ES2928634T3 - Compuestos de C-manósido útiles para el tratamiento de infecciones de las vías urinarias - Google Patents

Compuestos de C-manósido útiles para el tratamiento de infecciones de las vías urinarias

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ES2928634T3
ES2928634T3 ES19769220T ES19769220T ES2928634T3 ES 2928634 T3 ES2928634 T3 ES 2928634T3 ES 19769220 T ES19769220 T ES 19769220T ES 19769220 T ES19769220 T ES 19769220T ES 2928634 T3 ES2928634 T3 ES 2928634T3
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Vincent J Colandrea
Yuehu Li
Eugene L Stewart
Iulia Strambeanu
Katherine Louisa Widdowson
James Walter Janetka
Laurel Kathryn Mcgrane
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Abstract

En el presente documento se describen nuevos compuestos y composiciones de C-manósido y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades humanas. También se proporcionan métodos de inhibición de la actividad de FimH en un sujeto humano para el tratamiento de enfermedades tales como infecciones del tracto urinario. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de C-manósido útiles para el tratamiento de infecciones de las vías urinarias
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se dan a conocer nuevos compuestos y composiciones de C-manósido y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades humanas. También se proporcionan métodos de inhibición de la actividad de FimH en un sujeto humano para el tratamiento enfermedades tales como infección de las vías urinarias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La infección de las vías urinarias (IVU) es una de las enfermedades infecciosas más comunes en las mujeres. La morbilidad y el impacto económico son enormes, con un gasto anual de más de 2500 millones de dólares en el tratamiento. Además, las infecciones recurrentes son un problema significativo a pesar de la terapia con antibióticos apropiada del caso de infección inicial. Las mujeres que presentan un episodio inicial de IVU aguda tienen una probabilidad del 25-44 % de desarrollar un segundo episodio y una probabilidad del 3 % de experimentar tres episodios en el plazo de seis meses de la IVU inicial. Además, la resistencia a los antibióticos recetados comúnmente para tratar o prevenir la IVU está extendiéndose rápidamente entre los uropatógenos, lo que resalta la necesidad de terapias que ahorren y permitan nuevos antibióticos.
Más del 85 % de las IVU están provocadas por Escherichia co liuropatógena (uropathogenic Escherichia coli, UPEC). Bacterias Gram-negativas tales como UPEC son los agentes causantes de una amplia variedad de enfermedades infecciosas agudas y crónicas. Muchas de estas infecciones se inician por una interacción crítica entre ligandos del huésped (frecuentemente restos de polisacáridos) y adhesinas bacterianas (frecuentemente expresadas en la punta distal de fibras de pilosidades poliméricas ensambladas por la ruta de chaperona-usher). Modelos animales de IVU han revelado que la adhesina FimH de unión a manosa de pilosidades de tipo 1 es crítica para la colonización de y la invasión del epitelio de la vejiga por UPEC, así como otros miembros uropatógenos de la familia Enterobacteriaceae, tales como especies de Klebsiella, Enterobacter y Citrobacter.
Las pilosidades de tipo 1 están ancladas en la membrana bacteriana externa y se componen en gran medida de subunidades de proteína FimA repetidas que forman un cilindro enrollado helicoidalmente que comprende la varilla gruesa de la pilosidad. La proteína adhesina FimH distal está conectada con la varilla de la pilosidad por la fibrilla de la punta flexible, que se compone de una copia de cada una de FimF y FimG. La proteína de punta de adhesina FimH es una proteína de dos dominios compuesta por un dominio de pilina (FimHp), que le permite incorporarse a la pilosidad, y un dominio de lectina (FimHi.) que contiene un bolsillo de unión a manosa conservado. La estructura cristalina de rayos X de FimH unida a manosa mostró que la manosa se une en un bolsillo cargado negativamente en FimH. El sitio de unión a manosa está altamente conservado ya que es invariante en 300 genes fimH secuenciados a partir de cepas clínicas de UPEC. Es la interacción de FimH con proteínas manosiladas del huésped lo que se cree que media en la colonización de las vías urinarias inferiores por UPEC y otras Enterobacteriaceae durante la IVU.
Para dilucidar los detalles moleculares de la patogenia de UPEC, se han establecido varios modelos murinos de infección que recapitulan muchas de las manifestaciones clínicas frecuentemente observadas en seres humanos. Estos modelos incluyen infecciones por UPEC agudas, infecciones crónicas y/o recurrentes e IVU asociada a catéteres. En todos estos modelos, se ha mostrado que la adhesina FimH desempeña un papel integral en la patogenia, resaltándola como una excelente diana terapéutica. Se cree que la interacción fundamental entre FimH y el huésped se produce con la unión a glicanos con un alto contenido de manosa, tales como uroplaquinas y otras proteínas expresadas en la superficie de células epiteliales de la vejiga, que recubren la superficie luminal de la vejiga. Esta unión inicial facilita la colonización bacteriana del epitelio de la vejiga y la invasión por las bacterias de las células epiteliales de la vejiga. Una vez internalizada, una sola bacteria que escapa al citoplasma de la célula huésped puede replicarse rápidamente y progresar para formar una comunidad bacteriana intracelular (intracellular bacterial community, IBC) similar a una biopelícula. Una vez que estas comunidades alcanzan la madurez, pueden dispersarse y escapar de la célula, formando filamentos para evadir la fagocitosis por los neutrófilos. Estas bacterias filamentosas pueden luego infectar a las células vecinas, reiniciando la formación de IBC y el ciclo patógeno. De manera importante, se han observado evidencias de IBC y filamentos bacterianos en la orina de mujeres que padecen una IVU aguda, lo que respalda la validez del modelo de ratón para recapitular la enfermedad humana.
A diferencia de la IVU, que está mediada principalmente por un patógeno bacteriano, la enfermedad manifestada en pacientes que padecen enfermedad inflamatoria intestinal (EII) idiopática, tal como enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), es el resultado de una interacción compleja entre un huésped genéticamente susceptible, un sistema inmunitario disfuncional y un componente microbiano. El examen de biopsias de tejido de pacientes que padecen EC y CU ha resaltado un aumento en la abundancia de E. coli asociada con la mucosa intestinal. El análisis de estas bacterias ha dado como resultado el descubrimiento de un patotipo distinto conocido como E. coli adherente e invasiva (adherent and invasive E. coli, AIEC), aunque una porción de estas cepas parecen genómicamente similares a UPEC. La identificación de AIEC y su supuesto papel en EC y CU ha conducido a una serie de estudios de seguimiento por varios grupos independientes que examinaron la microbiota intestinal en pacientes con EII. Este trabajo ha proporcionado pruebas sustanciales del crecimiento excesivo de AIEC en pacientes con EC ileal, con datos menos convincentes para otros subtipos de EII, incluidas CU, EC colónica y EC ileocolónica. El análisis de enterocitos ileales aislados de pacientes con EC identificó la expresión anómala del receptor del huésped molécula 6 de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario (CEACAM6), que está altamente manosilada y se ha demostrado que facilita la unión de AIEC a estas células por medio de pilosidades de tipo 1. Resulta interesante que la adherencia e invasión de AIEC en células epiteliales intestinales conduce a un aumento de la expresión del receptor CEACAM6, lo que sugiere que las AIEC son capaces de promover su propia colonización del íleon en pacientes con EC. La utilización de un ratón transgénico que expresa la agrupación génica de la familia de CEA humana, incluida CEACAM6, da como resultado un aumento de la colonización de AIEC, que recapitula muchos de los síntomas clínicos de EC incluidos colitis grave, pérdida de peso y, en este modelo, disminución de la supervivencia. Además, estos síntomas pueden suprimirse completamente a través de la administración de un anticuerpo anti-CEACAM6 o a través de la deleción genética de FimH en la cepa bacteriana, lo que demuestra un vínculo directo entre el reconocimiento de CECAM6 por FimH y la progresión de la enfermedad. Por tanto, las terapias que seleccionan como diana FimH entre AIEC podrían tener un gran beneficio en el alivio de los síntomas en pacientes con EC.
El documento WO 2017/156508 se refiere a compuestos derivados de manósidos útiles como inhibidores de FimH y a métodos para el tratamiento o la prevención de una infección de las vías urinarias.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). Se han descubierto compuestos y composiciones farmacéuticas novedosos, que se ha encontrado que inhiben FimH, junto con métodos de síntesis y uso de los compuestos incluidos métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por FimH en un paciente mediante la administración de los compuestos.
