JP2016503032A - 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、細菌感染症の処置または予防のために有用な化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）を有する。本発明はまた、化合物を含有する薬学的に許容される組成物、および細菌感染症の処置における組成物を使用する方法を提供する。最後に、本発明は、本発明の化合物を作製するプロセスを提供する。本発明は、細菌感染症、例えば、尿路感染症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置または予防のために有用な化合物を提供する。

Description

（関連文献の相互参照）
本発明は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． §１１９の下、下記明細書それぞれの全体の内容が参考として本明細書により援用される、２０１２年１２月１８日に出願された米国仮特許出願明細書第６１／７３８，６２０号；２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願明細書第６１／７８８，２４１号；および２０１３年９月６日に出願された米国仮特許出願明細書第６１／８７４，５０１号の利益を主張する。
（発明の背景）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、複雑な慢性の炎症性障害であり、２つのより一般の形態は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）である。ＩＢＤは、素因になる遺伝因子、環境的トリガー、胃腸の微生物叢の腸内毒素症、および不適当な炎症反応の組合せからもたらされる多因子疾患である（Manら、２０１１年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、８巻（３号）：１５２〜６８頁）。
糞便および粘膜が関連する細菌コミュニティーについてのいくつかの研究によって、クローン病（ＣＤ）を有する患者の微生物叢が、健康な対照の微生物叢、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者の微生物叢と異なることが示されてきた。報告された変化は必ずしも一貫しているとは限らないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの数は一般に増加しており、一方では、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓはＣＤ患者においてより少ない（Petersonら、２００８年、Cell Host Microbe、３巻：１７〜２７頁；Frankら、２００７年、Proc. Natl. Acad. Sci.、１０４巻：１３７８０〜１３７８５頁）。これらの変化が炎症の原因となる因子または帰結であるかについては、依然として議論の余地がある。現在までに、いくつかの病原体が原因となる物質として提唱されてきた。特に、接着性侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＩＥＣ）は、いくつかの国（英国、フランスおよび米国）において、対照においてよりＣＤ患者において優勢であることが報告されてきた（Darfeuille-Michaudら、２００４年、Gastroenterology、１２７巻：４１２〜４２１頁；Martinez-Medinaら、２００９年、Inflamm Bowel Dis.、１５巻：８７２〜８８２頁）。ＡＩＥＣ菌株は、健康な対象の約５％と比較してＣＤ患者の約３５％において、回腸病変から単離されてきた。ＡＩＥＣの特性の１つは、上皮細胞に接着および侵入するこれらの能力である。様々なモデルから、宿主組織表面上の限定されたグリコシル化受容体への、細菌細胞表面上に発現しているアドヘシンの結合は、病態形成における初期の決定的なステップであると考えられ、処置のための新規な手段、例えば、タイプ１繊毛と、ＦｉｍＨについての公知の宿主受容体であるＣＥＡＣＡＭ６との間の相互作用のブロッキングに新たな道を開くことは公知である（Barnichら、２００７年、J. Clin. Invest.、１１７巻：１５６６〜１５７４頁；Carvalhoら、２００９年、JEM、第２０６巻、第１０号、２１７９〜２１８９頁）。したがって、接着、従って上皮細胞におけるＡＩＥＣの細胞内複製の阻害は、粘膜下感染の確立を防止し、粘膜炎症および上皮性関門の破壊をもたらし得る。
ＦｉｍＨアンタゴニストは、尿路感染症の処置において潜在的に有効であることも最近、示された（J. Med. Chem.、２０１０年、５３巻、８６２７〜８６４１頁）。
Manら、２０１１年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、８巻（３号）：１５２〜６８頁 Petersonら、２００８年、Cell Host Microbe、３巻：１７〜２７頁 Frankら、２００７年、Proc. Natl. Acad. Sci.、１０４巻：１３７８０〜１３７８５頁 Darfeuille-Michaudら、２００４年、Gastroenterology、１２７巻：４１２〜４２１頁 Martinez-Medinaら、２００９年、Inflamm Bowel Dis.、１５巻：８７２〜８８２頁 Barnichら、２００７年、J. Clin. Invest.、１１７巻：１５６６〜１５７４頁 Carvalhoら、２００９年、JEM、第２０６巻、第１０号、２１７９〜２１８９頁 J. Med. Chem.、２０１０年、５３巻、８６２７〜８６４１頁
（発明の要約）
本発明は、細菌感染症、例えば、尿路感染症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置または予防のために有用な化合物を提供する。
本発明の化合物は、式（Ｉ）の下記の構造によって表され、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2016503032
 式中、Ｖ１、Ｚ、およびＶは、本明細書に記載の通りである。
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明はまた、対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を作製するプロセスを提供する。
図Ａは、化合物１６２、結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。 図Ｂは、化合物１６２のＸ線粉末ディフラクトグラムである。 図Ｃは、化合物２０２、結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。 図Ｄは、化合物２０２のＸ線粉末ディフラクトグラムである。 図Ｅは、化合物２０２の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースである。
本発明は、細菌感染症、例えば、尿路感染症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置または予防のために有用な化合物に関する。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
Figure 2016503032
 [式中、
Ｖ１は、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり、
Ｖは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｒ５は、−Ｈ；Ｘ５；Ｑ５；Ｘ５−Ｑ５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
Ｒ６は、−Ｈ；Ｘ６；Ｑ６；Ｘ６−Ｑ６；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
Ｒ７は、−Ｈ；Ｘ７；Ｑ７；Ｘ７−Ｑ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
Ｒ９は、−Ｈ；Ｘ９；Ｑ９；またはＸ９−Ｑ９であり、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ９は、独立に、１〜３個のハロで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
各Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９は、独立に、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８脂環式、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、前記Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９は、１〜６回出現するＪで独立に任意選択で置換されており、
Ｚは、
Figure 2016503032
 であり、式中、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する１０〜１４員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族三環式環であり、
Ｌは、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘは、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌは、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ１は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ２は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ２は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ２は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
各Ｌ３、Ｌ５、およびＬ１６は、独立に、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の３個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、各Ｌ３、Ｌ５、およびＬ１６は、１〜３個のハロで独立に任意選択で置換されており、
Ｌ４は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ４は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ４は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ４は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ６は、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族の６個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、Ｌ６は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
各Ｌ７およびＬ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）で任意選択で置き換えられており、各Ｌ７およびＬ９は、１〜３個のハロで独立に任意選択で置換されており、
Ｌ８は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ８は、Ｃ１脂肪族であり、Ｙ８は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ８は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１０は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１０は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１２は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１２は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１３は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１３は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１４は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ１４は、Ｃ１脂肪族であり、Ｙ１４は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ１４は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、
各Ｊ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＸ、ＪＹおよびＪＺは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、あるいは同じ炭素原子に結合した２つのＪ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＷ、ＪＸ、ＪＹまたはＪＺ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−、または環ＨＨを任意選択で形成し、
環ＨＨは、１〜４回出現するＪＨＨで任意選択で置換されている、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和単環式環であり、
ＪＨＨは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｐ、またはＰ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロ、ＯＨ、またはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、あるいは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されており、
ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜７員単環式の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロ、オキソ、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルで任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜６アルキルの２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
ただし、一部の実施形態において、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２、
Figure 2016503032
 ではない]を提供する。
ａおよびｂは、結合を表示し、糖環を基Ｚに接続している結合の特定の接続性および立体化学配置を示すことを理解すべきである。Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ８、およびＸ１４がＣ（Ｏ）であるとき、それぞれ、ＸおよびＹ；Ｘ１およびＹ１；Ｘ２およびＹ２；Ｘ４およびＹ４；Ｘ８およびＹ８、ならびにＸ１４およびＹ１４の間の結合は、単結合であることをさらに理解すべきである。Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ８、およびＸ１４がＣ１脂肪族であるとき、それぞれ、ＸおよびＹ；Ｘ１およびＹ１；Ｘ２およびＹ２；Ｘ４およびＹ４；Ｘ８およびＹ８、ならびにＸ１４およびＹ１４の間の結合は、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ８、およびＸ１４の性質によって変化する。例えば、Ｘが「ＣＨ」である場合、ＸおよびＹの間の結合は、−ＣＨ＝Ｙをもたらす二重結合である。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
Figure 2016503032
 [式中、
Ｖ１は、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり、
Ｖは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
Ｒ５は、−Ｈ；Ｘ５；Ｑ５；Ｘ５−Ｑ５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
Ｒ６は、−Ｈ；Ｘ６；Ｑ６；Ｘ６−Ｑ６；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
Ｒ７は、−Ｈ；Ｘ７；Ｑ７；Ｘ７−Ｑ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
Ｒ９は、−Ｈ；Ｘ９；Ｑ９；またはＸ９−Ｑ９であり、
各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ９は、独立に、１〜３個のハロで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
各Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９は、独立に、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８脂環式、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、前記Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９は、１〜６回出現するＪで独立に任意選択で置換されており、
Ｚは、
Figure 2016503032
 であり、式中、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは単環式芳香族環；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する１０〜１４員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族三環式環であり、
Ｌは、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘは、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌは、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ１は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ２は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ２は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ２は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
各Ｌ３およびＬ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の３個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、各Ｌ３およびＬ５は、１〜３個のハロで独立に任意選択で置換されており、
Ｌ４は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ４は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ４は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ４は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ６は、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族の６個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、Ｌ６は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
各Ｌ７およびＬ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）で任意選択で置き換えられており、各Ｌ７およびＬ９は、１〜３個のハロで独立に任意選択で置換されており、
Ｌ８は、
Figure 2016503032
 であり、式中、Ｘ８は、Ｃ１脂肪族であり、Ｙ８は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ８は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１０は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１０は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１２は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
Ｌ１３は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
各Ｊ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＷ、およびＪＸは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｐ、またはＰ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロで任意選択で置換されており、
ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜７員単環式完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）２、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６脂環式、または３〜８員ヘテロシクリルで任意選択で置換されており、前記フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６脂環式、または３〜８員ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＣＯで任意選択で置き換えられており、
ただし、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２、
Figure 2016503032
 ではない]を提供する。
一部の実施形態において、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９のＣ６〜Ｃ１０アリールは、フェニルまたはナフチルであり、５〜１０員ヘテロアリールは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０二環式ヘテロアリールであり、Ｃ３〜Ｃ８脂環式は、単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはシクロアルケニル環であり、３〜１２員ヘテロシクリルは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員単環式ヘテロシクリル；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１２員二環式ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態は、下記の１つまたは複数を含む。
ａ）Ｚは、式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、またはｘｉｉから選択され、
ｂ）環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、
ｃ）ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｐ、またはＰ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロで任意選択で置換されている。
一部の実施形態において、Ｖ１は、ＯＨである。他の実施形態において、Ｖは、ＯＨである。
一部の実施形態において、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、芳香族である。
別の実施形態において、Ｚは、式ｉｉ、ｉｉｉ、ｖ、ｖｉｉ、またはｘｉｉｉから選択される。一部の実施形態において、Ｚは、式ｉｉ、ｉｉｉ、またはｖから選択される。
一部の実施形態において、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、芳香族である。他の実施形態において、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、フェニル、ナフチル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。また他の実施形態において、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、それぞれ独立に、フェニル、ナフチル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、各環Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｍ、Ｏ、Ｔ、およびＵは、これが炭素原子を介して付着しているマンノース環に結合している。
一部の実施形態において、各Ｊ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＷ、ＪＸ、ＪＹ、およびＪＺは、独立に、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、かつ１〜３個のハロまたは１個のＣＮで任意選択で置換されている。他の実施形態において、各Ｊ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＷ、およびＪＸは、独立に、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、かつ１〜３個のハロで任意選択で置換されている。
本発明の一態様において、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、環Ａは、トリアゾリル、チエニル、またはフェニルであり、ＪＡは、ＣＦ３または−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。他の実施形態において、環Ａは、フェニルであり、ＪＡは、ＣＦ３またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは、独立に、トリアゾリルまたはフェニルである。他の実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは、フェニルである。一部の実施形態において、ＪＢおよびＪＣは、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、環Ｄ、環Ｅ、および環Ｆは、それぞれ独立に、トリアゾリルまたはフェニルである。他の実施形態において、環Ｄおよび環Ｅは、フェニルであり、環Ｅは、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、またはピラジニルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、環Ｅは、ピリジニルである。他の実施形態において、ＪＤ、ＪＥ、およびＪＦは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）で任意選択で置き換えられている。一部の実施形態において、これらの置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。他の実施形態において、これらの置換基は、ＣＨ３、ＯＣＨ３、フルオロ、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族および環Ｇフェニルである。他の実施形態において、環Ｇは、フェニルまたはインドリルであり、ＪＧは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、または−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である。別の実施形態において、Ｌ１は、Ｏである。他の実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ≡Ｃ−である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、
Ｌ２は、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌ３は、Ｃ１〜６脂肪族または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜４脂肪族）−であり、
環Ｈは、フェニルまたはナフチルであり、
ＪＨは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）である。
他の実施形態において、
Ｌ２は、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌ３は、Ｃ１〜６脂肪族または−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜４脂肪族）−であり、
環Ｈは、フェニルまたはナフチルであり、
ＪＨは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、前記ＪＨは、１〜３回出現するハロで任意選択で置換されている。
また他の実施形態において、ＪＨは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、またはＣ１〜１０脂肪族であり、３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２で任意選択で置き換えられており、前記ＪＨは、１〜３回出現するＣＮ、ハロまたはフェニルで任意選択で置換されている。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、
Ｌ４およびＬ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、
環Ｉおよび環Ｋは、それぞれ独立に、フェニルであり、
ＪＩおよびＪＫは、それぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）である。
別の実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ５は、−Ｃ≡Ｃ−である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、Ｌ６は、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＨで任意選択で置き換えられている。他の実施形態において、Ｌ６は、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）ＣＨ２−である。
また他の実施形態において、Ｍは、フェニルであり、Ｎは、フェニルであり、各ＪＭおよびＪＮは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
別の態様は、Ｚが、
Figure 2016503032
 である、化合物を提供する。
一部の実施形態において、環Ｏ、環Ｐ、および環Ｑは、それぞれ独立に、フェニル、トリアゾリル、またはチエニルである。一部の実施形態において、Ｌ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、環Ｏ、環Ｐ、および環Ｑは、フェニルである。
別の態様は、Ｚは、
Figure 2016503032
 である、化合物を提供する。
一部の実施形態において、環Ｒおよび環Ｓは、フェニルであり、Ｌ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、環Ｒおよび環Ｓは、チエニルである。一部の実施形態において、ＪＲは、Ｃ１〜６アルキルである。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、環Ｔは、フェニルまたはナフチルであり、Ｌ１０は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の１個までのメチレン単位は、−Ｏ−で任意選択で置き換えられている。一部の実施形態において、Ｌ１０は、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、Ｌ１１、Ｌ１２、およびＬ１３は、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣ１〜４アルキルであり、環Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、それぞれ独立に、フェニルである。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、Ｌは、Ｃ３〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態において、Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
別の態様によれば、Ｚは、
Figure 2016503032
 である。
一部の実施形態において、環Ｙおよび環Ｚは、フェニルである。一部の実施形態において、Ｌ１４およびＬ１６は、Ｃ≡Ｃ−である。一部の実施形態において、Ｌ１５は、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態において、Ｌ１５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。ある特定の実施形態において、環Ｙおよび環Ｚは、フェニルであり、Ｌ１４およびＬ１６は、Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌ１５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
別の態様によれば、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ６、およびＬ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキニルである。
別の態様は、式ＩＡを有する化合物を提供する。
Figure 2016503032
 別の態様は、式ＩＢを有する化合物を提供する。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、Ｌ２およびＬ３は、炭素原子を介してマンノース環に結合している。一部の実施形態において、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態において、Ｌ２およびＬ３の少なくとも１つは、−Ｃ≡Ｃ−である。他の実施形態において、Ｌ２およびＬ３は、両方とも−Ｃ≡Ｃ−である。
別の態様は、式ＩＣを有する化合物を提供する。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、Ｌ６は、これが付着しているフェニル環（複数可）のメタ位またはパラ位に結合している。他の実施形態において、Ｌ６は、これが付着しているフェニル環（複数可）のパラ位に結合している。また他の実施形態において、Ｌ６は、式ＩＣ−ａ
Figure 2016503032
 において示されるようにフェニル環（複数可）のメタ位に結合している。
一部の実施形態において、Ｌ６は、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
他の実施形態において、Ｌ６は、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜１０アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２）−である。また他の実施形態において、Ｌ６は、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
別の態様は、式ＩＤを有する化合物を提供する。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、環Ｈは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する任意選択で置換されている５〜６員単環式芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員二環式芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する１０〜１４三環式芳香族環である。明瞭にするために、二環式または三環式環は、これが少なくとも１つの芳香族環を含有する場合、芳香族環であると考えられる。
他の実施形態において、環Ｈは、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルチオフェニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、またはフルオレニルである。他の実施形態において、環Ｈは、任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである。
別の実施形態によれば、環Ｈは、ＪＨおよびＪＨＨと一緒に、下記
Figure 2016503032
Figure 2016503032
 から選択される。
一部の実施形態において、ＪＨは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
ＱＪは、フェニルであり、
ＪＨは、０〜３回出現するハロまたは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されている。
一部の実施形態において、環Ｈは、任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである。
他の実施形態において、ＪＨは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２フェニル、またはＣ１〜６アルキルであり、１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられている。また他の実施形態において、環Ｈは、フェニルであり、ＪＨは、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、−Ｏ−ＣＨ２フェニル、またはＣ１〜６アルキルであり、１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択で置き換えられている。一部の実施形態において、ＪＨは、０〜３個のハロまたは０〜１個のＣＮで置換されている。
別の実施形態によれば、環Ｈは、
Figure 2016503032
 であり、
式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＦ２、Ｃ（ＪＨ１）（ＪＨ２）、−Ｃ（ＪＨ３）２−Ｃ（ＪＨ４）２−、またはＮ（ＪＨ５）であり、
ＪＨ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキルであり、２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、ＪＨ１は、１〜３回出現するＯＨで任意選択で独立に置換されており、
ＪＨ２は、ＸＪＨ、ＱＪＨ、またはＸＪＨ−ＱＪＨであり、ＪＨ２は、１〜３回出現するＯＨで任意選択で置換されており、
ＸＪＨは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
ＱＪＨは、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクリルであり、
あるいはＪＨ１およびＪＨ２は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、または環ＨＨを形成し、
環ＨＨは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和単環式環であり、前記環は、１〜４回出現するＪＨＨで任意選択で置換されており、
ＪＨＨは、ハロ、ＣＮ、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＪＨ５は、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロまたは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されており、
ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣＯで任意選択で置き換えられており、
各ＪＨ、ＪＨ３、およびＪＨ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、またはＳＯ２−で任意選択で置き換えられており、各ＪＨ、ＪＨ３、およびＪＨ４は、０〜２回出現するハロ、ＯＨ、またはＣ１〜４アルキルで、あるいは１回出現するＣＮで独立に任意選択で置換されており、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
一部の実施形態において、
Ｇは、Ｃ（ＪＨ１）（ＪＨ２）であり、
ＪＨ１は、ＯＨ、Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
ＪＨ２は、ＯＨ、ＣＨ３、シクロプロピル、Ｆ、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；またはＯＣＨ３で任意選択で置換されているフェニルであり、
あるいはＪＨ１およびＪＨ２は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、＝Ｎ−ＯＨ、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する６員飽和単環式環を形成し、前記環は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択で置換されている。
一部の実施形態において、環ＨＨは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジチアニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される。一部の実施形態において、ＸＪＨは、Ｃ１〜６アルキルであり、ＱＪＨは、Ｃ３〜６脂環式、オキセタニル、テトラヒドロピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
別の実施形態によれば、環Ｈは、環ＨＨと一緒に、下記の式
Figure 2016503032
 の１つから選択される。
別の実施形態によれば、環Ｈは、Ｈ２である。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、
ＪＨ５は、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、または−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、１〜２回出現するハロで任意選択で置換されており、
ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する単環式３〜６員飽和単環式環であり、ＱＪは、１〜４回出現するハロ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣＯで任意選択で置き換えられている。
一部の実施形態において、ＪＨ５は、Ｈ、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＤ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2016503032
 である。
別の実施形態によれば、環Ｈは、Ｈ１である。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、
ＪＨ１は、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
ＪＨ２は、ＸＪＨ、ＱＪＨ、またはＸＪＨ−ＱＪＨであり、
ＸＪＨは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、
ＱＪＨは、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置換されているフェニル、またはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換されているピペラジニルである。
他の実施形態において、
ＪＨ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
ＪＨ２は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルピペラジニル、またはＣＨ２−シクロヘキシルであり、
ＪＨは、存在しない（すなわち、ＪＨは、Ｈである、またはＪＨは、存在しない）。
また他の実施形態において、ＸＪＨは、Ｃ１〜６アルキルであり、ＱＪＨは、Ｃ３〜６脂環式、オキセタニル、テトラヒドロピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
別の実施形態は、式ＩＤ−ａを有する化合物を提供する。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、
環ＨＨは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和単環式環であり、
ＪＨＨは、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロまたは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されており、
ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜７員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、
ＪＨは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている。
一部の実施形態において、環ＨＨは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、１，３ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはオキセパニルである。他の実施形態において、環ＨＨは、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
別の実施形態は、式ＩＤ−ｂを有する化合物を提供する。
Figure 2016503032
一部の実施形態において、
ＪＨＨは、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜３回出現するハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、
ＪＨは、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである。
一部の実施形態において、ＪＨＨは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）−（ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ＪＨＨは、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、またはハロで任意選択で置換されている。
他の実施形態において、ＪＨＨは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
Figure 2016503032
 である。
別の実施形態は、
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
 からなる群から選択される構造式によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
 からなる群から選択される構造式によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
 からなる群から選択される構造式によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態において、化合物は、化合物１６２である。
Figure 2016503032
他の実施形態において、化合物は、化合物２０２である。
Figure 2016503032
他の実施形態において、化合物は、化合物５３である。
Figure 2016503032
別の実施形態は、本発明の化合物を調製するプロセスを提供する。
一実施形態は、式の化合物
Figure 2016503032
 （式中、環ＨおよびＪＨは、本明細書に定義されている通りである）を調製するプロセスであって、式ＸＸの化合物
Figure 2016503032
 （式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、ブロモまたはヨードであり、ＪＨは、本明細書に定義されている通りである）と、中間体Ｍ
Figure 2016503032
 とを薗頭カップリング条件下で反応させて、式ＸＸＩＩの化合物を形成させることを含む、プロセスを提供する。
別の実施形態は、式の化合物
Figure 2016503032
 （式中、環ＨおよびＪＨは、本明細書に定義されている通りである）を調製するプロセスであって、
ａ）式ＸＸの化合物
Figure 2016503032
 （式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、ブロモまたはヨードであり、ＪＨは、本明細書に定義されている通りである）と、中間体Ｐ
Figure 2016503032
 とを薗頭カップリング条件下で反応させ、
ｂ）酸性条件（例えば、ＴＦＡ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）下にてまたはＴＢＡＦで、中間体Ｐを脱保護して、式ＸＸＩＩの化合物を得ることを含む、プロセスを提供する。
別の実施形態は、式ＩＩＸＸの化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式ＸＸＩＩＩの化合物
Figure 2016503032
 と、
Figure 2016503032
 とをルイス酸が触媒する二重Ｆｅｒｒｉｅｒ型アルキニル化条件下で反応させて、式ＸＸＩＶの化合物
Figure 2016503032
 を得ることと、
ｂ）化合物ＸＸＩＶの立体特異的ビス−ジヒドロキシル化、それに続いてけん化を行って、式ＸＸＩＩの化合物を形成させることを含む、プロセスを提供する。
一部の実施形態において、環Ｈは、非置換フェニルであり、Ｈａｌは、ヨードである。
別の実施形態は、化合物２０２
Figure 2016503032
 を作製するプロセスであって、中間体Ｍ
Figure 2016503032
 と、中間体ＡＧ８
Figure 2016503032
 とを薗頭カップリング条件下で反応させて、化合物２０２を形成させることを含む、プロセスを提供する。
別の実施形態は、中間体ＡＧ８を調製するプロセスであって、
ａ）
Figure 2016503032
 と、
Figure 2016503032
 とを適切な塩基、例えば、ＮａＨ、および適切な溶媒、例えば、ＴＨＦの存在下で反応させて、中間体ＡＧ５
Figure 2016503032
 を形成させるステップと、
ｂ）中間体ＡＧ５を酸性条件、例えば、ジオキサン中のＨＣｌ下にて反応させて、中間体ＡＧ４
Figure 2016503032
 を形成させるステップと、
ｃ）中間体ＡＧ４と塩化アセチルとを適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で反応させて、中間体ＡＧ８を形成させるステップとを含む、プロセスを提供する。
別の実施形態は、化合物１６２
Figure 2016503032
 を調製するプロセスであって、中間体Ｍ
Figure 2016503032
 と、
Figure 2016503032
 とを薗頭カップリング条件下で反応させて、化合物１６２を形成させることを含む、プロセスを提供する。
別の実施形態は、下記のステップ：化合物１６２を適切なアセチル化応条件下でアセチル化して、式１６２ＡＣの化合物
Figure 2016503032
 を形成させることと、
ａ）公知の精製方法によって化合物１６２ＡＣを精製するステップと、
ｂ）化合物１６２ＡＣを適切な脱保護条件で反応させ、化合物１６２を得るステップ
の１つまたは複数を含む、上記の薗頭カップリング条件によって形成される粗化合物１６２を精製するプロセスを提供する。脱保護方法の例には、例えば、カラムクロマトグラフィーが含まれる。
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明はまた、対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与することを含む、方法を提供する。
方法の一実施形態において、細菌感染症は、尿路感染症または炎症性腸疾患である。
別の実施形態は、対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、細菌感染症は、尿路感染症または炎症性腸疾患である。一部の実施形態において、細菌感染症は、潰瘍性大腸炎である。他の実施形態において、細菌感染症は、クローン病である。一部の実施形態において、細菌感染症は、クローン病または潰瘍性大腸炎の原因である。一部の実施形態において、細菌感染症は、ＡＩＥＣ（接着性−侵襲性ｅ．ｃｏｌｉ）菌株によってもたらされる。
別の実施形態は、対象において炎症性腸疾患を処置または予防する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、患者である。他の実施形態において、対象は、ヒトである。一部の実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病である。他の実施形態において、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
別の実施形態は、炎症性腸疾患を有する患者から単離したｅ．ｃｏｌｉ菌種からの細菌においてＦｉｍＨを阻害する方法であって、細菌と、有効量の本明細書に記載されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物とを接触させることを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、菌種は、ＬＦ−８２である。
別の実施形態は、対象においてＦｉｍＨを阻害する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態は、対象においてｅ．ｃｏｌｉの接着を阻害する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、接着の阻害は、粘膜下感染（ｓｕｂ−ｍｕｓｏｓａｌ）の確立の予防をもたらす。
別の実施形態は、対象においてタイプ１繊毛およびＣＥＡＣＡＭ６の間の相互作用をブロックする方法であって、対象に有効量の本明細書に記載されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書に記載のように、特定の数範囲の原子は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１個、２個、３個、または４個の原子を有することができる。
「安定的な」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書において開示されている目的の１つまたは複数のための、化合物の生成、検出、回収、貯蔵、精製、および使用を可能とする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定的な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で少なくとも１週間４０℃以下の温度に維持されたとき、実質的に変化しないものである。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用する場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが、非芳香族である、直鎖（すなわち、非分岐状）、または分岐状の炭化水素鎖を意味する。
他に特定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖状または分岐状、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。特定の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。アルキル基はまた、重水素化水素を含むことができ、ＣＤ３などの基を含む。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。「アルケニル」という用語は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。「アルキニル」という用語は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」もしくは「炭素環式」）という用語は、飽和していてもよく、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有してもよい、３〜１４個の環炭素原子を有する非芳香族単環式炭素含有環を指す。この用語は、多環式の縮合、スピロまたは架橋の炭素環式環系を含む。この用語はまた、炭素環式環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環式環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはこれらの組合せに縮合することができ、付着のラジカルまたは点が、炭素環式環上にある、多環式環系を含む。縮合二環式環系は、２個の隣接している環原子を共有する２つの環を含み、架橋二環式基は、３個または４個の隣接する環原子を共有する２つの環を含み、スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。脂環式基の例には、これらに限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。特定の例には、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれる。「複素環」（または「ヘテロシクリル」、もしくは「複素環式」）という用語は、本明細書において使用する場合、１個または複数個の環炭素は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｓ、またはＯで置き換えられている、飽和していてもよく、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有してもよい、３〜１４個の環原子を有する非芳香族単環式環を指すことを意味する。この用語は、多環式の縮合、スピロまたは架橋の複素環式環系を含む。この用語はまた、複素環式環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環、または複素環式環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはこれらの組合せに縮合することができ、付着のラジカルまたは点は、複素環式環上にある複素環式環は、１つもしくは複数の非芳香族炭素環、または複素環式環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはこれらの組合せに縮合することができ、付着のラジカルまたは点が、複素環式環上にある多環式環系を含む。複素環の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペリジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル（triazepanyl）、アゾカニル（azocanyl）、ジアゾカニル（diazocanyl）、トリアゾカニル（triazocanyl）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル（oxazocanyl）、オキサゼパニル（oxazepanyl）、チアゼパニル（thiazepanyl）、チアゾカニル（thiazocanyl）、ベンゾイミダゾロニル（benzimidazolonyl）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノを含めたモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノチエニル、チエノチアゾリル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オンイル（onyl）、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンイルが含まれる。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の四級化された形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいて見られるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいて見られるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいて見られるような）を含めた）。
「不飽和」という用語は、本明細書において使用する場合、部分が１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、従前に定義したように、酸素（「アルコキシ」、例えば、−Ｏ−アルキル）または硫黄（「チオアルキル」、例えば、−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に付着しているアルキル基を指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個または複数個のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、過フッ素化アルキル基、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな部分のパートとして使用される、「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用し得る。
炭素環式芳香族環基は、炭素環原子のみ（典型的には、６〜１４個）を有し、単環式芳香族環、例えば、フェニル、および２つ以上の炭素環式芳香族環が互いに縮合している縮合多環芳香族環系を含む。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが含まれる。「炭素環式芳香族環」という用語の範囲内にまた含まれるのは、本明細書において使用されるように、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合されている基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルであり、付着のラジカルまたは点は、芳香族環上にある。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分のパートとして使用される、「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「ヘテロ芳香族基」という用語は、単環式ヘテロ芳香族環、および単環式芳香族環が１つまたは複数の他の芳香族環に縮合している多環式芳香族環を含めて、５〜１４員を有するヘテロ芳香族環基を指す。ヘテロアリール基は、１個または複数個の環ヘテロ原子を有する。「ヘテロアリール」という用語の範囲内にまた含まれるのは、本明細書において使用されるように、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合している基であり、付着のラジカルまたは点は、芳香族環上にある。二環式６，５ヘテロ芳香族環は、本明細書において使用する場合、例えば、第２の５員環に縮合した６員ヘテロ芳香族環であり、付着のラジカルまたは点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル（例えば、２−フラニル、３−フラニルを含めた）、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
「保護基」および「保護的基」という用語は、本明細書において使用する場合、互換的であり、複数の反応部位を有する化合物における１つまたは複数の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される作用剤を指す。ある特定の実施形態において、保護基は、下記の特徴の１つもしくは複数、または好ましくは全てを有する。ａ）官能基に選択的に良好な収率で加えられ、保護された基質を生じさせ、ｂ）他の反応部位の１つまたは複数において起こる反応に対して安定的であり、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者が理解するように、場合によって、試薬は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合において、試薬はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているGreene, T.W.、Wuts, P. G、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、John Wiley & Sons、New York：１９９９年（およびこの書籍の他の版）において詳述されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、多官能化合物における１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される作用剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示した特徴を有し、特定の例示的な窒素保護基はまた、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているGreene, T.W.、Wuts, P. G、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、John Wiley & Sons、New York：１９９９年の第７章において詳述されている。
