC=3)O2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HOKTYOCMNYSOOP-RYXZJNQJSA-N 0.000 description 1
- YCKHSFHLMFFMTO-UQELEJAPSA-N (2r,3s,4s,5s,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]thiophen-2-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CSC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YCKHSFHLMFFMTO-UQELEJAPSA-N 0.000 description 1
- WQUHPVNCQUEVKZ-FUVCNDBXSA-N (2r,3s,4s,5s,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[3-[1-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]triazol-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1N1N=NC(C=2C=C(C=CC=2)C=2N=NN(C=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 WQUHPVNCQUEVKZ-FUVCNDBXSA-N 0.000 description 1
- KPIBLHRWJUIVPL-FUVCNDBXSA-N (2r,3s,4s,5s,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[4-[1-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]triazol-4-yl]phenyl]triazol-1-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2N=NN(C=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 KPIBLHRWJUIVPL-FUVCNDBXSA-N 0.000 description 1
- YYJOZLBOEJITKX-LAEREPKYSA-N (2r,3s,4s,5s,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[5-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]thiophen-2-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=C([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)S1 YYJOZLBOEJITKX-LAEREPKYSA-N 0.000 description 1
- FVIJEFBRTREYCC-JKSUJKDBSA-N (3'r,4's)-2,7-dibromospiro[fluorene-9,6'-oxane]-3',4'-diol Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)COC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 FVIJEFBRTREYCC-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- FVIJEFBRTREYCC-CVEARBPZSA-N (3's,4'r)-2,7-dibromospiro[fluorene-9,6'-oxane]-3',4'-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)COC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 FVIJEFBRTREYCC-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- URHLHNBYVSNLQW-UHFFFAOYSA-N (3,6-diacetyloxy-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C=CC1OC(C)=O URHLHNBYVSNLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKWQXWPNYXYUFE-UHFFFAOYSA-N (3,6-diacetyloxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C)=O ZKWQXWPNYXYUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N (3s,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@H]1OC([C@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 OGOMAWHSXRDAKZ-HSDAUYOJSA-N 0.000 description 1
- BODYVHJTUHHINQ-UHFFFAOYSA-N (4-boronophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 BODYVHJTUHHINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSBVUURIXZAOF-WCTZXXKLSA-N (4S,5S,6R,7R)-4,5,6,7,8-pentahydroxyoct-1-yn-3-one Chemical compound C#CC(=O)[C@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O)O NPSBVUURIXZAOF-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKWOGCXRKBJUFY-OJRXWIDASA-N 1,3-bis[3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]urea Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 GKWOGCXRKBJUFY-OJRXWIDASA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- PNXLPYYXCOXPBM-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC(C#C)=C1 PNXLPYYXCOXPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-DNJTVTDVSA-N 1,4-bis[(s)-[(5s)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H](C4N5CCC([C@@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)C3CC4CCN3C[C@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-DNJTVTDVSA-N 0.000 description 1
- MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 1,5-anhydrohexitol Chemical compound OCC1OCC(O)C(O)C1O MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCKCMXCSMAUEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,7-dibromo-9h-fluoren-9-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C21 CZCKCMXCSMAUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCSBTIGTGPZDF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,7-dibromospiro[fluorene-9,4'-piperidine]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(O)C)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 JBCSBTIGTGPZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQFRSRRRVCZKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,7-dibromospiro[fluorene-9,4'-piperidine]-1'-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 KFQFRSRRRVCZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYDMVZCPRONLW-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(4-iodophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1C1=CC=C(I)C=C1 GPYDMVZCPRONLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CFKZALJNAMNVGD-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dibromo-1-methylspiro[cyclohexane-4,9'-fluorene]-1-ol Chemical compound C1CC(C)(O)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 CFKZALJNAMNVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIRQGKFHAXRGM-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dibromospiro[cyclohexane-4,9'-fluorene]-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 NXIRQGKFHAXRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYSPYYJYZUBNTB-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dibromospiro[cyclohexane-4,9'-fluorene]-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 UYSPYYJYZUBNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNYWRAHWEIOAGK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diiodothiophene Chemical compound IC1=CC=C(I)S1 PNYWRAHWEIOAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRAFQYJBYILQO-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-1'-methylspiro[fluorene-9,4'-piperidine] Chemical compound C1CN(C)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 OJRAFQYJBYILQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPVCMBTVJACSS-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-1'-methylsulfonylspiro[fluorene-9,4'-piperidine] Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 AMPVCMBTVJACSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIHXTLFSBSQLSL-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-(2-hydroxyethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCO)(O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 OIHXTLFSBSQLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNBMMWSOILQWRW-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-(cyclohexylmethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C1(O)CC1CCCCC1 RNBMMWSOILQWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKVBOIZYWSEHO-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-(cyclopentylmethyl)fluoren-9-ol Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C1(O)CC1CCCC1 DKKVBOIZYWSEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRKOQLTKFGKAP-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-(oxan-4-yl)carbazole Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(C2=CC=C(Br)C=C22)C=1N2C1CCOCC1 BBRKOQLTKFGKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUYEIPMQCKXEM-FIBGUPNXSA-N 2,7-dibromo-9-[2-(trideuteriomethoxy)ethyl]carbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CCOC([2H])([2H])[2H])C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 DFUYEIPMQCKXEM-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- KFDXVWQGXLZIFO-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9-methylcarbazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 KFDXVWQGXLZIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXARCPQQUNJPJL-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-9h-fluoren-9-ol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 BXARCPQQUNJPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAXZTFVNGSQDB-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromospiro[fluorene-9,2'-oxane] Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C21CCCCO2 LVAXZTFVNGSQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANDLGAXZCTAST-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromospiro[fluorene-9,5'-oxepane]-2'-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C2=CC=C(Br)C=C2C21CCOC(=O)CC2 NANDLGAXZCTAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGUAWVYWAAVZTR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dibromocarbazol-9-yl)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(C2=CC=C(Br)C=C22)C=1N2CC(=O)N1CCOCC1 CGUAWVYWAAVZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALLOWJHCBECGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dibromocarbazol-9-yl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC(=O)N(C)C)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 LALLOWJHCBECGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXMHQYHYOTTPM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC(Br)=C1 BXXMHQYHYOTTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDHNPNDVMZVMN-CCECPURYSA-N 2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](CC(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O QMDHNPNDVMZVMN-CCECPURYSA-N 0.000 description 1
- JHDNFKODYMWKKD-RXCGOWMLSA-N 2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-n-[3-[[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]acetyl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CC(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JHDNFKODYMWKKD-RXCGOWMLSA-N 0.000 description 1
- FUQBCXIUIVCXHC-RXCGOWMLSA-N 2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-n-[4-[[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]acetyl]amino]phenyl]acetamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1CC(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FUQBCXIUIVCXHC-RXCGOWMLSA-N 0.000 description 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXSAALCCSMKXOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,7-dibromo-9-(2-hydroxyethyl)fluoren-9-yl]ethanol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CCO)(CCO)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 LXSAALCCSMKXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQISMXPUYQRVLR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]ethanol Chemical compound OCCC1(CCO)OCCO1 OQISMXPUYQRVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFXSRVOUKOKQI-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(carboxymethyl)oxan-3-yl]acetic acid Chemical compound O1CC(C(C(C1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O HQFXSRVOUKOKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NZYBXRVPYKTZFK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,7-dibromo-9-hydroxyfluoren-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC(O)CO)(O)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 NZYBXRVPYKTZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIGFBJLKXGDFX-OJRXWIDASA-N 3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-n-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]benzamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 CEIGFBJLKXGDFX-OJRXWIDASA-N 0.000 description 1
- DPYGBKPZYADJQB-LDMBFOFVSA-N 3-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]benzoic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DPYGBKPZYADJQB-LDMBFOFVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1I GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 101000690563 Escherichia coli (strain K12) Antigen 43 Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000003129 Kidney Papillary Necrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- MRZKGLBTJFXEMQ-WAPOTWQKSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(3-bromophenyl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(Br)=C1 MRZKGLBTJFXEMQ-WAPOTWQKSA-N 0.000 description 1