Más específicamente, en una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en la que
R1 es CH3, CF3 o Cl;
R2 es F, Cl, OR’ o H;
R3 , R4 y R5 son independientemente H, F, Cl, Br, cicloalquilo C3-6, OR’, -N(alquil C1-6)2, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de flúor, hasta un hidroxilo, hasta un -N(alquil C1-6)2 y hasta un -O-alquilo C1-6;
siempre que no todos los R3, R4 y R5 sean hidrógeno simultáneamente.
R6 es H o F;
R’ es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de flúor;
En una realización, R1 es CH3 o CF3.
En una realización, Ri es CH3.
En una realización, R2 es H.
En una realización, R3 es F o CF3.
En una realización, R4 es CH3, Cl, Br, vinilo, CF3 , F o H.
En una realización, R4 es H.
En una realización, R5 es F o H.
En una realización, R5 es F.
En una realización, R6 es H.
En una realización, R1 es CH3 o CF3 ; R2 es H; R3 es F; R4 es CH3, Cl, Br, vinilo, CF3, F o H; R5 es F o H; y R6 es H. En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3,4’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((RH4’-cloro-3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((RH4’-bromo-3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3-metil-4’-vinil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’-fluoro-3-metil-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’-fluoro-3-metil-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-hidroxilo(3’,4’,5’-trifluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En una realización, el compuesto es (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
En otra realización, la presente invención se refiere al uso como medicamento de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo para su uso en terapia.
En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de una infección de las vías urinarias (IVU).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en una enfermedad o afección mejorada por la inhibición de la función o actividad de FimH.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de IVU.
En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la inhibición de la función o actividad de FimH.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de IVU. En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por FimH que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente humano que lo necesita.
En otra realización, la presente invención se refiere al método de tratamiento de una infección bacteriana, enfermedad de Crohn (EC) o enfermedad inflamatoria intestinal (EII) con un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una infección de las vías urinarias (IVU) que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente humano que lo necesita.
En una realización, dicha infección bacteriana es una infección de las vías urinarias (IVU).
En una realización, dicha infección de las vías urinarias es recurrente.
En una realización, dicha infección de las vías urinarias es crónica.
En una realización, dicha infección bacteriana es una infección bacteriana resistente a antibióticos.
En una realización, dicha enfermedad es enfermedad de Crohn.
En una realización, dicha enfermedad es enfermedad inflamatoria intestinal.
En una realización, dicha composición farmacéutica se formula para administración oral (v.o.).
En una realización, dicha composición se elige de un comprimido y una cápsula.
En una realización, dicha composición farmacéutica se formula para administración tópica.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por FimH que comprende la etapa de administrar:
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
b. otro agente terapéutico.
En otra realización, la presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable y otro agente terapéutico.
DESCRIPCIONES DETALLADAS
Definiciones
El término “alquilo C W , tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo C1-6 incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, y similares.
El término “cicloalquilo C3-6”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico saturado en el que cada resto cíclico contiene desde 3 hasta 6 miembros de anillo de átomo de carbono. Ejemplos son ciclopropilo (cPr), ciclopentilo (cPe), ciclobutilo (cBu) y ciclohexilo (cHex).
El término “alquenilo C2-6”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (o etenileno) y propenilo (o propenileno).
El término “alquinilo C2-6”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo (o etinileno) y propinilo (o propinileno).
El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo antecedente puede estar sustituido o no sustituido con los grupos que siguen. Por ejemplo, “alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de flúor, hasta un hidroxilo, hasta un -N(alquil 61 -6 )2 y hasta un -O-alquil C1-6)” incluye grupos tales como -CF3, -CF2CF3, -CH2NMe, -CH2OMe, -CHF2, -CHOHMe, etc.
Pueden existir centros asimétricos en el compuesto de fórmula I. Debe entenderse que la presente invención cubre los compuestos de configuración absoluta mostrada en la fórmula I. Debido a su posible uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Por tanto, la referencia a sales son sales farmacéuticamente aceptables. ‘Farmacéuticamente aceptable’ se refiere a aquellos compuestos (incluidas sales), materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una razón de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, págs. 1-19, o las enumeradas en P H Stahl y C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, segunda edición Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (véase http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
Cuando un compuesto de la invención es una base (contiene un resto básico), puede prepararse una forma de sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o similares. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ghidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, mandelatos y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos.
Si un compuesto básico de la invención se aísla como una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, adecuadamente una base inorgánica u orgánica que tiene un pKa mayor que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es un ácido (contiene un resto ácido), puede prepararse una sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluido el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene un resto básico) o una base (si el compuesto contiene un resto ácido). La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas de sal estequiométricas y no estequiométricas.
Debido a que los compuestos de esta invención pueden contener tanto restos de ácido como de base, pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables tratando estos compuestos con un reactivo alcalino o un reactivo ácido, respectivamente. Por consiguiente, esta invención también proporciona la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, por ejemplo, una sal de clorhidrato, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, por ejemplo, una sal de sodio o una sal de disodio.
Debido a que los compuestos de la presente invención están destinados para su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos el 60 % pura, más adecuadamente al menos el 75 % pura y preferiblemente al menos el 85 %, especialmente al menos el 98 % pura (los % están en una base de peso por peso). Pueden usarse preparaciones impuras de los compuestos para preparar formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
El término “combinación” significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente divulgación. Tal administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una proporción fija de principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada principio activo. Además, tal administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
“Inhibidor de FimH” o “antagonista de FimH” se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que presenta un título de HAI (ensayo de inhibición de la hemaglutinación) o CE>90 con respecto a la función/actividad de FimH de no más de aproximadamente 100 pM y más normalmente no más de aproximadamente 50 pM, tal como se mide en el ensayo de hemaglutinación (HA) de FimH descrito en general en el presente documento. “Título de HAI o CE>90” es la concentración del inhibidor/antagonista de FimH que reduce la aglutinación bacteriana de glóbulos rojos de cobaya en más del 90 %. Se ha descubierto que ciertos compuestos dados a conocer en el presente documento presentan una inhibición de esta función/actividad de FimH. En ciertas realizaciones, los compuestos presentarán una CE>90 con respecto a FimH de no más de aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CE>90 con respecto a FimH de no más de aproximadamente 1 pM; en aún realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CE>90 con respecto a FimH de no más de aproximadamente 250 nM; en aún realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CE>90 con respecto a FimH de no más de aproximadamente 100 nM, en aún realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CE>90 con respecto a FimH de no más de aproximadamente 50 nM, en aún realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CE>90 con respecto a FimH de no más de aproximadamente 10 nM, tal como se mide en el ensayo de FimH descrito en el presente documento.
La frase “terapéuticamente eficaz” pretende calificar la cantidad de principios activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno o en la consecución de un criterio de valoración clínico. Tal como se usa en el presente documento, “tratar” en referencia a una afección significa: (1) mejorar o prevenir la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce o es responsable de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la afección, o (4) ralentizar la progresión de la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
Tal como se usa en el presente documento, la referencia a “prevención” de un paciente pretende incluir la profilaxis. La prevención de una enfermedad puede implicar la protección completa frente a la enfermedad, por ejemplo, como en el caso de la prevención de la infección con un patógeno, o puede implicar la prevención de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad puede no significar la exclusión completa de cualquier efecto relacionado con las enfermedades a cualquier nivel, sino que puede significar en su lugar la prevención de los síntomas de una enfermedad hasta un nivel clínicamente significativo o detectable. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad hasta un estadio posterior de la enfermedad.
El término “paciente” es generalmente sinónimo del término “sujeto” e incluye a todos los mamíferos, incluidos los humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, ganado tal como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos, y animales de compañía tales como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente invención se administren como producto químico sin procesar, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica (o, alternativamente, denominada composiciones farmacéuticas). En consecuencia, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos dados a conocer en el presente documento, o una o más sales, ésteres, profármacos, amidas o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, uno o más de otros componentes terapéuticos. El/los portador(es) debe(n) ser “terapéuticamente aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los demás componentes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de la misma. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes bien conocidos puede usarse según sea adecuado y tal como se entiende en la técnica. Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de comprimidos recubiertos de azúcar, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluida subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal, por inhalación, intranasal y tópica (incluida dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Normalmente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la invención o una sal, éster, amida, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (“principio activo”) con el portador que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformando el producto para dar la formulación deseada.