一部の実施形態において、示される場合、脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で任意選択で置き換えられている。このような原子または基の例には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−が含まれる。これらの原子または基は、合わさって、より大きな基を形成することができる。このようなより大きな基の例には、これらに限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−が含まれ、Ｒは、本明細書において定義される。
安定的な構造をもたらす、基のこれらの置換えおよび組合せのみが意図される。任意選択の置換えは、鎖内および／または鎖のいずれかの端の両方、すなわち、付着点においておよび／またはまた末端においての両方で起こることができる。２つの任意選択の置換えはまた、化学的に安定的な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてよい。任意選択の置換えはまた、鎖中の炭素原子の全てを完全に置き換えることができる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で任意選択で置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。
他に示さない限り、置換えが末端において起こる場合、置換え原子は、末端上でＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で任意選択で置き換えられている場合、このように得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでよい。
脂肪族鎖は、不飽和の結合を含んでもよく、したがって、脂肪族の「メチレン」単位を置き換える原子は、実際に−ＣＨ＝単位、＝Ｃ＝単位または≡Ｃ−単位を置き換え得ることを理解すべきである。これらの単位を置き換える原子は、安定的な構造をもたらす適当な結合次数を有することを当業者は理解する。例えば、脂肪族鎖のメチレン単位が−ＮＲ−で任意選択で置き換えられているとき、脂肪族基がＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３あり、中央のメチレン基「ＣＨ」が置き換えられる場合、これは「−ＮＲ−」ではなく「Ｎ」で実際は置き換えられ、ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３がもたらされることを当業者は理解する。
他に示さない限り、本明細書において示す構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転）形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体は、本発明に含まれる。当業者が理解するように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、
Figure 2016503032
 として描かれる置換基はまた、
Figure 2016503032
 を表す。
したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何、配座、および回転混合物は、本発明の範囲内である。
他に示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
さらに、他に示さない限り、本明細書において示す構造はまた、１個または複数個の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムと置き換える、または炭素を１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素と置き換えることを除いて、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。これらの化合物はまた、細菌感染症の処置において有用である（例えば、化合物１８３を参照されたい）。
本明細書に記載のように、示される場合、本発明の化合物は、本明細書において一般に例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１個または複数の置換基で任意選択で置換し得る。「任意選択で置換されている」という語句は、「置換されており、または置換されていない」という語句と互換的に使用されることを理解されたい。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が先行しても、または先行しなくても、特定の置換基のラジカルを有する所与の構造における水素ラジカルの置換えを指す。他に示さない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれの置換可能な位置において置換基を有してもよく、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換し得るとき、置換基は、全ての位置において同じまたは異なってもよい。
安定的な構造をもたらす置換基のこれらの選択および組合せのみが意図される。このような選択および組合せは、当業者には明らかであり、過度の実験なしに決定し得る。
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基の環、または非芳香族複素環式環中にあるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
芳香族基中の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で任意選択で置き換えることができる。このように、「置換可能な環原子」という用語は、２つの環が縮合しているときに、共有されている環窒素または炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、これらが水素以外の部分に既に付着していることが構造によって示されるとき、環炭素または窒素原子を含まない。
多環式分子のいくつかの環を経由して描かれている置換基との結合は、置換基が多環式環の任意の環において結合し得ることを示すことを理解すべきである。例えば、下記
Figure 2016503032
 で示す図において、
ＪＨは、カルボゾリル（carbozolyl）環のいずれかのベンゾ環上、および中央の５員環上で、例えば、カルバゾリル環の窒素において置換されることができる。したがって、ＪＨが「ＣＨ３」である場合、上記の式に基づいて、下記の３つ
Figure 2016503032
 のいずれかが意図される。
アリール基は、本明細書に定義されているように、適切な置換基に結合し得る１個または複数個の置換可能な環原子を含有し得る。アリール基の置換可能な環炭素原子上の適切な置換基の例は、Ｒ’を含む。Ｒ’は、−Ｒａ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＣＳＲａ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂまたは−ＯＳ（Ｏ）ｐＲａであり、ｐは、１または２である。
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立に、−Ｈ、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環基もしくは複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄによって表される脂肪族、芳香族および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）によって表される非芳香族複素環基はそれぞれ、Ｒ＃によって表される１つまたは複数の基で任意選択で独立に置換されている。好ましくは、Ｒａ〜Ｒｄは、置換されていない。
Ｒ＃は、ハロゲン、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯＯＲ＋、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式アリール基、非芳香族炭素環基または複素環基であり、それぞれはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで任意選択で置換されている。好ましくは、Ｒ＋は、非置換である。
脂肪族または非芳香族の複素環基または炭素環基は、本明細書において使用する場合、１個または複数の置換基を含有し得る。脂肪族基、または非芳香族複素環基の環炭素についての適切な置換基の例は、Ｒ’’である。Ｒ’’は、Ｒ’について上記で一覧表示したこれらの置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊＊、＝ＮＮ（Ｒ＊＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＲ＊＊、スピロシクロアルキル基または縮合シクロアルキル基を含む。各Ｒ＊＊は、水素、非置換アルキル基または置換アルキル基から独立に選択される。Ｒ＊＊によって表されるアルキル基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが含まれる。
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が、窒素原子を含有するとき、これは置換されていてもよく、または非置換でよい。ヘテロアリール基の芳香族環における窒素原子が置換基を有するとき、窒素は、第四級窒素であり得る。
非芳香族窒素含有複素環基の置換のための好ましい位置は、窒素環原子である。非芳香族複素環基またはヘテロアリール基の窒素上の適切な置換基は、−Ｒ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、ＣＯ２Ｒ＾、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、−ＳＯ２Ｒ＾、ＳＯ２Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＾）２、および−ＮＲ＾ＳＯ２Ｒ＾を含み、Ｒ＾は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環式環もしくは炭素環式環、または置換複素環式環もしくは炭素環式環である。Ｒ＾によって表される基上の置換基の例には、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環または複素環式環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルが含まれる。好ましくは、Ｒ＾は、置換されていない。
環窒素上で置換されており、かつ環炭素原子において分子の残部に付着している非芳香族窒素含有複素環式環は、Ｎ置換と称される。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２位、３位または４位において分子の残部に付着しており、環窒素においてアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されており、かつ第２の環窒素原子において分子の残部に付着している、非芳香族窒素含有複素環式環、例えば、ピラジニルは、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と称される。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環窒素原子において分子の残部に付着しており、第２の環窒素原子においてアシル基で置換されている。
本明細書において使用する場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アルキルおよびアリールポーション上の両方で置換されることができる。他に示さない限り、本明細書において使用する場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アリールポーション上で任意選択で置換されている。
「結合」および「存在しない」という用語は互換的に使用され、基が存在しないことを示す。
本発明の化合物は、本明細書においてこれらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、かつ化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物のアイデンティティーを決定する。
本発明の化合物は、処置のための遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在することができる。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の副作用、例えば、毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適した化合物の塩を指し、合理的な利益／リスク比と釣り合っている。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書中に組み込まれているJ. Pharmaceutical Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸および塩基に由来するものを含む。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製された化合物と、適切な有機酸または無機酸とを反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製することができる。
薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩であり、あるいは当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を使用することによる塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
塩基付加塩は、１）その酸形態の精製された化合物と適切な有機または無機塩基とを反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって調製することができる。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。
さらなる薬学的に許容される塩は、適当な場合、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム；ならびに対イオン、例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを使用して形成されたアミンカチオンを含む。他の酸および塩基は、これら自体は薬学的に許容されない一方で、本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において用いてもよい。
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、およびまた遊離形態の化合物の混合物／組合せ、および薬学的に許容される塩を含むことを理解すべきである。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグはまた、本明細書において同定された障害を処置または予防する組成物において用い得る。
本明細書において使用する場合および他に示さない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的状態下（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）で加水分解し、酸化し、またはその他の点で反応し、本発明の化合物を実現することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的状態下でこのような反応によって活性となり得、またはプロドラッグは、これらの未反応形態で活性を有し得る。本発明において意図されるプロドラッグの例には、これらに限定されないが、生物加水分解性部分、例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェート類似体を含む、本発明の化合物の類似物または誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例は、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本発明の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは典型的には、周知の方法、例えば、BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Manfred E. Wolff編、第５版）によって記載されているものを使用して調製することができる。
「薬学的に許容される誘導体」は、必要としている患者への投与によって、本明細書において他に記載されているような化合物、またはその代謝物もしくは残渣を直接的にまたは間接的に提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限定されないが、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与によって、本発明の化合物、またはその阻害性活性代謝物もしくは残渣を直接的にまたは間接的に実現することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはその塩を含む。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されたとき（例えば、経口的に投与した化合物が血液中により容易に吸収されることを可能とすることによって）、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させ、または親種と比べて生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強させるものである。
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、これらに限定されないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
本明細書において使用する場合、「副作用」という語句は、処置（例えば、予防剤または処置剤）の望まれない効果および有害効果を包含する。副作用は常に望まれないが、望まれない効果は必ずしも有害ではない。処置（例えば、予防剤または処置剤）からの有害効果は、有害または不快または危険であり得る。副作用には、これらに限定されないが、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍およびびらんを含めた）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含めた）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含めた）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含めた）、口内乾燥、金気、妊娠期間の延長、脱力、傾眠、疼痛（筋肉痛、骨痛および頭痛を含めた）、脱毛、無力症、浮動性めまい、錐体外路症状、アカシジア、心血管の障害および性的機能障害が含まれる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。薬学的に許容される担体は、例えば、意図する投与形態に関して適切に選択され、かつ通常の薬務に合っている医薬賦形剤、添加剤または担体を含む。
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性な成分を含有し得る。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性であり、または対象への投与によって他の望ましくない反応もしくは副作用を欠いているべきである。標準的な医薬製剤技術を用いることができる。
薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書において使用する場合、所望の特定の剤形に適するような、ありとあらゆる溶媒、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１６版、E. W. Martin（Mack Publishing Co.、Easton, Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤において使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的効果を生じさせ、または有害な様式で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成要素（複数可）とその他の点で相互作用することによるなど、任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合性である限りを除いて、その使用は本発明の範囲内であることが意図される。
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤はまた、配合者の判断によって組成物中に存在することができる。
本発明の化合物またはその医薬塩は、本明細書に定義されているように、対象への投与のための医薬組成物に製剤し得る。細菌感染症、例えば、ＩＢＤを処置または予防するのに有効な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
一実施形態において、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、それを必要とする対象において細菌感染症、例えば、ＩＢＤを処置または予防する方法である。
本明細書において使用する場合、「対象」、「患者」および「哺乳動物」という用語は、互換的に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば、鳥、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、好ましくは、非霊長類を含めた哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）、より好ましくは、ヒトを指す。一実施形態において、対象は、ヒトでない動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタもしくはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットもしくはウサギ）である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書において使用する場合、「有効量」は、所望の生物学的反応を引き出すのに十分な量を指す。本発明において、所望の生物学的反応は、細菌感染症の重症度、持続期間、進行、もしくは発症を低減もしくは改善させ、細菌感染症の前進を予防し、細菌感染症の退行をもたらし、細菌感染症と関連する症状の再発、発生、発症もしくは進行を予防し、または別の処置の予防効果もしくは処置効果（複数可）を増強もしくは改善することである。対象に投与する化合物の正確な量は、投与のモード、疾患または状態のタイプおよび重症度によって、ならび対象の特徴、例えば、身体全体の健康、年齢、性別、体重および薬物への耐性によって決まる。これはまた、細菌感染症の程度、重症度およびタイプ、ならびに投与のモードによって決まる。当業者は、これらおよび他の要因によって適当な投与量を決定することができる。他の薬剤と同時投与されたとき、例えば、細菌感染症用薬剤と同時投与されたとき、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプによって決まる。適切な投与量は、承認された薬剤について公知であり、対象の状態、処置される状態（複数可）のタイプおよび使用される本発明の化合物の量によって、当業者が調節することができる。量が明確に記述されていない場合、有効量は推定すべきである。
本明細書において使用する場合、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、１種または複数の処置（例えば、１種または複数の処置剤、例えば、本発明の化合物）の投与からもたらされる、細菌感染症の進行、重症度および／もしくは持続期間の低減もしくは改善、または細菌感染症の１つもしくは複数の症状（好ましくは、１つもしくは複数の識別可能な症状）の改善を指す。特定の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、細菌感染症の少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指す。他の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって身体的に、例えば、身体的パラメーターの安定化によって生理学的に、または両方での、細菌感染症の進行の阻害を指す。他の実施形態において、「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、細菌感染症の低減または安定化を指す。
本明細書において使用する場合、「予防する」、「予防」および「予防すること」という用語は、所与の細菌感染症を獲得もしくは発生する危険性の低減、または細菌感染症の再発もしくは低減もしくは阻害を指す。一実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態、疾患または障害のいずれかへの遺伝的素因を有する患者、好ましくは、ヒトへの予防策として投与される。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度によって、経口的、直腸、非経口的、大槽内、腟内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤によるなど）、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口または鼻用スプレーとしてなどで、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料を含むことができる。
注射用調製物、例えば、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常通り用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物の形態に、滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、乏しい水溶解性を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。化合物の吸収の速度は、その溶解の速度によって決まり、その溶解の速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比、および用いる特定のポリマーの性質によって、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度にて固体であるが体温において液体であり、したがって直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の添加剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスとを混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル剤において充填剤として用い得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、および医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。これらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定のパートにおいて、任意選択で、遅延した様式で放出する組成物のものでよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。
活性化合物はまた、上で述べたような１種または複数の添加剤と共にマイクロカプセル化した形態でよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。これらは乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定のパートにおいて、任意選択で、遅延した様式で放出する組成物のものでよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮的投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性構成要素を、必要に応じて、無菌状態下にて、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混合する。点眼用製剤、点耳剤、および点眼薬はまた、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を意図し、これは体への化合物の制御された送達を実現するさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分注することによって作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、化合物の皮膚を通す流れを増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻で、口腔内頬側に、経膣的にまたは埋込レザバーによって投与し得る。「非経口」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。
本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常通り用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油と同様に、特に、これらのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液剤または懸濁剤はまた、乳剤および懸濁剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される、長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散化剤を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および薬学的に許容される固体剤形、液体剤形、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤をまた、製剤の目的のために使用し得る。
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含めて、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、これらに限定されないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムがまた典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な賦形剤は、ラクトースおよび乾燥したトウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要とされるとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤をまた加え得る。
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらは、薬剤と、室温にて固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸において融解し、薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。このような材料には、これらに限定されないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の医薬組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含めた、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含むとき、局所的に投与し得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチをまた使用し得る。
局所適用のために、医薬組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性構成要素を含有する適切な軟膏剤に製剤し得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。代わりに、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する、適切なローション剤またはクリーム剤において製剤することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼への使用のために、医薬組成物は、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粒子化した懸濁剤として、または、好ましくは、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の溶液剤として、保存剤、例えば、塩化ベンジルアルコニウムを伴って、または伴わずに製剤し得る。代わりに、眼への使用のために、医薬組成物は、軟膏剤、例えば、ペトロラタム中で製剤し得る。
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。
本発明の化合物を利用した投与量レジメンは、処置される障害、および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率；対象の腎機能および肝機能；ならびに用いる特定の化合物またはその塩、処置の持続期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時発生的に使用する薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって選択することができる。当業者は、疾患を処理し、例えば、予防し、阻害し（完全にもしくは部分的に）、または進行を抑止するのに必要とされる、本発明の化合物の有効量を容易に決定および処方することができる。
本発明の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、もしくは約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲でよい。１日当たりの総量は、単回用量で投与することができ、または複数の投薬、例えば、１日当たり２回、３回もしくは４回で投与することができることが理解される。
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で製剤することができる。「単位剤形」という用語は、処置を受けている対象のための単位投与量として適した物理的個別単位を指し、各単位は、任意選択で適切な医薬担体と関連する、所望の処置効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する。単位剤形は、単一の１日用量または複数の１日用量の１つ（例えば、１日当たり約１〜４回もしくはそれ超の回数）のためでよい。複数の１日用量が使用されるとき、単位剤形は、各用量について同じまたは異なってもよい。
有効量は、単独で、またはさらなる適切な処置剤、例えば、がん処置剤と組み合わせて、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて、本発明の方法または医薬組成物において達成することができる。併用療法が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および第２の量のさらなる適切な処置剤を使用して達成することができる。
一実施形態において、本発明の化合物およびさらなる処置剤は、それぞれ有効量（すなわち、それぞれが、単独で投与された場合、処置的に有効な量）で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる処置剤はそれぞれ、単独で処置効果を実現しない量（処置用量未満）で投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で投与することができ、一方、さらなる処置剤は、処置用量未満で投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、処置用量未満で投与することができ、一方、さらなる処置剤、例えば、適切ながん処置剤は、有効量で投与される。
本明細書において使用する場合、「組み合わせて」または「同時の投与」という用語を互換的に使用して、複数の処置（例えば、１つまたは複数の予防剤および／または処置剤）の使用を指すことができる。これらの用語の使用は、処置（例えば、予防剤および／または処置剤）が対象に投与される順序を制限しない。
同時の投与は、固定比の第１および第２の量を有する単一の医薬組成物、例えば、カプセル剤もしくは錠剤において、またはそれぞれのための複数の別々のカプセル剤もしくは錠剤においてなど、本質的に同時の様式での同時の投与の第１および第２の量の化合物の投与を包含する。さらに、このような同時の投与はまた、いずれかの順序の逐次の様式での各化合物の使用を包含する。
同時の投与が第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる処置剤の別々の投与と関与するとき、化合物は、所望の処置効果を有するように十分に時間的に近く投与される。例えば、所望の処置効果をもたらすことができる各投与の間の期間は、数分から数時間の範囲でよく、各化合物の特質、例えば、効力、溶解性、バイオアベイラビリティー、血漿内半減期およびキネティックプロファイルを考慮して決定することができる。例えば、本発明の化合物および第２の処置剤は、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内、または互いに約３０分以内で任意の順序で投与することができる。
さらに具体的には、第１の処置（例えば、予防剤または処置剤、例えば、本発明の化合物）は、対象への第２の処置（例えば、予防剤または処置剤、例えば、抗がん剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）に、投与と付随して、または投与に続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）投与することができる。
第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる処置剤の同時の投与の方法は、増強されたまたは相乗的な処置効果をもたらすことができ、複合効果は、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる処置剤の別々の投与からもたらされる相加効果より大きいことが理解される。
本明細書において使用する場合、「相乗的」という用語は、処置の相加効果より有効である、本発明の化合物および別の処置（例えば、予防剤または処置剤）の組合せを指す。処置の組合せ（例えば、予防剤または処置剤の組合せ）の相乗効果は、より低い投与量の処置の１つまたは複数の使用、および／または対象への前記処置のより頻繁でない投与を可能とする。より低い投与量の処置（例えば、予防剤もしくは処置剤）を利用し、かつ／または前記処置をより頻繁でなく投与する能力は、障害の予防、管理または処置における前記処置の有効性を低減させることなしに、対象への前記処置の投与と関連する毒性を低減させる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の改善された有効性をもたらすことができる。最後に、処置の組合せ（例えば、予防剤または処置剤の組合せ）の相乗効果は、単独でのいずれかの処置の使用に関連する有害効果または望まれない副作用を回避または低減し得る。
相乗効果が存在することは、薬物相合作用をアセスメントするための適切な方法を使用して決定することができる。適切な方法は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ等式（Holford, N.H.G.およびScheiner, L.B.、Clin. Pharmacokinet.、６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、Ｌｏｅｗｅ相加性の等式（Loewe, S.およびMuischnek, H.、Arch. Exp. Pathol Pharmacol.、１１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））ならびにメジアン効果等式（Chou, T.C.およびTalalay, P.、Adv. Enzyme Regul.、２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））を含む。上記で言及した各等式を実験データに適用して、対応するグラフを作製し、薬物の組合せの効果のアセスメントを助けることができる。上記で言及した等式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せインデックス曲線である。
細菌感染症の阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイし得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイは、ＦｉｍＨ活性、細菌の接着、および細菌の結合の阻害を決定するアッセイを含む。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイは、ＦｉｍＨに結合する阻害剤の能力を定量化し、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって、または新規な阻害剤を公知の放射性リガンドに結合したＦｉｍＨと共にインキュベートする競争実験を行うことによって測定し得る。本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例において記載する。
実験の詳細
下記の略語を、下記の実施例において使用する。
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣ２Ｏ 無水酢酸
ＢＦ３・ＯＥｔ２ ジエチルオキソニオ−トリフルオロ−ホウ素
Ｂｎ ベンジル
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＣＤ３ＯＤ メタノール−Ｄ４
ＣＤＣｌ３ クロロホルム−Ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２ 塩化メチレンまたはジクロロメタン
ｃｏｎｃ 濃縮物
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅（I）
ＣｕＳＯ４ 硫酸銅（II）
ＣＶ カラム容量
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル），Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
Ｍ モル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＮａ ナトリウムメトキシド
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＩＯ４ 過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＯｓＯ４ 四酸化オスミウム
ＰｄＣｌ２ 塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２ （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＯＨ）２ ジヒドロキシパラジウム
Ｐｉｖ トリメチルアセチル
Ｐｙ ピリジン
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ＲＴ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＯＴｆ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３ トリメチルシリルアジド
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを使用して明細書に照らして調製し得る。これらの化合物は、これらに限定されないが、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めた公知の方法によって分析し得る。下記に示す特定の条件は単に例であり、本発明の化合物を作製するために使用することができる条件の範囲を限定することを意味しないことを理解すべきである。代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を作製するためのこの明細書に照らして当業者には明らかな条件を含む。他に示さない限り、下記の実施例において全ての変数は、本明細書に定義されている通りである。
質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を伴って単一のＭＳモードで操作する、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ質量分析計で分析する。クロマトグラフィーを使用して試料を質量分析計に導入する。質量分析のための移動相は、０．１％ギ酸およびＣＨ３ＣＮ−水混合物からなった。カラム勾配条件は、６分の実行時間に亘る５％〜８５％ＣＨ３ＣＮ−水、ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ Ｔ３、１．８μ、２．１ｍｍ、ＩＤ×５０ｍｍである。流量は、１．０ｍＬ／ｍｉｎである。本明細書において使用する場合、「Ｒｔ（ｍｉｎ）」という用語は、化合物と関連する、分でのＬＣ−ＭＳ保持時間を指す。他に示さない限り、報告する保持時間を得るために利用されるＬＣ−ＭＳ方法は、上記で詳述する通りである。
逆相ＨＰＬＣによる精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、２１．２ｍｍ、ＩＤ×２５０ｍｍカラム（５μｍ）、Ｇｅｍｉｎｉ、２１．２ｍｍ、ＩＤ×７５ｍｍカラム（５μｍ）、１１０Åまたは殆どの場合、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８（５μｍ）ＯＤＢ、１９×１００ｍｍカラムを使用して標準条件下で行う。移動相としてＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの直線勾配（０．０１％ＴＦＡ緩衝液または０．１％ＨＣＯＨを伴う、または伴わない）を使用して溶離を行う。溶媒系は、化合物の極性、流量、２０ｍＬ／ｍｉｎによって仕立てる。ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ３１００質量検出器、ＥＳＩポジティブモードによって化合物を集める。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮し（ロータリーエバポレーター）、過剰なＣＨ３ＣＮを除去し、このように得られた水溶液を凍結乾燥し、所望の材料を、殆どの場合、白色の泡として得る。
合成の一般方法
この中で記載する化合物は、２つの重要な反応である鈴木および薗頭カップリングを使用して重要中間体から調製する。
式ＩＶ（Ｚ＝ｉ）の化合物は、スキーム１において例示されるように２つの別個の方法によって調製することができる。方法Ａにおいて、タイプＩのアリール／ヘテロアリールビス−ボロン酸によるペルアセチル化グリカールの、パラジウムが触媒する立体選択的Ｃ−グリコシド化によって、選択的にタイプＩＩのビス−α−グルカールが生じる（Maddafordら、Org Letters、２００１年、３巻（１３号）、２０１３頁）。後者（ＯｓＯ４、ＮＭＯ）の立体選択的ビス−ジヒドロキシル化によって、タイプＩＩＩのアリール／ヘテロアリールビス−α−マンノシドが得られる。けん化（ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ）によるアセテート保護的基の除去によって、タイプＩＶの所望の最終生成物（Ｚ＝ｉ）が生じる。代わりに、方法Ｂにおいて、立体選択的Ｃ−グリコシド化は、Knochel（Org Letters、２０１２年、１４巻（６号）、１４８０頁）によって報告されるように、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）上へのタイプＶのジヨードアリール／ヘテロアリールに由来するアリール／ヘテロアリール亜鉛試薬の二重付加に由来する。このように得られた完全にピバル酸化されたビスマンノシドＶＩを、酸性条件（ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）下で脱保護し、所望の材料ＩＶを得る。
Figure 2016503032
式ＸＩ（Ｚ＝ｉｉ）、ＸＩＶ（Ｚ＝ｉｉｉ）、およびＸＩＸ（Ｚ＝ｖｉｉ）の化合物はまた、スキーム２において例示するように方法ＡおよびＢを使用して調製することができる。タイプＸＩのビアリールまたはビス−ヘテロアリールは、主に非対称類似物（Ｂ≠Ｃ）のために逐次的に方法Ａにおいて、またはタイプＶの出発材料の利用可能性によって、より迅速に方法Ｂを使用して調製することができる。方法Ａにおいて、タイプＩＸの中間体は、タイプＶＩＩのボロン酸を使用して、従前に記載したように調製する。場合によって、ボロン酸ＶＩＩを、対応するベンジル保護されたブロモまたはヨード−フェノールから調製した対応するピナコロ−ボロネート（pinacolo-boronate）で置き換える。グルカールとのカップリングおよびジヒドロキシル化の後、ベンジル保護的基を水素化分解によって除去し、トリフレートに変換し、パラジウムが触媒するクロスカップリングを可能とする。中間体ＩＸおよびＸの鈴木カップリング、それに続くけん化によって、所望のビス−マンノシドＸＩを得る。タイプＸＩＶ（Ｚ＝ｉｉｉ）の化合物は、タイプＸＩＩＩのビスハロゲン化中間体との鈴木カップリングによって、タイプＸＩＩのピナコールボロネートから同様の様式で調製することができる。このアプローチは、対称化合物（Ｄ＝Ｆ）のために２つのステップ（カップリングおよび脱保護）において、または非対称（Ｄ≠Ｆ）類似物のために逐次的に行われる。方法Ｂにおいて、タイプＸＩ、ＸＩＶおよびＸＩＸの化合物は、それぞれ、市販であるか、またはクロスカップリング戦略によって調製される中間体ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩＩから上記のように調製する。
Figure 2016503032
式ＸＸＩＩ（Ｚ＝ｖ）の化合物（Ｌ２およびＬ３は、アルキンである）は、スキーム３において例示するような３つの別個の方法（Ｃ、ＤおよびＥ）によって調製することができる。方法Ｃにおいて、中間体ＸＸＩは、タイプＸＸのジブロモまたはジヨードアリールまたはヘテロアリールと、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−エチニル−３，４，５−トリス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールまたはＴＭＳ保護された類似物との間の薗頭カップリングによって調製する（Helv. Chim. Acta.、２００１年、８４巻（８号）、２３５５〜２３６７頁を参照されたい）。酸性条件（ＴＦＡ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）下での、またはＴＢＡＦを使用したＸＶＩＩＩのＴＩＰＳ保護基の除去によって、所望の化合物ＸＸＩＩが得られる。代わりに、方法Ｄにおいて、保護されていないα−エチニルマンノース（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを使用して、方法Ｃにおいて記載した同じ薗頭カップリングを行う。（Helv. Chim. Acta.、２００１年、８４巻（８号）、２３５５〜２３６７頁）。最後に、方法Ｅにおいて、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセテートおよびヘテロアリールタイプＸＸＩＩＩ化合物のビス−ＴＭＳ−アセチレンアリールの間のルイス酸が触媒する二重Ｆｅｒｒｉｅｒ型アルキニル化を行って、所望の中間体ＸＸＩＶを得ることができる（Tetrahedron Letters、２００２年、４３巻、５４３７〜５４４０頁。中間体ＸＸＩＶの立体特異的ビス−ジヒドロキシル化、それに続くけん化によって、所望の最終化合物ＸＸＩＩが生じた。
Figure 2016503032
マンノースへのα−アリールおよびα−アルキニルリンカーを示すタイプＸＸＶＩＩのビス−マンノシドは、スキーム４、方法Ｆの合成経路によって、従前に記載された反応によって調製する。タイプＸＸＶＩのハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（ＩＸについて記載したように調製）と、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−エチニル−３，４，５−トリス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールまたはＴＭＳ保護された類似物との間の薗頭カップリングによって、必要に応じてアセテートおよびＴＩＰＳ基の順次の脱保護の後に、タイプＸＸＶＩＩの所望の化合物を得ることができる。
Figure 2016503032
下記は、この中で記載する化合物の調製において使用される重要中間体の一覧である。
Figure 2016503032
中間体Ａの調製
（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
アセトニトリル（５０．００ｍＬ）を、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（９．８６９ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２２１ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。さらなる量の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１ｇ）を加え、反応混合物をさらに２ｈ撹拌し、セライトを通して濾過する。濾液を蒸発させ、粗生成物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ５％〜８０％の勾配を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ３４０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（６．０３ｇ）を得る。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（６．０３ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）／水（２４ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホンアミド（２．８１０ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（６．００７ｇ、７．４ｍＬ、−ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ｗ／ｗ、０．５９０７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（４．６１３ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜２０％ＭｅＯＨの勾配を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２２０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（６．０５ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．３（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＩＩＩ：中間体Ａ
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（８７２ｍｇ、２．５６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１９０ｇ、３．３３１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（５１８．５ｍｇ、７１４μＬ、５．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、１５カラム容量に亘り０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（１．０６ｇ）を得る。
中間体Ｂの調製
（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート）
Figure 2016503032
ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２５．８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４５．１８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）を５分間泡立てることによって脱気する。次いで、反応混合物を８０℃にて５ｈ加熱する。溶媒を高真空下にて除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過する。濾液を濃縮し、２０分に亘るＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ４０％〜６０％の勾配溶離および２４ｍＬ／ｍｉｎの流量を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（１６８ｍｇ、０．３７３１ｍｍｏｌ、５０．３６％）を泡として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.72 (dd, J=12.1, 8.2Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.49 (dd, J=14.4, 7.0Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｃの調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（３．００ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）および（３−ブロモフェニル）ボロン酸（４．４３ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２２ｍＬ）溶液を、窒素ガスを３分間泡立てることによって脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）の別のポーション（３７１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８ｈ続ける。溶媒を蒸発させ、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈する。相分離器カートリッジを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、３０分に亘る４０ｍＬ／ｍｉｎの流量を伴う５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配溶離を使用したＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（１．６１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、４０％）を油として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１、３９３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＩＩ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１．６０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（６１８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（１．３ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ｗ／ｖ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．０３０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて２日間撹拌する。四酸化オスミウムの別のポーション（１．３ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ｗ／ｖ、０．１３０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（６１８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．０３０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗混合物を亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させる。得られたゲル様材料を最小量のＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルで希釈し、冷蔵庫に２ｈ入れる。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下にて乾燥させ、表題生成物（１．４８０ｇ、８５％）を固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１、４２７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＩＩＩ：中間体Ｃ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（１．４８ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（１８７μＬ、２５％ｗ／ｖ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。アンバーライトＩＲ１２０Ｈ樹脂を添加することによって、ｐＨが中性に変化するまで反応混合物を中和する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉砕し、表題生成物（１．０８ｇ、３．０４６ｍｍｏｌ、７０．３％）を固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (dd, J=10.6, 4.1Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.9Hz, 1H), 4.91 (d, J=4.7Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.6, 3.2Hz, 1H), 3.95-3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J=7.4, 3.1Hz, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１、３４３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
中間体Ｄの調製
３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）安息香酸
Figure 2016503032
ステップＩ：メチル３−（（２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］ベンゾエートを、中間体Ｃの調製のためのステップＩに記載したのと同じ手順を使用して、しかし、（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を出発材料として使用して調製する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＩ：メチル３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾエートを、中間体Ｃの調製のためのステップＩＩに記載したのと同じ手順を使用して調製する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：中間体Ｄ
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾエート（２．２０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（３４１μＬ、２５％ｗ／ｖ、１．５８ｍｍｏｌ）で処置し、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、水性水酸化ナトリウム（５．１ｍＬ、２Ｍ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて１５ｈ撹拌する。ｐＨが中性に変化するまで、アンバーライトＩＲ１２０Ｈ樹脂を添加することによって混合物を中和する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、表題生成物（１．５７ｇ、６６％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.99 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.1Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｅの調製
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１．１００ｇ、４．０４０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル）オキシフェニル］ボロン酸（２．０３８ｇ、８．０８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１３６．１ｍｇ、０．６０６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、次いで、これに別のバッチのＰｄ（ＯＡｃ）２（１３６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）および［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル）オキシフェニル］ボロン酸（２．０３８ｇ、８．０８０ｍｍｏｌ）を加える。次いで、これをＲＴにて一晩撹拌する。混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッド上で濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、２０カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで分離し、表題生成物（８０５ｍｇ、４７％）を油として得て、これは静置すると凝固する。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.06 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.88 および 1.87 (2s, 6H), 0.78 (m, 9H), 0.00 (m, 6H).