- FDEUFBNITQUWRI-LMYCIYFBSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(4-ethynylphenyl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C#C)C=C1 FDEUFBNITQUWRI-LMYCIYFBSA-N 0.000 description 1
- WDOJOCAZIKIZQY-RMRNXIRCSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 WDOJOCAZIKIZQY-RMRNXIRCSA-N 0.000 description 1
- NKPJLYIQBXAQJK-XCLXHXRJSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1OC1=CC=CC([C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)OC(C)=O)=C1 NKPJLYIQBXAQJK-XCLXHXRJSA-N 0.000 description 1
- XPASCIBUMJAMFO-LMWPHQNTSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(C#C[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 XPASCIBUMJAMFO-LMWPHQNTSA-N 0.000 description 1
- ZFCSFXAYVHZLDO-SFDPELRXSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[4-[3-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]propyl]phenyl]propyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1CCCC(C=C1)=CC=C1CCC[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ZFCSFXAYVHZLDO-SFDPELRXSA-N 0.000 description 1
- FOOYFLCAHQZMDM-ZRLGRWPLSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[[3-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]carbamoylamino]phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)[C@@H]2[C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)OC(C)=O)=C1 FOOYFLCAHQZMDM-ZRLGRWPLSA-N 0.000 description 1
- RNEOZTZCJYMMOE-RMRNXIRCSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[6-(trifluoromethylsulfonyloxy)naphthalen-2-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2)C2=C1 RNEOZTZCJYMMOE-RMRNXIRCSA-N 0.000 description 1
- YSUBLYLOTWJYRV-VPAFKTLASA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[6-[2-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethynyl]naphthalen-2-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(C=C(C=C2)C#C[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 YSUBLYLOTWJYRV-VPAFKTLASA-N 0.000 description 1
- VAQPSQUUERONIT-JPHCZMGXSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-tris(2,2-dimethylpropanoyloxy)-6-[3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]oxan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)(C)C)O[C@@H]1C1=CC=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1 VAQPSQUUERONIT-JPHCZMGXSA-N 0.000 description 1
- SABOPVNUYGAYGK-OHTWKVNYSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-6-(2-trimethylsilylethynyl)-3,4,5-tris[tri(propan-2-yl)silyloxy]oxan-2-yl]methanol Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](C#C[Si](C)(C)C)[C@@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@H]1O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C SABOPVNUYGAYGK-OHTWKVNYSA-N 0.000 description 1
- LNHQBNQOCBJECZ-RMRNXIRCSA-N [(2r,3r,4r,5r,6r)-6-(4-bromophenyl)-3,4,5-tris(2,2-dimethylpropanoyloxy)oxan-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)(C)C)O[C@@H]1C1=CC=C(Br)C=C1 LNHQBNQOCBJECZ-RMRNXIRCSA-N 0.000 description 1
- VAMBZPLUDJTPMU-FIJCOMFBSA-N [(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]triazol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1N1N=NC([C@@H]2[C@H]([C@@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@@H](COCC=3C=CC=CC=3)O2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VAMBZPLUDJTPMU-FIJCOMFBSA-N 0.000 description 1
- RTXFCCNJOCITDI-USYVTKNRSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 RTXFCCNJOCITDI-USYVTKNRSA-N 0.000 description 1
- RPVOWFBWNOPFIL-YIDVYQOGSA-N [(2r,3s,4r,5s,6r)-3-acetyloxy-4,5-dihydroxy-6-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 RPVOWFBWNOPFIL-YIDVYQOGSA-N 0.000 description 1
- YZTMVKLVHUCNQN-HRCADAONSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-(4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C(N)C=C1 YZTMVKLVHUCNQN-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- QSLSVRAAWNFYKR-MGEKTERKSA-N [(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-6-[4-[(2r,3s,6s)-3-acetyloxy-2-(acetyloxymethyl)-3,6-dihydro-2h-pyran-6-yl]phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1C1=CC=C([C@@H]2C=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O2)C=C1 QSLSVRAAWNFYKR-MGEKTERKSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- HVMXJKDCFYNMCV-UHFFFAOYSA-N [2,7-dibromo-9-(hydroxymethyl)fluoren-9-yl]methanol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CO)(CO)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 HVMXJKDCFYNMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000029586 bacterial cell surface binding Effects 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYRAEIHXSVXPV-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)indiganyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [In+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F UCYRAEIHXSVXPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LUFUTHHVVSVVSK-UHFFFAOYSA-N diethylamino(difluoro)sulfanium Chemical compound CCN(CC)[S+](F)F LUFUTHHVVSVVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWJKNQKWLEEPG-UHFFFAOYSA-N dihydridoborate(1-) Chemical compound [BH2-] CBWJKNQKWLEEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000007750 drug combination effect Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCOC(C)=O INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N ferricyanide Chemical compound [Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- JGFJUMWCBJVGMY-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diyn-3-amine Chemical compound NC(CC#C)C#C JGFJUMWCBJVGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- CXHHAWACKSPTFF-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclohexane Chemical compound ICC1CCCCC1 CXHHAWACKSPTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopentane Chemical compound ICC1CCCC1 DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCC[CH2-] XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IIYZKMICBCXCJF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,7-dibromospiro[fluorene-9,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 IIYZKMICBCXCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- SVWHJHQNDNRBSN-UHFFFAOYSA-N n'-(2,7-dibromo-9h-fluoren-9-yl)-n,n,n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(N(C)CCN(C)C)C3=CC(Br)=CC=C3C2=C1 SVWHJHQNDNRBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZCDCDASZJFGK-FMDGEEDCSA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-2-azido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N=[N+]=[N-] CCZCDCDASZJFGK-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- WHKIHQRNWZEAPS-HOUGAJIPSA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-[4-[(2r,3s,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]triazol-1-yl]oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=NC([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 WHKIHQRNWZEAPS-HOUGAJIPSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011986 second-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MHXUPJUFZFNWKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-dibromospiro[fluorene-9,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C12 MHXUPJUFZFNWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCl)CCCl FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMTMWEXUJQSPCA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[4-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]ethynyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)C=C1 CMTMWEXUJQSPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/06—Heterocyclic radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、35 U.S.C. §119の下、下記明細書それぞれの全体の内容が参考として本明細書により援用される、2012年12月18日に出願された米国仮特許出願明細書第61/738,620号;2013年3月15日に出願された米国仮特許出願明細書第61/788,241号;および2013年9月6日に出願された米国仮特許出願明細書第61/874,501号の利益を主張する。
炎症性腸疾患(IBD)は、複雑な慢性の炎症性障害であり、2つのより一般の形態は、潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)である。IBDは、素因になる遺伝因子、環境的トリガー、胃腸の微生物叢の腸内毒素症、および不適当な炎症反応の組合せからもたらされる多因子疾患である(Manら、2011年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、8巻(3号):152〜68頁)。
FimHアンタゴニストは、尿路感染症の処置において潜在的に有効であることも最近、示された(J. Med. Chem.、2010年、53巻、8627〜8641頁)。
本発明は、細菌感染症、例えば、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD)の処置または予防のために有用な化合物を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、
V 1 は、ハロゲン、NH 2 、OH、またはSHであり、
Vは、H、ハロゲン、−OR 7 、−NR 5 R 6 、−SR 7 、またはC 1〜 C 6 脂肪族であり、
R 5 は、−H;X 5 ;Q 5 ;X 5 −Q 5 ;−C(O)R 9 ;−C(O)NHR 9 ;または−C(O)OR 9 であり、
R 6 は、−H;X 6 ;Q 6 ;X 6 −Q 6 ;−C(O)R 9 ;−C(O)NHR 9 ;または−C(O)OR 9 であり、
R 7 は、−H;X 7 ;Q 7 ;X 7 −Q 7 ;−C(O)R 9 ;または−C(O)NHR 9 であり、
R 9 は、−H;X 9 ;Q 9 ;またはX 9 −Q 9 であり、
各X 5 、X 6 、X 7 、およびX 9 は、独立に、1〜3個のハロで任意選択で置換されているC 1〜 C 6 脂肪族であり、
各Q 5 、Q 6 、Q 7 、およびQ 9 は、独立に、C 6 〜C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、C 3 〜C 8 脂環式、または3〜12員ヘテロシクリルであり、前記Q 5 、Q 6 、Q 7 、およびQ 9 は、1〜6回出現するJで独立に任意選択で置換されており、
Zは、
であり、式中、環A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する5〜6員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する10〜14員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族三環式環であり、
Lは、
であり、式中、Xは、C 1 脂肪族または−C(O)−であり、Yは、C 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはNH(C 1〜6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、Lは、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 1 は、
であり、式中、X 1 は、C 1 脂肪族または−C(O)−であり、Y 1 は、C 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、L 1 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 2 は、
であり、式中、X 2 は、C 1 脂肪族または−C(O)−であり、Y 2 は、C 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、L 2 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
各L 3 、L 5 、およびL 16 は、独立に、C 1〜 C 12 脂肪族であり、前記C 1〜 C 12 脂肪族の3個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、各L 3 、L 5 、およびL 16 は、1〜3個のハロで独立に任意選択で置換されており、
L 4 は、
であり、式中、X 4 は、C 1 脂肪族または−C(O)−であり、Y 4 は、C 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、L 4 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 6 は、C 1〜 C 15 脂肪族であり、前記C 1〜 C 15 脂肪族の6個までのメチレン単位は、O、NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、S、−C(O)−、S(O)、またはS(O) 2 で任意選択で置き換えられており、L 6 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
各L 7 およびL 9 は、独立に、C 1〜 C 6 脂肪族であり、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 4 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、各L 7 およびL 9 は、1〜3個のハロで独立に任意選択で置換されており、
L 8 は、
であり、式中、X 8 は、C 1 脂肪族であり、Y 8 は、C 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、L 8 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 10 は、C 1〜 C 6 脂肪族であり、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L 10 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 11 は、C 1〜 C 6 脂肪族であり、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L 11 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 12 は、C 1〜 C 6 脂肪族であり、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L 12 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 13 は、C 1〜 C 6 脂肪族であり、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L 13 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 14 は、
であり、
式中、X 14 は、C 1 脂肪族であり、Y 14 は、C 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C 1 〜C 6 脂肪族)で任意選択で置き換えられており、L 14 は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L 15 は、C 1〜 C 6 脂肪族であり、
各J、J A 、J B 、J C 、J D 、J E 、J F 、J G 、J H 、J I 、J K 、J M 、J N 、J O 、J P 、J Q 、J R 、J S 、J T 、J U 、J V 、J X 、J Y およびJ Z は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO 2 、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、あるいは同じ炭素原子に結合した2つのJ、J A 、J B 、J C 、J D 、J E 、J F 、J G 、J H 、J I 、J K 、J M 、J N 、J O 、J P 、J Q 、J R 、J S 、J T 、J U 、J V 、J W 、J X 、J Y またはJ Z 基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−C=N−OH、−C(O)−、または環HHを任意選択で形成し、
環HHは、1〜4回出現するJ HH で任意選択で置換されている、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和単環式環であり、