Tal como se usa en el presente documento, el término “compuesto(s) de la invención” significa un compuesto de fórmula I en cualquier forma, es decir, cualquier forma de sal o distinta de sal (por ejemplo, como una forma de base o ácido libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (por ejemplo, incluidas formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas) y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, solvatos, incluidos hidratos (por ejemplo, mono-, di- y hemihidratos)), y mezclas de diversas formas.
Las formulaciones de los compuestos dados a conocer en el presente documento adecuados para administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como polvo o gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Pueden prepararse comprimidos por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Pueden prepararse comprimidos sometidos a compresión mediante compresión en una máquina adecuada del principio activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Pueden prepararse comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los principios activos en mezcla con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Los núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar están provistos de recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse disoluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos recubiertos de azúcar para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones de inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Ciertos compuestos dados a conocer en el presente documento pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto dado a conocer en el presente documento externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de un compuesto de este tipo en el recto, los pulmones, la cavidad vaginal, el oído, los ojos y la nariz, de manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas y gotas adecuadas para la administración en los ojos, los oídos o la nariz. El principio activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, del 0,001 % al 10 % p/p (en peso) de la formulación. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender tanto como el 10 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos del 5 % p/p. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender desde el 2 % p/p hasta el 5 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender desde el 0,1 % hasta el 1 % p/p de la formulación.
Para la administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse convenientemente a partir de un insuflador, envases presurizados con nebulizador u otros medios convenientes de administración de un aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden adoptar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición de polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o blísteres a partir de los cuales puede administrarse el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, tal como se indica a continuación en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que, además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral o mediante inyección a una dosis de desde 0,1 hasta 500 mg/kg al día. El intervalo de dosis para humanos adultos es generalmente de desde 5 mg hasta 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades diferenciadas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que es eficaz a tal dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, habitualmente alrededor de 10 mg a 200 miligramos. En una realización, un compuesto de la presente invención se administra alrededor de 150 mg qd (cada día) o bid (dos veces al día).
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular.
Los compuestos pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, por vía oral, tópica o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico encargado. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno preciso que está tratándose y la gravedad de la indicación o afección que está tratándose. Además, la vía de administración puede variar según la afección y su gravedad.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento (o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos del presente documento es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo, el adyuvante puede tener solo un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente se mejora). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentarse mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. Solo a modo de ejemplo, en un tratamiento para la infección de las vías urinarias que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede resultar un mayor beneficio terapéutico proporcionando también al paciente otro agente terapéutico para la infección de las vías urinarias. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que esté tratándose, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto dado a conocer en el presente documento) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una única forma unificada o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, o bien como una sola píldora o bien como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en múltiples dosis, o ambos pueden administrarse en múltiples dosis. Si no se administran simultáneamente, el tiempo entre las múltiples dosis puede ser cualquier duración de tiempo que oscile entre unos pocos minutos y cuatro semanas.
Por tanto, en otro aspecto, ciertas realizaciones proporcionan métodos para tratar trastornos mediados por FimH en un sujeto humano o animal que necesita tal tratamiento que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto dado a conocer en el presente documento eficaz para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno que se conoce en la técnica. En un aspecto relacionado, ciertas realizaciones proporcionan composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto dado a conocer en el presente documento en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por FimH.
Las enfermedades específicas que van a tratarse mediante los compuestos, las composiciones y los métodos dados a conocer en el presente documento incluyen infecciones bacterianas, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable (SII). En determinadas realizaciones, la infección bacteriana es una infección de las vías urinarias.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, ciertos compuestos y formulaciones descritos en el presente documento también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluidos mamíferos, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Esquemas de síntesis generales para los ejemplos
Los compuestos de la presente invención puede prepararse siguiendo los métodos de síntesis o variantes obvias de los mismos descritos en el documento WO2017/156508. Sin embargo, sin limitar la presente invención de ningún modo, las descripciones a continuación también proporcionan métodos de reacción que pueden emplearse para preparar los compuestos de la presente invención.
Se usan cuatro esquemas generales (A - D) para la síntesis de los compuestos descritos en los ejemplos a continuación. Todos ellos utilizan acoplamiento de Suzuki entre un manósido sustituido con un bromuro de arilo (o boronato) y un éster de boronato de arilo (o haluro de arilo). Los manósidos están protegidos con grupos acetilo o bencilo. Los grupos acetilo se eliminan con NaOMe, los grupos bencilo se eliminan con BCh o hidrogenólisis con Pd/C.
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Procedimiento general para las reacciones de acoplamiento de Suzuki: A una disolución de manósido (1,0 equiv.) en dioxano/agua (V/V =5/1) se le añaden ácido arilborónico (o boronato) o haluro de arilo (~1,1 equiv.), carbonato de cesio (~3 equiv.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (~0,05 equiv.) a ta. Se desgasifica la mezcla resultante tres veces. Entonces se coloca el matraz en un baño de aceite precalentado hasta 80 °C, y se permite que se agite durante el tiempo especificado (normalmente de 30 min a 2 h). Entonces se enfría la mezcla de reacción hasta ta y se evaporan los disolventes a presión reducida. Entonces se purifica el residuo en bruto mediante cromatografía en gel de sílice. El producto se desprotege entonces mediante cualquier protocolo A o B.
Protocolo de desprotección A: A menos que se especifique lo contrario, los grupos protectores de acetato se eliminan disolviendo el manósido parcialmente purificado de la reacción de Suzuki en MeOH, y enfriando hasta 0 °C. Se añade metóxido de sodio [1 M] en MeOH gota a gota hasta que se logra un pH de 9-10. Después de 5 min, se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción durante el tiempo especificado. T ras la finalización, se extingue la reacción con agua o HCl 1 N y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto mediante Prep-HPLC con diferentes condiciones.
Protocolo de desprotección B: A menos que se especifique lo contrario, los bencil éteres se desprotegen añadiendo BCl3 (8,0 equiv., 1 M en DCM) a una disolución del manósido parcialmente purificado de la reacción de Suzuki en DCM (10 ml) a -78 °C. Se agita la reacción durante el tiempo especificado a -78 °C. Tras la finalización, se extingue la reacción mediante MeOH (1 ml) a -78 °C. Entonces se calienta la reacción hasta ta y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto desbencilado. El grupo acetilo se elimina entonces mediante el método descrito en el protocolo A.
Síntesis de elementos estructurales de C-manósido:
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Los productos intermedios usados en la preparación de los compuestos de ejemplo se prepararon usando las etapas generales anteriores que se describen más específicamente a continuación.
Figure imgf000012_0002
2,3,4,6-tetra-O-Bencil-a-D-manopiranósido de metilo
A una disolución agitada de a-D-manopiranósido de metilo comercialmente disponible (30,0 g, 0,15 mol) en DMF seca (1000 ml) enfriada con un baño de hielo-agua, se le añade NaH (37,1 g, 0,93 mol, al 60 % en aceite mineral) en porciones. Tras la adición, se agita la mezcla de reacción a esta temperatura hasta que cesa el desprendimiento de gas (normalmente en el plazo de 30 min), y se calienta entonces hasta ta durante 2 h. Se añade bromuro de bencilo (158,7 g, 0,92 mol) a la mezcla de reacción. Tras la adición, se agita la mezcla de reacción a esta temperatura durante 48 horas, momento en el que el análisis de CCF indica que la reacción se ha completado. Se vierte cuidadosamente la mezcla de reacción en agua con hielo (2500 ml) mientras se agita, y se extrae la mezcla resultante con DCM (2500 ml x 3). Se lava la fase orgánica combinada con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora en un evaporador rotatorio para proporcionar un residuo oleoso, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (0~20 %) para dar el compuesto puro (71,0 g, rendimiento del 83 %) como un aceite incoloro.
Fórmula: C35H38O6, masa exacta; 554,27, peso molecular: 554,67.
Datos analíticos: ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C35H38O6Na+) 577,27, hallado 577,0.