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（２．５００ｇ、５．９４４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（８４８．０ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、２．５％ＯｓＯ４／ｔ−ＢｕＯＨ（１．９ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１．３９３ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）およびルチジン（６８９μＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、これを１５％亜硫酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する。次いで、水相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を、２０カラム容量でのＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配（０〜６％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（２．２０ｇ、８１％）を油として得る。1H NMR (CD3OD, 400MHz): 7.06 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 1.86 および 1.83 (2s, 6H), 0.78 (m, 9H), 0.00 (m, 6H).
ステップＩＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ２下で２，６−ルチジン（８７２μＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、それに続いてＤＭＡＰ（５３．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６２３μＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を加える。黄色の溶液を０℃にて１．５ｈ撹拌する。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）は、出発材料の完全な消費を示した。反応物をＫＨＳＯ４（１５％、２×６ｍＬ）で処置し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗材料を、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ（０〜５％、３ＣＶ；５〜３０％、２０ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（１．０２ｇ）を透明なガムとして得る。
ステップＩＶ：中間体Ｅ
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１．０２ｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（１６２．０ｍｇ、１５３μＬ、２．６９８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（５．４ｍＬ、１Ｍ、５．３９７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮する。粗材料を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（５％、５ＣＶ；５〜３０％、２５ＣＶ；３０〜４０％、５ＣＶ、４０〜５０％、３０ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカラムで精製し、表題生成物（４０９ｍｇ、４８．３５％）を白色の泡として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.23 (t,1H), 6.92 (dd, 2H), 6.76 (dd, 1H), 5.86 (t, 1H), 5.24 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H), 2.08 (d, 6H), 2.02 (d, 6H).
中間体Ｆの調製
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−エチニルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２５６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）溶液に、ピリジン（１３２μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１２８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、水（１ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ１０〜８０％）によって精製し、表題生成物（２３２ｍｇ、７７％）を得る。
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
１２ｍＬのＤＭＦ中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１２１７ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１７８．６ｍｇ、０．２１８７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８３．３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、それに続いてエチニル（トリメチル）シラン（１．５４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃にて密封したチューブ中で２１ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題生成物（１．０５９６ｇ、９６％）を得る。
ステップＩＩＩ：中間体Ｆ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０５４ｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１５０．６ｍｇ、１４３μＬ、２．５０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ）（２．２９８ｍＬ、１Ｍ、２．２９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、濃縮乾燥させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ１０〜８０％）によって精製し、表題化合物（８９２ｍｇ、９９％）を得る。
中間体Ｇの調製
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロピラン）
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−テトラヒドロピラン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オール（１０．８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）および（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート（７．０７５ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（４．８ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を−１５℃にて加え、次いで、２０分間撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチする。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１５％、２０ＣＶ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで分離し、表題生成物を含有する主要な画分（６．４０ｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＩ：トリメチル−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］シラン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−フルオロ−テトラヒドロピラン（１１２０ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ（２−トリメチルシリルエチニル）ボラヌイド（ｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（カリウムイオン（１））（５４７．６ｍｇ、２．６８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（３５１．６ｍｇ、３０６μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を−１０℃にて加え、混合物を窒素下で同じ温度にて２０分間撹拌する。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮乾燥させる。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１５％、２０ＣＶ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで分離し、表題生成物（１．０６ｇ）を油として得る。
ステップＩＩＩ：中間体Ｇ
トリメチル−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］シラン（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．５ｍＬ、１Ｍ、１．５００ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて２０分間撹拌する。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させる。残渣を、２０ＣＶでのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜１５％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで分離し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロピラン（４５０ｍｇ）を油として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.20 (m, 18H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.58 (m, 6H), 4.09-3.91 (m, 3H), 3.85-3.68 (m, 3H), 2.49 (d, 1H).
中間体Ｈの調製
（［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−アリル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート）
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アリルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）およびアリル−トリメチル−シラン（６．１ｍＬ、３８．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・ＥｔＯ２（エーテル（１））（８．１２ｍＬ、６４．０５ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。混合物をＲＴにて２日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぎ、泡立ちが停止するまで撹拌する。次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を、２０カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜５０％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（２．２ｇ、４６％）を得るが、これは約３：１のα／βを含有する。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.76 (ddt, 1H), 5.40-4.97 (m, 5H), 4.28 (ddd, 1H), 4.21-3.96 (m, 2H), 3.96-3.81 (m, 1H), 2.57-2.33 (m, 2H), 2.18-1.94 (m, 12H).
ステップＩＩ：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
撹拌した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アリルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．９ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中の２５％ｗｔ／ｖのＭｅＯＮａ（２４１μＬ、１．０４７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、樹脂アンバーライト１２０（Ｈ）で中和する。濾過後、濾液を濃縮乾燥し、残渣を、２４カラム容量でのＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配（０〜２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで分離し、表題生成物（１．９ｇ、８９％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 5.95-5.69 (m, 1H), 5.08 (ddd, 2H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.81-3.54 (m, 5H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.34 (dq,1H).
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−３，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アリル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（８．１０ｍＬ、４６．５２ｍｍｏｌ）、それに続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（９．４０ｍＬ、４０．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＣｕＳＯ４の飽和溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥させる。粗残渣を、２４ＣＶでのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ、０〜２％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジによって精製し、表題生成物（４ｇ、６５％）を得る。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.89 (tt, 1H), 5.18-4.83 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.63 (t, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.10-0.66 (m, 36H), 0.28- -0.28 (m, 24H).
ステップＩＶ：中間体Ｈ
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−３，５−ビス［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−６−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＴＢＡＦ（２６．６ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ中、２６．６２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６０℃にて３ｈ撹拌する。反応物をＲＴに冷却し、ピリジン（５．３８ｍＬ、６６．５４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．７ｍＬ、６０．４９ｍｍｏｌ）および触媒的ＤＭＡＰ（３６．９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０ｈ続ける。反応物を氷／水中にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで注意深く洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、乾燥させ、表題化合物（２．００ｇ、８９％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.76 (ddt, 1H), 5.35-4.99 (m, 5H), 4.31 (dd, 1H), 4.20-3.94 (m, 2H), 3.94-3.71 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.23-1.91 (m, 12H).
中間体Ｉの調製
（［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート）
Figure 2016503032
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（６０４．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９６９．３ｍｇ、１．３１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（５３６．０ｍｇ、４９５μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を、２０カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜３０％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで分離し、表題生成物（６５０ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ、８８．９％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.28 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H), 2.13 (2s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
中間体Ｊの調製
（２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］酢酸）
Figure 2016503032
中間体Ｈ（２２０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．１ｍＬ）／ＣＣｌ４（１．１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．９ｍＬ）の混合物の溶液に、ＮａＩＯ４（１４７．１μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｌ３Ｒｕ（水（１））（５３．２７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、表題生成物（１１０ｍｇ、７４％）を得て、これを次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｋの調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−エチニルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［３−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
ｎ−Ｂｕ３ＭｇＬｉ（２．６５ｍＬ、０．６５Ｍ、１．７２５ｍｍｏｌ）のＨｅｘ−ヘプタン−ジブチルエーテル（８：２０：３）溶液を、トルエン（２．４ｍＬ）およびジブチルエーテル（１．４ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）エチニル−トリメチル−シラン（１．２４８ｇ、１．０５ｍＬ、４．９２８ｍｍｏｌ）に０℃にて加え、低温室において２５ｈ撹拌する。ＺｎＢｒ２−ＬｉＢｒのジブチルエーテル（２．６ｍＬ、１．０５Ｍ、２．７１１ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加し、冷却槽を取り除き、ＲＴにて１ｈ撹拌する。［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ブロモ−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２．３８ｇ、４．１０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４．３ｍＬ）溶液を加え、これを事前加熱した油浴上に９０℃にて週末の間置く。反応混合物をＲＴに冷却し、これを１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０％〜１０％、１２ＣＶ、１０％、５ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（７６５ｍｇ）を油として得る。
ステップＩＩ：中間体Ｋ
薄い撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［３−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（７６５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＯＮａ（４．６ｍＬ、０．５Ｍ、２．２７４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて２４ｈ撹拌する。生成した溶液に、ｐＨ４〜５までＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４−４００を加え、濾過し、ＭｅＯＨで溶離させる。濾液を濃縮する、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（４７．５：１．５：１〜１０：１．５：１）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ４０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題生成物（１７０ｍｇ、５５％）をベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｌの調製
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）−６−（２−トリメチルシリルエチニル）テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール
Figure 2016503032
中間体Ｌは、Jurgen Stichler-Bonaparteら、Helv. Chim. Acta.、２００１年、８４巻（８号）、２３５５〜２３６７頁に記載されている手順によって調製する。
中間体Ｍの調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
中間体Ｍは、Jurgen Stichler-Bonaparteら、Helvetica Chimica Acta、２００１年、８４巻（８号）、２３５５〜２３６７頁に記載されている手順によって調製する。
中間体Ｎの調製
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
Figure 2016503032
ｎ−Ｂｕ３ＭｇＬｉ（２．２０ｍＬ、０．６６Ｍ、１．４５ｍｍｏｌ）のヘキサン−ヘプタン−ジブチルエーテル（８：２０：３）溶液を、トルエン（２．０ｍＬ）およびジブチルエーテル（１．２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（１．１７２ｇ、４．１４１ｍｍｏｌ）に０℃にて加える。混合物を同じ温度にて３．５ｈ撹拌し、次いで、ＺｎＢｒ２−ＬｉＢｒのジブチルエーテル（２．１７ｍＬ、１．０５Ｍ、２．２８ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加する。冷却槽を取り除き、混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ブロモ−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．６０ｍＬ）溶液を加える。最終混合物を、事前加熱した油浴上に９０℃にて４ｈ置き（ＴＬＣはたくさんの出発材料を示した）、１００℃にて２２ｈ続ける。このように得られた混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ（０％〜１５％、８ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（１．００ｇ、４４％）を得る。（参考文献、Sebastien Lemaireら、Org. Letts、２０１２年、１４巻、１４８０〜１４８３頁）
中間体Ｏの調製：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
Figure 2016503032
中間体Ｉ（６．６４０ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物をハウス真空およびＮ２で３回脱気する。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．１９１ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．３５１ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．１１３ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２４時間加熱する。このように得られた混合物をＲＴに冷却し、セライト上で濾過する。ＤＭＦ画分をＨｅｘ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈する。有機層を１００ｍＬの水性ＮＨ４Ｃｌ（２０％）、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、蒸発乾固させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ（７〜６０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ３４０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、ジオキサボロランで汚染された表題生成物を得る。残渣をヘプタン中で０℃にて粉砕し、このように得られた油をデカンテーションによって単離し、最後に真空下で乾燥させ、表題化合物を無色の油（７．５１２ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
中間体Ｐの調製：
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−エチニル−３，４，５−トリス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール
Figure 2016503032
中間体Ｌ（１．０２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加える。１ｈ撹拌した後、反応物を事前洗浄したＤｏｗｅｘ５０ＷＸ４−４００樹脂で処置し、濾過し、ＭｅＯＨのポーションで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、無色のガムを得て、これをＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜２０％を溶離液として使用したＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。合わせた画分を濃縮し、表題化合物を無色の（８７８ｍｇ、９６％収率）として得る。
中間体Ｑの調製：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
Figure 2016503032
中間体Ｑは、中間体Ｎについて記載されている手順によって、しかし、４−ブロモ−１−ヨード−２−メチル−ベンゼンを出発材料として使用して調製する。
中間体Ｒの調製：
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
Figure 2016503032
中間体Ｒは、中間体Ｏについて記載されている手順によって、しかし、中間体Ｑを出発材料として使用して調製する。
下記は、この中で記載されている化合物の調製において使用される重要中間体の一覧である。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
中間体ＡＧ１の調製
エチル２−（２，７−ジブロモカルバゾール−９−イル）アセテート
Figure 2016503032
２，７−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール（３．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、エチル２−ヨードアセテート（５．９２６ｇ、３．２７４ｍＬ、２７．６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．００８ｇ、９．２３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４ｈ加熱還流させ、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、焼結漏斗を通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄する。濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、固体を得る。後者をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘプタンを加え、ＣＨ２Ｃｌ２を真空中でゆっくりと除去し、生成した沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、表題化合物（１．７５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４１０．１６、実測値、４１０．１６（Ｍ＋１）＋
中間体ＡＧ２の調製：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のエチル２−（２，７−ジブロモカルバゾール−９−イル）アセテート（５００ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のボラン（１．５８ｍＬ、１Ｍ、１．５８ｍｍｏｌ）をＲＴにて加える。反応混合物をＲＴにて５．５ｈ撹拌し（ＬＣ−ＭＳは８０％のＳＭを示した）、反応混合物を８８ｈ続ける。これをＴＨＦ：水（１：１、４ｍＬ）混合物で注意深くクエンチし、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物（４４０ｍｇ、８８．１９％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.60 (d, J=1.4Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 2H), 4.37 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、実測値３６８．１８（Ｍ＋１）＋。
中間体ＡＧ３の調製：
２，７−ジブロモ−９−［２−（トリジュウテリオメトキシ）エチル］カルバゾール
Figure 2016503032
冷たい（０℃）撹拌した油中の６０％ＮａＨ（５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）（トルエンで事前洗浄）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体ＡＧ３（２６０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を０℃にて４５分撹拌し、トリジュウテリオ（ヨード）メタン（１１８μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）で処置し、２０分間撹拌する。冷却槽を取り除き、混合物を４５分撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。このように得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下にて乾燥させ、表題化合物（２３５ｍｇ、７８％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.58 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 2H), 4.37 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.7Hz, 2H).
中間体ＡＧ４の調製：
２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］
Figure 2016503032
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。中間体ＡＧ５
冷たい（０℃）撹拌した２，７−ジブロモ−９Ｈ−フルオレン（７．５００ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）溶液に、油中のＮａＨ（３．７ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）をポーションで加える。冷却槽を取り除き、混合物をＲＴにて３０分間撹拌し（水素ガスの急速な発生が観察される）、０℃に再冷却する。ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート（４．００ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を次いで加える。反応混合物をゆっくりと加温還流し、４ｈ撹拌する（浴温度７５℃）。最終反応混合物をＲＴに冷却し、砕いた氷上に注ぐことによってゆっくりクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０％〜１０％、６ＣＶおよび１０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｓｎａｐシリカゲルカートリッジ（３４０ｇ）で精製し、表題化合物（５．００ｇ、６１％）をオレンジ色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 2H), 3.92-3.72 (m, 4H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.53 (s, 9H).
ステップＩＩ：中間体ＡＧ４
ＨＣｌのジオキサン（３９．０ｍＬ、４Ｍ、１５６ｍｍｏｌ）溶液に、中間体ＡＧ５、（４．５０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をＲＴにて加える。混合物をＲＴにて４５分間撹拌し（生成物が５分以内に沈殿する）、無水Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、約４℃に冷却し、濾過する。沈殿物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（３．５６７ｇ、８４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.95 (brs, 2H), 7.91 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.62 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、３９０．９５７１２、実測値、３９４．１９（Ｍ＋１）＋。
中間体ＡＧ６の調製
２−［２，７−ジブロモ−９−（２−ヒドロキシエチル）フルオレン−９−イル］エタノール
Figure 2016503032
ステップＩ：２−［２，７−ジブロモ−９−（２−オキソエチル）フルオレン−９−イル］アセトアルデヒド
撹拌した２’，７’−ジブロモスピロ［シクロペンテン−４，９’−フルオレン］（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１００μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却する。Ｏ３／Ｏ２混合物のストリームを、青色が持続するまで溶液に泡立て（１０分）、次いで、溶液が透明となるまで過剰なオゾンを窒素ガスでフラッシュする。反応混合物を硫化メチル（０．３８ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）でクエンチし、１ｈ撹拌し、冷却槽を取り除き、１ｈ撹拌し、濃縮し、表題化合物を得る。後者を次のステップにおいて精製をせずに使用する。
ステップＩＩ：中間体ＡＧ６
冷たい（０℃）撹拌したステップＩからの２−［２，７−ジブロモ−９−（２−オキソエチル）フルオレン−９−イル］アセトアルデヒド（０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物の溶液に、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を１つのポーションで加え、１．５ｈ撹拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）および１Ｎの水性ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチする。混合物を濃縮し、このように得られた水相をＥｔｏＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮する。残渣をＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ（２０％〜７５％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（２５ｇ）で精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.7Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 4H).
中間体ＡＧ７の調製
（１Ｒ，２Ｓ）−２’，７’−ジブロモスピロ［シクロペンタン−４，９’−フルオレン］−１，２−ジオール
Figure 2016503032
１００ｍＬのフラスコに炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．３６７ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（３−）（カリウムイオン（３））（２．１ｇ、６．３７８ｍｍｏｌ）、１，４−ビス［（Ｓ）−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチルキヌクリジン−２−イル］−（６−メトキシ−４−キノリル）メトキシ］フタラジン（１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］およびジオキシド−ジオキソ−オスミウム二カリウム二水和物（dipotassium dioxido-dioxo-osmium dihydrate）（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を装填し、これに水（５．０ｍＬ）およびｔ−ブタノール（４．０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、メタンスルホンアミド（３０４ｍｇ、３．１９６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌する。黄色−オレンジ色の混合物に、温かい２’，７’−ジブロモスピロ［シクロペンテン−４，９’−フルオレン］（２００ｍｇ、０．５３１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液を加え、激しく１５ｈ撹拌する。反応混合物を亜硫酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）でクエンチし、１ｈ撹拌し、セライトカートリッジを通して濾過し、フラスコをＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１０％〜５０％）の勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（２５ｇ）で精製し、表題化合物（２００ｍｇ、９１．７％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 2H), 4.45 (t, J=4.5Hz, 2H), 2.31-2.12 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４０７．９３６０７、実測値、４０８．０６（Ｍ＋１）＋。
中間体ＡＧ８の調製
１−（２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−イル）エタノン
Figure 2016503032
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］（塩酸（１））、ＡＧ４（１０００ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｅｔ３Ｎ（９００μＬ、６．４５７ｍｍｏｌ）を加え、生成した透明な溶液に、塩化アセチル（１８０μＬ、２．５３２ｍｍｏｌ）をＲＴにて滴下で添加する（発熱量）。生成した反応混合物を１ｈ撹拌し、水（約２０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、生成した沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）、ヘプタン（６ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて乾燥させ、表題化合物（８８５ｍｇ、９４．４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.99 (brs, 2H), 7.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.57 (brd, J=8.1Hz, 2H), 3.88-3.71 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４３２．９６７６８、実測値、４３４．２（Ｍ＋１）＋。
中間体ＡＧ９の調製
１−（２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
Figure 2016503032
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］（塩酸（１））、ＡＧ４（６０ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（１７．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０μＬ、０．４３０５ｍｍｏｌ）をＲＴにて逐次的に加え、２ｈ撹拌し、水（約３ｍＬ）で希釈し、生成した沈殿物を濾過し、水、ヘプタン（１ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて乾燥させ、表題化合物（５２ｍｇ、６８．１％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (brs, J=1.5Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).
中間体Ａ１０の調製
メチル２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Figure 2016503032
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］（塩酸（１））、ＡＧ４（６０ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）撹拌した混合物に、クロロギ酸メチル（１６μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔ３Ｎ（５８μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、１．５ｈ撹拌する。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた濾液を相分離器に通過させ、濃縮し、表題化合物（５９ｍｇ、８８．７４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=1.3Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.84 (s, 4H).
中間体Ａ１１の調製
２，７−ジブロモ−１’−メチルスルホニル−スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］
Figure 2016503032
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］（塩酸（１））、ＡＧ４（６０ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）撹拌した混合物に、塩化メタンスルホニル（１６μＬ、０．２０９６ｍｍｏｌ）、それに続いてＥｔ３Ｎ（５８μＬ、０．４１９１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した）。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた濾液を相分離器に通過させ、濃縮し、表題化合物（６２ｍｇ、０．１２４０ｍｍｏｌ、８８．７４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.52 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 4H).
中間体ＡＧ１２の調製
［９−（アセトキシメチル）−２，７−ジブロモ−フルオレン−９−イル］メチルアセテート
Figure 2016503032
ステップＩ：［２，７−ジブロモ−９−（ヒドロキシメチル）フルオレン−９−イル］メタノール
水（５．５ｍＬ）中の［９−（ヒドロキシメチル）フルオレン−９−イル］メタノール（１．５８４ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を加え、５０℃にて４．５ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、沈殿物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて乾燥させ、表題化合物（２．５ｇ、７０．３％）を白色の固体として得る。生成物は、約１５％の未知の不純物を含有し、これは次のステップにおいてそれ自体でそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳにおいて、主要なピークは、３４９（Ｍ−２×Ｈ２Ｏ）＋において現れた。
ステップＩＩ：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の［２，７−ジブロモ−９−（ヒドロキシメチル）フルオレン−９−イル］メタノール（２５０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をＲＴにて加える、１．５ｈ後、１Ｎの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を１Ｎの水性ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通過させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（１０％〜４０％、８ＣＶ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（５０ｇ）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、５２．１１％）を白色の固体として得る。３４９におけるピークが、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−２ｘＯＡｃ）において現れた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 2.10 (s, 6H).
中間体ＡＧ１３の調製
２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，５’−オキセパン］−２’−オン
Figure 2016503032
撹拌した２’，７’−ジブロモスピロ［シクロヘキサン−４，９’−フルオレン］−１−オン（２７７ｍｇ、０．６８２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１５５ｍｇ、０．８９８２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％、２０ＣＶ）を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（２０５ｍｇ、７１．２％）を白色の固体として得る。
中間体ＡＧ１４の調製
２，７−ジブロモ−１’−メチル−スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］
Figure 2016503032
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］（塩酸（１））、ＡＧ４（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、水性ホルムアルデヒド（３８μＬ、３７％ｗ／ｖ、０．４６８３ｍｍｏｌ）、それに続いてトリアセトキシボラヌイド（ナトリウムイオン（１））（１４８．０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を１つのポーションでＲＴにて加える。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する（ＬＣ−Ｍｓは浄化した生成物の存在を示した）。これを１０％水性ＮａＯＨでｐＨ６〜７までクエンチし、塩化メチレン（４×５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（９１ｍｇ、９３．９％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=1.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8.1, 1.7Hz, 2H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４０４．９７２７８、実測値、４０６．２８（Ｍ＋１）＋。
中間体ＡＧ１５の調製
２，７−ジブロモ−９−プロピル−カルバゾール
Figure 2016503032
２，７−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）溶液に、１−ヨードプロパン（１３５μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を還流させながら１８ｈ撹拌する。このように得られた混合物をＲＴに冷却し、濾過し、ＥＡで希釈する。有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜５％ＥＡ／Ｈｅｘ）で精製し、２，７−ジブロモ−９−プロピル−カルバゾール（１４５ｍｇ、８６％）を白色の固体として得る。
中間体ＡＧ１６、ＡＧ２４、ＡＧ２５は、適当なアルキル化試薬を使用して、中間体ＡＧ１５について記載されている手順によって調製する。
中間体ＡＧ１６：
２，７−ジブロモ−９−メチル−カルバゾール
Figure 2016503032
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.3, 1.7Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
中間体ＡＧ２４：
２−（２，７−ジブロモカルバゾール−９−イル）−１−モルホリノ−エタノン
Figure 2016503032
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.4Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.77-3.49 (m, 8H).