J HH は、ハロ、CN、オキソ、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
X J は、C 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−C(=NOH)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、P、またはP(O)で任意選択で置き換えられており、X J は、0〜6回出現するハロ、OH、またはC 1〜4 アルキルで任意選択で置換されており、あるいは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
Q J は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各Q J は、1〜6回出現するハロ、オキソ、CN、またはC 1〜6 アルキルで任意選択で置換されており、前記C 1〜6 アルキルの2個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、
ただし、Zは、CH 2 CH 2 、
ではない]。
(項目2)
Zが、
であり、
環A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、およびXが、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する5〜6員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、
X J が、C 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の4個までのメチレン単位が、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−C(=NOH)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、P、またはP(O)で任意選択で置き換えられており、X J が、0〜6回出現するハロで任意選択で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
V 1 が、OHである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
Vが、OHである、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
式IA
を有する、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目6)
環A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、およびZが、芳香族である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
環A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、およびZが、それぞれ独立に、フェニル、ナフチル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
環A、B、D、M、O、T、およびUが、これが炭素原子を介して結合しているマンノース環に結合している、項目6または項目7に記載の化合物。
(項目9)
各J、J A 、J B 、J C 、J D 、J E 、J F 、J G 、J H 、J I 、J K 、J M 、J N 、J O 、J P 、J Q 、J R 、J S 、J T 、J U 、J V 、J W 、J X 、J Y 、およびJ Z が、独立に、−NO 2 、−CN、ハロゲン、またはC 1〜 C 10 脂肪族であり、前記C 1〜 C 10 脂肪族の3個までのメチレン単位が、O、NH、N(C 1〜4 アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 で任意選択で置き換えられており、かつ1〜3個のハロまたは1個のCNで任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Zが、式ii、iii、またはvから選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
環Aが、トリアゾリル、チエニル、またはフェニルであり、J A が、CF 3 または−O(C 1〜6 アルキル)である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
環Aが、フェニルであり、J A が、CF 3 またはOCH(CH 3 ) 2 である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
環Bおよび環Cが、独立に、トリアゾリルまたはフェニルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
環Bおよび環Cが、フェニルである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
J B およびJ C が、それぞれ独立に、ハロ、C 1〜6 アルキル、またはO(C 1〜6 アルキル)である、項目14から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
環D、環E、および環Fが、それぞれ独立に、トリアゾリルまたはフェニルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
環Dおよび環Fが、フェニルであり、環Eが、C 3〜6 シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、またはピラジニルから選択される任意選択で置換されている基である、項目18に記載の化合物。
(項目21)
環Eが、ピリジニルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
J D 、J E 、およびJ F が、それぞれ独立に、C 1〜 C 6 脂肪族であり、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位が、O、NH、N(C 1〜4 アルキル)、またはC(O)で任意選択で置き換えられている、項目18から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
Zが、
(項目24)
L 1 が、−C 1 〜C 6 脂肪族および環Gフェニルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
L 1 が、Oである、項目23に記載の化合物。
(項目26)
環Gが、フェニルまたはインドリルであり、J G が、C 1〜6 アルキル、ハロ、または−O(C 1〜6 アルキル)である、項目23に記載の化合物。
(項目27)
L 1 が、−C≡C−である、項目23、24、および26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
J H が、ハロ、CN、NO 2 、フェニル、またはC 1〜10 脂肪族であり、3個までのメチレン単位が、O、NH、N(C 1〜4 アルキル)、S、C(O)、SO、またはSO 2 で任意選択で置き換えられており、前記J H が、1〜3回出現するCN、ハロまたはフェニルで任意選択で置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目30)
L 2 が、C 1〜6 脂肪族または−(C 1〜4 脂肪族)−C(O)NH−であり、
L 3 が、C 1〜6 脂肪族または−NHC(O)−(C 1〜4 脂肪族)−であり、
環Hが、フェニルまたはナフチルであり、
J H が、ハロ、CN、NO 2 、C 1〜6 脂肪族、−OC 1〜6 脂肪族、またはC(O)O(C 1〜6 脂肪族)であり、前記J H が、1〜3回出現するハロで任意選択で置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目31)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
L 4 およびL 5 が、それぞれ独立に、C 1〜6 脂肪族であり、
環Iおよび環Kが、それぞれ独立に、フェニルであり、
J I およびJ K が、それぞれ独立に、ハロ、CN、NO 2 、C 1〜6 脂肪族、−OC 1〜6 脂肪族、またはC(O)O(C 1〜6 脂肪族)である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
L 4 が、−CH 2 CH=CH−であり、L 5 が、−C≡C−である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
L 6 が、C 1〜 C 15 脂肪族であり、前記C 1〜 C 15 脂肪族の4個までのメチレン単位が、−O−または−C(O)NH−で任意選択で置き換えられている、項目34に記載の化合物。
(項目36)
L 6 が、−C≡C−C≡C−、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−(C 1〜6 アルキル)−、−C(O)NH−(C 1〜8 アルキル)−NHC(O)−、−C(O)NH−(CH 2 CH 2 )−O−(CH 2 CH 2 )−O−(CH 2 CH 2 )−NHC(O)−、または−CH 2 N(CH 2 C≡CH)CH 2 −である、項目34に記載の化合物。
(項目37)
Mが、フェニルであり、Nが、フェニルであり、各J M およびJ N が、それぞれ独立に、HまたはC 1〜6 アルキルである、項目34から36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
環O、環P、および環Qが、それぞれ独立に、フェニル、トリアゾリル、またはチエニルであり、L 7 が、−C(O)NH−またはC 1〜4 アルキルである、項目38に記載の化合物。
(項目40)
環O、環P、および環Qが、フェニルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
環Rおよび環Sが、フェニルであり、L 8 が、C 1 〜C 6 アルキルである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
環Rおよび環Sが、チエニルである、項目41に記載の化合物。
(項目44)
J R が、C 1〜6 アルキルである、項目41に記載の化合物。
(項目45)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
環Tが、フェニルまたはナフチルであり、L 10 が、C 1 〜C 6 脂肪族であり、前記C 1 〜C 6 脂肪族の1個までのメチレン単位が、−O−で任意選択で置き換えられている、項目45に記載の化合物。
(項目47)
L 10 が、−C≡C−または−CH 2 CH 2 −である、項目46に記載の化合物。
(項目48)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
L 11 、L 12 、およびL 13 が、それぞれ独立に、−C(O)NH−または−(C 1〜4 アルキル)−であり、環U、V、W、およびXが、それぞれ独立に、フェニルである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
Lが、C 3 〜C 6 脂肪族である、項目50に記載の化合物。
(項目52)
Lが、任意選択で置換されているC 1〜6 脂肪族である、項目50に記載の化合物。
(項目53)
Lが、−C≡C−C≡C−である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
Zが、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
環Yおよび環Zが、フェニルであり、L 14 およびL 16 が、C≡C−であり、L 15 が、−C(CH 3 ) 2 −である、項目54に記載の化合物。
(項目56)
L 1 、L 2 、L 3 、L 6 、およびL 10 が、それぞれ独立に、C 1 〜C 4 アルケニルまたはC 1 〜C 4 アルキニルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
式IB
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目58)
L 2 およびL 3 が、炭素原子を介してマンノース環に結合している、項目57に記載の化合物。
(項目59)
L 2 およびL 3 が、それぞれ独立に、C 1 〜C 6 アルケニルまたはC 1 〜C 6 アルキニルである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
L 2 およびL 3 の少なくとも1つが、−C≡C−である、項目59に記載の化合物。
(項目61)
L 2 およびL 3 が、両方とも−C≡C−である、項目60に記載の化合物。
(項目62)
式IC
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目63)
L 6 が、これが結合しているフェニル環(複数可)のメタ位またはパラ位に結合している、項目62に記載の化合物。
(項目64)
L 6 が、これが結合しているフェニル環(複数可)のパラ位に結合している、項目63に記載の化合物。
(項目65)
L 6 が、式IC−a
において示されるようにフェニル環(複数可)のメタ位に結合している、項目63に記載の化合物。
(項目66)
L 6 が、−C≡C−C≡C−である、項目62から65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
L 6 が、C 1〜6 脂肪族、−O−(C 1〜4 アルキル)−O−、−C(O)NH−、−NHC(O)NH−、−C(O)NH−(C 1〜10 アルキル)−NHC(O)−、または−(CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 )−である、項目62から65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
L 6 が、−CH 2 −または−C(CH 3 ) 2 −である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
式ID
を有する、項目28に記載の化合物。
(項目70)
環Hが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する任意選択で置換されている5〜6員単環式芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員二環式芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する10〜14三環式芳香族環である、項目69に記載の化合物。
(項目71)
環Hが、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、チエニルチオフェニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、またはフルオレニルである、項目70に記載の化合物。
(項目72)
環Hが、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルチオフェニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、またはフルオレニルである、項目71に記載の化合物。
(項目73)
環Hが、J H およびJ HH と一緒になって、下記
から選択される、項目69に記載の化合物。
(項目74)
J H が、ハロゲン、オキソ、CN、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
X J が、C 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の4個までのメチレン単位が、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、
Q J が、フェニルであり、
J H が、0〜3回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されている、項目69から73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
J H が、ハロゲン、CN、−C(CH 3 ) 2 CN、C 3〜6 シクロアルキル、フェニル、−O−CH 2 フェニル、またはC 1〜6 アルキルであり、1個までのメチレン単位が、−O−、−S−、−NH−、−N(C 1〜6 アルキル)−、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、前記J H が、0〜3個のハロまたは0〜1個のCNで置換されている、項目69から73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
環Hが、任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである、項目69に記載の化合物。
(項目77)
環Hが、フェニルであり、J H が、ハロ、CN、−C(CH 3 ) 2 CN、C 3〜6 シクロアルキル、フェニル、CH 2 フェニル、−O−CH 2 フェニル、またはC 1〜6 アルキルであり、1個までのメチレン単位が、−O−、−S−、−NH−、−N(C 1〜6 アルキル)−、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、前記J H が、0〜3個のハロまたは0〜1個のCNで置換されている、項目76に記載の化合物。
(項目78)
環Hが、
であり、
式中、Gは、O、S、S(O)、S(O) 2 、CF 2 、C(J H1 )(J H2 )、−C(J H3 ) 2 −C(J H4 ) 2 −、またはN(J H5 )であり、
J H1 は、H、OH、またはC 1〜6 アルキルであり、2個までのメチレン単位は、−O−、−NH−、−NH(C 1〜 C 6 脂肪族)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、J H1 は、1〜3回出現するOHで任意選択で独立に置換されており、
J H2 は、H、X JH 、Q JH 、またはX JH −Q JH であり、J H2 は、1〜3回出現するOHで任意選択で置換されており、
X JH は、C 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルの3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、
Q JH は、C 3〜6 シクロアルキル、フェニル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員単環式ヘテロシクリルであり、
あるいはJ H1 およびJ H2 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=N−OH、C=O、または環HHを形成し、
環HHは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和単環式環であり、前記環は、1〜4回出現するJ HH で任意選択で置換されており、
J HH は、ハロ、CN、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
J H5 は、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
X J は、C 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、X J は、0〜6回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
Q J は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜6員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、各Q J は、1〜6回出現するハロゲン、オキソ、CN、NO 2 またはC 1〜 C 6 脂肪族で任意選択で置換されており、前記C 1〜 C 6 脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NR、S、またはCOで任意選択で置き換えられており、
各J H 、J H3 、およびJ H4 は、独立に、H、ハロ、CN、またはC 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、S、−C(O)−、−S(O)−、またはSO 2 −で任意選択で置き換えられており、各J H 、J H3 、およびJ H4 は、0〜2回出現するハロ、OH、またはC 1〜4 アルキルで、あるいは1回出現するCNで独立に任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC 1〜4 アルキルである、項目69に記載の化合物。
(項目79)
Gが、C(J H1 )(J H2 )であり、
J H1 が、OH、F、または−CH 2 CH 2 OHであり、
J H2 が、OH、CH 3 、シクロプロピル、F、CH 2 CH 3 、−CH 2 CH 2 OH、−CH 2 CH(OH)CH 2 OH;またはOCH 3 で任意選択で置換されているフェニルであり、
あるいはJ H1 およびJ H2 が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、=N−OH、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する6員飽和単環式環を形成し、前記環が、C 1〜6 アルキル、OH、NH 2 、−C(O)OCH 3 、−C(O)OC(CH 3 ) 3 、−C(O)C(CH 3 ) 2 OH、または−S(O) 2 CH 3 で任意選択で置換されている、項目49に記載の化合物。
(項目80)
前記環HHが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3−ジチアニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される、項目78に記載の化合物。
(項目81)
X JH が、C 1〜6 アルキルであり、Q JH が、C 3〜6 脂環式、オキセタニル、テトラヒドロピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、項目78に記載の化合物。
(項目82)
環Hが、環HHと一緒に、下記の式
の1つから選択される、項目78に記載の化合物。
(項目83)
環Hが、H2であり、
式中、
J H5 は、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
X J は、C 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、または−S−で任意選択で置き換えられており、X J は、1〜2回出現するハロで任意選択で置換されており、
Q J は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する単環式3〜6員飽和単環式環であり、Q J は、1〜4回出現するハロ、CN、NO 2 、オキソ、またはC 1〜 C 6 脂肪族で任意選択で置換されており、前記C 1〜 C 6 脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NR、S、またはCOで任意選択で置き換えられている、項目82に記載の化合物。
(項目84)
J H5 が、H、フェニル、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OD 3 、CH 2 C(O)OH、CH 2 C(O)OCH 2 CH 3 、CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、CH 2 CH(OH)CH 2 OH、CH 2 CH(OH)CH 2 N(CH 3 ) 2 、
である、項目83に記載の化合物。
(項目85)
環Hが、H1であり、
式中、
J H1 は、H、OH、−(C 1〜4 アルキル)OH、または−(C 1〜4 アルキル)OC(O)(C 1〜4 アルキル)であり、
J H2 は、X JH 、Q JH 、またはX JH −Q JH であり、
X JH は、C 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルの3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、
Q JH は、C 3〜6 シクロアルキル、−O(C 1〜4 アルキル)で任意選択で置換されているフェニル、またはC 1〜4 アルキルで任意選択で置換されているピペラジニルである、項目82に記載の化合物。
(項目86)
J H1 が、H、OH、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、またはCH 2 OC(O)CH 3 であり、