Figure imgf000013_0001
(2fí,3fí,4fí,5fí,6fi)-2-Alil-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2W-pirano
A una disolución agitada de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-a -D-manopiranósido de metilo (78,0 g, 0,14 mol) en ACN seco (300 ml) enfriada con un baño de hielo-agua, se le añaden gota a gota aliltrimetilsilano (33,0 g, 0,29 mol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (16,0 g, 0,07 mol). Tras la adición, se agita la mezcla de reacción a ta durante la noche. T ras la finalización, se vierte cuidadosamente la mezcla de reacción en agua con hielo (200 ml) mientras se agita, y se extrae la mezcla resultante con EtOAc (300 ml x 3). Se lava la fase orgánica combinada con salmuera (200 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. Se evapora el filtrado en un evaporador rotatorio para proporcionar un residuo oleoso, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (1~6 %) para dar el producto deseado puro (68,0 g, rendimiento del 86 %) como un aceite amarillo.
Fórmula: C37H40O5, masa exacta; 564,29, peso molecular: 564,71.
Datos analíticos: ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C37H40O5Na+) 587,29, hallado 587,30.
Figure imgf000013_0002
(2fl,3fl,4fl,5fl,6fl)-3,4,5-Tris(benciloxi)-2-((benciloxi)metil)-6-(prop-1-en-1-il)tetrahidro-2H-pirano
Se añade Pd(PhCN)2Cl2 (7,0 g, 0,018 mmol) a una disolución de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-alil-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-pirano (68,0 g, 0,12 mol) disuelto en tolueno seco (350 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta la mezcla resultante a 90 °C durante la noche bajo una atmósfera de N2. Tras la finalización, se enfría la reacción hasta ta y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en éter de petróleo para dar el producto deseado (48,0 g, rendimiento del 71 %, mezcla de isómeros cis y trans) como un aceite amarillo. Fórmula: C37H40O5 , masa exacta; 564,29, peso molecular: 564,71.
Datos analíticos: EM (ESI+) calc. para (C37H40O5Na+) [M+Na]+ 587,29, hallado 587,30.
Figure imgf000013_0003
1-((2fí,3S,4S,5fí,6fi)-3,4,5-Tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)-tetrahidro-2H-piran-2-il)propano-1,2-diol
Se añade OsO4 (5 g, en 70 ml de í-BuOH) a una disolución de (2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-((benciloxi)metil)-6-(prop-1-en-1-il)tetrahidro-2H-pirano (48 g, 0,085 mol) y W-óxido de 4-metilmorfolina (39,8 g, 0,34 mol) en un sistema mixto de THF/agua (100 ml/100 ml) a ta. Se agita la mezcla resultante durante la noche a ta. Se vierte la mezcla de reacción en disolución ac. saturada de Na2S2O3 (300 ml) y se extrae con EtOAc (300 ml x 3), se seca sobre Na2SO4 y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en DCM (10~20 %) para proporcionar el producto deseado (34,0 g, rendimiento del 67 %, mezcla de isómeros) como un sólido blanco.
Fórmula: C37H42O7, masa exacta; 598,29, peso molecular: 598,73.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-a) 87,42 - 7,12 (m, 20H), 4,66 - 4,36 (m, 7H), 4,08 - 3,93 (m, 3H), 3,92-3,85(m, 2 H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1 H), 1,25 - 1,17 (m, 3H). EM (ESI+) calc. para (C37H42O7Na+) [M+Na]+ 621,29, hallado 621,30.
Figure imgf000014_0001
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-Tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-carbaldehyde
A una disolución de 1-((2H,3S,4S,5H,6H)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-benciloximetil)-tetrahidro-2H-piran-2-il)propano-1,2-diol (13,0 g, 21,7 mmol) en THF/agua (120 ml/120 ml), se le añade NaIO4 (13,0 g, 60,75 mmol) y se agita la mezcla de reacción bajo N2 durante 3 h a ta. Tras la finalización, se extingue la reacción con agua con hielo (100 ml) y se extrae con DCM (250 ml x 3). Se lava la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se seca sobre Na2SO4 y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida para dar el producto deseado (12,9 g, crude) que se usa directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Fórmula: C35H36O6, masa exacta; 552,25, peso molecular: 552,66.
Datos analíticos: ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C35H36NaO6 Na+) 575,24, hallado 575,20.
Figure imgf000014_0002
(R/S)-(4-Bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
Procedimiento convencional: A un matraz de 150 ml de Et2O a -78 °C bajo N2 , se le añade 4-bromo-1-yodo-2-metilbenceno (22,6 g, 76,1 mmol) en Et2O anhidro (10 ml). Entonces se añade n-BuLi en hexanos (2,5 M, 26 ml, 65 mmol) gota a gota a -78 °C y se agita durante una hora adicional. Entonces, se añade (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído en bruto recién preparado (12,0 g, 21,7 mmol) disuelto en Et2O (90 ml) por medio de una cánula a lo largo de un periodo de 5 minutos. Se agita la mezcla a -78 °C durante 30 min, y luego se calienta lentamente hasta 0 °C a lo largo de un periodo de 1,5 h. La mezcla de reacción se extingue con NH4Cl ac. saturado y se extrae con EtOAc (250 ml x 3). Se lava la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se seca sobre Na2SO4 y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice DCM/EtOAc/éter de petróleo para dar (fi)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (4,0 g, rendimiento del 25 % para dos etapas) como un aceite amarillo claro y (S)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fi,3S,4S,5fi,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (8,0 g, rendimiento del 51 % para dos etapas) como un aceite amarillo claro. Isómero (R):
Fórmula: C42H43BrO6, masa exacta: 722,22 peso molecular: 723,69.
Datos analíticos para 1R: 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 87,41-7,28 (m, 21H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,64-4,56 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,10 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,89 (t, J= 5,9 Hz, 1 H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,49 (s. a., 1 H), 2,29 (s, 3H). ESI-EM [M+Na+] calc. para (C42H43BrOeNa), hallado: 745,5 (100 %), 747,5 (97,3 %). Isómero (S):
Fórmula: C42H43BrO6, masa exacta: 722,22 peso molecular: 723,69.
Datos analíticos para 1S: 1H-RMN (300 MHz, CDCta) 87,37 - 7,16 (m, 23H), 5,06 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 4,62 - 4,44 (m, 7H), 4,11 - 4,03 (m, 2H), 3,85 - 3,76 (m, 3H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,19 (s. a., 1H), 2,18 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para C42H43BrOeNa+ 745,21, hallado 745,5 (100 %), 747,5 (97,3 %).
Figure imgf000014_0003
(4-Bromo-2-metilfenil)((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2W-piran-2- il)metanona
A una disolución agitada de (S)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fi,3S,4S,5fi,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (2,9 g, 0,004 mol) en DCM seco (200 ml), se le añade piridina seca (0,79 g, 0,01 mol) bajo N2 a 0 °C. Se añade peryodinano de Dess-Martin (3,4 g, 0,008 mol) en porciones, y se mantiene la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 hora, y luego se permite que se caliente hasta 15 °C a lo largo de 1,5 horas adicionales. Se enfría el matraz de reacción en un baño de hielo, y se añade una mezcla 1:1 de una disolución al 10 % de Na2S2Ü3 (30 ml) y NaHCÜ3 ac. saturado (30 ml), y se agita la reacción durante 5 min a ta. Entonces se separan las fases y se extrae la fase acuosa con DCM (20 ml x 3). Se combinan las fracciones orgánicas y se lavan con la disolución de NaHCÜ3, luego se separan, se secan sobre Na2SÜ4 y se concentran a vacío sin calentar y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (12 %) para proporcionar la cetona (2,03 g, 70 %) como un aceite amarillo (2,03 g, 70 %, en bruto).
Fórmula: C42H41BrÜ6, masa exacta; 720,21, peso molecular: 721,68.
Figure imgf000015_0001
(R)-(4-Bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
A una disolución agitada de (4-bromo-2-metilfenil)((2S,3S,4S,5fi,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanona (2,03 g, 2,8 mmol) en THF seco (200 ml), se le añade LTBA (8,2 ml, 8,2 mmol, disolución 1 M en THF) bajo N2 a -40 °C. Se calienta la mezcla hasta 0 °C y se agita 1 h adicional. Cuando el análisis de CCF indica que la reacción se ha completado, se diluye la mezcla de reacción con EtÜAc (400 ml). Se añade una disolución ac. saturada de tartrato de potasio y sodio (200 ml), y se agita vigorosamente la mezcla durante 1 h a ta. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con EtÜAc (2x100 ml), se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na2SÜ4, se filtran y se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice DCM/EtÜAc/éter de petróleo para proporcionar el isómero deseado 1 R (1,62 g, rendimiento del 80 %) como un aceite amarillo.