中間体ＡＧ２５：
２−（２，７−ジブロモカルバゾール−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2016503032
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
中間体ＡＧ１７の調製
２，７−ジブロモ−９−ペンチル−フルオレン−９−オール
Figure 2016503032
２，７−ジブロモフルオレン−９−オン（２００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈したｎ−ペンチルマグネシウムブロミドのＥｔ２Ｏ（３５５μＬ、２．０Ｍ、０．７１０ｍｍｏｌ）溶液に０℃にて加える。反応物をＲＴにて１８ｈ撹拌し、１ＮのＮａ２ＣＯ３でクエンチする。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜８％ＥＡ／ｈｅｘ）で精製し、２，７−ジブロモ−９−ペンチル−フルオレン−９−オール（１５０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得る。
中間体ＡＧ１８、ＡＧ１９、ＡＧ２０、ＡＧ２１、ＡＧ２２、およびＡＧ２３は、適当なグリニャール試薬を使用して、中間体ＡＧ１７について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
中間体ＡＧ２６の調製
３−（２，７−ジブロモ−９−ヒドロキシ−フルオレン−９−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2016503032
ステップＩ：９−アリル−２，７−ジブロモ−フルオレン−９−オール
表題化合物は、アリルマグネシウムブロミド（ally magnesium bromide）を使用して、中間体ＡＧ１７について記載されている手順によって調製する。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 5.62-5.48 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 2.77 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.18 (s, 1H).
ステップＩＩ：中間体ＡＧ２６
ステップＩからの９−アリル−２，７−ジブロモ−フルオレン−９−オール（２５０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ、４：１（６．６ｍＬ）溶液に、４−メチル−４−オキシド−モルホリン−４−イウム（１９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ中のＯｓＯ４２．５％（４０１μＬ、２．５％ｗ／ｖ、０．０３９４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（３０〜１００％ＥＡ／ｈｅｘ、２０ＣＶ）上で精製し、表題化合物（１７４ｍｇ、６４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 4H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 1.86 (d, J=5.4Hz, 2H), 1.59 (dd, J=8.1, 3.5Hz, 1H).
中間体ＡＧ２７の調製
（３’Ｓ，４’Ｒ）−２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，６’−テトラヒドロピラン］−３’，４’−ジオールおよび（３’Ｒ，４’Ｓ）−２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，６’−テトラヒドロピラン］−３’，４’−ジオール
Figure 2016503032
ステップＩ：９−アリル−９−アリルオキシ−２，７−ジブロモ−フルオレン
ＮａＨ（６０％油に懸濁、５２６ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、０℃にて中間体ＡＧ２６ステップＩからの９−アリル−２，７−ジブロモ−フルオレン−９−オール（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液を加えた。反応物をＲＴに１ｈ温め、０℃に冷却し、臭化アリル（７９７μＬ、９．２１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。このように得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜８％ＥＡ／ｈｅｘ、２０ＣＶ）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ、９４％）を黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.49 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.74 (ddt, J=17.1, 10.6, 5.4Hz, 1H), 5.45 (ddt, J=17.4, 10.3, 7.2Hz, 1H), 5.16 (dq, J=17.2, 1.7Hz, 1H), 5.05 (dq, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 2H), 3.36 (dt, J=5.4, 1.5Hz, 2H), 2.78 (d, J=7.2Hz, 2H).
ステップＩＩ：２’，７’−ジブロモスピロ［２，５−ジヒドロピラン−６，９’−フルオレン］
ステップＩからの９−アリル−９−アリルオキシ−２，７−ジブロモ−フルオレン（１．０４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ＲＴにてＧｒｕｂｂｓ第２世代触媒（１０５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。このように得られた混合物を濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜８％ＥＡ／ｈｅｘ、２０ＣＶ）で精製し、表題化合物（８５３ｍｇ、８８％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=1.4Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 4H), 6.18-6.02 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 2.53 (s, 2H).
ステップＩＩＩ：中間体ＡＧ２７
表題化合物は、化合物１９６ステップＩＩに記載した手順によって出発材料としてステップＩＩからの２’，７’−ジブロモスピロ［２，５−ジヒドロピラン−６，９’−フルオレン］（２５０ｍｇ、０．６３７６ｍｍｏｌ）を使用して調製し、ジアステレオ異性体の表題ラセミ混合物を白色の固体（２０１ｍｇ、７４％収率）として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 4H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.20 (d, J=13.3Hz, 1H), 4.13 (d, J=8.6Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.27 (dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H).
中間体ＡＧ２８の調製
１−（２，７−ジブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−４−メチル−ピペラジン
Figure 2016503032
２，７−ジブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オール（２５０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。このように得られた混合物を濃縮乾燥する。ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を加え、次いで、１−メチルピペラジン（４０８μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８２℃にて１８ｈ撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（３０〜１００％ＥＡ／ｈｅｘ＋１％Ｅｔ３Ｎ緩衝液、２０ＣＶ）上で精製し、表題化合物（２００ｍｇ、６４％収率）を黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (s, 2H), 7.47 (s, 4H), 4.77 (s, 1H), 2.64 (t, J=4.1Hz, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.26 (s, 3H).
中間体ＡＧ２９の調製
２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，２’−テトラヒドロピラン］
Figure 2016503032
中間体ＡＧ２７ステップＩＩからの２’，７’−ジブロモスピロ［２，５−ジヒドロピラン−６，９’−フルオレン］（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）溶液に、ＳｉｌｉａＣａｔ Ｐｄ０（２６ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、Ｈ２を５分間泡立たせ、反応物をＨ２雰囲気下で１週間撹拌する。このように得られた混合物を濾過し、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜８％ＥＡ／ｈｅｘ、１７ＣＶ）上で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、６０％）を淡い黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 4H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.93 (dt, J=13.3, 6.4Hz, 4H).
中間体ＡＧ３０の調製
Ｎ’−（２，７−ジブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン
Figure 2016503032
表題化合物は、中間体Ａ２８について記載されている手順によって、しかし、出発材料としてＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して調製する。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (s, 2H), 7.48 (s, 4H), 4.87 (s, 1H), 2.74 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
中間体ＡＧ３１の調製
２，７−ジブロモ−９−（シクロペンチルメチル）フルオレン−９−オール
Figure 2016503032
Ｎ２流下でＥｔ２Ｏ洗浄した密封したチューブに、ＲＴにてＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のヨードメチルシクロペンタン（１４５μＬ）を装填する。マグネシウム（２７ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．３０ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら２ｈ（または全てのマグネシウムが消費されるまで）撹拌する。このように得られた混合物を０℃に冷却し、２，７−ジブロモフルオレン−９−オン（２５０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加える。反応物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。生成した混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機相を分離する、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜１０％ＥＡ／ｈｅｘ、２０ＣＶ）で精製し、表題化合物（６２ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 4H), 2.26 (d, J=5.9Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.41 (s, 2H), 1.27-1.14 (m, 5H), 0.82 (s, 2H).
中間体ＡＧ３２の調製
２，７−ジブロモ−９−（シクロヘキシルメチル）フルオレン−９−オール
Figure 2016503032
表題化合物は、中間体ＡＧ３２について記載されている手順によって、しかし、出発材料としてヨードメチルシクロヘキサンを使用して調製する。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H), 2.07 (d, J=5.4Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.46 (dd, J=9.0, 3.2Hz, 3H), 1.22 (d, J=11.8Hz, 2H), 1.05-0.69 (m, 6H).
中間体Ａ３３の調製
２，７−ジブロモ−９−（２−ヒドロキシエチル）フルオレン−９−オール
Figure 2016503032
中間体ＡＧ２６ステップＩからの９−アリル−２，７−ジブロモ−フルオレン−９−オール（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、溶液が青色となるまで、−７８℃にてＯ３を泡立たせる。次いで、窒素を１０分間泡立たせ、過剰なＯ３を除去する。反応物を０℃にて温め、ＮａＢＨ４（５９７ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌する。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチする。有機相を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜２０％ＥＡ／ｈｅｘ、２０ＣＶ）で精製し、表題化合物（４４３ｍｇ、４４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 2H), 7.50 (ddd, J=8.1, 3.0, 1.6Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 3.84 (d, J=3.9Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.21 (td, J=5.9, 3.0Hz, 2H), 2.13 (td, J=4.9, 2.4Hz, 1H).
中間体ＡＧ３４の調製
２，７−ジブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール
Figure 2016503032
２，７−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−オール（１４６μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン２．５ｍＬ溶液に、２−トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル（１．５４ｍＬ、１Ｍ、１．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃にて４ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ０〜５０％で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）で精製し、表題化合物（９５ｍｇ、３０％）を得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.70 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.6Hz, 2H), 4.58 (ddt, J=12.5, 8.8, 4.4Hz, 1H), 4.24 (dd, J=11.7, 4.8Hz, 2H), 3.64 (td, J=12.1, 2.0Hz, 2H), 2.69 (qd, J=12.5, 4.7Hz, 2H), 1.84 (ddd, J=12.9, 4.3, 1.8Hz, 2H).
中間体ＡＧ３５〜４０は、中間体ＡＧ３４に記載された手順によって調製する。
Figure 2016503032
中間体ＡＧ４１の調製
２’，７’−ジブロモスピロ［シクロヘキサン−１，９’−フルオレン］−４−オン
Figure 2016503032
ステップＩ：（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホネート
冷たい（０℃）２−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］エタノール（１０００ｍｇ、６．２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．００ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加する。反応混合物を０℃にて４５分撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチする。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、表題化合物（１７５０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得る。
ステップＩＩ：２，７−ジブロモジスピロ［フルオレン−９，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−［１，３］ジオキソラン］
ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の冷たい（０℃）２，７−ジブロモ−９Ｈ−フルオレン（１．０２０ｇ、３．１００ｍｍｏｌ）に、油中のＮａＨ（６０％）（８１４ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を３つのポーションで加える。反応混合物をＲＴにて３０分間撹拌し、０℃に再び冷却し、ステップＩからの（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホネート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を７５℃にて４ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、氷−水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮する。均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン５０％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）での残渣の精製によって、表題化合物（７５０ｍｇ、７６％）を得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.1, 1.7Hz, 2H), 4.11-4.05 (s, 4H), 2.06 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 4H).
ステップＩＩＩ：中間体ＡＧ４１
２，７−ジブロモジスピロ［フルオレン−９，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−［１，３］ジオキソラン］（１４００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．２ｍＬ、３Ｍ、１５．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４５℃にて１６ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％、１５ＣＶ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）で精製し、表題化合物（９２３ｍｇ、７３％）を得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (dd, J=1.7, 0.5Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.1, 0.5Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.1, 1.7Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.0Hz, 4H), 2.18 (dd, J=7.4, 6.5Hz, 4H).
中間体ＡＧ４２の調製
２’，７’−ジブロモスピロ［シクロヘキサン−１，９’−フルオレン］−４−オール
Figure 2016503032
冷たい（−４０℃）中間体ＡＧ４１（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−４０℃にて１ｈおよびＲＴにて２ｈ撹拌する。レセプションを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％、１５ＣＶ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）で精製し、表題化合物（５５ｍｇ、７３％）を得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.81 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.48 (ddd, J=12.1, 8.1, 1.7Hz, 2H), 4.19-4.00 (m, 1H), 2.13 (dq, J=13.9, 4.7Hz, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.83 (dt, J=9.9, 4.7Hz, 4H).
中間体ＡＧ４３の調製
２’，７’−ジブロモ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，９’−フルオレン］−４−オール
Figure 2016503032
冷たい（−４０℃）中間体ＡＧ４１（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液に、メチルリチウム（１４０μＬ、１．６Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−４０℃にて１ｈおよびＲＴにて２ｈ撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％、１５ＣＶ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ、３２％）を得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (dd, J=9.5, 1.8Hz, 2H), 7.61-7.39 (m, 4H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
中間体ＡＧ４４の調製
２’，７’−ジブロモスピロ［シクロヘキサン−１，９’−フルオレン］−４−アミン
Figure 2016503032
撹拌した中間体ＡＧ４１（２００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３８０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１６ｈ撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ）で精製し、表題化合物（８０ｍｇ、４０％）を得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.63-7.37 (m, 5H), 3.16-2.97 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 4H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.62 (d, J=13.4Hz, 2H).
（実施例１）
化合物１の調製（方法Ａ）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１．６４２ｇ、６．０３３ｍｍｏｌ）および（４−ボロノフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）を５分間泡立てることによって脱気する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３８．６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃にて５ｈ撹拌する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２の別のポーション（３３８．６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１５ｈ続ける。溶媒を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、３５分に亘るＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ１０％〜３０％の勾配溶離および４０ｍＬ／ｍｉｎ流量を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（５５０ｍｇ、１８．１４％）を油として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．０（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（５５０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）の水（１．６ｍＬ）／ＴＨＦ（９．４ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（３１２．５ｍｇ、３．２８５ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１．１ｍＬ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ｗ／ｖ、０．１０９５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．２８３ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて５日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗混合物を亜硫酸水素ナトリウムの希薄溶液（５０ｍＬ）で希釈し、１５分後、これをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、２０分に亘る溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配５％〜１０％、および２４ｍＬ／ｍｉｎの流量を伴うＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで精製する。単離した生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、生成物を沈殿させる。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（１４５ｍｇ、２３．２１％）を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩＩ：化合物１
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１４５ｍｇ、０．２５４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（４７μＬ、２５％ｗ／ｖ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて６ｈ撹拌する。反応物を、ｐＨが中性に変化するまでアンバーライトＩＲ１２０Ｈ樹脂を添加することによって中和する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、表題生成物（１０８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 4H), 4.98 (d, J=3.4Hz, 2H), 4.44 (t, J=3.3Hz, 2H), 3.81 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.74 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.57 (dd, J=8.1, 3.1Hz, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２）
化合物２〜４の調製
化合物２〜４は、適当なビス−ボロン酸を使用して、実施例１に記載したのと同様の手順を使用して方法Ａに記載したように調製する。
Figure 2016503032
（実施例３）
化合物５の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｒ，６’Ｒ）−６，６’−（［１，１’−ビフェニル］−３，４’−ジイル）ビス（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（３’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート
脱気したＤＭＦ中の中間体Ｂ（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（Ｃ、３０．７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３５．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、４ｍＬの密封バイアルにおいて９０℃にて４ｈ加熱する。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉ ＡＸＩＡ、５μ、１１０Ａ、２１．２×７５ｍｍ（０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ−２０分で５０％ＡＣＮ＋０．０１％ＴＦＡに−５分で１００％ＡＣＮに−１００％ＡＣＮで５分保持）での逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。総実行時間：表題生成物を得るために３０分。
ステップＩＩ：化合物５
ステップＩからの（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（３’−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（５μＬ、２５％ｗ／ｖ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて１５ｈ撹拌する。反応物を、ｐＨが中性に変化するまでアンバーライトＩＲ１２０Ｈ樹脂を添加することによって中和する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物を白色の固体（１０．５ｍｇ）として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 3H), 7.44 (d, J=4.9Hz, 2H), 5.02 (2d, J=3.5Hz, 2H), 4.47 (dd, J=6.2, 3.1Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 4H), 3.74 (td, J=8.0, 2.8Hz, 2H), 3.61 (td, J=7.9, 3.1Hz, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（実施例４）
化合物６の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｒ，６’Ｒ）−６，６’−（［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
表題化合物は、実施例３、化合物５について記載したのと同様の手順を使用するが、出発材料として中間体Ａおよび中間体Ｂを使用して調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (t, J=10.1Hz, 4H), 7.56 (d, J=8.2Hz, 4H), 5.03 (d, J=3.3Hz, 2H), 4.48 (t, J=3.3Hz, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.76 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.62 (dd, J=8.1, 3.0Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物６の代替合成（方法Ｂ）
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｒ，６’Ｒ）−６，６’−（［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
ｎ−Ｂｕ３ＭｇＬｉ（２．１９５ｍＬ、０．６６Ｍ、１．４４９ｍｍｏｌ）のヘキサン−ヘプタン−ジブチルエーテル（８：２０：３）溶液を、トルエン（４．０ｍＬ）およびジブチルエーテル（２．４ｍＬ）中の１−ヨード−４−（４−ヨードフェニル）ベンゼン（７０１ｍｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）の不均一混合物に０℃にて加え、同じ温度にて３．５ｈ撹拌する。ＺｎＢｒ２−ＬｉＢｒのジブチルエーテル（２．１７ｍＬ、１．０５Ｍ、２．２８ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加し、冷却槽を取り除き、ＲＴにて１ｈ撹拌する。［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ブロモ−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２ｇ、３．４５１ｍｍｏｌ、参照文献、Sebastien Lemaireら、Org. Letts、２０１２年、１４巻、１４８０〜１４８３頁）のトルエン（３．６ｍＬ）溶液を加え、これを事前加熱した油浴上に１００℃にて置き、３０ｈ撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０％〜１５％、８ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（４００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、２０％）を淡黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.5Hz, 4H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 4H), 6.07 (t, J=2.8Hz, 2H), 5.54 (t, J=9.2Hz, 2H), 5.19 (dd, J=9.4, 2.9Hz, 2H), 5.13 (d, J=2.6Hz, 2H), 4.32 (dd, J=12.2, 5.6Hz, 2H), 4.19 (dd, J=12.2, 1.9Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 1.28 (s, 36H), 1.19 (s, 18H), 1.15 (s, 18H).
ステップＩＩ、化合物６
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（１６５ｍｇ、０．１４３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（５７．０μＬ、０．５Ｍ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて６６ｈ撹拌し、酢酸（５０μＬ、０．８７９２ｍｍｏｌ）でクエンチする。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して３ｇのＣ１８サンプレット上へと直接的にロードし、ハウス真空下で乾燥させ、水中のＣＨ３ＣＮ（０％〜５０％、１２ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇ Ｃ１８シリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（３０ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ、４３％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.55 (d, J=8.2Hz, 4H), 5.01 (d, J=3.5Hz, 2H), 4.46 (t, J=3.3Hz, 2H), 3.83 (d, J=4.7Hz, 4H), 3.74 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.60 (dd, J=8.1, 3.1Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H)
（実施例５）
化合物７の調製
（３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［４−［［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾイル］アミノ］フェニル］ベンズアミド）
Figure 2016503032
中間体Ｄ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，４−ジアミン（７．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９．２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０μＬ）溶液に、トリエチルアミン（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉ ＡＸＩＡ Ｐａｃｋ、５μ、１１０Ａ、２１．２×２５０ｍｍ（１０％で１０分保持）（１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ−２０分で６０％ＡＣＮ＋０．０１％ＴＦＡに−５分で１００％ＡＣＮに−１００％ＡＣＮで５分保持、総実行時間：４０分）上での逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製し、表題生成物（２７．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５７．２２％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 2H), 7.86 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.0Hz, 6H), 7.53 (t, J=7.8Hz, 2H), 5.02 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.97-3.75 (m, 6H), 3.68 (dd, J=7.4, 3.0Hz, 2H), 3.57 (td, J=6.9, 3.0Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例６）
化合物８〜１６の調製
化合物８〜１６は、実施例５に記載したのと同様の手順を使用して、適当なジアミンおよび中間体Ｄから出発して調製する。
Figure 2016503032
（実施例７）
化合物１７の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
冷たい（０℃）撹拌した（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１００ｍｇ、０．２３５６ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（９２ｍｇ、０．２３５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３７９ｍＬ）溶液に、未希釈のＢＦ３・ＯＥｔ２（１００ｍｇ、０．７０６８ｍｍｏｌ）を加える。冷却槽を取り除き、ＲＴにて１５分間撹拌し、次いで、これを４０℃にて１８ｈ加熱する。これをＲＴに冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、水溶液を塩化メチレン（２×４ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（３０％〜７０％、８ＣＶ、７０％、６ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（１３０ｍｇ、０．１７２３ｍｍｏｌ、７３．１２％）を半分白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 5.92 (t, J=3.2Hz, 1H), 5.59-5.52 (m, 2H), 5.45 (dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H), 5.39 (t, J=10.1Hz, 1H), 5.32 (t, J=8.7Hz, 1H), 5.13 (dd, J=8.9, 3.1Hz, 1H), 5.07 (d, J=3.1Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 3H), 3.88-3.75 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.165 (s, 3H), 2.153 (s, 3H), 2.064 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.049 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.037 (s, 3H)
ステップＩＩ：化合物１７
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１１８ｍｇ、０．１５６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（３１３μＬ、０．５Ｍ、０．１５６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ４−４００イオン交換樹脂（Ｈ＋）［無色となるまでＭｅＯＨで数回洗浄し、乾燥させる］をｐＨ５〜６まで加え、樹脂を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をＣＨ３ＣＮ−水に溶解し、表題化合物（５５ｍｇ、７９％）へと白色の固体としてフリーズドライする。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.21 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 5.40 (d, J=1.7Hz, 1H), 4.85 (d, J=3.3Hz, 1H), 4.32 (t, J=3.3Hz, 1H), 3.90 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 3.85-3.44 (m, 9H), 3.43-3.30 (m, 1H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８）
化合物１８の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［４−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］フェニル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［４−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］フェニル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−アジド−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（５０ｍｇ、０．１３３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（５．１０ｍｇ、０．０２６７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．９５ｍｇ、３５μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、これを窒素ガスでパージする。反応混合物を８０℃にて５ｈ撹拌する。これをＲＴに冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１５％〜８０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １２ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（２０ｍｇ、３４．２％）を淡黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７３．５７（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：化合物１８
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［４−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］フェニル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２０ｍｇ、０．０２２９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０００ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＯＮａ（４５．８４μＬ、０．５Ｍ、０．０２２９２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液は透明となり、生成物は砕け始める。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、酢酸を加え、濃縮し、０．５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、オフホワイトの固体を得る。沈殿物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１０．５ｍｇ、７９．４％）へと白色の固体として乾燥させる。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (s, 2H), 7.95 (s, 4H), 6.04 (s, 2H), 5.32 (d, J=5.0Hz, 2H), 5.08-4.96 (m, 4H), 4.58 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.75 (dd, J=10.9, 5.5Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９）
化合物１９の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［３−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］フェニル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［３−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］フェニル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（９６．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および１，３−ジエチニルベンゼン（１１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）および水（２７５μＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（５．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１２．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＲＴにて逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて週末に亘り撹拌し、これを塩化メチレンで希釈し、相分離器を通して濾過し、水溶液を塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（３５％〜７５％、１５ＣＶ；７５％、９ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １２ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（６９ｍｇ、９０．７％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.34 (t, J=1.5Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.89 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.9Hz, 2H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.97 (dd, J=8.8, 3.7Hz, 2H), 5.40 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.42 (dd, J=12.5, 5.5Hz, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 2.08 (s, 6H).
ステップＩＩ：化合物１９
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［３−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］フェニル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（６８ｍｇ、０．０７７９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（１５６μＬ、０．５Ｍ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加える。白色の沈殿物が、１ｈ以内に形成し始める。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。微細な白色の沈殿物を濾別し、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、真空中乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.80 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.93 (d, J=4.5Hz, 2H), 5.31 (d, J=5.4Hz, 2H), 5.10 (d, J=5.2Hz, 2H), 5.02 (d, J=5.4Hz, 2H), 4.61 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.46 (dd, J=8.3, 4.8Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8.5, 6.5Hz, 2H), 3.70-3.51 (m, 6H), 3.40 (td, J=6.8, 3.0Hz, 2H).
1H NMR (400MHz, DMSO-D6+D2O) δ 8.68 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.93 (d, J=4.1Hz, 2H), 4.46 (t, J=3.7Hz, 2H), 3.84 (dd, J=7.2, 3.3Hz, 2H), 3.65-3.51 (m, 6H), 3.37-3.27 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１０）
化合物２０の調製
（（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−（４，４’−（（プロパ−２−イン−１−イルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（９６．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（プロパ−２−イニル）プロパ−２−イン−１−アミン（１０．３ｍｇ、１１μＬ、０．０７８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９６６μＬ）および水（２４２μＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）を逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２〜２０％）によって精製し、７３ｍｇの所望の生成物の混合物を得て、次のステップのためにこれをそのままで使用する。
従前のステップにおいて得た材料のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（２９μＬ、０．５Ｍ、０．０１４６ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ＡｃＯＨ（１μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を蒸発乾固する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、７ｍｇの表題化合物を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.95 (dd, J=8.1, 3.2Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (m, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.13 (s, 1H).