J H2 が、H、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 C(O)OH、CH 2 CH(OH)CH 2 OH、CH 2 OC(O)CH 3 、N(CH 3 )CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、フェニル、3−メトキシフェニル、4−メチルピペラジニル、またはCH 2 −シクロヘキシルであり、
J H が、存在しない、項目85に記載の化合物。
(項目87)
前記化合物は、式ID−aを有し、
式中、
環HHは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和単環式環であり、
J HH は、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
X J は、C 1 〜C 10 脂肪族であり、前記C 1 〜C 10 脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、X J は、0〜6回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
Q J は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各Q J は、1〜6回出現するハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜 C 6 脂肪族で任意選択で置換されており、3個までのメチレン単位は、O、NH、NH(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 で任意選択で置き換えられており、
J H は、ハロゲン、CN、NO 2 、またはC 1〜 C 6 脂肪族であり、3個までのメチレン単位は、O、NH、NH(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 で任意選択で置き換えられている、項目82に記載の化合物。
(項目88)
環HHが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、1,3ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはオキセパニルである、項目87に記載の化合物。
(項目89)
環HHが、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
前記化合物は、式ID−bを有し、
式中、
J HH は、X J 、Q J 、またはX J −Q J であり、
X J は、C 1 〜C 4 脂肪族であり、前記C 1 〜C 4 脂肪族の2個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C 1 〜C 6 脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で任意選択で置き換えられており、
Q J は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜6員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各Q J は、1〜3回出現するハロゲン、CN、またはC 1〜 C 6 脂肪族で任意選択で置換されており、前記C 1〜 C 6 脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、NH(C 1〜 C 6 脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 で任意選択で置き換えられており、
J H は、ハロゲンまたはC 1〜4 アルキルである、項目89に記載の化合物。
(項目91)
J HH が、H、C(O)(C 1〜6 アルキル)、C(O)O(C 1〜6 アルキル)、S(O) 2 (C 1〜6 アルキル)、C(O)(C 3〜6 シクロアルキル)、C(O)(3〜6員ヘテロシクリル)、C(O)(5〜6員ヘテロアリール)、C(O)−(C 1〜4 アルキル)−(5〜6員ヘテロアリール)、C(O)−(C 1〜4 アルキル)−(ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、J HH が、OH、O(C 1〜6 アルキル)、オキソ、C 1〜6 アルキル、CN、またはハロで任意選択で置換されている、項目90に記載の化合物。
(項目92)
J HH が、H、C(O)CH 3 、C(O)OC(CH 3 ) 3 、C(O)OCH(CH 3 ) 2 、C(O)OCH 2 CH 3 、C(O)OC(OH)(CH 3 ) 2 、S(O) 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)C(CH 3 ) 3 、C(O)CH(CH 3 )OCH 3 、
である、項目90に記載の化合物。
(項目93)
からなる群から選択される構造式によって表される項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目94)
前記化合物は、化合物53
である、項目93に記載の化合物。
(項目95)
前記化合物は、化合物162
である、項目93に記載の化合物。
(項目96)
前記化合物は、化合物202
である、項目93に記載の化合物。
(項目97)
項目1から96のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
(項目98)
対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の項目1から96のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目97に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目99)
前記細菌感染症が、尿路感染症または炎症性腸疾患である、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記細菌感染症が、大腸炎である、項目98に記載の方法。
(項目101)
前記細菌感染症が、クローン病である、項目98に記載の方法。
(項目102)
対象においてFimHを阻害する方法であって、前記対象に有効量の項目1から96のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目97に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目103)
対象においてe.coliの接着を阻害する方法であって、前記対象に有効量の項目1から96のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目97に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目104)
対象においてタイプ1繊毛およびCEACAM6の間の相互作用をブロックする方法であって、前記対象に有効量の項目1から96のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目97に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目105)
式XXIIの化合物
(式中、環HおよびJ H は、項目1において記載する通りである)を調製するプロセスであって、式XXの化合物
(式中、Halは、ハロゲン、例えば、ブロモまたはヨードであり、J H は、項目1において記載する通りである)と、中間体M
とを、薗頭カップリング条件下で反応させて、式XXIIの化合物を形成させることを含む、プロセス。
(項目106)
式XXIIの化合物
(式中、環HおよびJ H は、項目1において記載する通りである)を調製するプロセスであって、
a)式XXの化合物
(式中、Halは、ハロゲンであり、J H は、項目1において記載する通りである)と、中間体P
とを、薗頭カップリング条件下で反応させることと、
b)酸性下でまたはTBAFで中間体Pを脱保護して、式XXIIの化合物を得ることとを含む、プロセス。
(項目107)
a)式XXIIIの化合物
と、
とをルイス酸が触媒する二重Ferrier型アルキニル化条件下で反応させて、式XXIVの化合物
を得るステップと、
b)化合物XXIVの立体特異的ビス−ジヒドロキシル化、それに続くけん化を行って、式XXIIの化合物を形成させるステップと
をさらに含む、項目106に記載のプロセス。
(項目108)
環Hが、非置換フェニルであり、Halが、ヨードである、項目107に記載のプロセス。
(項目109)
化合物202
を調製するプロセスであって、中間体M
と、中間体AG8
とを薗頭カップリング条件下で反応させて、化合物202を形成させることを含む、プロセス。
(項目110)
a)
と
とを適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させて、中間体AG5
を形成させるステップと、
b)中間体AG5を酸性条件下にて反応させて、中間体AG4
を形成させるステップと、
c)中間体AG4と塩化アセチルとを適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させて、中間体AG8を形成させるステップと
をさらに含む、項目109に記載のプロセス。
(項目111)
化合物162
を調製するプロセスであって、中間体M
と、
とを薗頭カップリング条件下で反応させて、化合物162を形成させることを含む、プロセス。
(項目112)
下記のステップ:
c)適切なアセチル化反応条件下で化合物162をアセチル化して、式162ACの化合物
を形成させるステップ、
d)公知の精製方法によって化合物162ACを精製するステップ、
e)化合物162ACを適切な脱保護条件で反応させて、化合物162を得るステップ
の1つまたは複数をさらに含む、項目111に記載のプロセス。
V1は、ハロゲン、NH2、OH、またはSHであり、
Vは、H、ハロゲン、−OR7、−NR5R6、−SR7、またはC1〜C6脂肪族であり、
R5は、−H;X5;Q5;X5−Q5;−C(O)R9;−C(O)NHR9;または−C(O)OR9であり、
R6は、−H;X6;Q6;X6−Q6;−C(O)R9;−C(O)NHR9;または−C(O)OR9であり、
R7は、−H;X7;Q7;X7−Q7;−C(O)R9;または−C(O)NHR9であり、
R9は、−H;X9;Q9;またはX9−Q9であり、
各X5、X6、X7、およびX9は、独立に、1〜3個のハロで任意選択で置換されているC1〜C6脂肪族であり、
各Q5、Q6、Q7、およびQ9は、独立に、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜C8脂環式、または3〜12員ヘテロシクリルであり、前記Q5、Q6、Q7、およびQ9は、1〜6回出現するJで独立に任意選択で置換されており、
Zは、
Lは、
L1は、
L2は、
各L3、L5、およびL16は、独立に、C1〜C12脂肪族であり、C1〜C12脂肪族の3個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C1〜C6脂肪族)で任意選択で置き換えられており、各L3、L5、およびL16は、1〜3個のハロで独立に任意選択で置換されており、
L4は、
L6は、C1〜C15脂肪族であり、C1〜C15脂肪族の6個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、−C(O)−、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、L6は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
各L7およびL9は、独立に、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C1〜C4脂肪族)で任意選択で置き換えられており、各L7およびL9は、1〜3個のハロで独立に任意選択で置換されており、
L8は、
L10は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L10は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L11は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L11は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L12は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L12は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L13は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L13は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L14は、
L15は、C1〜C6脂肪族であり、
各J、JA、JB、JC、JD、JE、JF、JG、JH、JI、JK、JM、JN、JO、JP、JQ、JR、JS、JT、JU、JV、JX、JYおよびJZは、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、あるいは同じ炭素原子に結合した2つのJ、JA、JB、JC、JD、JE、JF、JG、JH、JI、JK、JM、JN、JO、JP、JQ、JR、JS、JT、JU、JV、JW、JX、JYまたはJZ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−C=N−OH、−C(O)−、または環HHを任意選択で形成し、
環HHは、1〜4回出現するJHHで任意選択で置換されている、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和単環式環であり、
JHHは、ハロ、CN、オキソ、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−C(=NOH)−、−S(O)−、−S(O)2−、P、またはP(O)で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロ、OH、またはC1〜4アルキルで任意選択で置換されており、あるいは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜6回出現するハロ、オキソ、CN、またはC1〜6アルキルで任意選択で置換されており、前記C1〜6アルキルの2個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
ただし、一部の実施形態において、Zは、CH2CH2、
V1は、ハロゲン、NH2、OH、またはSHであり、
Vは、H、ハロゲン、−OR7、−NR5R6、−SR7、またはC1〜C6脂肪族であり、
R5は、−H;X5;Q5;X5−Q5;−C(O)R9;−C(O)NHR9;または−C(O)OR9であり、
R6は、−H;X6;Q6;X6−Q6;−C(O)R9;−C(O)NHR9;または−C(O)OR9であり、
R7は、−H;X7;Q7;X7−Q7;−C(O)R9;または−C(O)NHR9であり、
R9は、−H;X9;Q9;またはX9−Q9であり、
各X5、X6、X7、およびX9は、独立に、1〜3個のハロで任意選択で置換されているC1〜C6脂肪族であり、
各Q5、Q6、Q7、およびQ9は、独立に、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜C8脂環式、または3〜12員ヘテロシクリルであり、前記Q5、Q6、Q7、およびQ9は、1〜6回出現するJで独立に任意選択で置換されており、
Zは、
Lは、
L1は、
L2は、
各L3およびL5は、独立に、C1〜C12脂肪族であり、C1〜C12脂肪族の3個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C1〜C6脂肪族)で任意選択で置き換えられており、各L3およびL5は、1〜3個のハロで独立に任意選択で置換されており、
L4は、
L6は、C1〜C15脂肪族であり、C1〜C15脂肪族の6個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、−C(O)−、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、L6は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
各L7およびL9は、独立に、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、−C(O)−、NH、またはN(C1〜C4脂肪族)で任意選択で置き換えられており、各L7およびL9は、1〜3個のハロで独立に任意選択で置換されており、
L8は、
L10は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L10は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L11は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L11は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L12は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L11は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
L13は、C1〜C6脂肪族であり、C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、L11は、1〜3個のハロで任意選択で置換されており、
各J、JA、JB、JC、JD、JE、JF、JG、JH、JI、JK、JM、JN、JO、JP、JQ、JR、JS、JT、JU、JV、JW、およびJXは、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−C(=NOH)−、−S(O)−、−S(O)2−、P、またはP(O)で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜6回出現するハロゲン、CN、NO2、C1〜C6脂肪族、OH、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、NH(C1〜C6脂肪族)2、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6脂環式、または3〜8員ヘテロシクリルで任意選択で置換されており、前記フェニル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜C6脂環式、または3〜8員ヘテロシクリルは、ハロ、CN、NO2、またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、C1〜C6脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NH、S、またはCOで任意選択で置き換えられており、
ただし、Zは、CH2CH2、
いくつかの実施形態は、下記の1つまたは複数を含む。
a)Zは、式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、またはxiiから選択され、
b)環A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、およびXは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する5〜6員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、
c)XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−C(=NOH)−、−S(O)−、−S(O)2−、P、またはP(O)で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロで任意選択で置換されている。
別の態様によれば、Zは、
L2は、C1〜6脂肪族または−(C1〜4脂肪族)−C(O)NH−であり、
L3は、C1〜6脂肪族または−C(O)NH−(C1〜4脂肪族)−であり、
環Hは、フェニルまたはナフチルであり、
JHは、ハロ、CN、NO2、C1〜6脂肪族、−OC1〜6脂肪族、またはC(O)O(C1〜6脂肪族)である。
他の実施形態において、
L2は、C1〜6脂肪族または−(C1〜4脂肪族)−C(O)NH−であり、
L3は、C1〜6脂肪族または−NHC(O)−(C1〜4脂肪族)−であり、
環Hは、フェニルまたはナフチルであり、
JHは、ハロ、CN、NO2、C1〜6脂肪族、−OC1〜6脂肪族、またはC(O)O(C1〜6脂肪族)であり、前記JHは、1〜3回出現するハロで任意選択で置換されている。
別の態様によれば、Zは、
L4およびL5は、それぞれ独立に、C1〜6脂肪族であり、
環Iおよび環Kは、それぞれ独立に、フェニルであり、
JIおよびJKは、それぞれ独立に、ハロ、CN、NO2、C1〜6脂肪族、−OC1〜6脂肪族、またはC(O)O(C1〜6脂肪族)である。
別の態様によれば、Zは、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
QJは、フェニルであり、
JHは、0〜3回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されている。
式中、Gは、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、C(JH1)(JH2)、−C(JH3)2−C(JH4)2−、またはN(JH5)であり、
JH1は、H、OH、またはC1〜6アルキルであり、2個までのメチレン単位は、−O−、−NH−、−NH(C1〜C6脂肪族)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、JH1は、1〜3回出現するOHで任意選択で独立に置換されており、
JH2は、XJH、QJH、またはXJH−QJHであり、JH2は、1〜3回出現するOHで任意選択で置換されており、
XJHは、C1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルの3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
QJHは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員単環式ヘテロシクリルであり、
あるいはJH1およびJH2は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、C=N−OH、C=O、または環HHを形成し、
環HHは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和単環式環であり、前記環は、1〜4回出現するJHHで任意選択で置換されており、
JHHは、ハロ、CN、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
JH5は、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜6員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、各QJは、1〜6回出現するハロゲン、オキソ、CN、NO2またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、C1〜C6脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NR、S、またはCOで任意選択で置き換えられており、
各JH、JH3、およびJH4は、独立に、H、ハロ、CN、またはC1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、−C(O)−、−S(O)−、またはSO2−で任意選択で置き換えられており、各JH、JH3、およびJH4は、0〜2回出現するハロ、OH、またはC1〜4アルキルで、あるいは1回出現するCNで独立に任意選択で置換されており、
Rは、HまたはC1〜4アルキルである。
Gは、C(JH1)(JH2)であり、
JH1は、OH、F、または−CH2CH2OHであり、
JH2は、OH、CH3、シクロプロピル、F、CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OH;またはOCH3で任意選択で置換されているフェニルであり、
あるいはJH1およびJH2は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、=N−OH、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する6員飽和単環式環を形成し、前記環は、C1〜6アルキル、OH、NH2、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)C(CH3)2OH、または−S(O)2CH3で任意選択で置換されている。