Datos analíticos - como se notificó anteriormente.
Figure imgf000015_0002
Acetato de (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2W-piran-2-il)metilo
Se disuelven dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol) y (fl)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fl,3S,4S,5fl,6fl)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (2,45 g, 3,4 mmol) en piridina seca (10 ml) bajo N2. Se añade anhídrido acético (518 mg, 5,08 mmol) gota a gota en el plazo de 5 min. Después de agitar durante 1 h a ta, se enfría la mezcla de reacción hasta 0 °C y se extingue con MeÜH (2 ml) y se evaporan los disolventes a vacío. Se redisuelve el residuo en DCM (30 ml) y se lava sucesivamente con agua (30 ml), HCl ac. 1 N (30 ml x 2) y agua (30 ml), y luego se seca sobre Na2SÜ4 y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtÜAc en éter de petróleo (0~20 %) para proporcionar el producto deseado 3 (2,5 g, rendimiento del 96 %) como un aceite amarillo.
Fórmula: C44H45BrÜ7, masa exacta; 764,23, peso molecular: 765,73.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) 87,32 - 7,24 (m, 14H), 7,23 - 7,14 (m, 8H), 7,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,61 - 4,30 (m, 7H), 4,25 (dd, J= 6,9 Hz, 3,7 Hz, 1 H), 3,99 -3,82 (m, 2H), 3,78 - 3,52 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C44H45BrÜ7Na+) 787,22, hallado 787 y 789.
Figure imgf000016_0001
Triacetato de (2fí,3fí,4S,5fí,6fi)-2-((fi)-acetoxi(4-bromo-2-metilfenil)metil)-6-(acetoximetil)tetrahidro-2W-piran-3,4,5-triilo
Se disuelve acetato de (fi)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fi,3S,4S,5fi,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (340 mg, 0,44 mmol) en DCM seco (15 ml) bajo N2, y se enfría la mezcla de reacción hasta -78 °C. Se añade tricloruro de boro (3,56 ml, 1 M en DCM, 3,56 mmol) gota a gota, y se agita la mezcla de reacción durante 30 min. Tras la finalización, se extingue la reacción mediante la adición de MeOH (2 ml). Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM) para proporcionar el producto intermedio desbencilado. Este producto intermedio (~150 mg) se redisuelve en piridina seca (3 ml) bajo N2 , y se enfría la reacción hasta 0 °C. Se añade dimetilaminopiridina (2,5 mg, 0,02 mmol), seguido por anhídrido acético (230 mg, 2,3 mmol), y se agita la mezcla de reacción durante 5 min a 0 °C y luego se lleva hasta ta. Después de 1 h, se enfría la reacción de nuevo hasta 0 °C, y se extingue con MeOH (2 ml). Se eliminan los disolventes a vacío y entonces se redisuelve el residuo en DCM (25 ml) y se lava sucesivamente con agua (10 ml), HCl ac. 1 N (10 ml x 2) y agua (10 ml). Se separa la fase orgánica, se seca sobre Na2SO4 y se filtra.
Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo para proporcionar el producto deseado (200 mg, 79 % para dos etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C24H29BrNaOn, masa exacta; 572,09, peso molecular: 573,38.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8 ppm 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,19 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 5,54 (t, J= 3,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C24H29BrNaOnNa+), 595,08, hallado 595,2 (100 %), 597,3 (97,3 %).
Figure imgf000016_0002
T riacetato de (2fl,3fl,4S,5fl,6fl)-2-((fl)-acetoxi(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metil)-6-(acetoximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Bajo atmósfera de nitrógeno, se calienta una mezcla de triacetato de (2R,3R,4S,5fi,6fi)-2-(acetoximetil)-6-(4-bromo-2-metilbenzoil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (500 mg, 0,87 mmol), bis(pinacolato)diboro (243,5 mg, 0,96 mmol), acetato de potasio (256,1 mg, 2,61 mmol) y complejo de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (Il)-diclorometano (Pd(dppf)Cl2.DCM) (71 mg, 0,09 mmol) en dioxano (10 ml) a 90 °C con agitación durante 3 h. Tras la finalización, se enfría la reacción hasta ta y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (0~25 %) para proporcionar el producto deseado (480 mg, rendimiento del 89 %) como un aceite amarillo claro (pureza del 90 %).
Fórmula: C30H41BO13, masa exacta; 620,26, peso molecular: 620,46.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) 87,66-7,56 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,22-7,19(m, 1H), 6,21 (dd, J = 26,3 Hz, 6,8 Hz, 1 H), 5,58-5,52 (m, 1H), 5,41 -5,33 (m, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 2,42 (d, J= 7,3 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 9H), 1,94 (d, J= 2,8 Hz, 3H), 1,32-1,19 (m, 12H).
ESI-EM [M+H]+ calc. para (C30H41BO13H) 621,26, hallado 621,0.
Figure imgf000017_0001
Acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agita una mezcla de acetato de (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (1,2 g, 1,57 mmol), bis(pinacolato)diboro (438 mg, 1,72 mmol), acetato de potasio (462 mg, 4,71 mmol) y complejo de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II)-diclorometano (Pd(dppf)Cl2.DCM) (131 mg, 0,16 mmol) en dioxano (10 ml) durante 16 h a 90 °C. Tras la finalización, se enfría la reacción hasta ta, luego se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (0~20 %) para proporcionar el boronato deseado (920 mg, rendimiento del 72 %) como un aceite amarillo.
Fórmula: C50H57BO9, masa exacta; 812,14, peso molecular: 812,79.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) 87,66-7,56 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,22-7,19(m, 1H), 6,21 (dd, J = 26,3 Hz, 6,8 Hz, 1 H), 5,58-5,52 (m, 1H), 5,41 -5,33 (m, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 2H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 2,42 (d, J= 7,3 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 9H), 1,94 (d, J= 2,8 Hz, 3H), 1,32-1,19 (m, 12H).
ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C50H57BO9NH4+) 830,41, hallado 830,5.
Figure imgf000017_0002
Acetato de (R)-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo y acetato de (S)-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol, se trata 4-bromo-1 -yodo-2-(trifluorometil)benceno (6,24 g, 18 mmol) con n-BuLi y se hace reaccionar con (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído (3,3 g, 6,0 mmol). Se purifica mediante cromatografía Combiflash (fase A: éter de petróleo; fase B: DCM/EtOAc/éter de petróleo (20/1/2), velocidad de flujo: 80 ml/min; gradiente, el 30 % B - el 70 % de B a lo largo de 60 min. El alcohol (R) eluye a los 30 min y el alcohol (S) eluye a los 50 min) proporcionando el alcohol (R) (1,2 g, supuestos, 26 % para dos etapas) como un aceite amarillo claro y el alcohol (S) (1,2 g, supuestos, 26 % para dos etapas) como un aceite amarillo claro. Siguiendo el procedimiento de acetilación descrito anteriormente para acetato de (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo, se protege el alcohol (S) (1,1 g) para proporcionar el acetato (S) (1,1 g, 95 %) y se protege el alcohol (R) (1,1 g) para proporcionar el acetato (R) (1,2 g, 99 %).
Fórmula: C44H42BrF3O7, masa exacta: 818,21 peso molecular: 819,7.
Datos analíticos para el isómero (R): 1H-RMN (300 MHz, D M S O d) 87,86 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,33 - 7,17 (m, 20H), 6,20 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 4,65 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 4H), 4,43 - 4,37 (m, 1 H), 4,33 -4,25 (m, 3H), 4,03 - 4,00 (m, 1H), 3,89 - 3,86 (m, 1 H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,61 - 3,45 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C44H42BrF3O7Na+) 841,20, hallado 841,40, 843,40.
Datos analíticos para el isómero (S): 1H-RMN (300 MHz, D M S O d) 87,87 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 20H), 6,28 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 4,39 (d, J= 12,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 3H), 3,85 - 3,82 (m, 1 H), 3,69 - 3,66 (m, 1H), 3,58 - 3,52 (m, 1 H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 1,96 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C44H42BrF3Ü7Na+) [M+Na]+ 841,20, hallado 841,0.