（実施例１１）
化合物２１の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
この化合物は、実施例１０に記載したのと同様の手順を使用して、中間体Ｆおよび［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−テトラヒドロピラン−３−イル］アセテートから調製する。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.88 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (dd, J=5.3, 3.1Hz, 1H), 3.81 (dd, J=6.7, 3.2Hz, 1H), 3.66-3.46 (m, 6H), 3.46-3.28 (m, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．３６（Ｍ＋Ｈ＋）
（実施例１２）
化合物２２および化合物２３の調製（修正方法Ｄ）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチル］フェニル］エチル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ブチル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：
中間体Ｇ（１０４ｍｇ、０．１８９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１，４−ジヨードベンゼン（２７．８ｍｇ、０．０８４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下で５０℃にて一晩撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を、２０カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜１５％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで分離し、それぞれ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピランおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ブタ−１，３−ジイニル］テトラヒドロピランの分離不可能な約２：１混合物（９２ｍｇ）を得て、これを直接的に次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１９３．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１８．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＩ：化合物２２および化合物２３
ステップＩからの約２：１混合物（９２ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、触媒量の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび１滴の酢酸を加える。水素バルーンを使用して混合物を水素付加し、ＲＴにて一晩撹拌する。濾過後、溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製し、化合物２２（１１ｍｇ）および化合物２３（９ｍｇ）を両方とも白色の固体として得る。化合物２２：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 4H), 3.81 (m, 4H), 3.75-3.53 (m, 8H), 3.45 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。化合物２３：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.83 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 6H), 3.58 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.45 (m, 6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１３）
化合物２４の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｈ（１１２．９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、１，４−ジヨードベンゼン（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４８．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３８．２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＮ２下で８５℃にて一晩加熱し、濃縮し、２０カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ、０〜７０％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ（１０ｇシリカゲルカートリッジ）で精製し、表題化合物（７１ｍｇ、５７％収率）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
さらに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）アリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３３ｍｇ、２０％収率）を、微量な化合物として単離する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：化合物２４
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（７０ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中の２滴の２５％ｗｔ／ｖのＭｅＯＮａを加える。反応混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物をＭｅＯＨで希釈し、樹脂アンバーライト１２０（Ｈ）で中和する。濾過後、樹脂をＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、ｖ／ｖ）、次いで、混合物ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄する。ベージュ色の残渣をＭｅＯＨで粉砕し、１９ｍｇの予想される化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって再精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１２．９ｍｇ、３１％収率）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 4H), 6.38 (d, 2H), 6.28-6.10 (m, 2H), 3.88 (dd,2H), 3.76-3.59 (m, 8H), 3.55 (t, 2H), 3.43 (ddd, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
（実施例１４）
化合物２５の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［３−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
化合物２５は、出発材料として１，４−ジヨードベンゼンの代わりに１，３−ジヨードベンゼンを使用して、実施例１３、化合物２４において記載したのと同様の手順によって調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, 3H), 6.40 (d, 2H), 6.30-6.10 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.79-3.33 (m, 12H), 2.55 (d, 2H), 2.42 (dd, 2H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５）
化合物２６〜３３の調製
化合物２６〜３３は、実施例１４に記載したのと同様の手順を使用して、中間体Ｈおよび適当な１，４−ジヨードベンゼン誘導体から調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
（実施例１６）
化合物３４の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［４−［２−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−［４−［２−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ＤＭＦ（６６０μＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）アリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ（２４．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（４．７ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（２４μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加える。系を窒素でフラッシュし、混合物をＮ２下で７０℃に一晩加熱する。ＲＭをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、セライト上で濾過する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、２５カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（１０〜８０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ（１０ｇシリカゲルカートリッジ）で精製し、表題化合物（２２ｍｇ、４３．５％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：化合物３４
ＭｅＯＨ（６６０μＬ）中のステップＩからの残渣（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中の２滴の２５％ｗ／ｖのＭｅＯＮａを加える。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、樹脂アンバーライト１２０（Ｈ）で中和する。濾過後、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮乾燥させる。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２．６ｍｇ、２０％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49-7.37 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 6.36-6.21 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.82-3.31 (m, 10H), 2.57 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７）
化合物３５の調製（方法Ｆ）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｇ（１６０ｍｇ、０．２９１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、中間体Ｉ（１１３．７ｍｇ、０．２３３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．９ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０２μＬ、０．５８３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を、２０ＣＶでのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜１５％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで分離し、表題化合物（６５ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２０ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（４１．９０ｍｇ、２９．８０μＬ、０．２０９４ｍｍｏｌ）を密封容器中で加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。次いで、これを数滴の水でクエンチする。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を次のステップにおいて精製することなく直接的に使用する。
ステップＩＩＩ：化合物３５
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のステップＩＩからの混合物に、ＭｅＯＨ中の１滴の２５％ＭｅＯＮａを加える。混合物をＲＴにて２０分間撹拌し、次いで、樹脂アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）で中和し、濾過する。濾液を濃縮乾燥し、分取ＨＰＬＣを使用して残渣を精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１．５ｍｇ）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.41 (m,1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８）
化合物３６の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）溶液に、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（６．９６５ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４９４．６ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、別のバッチの［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（６．９６５ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４９５ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴにて一晩撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド上で濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾燥し、残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜１５％、２０ＣＶ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（６６０ｍｇ）をガラス状固体として得る。
ステップＩＩ：（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（３０３ｍｇ、０．７４７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて２０分間撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。混合物のＬＣ−ＭＳは、同じ所望の質量を有する２種の生成物を示す。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−アジドフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＩＩからの混合物のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１３３μＬ、１．１２１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮ３（１１９μＬ、０．８９６８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、次いで、ＲＴにて１ｈ撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、混合物を、２０ＣＶでのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜１５％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物を油として含有する混合物（１９０ｍｇ）を得て、これを直接的に次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＶ：（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−（４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−アジドフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（６０ｍｇ、０．１８１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロピラン（９９．４ｍｇ、０．１８１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．９ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、３２μＬ、０．１８１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下で４５℃にて一晩撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を、２０ＣＶでのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜４５％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで分離し、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテートを含有する混合物（１４２ｍｇ）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（４−（４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１６０ｍｇ、０．１８１８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（４２．６ｍｇ、３８μＬ、０．３６３６ｍｍｏｌ）、２．５％ＯｓＯ４／ｔ−ＢｕＯＨ（１８４．９ｍｇ、９７３μＬ、０．０１８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２５．９ｍｇ、０．２７２７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１９．４８ｍｇ、２１μＬ、０．１８１８ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて５日間撹拌する。次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を、２０ＣＶでのＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配、０〜５％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで精製し、混合物（１５０ｍｇ）を油として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１４．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩ：化合物３６
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（６０ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ）を含有するステップＶからの混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１滴の２５％ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨを加える。混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。次いで、これを樹脂アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を精製せず、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、触媒量の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２および１滴のＡｃＯＨを加える。水素バルーンを使用して混合物を水素付加し、ＲＴにて一晩撹拌する。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物（１１ｍｇ）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.91-3.58 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１９）
化合物３７の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（実施例１７、ステップＩ）（３２ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１滴の２５％ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨを加える。混合物をＲＴにて３０分間撹拌する。次いで、これを樹脂アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）で中和し、濾過する。濾液を濃縮乾燥し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解する。次いで、これに、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃおよび数滴の酢酸を加える。水素バルーンを使用して混合物を水素付加し、ＲＴにて一晩撹拌する。濾過後、これを濃縮乾燥し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣを使用して分離し、表題化合物（１１ｍｇ）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.21-7.09 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.94-3.74 (m, 4H), 3.74-3.52 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２０）
化合物３８の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロピル］フェニル］プロピル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロピル］フェニル］プロピル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロパ−１−エニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（実施例１３、ステップＩ）（８０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１３．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨを加える。反応混合物を、１気圧のＨ２下で一晩水素付加する。反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１５〜１００％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（３６ｍｇ、４４．８％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：化合物３８
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］プロピル］フェニル］プロピル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）溶液に、触媒的ＭｅＯＮａ（２μＬ、２５％ｗ／ｖ、０．００９７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）で中和する。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（６．９ｍｇ、１４％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.00 (s, 4H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.67 (dd, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 4H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 1.64 (ddd, 6H), 1.48-1.25 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１）
化合物３９の調製
（３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ベンズアミド）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−［［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾイル］アミノ］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の中間体Ｄ（４０．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（４−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（実施例１８のステップＩＩから、４３．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ルチジン（４９μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、それに続いてＨＡＴＵ（５９．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカゲルカートリッジによって精製し、表題化合物（４５ｍｇ、５５％収率）を得て、これを次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−［［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾイル］アミノ］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［４−［［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾイル］アミノ］フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（４５ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）の水（０．４５ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（０．４５ｍＬ）の混合物の溶液に、メタンスルホンアミド（２２．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２．５％ＯｓＯ４／ｔ−ＢｕＯＨ（１４８．３、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１８μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて２日間撹拌し、１５％亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。水相を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（２９ｍｇ、３６％収率）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：化合物３９
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［４−［［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ベンゾイル］アミノ］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中の２滴のＭｅＯＮａ（２５％ｗ／ｖ）を加える。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、樹脂アンバーライト１２０（Ｈ）で中和し、濾過し、乾燥させる。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２．７ｍｇ）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.49-7.31 (m, 3H), 4.9 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 3.88-3.30 (m, 10H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２２）
化合物４０の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−ヨードフェニル）アリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートは、１，４−ジヨードベンゼンの代わりに１，３−ジヨードベンゼン（diiodobenezene）を使用して、実施例１３に記載したのと同じ手順によって調製する。
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）フェニル）アリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（Ｅ）−３−（３−ヨードフェニル）アリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５３ｍｇ、０．０９２３ｍｍｏｌ）、トリメチル−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］シラン（中間体ＧのステップＩＩ、５７．３ｍｇ、０．０９２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．５ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（１６．６μｌ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１４０．５ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加える。系を窒素でフラッシュし、混合物をＮ２下で７０℃に一晩加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、セライト上で濾過する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
２ｍＬのＭｅＯＨ中のステップＩからの残渣（９０ｍｇ）に、２滴のＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中２５％ｗｔ／ｖ）を加える。２ｈ後ＲＴにて、濾液を樹脂アンバーライト１２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣を、２０カラム容量でのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（４４ｍｇ、５９％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：化合物４０
ＣＨ３ＣＮ（１．３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（４４ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＩ（６８μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２滴）でクエンチし、濃縮乾燥する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４．２ｍｇ、１５．７％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.27 (dd, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.42-6.24 (m, 1H), 4.84 (d,1H), 4.02-3.68 (m, 10H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３）
化合物４１の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［［４−［４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］フェニル］フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［（４−ヨードフェニル）メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（β−異性体）および［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−［（４−ヨードフェニル）メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（α−異性体）
Ｒｉｅｋｅ亜鉛（４．８０ｍＬ、１０％ｗ／ｖ、７．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に、０℃にて１−（ブロモメチル）−４−ヨード−ベンゼン（１．０９１ｇ、３．６７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を２０分に亘り滴下で添加する。反応混合物を０℃にて２ｈ撹拌し、ＴＬＣによってＳＭ（臭化ベンジル）の殆どが消費されたことが明らかになった。混合物をＲＴに温め、別々のＲＢＦにおいて窒素下でフリットによって濾過する。ＴＨＦを窒素流下で除去し、一方、溶液を温水浴において温める。濃色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解／懸濁させ、−３０℃に冷却し、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（５００ｍｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）を固体として、それに続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（１．４３３ｇ、１．２５ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）を加える。最終反応混合物を０℃に温め、４５分間撹拌する。ＴＬＣは、全ての出発グルカールが消費されたことを示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびブラインで希釈する。有機画分を相分離器カラムにおいて単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。このように得られた粗混合物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１０〜２０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（５０ｇ）で精製する。混合した画分において第２の精製を行い、β−異性体（１８７ｍｇ）およびα−異性体（２８２ｍｇ）を得る。β−異性体についてＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．８１（Ｍ＋Ｎａ＋）。α−異性体についてＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．７７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（４−ヨードフェニル）メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−［（４−ヨードフェニル）メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（α−異性体、２８２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、順番に、ＮＭＯ（１６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（９０．０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリジン（７５．０μＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）および最後にＯｓＯ４（３００μＬ、２．５％ｗ／ｖ、０．０２９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターする。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。このように得られた粗混合物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡＣ（１０〜６０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ シリカゲルカラム（２５ｇ）で精製する。３つの別個のセットの画分を単離し、ここからその後２つの画分を合わせ、ピリジン／Ａｃ２Ｏ中でＲＴにて一晩ペルアセチル化する。混合物を濃縮し、トルエンと２回同時蒸発させ、このように得られた粗混合物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡＣ（１０〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ シリカゲルカラム（１０ｇ）で精製し、表題化合物（２０４ｍｇ、６３．１％）を得るが、これは５％の２，３アルファジアステレオ異性体を含有する。
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＩＩからの化合物（１１２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた懸濁液を３回脱気し（ハウス真空、次いで、Ｎ２）、７０℃にて６ｈ撹拌する。このように得られた混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。このように得られた粗混合物を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１０〜４０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ シリカゲルカラム（１０ｇ）で精製し、表題化合物（８３ｍｇ、７２．６％）を得る。
ステップＩＶ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［［４−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］フェニル］フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（４−ヨードフェニル）メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（９１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（８３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（９８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）および最後にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ）を加える。反応混合物を３回脱気し（ハウス真空、次いで、窒素）、８０℃にて５ｈ撹拌する。最終的な濃茶色の混合物をＲＴに冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのパッド上で濾過する。後者をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄する。合わせた画分を濃縮し、残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１０〜８０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ シリカゲルカラム（１０ｇ）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得る。
ステップＶ：化合物４１
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［［４−［４−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］フェニル］フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（６０μＬ、０．５Ｍ、０．０３０ｍｍｏｌ）を得る。反応混合物をＲＴにて１２ｈ撹拌する。反応混合物を酢酸（２．０μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１２ｍｇ、７６．２％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J=8.2Hz, 4H), 7.34 (d, J=8.2Hz, 4H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 6H), 3.76-3.61 (m, 6H), 3.07 (dd, J=14.0, 8.3Hz, 2H), 2.94 (dd, J=14.0, 6.8Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２４）
化合物４２の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−４−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
エタノール（１ｍＬ）および水（２５０μＬ）中の中間体Ｇ（７６ｍｇ、０．１３８６ｍｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（７０ｍｇ、０．１８７５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ＣｕＳＯ４（１１ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．１２４９ｍｍｏｌ）を１つのポーションで加える。生成した反応混合物を３０分間撹拌し、さらなる量のエタノール（１ｍＬ）を加え、ＲＴにて２４ｈ撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１５％〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １２ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（８０ｍｇ、０．０８６７７ｍｍｏｌ、５９．８４％）を白色の固体として得る。Ｒｆ＝０．３６（Ｈｅｘ中５０％ＥＡ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.40 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 2H), 7.37-7.21 (m, 16H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.98 (dd, J=3.6, 2.7Hz, 1H), 5.95-5.88 (m, 2H), 5.36 (t, J=9.1Hz, 1H), 5.32 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.82 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.69-4.53 (m, 5H), 4.48 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J=12.5, 5.3Hz, 1H), 4.03 (dd, J=12.5, 2.5Hz, 1H), 3.96 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（８０ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（１８５μＬ、０．５Ｍ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、酢酸（１０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）で中和し、反応混合物の１／４（１ｍＬ）を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ−水と共にフリーズドライし、表題化合物（１６ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、８８．１％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.37-7.11 (m, 20H), 5.97 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.1Hz, 1H), 4.73-4.45 (m, 10H), 4.42 (dd, J=4.0, 2.5Hz, 1H), 4.04 (dd, J=8.5, 3.5Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５４．５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：化合物４２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールのＭｅＯＨ（３ｍＬ）および酢酸（４０μＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）溶液に、ジヒドロキシパラジウム（５０ｍｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ）を加え、水素下で１ａｔｍにて４８ｈ撹拌し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ ＡＸＩＡ、５μ、１１０Ａ、２１．２×７５ｍｍ（０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ−４０分で３０％ＡＣＮ＋０．０１％ＴＦＡへ−１分で１００％ＡＣＮへ）を使用した分取ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物（７．４ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、２６％）を半分白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 6.03 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.14 (d, J=2.3Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.48 (t, J=2.8Hz, 1H), 4.06 (dd, J=8.5, 3.5Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 7H), 3.45-3.33 (m, 2H).
（実施例２５）
化合物４３の調製
（２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［４−［［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］アセトアミド）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−オキソ−２−［４−［［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］アニリノ］エチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｊ（１２８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ベンゼン−１，４−ジアミン（１４．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５ｍＬ）、５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ０〜２０％）によって精製し、表題化合物（１１６．５ｍｇ）を得て、次のステップのためにこれをそのままで使用する。
ステップＩＩ：化合物４３
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−オキソ−２−［４−［［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］アニリノ］エチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１１６．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（６８μＬ、０．５Ｍ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。ＡｃＯＨ（２μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を蒸発乾固する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３４．３ｍｇ、最後の２ステップについて４３％）を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.43 (s, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.50 (s, 8H), 3.43 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.51 (m, 4H).
（実施例２６）
化合物４４の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［３−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェノキシ］プロポキシ］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７１．８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、それに続いて１，３−ジヨードプロパン（１０μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５５℃にて一晩加熱し、濾過し、濃縮する。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の従前の残渣に、触媒的ＭｅＯＮａ（８μＬ、ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）で中和する。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４．８ｍｇ、１０．８％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.17 (t, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.09 (t, 4H), 3.82-3.66 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.48 (dd, 2H), 3.44-3.31 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２７）
化合物４５の調製
（Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］トリアゾール−１−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］アセトアミド）
Figure 2016503032
中間体Ｍ（１５ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）およびＮ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（６．０ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）をＲＴにて逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌し、水およびＭｅＯＨで希釈し、濾別する。濾液を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ ＡＸＩＡ Ｐａｃｋ、５μ、１１０Ａ、２１．２×２５０ｍｍ（４０分で０％から４０％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸へ−５分で１００％ＡＣＮへ−５分保持）での分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（５ｍｇ、１４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 5.66 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.00 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.13 (t, J=10.0Hz, 1H), 3.71-3.42 (m, 10H), 1.69 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２８）
化合物４６および化合物４７の調製（方法Ｂ）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−チエニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）および（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−３−チエニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−チエニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート、および［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−３−チエニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
ｎ−Ｂｕ３ＭｇＬｉ（５５４μＬ、０．６５Ｍ、０．３６００ｍｍｏｌ）のヘキサン−ヘプタン−ジブチルエーテル（８：２０：３）溶液を、トルエン（０．５ｍＬ）中の２，５−ジヨードチオフェン（１５０ｍｇ、０．４４６５ｍｍｏｌ）に０℃にて加え、同じ温度にて３．５ｈ撹拌し（濃い沈殿物が形成される）、ＺｎＢｒ２−ＬｉＢｒのジブチルエーテル（５４３μＬ、１．０５Ｍ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液を滴下で添加し、冷却槽を取り除き、ＲＴにて１ｈ撹拌する。［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−ブロモ−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（５００ｍｇ、０．８６２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液を加え、これを事前加熱した油浴上に９０℃にて４ｈ置く。これをＲＴに冷却し、これを１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（５％〜１０％、８ＣＶ、１０％、５ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−チエニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（１６０ｍｇ、０．１４８０ｍｍｏｌ、３３．１％）を白色の固体として得る。Ｒｆ＝０．３８（Ｈｅｘ中１５％ＥＡ）。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.23 (s, 2H), 5.87 (t, J = 2.6Hz, 2H), 5.55 (t, J = 9.6Hz, 2H), 5.25 (dd, J = 9.8, 3.0Hz, 2H), 5.19 (d, J = 2.2Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 12.4, 4.7Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.4, 1.9Hz, 2H), 3.93 (ddd, J = 9.3, 4.6, 1.8Hz, 2H), 1.28 (s, 18H), 1.26 (s, 18H), 1.16 (s, 18H), 1.15 (s, 18H)および［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−３−チエニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（３０ｍｇ，６．２％）。Ｒｆ＝０．３７（１５％ＥＡ−Ｈｅｘ）。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.90 (t, J = 2.6Hz, 1H), 5.80 (t, J = 2.6Hz, 1H), 5.65 (t, J = 9.8Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.8Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.88 (d, J = 9.5Hz, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.12 (s, 9H).
ステップＩＩ：化合物４６
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−チエニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（９２ｍｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＯＮａ（３４０μＬ、０．５Ｍ、０．１７０２ｍｍｏｌ）を加える。これをＲＴにて４８ｈ撹拌し、生成した懸濁液に、ｐＨ４〜５までＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４−４００を加え、懸濁液は透明な溶液となり、濾過し、濃縮し、フリーズドライし、表題化合物（２６．５ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ、７２．５％）を白色のふわふわした固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.94 (s, 2H), 5.12 (d, J=2.2Hz, 2H), 4.31 (t, J=2.5Hz, 2H), 3.83-3.64 (m, 8H), 3.56-3.47 (m, 2H).
ステップＩＩＩ：化合物４７
撹拌した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［５−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−３−チエニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（３３ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００μＬ）懸濁液に、ＭｅＯＮａ（１２２μＬ、０．５Ｍ、０．０６１０４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて４８ｈ撹拌する。生成した溶液に、ｐＨ４〜５までＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４−４００を加え、濾過し、濃縮し、フリーズドライし、表題化合物（９．５ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、７２．４％）を白色のふわふわした固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.36 (t, J=2.8Hz, 1H), 4.32 (t, J=2.6Hz, 1H), 3.86-3.34 (m, 10H).
（実施例２９）
化合物４８の調製
（２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［３−［［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］アセトアミド）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−オキソ−２−［３−［［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］アニリノ］エチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｊ（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）溶液に、ベンゼン−１，３−ジアミン（９．７ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（６２μＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）、それに続いてＨＡＴＵ（８５．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、２５カラム容量でのＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０〜１５％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（５８ｍｇ、７５．８％）を無色の油として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：化合物４８
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−オキソ−２−［３−［［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］アニリノ］エチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（５８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中の２滴の２５％ｗ／ｖのＭｅＯＮａを加える。１ｈ撹拌した後、反応混合物をアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ）で中和する。濾過後、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１１ｍｇ、２３．３％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.79-3.64 (m, 8H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.71 (qd, 4H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３０）
化合物４９の調製
（２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［［４−［［［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］アセトアミド）
Figure 2016503032
化合物４９は、実施例２９に記載したのと同様の手順によって、しかし、試薬としてベンゼン−１，３−ジアミンの代わりに中間体Ｊおよび［４−（アミノメチル）フェニル］メタンアミンを使用して調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 4H), 4.46-4.15 (m, 6H), 3.81 (dt,2H), 3.68 (ddd, 8H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.75-2.40 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３１）
化合物５０の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ブタ−１，３−ジイニル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
メチル４−ヨードベンゾエート（３７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を脱気し（真空／Ｎ２フラッシュ）、これに、トリエチルアミン（７０．１ｍｇ、９７μＬ、０．６９２４ｍｍｏｌ）および中間体Ｋ（３５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加え、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、Ｃ−１８サンプレット上へと直接的にロードし、ＣＨ３ＣＮ−水（５％〜５０％）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇ Ｃ１８シリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（３．０ｍｇ）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 2H), 7.51 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.7Hz, 2H), 4.88 (d, J=4.5Hz, 2H), 4.29 (dd, J=4.4, 3.2Hz, 2H), 3.84 (dd, J=11.9, 6.9Hz, 2H), 3.76 (dd, J=11.9, 3.1Hz, 2H), 3.71 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.56 (dd, J=7.4, 3.1Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３２）
化合物５１の調製
（１，３−ビス（３−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）フェニル）尿素）
Figure 2016503032
ステップＩ：３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）安息香酸
中間体Ｄ（１６５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（３１２μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（３１２μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて逐次的に加える。反応混合物をＲＴにて２０ｈ撹拌し、２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ０〜２０％）によって精製し、生の生成物を得る。生成物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮乾燥し、表題化合物（２４２．２ｍｇ、９７％）を得る。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）安息香酸（２４２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７．３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１１２μＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１６２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて逐次的に加える。反応混合物を４ｈ加熱還流させ、ＲＴに冷却し、濃縮乾燥する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ２〜２０％）によって精製し、表題化合物（１１３ｍｇ、４８％）を得る。
ステップＩＩＩ：化合物５１
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテートのＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（６４μＬ、０．５Ｍ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて一晩撹拌し、１ｇ、ＳＣＸ−２ＳＰＥカートリッジで濾過する。濾液を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（３８ｍｇ、４９％）を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.00 (d, J=7.7Hz, 2H), 4.75 (m, 4H), 4.64 (m, 4H), 4.54 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H).
（実施例３３）
化合物５２の調製
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ブチル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ブタ−１，３−ジイニル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（化合物５０、５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＣ上の１０％Ｐｄ（ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ、１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｐｓｉにて４ｈ水素付加し、触媒を濾別し、濃縮する。この材料を水−アセトニトリルに溶解し、フリーズドライし、表題化合物（４．５ｍｇ、８６％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 2H), 7.17 (d, J=4.9Hz, 4H), 6.99 (t, J=3.7Hz, 2H), 4.86 (d, J=3.3Hz, 2H), 4.35 (t, J=3.3Hz, 2H), 3.71 (d, J=4.6Hz, 4H), 3.63 (t, J=8.2Hz, 2H), 3.47 (dd, J=8.2, 3.1Hz, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３４）
化合物５３の調製（方法Ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール
脱気した（真空−窒素フラッシュ、３０分）中間体Ｌ（８３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（１８０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４４．６ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０．４ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にてＤＢＵ（６５３μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）および脱気水（２９．５ｍｇ、３０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃にて４ｈゆっくりと加熱し、次いで、５５℃に上昇させ、１６ｈ加熱する。次いで、さらなる量の水（１０ｕＬ）を加え、６ｈ加熱を続け、ｒｔに冷却し、これを一晩静置する。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０％〜２０％、８ＣＶ；２０％、３ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（５１１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、６８％）を半分白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=0.9Hz, 4H), 4.90 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.44 (d, J=9.1Hz, 2H), 4.20 (brs, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 4H), 3.67-3.51 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.33-0.77 (m, 126H).
ステップＩＩ、化合物５３
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（４７１ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．０ｍＬ）、ＴＦＡ（８．０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）溶液を、３０ｈ加熱還流させ（浴温度７５℃）、濃縮する。残渣を、水中のＣＨ３ＣＮ（０％〜５０％、１０ＣＶ）を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇ Ｃ１８シリカゲルカートリッジで精製し、表題化合物（１４６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、８８％）を半分白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 4H), 4.85 (d, J=2.1Hz, 2H), 3.98 (dd, J=3.1, 2.2Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.81-3.68 (m, 4H), 3.61 (t, J=9.5Hz, 2H).
化合物５３の代替合成（方法Ｃ）
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール
中間体Ｐ（１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１，４−ジヨードベンゼン（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をバイアル中に装填し、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、脱気し、次いで、ＣｕＩ（７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（８．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、再び脱気し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をキャップし、４０℃にて４ｈ加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ブライン（それぞれ、５ｍＬ）で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカゲルカートリッジで精製する。純粋な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（６０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５３％収率）を無色の泡として得る。
ステップＩＩ、化合物５３
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）−テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（１００ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（５７５μＬ、１Ｍ、０．５８ｍｍｏｌ）を加える。３．５ｈ撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配（０〜５０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １２ｇ Ｃ１８シリカゲルカートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。所望の化合物を含有する合わせた画分を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０％ＭｅＣＮ）に再溶解し、フリーズドライし、５２ｍｇの白色の固体を得る。
化合物５３の代替合成（方法Ｄ）
Figure 2016503032
中間体Ｍ（１３０ｍｇ、０．６９０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１，４−ジヨードベンゼン（１０２．９ｍｇ、０．３１１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１３．１ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．９ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下で６０℃にて５ｈ撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物（５２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３７％）を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物５３の代替合成（方法Ｅ）
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，６Ｓ，６’Ｓ）−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（アセトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６，３−ジイル）ジアセテート
磁気撹拌機および温度計を備えた１．０Ｌの３つ口ＲＢＦ中で、ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中のトリメチル−［２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］シラン（２５．００ｇ、９２．４２ｍｍｏｌ）およびインジウムトリフレート（２．５９７ｇ、４．６２１ｍｍｏｌ）を溶解する。混合物をＲＴにて１０分間撹拌し、次いで、反応温度を２５℃未満に維持しながら、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１００．７ｇ、３６９．７ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって２ｈに亘り反応混合物に滴下で添加する。添加の終わりに、反応混合物をＲＴにてさらに１８ｈ撹拌する。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離する。水層を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で１回逆抽出し、合わせた有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。シリカゲル（５００ｍＬ）を有機相に加え、混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗混合物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％）で溶離するシリカゲルの大きなパッドで精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、３００ｍＬに濃縮し、次いで、ヘプタン（５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加える。固体が形成されるまで混合物を濃縮し、後者を濾過し、３１．０ｇ（５８％）の表題化合物を得る。
ステップＩＩ：（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｒ，６’Ｒ）−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（アセトキシメチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６，３−ジイル）ジアセテート
機械式撹拌機、Ｎ２注入口および温度プローブを備えた５Ｌの３つ口ＲＢＦに、Ｋ２ＣＯ３（１５０．６ｇ、１．０９０ｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５１．８３ｇ、５４４．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（３５８．９ｇ、１．０９０ｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（１．０００Ｌ）および水（１．２５０Ｌ）を装填する。次いで、１，４−ビス［（Ｓ）−［（５Ｓ）−５−エチルキヌクリジン−２−イル］−（６−メトキシ−４−キノリル）メトキシ］フタラジン（２．８３０ｇ、３．６３３ｍｍｏｌ）、それに続いてＫ２Ｏ４Ｏｓ（３３４．６ｍｇ、０．９０８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて１５分間撹拌する。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（２５０．０ｍＬ）に溶解したステップＩからの［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（５０．００ｇ、９０．８２ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって１０分に亘り滴下で添加する。このように得られた反応混合物（茶色−オレンジ色＋非常に均質、塊はなし）を、ＲＴにて１８ｈ撹拌する（３００ｒｐｍ）。過剰な量のＫ２Ｏ４Ｏｓを加え（３３５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、反応混合物を２４ｈ撹拌する。１．３４０ｇの総量のＫ２Ｏ４Ｏｓおよび９６ｈの反応時間について最後の手順を２回繰り返す。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（２５０ｍＬの水中２３３．９ｇ）でクエンチし、ＲＴにて６０分間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過する。有機層を分離し、濃縮し、７６．７４ｇの粗化合物を茶色のガムとして得る。
粗生成物およびＤＭＡＰ（１．１１０ｇ、９．０８２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５０．０ｍＬ）に溶解する。このように得られた溶液を氷／水浴において冷却し、温度を１０℃未満に維持しながらＡｃ２Ｏ（５１．４ｍＬ、５４５ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加する。次いで、反応混合物をＲＴにて１．５ｈ撹拌する。ＲＴにて１ｈ撹拌した後、２５ｍＬのさらなるＡｃ２Ｏを加え、混合物をさらに４ｈ撹拌する。このように得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ（２．２５Ｌ）を加え、氷／水浴と共に５分間撹拌し、発熱量を制御する。水溶液を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ、ブラインを加え、分離を助ける）で再び１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで、濃縮し、５２．３ｇの茶色の粗泡状固体を得る。残渣をＥｔＯＨ（２６２ｍＬ）に懸濁させ、完全に溶解するまで還流させながら撹拌し、次いで、ＲＴに、次いで、０℃にて３０分間ゆっくりと冷却する。このように得られた沈殿物を濾過し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、真空オーブン中で３５℃にて４８時間乾燥させた後、４３．０ｇのベージュ色の粉末を得る（２ステップに亘り７７％収率）。
ステップＩＩＩ：化合物５３
１ＬのＲＢＦに、ステップＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１１．５５ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を装填し、ＥｔＯＨ（３４７ｍＬ）を加え、混合物をＲＴにて５分間撹拌する。ＭｅＯＮａ（３２７μＬ、２５％ｗ／ｗ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて４日間撹拌する。反応は不完全であり、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびさらなるＭｅＯＮａ（９８１μＬ、２５％ｗ／ｗ、４．４１ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を２日間撹拌し、濾過し、このように得られた固体をＥｔＯＨで洗浄する。母液を、２７ｇのＤｏｗｅｘ５０Ｗ４（ＥｔＯＨで事前洗浄）カラムを通して中和させる。次いで、固体を中和した母液中で１５分間かき混ぜる。次いで、スラリーを濃縮乾燥させ、１０ｇのオフホワイトの固体を得る。後者をＥｔＯＨ（１６５ｍＬ）中に注ぎ、７０℃にて１ｈ撹拌する。スラリーをＲＴにゆっくりと冷却し、次いで冷却し、０℃にて３０分間撹拌する。濾過、ならびに冷たいＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）による２回およびヘプタン（１０ｍＬ）による１回の洗浄によって、６．７０ｇのオフホワイトの固体を得た。真空オーブンにおける５０℃での２日間の乾燥によって、表題化合物をオフホワイトの固体（６．３７ｇ、９５％）として得た。
（実施例３５）
化合物５４の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］ブタ−１，３−ジイニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
中間体Ｍ（４６ｍｇ、０．２４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．３ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下で５０℃にて一晩撹拌する。減圧下での溶媒の除去の後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（６ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ、６％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.73 (d, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.57 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３６）
化合物５５の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［（Ｅ）−３−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｈ（３００ｍｇ、０．８０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、１，４−ジヨードベンゼン（２６５．８ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．０９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２５９．７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０３．０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＮ２下で８５℃にて一晩加熱する。水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた抽出物をブライン／水（２回、１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。色の濃い原油を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（２０ＣＶ中０〜４５％；２ＣＶ中４５％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルで精製し、表題化合物（２６０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、５６％）を黄色がかった油として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.50 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.35 (dd, J=8.7, 3.3Hz, 1H), 5.24 (t, J=3.4Hz, 1H), 5.15 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 5H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.10 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (d, J =1.6Hz, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−（４−ヨードフェニル）アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１３０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３７．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液を脱気する（真空／Ｎ２のフラッシュ）。これに、トリエチルアミン（１３７．４ｍｇ、１８９．３μＬ、１．３５８ｍｍｏｌ）および中間体Ｍ（４２．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機抽出物を希釈したＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ブライン／水（２回、１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１４３ｍｇ）を得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３５．５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ、化合物５５
撹拌したステップＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（Ｅ）−３−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］アリル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１４３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（２２５μＬ、０．５Ｍ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物をイオン交換樹脂Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２（１ｇカラム）に通過させ、乾燥ＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮乾燥し、残渣を分取ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物（２２．３ｍｇ、２０％）を白色のふわふわした固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 4H), 6.55 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.47-6.35 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.90 (dd, J=11.5, 2.1Hz, 1H), 3.87-3.73 (m, 6H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.57 (ddd, J=9.0, 6.1, 3.2Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H).