JH5は、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、または−S−で任意選択で置き換えられており、XJは、1〜2回出現するハロで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する単環式3〜6員飽和単環式環であり、QJは、1〜4回出現するハロ、CN、NO2、オキソ、またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、C1〜C6脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NR、S、またはCOで任意選択で置き換えられている。
JH1は、H、OH、−(C1〜4アルキル)OH、または−(C1〜4アルキル)OC(O)(C1〜4アルキル)であり、
JH2は、XJH、QJH、またはXJH−QJHであり、
XJHは、C1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルの3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、または−C(O)−で任意選択で置き換えられており、
QJHは、C3〜6シクロアルキル、−O(C1〜4アルキル)で任意選択で置換されているフェニル、またはC1〜4アルキルで任意選択で置換されているピペラジニルである。
JH1は、H、OH、CH2OH、CH2CH2OH、またはCH2OC(O)CH3であり、
JH2は、H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH(OH)CH2OH、CH2OC(O)CH3、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、フェニル、3−メトキシフェニル、4−メチルピペラジニル、またはCH2−シクロヘキシルであり、
JHは、存在しない(すなわち、JHは、Hである、またはJHは、存在しない)。
また他の実施形態において、XJHは、C1〜6アルキルであり、QJHは、C3〜6脂環式、オキセタニル、テトラヒドロピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
別の実施形態は、式ID−aを有する化合物を提供する。
環HHは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和単環式環であり、
JHHは、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜6回出現するハロゲン、CN、NO2、またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、3個までのメチレン単位は、O、NH、NH(C1〜C6脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、
JHは、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜C6脂肪族であり、3個までのメチレン単位は、O、NH、NH(C1〜C6脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられている。
JHHは、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C4脂肪族であり、C1〜C4脂肪族の2個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜6員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜3回出現するハロゲン、CN、またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、前記C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、NH(C1〜C6脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、
JHは、ハロゲンまたはC1〜4アルキルである。
別の実施形態は、式の化合物
a)式XXの化合物
b)酸性条件(例えば、TFA、THF、H2O)下にてまたはTBAFで、中間体Pを脱保護して、式XXIIの化合物を得ることを含む、プロセスを提供する。
a)式XXIIIの化合物
b)化合物XXIVの立体特異的ビス−ジヒドロキシル化、それに続いてけん化を行って、式XXIIの化合物を形成させることを含む、プロセスを提供する。
別の実施形態は、化合物202
a)
b)中間体AG5を酸性条件、例えば、ジオキサン中のHCl下にて反応させて、中間体AG4
c)中間体AG4と塩化アセチルとを適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、DMF)の存在下で反応させて、中間体AG8を形成させるステップとを含む、プロセスを提供する。
a)公知の精製方法によって化合物162ACを精製するステップと、
b)化合物162ACを適切な脱保護条件で反応させ、化合物162を得るステップ
の1つまたは複数を含む、上記の薗頭カップリング条件によって形成される粗化合物162を精製するプロセスを提供する。脱保護方法の例には、例えば、カラムクロマトグラフィーが含まれる。
JHは、カルボゾリル(carbozolyl)環のいずれかのベンゾ環上、および中央の5員環上で、例えば、カルバゾリル環の窒素において置換されることができる。したがって、JHが「CH3」である場合、上記の式に基づいて、下記の3つ
下記の略語を、下記の実施例において使用する。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AC2O 無水酢酸
BF3・OEt2 ジエチルオキソニオ−トリフルオロ−ホウ素
Bn ベンジル
CH3CN アセトニトリル
CD3OD メタノール−D4
CDCl3 クロロホルム−D
CH2Cl2 塩化メチレンまたはジクロロメタン
conc 濃縮物
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
CuSO4 硫酸銅(II)
CV カラム容量
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEA N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル),N,N,N’’,N’’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
h 時間
Hex ヘキサン
M モル
MeOH メタノール
MeONa ナトリウムメトキシド
min 分
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NaIO4 過ヨウ素酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
OsO4 四酸化オスミウム
PdCl2 塩化パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PdCl2(dppf)・CH2Cl2 (1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
Pd(OH)2 ジヒドロキシパラジウム
Piv トリメチルアセチル
Py ピリジン
RBF 丸底フラスコ
RT 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMSOTf tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSI ヨウ化トリメチルシリル
TMSN3 トリメチルシリルアジド
TMSOTf トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
合成の一般方法
ステップII:[(2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
LC−MS:m/z=329.3(M+Na+)
([(2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート)
LC−MS:m/z=451.3(M+H+)。
ステップIII:中間体D
[(2R,3R,4R,5R,6R)−6−(4−ブロモフェニル)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート
(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−6−((ピバロイルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリス(2,2−ジメチルプロパノエート)
(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−6−((ピバロイルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリス(2,2−ジメチルプロパノエート)
水(5.5mL)中の[9−(ヒドロキシメチル)フルオレン−9−イル]メタノール(1.584g、7mmol)の混合物に、濃H2SO4(3滴)を加え、50℃にて4.5h加熱し、RTに冷却し、水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水(30mL)で希釈し、濾過し、沈殿物を水(15mL)で洗浄し、高真空下にて乾燥させ、表題化合物(2.5g、70.3%)を白色の固体として得る。生成物は、約15%の未知の不純物を含有し、これは次のステップにおいてそれ自体でそれ以上精製することなく使用した。LC−MSにおいて、主要なピークは、349(M−2×H2O)+において現れた。
中間体AG24:
2−(2,7−ジブロモカルバゾール−9−イル)−1−モルホリノ−エタノン
中間体AG25:
2−(2,7−ジブロモカルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
中間体AG17の調製
2,7−ジブロモ−9−ペンチル−フルオレン−9−オール
ステップII:中間体AG26
(3’S,4’R)−2,7−ジブロモスピロ[フルオレン−9,6’−テトラヒドロピラン]−3’,4’−ジオールおよび(3’R,4’S)−2,7−ジブロモスピロ[フルオレン−9,6’−テトラヒドロピラン]−3’,4’−ジオール
ステップII:2’,7’−ジブロモスピロ[2,5−ジヒドロピラン−6,9’−フルオレン]
ステップIII:中間体AG27
中間体AG31の調製
2,7−ジブロモ−9−(シクロペンチルメチル)フルオレン−9−オール
中間体AG32の調製
2,7−ジブロモ−9−(シクロヘキシルメチル)フルオレン−9−オール
中間体A33の調製
2,7−ジブロモ−9−(2−ヒドロキシエチル)フルオレン−9−オール
中間体AG34の調製
2,7−ジブロモ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−カルバゾール
ステップII:2,7−ジブロモジスピロ[フルオレン−9,1’−シクロヘキサン−4’,2’’−[1,3]ジオキソラン]
ステップIII:中間体AG41
中間体AG42の調製
2’,7’−ジブロモスピロ[シクロヘキサン−1,9’−フルオレン]−4−オール
中間体AG43の調製
2’,7’−ジブロモ−4−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,9’−フルオレン]−4−オール
中間体AG44の調製
2’,7’−ジブロモスピロ[シクロヘキサン−1,9’−フルオレン]−4−アミン
化合物1の調製(方法A)
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:[(2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−6−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−5−アセトキシ−6−(アセトキシメチル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]−4,5−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII:化合物1
(実施例2)
化合物2〜4の調製
化合物5の調製(方法A)
(2R,2’R,3S,3’S,4R,4’R,5S,5’S,6R,6’R)−6,6’−([1,1’−ビフェニル]−3,4’−ジイル)ビス(2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
ステップIからの((2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−(3’−((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテートをMeOH(0.5mL)に溶解し、MeOH中のMeONa(5μL、25%w/v、0.023mmol)を加え、反応混合物をRTにて15h撹拌する。反応物を、pHが中性に変化するまでアンバーライトIR120H樹脂を添加することによって中和する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物を白色の固体(10.5mg)として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 3H), 7.44 (d, J=4.9Hz, 2H), 5.02 (2d, J=3.5Hz, 2H), 4.47 (dd, J=6.2, 3.1Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 4H), 3.74 (td, J=8.0, 2.8Hz, 2H), 3.61 (td, J=7.9, 3.1Hz, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H).LC−MS:m/z=479.4(M+H+)
化合物6の調製(方法A)
(2R,2’R,3S,3’S,4R,4’R,5S,5’S,6R,6’R)−6,6’−([1,1’−ビフェニル]−4,4’−ジイル)ビス(2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
(2R,2’R,3S,3’S,4R,4’R,5S,5’S,6R,6’R)−6,6’−([1,1’−ビフェニル]−4,4’−ジイル)ビス(2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
撹拌した[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−6−[4−[4−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−6−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート(165mg、0.1433mmol)のMeOH(1.8mL)懸濁液に、MeOH中のMeONa(57.0μL、0.5M、0.287mmol)を加え、RTにて66h撹拌し、酢酸(50μL、0.8792mmol)でクエンチする。反応混合物を濃縮し、DMSO−CH2Cl2を使用して3gのC18サンプレット上へと直接的にロードし、ハウス真空下で乾燥させ、水中のCH3CN(0%〜50%、12CV)を溶離液として使用するBiotage(商標)SNAP 25g C18シリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物(30mg、0.0613mmol、43%)を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.55 (d, J=8.2Hz, 4H), 5.01 (d, J=3.5Hz, 2H), 4.46 (t, J=3.3Hz, 2H), 3.83 (d, J=4.7Hz, 4H), 3.74 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.60 (dd, J=8.1, 3.1Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H)
化合物7の調製
(3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[4−[[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]ベンゾイル]アミノ]フェニル]ベンズアミド)
(実施例6)
化合物8〜16の調製
化合物17の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[3−[(2R,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]オキシフェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:化合物17
(実施例8)
化合物18の調製
((2R,3S,4S,5S,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[4−[1−[(2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]トリアゾール−4−イル]フェニル]トリアゾール−1−イル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:化合物18
化合物19の調製
((2R,3S,4S,5S,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[3−[1−[(2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]トリアゾール−4−イル]フェニル]トリアゾール−1−イル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:化合物19
化合物20の調製
((2R,2’R,3S,3’S,4S,4’S,5S,5’S,6S,6’S)−6,6’−(4,4’−((プロパ−2−イン−1−イルアザンジイル)ビス(メチレン))ビス(1H−1,2,3−トリアゾール−4,1−ジイル))ビス(2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
化合物21の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(4−(1−((2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
化合物22および化合物23の調製(修正方法D)
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチル]フェニル]エチル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)および(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]ブチル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:化合物22および化合物23
化合物24の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[(E)−3−[4−[(E)−3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]プロパ−1−エニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
撹拌した[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[(E)−3−[4−[(E)−3−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]プロパ−1−エニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(70mg、0.0855mmol)のMeOH(1.1mL)溶液に、MeOH中の2滴の25%wt/vのMeONaを加える。反応混合物をRTにて3h撹拌する。混合物をMeOHで希釈し、樹脂アンバーライト120(H)で中和する。濾過後、樹脂をMeOH、MeOH/H2O(2:1、v/v)、次いで、混合物ジオキサン/MeOH(1:1、v/v)で洗浄する。ベージュ色の残渣をMeOHで粉砕し、19mgの予想される化合物を得て、これを分取HPLCによって再精製し、(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[(E)−3−[4−[(E)−3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]プロパ−1−エニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール(12.9mg、31%収率)を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 4H), 6.38 (d, 2H), 6.28-6.10 (m, 2H), 3.88 (dd,2H), 3.76-3.59 (m, 8H), 3.55 (t, 2H), 3.43 (ddd, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H).LC−MS:m/z=483.4(M+H+)
化合物25の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[(E)−3−[3−[(E)−3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]プロパ−1−エニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
(実施例15)
化合物26〜33の調製
化合物34の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[(E)−3−[4−[2−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]エチニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:化合物34
化合物35の調製(方法F)
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−(3−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチニル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート
ステップIII:化合物35
化合物36の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]トリアゾール−1−イル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:((2R,3S,6S)−3−アセトキシ−6−(4−アミノフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート
ステップIII:[(2R,3S,6S)−3−アセトキシ−6−(4−アジドフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIV:((2R,3S,6S)−3−アセトキシ−6−(4−(4−((2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート
ステップV:((2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−(4−(4−((2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(ベンジルオキシ)−6−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルアセテート
ステップVI:化合物36
化合物37の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]エチル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
化合物38の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[3−[4−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]プロピル]フェニル]プロピル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:化合物38
(実施例21)
化合物39の調製
(3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]ベンズアミド)
ステップII:[(2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−[4−[[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]ベンゾイル]アミノ]フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII:化合物39