EJEMPLO 1
(2fí.3S.4S.5S.6fí)-2-((fí)-(3’.5’-D¡fluoro-3.4’-d¡met¡l-ri.1’-b¡fen¡l1-4-¡l)(h¡drox¡)met¡l)-6-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2fíLp¡ran-3,4.5-tr¡ol
Figure imgf000018_0001
Siguiendo el esquema D, se hacen reaccionar acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-1,3-d¡fluoro-2-met¡lbenceno (56 mg, 0,27 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (1 h a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCl3, 1 M en DCM, 60 min a -78 °C) y seguido por el protocolo de desprotección A (1 h a ta), y luego la purificación mediante Prep-HPLC con las condiciones: columna XBridge Prep C18 ÜBD 19x150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH4 HCO3 10 mmol/l), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: del 27 % de B al 50 % de B en 7 min; 254 nm; Tr: 6,23 min proporciona el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 30 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C21H24F2Ü6 , masa exacta: 410,15, peso molecular: 410,41.
Datos analít¡cos: 1H-RMN (300 MHz, metanol-a4) 87,62 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 5,24 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,8 Hz, 2,6 Hz, 1 H), 4,07-4,03 (m, 1 H), 3,80 - 3,62 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C21H24F2Ü6NH4+) 428,19, hallado 428,20.
EJEMPLO 2
(2fí.3S.4S.5S.6fí)-2-((fí)-(4’-Cloro-3’.5’-d¡fluoro-3-met¡l-ri.1’-b¡fen¡l1-4-¡l)(h¡drox¡)met¡l)-6-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2fí-p¡ran-3.4.5-tr¡ol
Figure imgf000018_0002
Siguiendo el esquema D, se hacen reaccionar acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg. 0.25 mmol) y 5-bromo-2-cloro-1.3-d¡fluorobenceno (67 mg, 0,29 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (40 min a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCh, 1 M en DCM, 40 min a -78 °C) y seguido por el protocolo de desprotección A (40 min a 0 °C). La purificación del residuo mediante Prep-HPLC con las condiciones: columna XBridge Prep ÜBD C18 30 x150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH4 HCO310 mmol/l), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 65 % de B en 1 min; 254 nm; Tr: 6,17 min proporciona el compuesto del título (41,0 mg, rendimiento del 39 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C20H21ClF2Ü6, masa exacta: 430,10 peso molecular: 430,83.
Datos analít¡cos: 1H-RMN (300 MHz, metanol-a4) 81H-RMN (300 MHz, metanol-a4) 87,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 -7,38 (m, 4H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,23 (t, J =2,8 Hz 1 H), 4,10 (dd, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,74 -3,62 (m, 4H), 2,51 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C20H21ClF2Ü6Na+), 453,09, hallado 453,10.
EJEMPLO 3
(2fl,3S,4S,5S,6fl)-2-((fl)-(4’-Bromo-3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Figure imgf000019_0001
Trifluorometanosulfonato de 4-bromo-3,5-difluorofenilo: A una disolución de 4-bromo-3,5-difluorofenol (300 mg, 1,44 mmol) en THF (5 ml) se le añaden NaOtBu (276 mg, 2,9 mmol) y PhN(SO2CF3)2 (569 mg, 1,6 mmol) a 25 °C. Se agita la mezcla resultante a 25 °C durante 3 h. Se extingue la reacción con agua (10 ml), se extrae con EtOAc (20 ml x 3) y se seca sobre Na2SO4. Se concentra el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (0~10 %) para dar trifluorometanosulfonato de 4-bromo-3,5-difluorofenilo (120 mg, rendimiento del 25 %) como un aceite incoloro.
Fórmula: C7H2BrF5O3S, masa exacta; 339,88, peso molecular: 341,05.
EM (ESI+) [M+H]+ calc. para (C7H2BrF5O3SH-) 340,89, sin señal de EM.
Figure imgf000019_0002
(2fl,3S,4S,5S,6fl)-2-((fl)-(4’-Bromo-3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Siguiendo el esquema D, se hacen reaccionar acetato de (R)-(2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg, 0,25 mmol) y trifluorometanosulfonato de 4-bromo-3,5-difluorofenilo (100 mg, 0,29 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (2 h a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCh, 1 M en DCM, 60 min a -78 °C) y seguido por el protocolo de desprotección A (1 h a ta). La purificación del residuo mediante Prep-HPLC con las condiciones: columna: columna XBridge Shield RP 18 OBD 30x150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 60 % de B en 7 min; 254 nm; Tr: 6,50 min proporciona el compuesto del título (24 mg, rendimiento del 20 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C20H21BrF2O6, masa exacta: 474,05, peso molecular: 475,28.
Datos analíticos: 1H-RMN (400 MHz, metanol-a4) 87,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,23 (t, J =2,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,7 Hz, 2,6 Hz, 1 H), 4,06-4,03 (m, 1 H), 3,76 - 3,60 (m, 4H), 2,52 (s, 3H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C20H21BrF2OeNH4+) 492,08, hallado 492,05.
EJEMPLO 4
(2fí.3S.4S.5S.6fí)-2-((fí)-(3’.5’-D¡fluoro-3-met¡l-4’-v¡n¡l-[1.1’-b¡fen¡n-4-¡l)(h¡drox¡)met¡l)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2fí-piran-3A5-triol
Figure imgf000020_0001
5-Bromo-1,3-difluoro-2-vinilbenceno. A una disolución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (6,92 g, 19,4 mmol) en THF (20 ml) se le añade NaHMDS (17,8 ml, 1 M en THF) a 0 °C bajo N2. Se agita la disolución resultante durante 30 min a 0 °C. Entonces, se añade 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (3,0 g 13,6 mmol) a la disolución anterior a 0 °C. Se agita la disolución resultante durante 3 h a 0 °C. Se extingue la reacción con agua (20 ml), se extrae con EtOAc (20 ml x 3), luego se seca sobre Na2SO4 y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo, para dar el producto del título (1,5 g, 50 %) como un aceite amarillo. Fórmula: CsH5BrF2, masa exacta; 217,95, peso molecular: 219,03.
EM (ESI+) [M+H]+ calc. para (CsH5BrF2H+) 220,04, sin señal de masa.
Figure imgf000020_0002
2-(3,5-Difluoro-4-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se agita una mezcla de 5-bromo-1,3-difluoro-2-vinilbenceno (500 mg, 2,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (640 mg, 2,5 mmol), complejo de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (Il)-diclorometano (187 mg, 0,23 mmol) y KOAc (674 mg, 6,9 mmol) en dioxano (5 ml) durante 12 h a 80 °C bajo una atmósfera de N2. Tras la finalización, se enfría la reacción hasta 25 °C. Se diluye la mezcla de reacción con agua (5 ml) y luego se extrae con EtOAc (10 ml x 3), se seca sobre Na2SO4 y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo para dar el producto del título (270 mg, 44 %) como un aceite amarillo.
Fórmula: C14H17BF2O2 , masa exacta; 266,13, peso molecular: 266,09.
EM (ESI+) [M+H]+ calc. para (C14H17BF2O2H+) 267,14, sin señal de masa.
Figure imgf000020_0003
(2fl.3S.4S.5S.6fl)-2-((flH 3’.5’-Difluoro-3-metil-4’-vinil-H .1’-bifenin-4-i0(hidroxi)met¡0-6-(hidroximetil)tetrahidro-2fí-piran-3.4.5-triol
Siguiendo el esquema B, se hacen reaccionar acetato de (fi)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fi,3S,4S,5fi,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg, 0,26 mmol) y 2-(3,5-difluoro-4-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 mg, 0,3 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (40 min a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCh, 1 M en DCM, 40 min a -78 °C) y seguido por el protocolo de desprotección A (40 min a 23 °C). La purificación del residuo mediante Prep-HPLC con las condiciones: columna: columna XBridge Shield RP18 OBD 30*150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (ácido fórmico al 0,1 %), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 60 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 50 % de B en 10 min; 254 nm; Tr: 9,77 min) proporciona el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 27 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C22H24F2O6, masa exacta: 422,15, peso molecular: 422,42.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, metanol-a4) 87,62 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,82-6,72 (m, 1 H), 6,04 (d, J= 18,4 Hz, 1H), 5,60 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,23 (t, J= 2,8 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J= 2,6 Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C22H24F2O6NH4+) 440,16, hallado 440,20.