（実施例３７）
化合物５６の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［６−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ナフチル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート
アセトニトリル（１０ｍＬ）を、［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（１．４９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ボロン酸（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびジアセトキシパラジウム（１１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物をＮ２下でＲＴにて一晩撹拌し、次いで、シリカカートリッジ（５ｇ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぐ。合わせた濾液を濃縮し、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで精製する。純粋な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（９３５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、４９％収率）をオフホワイト色の泡状固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.28 (ddd, J=10.4, 3.1, 1.6Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.49-5.42 (m, 1H), 5.36 (ddd, J=7.4, 4.1, 2.1Hz, 1H), 4.28 (dd, J=12.0, 5.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.0, 3.0Hz, 1H), 3.86 (ddd, J=7.8, 5.8, 3.0Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチルアセテート（９３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）／水（３．７ｍＬ）懸濁液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％ｗ／ｗ、９８０μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、それに続いて４−メチル−４−オキシド−モルホリン−４−イウム（９１７ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加える。２３ｈ撹拌した後、さらなるＯｓＯ４溶液を加え（３００μＬ）、さらに１８ｈ撹拌し、次いで、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物を濃茶色の泡状固体として得て、これをＣＨ２Ｃｌ２中のｉＰｒＯＨの勾配（０〜１０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ５０ｇシリカゲルカートリッジで精製する。合わせた純粋な画分を濃縮し、表題化合物（２８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２７％収率）をオフホワイトの固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 1.7Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 5.10 (dd, J=6.3, 5.3Hz, 1H), 5.03 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.74 (dd, J=12.1, 8.1Hz, 1H), 4.31 (dd, J=6.2, 3.2Hz, 1H), 4.12 (dd, J=12.1, 3.2Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．３４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１６８μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（２６６ｍｇ、０．７４４６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加える。４日間撹拌した後、反応混合物を濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配（０〜１０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、次いで、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配（５０〜８０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカゲルカートリッジで再び精製する。純粋な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６８％収率）を得て、これは黄色がかったワックス様固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.47 (dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.95 (dd, J=5.4, 3.1Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．３６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ステップＩＶ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−４，５−ジヒドロキシ−６−［６−（トリフルオロ−メチルスルホニルオキシ）−２−ナフチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１００μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（９７μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加える。２ｈ撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、事前洗浄したＤｏｗｅｘ５０ＷＸ４−４００樹脂で処置し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２のポーションですすぐ。合わせた濾液を濃縮し、表題化合物（２３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９３％収率）をオフホワイト色の泡状固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 6.10 (t, J=3.3Hz, 1H), 5.37 (t, J=8.6Hz, 1H), 5.27 (d, J=3.2Hz, 1H), 5.22 (dd, J=8.9, 3.1Hz, 1H), 4.44 (dd, J=12.2, 6.3Hz, 1H), 4.15 (dd, J=12.1, 2.8Hz, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［６−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−２−ナフチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
マイクロ波バイアルにおいてステップＩＶからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−ナフチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（４５ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌおよびＣｕＩ（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５００μＬ）およびＥｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を脱気し（ハウス真空、次いで、Ｎ２、３×）、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）を加え、再び脱気し、キャップし、８０℃にて一晩撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４×０．５ｍＬ）ですすぐ。濾液をＨ２Ｏおよびブライン（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離する。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得る。ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配（０〜２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカゲルカートリッジで精製する。純粋な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、７５％収率）をベージュ色の泡状固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 2H), 5.22 (dd, J=8.3, 3.1Hz, 1H), 4.92 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.50 (dd, J=12.1, 6.7Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.2, 3.0Hz, 1H), 4.06 (dd, J=3.2, 2.1Hz, 1H), 3.99 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.76 (dd, J=11.7, 5.8Hz, 1H), 3.67 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 9H), 2.04 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４５．４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩ、化合物５６
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［６−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−２−ナフチル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（５５μＬ、０．５Ｍ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、事前洗浄したＳＣＸ−２、１ｇカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、ガラス状固体を得て、これをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物（２０％ＭｅＣＮ）に再溶解し、フリーズドライし、表題化合物（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、８８％収率）をふわふわした白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.7, 1.4Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.9Hz, 1H), 4.81 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.95 (dd, J=3.2, 2.2Hz, 1H), 3.89 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３８）
化合物５７の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［３−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
中間体Ｍ（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶解し、脱気し、次いで１，３−ジヨードベンゼン（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、再び脱気し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１８０μＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃にて６ｈ加熱する。反応混合物を濃縮乾燥し、次いで、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配、０〜３０％を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８ １２＋Ｍカートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって２回精製する。第２の精製からの純粋な画分を濃縮乾燥し、表題化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４０％収率）を淡い黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, dmso-d6) δ 7.51-7.38 (m, 4H), 4.95 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.76 (d, J=6.1Hz, 2H), 4.73-4.68 (m, 4H), 4.47 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 6H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３９）
化合物５８の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−２−ナフチル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
マイクロ波バイアルに、２，７−ジブロモナフタレン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および中間体Ｍ（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を装填する。ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（８８μＬ、０．６２９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、マイクロ波において１２０℃にて１０分間加熱し、次いで、濃縮乾燥し、第１の精製について１０〜９０％勾配、第２の精製について１０〜６０％の勾配のＨ２Ｏ中のＭｅＣＮを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８ １２＋Ｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって２回精製する。第２の精製からの画分を濃縮乾燥し、分取ＨＰＬＣ上で精製し、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１６％収率）をオフホワイトの固体として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.11 (s, 2H), 7.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.5, 1.4Hz, 2H), 5.01 (d, J=3.2Hz, 2H), 4.84 (d, J=4.9Hz, 2H), 4.80-4.71 (m, 4H), 4.53 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (dd, J=18.8, 6.8Hz, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.20 (m, 4H).
1H NMR (400MHz, DMSO-D6 +D2O) δ 8.09 (s, 2H), 7.95 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.5, 1.4Hz, 2H), 4.77 (d, J=2.1Hz, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.73 (dd, J=9.2, 3.3Hz, 2H), 3.69 (dd, J=11.7, 1.9Hz, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.39 (t, J=9.4Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物５９の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［６−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−２−ナフチル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
表題化合物は、反応を９０℃にて１６ｈ行うことを除いて、化合物５８について記載した同じ手順を使用して２，６−ジブロモナフタレンから得て、表題化合物（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、４２％収率）を淡い黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 2H), 7.86 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.5, 1.4Hz, 2H), 4.92 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.05 (dd, J=3.1, 2.2Hz, 2H), 3.98 (dd, J=9.4, 3.3Hz, 2H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.5Hz, 2H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物６０の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［５−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１−ナフチル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
表題化合物は、反応を９０℃にて１６ｈ行うことを除いて、化合物５８について記載した同じ手順を使用して１，５−ジブロモナフタレンから得て、表題化合物（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２４％収率）をオフホワイト色のふわふわした／結晶性固体として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.81 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.2, 7.3Hz, 2H), 5.05 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.91 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.87 (d, J=5.9Hz, 2H), 4.82 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.57 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.83-3.61 (m, 6H), 3.54-3.37 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物６２〜６８の調製
化合物６２〜６４、６７および６８は、適当に官能化した臭化アリール、フェノールまたはボロン酸を使用して、化合物６に記載した手順によって方法Ａを使用して調製する。化合物６５および６６は、適当に官能化したハロゲン化アリールを使用して、化合物１３９に記載した手順によって方法Ａを使用して調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物６９の調製（修正方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルアセテート
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オール（５，９２０ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（２１．９０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２．０７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。反応物をＲＴにて５ｈ撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、このように得られた溶液を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセテートのα／βの混合物を無色の油として得る。
ステップＩＩ：トリメチル−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］シラン
ＣＨ２Ｃｌ２（８．６ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセテート（１０００ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）、トリメチル−（２−トリブチルスタンニルエチニル）シラン（１．３２９ｇ、１．２６０ｍＬ、３．４３２ｍｍｏｌ）および活性化４Å分子篩（１ｇ）の混合物を１５分撹拌し、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（６２０μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴下でＲＴにて添加する。反応物を１．５ｈ撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８．６ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物を、１０％ＥＡ／ｈｅｘを溶離液として使用するセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジ上のシリカゲルで精製し、表題化合物（２６９ｍｇ、２５％）をスズ副生成物で汚染された黄色の油として得る。
ステップＩＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロピラン
トリメチル−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］シラン（２６９ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７２２μＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１．３０ｍＬ、１Ｍ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて１ｈ撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、濃縮し、揮発性物質を除去する。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘに溶解し、２０％ＥＡ／ｈｅｘを溶離液として使用するシリカゲルパッド上で精製する。濾液を濃縮し、表題化合物（８３．０ｍｇ、３５％）を従前のステップからのスズ副生成物で汚染された無色の油として得る。
ステップＩＶ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロピラン（７６．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＥｔＳＨ（１．４ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４７９μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴにて２２ｈ撹拌する。反応物をＭｅＯＨおよび塩基性樹脂を添加することによってクエンチし、中和させる。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物（１０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得る。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−（４−ヨードフェニル）エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの調製
Figure 2016503032
表題化合物は、化合物５３について記載されている手順によって、しかし、ステップＩにおいて１当量の１，４−ジヨードベンゼンを使用して調製する。1H NMR (400MHz, cd3od) δ 7.66-7.59 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 4.75 (d, J=2.1Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.53 (t, J=9.4Hz, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．９４（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＶ：化合物６９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−（４−ヨードフェニル）エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（２０．７ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５１１μＬ）溶液を脱気（Ｎ２）し、これに、トリエチルアミン（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下でＲＴにて１８ｈ撹拌する。反応物を０．４５μｍのフィルター上で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５ｍｇ、２０％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.45-7.37 (m, 4H), 4.87-4.83 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.90-3.71 (m, 5H), 3.71-3.56 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物７０〜７６の調製
化合物７０は、化合物５３について記載されている手順によって調製する。化合物７１〜７６は、化合物５９について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物７７の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［３−フェニル−４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
［３−フェニル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］トリフルオロメタンスルホネート（２−フェニルヒドロキノンのトリフレート化から調製）（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、反応チューブ中にロードする。脱気した中間体Ｍ（０．５ｍＬ、０．５３Ｍ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液、それに続いてＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加える。チューブを密封し、反応ブロックを使用して９０℃にて一晩振盪する。反応混合物を濾過し、ＤＭＦですすぐ。このように得られた濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の材料を含有する画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（２８ｍｇ、４４％収率）を白色のふわふわした固体として得る。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53-7.35 (m, 7H), 4.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.74 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.01 (dd, J=3.2, 2.1Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.4, 3.3Hz, 1H), 3.88 (dd, J=11.5, 2.1Hz, 1H), 3.84-3.50 (m, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５２６．１８、実測値、５２７．４４（Ｍ＋１）＋
化合物７８〜１０２の調製
化合物７８〜８４および８６〜８９は、化合物５９について記載されている手順によって調製する。化合物８５は、化合物１７１について記載されている手順によって調製する。化合物１００〜１０２は、化合物１０３について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物１０３の調製（方法Ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［３−イソプロピル−４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−３−イソプロピル−フェニル］エチニル］−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］
ガラス製バイアルに、１，４−ジブロモ−２−イソプロピル−ベンゼン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨード銅（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をロードし、キャップし、脱気する（真空−窒素のフラッシュ、３回）。中間体Ｌの脱気したＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ、０．２６Ｍ、０．４１ｍｍｏｌ）、および脱気ＤＭＦ（０．９ｍＬ）、それに続いて脱気ＤＢＵおよびＨ２Ｏ混合物（８：３ｖ／ｖ、２５０μＬ）を加える。バイアルを事前加熱した油浴（９０℃）に移し、一晩撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜２０％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ２５ｇシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９０ｍｇ、２９％収率）を黄色がかったガムとして得る。
ステップＩＩ：化合物１０３
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［４−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−３−イソプロピル−フェニル］エチニル］−３，４，５−トリス（トリイソプロピルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（９０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８１０μＬ）、ＴＦＡ（４０５μＬ）およびＨ２Ｏ（４０５μＬ）の混合物溶液を、４８ｈ加熱還流（８０℃）し、濃縮する。残渣を、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配、０〜７０％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８−１２ｇカートリッジ上の逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を濃縮し、フリーズドライし、表題化合物（１３ｍｇ、４０％収率）をふわふわした白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 4.92 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.86 (dd, J=3.3, 2.1Hz, 1H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.41 (p, J=6.9Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.9Hz, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４９２．１９９５５、実測値（Ｍ＋１）＋４９３．３６
化合物１０４〜１０９の調製
化合物１０４および１０５は、化合物１０３について記載されている手順によって調製する。
化合物１０６、１０８および１０９は、化合物５９について記載されている手順によって調製する。化合物１０７は、化合物１１０について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１１０の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［９−プロピル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ＤＭＦ（２００μＬ）中の中間体Ｍ（５００μＬ、０．５３Ｍ、ＤＭＦ中、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＡＧ１５（４３ｍｇ、０．１１７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気（Ｎ２）する。このように得られた混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて１００℃にて１８ｈ撹拌する。反応物を０．４５μＭフィルター上で濾過し、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（７．９ｍｇ、１０％）を灰色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.29 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (t, J=7.1Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.88 (t, J=8.0Hz, 4H), 3.75 (dd, J=12.1, 5.5Hz, 2H), 3.65 (t, J=9.3Hz, 2H), 1.87 (dd, J=14.5, 7.2Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.1Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５８１．６１、実測値、５８２．４４（Ｍ＋１）＋
化合物１１１および１１２の調製
化合物１１１および１１２は、適当な中間体を使用して化合物１１０について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１１３の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［９−ヒドロキシ−９−ペンチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ、２，７−ジブロモ−９−ペンチル−フルオレン−９−オール
２，７−ジブロモフルオレン−９−オン（２００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃にてＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈したｎ−ペンチルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ）のＥｔ２Ｏ（３５５μＬ、２．０Ｍ、０．７１０ｍｍｏｌ）溶液に加える。反応物をＲＴにて１８ｈ撹拌し、１ＮのＮａ２ＣＯ３でクエンチする。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（０〜８％のＥＡ／ｈｅｘ）で精製し、２，７−ジブロモ−９−ペンチル−フルオレン−９−オール（１５０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得る。
ステップＩＩ：化合物１１３
中間体Ｍ（５００μＬ、０．５３Ｍ、ＤＭＦ中、０．２６５ｍｍｏｌ）、２，７−ジブロモ−９−ペンチル−フルオレン−９−オール（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７８７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）溶液を脱気（Ｎ２）する。このように得られた混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて１００℃にて１８ｈ撹拌する。反応物を０．４５μＭのフィルター上で濾過し、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（９．４ｍｇ、１１％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.47 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.3, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 4H), 0.79-0.64 (m, 5H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６２４．６８、実測値、６２５．４７（Ｍ＋１）＋
化合物１１４〜１１９の調製
化合物１１４および１１５は、適当な中間体を使用して化合物１１３について記載されている手順によって調製する。化合物１１６〜１１９は、市販の出発材料を使用して化合物５９について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１２０の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［９，９−ジメチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−２−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
中間体Ｍ（１．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、２，７−ジブロモ−９，９−ジメチル−フルオレン（８７０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．１７２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４１ｍｇ、０．７４０４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（Ｎ２）し、このように得られた混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（３．７３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて１００℃にて１ｈ撹拌する。反応物をＡｃ２Ｏ（２５．０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ中に注ぎ、このように得られた混合物をＲＴにて１８ｈに亘り撹拌する。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（３×１２５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。このように得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）を使用したＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １００ｇシリカゲルカートリッジで精製し、ペルアセチル化１２０（１．３６ｇ、６１％）を淡い黄色の泡状固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 2H), 5.60 (dd, J=10.0, 3.4Hz, 2H), 5.48 (dd, J=3.2, 2.1Hz, 2H), 5.36 (t, J=10.0Hz, 2H), 5.05 (d, J=2.0Hz, 2H), 4.37 (dd, J=12.2, 4.8Hz, 2H), 4.31 (ddd, J=10.0, 4.7, 2.0Hz, 2H), 4.18 (dd, J=12.2, 2.0Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、９０２．２９９７４、実測値、９０３．７３（Ｍ＋１）＋。
ペルアセチル化化合物１２０、すなわち、ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）（透明な溶液）に溶解した［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［９，９−ジメチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１．３６ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（３．００ｍＬ、０．５Ｍ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。１ｈ後、反応混合物を事前洗浄したＤｏｗｅｘ５０ＷＸ４（２．９ｇを使用）で処置し、濾過し、濃縮する。残留した茶色物に、１５ｍＬのＭｅＯＨを加え、懸濁液を超音波処理し、次いで、４０℃にてＮ２下で１．５ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、氷浴中に入れ、濾過し、表題化合物を薄ベージュ色の固体（６５９ｍｇ、ペルアセチル化中間体から７６％）として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.43 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (dd, J=9.2, 3.1Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.74 (dd, J=11.2, 5.2Hz, 2H), 3.64 (t, J=9.2Hz, 2H), 1.46 (s, 6H). [1], 1H NMR (400MHz, cd3od) 7.74 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.74 (dd, J=11.2, 5.3Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.2Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５６６．６０、実測値、５６７．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１２１〜１３８の調製
化合物１２１〜１３８は、市販の出発材料を使用して、化合物５９について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
 化合物１３９の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］フェニル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］フェニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
マイクロ波バイアルにおけるＣＨ３ＣＮ（１．９ｍＬ）中の中間体Ｏ（１０１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（８６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｓｉｌｉａｃａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（７２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて１０分間マイクロ波にかける。このように得られた混合物を４ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固する。次のステップのために残渣をそのままで使用する。
ステップＩＩ：化合物１３９
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［３−［４−［３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］フェニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテートを、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＮａ混合物を使用して上記のように脱保護する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.73 (s, 4H), 7.59 (ddd, J=5.7, 3.8, 2.0Hz, 2H), 7.46 (dd, J=4.2, 1.6Hz, 4H), 5.04 (d, J=3.7Hz, 2H), 4.49 (t, J=3.4Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.75 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.64 (dd, J=7.9, 3.1Hz, 2H), 3.55 (ddd, J=7.8, 5.6, 4.1Hz, 2H).
化合物１４０の調製（方法Ａ）
メチル２−［２，５−ビス［３−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］フェニル］アセテート
Figure 2016503032
化合物１４０は、化合物１３９について記載されている手順によって、しかし、メチル２−（２，５−ジブロモフェニル）アセテートを出発材料として使用して調製する。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.04 (d, J=3.7Hz, 1H), 5.01 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.49 (t, J=3.5Hz, 1H), 4.45 (t, J=3.4Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋６２７．４
化合物１４１の調製（方法Ｆ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）フェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
バイアルに、ＤＭＦ（２．５００ｍＬ）中の中間体Ｎ（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、中間体Ｐ（１１３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を装填する。このように得られた混合物を脱気する。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２（１５．８ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、再び脱気し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。バイアルをキャップし、９０℃にて一晩撹拌する。混合物をセライトに通過させ、残留溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用する。（２０１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（ピバロイルオキシ）メチル）−６−（４−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）フェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）（１８７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（６０７μＬ、１Ｍ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた懸濁液を、ＲＴにて一晩撹拌する。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）でさらに希釈し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｃａ２＋（５００ｍｇ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−１５Ｈ（５００ｍｇ）（事前洗浄、Ｈ２ＯおよびＴＨＦ）で処理する。懸濁液を１．５ｈ撹拌し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨのポーションで洗浄する。溶媒を除去し、粗混合物を次のステップにおいて精製することなく使用する。
ステップＩＩＩ：化合物１４１
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のステップＩＩからの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（（ピバロイルオキシ）メチル）−６−（４−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の粗混合物に、ＭｅＯＮａ（６０７μＬ、０．５Ｍ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌する。ＡｃＯＨ（１７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（７．６ｍｇ）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.93 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.98 (dd, J=3.3, 2.1Hz, 1H), 3.91 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, J=5.6, 3.4Hz, 2H), 3.62 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.56 (dd, J=7.7, 3.1Hz, 1H), 3.47 (td, J=6.9, 3.5Hz, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４２６．４１、実測値（Ｍ＋１）＋４２７．３９
化合物１４２〜１４５および１４８の調製
化合物１４２〜１４５、１４８は、化合物１４１について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１４６の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
２，５−ジヨードアニリン（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、ガラス製バイアル中に装填し、バイアルをキャップし、脱気（真空、次いで、Ｎ２、３×）し、中間体Ｍの溶液（４００μＬ、ＤＭＦ中の０．５３Ｍの溶液、０．２２ｍｍｏｌ）、それに続いてＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加える。再び脱気し、次いで、事前加熱した油浴（６０℃）に移し、一晩撹拌する。このように得られた混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。所望の材料を含有する画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（４．２ｍｇ、８％収率）を淡い黄色のふわふわした固体を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49-7.42 (m, 2H), 7.09 (dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 6.42 (t, J=0.9Hz, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.88 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.50 (dd, J=3.3, 2.2Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、４６５．１６３４８、実測値（Ｍ＋１）＋４６６．４７
化合物１５０の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｒ，６’Ｒ）−６，６’−（２−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（９０．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ；中間体Ｎについて記載した手順によって調製するが、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンを出発材料として使用）および中間体Ｒ（９６．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の２−メチルＴＨＦ（２．７ｍＬ）溶液に、３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸（ナトリウム塩）（１３．８ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）（０．２５ｍＬのＭｅＴＨＦ中に事前混合）、Ｋ２ＣＯ３（３３５μＬ、２Ｍ、０．６６９ｍｍｏｌ）を逐次的に加え、混合物を４０℃にて一晩撹拌する。このように得られた混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を１０ｍＬのＡｃＯＥｔで逆抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮乾燥する。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＮａ（１．０ｍＬ、０．５Ｍ、ＭｅＯＨ中、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴにて一晩撹拌する。ＡｃＯＨ（３０．５μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮乾燥し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１２，４ｍｇ、１８％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 5.14 (d, J=6.5Hz, 1H), 4.97 (d, J=4.1Hz, 1H), 4.37 (dd, J=4.1, 3.1Hz, 1H), 4.26 (dd, J=6.4, 3.3Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.57 (m, 3H), 2.49 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５１０．５１、実測値（Ｍ＋１）＋５１１．４２
化合物１４７、１４９および１５１の調製
化合物１４７、１４９および１５１は、化合物１５０について記載した手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１５２の調製（修正方法Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
中間体Ｑ（２５９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を装填し、キャップし、Ｎ２をフラッシュしたガラス製バイアル中に、ＤＭＦ（２．６ｍＬ）、エチニル（トリメチル）シラン（２７５μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を事前加熱した（８０℃）油浴に移し、一晩撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（それぞれ１０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ＥｔＯＡｃを使用して２ｇシリカカートリッジに通過させる。濾液を濃縮し、次いで、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜２０％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカカートリッジで精製する。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２４６ｍｇ、９３％収率）を黄色の泡として得る。
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２４４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（２．１ｍＬ、０．５Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を事前加熱した（６０℃）油浴に移す。３ｈ撹拌した後、反応混合物をＲＴに冷却し、事前洗浄したＤｏｗｅｘ５０ＷＸ４−４００樹脂で処置し、濾過し、ＭｅＯＨのポーションで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配、０〜２０％を溶離液として使用するｂｏｎｄ ｅｌｕｔ、５ｇシリカカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。合わせた画分を濃縮し、表題化合物（９０ｍｇ、９１％収率）を琥珀色の泡状固体として得る。
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｑ（７０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を装填し、キャップし、Ｎ２をフラッシュしたガラス製バイアル中に、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを脱気し、事前加熱した油浴（９０℃）に移し、１ｈ撹拌し、ＲＴにゆっくりと冷却し、一晩静置する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ（それぞれ、１０ｍＬ）で希釈し、濾過する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの勾配、０〜２０％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカカートリッジで精製する。合わせた画分を濃縮し、表題化合物（２８ｍｇ、３１％収率）をピンク色がかった茶色の固体として得る。
ステップＩＶ：化合物１５２
ステップＩＩに記載したプロトコールを使用したステップＩＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］エチニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱保護によって、表題化合物（１７ｍｇ、９４％収率）をオフホワイト色のふわふわした固体として得る（粗生成物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合物（２０％ＭｅＣＮ）に再溶解し、フリーズドライした後）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.2Hz, 4H), 5.11 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.20 (dd, J=7.0, 3.3Hz, 2H), 4.04 (dd, J=11.9, 7.4Hz, 2H), 3.99 (dd, J=5.5, 3.3Hz, 2H), 3.85 (dd, J=5.5, 4.3Hz, 2H), 3.75 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.46 (s, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５３０．２１５２、実測値、５３１．５５（Ｍ＋１）＋
化合物１５５の調製（方法Ａ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−メチル−４−［２−メチル−６−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］−３−ピリジル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｒ（１５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、３，６−ジブロモ−２−メチル−ピリジン（４３．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、Ｓｉｌｉａｃａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（７０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を装填する。バイアルを窒素下でキャップし、マイクロ波で１３０℃にて３０分間照射する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５００ｍｇシリカカートリッジを通過させ、ＥｔＯＡｃで溶離させる。このように得られた混合物を減圧下で濃縮し、次のステップにおいて残渣（１５９ｍｇ）をそれ自体で使用する。
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエートを、中間体ＢおよびＮについて記載されている手順によって調製する。
ステップＩＩ：
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＣＨ３ＣＮ（２．７ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［４−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−フェニル］−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（１３０ｍｇ、０．１７０９ｍｍｏｌ）、中間体Ｒ（１２３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、Ｓｉｌｉａｃａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（６８．４ｍｇ、０．０１７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７．０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の粗混合物を装填する。バイアルを窒素下でキャップし、マイクロ波で１３０℃にて３０分間照射する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５００ｍｇのシリカカートリッジを通過させ、ＥｔＯＡｃで溶離させる。残留した混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗混合物を得て、次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップＩＩＩ：化合物１５５
残渣をＭｅＯＨ（１．３０ｍＬ）に溶解する。ＭｅＯＮａ（４６．２ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、後者をＲＴにて４８ｈ撹拌する。ＡｃＯＨ（５８μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、溶媒を減圧下で除去する。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１２．６ｍｇ、１２％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83-7.72 (m, J=8.2Hz, 2H), 7.66 (dd, J=18.0, 8.1Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.9, 5.3Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 5.16 (d, J=6.7Hz, 2H), 4.27 (dd, J=6.6, 2.8Hz, 2H), 4.07-3.92 (m, 4H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.76 (dt, J=11.9, 3.5Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, J=11.1, 8.0, 4.0Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１５３、１５４および１５７の調製
化合物１５３、１５４および１５７を、化合物１５５について記載した手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１５６の調製
２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］シクロプロピル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（Ｅ）−２−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−ブロモビニル］−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（１１８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、窒素雰囲気下にてＣ３４Ｈ２８Ｃｌ２ＦｅＰ２Ｐｄ（２７．４ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３８．４ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）を加える。ＣＨ３ＣＮ（５．５ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、ＲＴにて３日間撹拌する。混合物をシリカゲルパッドを通過させ、溶媒を除去し、表題化合物の粗混合物（１０４ｍｇ、０．１７６５ｍｍｏｌ）を得て、次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（（Ｅ）−３−メチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ピバロイルオキシ）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スチリル）フェニル）−６−（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリス（２，２−ジメチルプロパノエート）
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（１１９．０ｍｇ、０．１７７７ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［４−［（Ｅ）−２−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）ビニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１０４．７ｍｇ、０．１７７７ｍｍｏｌ）、Ｃ３４Ｈ２８Ｃｌ２ＦｅＰ２Ｐｄ（１３０．０ｍｇ、０．１７７７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１３．２ｍｇ、０．５３３１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、窒素雰囲気下にてＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）および水（２５１μＬ）を加える。バイアルを密封し、ＲＴにて２４ｈ撹拌する。混合物はシリカパッドを通過させ、（ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃ）溶媒を除去し、残渣を、Ｈｅｘ中の（０〜８０％）ＥｔＯＡｃを溶媒として使用して精製し、表題化合物（４６．５ｍｇ、２６％）を得る。
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［４−［（Ｅ）−２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ビニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパン
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ビニル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート（４６．０ｍｇ、０．０４５０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）溶液に、０℃にてジアゾメタン（９．０ｍＬ、０．５Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、完全に変換するまで溶液を撹拌する。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示す。このように得られた混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗混合物を得て、次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップＩＶ：化合物１５６
残渣をＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）に希釈し、ＭｅＯＮａ（５４０μＬ、０．５Ｍ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＲＴにて７２ｈ撹拌する。ＡｃＯＨ（１３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４．２ｍｇ、１７％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.34 (dd, J=18.6, 8.3Hz, 3H), 7.14 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01-6.86 (m, J=5.1Hz, 2H), 5.06 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.94 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.42 (t, J=3.2Hz, 1H), 4.24 (dd, J=5.8, 3.2Hz, 1H), 4.01-3.86 (m, J=18.7, 9.0, 5.0Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.6Hz, 3H), 3.77-3.67 (m, J=16.5, 5.9Hz, 2H), 3.56 (dd, J=8.3, 3.1Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, J=14.5, 6.6Hz, 2H), 1.52-1.29 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１５８の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［３−ベンジル−４−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１５８は、５９について記載されている手順によって調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 3H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.85 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.92-3.68 (m, 8H), 3.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.60 (d, J=9.3Hz, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．５
化合物１５９の調製（方法Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ビニル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１５９は、１５６について記載されている手順によって調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.37 (d, J=10.8Hz, 4H), 7.11 (s, 2H), 5.09 (d, J=6.2Hz, 2H), 4.24 (dd, J=6.2, 3.2Hz, 2H), 4.04-3.92 (m, J=11.9, 7.5Hz, 4H), 3.82 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.74 (dd, J=11.9, 3.6Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.46 (s, 6H).
化合物１６０の調製（方法Ｂ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］シクロプロピル］フェニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１６０は、１５６について記載されている手順によって調製する。(400MHz, CD3OD) δ 7.37-7.27 (m, J=8.6Hz, 2H), 6.99-6.89 (m, J=4.7Hz, 4H), 5.06 (d, J=5.9Hz, 2H), 4.24 (dd, J=5.8, 3.3Hz, 2H), 4.01-3.87 (m, J=18.7, 9.0, 5.1Hz, 4H), 3.79 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.73 (dd, J=11.8, 3.6Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.12-2.02 (m, J=7.3Hz, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H).