化合物40の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[(E)−3−[3−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップIII:化合物40
化合物41の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[[4−[4−[[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]フェニル]フェニル]メチル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[(4−ヨードフェニル)メチル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メチル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIV:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[[4−[4−[[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル]フェニル]フェニル]メチル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップV:化合物41
化合物42の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[1−[(2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]トリアゾール−4−イル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:(2R,3S,4S,5S,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]トリアゾール−1−イル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップIII:化合物42
化合物43の調製
(2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[4−[[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]アセチル]アミノ]フェニル]アセトアミド)
ステップII:化合物43
化合物44の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[3−[3−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェノキシ]プロポキシ]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
化合物45の調製
(N−[(2R,3R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]トリアゾール−1−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]アセトアミド)
化合物46および化合物47の調製(方法B)
((2R,3S,4S,5S,6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[5−[(2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−チエニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)および((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[5−[(2S,3S,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−3−チエニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:化合物46
ステップIII:化合物47
化合物48の調製
(2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[3−[[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]アセチル]アミノ]フェニル]アセトアミド)
ステップII:化合物48
化合物49の調製
(2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[[4−[[[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]アセトアミド)
化合物50の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[3−[4−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]ブタ−1,3−ジイニル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
ステップII:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[3−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]カルバモイルアミノ]フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII:化合物51
化合物52の調製
((2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[3−[4−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]ブチル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール)
化合物53の調製(方法C)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII、化合物53
ステップII、化合物53
化合物53の代替合成(方法D)
化合物53の代替合成(方法E)
ステップII:(2R,2’R,3S,3’S,4R,4’R,5S,5’S,6R,6’R)−(1,4−フェニレンビス(エチン−2,1−ジイル))ビス(2−(アセトキシメチル)−4,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−6,3−ジイル)ジアセテート
1LのRBFに、ステップIIからの[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[2−[4−[2−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(11.55g、14.68mmol)を装填し、EtOH(347mL)を加え、混合物をRTにて5分間撹拌する。MeONa(327μL、25%w/w、1.47mmol)を加え、反応混合物をRTにて4日間撹拌する。反応は不完全であり、MeOH(120mL)およびさらなるMeONa(981μL、25%w/w、4.41mmol)を加える。最終混合物を2日間撹拌し、濾過し、このように得られた固体をEtOHで洗浄する。母液を、27gのDowex50W4(EtOHで事前洗浄)カラムを通して中和させる。次いで、固体を中和した母液中で15分間かき混ぜる。次いで、スラリーを濃縮乾燥させ、10gのオフホワイトの固体を得る。後者をEtOH(165mL)中に注ぎ、70℃にて1h撹拌する。スラリーをRTにゆっくりと冷却し、次いで冷却し、0℃にて30分間撹拌する。濾過、ならびに冷たいEtOH(2×10mL)による2回およびヘプタン(10mL)による1回の洗浄によって、6.70gのオフホワイトの固体を得た。真空オーブンにおける50℃での2日間の乾燥によって、表題化合物をオフホワイトの固体(6.37g、95%)として得た。
化合物54の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]ブタ−1,3−ジイニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物55の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[(E)−3−[4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
中間体H(300mg、0.8057mmol)のDMF(8.0mL)溶液に、1,4−ジヨードベンゼン(265.8mg、0.806mmol)、酢酸パラジウム(18.09mg、0.081mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(259.7mg、0.81mmol)および炭酸水素ナトリウム(203.0mg、2.42mmol)を加える。反応混合物をN2下で85℃にて一晩加熱する。水を反応混合物に加え、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた抽出物をブライン/水(2回、1:1、v/v)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。色の濃い原油を、Hex中のEtOAc(20CV中0〜45%;2CV中45%)を使用するBiotage(商標)SNAP 25gシリカゲルで精製し、表題化合物(260mg、0.453mmol、56%)を黄色がかった油として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.50 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.35 (dd, J=8.7, 3.3Hz, 1H), 5.24 (t, J=3.4Hz, 1H), 5.15 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 5H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.10 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (d, J =1.6Hz, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 2H).LC−MS:m/z=575.35(M+H+)
ステップII:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[(E)−3−[4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]アリル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII、化合物55
化合物56の調製(方法A)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[6−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−2−ナフチル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:[(2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−(6−ヒドロキシ−2−ナフチル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII:[(2R,3S,4R,5S,6R)−3−アセトキシ−4,5−ジヒドロキシ−6−[6−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフチル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIV:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[6−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−2−ナフチル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップV:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[6−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−2−ナフチル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップVI、化合物56
(実施例38)
化合物57の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[3−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
LC−MS:m/z=451.49(M+H+)。
化合物58の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−2−ナフチル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[6−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−2−ナフチル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
LC−MS:m/z=501.40(M+H+)。
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[5−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1−ナフチル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物62〜68の調製
(2R,3S,4R,5R,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:トリメチル−[2−[(2R,3S,4R,5R,6R)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−(ベンジルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]シラン
ステップIII:(2R,3R,4R,5S,6R)−3,4,5−トリベンジルオキシ−2−(ベンジルオキシメチル)−6−エチニル−テトラヒドロピラン
ステップIV:(2R,3R,4R,5S,6R)−2−エチニル−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−(4−ヨードフェニル)エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオールの調製
(2R,3R,4R,5S,6R)−2−エチニル−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール(10.0mg、0.053mmol)、(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−(4−ヨードフェニル)エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール(20.7mg、0.0531mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(8.7mg、0.011mmol)、CuI(2.3mg、0.012mmol)のDMF(511μL)溶液を脱気(N2)し、これに、トリエチルアミン(44μL、0.32mmol)を加える。混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下でRTにて18h撹拌する。反応物を0.45μmのフィルター上で濾過し、逆相HPLCによって精製し、表題化合物(5mg、20%)を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.37 (m, 4H), 4.87-4.83 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.90-3.71 (m, 5H), 3.71-3.56 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H).LC−MS:m/z=451.46(M+H+)
化合物70〜76の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[3−フェニル−4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53-7.35 (m, 7H), 4.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.74 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.01 (dd, J=3.2, 2.1Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.4, 3.3Hz, 1H), 3.88 (dd, J=11.5, 2.1Hz, 1H), 3.84-3.50 (m, 9H).ESI−MS m/z、計算値、526.18、実測値、527.44(M+1)+
化合物78〜102の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[3−イソプロピル−4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップIからの[(2R,3R,4R,5R,6R)−6−[2−[4−[2−[(2R,3R,4R,5R,6R)−6−(ヒドロキシメチル)−3,4,5−トリス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−3−イソプロピル−フェニル]エチニル]−3,4,5−トリス(トリイソプロピルシリルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール(90mg、0.066mmol)のTHF(810μL)、TFA(405μL)およびH2O(405μL)の混合物溶液を、48h加熱還流(80℃)し、濃縮する。残渣を、H2O中のMeCNの勾配、0〜70%を溶離液として使用するBiotage(商標)SNAP C18−12gカートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を濃縮し、フリーズドライし、表題化合物(13mg、40%収率)をふわふわした白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 4.92 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.86 (dd, J=3.3, 2.1Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.41 (p, J=6.9Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.9Hz, 6H).ESI−MS m/z、計算値、492.19955、実測値(M+1)+493.36
化合物104〜109の調製
化合物111および112の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[9−ヒドロキシ−9−ペンチル−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フルオレン−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
中間体M(500μL、0.53M、DMF中、0.265mmol)、2,7−ジブロモ−9−ペンチル−フルオレン−9−オール(50.0mg、0.122mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(15mg、0.018mmol)、CuI(15mg、0.07876mmol)のDMF(200μL)溶液を脱気(N2)する。このように得られた混合物に、N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(180μL、1.03mmol)を加える。最終混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて100℃にて18h撹拌する。反応物を0.45μMのフィルター上で濾過し、真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCによって精製し、表題化合物(9.4mg、11%)を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.47 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.3, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 4H), 0.79-0.64 (m, 5H).ESI−MS m/z、計算値、624.68、実測値、625.47(M+1)+
化合物114〜119の調製
化合物121〜138の調製
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[3−[4−[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]フェニル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:化合物139
メチル2−[2,5−ビス[3−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]フェニル]アセテート
化合物141の調製(方法F)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:(2R,3R,4R,5R,6R)−2−((ピバロイルオキシ)メチル)−6−(4−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチニル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリス(2,2−ジメチルプロパノエート)
MeOH(2mL)中のステップIIからの(2R,3R,4R,5R,6R)−2−((ピバロイルオキシ)メチル)−6−(4−(((2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチニル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリス(2,2−ジメチルプロパノエート)の粗混合物に、MeONa(607μL、0.5M、0.304mmol)を加える。このように得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。AcOH(17μL、0.30mmol)を加え、このように得られた混合物を真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCによって精製し、表題化合物(7.6mg)を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.93 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.98 (dd, J=3.3, 2.1Hz, 1H), 3.91 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, J=5.6, 3.4Hz, 2H), 3.62 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.56 (dd, J=7.7, 3.1Hz, 1H), 3.47 (td, J=6.9, 3.5Hz, 1H).ESI−MS m/z、計算値、426.41、実測値(M+1)+427.39
化合物142〜145および148の調製
化合物142〜145、148は、化合物141について記載されている手順によって調製する。