EJEMPLO 5
(2fí,3S,4S,5S,6fí)-2-((fl)-(3’-Fluoro-3-metil-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Figure imgf000021_0001
Siguiendo el esquema B, se hacen reaccionar acetato de (fí)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fí,3S,4S,5fí,6fí)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (220 mg, 0,29 mmol) y ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)borónico comercialmente disponible (72 mg, 0,35 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (45 min a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCh, 1 M en DCM, 45 min a -78 °C) y el protocolo de desprotección A (1 h a 0 °C). La purificación del residuo mediante prep-HPLC con las condiciones: columna XBridge Prep OBD C18 19x150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: del 25 % de B al 55 % de B en 7 min; 254/220 nm; Tr: 6,17 min proporciona el producto deseado (49,0 mg, 38 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C21H22F4O6, masa exacta: 446,14, peso molecular: 446,39.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, metanol-a4) 87,75 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,51 (m, 5H), 5,26 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 1 H), 3,72 - 3,67 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C21H22F4O6Na+) 469,13, hallado 469,25.
EJEMPLO 6
(2fl,3S,4S,5S,6fl)-2-((fl)-(3’-Fluoro-3-metil-5’-(tnfluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Figure imgf000021_0002
Siguiendo el esquema B, se hacen reaccionar acetato de (fí)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fí,3S,4S,5fí,6fí)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg, 0,26 mmol) y ácido (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico comercialmente disponible (108 mg, 0,52 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (1,0 h a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCh, 1 M en DCM, 1 h a -78 °C) y seguido por el protocolo de desprotección A (1 h a 25 °C). La purificación del residuo mediante Prep-HPLC proporciona el producto deseado (40,0 mg, 34 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C21H22F4O6, masa exacta: 446,14, peso molecular: 446,39.
Datos analíticos: 1H-RMN (400 MHz, metanol-a4) 87,75 (s, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (dd, J =8,2 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J= 6,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J= 8,0 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,74 - 3,64 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C21H22F4O6NH4+) 464,17, hallado 464,05.
EJEMPLO 7
(2fí,3S,4S,5S,6fí)-2-((fi)-Hidroxi(3’,4’,5’-trifluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2W-piran-3,4,5-triol
Figure imgf000022_0001
Siguiendo el esquema B, se hacen reaccionar acetato de (fí)-(4-bromo-2-metilfenil)((2fí,3S,4S,5fí,6fí)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg, 0,26 mmol) y ácido (3,4,5-trifluorofenil)bo rónico comercialmente disponible (91 mg, 0,52 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (1 h a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCh, 1 M en DCM, 1 h a -78 °C) y luego el protocolo de desprotección A (1 h a 25 °C). La purificación del residuo mediante prep-HPLC proporciona el producto deseado (25,0 mg, 23 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C20H21F3O6, masa exacta: 414,13, peso molecular: 414,37.
Datos analíticos: 1H-RMN (400 MHz, metanol-a4) 87,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,45 -7,36 (m, 3H), 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 4H), 2,51 (s, 3H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C20H24F3O6NH4+) 432,16, hallado 432,15.
EJEMPLO 8
(2fl,3S,4S,5S,6fl)-2-((fl)-(3’,5’-Difluoro-3-(tnfluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Figure imgf000022_0002
Siguiendo el esquema B, se hacen reaccionar acetato de (fí)-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)((2fí,3S,4S,5fí,6fí)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (200 mg, 0,24 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)borónico comercialmente disponible (50 mg, 0,32 mmol) por medio del procedimiento de acoplamiento de Suzuki convencional (1 h a 80 °C), seguido por el protocolo de desprotección B (BCl3, 1 M en DCM, 30 min a -78 °C) y luego el protocolo de desprotección A (1 h a 25 °C). La purificación del residuo mediante Prep-HPLC (con las condiciones: columna: columna Xbridge Shield RPC18 OBD, 19x150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH4 HCO310 mmol/l), fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 20 ml/min; gradiente: del 25 % de B al 50 % de B en 7 min; 254 nm; Tr: 5,98 min) proporciona el producto deseado (60 mg, 56 % para tres etapas) como un sólido blanco.
Fórmula: C20H19F5O6, masa exacta: 450,11, peso molecular: 450,36.
Datos analíticos: 1H-RMN (400 MHz, metanol-a4) 88,02 - 7,90 (m, 3H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 1 H), 5,38 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 4,32 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 6,8 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 8,8 Hz, 3,4 Hz, 1H), 3,75 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 3H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C2oHi9F5Ü6NH4+) 468,14, hallado 468,20.
EJEMPLO 9
(2fí,3S,4S,5S,6fí)-2-((fí)-(3’,5’-Difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2HL piran-3,4,5-triol
Figure imgf000023_0001
(fl)-(3’,5’-Difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)((2fl,3S,4S,5fl,6fl)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2W-piran-2-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 10 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se coloca (R)-(4-bromo-2-metilfenil)((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (230 g, 317 mmol, 1 equiv.), dioxano:H2Ü (4:1) (2,3 l), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (55,2 g, 349 mmol, 1,1 equiv.), Cs2CÜ3 (310,6 g, 953 mmol, 3,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (18,4 g, 15,9 mmol, 0,05 equiv.). Se agita la disolución resultante durante 1 h a 80 °C en un baño de aceite. Se separan los sólidos por filtración. Se extrae el filtrado con 3x4 l de acetato de etilo. Se lava la mezcla resultante con 2x4 l de NaCl saturado. Se seca la mezcla sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (3 %) para dar 197 g (82 %) del producto deseado como un aceite amarillo claro.
Fórmula: C48H46F2Ü6 , masa exacta: 756,33, peso molecular: 756,87.
Datos analíticos: 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) 87,52 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (dddd, J = 20,6, 8,1,6,4, 3,9 Hz, 21 H), 7,16 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 2H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,81 (tt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,40 - 6,26 (m, 1H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 4,42 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 4,37 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,25 - 4,01 (m, 5H), 3,89 - 3,75 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). ESI-EM [M+Na]+ calc. para (C48H46F2O6Na+)779,33, hallado 779,33.
Figure imgf000023_0002
(2fl,3S,4S,5S,6fl)-2-((fl)-(3’,5’-Difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se prepara una disolución de (fi)-(3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)((2fi,3S,4S,5fi,6fi)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1,00 g, 1,32 mmol) en metanol (20 ml, 20 volúmenes) calentando los dos juntos hasta casi reflujo. Se transfiere la mezcla a un reactor de alta presión Hastelloy, se enfría hasta TA y se añade paladio JM de tipo 10T755 (10 % p/p de Pd) sobre carbono activado (100 mg, 10 % en peso) en una sola porción. Se hidrogena esta suspensión a 60 psig de H2 durante 5,75 h a 45 °C. Se filtra la suspensión a través de un tapón de Celite que se lava con MeOH adicional y se concentra el filtrado a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido gris (525 mg, 1,32 mmol, rendimiento en bruto de ~100 %).
Fórmula: C20H22F2O6, masa exacta: 396,14, peso molecular: 396,38.
Datos analíticos: 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4) 82,39 (s, 3H), 3,55-3,60 (m, 4H), 3,92-3,96 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,80 (tt, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H). ESI-EM [M+NH4]+ calc. para (C20H22F2O6NH4+) 414,17, hallado 414,15.
Los siguientes ejemplos (compuestos) de la tabla 1 se han preparado usando los métodos dados a conocer en el presente documento, en el que dichos ejemplos tienen la fórmula I.
Figure imgf000024_0001
Tabla 1
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Protocolos biológicos usados para evaluar los compuestos de la invención
Las actividades de los compuestos de los ejemplos 1-108 anteriores como antagonistas/inhibidores de FimH se obtuvieron mediante el/los siguiente(s) ensayo(s), y los resultados se proporcionan en la tabla 2. Resultados no proporcionados significan que las actividades no se han sometido a prueba aun.