化合物１６２の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，６Ｒ，６’Ｒ）−６，６’−（（２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［フルオレン−９，４’−ピラン］−２，７−ジイル）ビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール）
Figure 2016503032
ステップＩ：粗化合物１６２
ＤＭＦ（１６８．０ｍＬ）中の２，７−ジブロモスピロ［フルオレン−９，４’−テトラヒドロピラン］（１２．００ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）および中間体Ｍ（１６．０２ｇ、８５．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、反応混合物に窒素を泡立てることによって５分間脱気する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１．６８０ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．６８５ｇ、８．８４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素を反応混合物中で５分間もう１回泡立てる。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（４２．０ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を窒素雰囲気下にて１００℃にて１ｈ撹拌する。このように得られた反応混合物を３５℃に冷却し、水（３３６．０ｍＬ）を滴下で添加する。このように得られた深紅色の混合物をＲＴにて一晩撹拌し、このように得られた沈殿物を濾過し（ＭＬ１）、１００ｍｌの水で洗浄する。このように得られたオレンジ色の粗固体を２５０ｍｌのＲＢＦ中に移し、６０ｍｌのエタノール中で３０分間粉砕する。このように得られた固体を濾過によって単離し、真空オーブンにおいて一晩４５℃にて乾燥させる。表題化合物をさらに精製するために、後者をペルアセチル化（ステップ２）し、フラッシュクロマトグラフィーおよびデアセチル化（ステップ３）に供する。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−テトラヒドロピラン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップ１からの粗固体（１３．７７ｇ）に、ＤＭＡＰ（２７６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６９ｍＬ）を加える。このように得られた混合物（茶色の懸濁液）を氷／水浴において０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながらＡｃ２Ｏ（２５．６ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加する。次いで、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。このように得られた濃茶色の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ（約４７５ｍＬ）を加え、氷／水浴を伴って５分間撹拌し、発熱量を制御する。水溶液を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を再び２ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ、ブラインを加え、分離を助ける）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮し、２０．７８ｇのオレンジ色のガラス状固体を得る。固体を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、７５ｍｌのシリカゲル上に吸着させ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣの勾配（１００％Ｈｅｘ、１ＣＶ、０〜８５％ＥＡ／ｈｅｘ、１６ＣＶ、８５％ＥＡ／ｈｅｘ、４ＣＶ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ ３４０ｇシリカカートリッジを使用して精製する。所望の化合物を含有する画分を合わせ、４．５ｇのＳｉｌｉａＭｅｔ（登録商標）チオールでＲＴにて一晩で処置し、パラジウムの痕跡を除去する。このように得られた混合物を濾過し、濃縮乾燥し、１６．８７ｇの表題化合物を得る。
ステップＩＩＩ：化合物１６２
ステップＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−テトラヒドロピラン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１５．３７ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３４４ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＮａ（２９０μＬ、２５％ｗ／ｗ、１．３０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中）を加える。到達した最終ｐＨは９である。反応物をＲＴにて１８ｈ撹拌する。このように得られた懸濁液（白色の固体）を濾過し、固体を８容量のＭｅＯＨで洗浄する。白色の固体を真空オーブンにおいて４０℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を１．６％のモノアセテート不純物を含有するベージュ色の固体（９．３８ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）として得る。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.88 (d, J=1.4Hz, 2H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 2H), 4.98 (d, J=4.3Hz, 2H), 4.81 (d, J=5.9Hz, 2H), 4.78-4.67 (m, 4H), 4.50 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.09 (q, J=5.2Hz, 0H), 4.00 (dd, J=7.1, 3.8Hz, 4H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.60 (ddd, J=8.8, 6.3, 2.0Hz, 2H), 3.48 (dt, J=12.0, 6.2Hz, 2H), 3.40 (td, J=9.3, 5.9Hz, 2H), 3.16 (d, J=5.3Hz, 0H), 2.03 (s, 0H), 1.81 (dd, J=7.3, 3.8Hz, 4H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．５７（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１６１、１６２および１６４の調製
化合物１６１，１６２および１６４は、市販のジブロモフルオレン誘導体を使用して１２０について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１６５〜１７０の調製
化合物１６５〜１７０は、適当な中間体を使用して１１３について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物１７１の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
市販の４，７−ジブロモ−１Ｈ−インダゾール（３５．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を装填し、キャップし、脱気（真空、次いで、窒素フラッシュ、２回）した反応チューブに、ＤＭＦ中の溶液としての中間体Ｍ（５００μＬ、０．５３Ｍ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５００μＬ）を加える。反応チューブを再び脱気し、事前加熱した（８０℃）油浴に移し、４８ｈ撹拌する。ＲＴに冷却した後、反応混合物を２００ｍｇのＳｉ−ＤＭＴカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨのポーションですすぎ、逆相ＨＰＬＣによって精製する。画分をフリーズドライし、表題化合物（１２．６ｍｇ、２０％収率）をふわふわした白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.02 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.00 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 4.04-3.83 (m, 6H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．４４（Ｍ＋１）＋
化合物１７２の調製：
１，４−ビス［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］ピペラジン−２，５−ジオン
Figure 2016503032
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−［２−メチル−４−［４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］フェニル］−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル］フェニル］テトラヒドロピラン−２−イル］
中間体Ｑ（２１３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２，５−ジオン（１２．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．８ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をロードし、キャップし、脱気（真空、次いで、窒素フラッシュ、３×）した反応チューブに、脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）、それに続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（８．０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加える。反応チューブを再び脱気し、事前加熱した（１１０℃）油浴に移し、一晩撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ＥｔＯＡｃを使用して５００ｍｇのシリカカートリッジに通過させる。濾液を濃縮し、次いで、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃの勾配、０〜１００％を溶離液として使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ １０ｇシリカカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（４０ｍｇ、２８％収率）を白色の結晶性固体として得る。
ステップＩＩ：化合物１７２
上記のステップＩからの中間体（３８．０ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａのＭｅＯＨ（９０μＬ、０．５Ｍ、０．０４５０ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応混合物を６０℃にて４ｈ撹拌し、次いで、事前洗浄した（ＭｅＯＨ）１ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通過させ、ＭｅＯＨのポーション（３×１ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合物（２０％ＭｅＣＮ）に再溶解し、フリーズドライし、表題化合物（１９ｍｇ、９６％収率）をふわふわした白色の固体を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.12 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.52 (s, 4H), 4.20 (dd, J=7.0, 3.2Hz, 2H), 4.05 (dd, J=11.9, 7.4Hz, 2H), 4.00 (dd, J=5.4, 3.3Hz, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.75 (dd, J=11.9, 3.8Hz, 2H), 3.63 (dt, J=7.6, 3.9Hz, 2H), 2.50 (s, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１９．６（Ｍ＋１）＋
化合物１７３および１７４の調製
化合物１７３および１７４は、市販の出発材料を使用して５９について記載されている手順によって調製する。反応混合物を、１００℃にて１ｈ撹拌する。
Figure 2016503032
化合物１７５の調製（方法Ｄ）
エチル２−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−９−イル］アセテート
Figure 2016503032
ステップＩ：化合物１７５
ＤＭＦ（８００．０μＬ）中の中間体ＡＧ１（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＭ（１．９６ｍＬ、０．５３Ｍ、１．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（２６．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気する（真空／Ｎ２）。このように得られた混合物に、ＤＩＰＥＡ（６７８μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、脱気する。反応混合物をＮ２下で１００℃にて２時間４５分加熱し、高真空下にて濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８サンプレット上へとロードし、水中のＣＨ３ＣＮの勾配（１０％〜４５％、１２．５ＣＶ）を溶離液として伴うＩｓｏｌｅｒａ（商標）精製システム上の５０ｇのＣ−１８シリカゲルカートリッジ上で残渣を精製し、濃縮後、表題化合物（１４０ｍｇ、４２％）を淡黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.32 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.89 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.03 (dd, J=3.2, 2.2Hz, 2H), 3.98 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.64 (t, J=9.5Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６２５．２１５９４、実測値、６２６．５６（Ｍ＋１）＋。
化合物１７６の調製（方法Ｄ）
２−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−９−イル］酢酸
Figure 2016503032
ステップＩ：化合物１７６
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のエチル２−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−９−イル］アセテート（化合物１７５、１４０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物に、水性ＮａＯＨ（２５０μＬ、１０％ｗ／ｖ、０．６２５０ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を密封したチューブ中で８０℃にて１ｈ加熱する（ＬＣ−ＭＳは浄化した生成物を示した）。反応混合物を、ｐＨ４〜５までＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４水素形態樹脂でクエンチし、これはゲルを形成し、ゲルが溶解するまで水−メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、濾別し、濃縮し、水およびＣＨ３ＣＮに溶解し、凍結乾燥し、表題化合物（１１２ｍｇ、８８．７％）を淡黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.64 (t, J=9.3Hz, 2H), 2.64 (s, 4H).（Cl-Hプロトンは、水ピークに隠れている）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５９７．１８４６３、実測値、５９８．５９（Ｍ＋１）＋。
化合物１７７の調製（方法Ｄ）
２−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−９−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド
Figure 2016503032
撹拌した２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、事前混合した化合物１７６およびＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液を加える。反応混合物をＲＴにて３ｈ撹拌し、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製し、表題化合物（１６ｍｇ、４０％収率）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.38 (brs, 1H), 8.11 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.36 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.90 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.03 (dd, J=3.2, 2.2Hz, 2H), 3.96 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.3, 5.8Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (t, J=6.0Hz, 2H). 1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.17 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.08 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (d, J=2.0Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.46 (dd, J=11.7, 6.2Hz, 2H), 3.39 (t, J=9.3Hz, 2H), 3.16 (dd, J=12.1, 6.2Hz, 2H), 2.40-2.16 (m, 10H), 2.11 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、７２２．３１６３、実測値、７２３．７１（Ｍ＋１）＋。
化合物１７８〜１８１の調製
化合物１７８〜１８１は、適当な市販の出発材料を使用して１７７について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
化合物１８２の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［９−（２−ヒドロキシエチル）−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−２−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ＤＭＦ（２１５μＬ）中の中間体ＡＧ２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＭ（５８８μＬ、０．５３Ｍ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気（真空／Ｎ２）する。このように得られた混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、脱気する。反応混合物をＮ２下で１００℃にて２ｈ加熱し、金属捕捉剤カートリッジ（Ｓｉ−ＤＭＴ；Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ；ＳＰＥ−Ｒ７９０３０Ｂ−０６Ｐ）に通過させ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で洗浄する。このように得られた濾液を高真空下にて濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２４ｍｇ、２８％）を淡黄色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.91-4.89 (m, 2H), 4.45 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.99 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.94-3.84 (m, 6H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.65 (t, J=9.4Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５８３．２０５４、実測値、５８４．５４（Ｍ＋１）＋。
化合物１８３の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［９−［２−（トリジュウテリオメトキシ）エチル］−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１８３は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ３（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＭ（５９０．０μＬ、０．５３Ｍ、０．３１３ｍｍｏｌ）を使用して調製する。表題化合物を、濾過によって白色の固体として単離し、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、これは溶液から沈殿する（１６．７ｍｇ、１９％）。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.15 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.96 (d, J=4.3Hz, 2H), 4.82 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.72 (d, J=5.9Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.79-3.55 (m, 8H), 3.52-3.34 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６００．２３９８７、実測値（Ｍ＋１）＋６０１．５８。
化合物１８４の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［９−テトラヒドロピラン−４−イル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］カルバゾール−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
中間体Ｍ（８８９μＬ、０．５３Ｍ、ＤＭＦ中、０．４７ｍｍｏｌ）およびＡＧ３４（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気（真空／Ｎ２）する。このように得られた混合物に、ＤＩＰＥＡ（３２０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を密封したチューブ中でＮ２雰囲気下にて１００℃にて２ｈ撹拌する。反応物を冷却し、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＤＭＴ、２００ｍｇ、３ｍＬ、ＳＰＥカートリッジ上で濾過し、真空中で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１５ｍｇ、１１％）を固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.30 (dd, J=8.0, 1.1Hz, 2H), 4.91 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.05 (dd, J=3.2, 2.1Hz, 2H), 3.99 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.81-3.60 (m, 7H), 2.68 (qd, J=12.6, 4.7Hz, 2H), 1.83 (dd, J=11.8, 3.6Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６２３．６５、実測値、６２４．５６（Ｍ＋１）＋
化合物１８５〜１９０の調製
化合物１８５〜１９０は、中間体ＡＧ３５〜ＡＧ４０を使用して１８４について記載されている手順によって調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物１９１の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［７’−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［１，３−ジチアン−２，９’−フルオレン］−２’−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ステップＩ：２’，７’−ジブロモスピロ［１，３−ジチアン−２，９’−フルオレン］
２，７−ジブロモフルオレン−９−オン（１０００ｍｇ、２．９５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．８６３ｍＬ）溶液に、ＲＴにてアルゴン下でプロパン−１，３−ジチオール（４４６μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、それに続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（５４８μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで、６０℃に一晩温める。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３中に注ぐことによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮する。濃縮工程の間に、沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、表題化合物（０．９３７ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、７３．９５％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：化合物１９１
ＤＭＦ（７７８．３μＬ）中の中間体Ｍ（９２５μＬ、０．５３Ｍ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ステップＩからの２’，７’−ジブロモスピロ［１，３−ジチアン−２，９’−フルオレン］（１００ｍｇ、０．２３３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１９．０７ｍｇ、０．０２３３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．３４ｍｇ、０．０７００５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて９０℃にて一晩撹拌する。反応混合物をセライトカートリッジ上で濾過し、真空中で濃縮する。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（３７．２ｍｇ、２５％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 2H), 7.78 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.53 (dd, J=7.9Hz, 2H), 4.90 (d, J=1.9Hz, 3H), 4.04 (t, 2H), 3.96 (dd, J=9.4, 3.2Hz, 2H), 3.90 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.74 (dd, J=11.4, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３．５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１９２の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１９２は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ４（４５ｍｇ、０．０８９４０ｍｍｏｌ）およびＭ（３６０μＬ、０．５３Ｍ、０．１９０８ｍｍｏｌ）を使用して調製する。このように得られた粗混合物の半分をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。２滴のアンモニアを合わせた画分（ｐＨ６〜７）に加え、それに続いて凍結乾燥（２回）し、表題化合物（１１．８ｍｇ、４３％）を淡黄色の固体とし得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.55 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.89 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.93 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.89-3.79 (m, 4H), 3.74 (dd, J=11.4, 5.8Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 6H), 2.11-2.03 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６０７．２４１７６、実測値、６０８．５８（Ｍ＋１）＋。
化合物１９３の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［９，９−ビス（２−ヒドロキシエチル）−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−２−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１９３は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ６（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＭ（３９０μＬ、０．５３Ｍ、０．２０７ｍｍｏｌ）を使用して調製する。凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得る（２４ｍｇ、４０％）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.60 (d, J=0.7Hz, 2H), 7.47 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 2H), 4.88 (d, J=2.3Hz, 2H), 4.02 (dd, J=3.2, 2.2Hz, 2H), 3.95 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.74 (dd, J=11.4, 5.5Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６２６．２３６３、実測値、６２７．５４（Ｍ＋１）＋。
化合物１９４の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−７’−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［シクロペンタン−１，９’−フルオレン］−２’−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物１９４は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ７（４１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＭ（４００μＬ、０．５３Ｍ、０．２１３ｍｍｏｌ）を使用して調製する。逆相ＨＰＬＣによる精製、それに続く凍結乾燥によって、表題化合物（３１ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 4H), 3.74 (dd, J=11.3, 5.3Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.32-2.11 (m, 4H). [C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークと重なっている).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６２４．２２０７、実測値、６２５．５３（Ｍ＋１）＋。
化合物１９５〜１９９の調製
化合物１９５〜１９９は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、適当な市販の出発材料（化合物１９５について）および中間体ＡＧ２７〜ＡＧ２９（それぞれ、化合物１９６〜１９９について）を使用して調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物２００の調製（方法Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Figure 2016503032
化合物２００は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ５（４２．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）、Ｍ（４００μＬ、０．５３Ｍ、０．２１３０ｍｍｏｌ）を使用して調製する。反応混合物を密封し、１００℃にてＮ２下で２ｈ加熱する。逆相ＨＰＬＣによる精製、それに続く凍結乾燥によって、表題化合物（１１ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83-7.75 (m, 4H), 7.49 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.02 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.95 (dd, J=9.4, 3.1Hz, 2H), 3.92-3.79 (m, 8H), 3.73 (dd, J=11.4, 5.5Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 1.83 (s, 4H), 1.52 (s, 9H). (C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークに隠れている).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、７０７．２９４２、実測値、７０８．２２（Ｍ＋１）＋。
化合物２０１の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［１’−メチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物２０１は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ１４を使用して調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.88-7.80 (m, 4H), 7.54 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.93 (dd, J=9.4, 3.2Hz, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.74 (dd, J=11.4, 5.7Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 4H). (C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークに隠れている).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６２２．５９
化合物２０２の調製（方法Ｄ）
１−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−イル］エタノン
Figure 2016503032
ＤＭＦ（１４０μＬ）中の中間体Ｍ（３４０μＬ、０．５３Ｍ、０．１８０２ｍｍｏｌ）、ＡＧ８、（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４．３ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気する（真空／Ｎ２）。これに、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４３０ｍｍｏｌ）を加え、脱気する。反応混合物を１００℃にて２ｈ加熱し、さらなる量の中間体Ｍ（１５２μＬ、０．５３Ｍ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物をＮ２下でさらに２．５ｈ加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、金属捕捉剤（Ｓｉ−ＤＭＴ；Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ；ＳＰＥ−Ｒ７９０３０Ｂ−０６Ｐ）カートリッジを通して濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄する。濾液を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製し、表題化合物（４２ｍｇ、８０％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82-7.78 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.4, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.25-2.19 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H) (C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークに隠れている).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６４９．２５２３、実測値、６５０．６（Ｍ＋１）＋。
化合物２０２の代替調製
１−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−イル］エタノン
Figure 2016503032
ステップＩ：粗化合物２０２
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｍ（１２．８ｍＬ、０．４６８Ｍ、５．９９ｍｍｏｌ）、ＡＧ８（８７５ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気する（真空／Ｎ２フラッシュを２回、それぞれ、５分）。ＤＩＰＥＡ（２．８０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２回脱気する。最終反応混合物を１００℃にて２ｈ加熱し（ＬＣ−ＭＳは１ｈ後にＡＧ８の完全な変換を示す）、ＲＴに冷却し、４０℃にて真空中で濃縮し、表題化合物を濃茶色の油として得る。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［１’−アセチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
撹拌したステップＩからの粗化合物２０２のピリジン（９ｍＬ）溶液に、ＲＴにてＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）をＲＴにて逐次的に加える。混合物を１６ｈ撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を１Ｎの水性ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、相分離器に通過させ、濃縮する。残渣を、溶離液としてＨｅｘ中のＥｔＯＡＣの勾配（１０％〜２０％、８ＣＶ；および１００％）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ（１００ｇ）で精製し、表題化合物（１．６９０ｇ、８６％）をベージュ色の泡として得る。撹拌した後者のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、３００ｍｇのＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅからのカタログ番号Ｒ５１０３０Ｂ）（１．４２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。濾液をＳｉｌｉａＭｅｔＳチオでもう１回処置し、表題化合物（１．６００ｇ）を得る。
ステップＩＩＩ：化合物２０２
撹拌したステップＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−［１’−アセチル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１．６００ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（４００μＬ、０．５Ｍ、０．２００ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴにて７ｈ撹拌し、ＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）でクエンチする。１５分間撹拌した後、このように得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン下で４０℃にて４０ｈ乾燥させ、表題化合物（０．８７０ｇ、ステップＩからの全収率６５％）をオフホワイトの固体として得る。
化合物２０３〜２０５の調製
化合物２０３、２０４および２０５は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、それぞれ、中間体ＡＧ４２、ＡＧ４３およびＡＧ４４を使用して調製する。
Figure 2016503032
化合物２０６の調製（方法Ｄ）
１−［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
Figure 2016503032
化合物２０６は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体Ｍ（２７５μＬ、０．５３Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＡＧ９（３４ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）を使用して調製する。反応混合物をＮ２下で１００℃にて２ｈ加熱し、さらなる量の中間体Ｍ（１２０μＬ、０．５３Ｍ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応を完了させる。反応混合物を１００℃にて２ｈ撹拌する。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（１１ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83-7.78 (m, 4H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.95 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.4, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.51 (s, 6H). 6つのプロトンは溶媒ピークに隠れている.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６９３．２７８５、実測値、６９４．５８（Ｍ＋１）＋。
化合物２０７の調製（方法Ｄ）
メチル２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Figure 2016503032
化合物２０７は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体Ｍ（３７５μＬ、０．５３Ｍ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＡＧ１０（４０ｍｇ、０．０８４０５ｍｍｏｌ）を使用して調製する。反応混合物をＮ２下で１００℃にて２ｈ加熱し、さらなる量の中間体Ｍ（１６０μＬ、０．５３Ｍ、０．０８４８０ｍｍｏｌ）を加え、反応を完了させる。反応混合物を１００℃にて２ｈ撹拌する。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（３１ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82-7.77 (m, 4H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.0Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.95 (dd, J=9.4, 3.3Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (dd, J=11.4, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H). C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークに隠れている.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６６５．２４７２５、実測値、６６６．５７（Ｍ＋１）＋。
化合物２０８および２０９の調製
化合物２０８および２０９は、化合物２０７について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ１０について記載したように調製した適当な中間体を使用して調製する。
Figure 2016503032
化合物２１０の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［１’−メチルスルホニル−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−２−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
化合物２１０は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体Ｍ（３５０μＬ、０．５３Ｍ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＡＧ１１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して調製する。反応混合物をＮ２下で１００℃にて２ｈ撹拌し、次いで、さらなる量の中間体Ｍ（１５０μＬ、０．５３Ｍ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を１００℃にて２ｈ撹拌する。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（２３ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.85-7.77 (m, 4H), 7.51 (d, J=9.1Hz, 2H), 4.02 (dd, J=3.2, 2.2Hz, 2H), 3.95 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.76-3.66 (m, 6H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 4H). C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークに隠れている.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６８５．２１９３、実測値、６８６．５５（Ｍ＋１）＋。
化合物２１１の調製（方法Ｄ）
［９−（アセトキシメチル）−２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−９−イル］メチルアセテート
Figure 2016503032
化合物２１１は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体Ｍ（１ｍＬ、０．５３Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＡＧ１２（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して調製する。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（３６ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.55 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.88 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 4.02 (dd, J=3.2, 2.2Hz, 2H), 3.95 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.4, 5.5Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 1.98 (s, 6H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６８２．２２６１４、実測値、６８３．２２（Ｍ＋１）＋。
化合物２１２の調製（方法Ｄ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−［７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］エチニル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
ＰＣＴ国際出願第２００７１１７４６５号に記載されている手順に従って調製した５−ブロモ−７−ヨード−１Ｈ−インダゾール（４５．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を装填し、キャップし、脱気（真空、次いで、窒素フラッシュ、２×）した反応チューブに、ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（４００μＬ）中の溶液として中間体Ｍ（５００μＬ、０．５３Ｍ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加える。反応チューブを再び脱気し、事前加熱した（８０℃）油浴に移し、一晩撹拌する。ＲＴに冷却した後、反応混合物を２００ｍｇ、Ｓｉ−ＤＭＴカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨのポーションですすぎ、逆相ＨＰＬＣによって精製する。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物（１８．２ｍｇ、２７％収率）をふわふわした白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.01 (d, J=2.1Hz, 1H), 4.93-4.78 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 6H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．４４（Ｍ＋１）＋
化合物２１３〜２１６の調製
化合物２１３〜２１６は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、それぞれ、中間体ＡＧ３０〜ＡＧ３３を使用して調製する。
Figure 2016503032
化合物２１７の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−［９，９−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−２−イル］エチニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
Figure 2016503032
撹拌した化合物２１４（２３ｍｇ、０．０３２０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａ（１００μＬ、０．５Ｍ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、ｐＨ４〜５となるまでＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４水素形態樹脂でクエンチし、濾過し、濃縮し、表題化合物（１５ｍｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.95 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 8H), 3.73 (dd, J=11.3, 5.4Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), C-1糖の2つのプロトンは溶媒ピークに隠れている.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、５９８．２０５、実測値、５９９．５３（Ｍ＋１）＋
化合物２１８の調製（方法Ｄ）
２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，５’−オキセパン］−２’−オン
Figure 2016503032
化合物２１８は、化合物１８２について記載されている手順によって、しかし、中間体ＡＧ１３を使用して調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 3H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.2, 5.4Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.44-1.94 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 1H). C-1糖のプロトンは溶媒ピークに隠れている.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６３７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２１９の調製
３−［９−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］フルオレン−９−イル］プロパン酸
Figure 2016503032
化合物２１８（０．０７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）懸濁液に、水中の水性ＬｉＯＨ（１００μＬ、１Ｍ、０．１００ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた反応混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、ＡｃＯＨ（２０μＬ）でクエンチし、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（７ｍｇ、１４％）を白色の固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.49 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J=9.3, 3.1Hz, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.3, 5.4Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 4H), 1.48-1.34 (m, 2H). C-1糖のプロトンは溶媒ピークに隠れている.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６５５．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２２０の調製（方法Ｄ）
［２，７−ビス［２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］エチニル］スピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］−１’−イル］−シクロプロピル−メタノン
Figure 2016503032
ステップＩ：粗化合物１９２
ＤＭＦ（３２０μＬ）中の中間体ＡＧ４（８４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｍ（１．１ｍＬ、０．５３Ｍ、０．５８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気する（真空／Ｎ２）。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．４９３ｍｍｏｌ）を加え、脱気する。反応混合物を事前加熱した油浴上に１００℃にて置き、Ｎ２下で２ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、表題化合物を得る。この粗反応混合物を次のステップにおいてさらなる後処理をせずにそれ自体で使用する。
ステップＩＩ：化合物２２０