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]−1H−インドール−6−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,2’R,3S,3’S,4R,4’R,5S,5’S,6R,6’R)−6,6’−(2−フルオロ−3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4,4’−ジイル)ビス(2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−メチル−4−[2−[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]エチニル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(4−エチニル−2−メチル−フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップIIに記載したプロトコールを使用したステップIIIからの[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−6−[2−メチル−4−[2−[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]エチニル]フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート(28mg、0.32mmol)の脱保護によって、表題化合物(17mg、94%収率)をオフホワイト色のふわふわした固体として得る(粗生成物をH2O/MeCN混合物(20%MeCN)に再溶解し、フリーズドライした後)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.2Hz, 4H), 5.11 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.20 (dd, J=7.0, 3.3Hz, 2H), 4.04 (dd, J=11.9, 7.4Hz, 2H), 3.99 (dd, J=5.5, 3.3Hz, 2H), 3.85 (dd, J=5.5, 4.3Hz, 2H), 3.75 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.46 (s, 6H).ESI−MS m/z、計算値、530.2152、実測値、531.55(M+1)+
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−メチル−4−[2−メチル−6−[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]−3−ピリジル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−6−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエートを、中間体BおよびNについて記載されている手順によって調製する。
5mlのマイクロ波バイアルに、CH3CN(2.7mL)中の[(2R,3R,4R,5R,6R)−6−[4−(5−ブロモ−6−メチル−2−ピリジル)−2−メチル−フェニル]−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート(130mg、0.1709mmol)、中間体R(123mg、0.171mmol)、Siliacat DPP−Pd(68.4mg、0.0171mmol)およびCs2CO3(167.0mg、0.513mmol)の粗混合物を装填する。バイアルを窒素下でキャップし、マイクロ波で130℃にて30分間照射する。反応混合物をEtOAcで希釈し、500mgのシリカカートリッジを通過させ、EtOAcで溶離させる。残留した混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗混合物を得て、次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップIII:化合物155
2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[4−[2−[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]シクロプロピル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(4−((E)−3−メチル−4−((2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(ピバロイルオキシ)−6−((ピバロイルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)スチリル)フェニル)−6−((ピバロイルオキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリス(2,2−ジメチルプロパノエート)
ステップIII:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−6−[4−[(E)−2−[3−メチル−4−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリス(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−6−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]ビニル]フェニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチル2,2−ジメチルプロパン
ステップIV:化合物156
化合物158の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[3−ベンジル−4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フェニル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物159の調製(方法B)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−メチル−4−[(E)−2−[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]ビニル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−メチル−4−[2−[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]シクロプロピル]フェニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,2’R,3S,3’S,4R,4’R,5S,5’S,6R,6’R)−6,6’−((2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[フルオレン−9,4’−ピラン]−2,7−ジイル)ビス(エチン−2,1−ジイル))ビス(2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール)
ステップIIからの[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[2−[7−[2−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−テトラヒドロピラン]−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(15.37g、16.27mmol)をMeOH(344mL)に溶解し、MeONa(290μL、25%w/w、1.30mmol、MeOH中)を加える。到達した最終pHは9である。反応物をRTにて18h撹拌する。このように得られた懸濁液(白色の固体)を濾過し、固体を8容量のMeOHで洗浄する。白色の固体を真空オーブンにおいて40℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を1.6%のモノアセテート不純物を含有するベージュ色の固体(9.38g、15.03mmol)として得る。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.88 (d, J=1.4Hz, 2H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 2H), 4.98 (d, J=4.3Hz, 2H), 4.81 (d, J=5.9Hz, 2H), 4.78-4.67 (m, 4H), 4.50 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.09 (q, J=5.2Hz, 0H), 4.00 (dd, J=7.1, 3.8Hz, 4H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.60 (ddd, J=8.8, 6.3, 2.0Hz, 2H), 3.48 (dt, J=12.0, 6.2Hz, 2H), 3.40 (td, J=9.3, 5.9Hz, 2H), 3.16 (d, J=5.3Hz, 0H), 2.03 (s, 0H), 1.81 (dd, J=7.3, 3.8Hz, 4H).LC−MS:m/z=609.57(M+H)+
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−4−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
1,4−ビス[3−メチル−4−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]フェニル]ピペラジン−2,5−ジオン
上記のステップIからの中間体(38.0mg、0.0294mmol)のMeOH(1.4mL)溶液に、MeONaのMeOH(90μL、0.5M、0.0450mmol)溶液を加える。反応混合物を60℃にて4h撹拌し、次いで、事前洗浄した(MeOH)1gのSCX−2カートリッジに通過させ、MeOHのポーション(3×1mL)で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、H2O/MeCN混合物(20%MeCN)に再溶解し、フリーズドライし、表題化合物(19mg、96%収率)をふわふわした白色の固体を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.12 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.52 (s, 4H), 4.20 (dd, J=7.0, 3.2Hz, 2H), 4.05 (dd, J=11.9, 7.4Hz, 2H), 4.00 (dd, J=5.4, 3.3Hz, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.75 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 2H), 3.63 (dt, J=7.6, 3.9Hz, 2H), 2.50 (s, 6H).ESI−MS m/z:619.6(M+1)+
エチル2−[2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]カルバゾール−9−イル]アセテート
2−[2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]カルバゾール−9−イル]酢酸
化合物177の調製(方法D)
2−[2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]カルバゾール−9−イル]−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アセトアミド
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[9−(2−ヒドロキシエチル)−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]カルバゾール−2−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物183の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[9−[2−(トリジュウテリオメトキシ)エチル]−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]カルバゾール−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物184の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[9−テトラヒドロピラン−4−イル−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]カルバゾール−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
ステップII:化合物191
化合物192の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物193の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[9,9−ビス(2−ヒドロキシエチル)−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フルオレン−2−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物194の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[(3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−7’−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[シクロペンタン−1,9’−フルオレン]−2’−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物195〜199は、化合物182について記載されている手順によって、しかし、適当な市販の出発材料(化合物195について)および中間体AG27〜AG29(それぞれ、化合物196〜199について)を使用して調製する。
tert−ブチル2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
化合物201の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[1’−メチル−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物202の調製(方法D)
1−[2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−1’−イル]エタノン
化合物202の代替調製
1−[2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−1’−イル]エタノン
ステップII:[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[2−[1’−アセチル−7−[2−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
ステップIII:化合物202
化合物203〜205の調製
1−[2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−1’−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン
化合物207の調製(方法D)
メチル2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
化合物208および209の調製
化合物208および209は、化合物207について記載されている手順によって、しかし、中間体AG10について記載したように調製した適当な中間体を使用して調製する。
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[1’−メチルスルホニル−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,4’−ピペリジン]−2−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物211の調製(方法D)
[9−(アセトキシメチル)−2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フルオレン−9−イル]メチルアセテート
化合物212の調製(方法D)
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[9,9−ビス(ヒドロキシメチル)−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フルオレン−2−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
化合物218の調製(方法D)
2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]スピロ[フルオレン−9,5’−オキセパン]−2’−オン
化合物219の調製
3−[9−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ビス[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]フルオレン−9−イル]プロパン酸
化合物220の調製(方法D)
ステップII:化合物220
化合物162のXRPD
化合物162からの代表的なXRPDピーク:
化合物202のXRPD
化合物202からの代表的なXRPDピーク
競合的結合アッセイ
細菌結合アッセイ(BBA)の目的は、糖タンパク質BSA−(マンノース)3への菌種LF82結合に対する選択的FimHアンタゴニストの阻害活性を決定することである。
1.LBブロス:供給業者:Gibco、#10855
2.D−PBS:供給業者:Wisent、#311−425−CL
3.LB寒天プレート
4.96ウェルブラックプレート(高結合):供給業者:Costar、#3925
5.TopSealTM−A接着性密封フィルム;供給業者PerkinElmer、#6005185
6.炭酸−重炭酸緩衝液、pH9.6、錠剤、供給業者:Medicago、#09−8922−24
7.水、供給業者:Gibco、#15230−162
8.ウシ血清アルブミン(BSA):供給業者:Sigma、#A−7888
9.(Man)3−BSA(α1〜3、α1〜6、マンノトリオース−BSA、1mg)、V−Labs、#NGP1336、ロット#HGDX37−169−1
10.Tween20:供給業者:Sigma、#P9416
11.Bright−Gloルシフェラーゼアッセイシステム:供給業者:Promega、#E2610
12.LF82/ルシフェラーゼ菌株:クローン病を有する患者の回腸の粘膜から単離したEscherichia coli菌株の侵襲性能力。Boudeau J、Glasser AL、Masseret E、Joly B、Darfeuille-Michaud A、Infect Immun.、1999年、67巻(9号)、4499〜509頁
1.0.04Mの炭酸−重炭酸緩衝液(コーティング緩衝液)
2.40μg/mLのBSA−(Man)3:1mgの(Man)3−BSAを25mLの水に溶解する。
3.4000μg/mLのBSA
4.40μg/mLのBSA
5.1μg/mLのBSA−(Man)3:150μL、40μg/mLのBSA−(Man)3+5.85mL、40μg/mLのBSA
6.0.02Mの炭酸−重炭酸緩衝液中の0.5μg/mLのBSA−(Man)3
7.0.02Mの炭酸−重炭酸緩衝液中の20μg/mLのBSA
8.ブロッキング緩衝液(2%BSA/DPBS):50mLのD−PBS中の1gのBSA
9.2×結合緩衝液(0.2%BSA/D−PBS):5mLのブロッキング緩衝液+45mLのD−PBS。
10.洗浄緩衝液(D−PBS/0.01%Tween20):100mLのD−PBS中の10μLのTween20。
11.1×Bright−Gloルシフェラーゼ基質:Bright−Gloルシフェラーゼアッセイ系をD−PBSで1:1希釈
トランスジェニックヒト化−CEACAM6マウスモデルを使用して、本発明の化合物を試験し得る(Carvalho FAら、(2009年)、J Exp Med.、9月28日;206巻(10号):2179〜89頁)。トランスジェニックヒト化−CEACAM6マウスは、Carvalhoらにおいて記載されているように感染させる。次いで、感染したマウスは、本発明の化合物で処置することができる。
Claims (21)
- 式IDの化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、
環Hが、酸素、窒素、もしくは硫黄(窒素および硫黄の任意の酸化された形態を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する任意選択で置換されている5〜6員単環式芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄(窒素および硫黄の任意の酸化された形態を含む)から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員二環式芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄(窒素および硫黄の任意の酸化された形態を含む)から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する10〜14三環式芳香族環であり、
JHは、ハロゲン、−CN、−NO2、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
あるいは同じ炭素原子に結合した2つのJH基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−C=N−OH、−C(O)−、または環HHを任意選択で形成し、
環HHは、1〜4回出現するJHHで任意選択で置換されている、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和単環式環であり、
JHHは、ハロ、CN、オキソ、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−C(=NOH)−、−S(O)−、−S(O)2−、P、またはP(O)で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロ、OH、またはC1〜4アルキルで任意選択で置換されており、あるいは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜6回出現するハロ、オキソ、CN、またはC1〜6アルキルで任意選択で置換されており、前記C1〜6アルキルの2個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられている、化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 環Hが、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、チエニルチオフェニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、またはフルオレニルである、請求項1に記載の化合物。
- JHが、ハロゲン、CN、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJが、C1〜C10脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位が、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
QJが、フェニルであり、
JHが、0〜3回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Hが、
であり、
式中、Gは、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、C(JH1)(JH2)、−C(JH3)2−C(JH4)2−、またはN(JH5)であり、
JH1は、H、OH、またはC1〜6アルキルであり、2個までのメチレン単位は、−O−、−NH−、−N(C1〜C6脂肪族)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、JH1は、1〜3回出現するOHで任意選択で独立に置換されており、
JH2は、H、XJH、QJH、またはXJH−QJHであり、JH2は、1〜3回出現するOHで任意選択で置換されており、
XJHは、C1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルの3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
QJHは、C3〜6シクロアルキル、フェニル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員単環式ヘテロシクリルであり、
あるいはJH1およびJH2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C=N−OH、C=O、または環HHを形成し、
環HHは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和単環式環であり、前記環は、1〜4回出現するJHHで任意選択で置換されており、