ENSAYO DE INHIBICIÓN DE LA HEMAGLUTINACIÓN (HAI)
Se realizó el ensayo de inhibición de la hemaglutinación (HAI) con bacterias UTI89 y glóbulos rojos de cobaya, tal como se describió previamente (S. J. Hultgren, W. R. Schwan, A. J. Schaeffer, J. L. Duncan Infect. Immun. 1986, 54, 613-620 y Jarvis, C.; Han, Z.; Kalas, V.; Klein, R.; Pinkner, J. S.; Ford, B.; Binkley, J.; Cusumano, C. K.; Cusumano, Z.; Mydock-McGrane, L.; Hultgren, S. J.; Janetka, J. W., ChemMedChem 2016, 11, 367-373). Los resultados se enumeran en la tabla 2. Valores no enumerados no se sometieron a prueba.
Ensayos generales para obtener valores de AUC oral h* mm, % de F y Ue% PO
1.1. Animales
Se adquirieron ratas Wistar Han macho de Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd (Beijing, China). Los animales tenían aproximadamente 6-8 semanas de edad con pesos corporales de 200-300 g en la fecha de la dosificación. Se alojaron los animales en un entorno con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad y tenían libre acceso a alimentos y agua. Se alimentaron todos los animales antes de la dosificación. Los estudios fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales (IACUC) de Pharmaron.
1.2. Diseño del estudio
Se asignaron ratas Wistar Han macho (n=3 por grupo de dosis) a 1 grupo tal como se muestra en la tabla a continuación. Se administró el artículo de prueba como una infusión intravenosa durante 1 hora (1 mg/kg) a 5 ml/kg/h. Después de 48 h, los animales recibieron una sola dosis oral (5 mg/kg, forma libre) a un volumen de dosis de 10 ml/kg, respectivamente. Se recogieron muestras de sangre a diversos puntos de tiempo después de las administraciones por v.o. e infusión. Se recogieron muestras de orina a diversos puntos de tiempo después de las administraciones por v.o. e infusión i.v.
G
Figure imgf000028_0001
1.3. Preparación de la formulación
Preparación de la dosificación para la administración por infusión i.v. (1 mg/kg):
Se disolvió el artículo de prueba en DMSO con agitación con vórtex y sonicación para obtener una disolución madre. Se mezcló una alícuota de la disolución madre con HP-b-CD al 10 % en solución salina con agitación con vórtex para obtener una disolución con una concentración a 0,2 mg/ml de artículo de prueba.
Preparación de la dosificación para la administración por v.o. (5 mg/kg):
Se añadió artículo de prueba a metilcelulosa al 1 % con agitación con vórtex y sonicación para obtener una suspensión homogénea con una concentración a 0,5 mg/ml de artículo de prueba.
1.4. Recogida de muestras
Muestras de sangre:
Para la administración por infusión i.v. (1 mg/kg), se recogieron muestras de sangre de cada animal a las 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 5, 8, 12, 24 horas tras la dosis.
Para la administración por v.o. (5 mg/kg), se recogieron muestras de sangre de cada animal a las 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 horas tras la dosis.
Se recogieron muestras de sangre (50 gl) de cada animal por medio de la vena yugular. Estas muestras de sangre se colocaron en tubos que contenían K2EDTA. Se mezcló sangre completa con el mismo volumen de agua y se invirtió varias veces. Se almacenaron las muestras de sangre a -75±15 °C hasta el análisis.
Muestras de orina:
Para la administración por infusión i.v. (1 mg/kg), se recogieron muestras de orina de cada animal a las 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 horas tras la dosis.
Para la administración por v.o. (5 mg/kg), se recogieron muestras de orina de cada animal a las 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 horas tras la dosis.
Se recogieron muestras de orina de manera continua en recipientes mantenidos sobre hielo seco a los intervalos descritos a continuación y se almacenaron a -80 °C antes del análisis.
1.5. Preparación de disoluciones patrón para el análisis de CL-EM/EM
Se diluyeron 10 mg/ml de disolución madre de artículo de prueba con DMSO para obtener una disolución madre patrón de 1 mg/ml (forma libre).
Se prepararon disoluciones de trabajo patrón de calibración a concentraciones de 5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000 y 10000 ng/ml mediante dilución en serie de la disolución madre patrón en acetonitrilo al 50 % en agua. Se prepararon disoluciones de trabajo de control de calidad a concentraciones de 10, 500 y 8000 ng/ml mediante dilución en serie de la disolución patrón convencional en acetonitrilo al 50 % en agua. Estas muestras de QC se prepararon el día del análisis del mismo modo que los patrones de calibración.
1.6. Tratamiento de las muestras
Se añadieron 5 ml de cada disolución de trabajo patrón de calibración (5, 10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000 y 10000 ng/ml) a 50 ml de sangre de ratas Wistar Han blanco (sangre blanco:agua=1:1) u orina para lograr patrones de calibración de 0,5-1000 ng/ml (0,5, 1,2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/ml) en un volumen total de 55 ml. Se prepararon muestras de control de calidad (QC) a 1 ng/ml (bajo), 50 ng/ml (medio), 800 ng/ml (alto) para sangre u orina independientemente de las usadas para las curvas de calibración. Estas muestras de QC se prepararon el día del análisis del mismo modo que los patrones de calibración.
Se mezclaron 55 ml de patrones, 55 ml de muestras de QC o 55 ml de muestras desconocidas (50 ml de sangre u orina con 5 ml de acetonitrilo al 50 %) con 200 ml de acetonitrilo que contenía IS (dexametasona) para precipitar las proteínas. Entonces, se agitaron con vórtex las muestras durante 30 s. Después de la centrifugación a 4 °C, 4700 rpm durante 30 min, se inyectaron 5 ml del sobrenadante en el sistema de CL-EM/EM para el análisis cuantitativo.
1.7. Análisis farmacocinético
Se usaron las concentraciones en sangre y orina del artículo de prueba para cada animal después de la infusión i.v. a 1 mg/kg y por v.o. a 5 mg/kg para calcular los parámetros farmacocinéticos empleando un análisis no compartimental (Phoenix TM WinNonlin® 7.0). Se usó el algoritmo trapezoidal lineal para el cálculo de la AUC.
AUC oral h*uM:
Área bajo el perfil de concentración sanguínea - tiempo (unidades: h*mM) tras la administración oral.
% de F:
Biodisponibilidad oral (%) derivada de la razón de AUC normalizada por la dosis tras la administración por v.o. e i.v. Ue% PO:
Porcentaje de dosis oral eliminada sin cambios en la orina.
Tabla 2
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Leyenda de la tabla 2
Figure imgf000032_0002
HAI nM
Figure imgf000032_0003
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Compuesto de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000033_0001
    en la que
    R1 es CH3, CF3 o Cl;
    R2 es F, Cl, OR’ o H;
    R3, R4 y R5 son independientemente H, F, Cl, Br, cicloalquilo C3-6, OR’, -N(alquil C i-6)2 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de flúor, hasta un hidroxilo, hasta un -N(alquil C1-6)2 y hasta un -O-alquilo C1-6; siempre que no todos los R3, R4 y R5 sean hidrógeno simultáneamente.
    R5 es H o F;
    R’ es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta siete átomos de flúor.
  2. 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es CH3 o CF3.
  3. 3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es CH3.
  4. 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que
    R1 es CH3 o CF3 ;
    R2 es H;
    R3 es F;
    R4 es CH3, Cl, Br, vinilo, CF3, F o H;
    R5 es F o H; y
    R6 es H.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 4 que se selecciona de:
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3,4’-dimetil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4’-cloro-3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(4’-bromo-3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3-metil-4’-vinil-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6
    (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’-fluoro-3-metil-4’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’-fluoro-3-metil-5’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-hidroxilo(3’,4’,5’-trifluoro-3-metil-[1,1’-bifenil]-4-il)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; y
    (2R,3S,4S,5S,6R)-2-((R)-(3’,5’-difluoro-3-metil-[1,1 ’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
  6. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto es
    Figure imgf000034_0001
  7. 7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mencionado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 para su uso como medicamento.
  8. 8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la inhibición de la función o actividad de FimH.
  9. 9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, enfermedad de Crohn (EC) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
  10. 10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección de las vías urinarias (IVU).
  11. 11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en la reivindicación 10, en el que dicha infección de las vías urinarias es recurrente o crónica.
  12. 12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en la reivindicación 9, en el que dicha infección bacteriana es una infección bacteriana resistente a antibióticos.
  13. 13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 formulada para administración oral (v.o.), particularmente en la que dicha composición es un comprimido o una cápsula.
  15. 15. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se menciona en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; y otro agente terapéutico.
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