ステップＩからの粗反応混合物の１／３（０．０６２ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（２５．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（５．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴにて加える。反応混合物を２ｈ撹拌する。粗反応混合物を金属捕捉剤（Ｓｉ−ＤＭＴ；Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ；ＳＰＥ−Ｒ７９０３０Ｂ−０６Ｐ）を通して濾過し、０．５ｍＬのＤＭＦで洗浄する。濾液を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製し、表題化合物（１８ｍｇ、５０％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83-7.77 (m, 4H), 7.50 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 2H), 4.88 (d, J=2.1Hz, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 4H), 3.95 (dd, J=9.3, 3.3Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.73 (dd, J=11.4, 5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=9.4Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値、６７５．２６７９４、実測値、６７６．５１（Ｍ＋１）＋。
化合物２２１〜２４５の調製
化合物２２１〜２４５は、化合物２２０について記載されている手順によって、しかし、適当な市販のカルボン酸を使用して調製する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
化合物１６２の示差走査熱量測定
化合物１６２結晶形態Ａの示差走査熱量測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣ Ｑ２００（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１２３９０）を使用して測定することができる。試料（１．０２ｍｇ）を事前穿孔したピンホールのアルミニウム製気密性パンにおいて秤量し、周囲温度から３５０℃に１０℃／ｍｉｎで加熱する。図Ａにおいて見られるＤＳＣ結果は、１つの吸熱ピークが観察されることを示し、１つは２５８℃である（２５４℃の開始温度、エンタルピー５０．７Ｊ／ｇ）。
化合物１６２のＸＲＰＤ
ＸＲＰＤは、密封したチューブ源およびＨｉ−Ｓｔａｒエリア検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ａｓｓｅｔ Ｔａｇ Ｖ０１２８４２）を使用して反射モードで室温にて記録することができる。Ｘ線発生器は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で操作する。粉末試料を、Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハ上に置く。２つのフレームを、それぞれ１２０ｓの曝露時間で登録する。データをそれに続いて、０．０２°のステップサイズを伴う３°〜４１°２−シータの範囲に亘り統合し、１つの連続的パターンにマージする。図Ｃは、試料のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
化合物１６２からの代表的なＸＲＰＤピーク：
Figure 2016503032
化合物２０２の熱分析
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡ Ｑ５００（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１４８４０）を使用して、化合物２０２の熱重量分析を行って、時間に応じた重量減少パーセントを決定した。試料（１．２９ｍｇ）を事前に風袋を量ったアルミニウムパンに加え、周囲温度から３５０℃に１０℃／ｍｉｎで加熱する。１３０℃への加熱によって約２．２％の重量減少が観察され、分解は、＞２５０℃にて観察された。ＴＧＡ結果を図Ｄにおいて示す。
化合物２０２のＸＲＰＤ
化合物２０２のＸＲＰＤを、密封したチューブ源およびＨｉ−Ｓｔａｒエリア検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ａｓｓｅｔ Ｔａｇ Ｖ０１２８４２）を使用して反射モードで室温にて記録した。Ｘ線発生器を４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で操作した。粉末試料を、Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハ上に置いた。２つのフレームを、それぞれ１２０ｓの曝露時間で登録した。データをそれに続いて、０．０２°のステップサイズを伴う３．５°〜３９°２−シータの範囲に亘り統合し、１つの連続的パターンにマージした。図Ｄは、試料のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。
化合物２０２からの代表的なＸＲＰＤピーク
Figure 2016503032
化合物２０２の示差走査熱量測定
化合物２０２結晶形態Ａの示差走査熱量測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣ Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１２３９０）を使用して測定することができる。試料（１．９４ｍｇ）を、事前穿孔したピンホールのアルミニウム製気密性パンにおいて秤量し、３００℃への３℃／ｍｉｎの勾配速度を使用して＋／−１℃／ｍｉｎの振幅変調で実行する。図Ｅにおいて見られるＤＳＣ結果は、約１４３℃にて観察されるガラス転移、それに続いて、２４２℃にて融解吸熱ピークが存在することを示す（２３９．７℃の開始温度、エンタルピー１７．３Ｊ／ｇ）。
競合的結合アッセイ
ＦｉｍＨタンパク質の最初の１７７個のアミノ酸は、細菌中のｐＥＴ２１ｂプラスミドにおけるトロンビンとの融合タンパク質として発現する。このＦｉｍＨタンパク質配列は、炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）を含有し、ＦｉｍＨ−ＣＲＤと称される。タンパク質の細菌発現に続いて、ＦｉｍＨ−ＣＲＤタンパク質を均質性となるまで精製し、トロンビンタグをプロテアーゼ切断によって除去する。蛍光偏光法による競合的結合アッセイを、５ｎＭのＡｌｅｘａ６４７マンノシドプローブおよび６０ｎＭのＦｉｍＨ−ＣＲＤを使用して行う。試料を、２０μｌの最終容量で低容量３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイする。最終アッセイ緩衝液条件は、下記である。５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐｈ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．０５％ＢＳＡおよび２．５％ＤＭＳＯ。アッセイ１またはアッセイ２と称する、ＦｉｍＨについて２つのアッセイを行う。アッセイ条件は、下記を除いて両方のアッセイについて同じである。アッセイ１は、１２ポイント用量反応を伴う段階希釈係数で手動希釈によって調製した化合物を有し、一方で、アッセイ２は、また段階希釈係数（１２ポイント用量反応）によってロボット工学システムによって調製し、かつ最初に二連で３８４ウェル−Ｃｏｒｎｉｎｇポリプロピレンラウンドボトムプレートにおいて調製した化合物を有する。アッセイ２プレートは、次いで冷凍し、使用前に解凍しなくてはならない化合物を有する。最初に、Ａｌｅｘａ６４７プローブおよびＦｉｍＨ−ＣＲＤをアッセイ緩衝液に加え、次いで、０．４ｎＭ〜７５μＭの最終濃度の０．５μｌの試験化合物（アッセイ１または２）を加える（３倍段階希釈による１２ポイント滴定）。Ａｌｅｘａ６４７プローブについての対照ウェルは、ＦｉｍＨ−ＣＲＤタンパク質の添加を除いて同じ条件で調製する。次いで、プレートを室温にて暗中および湿気のある条件下で５時間インキュベートし、乾燥を防止する。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍマルチモードプレートリーダーおよび適当な蛍光偏光検出カートリッジ（Ａｌｅｘａ−６４７）を使用して、プレートを読み取る。
Ａｌｅｘａ６４７マンノシドプローブは、ＦＡＭマンノシドについて報告した同様の手順を使用して調製し（Han, Z.ら、２０１０年、J. Med. Chem.、５３巻、４７７９頁）、下記のスキームにおいて記載する。
Figure 2016503032
青色の撹拌した（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−アミノブトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（２．２１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−［３，３−ジメチル−５−スルホナト−１−（３−スルホナトプロピル）インドール−１−イウム−２−イル］ペンタ−２，４−ジエニリデン］−３−［６−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ−６−オキソ−ヘキシル］−３−メチル−１−（３−スルホナトプロピル）インドリン−５−スルホネート（カリウムイオン（３））（４．９ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４μＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．４ｍｇ、７．０μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＲＴにて加える。溶液を室温にて一晩撹拌し、濃縮し、水に溶解し、水中のアセトニトリル（０〜４０％、１０ＣＶ）を使用するＩｓｏｌｅｒａシステム上の１２ｇ Ｃ−１８シリカゲルカートリッジで精製し、凍結乾燥に続いて、Ａｌｅｘａ６４７マンノシドプローブ（３．３ｍｇ、３４％）を藍色の固体として得る。
化合物のＫｄ値を、化合物毎に２連で１２の濃度を使用して用量反応曲線から決定する。蛍光偏光競争的置換え分析を使用して、曲線をデータポイントにフィットさせ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン５０．４（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、Ｋｄをこのように得られた曲線から内挿する。下記の表１は、アッセイ１およびアッセイ２の両方によって得られるＫｄ値を示す。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
細菌結合アッセイ
細菌結合アッセイ（ＢＢＡ）の目的は、糖タンパク質ＢＳＡ−（マンノース）３への菌種ＬＦ８２結合に対する選択的ＦｉｍＨアンタゴニストの阻害活性を決定することである。
下記は、ＢＢＡを実行するために使用する材料の一覧であり、下記に記載する。
１．ＬＢブロス：供給業者：Ｇｉｂｃｏ、＃１０８５５
２．Ｄ−ＰＢＳ：供給業者：Ｗｉｓｅｎｔ、＃３１１−４２５−ＣＬ
３．ＬＢ寒天プレート
４．９６ウェルブラックプレート（高結合）：供給業者：Ｃｏｓｔａｒ、＃３９２５
５．ＴｏｐＳｅａｌＴＭ−Ａ接着性密封フィルム；供給業者ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００５１８５
６．炭酸−重炭酸緩衝液、ｐＨ９．６、錠剤、供給業者：Ｍｅｄｉｃａｇｏ、＃０９−８９２２−２４
７．水、供給業者：Ｇｉｂｃｏ、＃１５２３０−１６２
８．ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）：供給業者：Ｓｉｇｍａ、＃Ａ−７８８８
９．（Ｍａｎ）３−ＢＳＡ（α１〜３、α１〜６、マンノトリオース−ＢＳＡ、１ｍｇ）、Ｖ−Ｌａｂｓ、＃ＮＧＰ１３３６、ロット＃ＨＧＤＸ３７−１６９−１
１０．Ｔｗｅｅｎ２０：供給業者：Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ９４１６
１１．Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム：供給業者：Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ２６１０
１２．ＬＦ８２／ルシフェラーゼ菌株：クローン病を有する患者の回腸の粘膜から単離したＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ菌株の侵襲性能力。Boudeau J、Glasser AL、Masseret E、Joly B、Darfeuille-Michaud A、Infect Immun.、１９９９年、６７巻（９号）、４４９９〜５０９頁
ＢＢＡを実行するために使用される溶液および緩衝液を、下記に記載する。
１．０．０４Ｍの炭酸−重炭酸緩衝液（コーティング緩衝液）
２．４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３：１ｍｇの（Ｍａｎ）３−ＢＳＡを２５ｍＬの水に溶解する。
３．４０００μｇ／ｍＬのＢＳＡ
４．４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
５．１μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３：１５０μＬ、４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３＋５．８５ｍＬ、４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
６．０．０２Ｍの炭酸−重炭酸緩衝液中の０．５μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３
７．０．０２Ｍの炭酸−重炭酸緩衝液中の２０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
８．ブロッキング緩衝液（２％ＢＳＡ／ＤＰＢＳ）：５０ｍＬのＤ−ＰＢＳ中の１ｇのＢＳＡ
９．２×結合緩衝液（０．２％ＢＳＡ／Ｄ−ＰＢＳ）：５ｍＬのブロッキング緩衝液＋４５ｍＬのＤ−ＰＢＳ。
１０．洗浄緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ／０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）：１００ｍＬのＤ−ＰＢＳ中の１０μＬのＴｗｅｅｎ２０。
１１．１×Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質：Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系をＤ−ＰＢＳで１：１希釈
ＢＢＡを実行する実験のプロトコールを、下記に記載する。
ＬＦ８２／ルシフェラーゼ菌株の一晩培養物：２つのＦａｌｃｏｎ、５０ｍＬチューブ中に、２０ｍＬのＬＢ＋２０μＬ、５０ｍｇ／ｍＬのカナマイシンを加え、ＬＦ８２／ルシフェラーゼ菌株のグリセロールストックからのループと共に接種する。振盪せずに３７℃にて一晩インキュベートする。
９６ウェルプレートの糖タンパク質コーティング：１００μＬ／ウェルの０．５〜２μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３を加える。２０μｇ／ｍＬのＢＳＡを、対照バックグラウンドとして使用する。接着性密封フィルムを使用してプレートを密封し、室温にて一晩インキュベートする。９６ウェルプレートを１５０μＬ／ウェルのＤ−ＰＢＳで３回洗浄し、１７０μＬ／ウェルのブロッキング溶液を加え、室温にて４５分（最小限）インキュベートする。
細菌懸濁液の調製：２つの培養物チューブ（４０ｍＬ）を混合し、ＬＢ（９００μｌのＬＢ＋１００μｌの培養物）において１：１０希釈を行う。細菌培養液の光学密度（ＯＤ）を測定する。ＯＤ１、約５×１０８個の細胞／ｍＬ。ＬＦ８２培養物を３５００ｒｐｍにて室温にて２０分間遠心分離する。細菌ペレットをＤ−ＰＢＳに再懸濁し、２０分間３５００ｒｐｍにて再び遠心分離する。細菌ペレットをＤ−ＰＢＳに再懸濁し、２×１０９個の細菌／ｍＬの細菌濃度を得る。Ｄ−ＰＢＳに１／１０希釈し、２×１０８個の細菌／ｍＬの最終細菌濃度（＝１０７個の細菌／５０μＬ）を得る。各細菌懸濁液のＬＢにおける１／１０段階希釈を行い、ＬＢ寒天プレート上に１０μＬの希釈物を蒔き（１０−７の最終希釈）、３７℃にて一晩インキュベートし、ＣＦＵを計数し、アッセイ中の実際の細菌密度を決定する。
細菌結合アッセイ：１４７μＬの２×結合緩衝液を化合物プレート（３μＬの化合物を含有）に加える。ブロッキングステップを行った後（少なくとも４５分）、２００μＬ／ウェルのＤ−ＰＢＳでプレートを３回洗浄する。１００μＬのマルチチャンネル手動ピペッターで、２×結合緩衝液で希釈した５０μＬ／ウェルの化合物を加える。１００μＬのマルチチャンネル手動ピペッターで、５０μＬ／ウェルの細菌懸濁液を加える。低スピードで１分間混ぜ、室温にて４０〜７５分インキュベートする。１５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で５回、次いで、Ｄ−ＰＢＳで１回洗浄する。１００μＬ／ウェルの１×Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質を加える。Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダーまたはＴｒｉｌｕｘ１４５０ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーを使用することによって発光を読み取る。下記の表２は、細菌結合アッセイにおける化合物１〜２４５についてのＩＣ５０データを提供する。
Figure 2016503032
Figure 2016503032
Figure 2016503032
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のマウスモデル：
トランスジェニックヒト化−ＣＥＡＣＡＭ６マウスモデルを使用して、本発明の化合物を試験し得る（Carvalho FAら、（２００９年）、J Exp Med.、９月２８日；２０６巻（１０号）：２１７９〜８９頁）。トランスジェニックヒト化−ＣＥＡＣＡＭ６マウスは、Ｃａｒｖａｌｈｏらにおいて記載されているように感染させる。次いで、感染したマウスは、本発明の化合物で処置することができる。
本発明者らは本発明のいくつかの実施形態について記載してきた一方で、本発明者らの基本的実施例を変化させて、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として本明細書において表してきた特定の実施形態によるよりはむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。

Claims (112)

  1. 式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
    Figure 2016503032
     ［式中、
    Ｖ１は、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、またはＳＨであり、
    Ｖは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ７、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
    Ｒ５は、−Ｈ；Ｘ５；Ｑ５；Ｘ５−Ｑ５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
    Ｒ６は、−Ｈ；Ｘ６；Ｑ６；Ｘ６−Ｑ６；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
    Ｒ７は、−Ｈ；Ｘ７；Ｑ７；Ｘ７−Ｑ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
    Ｒ９は、−Ｈ；Ｘ９；Ｑ９；またはＸ９−Ｑ９であり、
    各Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ９は、独立に、１〜３個のハロで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、
    各Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９は、独立に、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８脂環式、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、前記Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ９は、１〜６回出現するＪで独立に任意選択で置換されており、
    Ｚは、
    Figure 2016503032
     であり、式中、環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する１０〜１４員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族三環式環であり、
    Ｌは、
    Figure 2016503032
     であり、式中、Ｘは、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌは、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１は、
    Figure 2016503032
     であり、式中、Ｘ１は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ２は、
    Figure 2016503032
     であり、式中、Ｘ２は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ２は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    各Ｌ３、Ｌ５、およびＬ１６は、独立に、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の３個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、各Ｌ３、Ｌ５、およびＬ１６は、１〜３個のハロで独立に任意選択で置換されており、
    Ｌ４は、
    Figure 2016503032
     であり、式中、Ｘ４は、Ｃ１脂肪族または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ４は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ４は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ６は、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族の６個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、Ｌ６は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    各Ｌ７およびＬ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）で任意選択で置き換えられており、各Ｌ７およびＬ９は、１〜３個のハロで独立に任意選択で置換されており、
    Ｌ８は、
    Figure 2016503032
     であり、式中、Ｘ８は、Ｃ１脂肪族であり、Ｙ８は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ８は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１０は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１０は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１１は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１１は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１２は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１２は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１３は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、Ｌ１３は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１４は、
    Figure 2016503032
     であり、
    式中、Ｘ１４は、Ｃ１脂肪族であり、Ｙ１４は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）で任意選択で置き換えられており、Ｌ１４は、１〜３個のハロで任意選択で置換されており、
    Ｌ１５は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、
    各Ｊ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＸ、ＪＹおよびＪＺは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、あるいは同じ炭素原子に結合した２つのＪ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＷ、ＪＸ、ＪＹまたはＪＺ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−、または環ＨＨを任意選択で形成し、
    環ＨＨは、１〜４回出現するＪＨＨで任意選択で置換されている、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和単環式環であり、
    ＪＨＨは、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｐ、またはＰ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロ、ＯＨ、またはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、あるいは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されており、
    ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜７員単環式の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の飽和、完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロ、オキソ、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルで任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜６アルキルの２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
    ただし、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２、
    Figure 2016503032
     ではない］。
  2. Ｚが、
    Figure 2016503032
     であり、
    環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸが、それぞれ独立に、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する５〜６員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の完全不飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、
    ＸＪが、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｐ、またはＰ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、ＸＪが、０〜６回出現するハロで任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｖ１が、ＯＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｖが、ＯＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式ＩＡ
    Figure 2016503032
     を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. 環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺが、芳香族である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 環Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺが、それぞれ独立に、フェニル、ナフチル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
  8. 環Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｍ、Ｏ、Ｔ、およびＵが、これが炭素原子を介して付着しているマンノース環に結合している、請求項６または請求項７に記載の化合物。
  9. 各Ｊ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、ＪＤ、ＪＥ、ＪＦ、ＪＧ、ＪＨ、ＪＩ、ＪＫ、ＪＭ、ＪＮ、ＪＯ、ＪＰ、ＪＱ、ＪＲ、ＪＳ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＶ、ＪＷ、ＪＸ、ＪＹ、およびＪＺが、独立に、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３個までのメチレン単位が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、かつ１〜３個のハロまたは１個のＣＮで任意選択で置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｚが、式ｉｉ、ｉｉｉ、またはｖから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 環Ａが、トリアゾリル、チエニル、またはフェニルであり、ＪＡが、ＣＦ３または−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 環Ａが、フェニルであり、ＪＡが、ＣＦ３またはＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 環Ｂおよび環Ｃが、独立に、トリアゾリルまたはフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 環Ｂおよび環Ｃが、フェニルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. ＪＢおよびＪＣが、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 環Ｄ、環Ｅ、および環Ｆが、それぞれ独立に、トリアゾリルまたはフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. 環Ｄおよび環Ｆが、フェニルであり、環Ｅが、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、またはピラジニルから選択される任意選択で置換されている基である、請求項１８に記載の化合物。
  21. 環Ｅが、ピリジニルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. ＪＤ、ＪＥ、およびＪＦが、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）で任意選択で置き換えられている、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｌ１が、−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族および環Ｇフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｌ１が、Ｏである、請求項２３に記載の化合物。
  26. 環Ｇが、フェニルまたはインドリルであり、ＪＧが、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、または−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ｌ１が、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項２３、２４、および２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ＪＨが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、またはＣ１〜１０脂肪族であり、３個までのメチレン単位が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、またはＳＯ２で任意選択で置き換えられており、前記ＪＨが、１〜３回出現するＣＮ、ハロまたはフェニルで任意選択で置換されている、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｌ２が、Ｃ１〜６脂肪族または−（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    Ｌ３が、Ｃ１〜６脂肪族または−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜４脂肪族）−であり、
    環Ｈが、フェニルまたはナフチルであり、
    ＪＨが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、前記ＪＨが、１〜３回出現するハロで任意選択で置換されている、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｌ４およびＬ５が、それぞれ独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、
    環Ｉおよび環Ｋが、それぞれ独立に、フェニルであり、
    ＪＩおよびＪＫが、それぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、またはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｌ４が、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ５が、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｌ６が、Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１５脂肪族の４個までのメチレン単位が、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で任意選択で置き換えられている、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｌ６が、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）ＣＨ２−である、請求項３４に記載の化合物。
  37. Ｍが、フェニルであり、Ｎが、フェニルであり、各ＪＭおよびＪＮが、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 環Ｏ、環Ｐ、および環Ｑが、それぞれ独立に、フェニル、トリアゾリル、またはチエニルであり、Ｌ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＣ１〜４アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
  40. 環Ｏ、環Ｐ、および環Ｑが、フェニルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 環Ｒおよび環Ｓが、フェニルであり、Ｌ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
  43. 環Ｒおよび環Ｓが、チエニルである、請求項４１に記載の化合物。
  44. ＪＲが、Ｃ１〜６アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
  45. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 環Ｔが、フェニルまたはナフチルであり、Ｌ１０が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の１個までのメチレン単位が、−Ｏ−で任意選択で置き換えられている、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｌ１０が、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｌ１１、Ｌ１２、およびＬ１３が、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−（Ｃ１〜４アルキル）−であり、環Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸが、それぞれ独立に、フェニルである、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｌが、Ｃ３〜Ｃ６脂肪族である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｌが、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である、請求項５０に記載の化合物。
  53. Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｚが、
    Figure 2016503032
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 環Ｙおよび環Ｚが、フェニルであり、Ｌ１４およびＬ１６が、Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌ１５が、−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ６、およびＬ１０が、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 式ＩＢ
    Figure 2016503032
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  58. Ｌ２およびＬ３が、炭素原子を介してマンノース環に結合している、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｌ２およびＬ３が、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキニルである、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｌ２およびＬ３の少なくとも１つが、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｌ２およびＬ３が、両方とも−Ｃ≡Ｃ−である、請求項６０に記載の化合物。
  62. 式ＩＣ
    Figure 2016503032
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  63. Ｌ６が、これが付着しているフェニル環（複数可）のメタ位またはパラ位に結合している、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｌ６が、これが付着しているフェニル環（複数可）のパラ位に結合している、請求項６３に記載の化合物。
  65. Ｌ６が、式ＩＣ−ａ
    Figure 2016503032
     において示されるようにフェニル環（複数可）のメタ位に結合している、請求項６３に記載の化合物。
  66. Ｌ６が、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｌ６が、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜１０アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２）−である、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｌ６が、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項６７に記載の化合物。
  69. 式ＩＤ
    Figure 2016503032
     を有する、請求項２８に記載の化合物。
  70. 環Ｈが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する任意選択で置換されている５〜６員単環式芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員二環式芳香族環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する１０〜１４三環式芳香族環である、請求項６９に記載の化合物。
  71. 環Ｈが、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、チエニルチオフェニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、またはフルオレニルである、請求項７０に記載の化合物。
  72. 環Ｈが、任意選択で置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルチオフェニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、またはフルオレニルである、請求項７１に記載の化合物。
  73. 環Ｈが、ＪＨおよびＪＨＨと一緒になって、下記
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
     から選択される、請求項６９に記載の化合物。
  74. ＪＨが、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＸＪが、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
    ＱＪが、フェニルであり、
    ＪＨが、０〜３回出現するハロまたは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されている、請求項６９から７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. ＪＨが、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−ＣＨ２フェニル、またはＣ１〜６アルキルであり、１個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、前記ＪＨが、０〜３個のハロまたは０〜１個のＣＮで置換されている、請求項６９から７３のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 環Ｈが、任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルである、請求項６９に記載の化合物。
  77. 環Ｈが、フェニルであり、ＪＨが、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、−Ｏ−ＣＨ２フェニル、またはＣ１〜６アルキルであり、１個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、前記ＪＨが、０〜３個のハロまたは０〜１個のＣＮで置換されている、請求項７６に記載の化合物。
  78. 環Ｈが、
    Figure 2016503032
     であり、
    式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＦ２、Ｃ（ＪＨ１）（ＪＨ２）、−Ｃ（ＪＨ３）２−Ｃ（ＪＨ４）２−、またはＮ（ＪＨ５）であり、
    ＪＨ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜６アルキルであり、２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、ＪＨ１は、１〜３回出現するＯＨで任意選択で独立に置換されており、
    ＪＨ２は、Ｈ、ＸＪＨ、ＱＪＨ、またはＸＪＨ−ＱＪＨであり、ＪＨ２は、１〜３回出現するＯＨで任意選択で置換されており、
    ＸＪＨは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
    ＱＪＨは、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクリルであり、
    あるいはＪＨ１およびＪＨ２は、これらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、または環ＨＨを形成し、
    環ＨＨは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和単環式環であり、前記環は、１〜４回出現するＪＨＨで任意選択で置換されており、
    ＪＨＨは、ハロ、ＣＮ、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＪＨ５は、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロまたは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されており、
    ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を任意選択で有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣＯで任意選択で置き換えられており、
    各ＪＨ、ＪＨ３、およびＪＨ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、またはＳＯ２−で任意選択で置き換えられており、各ＪＨ、ＪＨ３、およびＪＨ４は、０〜２回出現するハロ、ＯＨ、またはＣ１〜４アルキルで、あるいは１回出現するＣＮで独立に任意選択で置換されており、
    Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
  79. Ｇが、Ｃ（ＪＨ１）（ＪＨ２）であり、
    ＪＨ１が、ＯＨ、Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    ＪＨ２が、ＯＨ、ＣＨ３、シクロプロピル、Ｆ、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；またはＯＣＨ３で任意選択で置換されているフェニルであり、
    あるいはＪＨ１およびＪＨ２が、これらが付着している炭素原子と一緒になって、＝Ｎ−ＯＨ、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する６員飽和単環式環を形成し、前記環が、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３で任意選択で置換されている、請求項４９に記載の化合物。
  80. 前記環ＨＨが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジチアニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される、請求項７８に記載の化合物。
  81. ＸＪＨが、Ｃ１〜６アルキルであり、ＱＪＨが、Ｃ３〜６脂環式、オキセタニル、テトラヒドロピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項７８に記載の化合物。
  82. 環Ｈが、環ＨＨと一緒に、下記の式
    Figure 2016503032
     の１つから選択される、請求項７８に記載の化合物。
  83. 環Ｈが、Ｈ２であり、
    Figure 2016503032
     式中、
    ＪＨ５は、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、または−Ｓ−で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、１〜２回出現するハロで任意選択で置換されており、
    ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する単環式３〜６員飽和単環式環であり、ＱＪは、１〜４回出現するハロ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣＯで任意選択で置き換えられている、請求項８２に記載の化合物。
  84. ＪＨ５が、Ｈ、フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＤ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2016503032
     である、請求項８３に記載の化合物。
  85. 環Ｈが、Ｈ１であり、
    Figure 2016503032
     式中、
    ＪＨ１は、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
    ＪＨ２は、ＸＪＨ、ＱＪＨ、またはＸＪＨ−ＱＪＨであり、
    ＸＪＨは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択で置き換えられており、
    ＱＪＨは、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択で置換されているフェニル、またはＣ１〜４アルキルで任意選択で置換されているピペラジニルである、請求項８２に記載の化合物。
  86. ＪＨ１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
    ＪＨ２が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルピペラジニル、またはＣＨ２−シクロヘキシルであり、
    ＪＨが、存在しない、請求項８５に記載の化合物。
  87. 前記化合物は、式ＩＤ−ａを有し、
    Figure 2016503032
     式中、
    環ＨＨは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和単環式環であり、
    ＪＨＨは、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、ＸＪは、０〜６回出現するハロまたは０〜１回出現するＣＮで任意選択で置換されており、
    ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜７員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜６回出現するハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、
    ＪＨは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、３個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられている、請求項８２に記載の化合物。
  88. 環ＨＨが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、１，３ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、またはオキセパニルである、請求項８７に記載の化合物。
  89. 環ＨＨが、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項８８に記載の化合物。
  90. 前記化合物は、式ＩＤ−ｂを有し、
    Figure 2016503032
     式中、
    ＪＨＨは、ＸＪ、ＱＪ、またはＸＪ−ＱＪであり、
    ＸＪは、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ４脂肪族の２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で任意選択で置き換えられており、
    ＱＪは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を任意選択で有する３〜６員単環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族環であり、各ＱＪは、１〜３回出現するハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意選択で置き換えられており、
    ＪＨは、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルである、請求項８９に記載の化合物。
  91. ＪＨＨが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）−（ヘテロシクリル）であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ＪＨＨが、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、またはハロで任意選択で置換されている、請求項９０に記載の化合物。
  92. ＪＨＨが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
    Figure 2016503032
     である、請求項９０に記載の化合物。
  93. Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
    Figure 2016503032
     からなる群から選択される構造式によって表される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  94. 前記化合物は、化合物５３
    Figure 2016503032
     である、請求項９３に記載の化合物。
  95. 前記化合物は、化合物１６２
    Figure 2016503032
     である、請求項９３に記載の化合物。
  96. 前記化合物は、化合物２０２
    Figure 2016503032
     である、請求項９３に記載の化合物。
  97. 請求項１から９６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
  98. 対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  99. 前記細菌感染症が、尿路感染症または炎症性腸疾患である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記細菌感染症が、大腸炎である、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記細菌感染症が、クローン病である、請求項９８に記載の方法。
  102. 対象においてＦｉｍＨを阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  103. 対象においてｅ．ｃｏｌｉの接着を阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  104. 対象においてタイプ１繊毛およびＣＥＡＣＡＭ６の間の相互作用をブロックする方法であって、前記対象に有効量の請求項１から９６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項９７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  105. 式ＸＸＩＩの化合物
    Figure 2016503032
     （式中、環ＨおよびＪＨは、請求項１において記載する通りである）を調製するプロセスであって、式ＸＸの化合物
    Figure 2016503032
     （式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、ブロモまたはヨードであり、ＪＨは、請求項１において記載する通りである）と、中間体Ｍ
    Figure 2016503032
     とを、薗頭カップリング条件下で反応させて、式ＸＸＩＩの化合物を形成させることを含む、プロセス。
  106. 式ＸＸＩＩの化合物
    Figure 2016503032
     （式中、環ＨおよびＪＨは、請求項１において記載する通りである）を調製するプロセスであって、
    ａ）式ＸＸの化合物
    Figure 2016503032
     （式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、ＪＨは、請求項１において記載する通りである）と、中間体Ｐ
    Figure 2016503032
     とを、薗頭カップリング条件下で反応させることと、
    ｂ）酸性下でまたはＴＢＡＦで中間体Ｐを脱保護して、式ＸＸＩＩの化合物を得ることと
    を含む、プロセス。
  107. ａ）式ＸＸＩＩＩの化合物
    Figure 2016503032
     と、
    Figure 2016503032
     とをルイス酸が触媒する二重Ｆｅｒｒｉｅｒ型アルキニル化条件下で反応させて、式ＸＸＩＶの化合物
    Figure 2016503032
     を得るステップと、
    ｂ）化合物ＸＸＩＶの立体特異的ビス−ジヒドロキシル化、それに続くけん化を行って、式ＸＸＩＩの化合物を形成させるステップと
    をさらに含む、請求項１０６に記載のプロセス。
  108. 環Ｈが、非置換フェニルであり、Ｈａｌが、ヨードである、請求項１０７に記載のプロセス。
  109. 化合物２０２
    Figure 2016503032
     を調製する方法であって、中間体Ｍ
    Figure 2016503032
     と、中間体ＡＧ８
    Figure 2016503032
     とを薗頭カップリング条件下で反応させて、化合物２０２を形成させることを含む、プロセス。
  110. ａ）
    Figure 2016503032
     と
    Figure 2016503032
     とを適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させて、中間体ＡＧ５
    Figure 2016503032
     を形成させるステップと、
    ｂ）中間体ＡＧ５を酸性条件下にて反応させて、中間体ＡＧ４
    Figure 2016503032
     を形成させるステップと、
    ｃ）中間体ＡＧ４と塩化アセチルとを適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させて、中間体ＡＧ８を形成させるステップと
    をさらに含む、請求項１０９に記載のプロセス。
  111. 化合物１６２
    Figure 2016503032
     を調製するプロセスであって、中間体Ｍ
    Figure 2016503032
     と、
    Figure 2016503032
     とを薗頭カップリング条件下で反応させて、化合物１６２を形成させることを含む、プロセス。
  112. 下記のステップ：
    ｃ）適切なアセチル化反応条件下で化合物１６２をアセチル化して、式１６２ＡＣの化合物
    Figure 2016503032
     を形成させるステップ、
    ｄ）公知の精製方法によって化合物１６２ＡＣを精製するステップ、
    ｅ）化合物１６２ＡＣを適切な脱保護条件で反応させて、化合物１６２を得るステップ
    の１つまたは複数をさらに含む、請求項１１１に記載のプロセス。
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