JHHは、ハロ、CN、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
JH5は、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜6員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を任意選択で有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、各QJは、1〜6回出現するハロゲン、オキソ、CN、NO2またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、前記C1〜C6脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NR、S、またはCOで任意選択で置き換えられており、
各JH、JH3、およびJH4は、独立に、H、ハロ、CN、またはC1〜C10脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の3個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、−C(O)−、−S(O)−、またはSO2−で任意選択で置き換えられており、各JH、JH3、およびJH4は、0〜2回出現するハロ、OH、またはC1〜4アルキルで、あるいは1回出現するCNで独立に任意選択で置換されており、Rは、HまたはC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 前記環HHが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3−ジチアニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される、請求項5に記載の化合物。
- 前記化合物は、式ID−aを有し、
式中、
環HHは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員飽和単環式環であり、
JHHは、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C10脂肪族であり、前記C1〜C10脂肪族の4個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、XJは、0〜6回出現するハロまたは0〜1回出現するCNで任意選択で置換されており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜7員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜6回出現するハロゲン、CN、NO2、またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、前記C 1 〜C 6 脂肪族の3個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、
JHは、ハロゲン、CN、NO2、またはC1〜C6脂肪族であり、3個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられている、請求項7に記載の化合物。 - 環HHが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、1,3ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはオキセパニルである、請求項8に記載の化合物。
- 前記化合物は、式ID−bを有し、
式中、
JHHは、H、XJ、QJ、またはXJ−QJであり、
XJは、C1〜C4脂肪族であり、前記C1〜C4脂肪族の2個までのメチレン単位は、−O−、−NH、N(C1〜C6脂肪族)、−S−、−C(O)−、−S(O)−、または−S(O)2−で任意選択で置き換えられており、
QJは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を任意選択で有する3〜6員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各QJは、1〜3回出現するハロゲン、CN、またはC1〜C6脂肪族で任意選択で置換されており、前記C1〜C6脂肪族の2個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜C6脂肪族)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、
JHは、ハロゲンまたはC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、式ID−bを有し、
式中、
J H は、ハロゲンまたはC 1〜4 アルキルであり、
JHHが、H、C(O)(C1〜6アルキル)、C(O)O(C1〜6アルキル)、S(O)2(C1〜6アルキル)、C(O)(C3〜6シクロアルキル)、C(O)(3〜6員ヘテロシクリル)、C(O)(5〜6員ヘテロアリール)、C(O)−(C1〜4アルキル)−(5〜6員ヘテロアリール)、C(O)−(C1〜4アルキル)−(ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、JHHが、OH、O(C1〜6アルキル)、オキソ、C1〜6アルキル、CN、またはハロで任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
- 医薬としての使用のための組成物であって、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の組成物を含む、組成物。
- 対象において細菌感染症を処置または予防するための、請求項17に記載の使用のための組成物。
- 前記細菌感染症が、大腸炎またはクローン病のような尿路感染症または炎症性腸疾患である、請求項18に記載の使用のための組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261738620P | 2012-12-18 | 2012-12-18 | |
US61/738,620 | 2012-12-18 | ||
US201361788241P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/788,241 | 2013-03-15 | ||
US201361874501P | 2013-09-06 | 2013-09-06 | |
US61/874,501 | 2013-09-06 | ||
PCT/US2013/076086 WO2014100158A1 (en) | 2012-12-18 | 2013-12-18 | Mannose derivatives for treating bacterial infections |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016503032A JP2016503032A (ja) | 2016-02-01 |
JP2016503032A5 JP2016503032A5 (ja) | 2017-02-02 |
JP6412506B2 true JP6412506B2 (ja) | 2018-10-24 |
Family
ID=49918904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015548065A Active JP6412506B2 (ja) | 2012-12-18 | 2013-12-18 | 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9598454B2 (ja) |
EP (2) | EP3388441A1 (ja) |
JP (1) | JP6412506B2 (ja) |
KR (1) | KR102075885B1 (ja) |
CN (1) | CN104936969B (ja) |
AU (1) | AU2013361602B2 (ja) |
BR (1) | BR112015014458B1 (ja) |
CA (1) | CA2894536C (ja) |
CL (1) | CL2015001667A1 (ja) |
DK (1) | DK2935302T3 (ja) |
ES (1) | ES2685975T3 (ja) |
HK (1) | HK1209755A1 (ja) |
IL (1) | IL239481A0 (ja) |
MX (1) | MX2015007556A (ja) |
NZ (1) | NZ708928A (ja) |
PL (1) | PL2935302T3 (ja) |
RU (1) | RU2667060C2 (ja) |
SG (1) | SG11201504813XA (ja) |
TW (1) | TWI626247B (ja) |
WO (1) | WO2014100158A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
MX2015009057A (es) | 2013-01-15 | 2015-10-05 | Incyte Corp | Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de cinasa pim. |
RU2678327C2 (ru) | 2013-03-12 | 2019-01-28 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций |
TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有maba化合物和皮質類固醇之組合 |
TW201605866A (zh) | 2013-08-23 | 2016-02-16 | 英塞特公司 | 可用作pim激酶抑制劑之呋喃并-及噻吩并-吡啶甲醯胺化合物 |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
NZ737820A (en) | 2015-06-12 | 2023-10-27 | Vertex Pharma | Mannose derivatives for treating bacterial infections |
AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
WO2018009861A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Biolegend | Substituted polyfluorene compounds |
WO2019023463A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Biolegend | CONJUGATED POLYMERS AND METHODS OF USE |
WO2019076931A1 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Enterome | NEW TOOLS FOR EVALUATING THE THERAPEUTIC EFFECTIVENESS OF FIMH BLOCKERS |
AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
TWI821328B (zh) | 2018-07-10 | 2023-11-11 | 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 新穎化合物 |
US11560399B2 (en) * | 2018-07-26 | 2023-01-24 | Enterome | Process for preparing mannose derivatives |
CN110698467B (zh) * | 2019-10-31 | 2023-05-23 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 恩格列净的合成方法 |
CN111269205B (zh) * | 2020-02-19 | 2023-05-26 | 华侨大学 | 一种c-芳基糖苷化合物的制备方法 |
CN116023273A (zh) * | 2023-03-29 | 2023-04-28 | 思合基因(北京)生物科技有限公司 | 一种新型碳糖苷及其制备方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0619317A1 (en) | 1993-04-07 | 1994-10-12 | Centre National De La Recherche Scientifique | An expeditious synthesis of C-disaccharides using a temporary ketal connection |
TW457246B (en) * | 1996-12-19 | 2001-10-01 | Texas Biotechnology Corp | Dimeric small molecule selectin inhibitors comprising of (mannopyranosyloxy)biphenyl-substituted carboxylic acid |
AU6024998A (en) * | 1997-01-15 | 1998-08-07 | Glycomed Incorporated | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
GB2355457A (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-25 | Merck & Co Inc | Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
AUPQ872300A0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-03 | Praxis Pharmaceuticals Pty Ltd | Compounds and methods |
RU2197499C2 (ru) * | 2001-08-23 | 2003-01-27 | Бокованов Владимир Евгеньевич | Металлоценовые производные сахаров и содержащее их средство для активации киллинга микроорганизмов, локализованных внутриклеточно |
EP1613261A4 (en) | 2003-04-09 | 2011-01-26 | Novo Nordisk As | INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES |
US20080171706A1 (en) * | 2004-03-23 | 2008-07-17 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Anti-Adhesive Compounds to Prevent and Treat Bacterial Infections |
FR2876798A1 (fr) | 2004-10-14 | 2006-04-21 | Univ Clermont Auvergne | Diagnostic et traitement de la maladie de crohn |
JP2008527030A (ja) | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
CA2594773A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
KR20070114123A (ko) | 2005-01-19 | 2007-11-29 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
CA2594878A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CN102633783A (zh) | 2006-02-10 | 2012-08-15 | 转化技术制药公司 | 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法 |
EP2001480A4 (en) | 2006-03-31 | 2011-06-15 | Abbott Lab | Indazole CONNECTIONS |
WO2011050323A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | The Washington University | Compounds and methods for treating bacterial infections |
WO2011073112A2 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | University Of Basel | Mannose derivatives as antagonists of bacterial adhesion |
EP2377883A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-19 | Universite d'Auvergne Clermont I | Antagonists for the prevention or treatment of inflammatory bowel disease, and more particularly of Crohn's disease |
EP2672820B1 (en) * | 2011-02-07 | 2019-04-17 | The Washington University | Mannoside compounds and methods of use thereof |
DE102012009631A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Merck Patent Gmbh | Polymerisierbare Verbindungen und ihre Verwendung in Flüssigkristallmedien und Flüssigkristallanzeigen |
WO2012164074A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | University Of Basel | Mannose phosphate derivatives as antagonists of bacterial adhesion |
US20130261077A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannose derivatives for treating bacterial infections |
TW201350498A (zh) * | 2012-04-09 | 2013-12-16 | Vertex Pharma | 治療細菌感染之甘露糖衍生物 |
US20140107049A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannose derivatives for treating bacterial infections |
RU2678327C2 (ru) | 2013-03-12 | 2019-01-28 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций |
-
2013
- 2013-12-18 ES ES13818136.7T patent/ES2685975T3/es active Active
- 2013-12-18 US US14/132,662 patent/US9598454B2/en active Active
- 2013-12-18 EP EP18174910.2A patent/EP3388441A1/en active Pending
- 2013-12-18 BR BR112015014458-6A patent/BR112015014458B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-18 RU RU2015129560A patent/RU2667060C2/ru active
- 2013-12-18 NZ NZ708928A patent/NZ708928A/en unknown
- 2013-12-18 SG SG11201504813XA patent/SG11201504813XA/en unknown
- 2013-12-18 PL PL13818136T patent/PL2935302T3/pl unknown
- 2013-12-18 JP JP2015548065A patent/JP6412506B2/ja active Active
- 2013-12-18 CA CA2894536A patent/CA2894536C/en active Active
- 2013-12-18 WO PCT/US2013/076086 patent/WO2014100158A1/en active Application Filing
- 2013-12-18 AU AU2013361602A patent/AU2013361602B2/en active Active
- 2013-12-18 MX MX2015007556A patent/MX2015007556A/es active IP Right Grant
- 2013-12-18 TW TW102147078A patent/TWI626247B/zh active
- 2013-12-18 CN CN201380071000.4A patent/CN104936969B/zh active Active
- 2013-12-18 EP EP13818136.7A patent/EP2935302B1/en active Active
- 2013-12-18 KR KR1020157019548A patent/KR102075885B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-18 DK DK13818136.7T patent/DK2935302T3/en active
-
2015
- 2015-06-15 CL CL2015001667A patent/CL2015001667A1/es unknown
- 2015-06-17 IL IL239481A patent/IL239481A0/en active IP Right Grant
- 2015-10-28 HK HK15110630.8A patent/HK1209755A1/xx unknown
-
2016
- 2016-04-27 US US15/140,045 patent/US9963478B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-04 US US15/945,221 patent/US10669298B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-01 US US16/837,191 patent/US10913761B2/en active Active
- 2020-12-14 US US17/120,441 patent/US11634447B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6412506B2 (ja) | 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 | |
US20130261077A1 (en) | Mannose derivatives for treating bacterial infections | |
JP6373352B2 (ja) | 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 | |
WO2014055474A1 (en) | Mannose derivatives for treating bacterial infections | |
JP6856550B2 (ja) | 細菌感染症の処置のためのマンノース誘導体 | |
TW201350498A (zh) | 治療細菌感染之甘露糖衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161214 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161214 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180409 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180907 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6412506 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |