JP6961572B2 - 付着性大腸菌と関連する病状の処置に有用なマンノース誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、H、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アルキルアリール、好ましくは、H、COMe、又はCOCH2Phを表し、
Yは、単結合、CH2、O、NR3、S、好ましくは、単結合、CH2、NR3、Sを表し、
Aは、O、NH、又はS、好ましくは、O又はSを表し、
XはHを表し、かつX'はOHを表す、又はX及びX'は、それらに連結している炭素原子と一緒になってCO基を形成し、
R2は、H、直鎖状若しくは分岐(C1〜C6)-アルキル、又はCF3を表し、
R3は、H、C1〜C6アルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、CF3、又はCOCF3、好ましくは、H、
CH3、COCH3、CF3、又はOCF3を表し、
Rは、(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C10)-シクロアルキル、(C5〜C10)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、CF3、アダマンチル、ORa、又はNRbRcを表し、
ここで、Raは、H、(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C6)-シクロアルキル、(C3〜C6)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、CHO、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリール、CO2H、CO2-(C1〜C6)-アルキル、又はCONH-(C1〜C6)-アルキルを表し、
Rb及びRcは互いに独立に、Raについて定義された基のうちのいずれかを表し、Rbは特に、Hを表し、
前記(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C10)-シクロアルキル、(C5〜C10)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1〜C6)-アルキル、CO2-(C1〜C6)-アルキル、CONH-(C1〜C6)-アルキル、アリール、アルキルアリール、CO-アリール、及びCO-アルキルアリールは、1つ又は複数の、好ましくは、1〜4つの、より好ましくは、1つ又は2つの置換基R'によって任意選択で置換されており、前記置換基R'はそれぞれ独立に、
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rgは独立に、H、(C1〜C6)-アルキル(好ましくは、H又はCH3)を表し、Tは、無機物の1価のカチオン、特に、好ましくは、Li+、Na+、K+から選択されるアルカリカチオン、更により好ましくは、Na+等であり、T'は、ハロゲン化物、特に、塩化物、臭化物、又はヨウ化物、好ましくは、塩化物等の、1価のアニオンである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、(C1〜C6)-アルキル
- (C2〜C6)-アルケニル
- (C2〜C6)-アルキニル
- (C3〜C10)-シクロアルキル
- (C5〜C10)-シクロアルケニル
- ヘテロシクロアルキル
- ヘテロシクロアルケニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、アルキルアリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、NH-アルキルアリール
- CHO
- フッ素等のハロゲン又は炭水化物によって任意選択で置換されているCO-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、CO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1〜C6)-アルキル
- CONH-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、CONH-アリール又はNHCO-アリール
- ハロゲン
- CF3
- ORd(式中、Rdは、H、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリールを表し、これらは、ハロゲン、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキルから選択される1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている)
- NReRf(式中、Re及びRfは互いに独立に、H、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリールを表し、これらは、ハロゲン、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキルから選択される1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている)
- NHRb(式中、Rbは上記で定義されたとおりである)
- NO2
- CN、及び
- CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)
から選択される]
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
- 本発明の組成物、及び
- 他の治療化合物を含む第2の組成物
を含む、
付着性大腸菌によってもたらされ、かつFimH付着因子等の付着性大腸菌レクチンと宿主細胞表面のグリカンとの間の相互作用によって媒介される病状を処置するための、同時、個別、および交互の使用のための組み合わせ製品としてのキットに関する。他の態様によれば、本発明は式(I)の化合物を調製する方法を含む。
本発明の1つの態様は、式(I)の化合物:
R1は、H、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アルキルアリール、好ましくは、H、COMe、又はCOCH2Phを表し、
Yは、単結合、CH2、O、NR3、S、好ましくは、単結合、CH2、
NR3、Sを表し、
Aは、O、NH、又はS、好ましくは、O又はSを表し、
XはHを表し、かつX'はOHを表す、又はX及びX'は、それらに連結している炭素原子と一緒になってCO基を形成し、
R2は、H、直鎖状若しくは分岐(C1〜C6)-アルキル、又はCF3を表し、
R3は、H、C1〜C6アルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、CF3、又はCOCF3、好ましくは、H、CH3、COCH3、CF3、又はOCF3を表し、
Rは、(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C10)-シクロアルキル、(C5〜C10)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、CF3、アダマンチル、ORa、又はNRbRcを表し、
ここで、Raは、H、(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C6)-シクロアルキル、(C3〜C6)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、CHO、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリール、CO2H、CO2-(C1〜C6)-アルキル、又はCONH-(C1〜C6)-アルキルを表し、
Rb及びRcは互いに独立に、Raについて定義された基のうちのいずれかを表し、Rbは特に、Hを表し、
前記(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C10)-シクロアルキル、(C5〜C10)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1〜C6)-アルキル、CO2-(C1〜C6)-アルキル、CONH-(C1〜C6)-アルキル、アリール、アルキルアリール、CO-アリール、及びCO-アルキルアリールは、1つ又は複数の、好ましくは、1〜4つの、より好ましくは、1つ又は2つの置換基R'によって任意選択で置換されており、前記置換基R'はそれぞれ独立に、
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rgは独立に、H、(C1〜C6)-アルキル(好ましくは、H又はCH3)を表し、Tは、無機物の1価のカチオン、特に、好ましくは、Li+、Na+、K+から選択されるアルカリカチオン、更により好ましくは、Na+等の、1価のカチオンを表し、T'は、ハロゲン化物、特に、塩化物、臭化物、又はヨウ化物、好ましくは、塩化物等の、1価のアニオンである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、(C1〜C6)-アルキル
- (C2〜C6)-アルケニル
- (C2〜C6)-アルキニル
- (C3〜C10)-シクロアルキル
- (C5〜C10)-シクロアルケニル
- ヘテロシクロアルキル
- ヘテロシクロアルケニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、アルキルアリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、NH-アルキルアリール
- CHO
- フッ素等のハロゲン又は炭水化物によって任意選択で置換されているCO-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、CO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1〜C6)-アルキル
- CONH-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、CONH-アリール又はNHCO-アリール
- ハロゲン
- CF3
- ORd(式中、Rdは、H、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリールを表し、これらは、ハロゲン、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキルから選択される1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている)
- NReRf(式中、Re及びRfは互いに独立に、H、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリールを表し、これらは、ハロゲン、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキルから選択される1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている)
- NHRb(式中、Rbは上記で定義されたとおりである)
- NO2
- CN、及び
- CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)
から選択される]
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
前記(C1〜C6)-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びアルキルアリールは、上記又は下記で定義されたような、1つ又は複数の、特に、1、2、3、又は4つの置換基R'、好ましくは、2つの置換基R'によって任意選択で置換されている。
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rgは独立に、H、(C1〜C6)-アルキル(好ましくは、H又はCH3)を表し、Tは、無機物の1価のカチオン、特に、好ましくは、Li+、Na+、K+から選択されるアルカリカチオン、更により好ましくは、Na+等の、1価のカチオンを表し、T'は、ハロゲン化物、特に、塩化物、臭化物、又はヨウ化物、好ましくは、塩化物等の、1価のアニオンである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、(C1〜C6)-アルキル
- (C3〜C6)-シクロアルキル
- ヘテロシクロアルキル
- ヘテロシクロアルケニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、アルキルアリール
- CHO
- フッ素等のハロゲンによって任意選択で置換されているCO-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、CO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1〜C6)-アルキル
- CONH-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、NHCO-アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、NH-アルキルアリール
- ハロゲン
- CF3
- ORd(式中、Rdは、H、(C1〜C6)-アルキルを表す)
- NReRf(式中、Re及びRfは互いに独立に、H又は(C1〜C6)アルキルを表す)
- NHRb(式中、Rbは上記で定義されたとおりである)
- NO2、及び
- CN
を表す。
前記メチル、フェニル、ピロリル、チオフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チアゾリル、フタルイミジル、ベンゾチアジノニル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキシンドリル、クロメン-2-オンイル、及びベンジルは、上記又は下記で定義されたような、特に、
- ハロゲン(特に、臭素又は塩素又はフッ素)又はCF3
- NH2、OH、CF3
- 炭水化物、NH2、OH、CF3、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rgは独立に、H、(C1〜C6)-アルキル(好ましくは、H又はCH3)を表し、Tは、無機物の1価のカチオン、特に、好ましくは、Li+、Na+、K+から選択されるアルカリカチオン、更により好ましくは、Na+等の、1価のカチオンを表し、T'は、ハロゲン化物、特に、塩化物、臭化物、又はヨウ化物、好ましくは、塩化物等の、1価のアニオンである)によって任意選択で置換されている、メチル又はエチル
- 1〜4個の(塩素又はフッ素等の)ハロゲン原子又はCF3によって任意選択で置換されているフェニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、トリアゾリル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、NHCO-フェニル
- NH-(C2〜C6)-アルキニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、NH-メチルチアゾリル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、好ましくは炭水化物によって置換されているC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の、好ましくは、1〜3つの置換基によって任意選択で置換されている、チアゾリル(好ましくは、1,3-チアゾリル)
- ピラジニル、O-メチル、O-イソプロピル、NH-メチル、NH-イソプロピル、CO2-エチル、CO2H、CN、及びNO2
から選択される、1つ又は複数の、特に、1、2、3、又は4つ、好ましくは、1又は2つの置換基R'によって(好ましくは、アリール基の場合は芳香族環又はテロ芳香族環上で)任意選択で置換されている。
好ましくは、メチル、フェニル、
更に好ましくは、メチル、
を表していてもよい。
Yは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、単結合又はNHを表す]
から選択される。
Yは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、単結合又はNHを表す]
から選択される。
Yは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、単結合又はNHを表す]
から選択される。
従って、本発明は更に、活性物質としての上述のような式(I)のうちのいずれかの化合物、及び薬学的に又は獣医学的に許容される担体を含む、医薬又は獣医学的組成物に関する。
- 上述のような少なくとも1つの式(I)の化合物を含む、第1の組成物
- 有利には、抗生物質、抗癌剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬、CD等のIBDの処置に有用な化合物、メタボリック症候群、肥満、糖尿病(1型又は2型)、高コレステロール血症等の代謝性疾患の処置に有用な化合物、並びにIBSの処置に有用な化合物から選択される、少なくとも1つの治療化合物
を含む、同時、個別、および交互の使用のための組み合わせ製品としてのキットに関する。
本発明は更に、医薬としての使用のための本発明の化合物又は組成物又はキットに関する。
- 炎症性腸疾患、特に、クローン病
- 尿路感染症、特に、疼痛性膀胱症候群及び膀胱炎、より特に、間質性膀胱炎
- 過敏性腸症候群
- メタボリック症候群、肥満、糖尿病(特に、2型糖尿病)、高コレステロール血症等の代謝性疾患
- ベルガー病、グレーブス病、橋本病、原発性粘液水腫、セリアック病、潰瘍性結腸炎、クローン病、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血(悪性貧血)、エリテマトーデス、クレスト症候群、1型糖尿病、強皮症、尋常性天疱瘡、皮脂性類天疱瘡(pemphigoid oily)、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、筋無力症、ランバート-イートン無筋力症症候群、多発性筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病、及び乾癬を含む自己免疫性炎症性疾患
- 直腸結晶癌、特に、結腸癌
である。
- 炎症性腸疾患、特に、潰瘍性結腸炎又はクローン病
- 過敏性腸症候群
- 尿路感染症、特に、疼痛性膀胱症候群及び膀胱炎、より特に、間質性膀胱炎
- セリアック病、及び
- 直腸結晶癌、特に、結腸癌
である。
式(I)の化合物[式中、Yは単結合である]
上記で定義されたような式(I)の化合物[式中、Yは単結合を表す]は、
a)マンノースを、式(II)の全てのOが保護されているアリルマンノース[式中、PGはOを保護している基、特に、ベンジル又はアセチルを表す]に変換する工程
b)式(II)のアリルマンノースに、メタノール又はナトリウムメトキシド等のメトキシド供給源存在下でオゾン分解反応を行って、対応する式(III)の酢酸メチルマンノースを得る工程
c)式(III)の酢酸メチルマンノースのカルボン酸メチルを、式(IV)のアミジン(A=NH)、アミド(A=O)、又はチオアミド(A=S)中間体に変換する工程
d)式(IV)の中間体を、式(V)のN,N-ジメチルアルカンアミドジ(C1〜C6)-アルキルアセタール及び式(VI)のα-ハロゲノケトン存在下で環化し、式(VII)の複素環式マンノース誘導体を得る工程[式中、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりである]
e)式(VII)の複素環式マンノース誘導体を任意選択で脱保護して、式(I)の化合物を得る工程[式中、R1はHを表し、Yは単結合であり、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりである]
を含む方法に従って調製してもよい(下記のスキーム1を参照のこと)。
上記で定義されたような式(I)の化合物[式中、YはO、NR3、又はSを表す]は、
a)式(VIII)の中間体[式中、PGはOを保護している基を表し、LGは脱離基を表す]を、式(IX)の複素環式中間体[式中、YはO、NR3、又はSを表し、A及びRは上記で定義されたとおりである]と反応させて、式(X)の複素環式マンノース誘導体[式中、YはO、NR3、又はSを表し、A及びRは上記で定義されたとおりである]を得る工程であって、式(VIII)の中間体の脱離基LGを、式(IX)の複素環式中間体のYH置換基によって求核置換することを含む工程
b)式(XIII)の複素環式マンノース誘導体を任意選択で脱保護して、式(I)の化合物を得る工程[式中、YはO、NR3、又はSを表し、A及びRは上記で定義されたとおりであり、R1はHを表す
を含む方法に従って調製してもよい(下記のスキーム2を参照のこと)。
a)マンノースを、式(II)の全てのOが保護されているアリル-C-マンノシル[式中、PGはOを保護している基、特に、ベンジル又はアセチルを表す]に変換する工程
b)式(II)のアリル-C-マンノシルのアリル置換基の二重結合を異性化して、式(XI)のビニルマンノースを得る工程
c)式(XI)のビニル-C-マンノシルに還元的オゾン分解反応を行って、式(XII)の対応するアルコールを得る工程
d)式(XII)のアルコールを、式(VIII)の中間体に変換する工程
を含む方法に従って調製してもよい(下記のスキーム3を参照のこと)。
a)式(XIII)の尿素誘導体[式中、AはO、S、又はNHである]を、式(V)のN,N-ジメチルアルカンアミドジ(C1〜C6)-アルキルアセタール[式中、R2は直鎖状又は分岐(C1〜C6)-アルキル、又はCF3を表す]と縮合させ、式(XIV)の中間体を得る工程
b)上述のように式(XIV)の中間体を、式(VI)のα-ハロゲノケトン[式中、Rは上述のとおりであり、LG'は脱離基、好ましくは、臭素等のハロゲン原子を表す]を用いて環化し、式(IX)Nの複素環式誘導体を得る工程[R及びR2は上記で定義されたとおりである(YはNHを表す)]
c)式(IX)Nの複素環式誘導体を、式(XV)のハロ複素環式誘導体に任意選択で変換する工程[R及びR2は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素又は臭素を表す]
d)その後、前記式(XV)の誘導体を、式(IX)O,Sの複素環式誘導体[R及びR2は上記で定義されたとおりである(YはそれぞれO又はSを表す)]に変換する工程
を含む方法を使用して調製してもよい(下記のスキーム4を参照のこと)。
a)式(XIII)の尿素誘導体[式中、AはO、S、又はNHである]を、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと縮合し、式(XVI)の中間体を得る工程
b)上述のように式(XVI)の中間体を、式(VI)のα-ハロゲノケトン[式中、Rは上述のとおりであり、LG'は脱離基、好ましくは、臭素等のハロゲン原子を表す]を用いて環化し、式(IX')Nの複素環式誘導体[R及びR2は上記で定義されたとおりである(YはNHを表す)]を得る工程
c)式(IX')Nの複素環式誘導体を、式(XV')の複素環式誘導体に任意選択で変換する工程[R及びR2は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素又は臭素を表す]
d)その後、前記式(XV')の誘導体を、式(IX')O,Sの複素環式誘導体に変換する工程[R及びR2は上記で定義されたとおりである(YはそれぞれO又はSを表す)]
を含む方法を使用して調製してもよい(下記のスキーム5を参照のこと)。
第2の経路によれば、上記で定義されたような式(I)の化合物[式中、YはO、NR3、又はSを表す]は、
a)式(XVII)の中間体[式中、PGはOを保護している基を表し、Yは、上述のとおりである]を、式(XV)の複素環式中間体[式中、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりである]と反応させて、式(XVII)の複素環式マンノース誘導体を得る工程であって、式(XV)の複素環式中間体のハロゲン基を、式(XVII)の中間体のYH置換基によって求核置換することを含む工程[式中、YはO、NR3、又はSを表し、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりである]
b)式(XVIII)の複素環式マンノース誘導体を任意選択で脱保護して、式(I)の化合物を得る工程[式中、YはO、NR3、又はSを表し、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりであり、R1はHを表す]
を含む方法に従って調製してもよい(下記のスキーム6を参照のこと)。
第3の経路によれば、上記で定義されたような式(I)の化合物[式中、YはO、NR3、又はSを表す]は、
a)式(XIX)の中間体を、中間体(XVII)[式中、PGはOを保護している基を表し、YはO、NR3、又はSを表す]を式-NCAの化合物[式中、Aは、O、NH、又はSである]のアルカリ塩(好ましくは、ナトリウム塩又はカリウム塩)と反応させることによって形成する工程
b)式(XIX)の中間体を、式(V)のN,N-ジメチルアルカンアミドジ(C1〜C6)-アルキルアセタール及び式(VI)のα-ハロゲノケトン存在下で環化し、式(XVIII)の複素環式マンノース誘導体を得る工程[式中、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりであり、LG'は脱離基、好ましくは、臭素又は塩素等のハロゲン原子である]
c)式(XVIII)の複素環式マンノース誘導体を任意選択で脱保護して、式(I)の化合物を得る工程[式中、YはO、NR3、又はSを表し、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりであり、R1はHを表す]
を含む方法に従って調製してもよい(下記のスキーム7を参照のこと)。
上記で定義されたような式(I)の化合物[式中、Yは-CH2-を表す]は、
a)マンノースを、式(II)の全てのOが保護されているアリルマンノース[式中、PGはOを保護している基、特に、ベンジル又はアセチルを表す]に変換する工程
b)式(II)のアリルマンノースに還元的オゾン分解反応を行って、式(XX)の対応するマンノースアルコールを得る工程
c)式(XX)のマンノースアルコールを、式(XXI)の対応する中間体[LGは脱離基を表す]に変換する工程
d)前記式(XXI)の中間体を、式(XXII)の対応するマンノースニトリルに変換する工程
e)式(XXIII)の中間体[式中、AはO(その結果、式(XXIII)の化合物はアミドである)、S(その結果、式(XXIII)の化合物はチオアミドである)、又はNR3(その結果、式(XXIII)の化合物はアミジンである)である]を形成する工程
f)式(XXIII)の中間体を、式(V)のN,N-ジメチルアルカンアミドジ(C1〜C6)-アルキルアセタール及び式(VI)のα-ハロゲノケトン存在下で環化し、式(XXIV)の複素環式マンノース誘導体を得る工程[式中、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりである]
g)式(VII)の複素環式マンノース誘導体を任意選択で脱保護して、式(I)の化合物を得る工程[式中、R1はHを表し、Yは単結合であり、A、R、及びR2は上記で定義されたとおりである]
を含む方法に従って調製してもよい(下記のスキーム8を参照のこと)。
本発明において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、又はヨウ素原子、好ましくは、塩素、臭素、又はフッ素原子を指す。
材料及び方法
NMRスペクトルは、室温で、Bruker Avance 300 Ultra Shield又はeBruker Avance III 400分光計を用いて記録し、化学シフトは、テトラメチルシラン又は残留溶媒ピークを基準として100万分の1(ppm)で報告する(CDCl3:1H、δ=7.26;13C、δ=77.2;DMSO-d6:1H、δ=2.54、13C、δ=40.4)。ピーク多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、及び広幅(br)として報告する。
アセチル化された炭水化物(1eq)を、1:1(1mL/mmol)のDCM/MeOHの混合物に溶解し、MeONa(MeOH中0.1M、0.55eq)を混合物へ添加し、これを室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、DMF(3mL/mmol)に溶解した。NaH(6eq)を0℃で添加し、反応混合物を、この温度で1時間にわたって撹拌した。次いで、BnBr(6eq)を、0℃でゆっくりと添加した。混合物を、室温で一晩加温し、飽和NH4Cl水溶液で加水分解し、Et2Oで数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
アルコール誘導体をピリジンに溶解し、メタンスルホニルクロライド(2eq)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、DCMで希釈し、2M H2SO4水溶液及び飽和CuSO4水溶液で洗浄してピリジンを除去した。次いで、有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
メタンスルホニル誘導体(1eq)をDMF(4mL/mmol)に溶解し、次いで、KCN(4eq)を添加し、混合物を90℃で一晩加温した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチし、Et2Oで数回抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ニトリル誘導体(1eq)をチオ酢酸に溶解し、ジ-O-エチルジチオホスフェート(2eq)を添加した。混合物を、反応が完了するまで(TLCによってモニターする)60℃に加熱し、次いで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。生成物を、DCMで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
チオアミド(1eq)をアセトニトリルに溶解し、DMF-DMA(1.3eq)を添加し、混合物を60℃で40分間加温した。混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
チアザジエン誘導体(1eq)をACNに溶解し、α-ハロゲノケトン(1.2eq)をヨウ化カリウム0.2eqとともに添加した。室温で15分撹拌した後に、トリエチルアミン(2eq)を添加し、混合物を、反応が完了するまで(TLCによってモニターする)60℃で加熱した。混合物をブラインで洗浄し、AcOEtで抽出し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
チオアミド(1eq)をアセトニトリルに溶解し、DMF-DMA(1.3eq)を添加し、混合物を60℃で40分間加温した。反応が完了した後(TLCによってモニターする)、α-ハロゲノケトン(1.2eq)をヨウ化カリウム0.2eqとともに添加した。室温で15分撹拌した後に、トリエチルアミン(2eq)を添加し、混合物を、反応が完了するまで(TLCによってモニターする)60℃で加熱した。混合物をブラインで洗浄し、AcOEtによって抽出し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
保護されている炭水化物(1eq)をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド(0.2eq)を添加した。混合物を室温で撹拌し、反応が完了したことをTLCによってモニターした。完了後、水を添加し、続いて、酸性アンバーリスト樹脂(Amberlite(登録商標)IR120、水素型)を、反応混合物のpHが約5になるまで添加した。樹脂をろ過し、真空中で濃縮した後に、粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
保護されている炭水化物(1eq)を不活性雰囲気下でDCM中に溶解し、温度を-10℃に低下させた。DCM中の1M BCl3溶液(脱保護することになるBnO基1個当たり3eq)を-10℃で滴加し、次いで混合物を、室温で20時間にわたって加温した。メタノールをゆっくりと添加し、混合物を真空下で濃縮した。共蒸発を4回繰り返した。次いで、得られた生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
アジド誘導体及びアルキン誘導体をジオキサンに溶解し、水を添加した。グラファイト担持酸化銅ナノ粒子(Halluinら、2015)を添加し(アジド1eq当たり0.05eq)、混合物を、完了するまで70℃で加熱した。混合物をセライトろ過し、ジオキサン又は他の好適な溶媒ですすぎ、次いで、濃縮し、精製した。
チオ尿素2c4又は2k1(1eq)をTHF(20mL/mmol)に溶解し、DMF-DMA(1.3eq)を添加し、混合物を60℃で40分間加温した。付加物の形成が完了したことがTLCによって示された後に、α-ハロゲノケトン(1.2eq)及びKI(0.05eq)を添加した。室温で15分撹拌した後に、トリエチルアミン(2eq)を添加し、混合物を、完了するまで70℃で加熱した。混合物をブラインで洗浄し、EtOAcによって抽出し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
保護されているマンノシルアミド(1eq)を乾燥MeOH(30ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(MeOH中1M溶液、AcO1mol当たり10%mol)を添加した。混合物を4時間撹拌し、Amberlite IR120 (H)で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発し、乾燥した。基質を水に溶解し、凍結乾燥を行った。
乾燥DCM中の、過ベンジル化(per-benzylated)マンノース誘導体の溶液(40mL/mmol)に、-10℃、N2下で、DCM中の1M BCl3(3eq/BnO)を滴加した。10時間の撹拌後に、MeOH(10mL/mmol)を添加し、混合物を室温に加温し、真空中で濃縮した。
式(I)の化合物[式中、Yは単結合である]
化合物1a
中間体1a1:2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-アリル-α-D-マンノピラノース
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.23-7.38 (m, 18H, HBn), 7.18-7.23 (m, 2H, HBn),5.76 (ddt, 3J = 7.0/9.6/14.0 Hz, 1H, H8), 5.04 (m, 1H, H9), 5.00 (m, 1H, H9'),4.70 (d,2J = 11.6 Hz, 1H, H CH2Bn), 4.50-4.62 (m, 7H, H CH2Bn), 4.04 (ddd, 3J = 4.74/6.26/7.54 Hz, 1H, H1), 3.80-3.88 (m, 2H, H5+H4), 3.74-3.80 (m, 2H, H3+H6), 3.71 (dd, 3J = 3.6/10.3 Hz, 1H, H6'), 3.62 (dd, 3J = 3.0/4.7 Hz, 1H, H2), 2.33 (m, 2H, H7).
[α]D= +15.1 (c=1g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =587.2768 Da/ [M+Na+]mes= 587.2766 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.20-7.34(m, 20H, HBn),4.49-4.61 (m, 8H, HCH2Bn), 4.47(m, 1H, H1), 3.92 (m,1H,H5), 3.84 (t, 3J = 5.8Hz, 1H,H4), 3.77-3.81 (m, 3H, H3 + H6), 3.63 (dd, 3J = 2.8/6.6 Hz,1H,H2 ),3.62 (s, 3H, H9), 2.67 (dd, ABX系のA部, ABJ = 15.2 Hz, BXJ = 5.3 Hz 1H,H7' ), 2.54 (dd, ABX系のA部, ABJ = 15.2 Hz, BXJ = 8.3 Hz 1H,H7').
[α]D= +9.2 (c=0.55g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =619.2666 Da/ [M+Na+]mes= 604.2684 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 7.18-7.36(20H, m, H-Bn), 5.40 (1H, bs, NH2), 4.43-4.60 (8H, m, HCH2Bn), 4.25(1H, ddd, 3J = 2.1, 3J =8.4, 3J =10.2Hz, H-1), 4.06-4.13 (2H, m, H-6, H-), 3.79 (1H, dd, 3J = 3.1Hz 3J=4.3Hz, H-3), 3.57 (1H, dd, 3J = 2.8Hz 3J=8.1Hz, H-2), 3.53 (1H, dd, 3J = 2.4Hz 3J=4.6Hz, H-4), 3.44 (1H, m, H-6'), 2.68 (1H, dd, 3J7-1 = 2.2Hz 3J7-7'=16.5Hz, H-7), 2.49 (1H, dd, 3J7'-1 = 10.2Hz 3J7-7'=16.5Hz, H-7)
[α]D= -17.9 (c=1g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =604.2670 Da/ [M+Na+]mes= 604.2663 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 6.11 (bs, 1H, NH2), 5.41 (bs, 1H, NH2), 5.28 (dd, 3J = 3.3/6.3Hz 1H, H3), 5.10 (dd, 3J = 3.3/6.6Hz 1H, H2), 5.06 (dd, 3J = 5.02/6.2Hz 1H, H4), 4.48 (dd, ABX系のA部, ABJ = 12.1Hz, AXJ = 7.9Hz, 1H, H6), 4.38 (ddd, 3J = 3.9/6.5/10.0Hz 1H, H1), 4.22 (dd, ABX系のB部, ABJ = 12.1Hz,BXJ = 4.0Hz, 1H, H6'), 4.04 (m, 1H, H5), 2.59 (dd, ABX系のA部, ABJ = 15.5 Hz, BXJ = 9.4 Hz 1H,H7), 2.51 (dd, ABX系のB部, ABJ = 15.5 Hz, BXJ = 3.8 Hz 1H,H7'), 2.11(s, 3H, CH3OAc ), 2.09(s, 3H, CH3OAc ), 2.08(s, 3H, CH3OAc ), 2.07(s, 3H, CH3OAc).
HRMS, ESI : [M+Na+ ]calc =412.12142 Da/ [M+Na+]mes= 412.12131 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.74 (bs, 1H, NH2), 7.61 (bs, 1H, NH2), 5.27 (dd, 3J = 3.3/6.0Hz 1H, H3), 5.08 (dd, 3J = 3.3/6.9Hz 1H, H2), 5.03 (dd, 3J = 4.5/6.1Hz 1H, H4), 4.48 (dd, ABX系のA部, ABJ = 12.1Hz, AXJ = 8.1Hz, 1H, H6), 4.42(ddd, 3J = 4.1/6.9/8.3Hz 1H, H1), 4.22 (dd, ABX系のB部, ABJ = 12.1Hz,BXJ = 4.0Hz, 1H, H6'), 4.07 (m, 1H, H5), 3.05 (dd, ABX系のA部, ABJ = 15.4 Hz, BXJ = 4.0 Hz 1H,H7), 3.00 (dd, ABX系のB部, ABJ = 15.4 Hz, BXJ = 8.4 Hz 1H,H7'), 2.11(s, 3H, CH3OAc ), 2.09(s, 3H, CH3OAc ), 2.08(s, 3H, CH3OAc ), 2.07(s, 3H, CH3OAc).
[α]D= +18.3(c=0.9g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =428.0986 Da/ [M+Na+]mes= 428.0970 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.20 (s, 1H, H9) 5.33 (dd, 3J = 3.4/6.7Hz 1H, H3), 5.19 (dd, 3J = 3.3/6.0Hz 1H, H2), 5.09 (dd, 3J = 5.3/6.7Hz 1H, H4), 4.45 (dd, ABX系のA部, ABJ = 13.0Hz, AXJ = 8.5Hz, 1H, H6), 4.36(ddd, 3J = 5.6/7.7/11.8Hz 1H, H1),4.11 (m, 2H,H5+H6') 3.30-3.79 (m, 1H, H6'), 2.56 (s, 3H, H12), 2.11(s, 3H, CH3OAc ), 2.09(s, 3H, CH3OAc ), 2.08(s, 3H, CH3OAc ), 2.04(s, 3H, CH3OAc).
[α]D= -7.6(c=0.5 g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =472.1272 Da/ [M+Na+]mes= 472.1285 Da.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm): 8.37 (s, 1H, H9), 4.36 (ddd, 3J = 4.0/4.9/9.2Hz 1H, H1), 3.83 (dd, 3J = 6.1/11.8Hz 1H, H6), 3.78-3.81 (m, 2H,H2+ H3) 3.72-3.77 (m, 2H, H6'+H4), 3.62-3.67 (m, 1H,H5), 3.38-3.44( m, 2H, H7).
[α]D= +40.1(c=1.25 g/100mL, MeOH, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [M-H- ]calc =302.0693 Da/ [M- H-]mes= 302.0692 Da.
中間体1b1:5-(4-メチル-2-(ピラジン-2-イル)チアゾール-5-カルボニル)2-((2.3.4.6-テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノース-1-イル)メチル)チアゾール
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.46 (d, 3J = 1.5Hz, 1H, H19), 8.66 (d, 4J = 2.6Hz, 1H, H17), 8.58 (d, 3J = 1.5Hz, 4J = 2.6Hz, 1H, H17), 8.39 (s, 1H, H9), 5.34 (dd, 3J = 3.2/6.5Hz, 1H, H3), 5.20 (dd, 3J = 3.2/6.0Hz, 1H, H2), 5.08 (t, 3J = 6.3Hz, 1H, H4), 4.47 (dd, 3J = 8.5/12.8Hz, 1H, H6), 4.39 (dd, 3J = 6.4/13.2Hz, 1H, H1), 4.08-4.15 (m, 2H, H6' +H5), 3.39 (s, 1H, H), 3.37 (s, 2H, H7), 2.78 (s, 3H, H14), 2.11(s, 3H, CH3OAc ), 2.09(s, 3H, CH3OAc ), 2.08(s, 3H, CH3OAc ), 2.04(s, 3H, CH3OAc).
[α]D= -4.6 (c=0.36g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+H+ ]calc =633.1320 Da/ [M+H+]mes= 633.1332 Da.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 9.39 (d, 3J = 1.4Hz ,1H, H19), 8.85 (d, 3J = 2.4Hz 1H, H17), 8.79 (dd, 3J = 1.4, 4J =2.4Hz 1H, H18),8.50 (s, 1H, H9), 4.81 (d, 3J = 4.7Hz ,1H, OH4), 4.78 (d, 3J = 4.7Hz ,1H, OH3), 4.69 (d, 3J = 5.6Hz ,1H, OH2), 4.37 (t, 3J = 5.7Hz ,1H, OH6), 4.06 (ddd, 3J = 3.9/5.2/9.1Hz ,1H, H1), 3.56-3.70 (m, 5H,H6+H4+H3+H2 ), 3.54 (m, 1H, H5), 3.42 (dd, ABX系のA部, ABJ = 15.7Hz, AXJ = 3.9Hz, 1H, H7), 3.30 (dd, ABX系のB部, ABJ = 15.7Hz, BXJ = 9.3Hz, 1H, H7),2.70 (s, 3H, H14).
[α]D= +36.5 (c=0.266g/100mL, DMSO, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [M-H-]calc =463.0741 Da/ [M-H-]mes= 463.0736 Da.
中間体1c1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (3H, s, AcO), 2.03 (3H, s, AcO), 2.049 (3H, s, AcO), 2.051 (3H, s, AcO), 2.068 (3H, s, AcO), 2.075 (3H, s, AcO), 2.077 (6H, s, 2 x AcO), 2.437 (3H, s, チアゾール), 2.442 (3H, s, チアゾール), 3.31 (4H, m, H-7R, H-7S), 4.08 (4H, m, H-5R, H-5S, H-6aR, H-6aS), 4.38 (4H, m, H-1R, H-1S, H-6bR, H-6bS), 5.11 (2H, dd, J4,3 = 7.2 Hz, J4,5 = 6.1 Hz, H-4R, H-4S), 5.19 (2H, dd, J2,1 = 5.3 Hz, J2,3 = 3.3 Hz, H-2R, H-2S), 5.29 (1H, dd, J3,2 = 3.3 Hz, J3,4 = 1.4 Hz, H-3RまたはH-3S), 5.31 (1H, dd, J3,2 = 3.3 Hz, J3,4 = 1.4 Hz, H-3RまたはH-3S), 6.33 (2H, bs, H-11R, H-11S), 7.54 (2H, m, H-9R, H-9S), 8.52 (2H, dd, J18,19 = 2.6 Hz, J19,17 = 1.6 Hz, H-18R, H-18S), 8.56 (2H, d, J17,18 = 2.5 Hz, H-17R, H-17S), 9.34 (2H, d, J19,18 = 1.5 Hz, H-19R, H-19S).
m/z [M + H]+ 634; HRMS (ESI) m/z C27H31N4O10S2 [M + Na]+の計算値635.1476, 実測値635.1474.
1H NMR (400 MHz, MeOD) 2つのジアステレオマーのホモトロピック混合物 δ 2.43 (6H, s, チアゾール), 3.34 (4H, m, H-7R, H-7S), 3.62 (2H, m, H-5R, H-5S), 3.69-3.93 (12H, m), 4.23 (2H, m, H-1R, H-1S), 6.38 (2H, s, H-11R, H-11S), 7.58 (2H, s, チアゾールs), 8.60 (4H, s), 9.27 (2H, s).
m/z [M + Na]+ 489; HRMS (ESI) m/z C19H22N4O6S2Na [M + Na]+の計算値489.0857, 実測値489.0878.
式(I)の化合物[式中、Yは-CH2-、-O-、-S-、-NHである]
化合物2a(Y=-CH2-)
中間体2a1:2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-(2-ヒドロキシエチル)-α-D-マンノピラノース
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.19-7.33 (m, 20H, HBn), 4.49-4.62 (m, 8H, HCH2Bn), 4.16 (ddd, 3J = 3.5/6.0/9.9 Hz, 1H, H1), 3.97 (ddd, 3J = 4.7/7.8/9.0 Hz, 1H, H5), 3.74-3.82 (m, 4H,H8+H6+H3), 3.71 (t, 3J = 5.6 Hz, 1H,H4), 3.63 (dd, 3J = 4.1/10.2 Hz, 1H,H6'),3.60 (dd, 3J = 2.9/6.2 Hz, 1H,H2),1.72-1.92 (m, 2H, H7).
[α]D=+ 13.9(c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =591.2717 Da/ [M+Na+]mes= 591.2732 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.19-7.36 (m, 20H, HBn), 4.46-4.60 (m, 8H, HCH2Bn), 4.28-4.33 (m, 2H,H8)4.06 (ddd, 3J = 3.6/6.7/10.1 Hz, 1H,H1) 3.89 (m, 1H, H5), 3.74-3.80 (m, 3H, H6+H4+H3), 3.69(dd, 3J = 4.7/10.1 Hz, 1H,H6'), 3.57 (dd, 3J = 2.5/6.5 Hz, 1H,H2), 2.88 (s, 3H,H8), 2.02-2.12 (m, 1H, H7), 1.86-1.96 (m, 1H, H7').
[α]D= +20.4 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =669.2493 Da /[M+Na+]mes= 669.2518 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.19-7.39 (m, 20H, HBn), 4.40-4.56 (m, 8H, HCH2Bn), 43.89-3.99 (m, 2H,H1+H5 ), 3.77-3.83 (m, 2H,H3+H6), 3.74 (dd, 3J = 3.3/4.8Hz, 1H,H4), 3.68 (dd, 3J = 5.3/10.1Hz, 1H,H6), 3.53 (dd, 3J = 2.8/7.7Hz, 1H,H2), 2.32-2.47 (m, 2H, H8), 1.98-2.08 (m, 1H, H7), 1.79 (m, 1H,H7).
[α]D= +34.9 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =600.2720 Da/ [M+Na+]mes= 600.2713 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5.25 (dd, 3J = 3.2/6.6Hz, 1H,H3 ), 5.04-5.07 (m, 2H,H2+H4), 4.58 (dd, 3J = 7.8/12.2Hz, 1H,H6 ), 4.10 (dd, 3J = 3.7/12.2Hz, 1H,H6' ), 4.04 (ddd, 3J = 4.7/6.0/10.8Hz, 1H,H1), 3.96 (ddd, 3J = 3.8/5.0/8.2Hz, 1H,H5 ), 2.47 (t, 3J = 6.8Hz, 2H,H8 ), 2.11(s, 3H, CH3OAc ), 2.10(s, 3H, CH3OAc ), 2.093(s, 3H, CH3OAc ), 2.090(s, 3H, CH3OAc ), 1.92-2.02 (m, 2H, H7).
[α]D= +17.2 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =408.1265/ [M+Na+]mes= 408.1272 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.62 (bs, 1H, NH2), 7.34 (bs, 1H, NH2), 5.24 (dd, 3J = 3.4/8.4Hz, 1H,H3),5.14 (t , 3J = 7.8Hz, 1H,H4 ), 5.13 (t , 3J = 3.7Hz, 1H,H2 ), 4.36 (dd, 3J = 6.3/12.1Hz, 1H,H6), 4.11 (dd, 3J = 3.0/12.1Hz, 1H,H6'), 3.99 (ddd, 3J = 3.7/3.9/10.9Hz, 1H,H1), 3.91 (ddd, 3J = 3.2/7/10.1Hz, 1H,H5), 2.63-2.79 (m, 2H,H8 ), 2.06-2.28 (m, 2H, H7), 2.10(s, 3H, CH3OAc ), 2.09(s, 3H, CH3OAc ), 2.06(s, 3H, CH3OAc ), 2.02(s, 3H, CH3OAc).
[α]D= +7.8 (c=0.6g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =442.1142 Da/ [M+Na+]mes= 442.1130 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.18 (s, 1H, H10), 5.24 (dd, 3J = 3.4/8.4Hz, 1H,H3) 5.15 (t , 3J = 7.7Hz, 1H,H4 ), 5.14 (t , 3J = 3.7Hz, 1H,H2 ), 4.39 (dd, 3J = 6.8/12.1Hz, 1H,H6),4.06 (dd, 3J = 3.3/12.1Hz, 1H,H6'), 3.99 (m, 1H,H1), 3.92 (ddd, 3J = 3.2/7.0/7.0Hz, 1H,H5), 3.01-3.22 (m, 2H,H8 ), 2.55 (s, 3H, H13), 2.19-2.32 (m, 1H, H7), 2.03-2.17 (m, 1H, H7'), 2.10(s, 3H, CH3OAc ), 2.09(s, 3H, CH3OAc ), 2.07(s, 3H, CH3OAc ), 2.03(s, 3H, CH3OAc).
[α]D= +8.6 (c=1.05g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =486.1428 Da/ [M+Na+]mes= 486.1441 Da.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm): 8.36 (s, 1H, H10), 3.87 (ddd, 3J = 3.5/6.8/10.8Hz, 1H,H1), 3.57-3.81 (m, 5H, H2 + H3 + H4 + H6), 3.51 (ddd , 3J = 3.1/6.7/10.0Hz, 1H,H5), 3.11-3.27 (m, 2H, H8), 2.57 (s, 3H, H13), 2.17-2.27 (m, 1H, H7), 1.96-2.06 (m, 1H, H7').
[α]D= +8.6( c=1.05g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+H+ ]calc =318.1006 Da/ [M+H+]mes= 318.1005 Da.
中間体2b1:2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-(プロパ-1-エン-1-イル)-α-D-マンノピラノース
13C NMR (100 MHz, CDCl3): d (ppm): 138.65 (CBnIV), 138.60(CBnIV), 138.56(CBnIV), 138.55(CBnIV), 129.82 (C8または7), 127.50-128.7 (CBn), 127.24 (C8または7), 76.47, 75.52 , 74.66 (CCH2Bn), 74.08, 73.91, 73.52, 72.26 (CCH2Bn), 71.87 (C CH2Bn), 69.75(C6), 18.22 (C9).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =587.2768 Da/ [M+Na+]mes= 587.2760 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.26-7.35 (m, 16H, HBn), 7.21-7.24 (m, 4H, HBn),4.44-4.57 (m, 8H, HCH2Bn), 4.07 (ddd, 3J = 2.8/5.4/7.8 Hz, 1H, H5), 3.96 (ddd, 3J = 3.4/4.7/7.8 Hz, 1H, H1), 3.83 (dd, 3J = 7.3/10.3 Hz, 1H,H6), 3.74-3.81 (m, 4H, H7+H2+H3), 3.70 (dd, 3J = 2.9/4.1 Hz, 1H,H4), 3.65 (dd, 3J = 5.3/10.2 Hz, 1H,H6').
[α]D=+ 18.3 (c=1g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =577.2561 Da/ [M+Na+]mes= 577.2553 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.26-7.37 (m, 16H, HBn), 7.19-7.24 (m, 4H, HBn),4.41-4.57 (m, 10H, HCH2Bn+H7), 4.05-4.15 (m, 2H, H5+H1), 3.77-3.85 (m, 3H, H6+H2+H3), 3.71(dd, 3J = 2.8/4.08 Hz, 1H,H4), 3.65 (dd, 3J = 5.45/10.3 Hz, 1H,H6'), 2.98 (s, 3H,H8).
[α]D= +29.0 (c=1g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI+ : [M+Na+ ]calc =655.23361 /[M+Na+]mes= 655.23265 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.19-7.35(m, 20H, HBn),4.45-4.57 (m, 8H, HCH2Bn), 4.10 (m, 1H, H1), 4.06 (m, 1H, H5), 3.87 (dd, 3J = 2.2/7.5 Hz ,1H, H2), 3.76-3.82 (m, 3H, H3 +H4+ H6), 3.72 (dd, 3J = 5.4/10.2 Hz,1H,H6' ), 3.61 (dd, ABX系のA部, ABJ = 10.8 Hz, BXJ = 4.4 Hz 1H,H7' ), 2.53 (dd, ABX系のA部, ABJ = 10.8 Hz, BXJ = 5.7 Hz 1H,H7').
[α]D= +17.6 (c=1g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =639.1722 Da/ [M+Na+]mes= 639.1719 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.02 (s, 1H, H9), 7.20-7.35 (m, 18H, HBn), 4.46-4.60 (m, 8H, HCH2Bn), 4.28 (ddd, 3J = 4.7/7.2/7.2Hz, 1H,H1),3.98 (ddd, 3J = 4.9/4.9/10.4Hz, 1H,H5), 3.76-3.87 (m, 4H,H6+H3+H2+H4), 3.69 (dd, 3J = 4.9/10.4Hz, 1H,H6'), 3.67 (dd, 3J = 4.9/13.2Hz, 1H,H7), 3.46 (dd, 3J = 7.6/13.2Hz, 1H,H7'), 2.50 (s, 3H, H12).
[α]D= +12.7 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+Na+ ]calc =718.2267 Da/ [M+Na+]mes= 718.2258 Da.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ (ppm): 8.31 (s, 1H, H9), 4.28 (m, 1H,H1), 3.90 (t, 3J = 3.6Hz, 1H,H2), 3.76-3.83 (m,2H, H6+H3), 3.70-3.76 (m, 2H, H4+H6'), 3.61-3.70 (m, 2H, H7), 3.53-3.60 (m, 1H, H5), 2.53 (s, 3H, H12).
[α]D= +43.1(c=0.9g/100mL, MeOH, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [M+H+ ]calc =336.0570Da/ [M+H+]mes= 336.0568Da
中間体2c1: 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-アジドメチル-α-D-マンノピラノース
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.18-7.36 (m, 20H, HBn), 4.41-4.57 (m, 8H, HCH2Bn), 4.10 (ddd, 3J = 2.6/6.0/6.4Hz, 1H,H5),4.06 (ddd, 3J = 4.5/5.5/8.5Hz, 1H,H1), 3.82 (dd, ABX系のA部, JAX= 6.6, JAB=10.1Hz, 1H,H6), 3.76-3.81 (m, 2H, H3 +H4), 3.76 (dd, 3J = 2.8/8.5Hz, 1H,H2),3.71 (dd, ABX系のA部, JBX= 6.0, JAB=10.1Hz, 1H,H6'), 3.40-3.48 (m, 2H, H7).
[α]D= +27.5 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [M+H+ ]calc =580.2811 Da/ [M+H+]mes=580.2787 Da.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.20-7.34 (m, 20H, HBn), 4.47-4.60 (m, 8H, HCH2Bn), 3.96 (m, 1H,H),3.86 (pq, 3J = 6.07Hz, 1H,H1), 3.80 (dd, ABX系のA部, JAX= 6.8, JAB=10.2Hz, 1H,H6), 3.76-3.83 (m, 2H, H3 +H4), 3.70 (dd, ABX系のA部, JBX= 5.0, JAB=10.2Hz, 1H,H6'), 3.65 (dd, 3J = 2.1/7.0Hz, 1H,H2),2.82-2.85 (m, 2H, H7).
[α]D= +20.4 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI: [M+H+ ]calc =554.2901 Da/ [M+H+]mes=554.2873 Da.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ (ppm): 10.95 (1H, bt, 3J NH-7 =10.0Hz, NH), 8.94 (1H, s, NH), 7.77-7.82 (2H, m, H-Bz), 7.57-7.64 (1H, m, H-Bz), 7.46-7.54 (2H, m, H-Bz), 7.20-7.36 (20H, m, H-Bn), 4.48-4.67 (8H, m, H-CH2Bn), 4.19-4.26 (1H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 3.77-3.91(3H, m), 3.70-3.77 (1H, m),
HRMS, MALDI : [MNa+ ]calc 739.2812=, [MNa+]mes= 739.2783.
MS, MALDI m/z : [m+H+] =613.3.
HRMS, MALDI : [MH+ ]calc 613.2731=, [MH+]mes= 613.2706.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.76 (1H, s, H-9), 7.16-7.37 (20H, m, H-Bn), 6.05 (1H, bt, NH), 4.36-4.55 (8H, m, H-CH2Bn), 4.03-4.10 (2H, m, H-1, H-5) , 3.79-3.86 (2H, m,H-4, H-6), 3.67-3.72(2H, m, H-2, H-3), 3.61 (1H, dd, 2J 6-6' =10.3Hz, 3J 6'-5 = 5.6 Hz, H-6'),3.43-3.61 (2H, m, H-7), 2.43 (3H, s, H-12).
[α]D= +13.8 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm): 8.15 (1H, s, H-9), 4.27 (1H, m, H-1), 4.06 (1H, t, 3J = 3.2 Hz, H-2), 3.84-3.93 (4H, m, H-3, H-6, H7'), 3.79 (1H, t, 3J = 8.3 Hz, H-4), 3.67-3.74 (2H, m, H-5, H-7'), 4.03-4.10 (2H, m, H-1, H-5) , 3.79-3.86 (2H, m,H-4, H-6), 3.67-3.72(2H, m, H-2, H-3), 3.61 (1H, dd, 2J 6-6' =10.3Hz, 3J 6'-5 = 5.6 Hz, H-6'),3.43-3.61 (2H, m, H-7), 2.43 (3H, s, H-12)
[α]D= +43.8 (c=1.75g/100mL, H2O, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [MH+ ]calc 319.0958=, [MH+]mes= 319.0949.
中間体2d1:5-(4-メチル-2-(ピラジン-2-イル)チアゾール-5-イルカルボニル)-2-(((2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシル)メチル)アミノ)-チアゾール
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.46 (1H, d, 3J 19-18 =1.5Hz, H-19), 8.64 (1H, d, 3J 17-18 =2.5Hz, H-17), 8.58 (1H, dd, 3J 17-18 =2.5Hz, , 3J 19-18 =1.5Hz, H-18), 7.96 (1H, s, H-9), 7.17-7.37 (20H, m, H-Bn), 6.24 (1H, bt, NH), 4.36-4.56 (8H, m, H-CH2Bn), 4.05-4.13 (2H, m, H-1, H-5) , 3.81-3.87 (2H, m,H-4, H-6), 3.68-3.73(2H, m, H-2, H-3), 3.61 (1H, dd, 2J 6-6' =10.2Hz, 3J 6'-5 = 5.6 Hz, H-6'),3.47-3.63 (2H, m, H-7), 2.75 (3H, s, H-14).
[α]D= +2.1 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, MALDI : [MH+ ]calc =840.2884, [MH+]mes= 840.2857.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 9.36 (1H, d, 3J 19-18 =1.4Hz, H-19),8.94 (1H, bs, NH) 8.82 (1H, d, 3J 17-18 =2.5Hz, H-17), 8.77 (1H, dd, 3J 17-18 =2.5Hz, , 3J 19-18 =1.4Hz, H-18), 8.01 (1H, s, H-9), 4.83 (1H, d, 2J =5.0 Hz, OH), 4.79 (1H, d, 2J =4.3 Hz, OH), 4.70 (1H, d, 2J =5.4 Hz, OH), 4.41 (1H, dd, 2J =5.1 Hz, 2J =6.5 Hz, OH), 3.86 (1H, m, H-1), 3.57-3.71 (4H, m, H-3, H-4, H-6, H-7 ), 3.42-3.57 (4H, m, H-2, H-5 H-6', H-7' ), 2.62 (3H, s, H14).
[α]D= +28.8 (c=0.5g/100mL, DMSO, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [MNa+ ]calc =502.0831, [MNa+]mes= 502.0841.
中間体2e1:1-(1-ジメチルアミノ-エチリデン)-2-メチルイソチオ尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm): 8.11 (1H, bs, NH), 7.69 (1H, bs, NH), 2.93 (6H, s, H-4), 2.17 (3H, s, H3), (文献データに一致 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 38(1), 93-98; 2001)).
MS, ESI m/z : [m+H+] =146.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm): 7.88 (2H, s, NH), 2.39 (3H, s, H-4), 2.31 (3H, s, H-6) (文献データに一致 (Journal of Medicinal Chemistry, 47(7), 1662-1675; 2004)).
HRMS, ESI : [MH+ ]calc =157.0430, [MH+]mes= 157.0428.
1H NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm): 2.71(3H, s, H-4), 2.51 (3H, s, H-6), (文献データに一致 (PCT Int. Appl., 2010128163).
HRMS, ESI : [MNa+ ]calc =219.94262, [MNa+]mes= 219.24264.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 4.18(2H, s, H-6), 2.75 (3H, s, H-4).
HRMS, ESI : [MNa+ ]calc =297.85314, [MNa+]mes= 297.85223.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.82 (1H, s, H-9), 7.17-7.37 (20H, m, H-Bn), 6.30 (1H, bs, NH), 4.35-4.55 (8H, m, H-CH2Bn), 4.05-4.11 (2H, m, H-1, H-5) , 3.82-3.86 (2H, m,H-4, H-6), 3.68-3.71(2H, m, H-2, H-3), 3.57-3.64 (2H, m, H-6',H-7), 3.46-3.53 (1H, m, H-7'), 2.64 (3H, s, H-14)[α]D= +1.0 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [MH+ ]calc =840.17712, [MH+]mes= 840.17780.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.83 (1H, s, H-9), 7.17-7.36 (20H, m, H-Bn), 6.19 (1H, bt, NH), 4.35-4.55 (8H, m, H-CH2Bn), 4.04-4.11 (2H, m, H-1, H-5) , 3.81-3.86 (2H, m,H-4, H-6), 3.67-3.72(2H, m, H-2, H-3), 3.57-3.63 (2H, m, H-6',H-7), 3.47-3.54 (1H, m, H-7'), 2.66 (3H, s, H-14) , 0.29 (9H, s, H-TMS).
[α]D= +1.9 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [MH+ ]calc =858.3067, [MH+]mes= 858.3104.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.84 (1H, s, H-9), 7.16-7.38 (20H, m, H-Bn), 6.23 (1H, bt, NH), 4.33-4.55 (8H, m, H-CH2Bn), 4.03-4.12 (2H, m, H-1, H-5) , 3.80-3.88 (2H, m,H-4, H-6), 3.66-3.72(2H, m, H-2, H-3), 3.57-3.65 (2H, m, H-6',H-7), 3.55 (1H, s, H-17) 3.46-3.55 (1H, m, H-7'), 2.67 (3H, s, H-14).
[α]D= +2.1 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [MH+ ]calc =786.2672, [MH+]mes= 786.2682.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.24 (1H, s, H-9), 8.05 (1H, s, H-17), 7.14-7.40 (20H, m, H-Bn), 4.38-4.58 (8H, m, H-CH2Bn), 4.07-4.17 (2H, m, H-1, H-5) , 3.81-3.93 (2H, m,H-4, H-6), 3.69-3.77 (2H, m, H-2, H-3), 3.50-3.69 (3H, m, H-6',H-7), 2.75 (3H, s, H-14).
[α]D= +4.3 (c=0.93g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI: [MH+ ]calc =829.2842, [MH+]mes= 829.2952.
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ (ppm): 8.45 (1H, s, H-9), 8.20 (1H, s, H-17), 4.04-4.12 (2H, m, H-1, H-6) , 3.84-3.88 (1H, m), 3.73-3.83 (5H, m,H-5), 3.65 (1H, dd, 2J 7-7' =11.9 Hz, 3J 7-1 =3.0 Hz, H-6'), 2.70 (3H, s, H-14)
[α]D= +50 (c=0.25g/100mL, MeOH, 20℃, 589.3nm)
HRMS, ESI: [M+Na+ ]calc =491.0783, [M+Na+]mes= 491.0792
中間体2f1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J7a,7b = 12.8 Hz, J7a,1 = 6.1 Hz, H-7a), 3.54-3.60 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.64-3.68 (2H, m, H-2, H-3), 3.75-3.81 (2H, m, H-4, H-6b), 3.99-4.07 (2H, m, H-1, H-5), 4.30-4.49 (8H, m, 4 x BnO), 6.44-6.56 (2H, m, ジフルオロアセトフェノン), 7.13-7.33 (21H, m, 4 x BnO, ジフルオロアセトフェノン), 7.53 (1H, s, H9).
[α]D = +12.8 (c= 0.9、CHCl3)
m/z [M + H]+ 777; HRMS (ESI) m/z C45H42F2N2O6SNa [M + Na]+の計算値776,2732, 実測値776,2729.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.62-3.77 (6H, m), 3.81 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 3.1 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 11.9 Hz, J = 7.1 Hz, H-6b), 4.06 (1H, m, H-1), 6.55-7.65 (3H, m, ジフルオロアセトフェノン), 7.54 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +42 (c= 1.4、MeOD).
m/z [M + H]+ 417; HRMS (ESI) m/z C17H19F2N2O6S [M + H]+の計算値417.0938, 実測値417.0926.
中間体2g1:
[α]D = +63 (c= 0.8、CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.12 (3H, s, AcO), 2.62 (3H, メチルチアゾール), 3.60 (2H, m, H-7), 3.97 (1H, dd, J6a,6b = 12.1 Hz, J6a,5 = 3.5 Hz, H-6a), 4.05 (1H, m, H-5), 4.27 (1H, m, H-1), 4.77 (1H, dd, J6b,6a = 12.1 Hz, J6a,5 = 8.3 Hz, H-6b), 4.98 (1H, dd, J4,3 = 5.5 Hz, J4,5 = 3.6 Hz, H-4), 5.11 (1H, dd, J2,1 = 7.9 Hz, J2,3 = 3.3 Hz, H-2), 5.32 (1H, dd, J3,4 = 5.3 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 6.61 (1H, bs, NH), 7.80 (1H, s, チアゾール); 13C NMR (127 MHz, CDCl3) δ 18.4 (CH3, メチルチアゾール), 20.69, 20.75, 20.77, 20.81 (4CH3, 4 x AcO), 34.7 (CH2, C-7), 60.7 (CH2, C-6), 67.0, 67.4, 67.9, 68.9 (4CH), 73.4 (CH, C-1), 116.6 (C), 130.5 (C), 146.0 (CH, チアゾール), 158.4(C), 169.26, 169.49, 169.64, 169.75 (4C, 4 x AcO), 171.0, 173.9, 176.0 (3C). m/z [M + H]+ 649; HRMS (ESI) m/z C23H27BrN3O10S2 [M + H]+の計算値648.0321, 実測値648.0329.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.56 (3H, s, メチルチアゾール), 3.64-3.83 (6H, m), 3.81 (1H, dd, J2,3 = 5.2 Hz, J2,1 = 3.2 Hz, H-2), 3.90 (1H, dd, J6a,6b = 11.8 Hz, J6a,5 = 6.9 Hz, H-6a), 4.06 (1H, dt, J = 8.0 Hz, J = 4.8 Hz, H-1), 7.89 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +42 (c= 1.1、MeOD).
m/z [M + H]+ 479; HRMS (ESI) m/z C15H19BrN3O6S2 [M + H]+の計算値479.9893, 実測値479.9880.
中間体2h1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, s, メチルチアゾール), 3.49 (1H, dd, J7a,7b = 12.7 Hz, J7a,1 = 6.2 Hz, H-7a), 3.57-3.65 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.67-3.71 (2H, m, H-2, H-3), 3.81-3.87 (2H, m, H-4, H-6b), 4.04-4.13 (2H, m, H-1, H-5), 4.34-4.56 (8H, m, 4 x BnO), 6.26 (1H, bs, NH), 7.17-7.36 (20H, m, 4 x BnO), 7.82 (1H, s, H9).
[α]D = +18 (c= 1.3、CHCl3).
m/z [M + H]+ 840; HRMS (ESI) m/z C43H43BrN3O6S2 [M + H]+の計算値840.1774, 実測値840.1771.
[α]D=+21(c=1.1、MeOD中)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.53 (3H, s, メチルチアゾール), 3.62-3.78 (6H, m), 3.82 (1H, dd, J2,3 = 4.9 Hz, J2,1 = 3.2 Hz, H-2), 3.89 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 6.8 Hz, H-6b), 4.07 (1H, m, H-1), 7.89 (1H, s, チアゾール).
m/z [M + H]+ 436; HRMS (ESI) m/z C15H19ClN3O6S2 [M + H]+の計算値436.0396, 実測値436.0398.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.67 (1H, dd, J6a,6b = 11.6 Hz, J6a,5 = 2.5 Hz, H-6a), 3.71-3.87 (6H, m), 4.03(1H, dd, J6b,6a = 11.6 Hz, J6b,5 = 7.8 Hz, H-6b), 4.08 (1H, m, H-1), 7.52 (1H, s, イソオキサゾール), 8.49 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +19 (c= 0.6、H2O);
m/z [M + H]+ 416; HRMS (ESI) m/z C15H18N3O9S [M + H]+の計算値416.0754, 実測値416.0758.
中間体2j1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.13 Hz, COOEt), 3.45 (1H, dd, J7a,7b = 13.4 Hz, J7a,1 = 6.3 Hz, H-7a), 3.51-3.59 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.61-3.65 (2H, m, H-2, H-3), 3.75-3.81 (2H, m, H-4, H-6b), 3.99-4.09 (2H, m, H-1, H-5), 4.27-4.49 (10H, m, COOEt, 4 x BnO), 7.00 (1H, bs, NH), 7.11-7.29 (21H, m, イソオキサゾール, 4 x BnO), 8.41 (1H, s, H9).
[α]D = +62.6 (c= 0.8、CHCl3).
m/z [M + H]+ 826; HRMS (ESI) m/z C45H45N3O9SNa [M + Na]+の計算値826.2770, 実測値826.2774.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz, COOEt), 3.68 (1H, dd, J7a,7b = 14.2 Hz, J7a,1 = 4.0 Hz, H-7a), 3.73 (1H, m, H-5), 3.81 (1H, t, J = 8.6 Hz, H-4), 3.83 (1H, dd, J6a,6b = 14.6 Hz, J6a,5 = 4.7 Hz, H-6a), 3.88-3.93 (3H, m, H-3, H-6b, H-7b), 4.08 (1H, t, J = 3.0 Hz, H-2), 4.26 (1H, ddd, J1,7b = 9.8 Hz, J1,7a = 4.1 Hz, J1,2 = 2.9 Hz, H-1), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz, COOEt), 7.43 (1H, s, イソオキサゾール), 8.32 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +13 (c= 0.8、H2O).
m/z [M + Na]+ 466; HRMS (ESI) m/z C17H21N3O9SNa [M + Na]+の計算値466.0895, 実測値466.0895.
チオ尿素2k1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94 (3H, s, AcO), 1.97 (3H, s, AcO), 1.99 (6H, s, 2 x AcO), 3.74 (2H, m, H-7), 3.89-4.15 (2H, m, H-1, H-5, H-6a), 4.36 (1H, m, H-6b), 4.97-5.11 (2H, m, H-4, H-2), 5.15 (1H, dd, J3,4 = 7.5 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 6.42 (2H, bs, NH2), 7.37 (1H, bs, NH).
[α]D = +12 (c= 0.9、CHCl3).
m/z [M + H]+ 421; HRMS (ESI) m/z C16H25N2O9S [M + H]+の計算値421.1273, 実測値421.1275.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (6H, s, 2 x AcO), 2.1 (6H, s, 2 x AcO), 3.63 (2H, m, H-7), 3.99 (1H, dd, J6a,6b = 12.3 Hz, J6a,5 = 3.8 Hz, H-6a), 4.11 (1H, ddd, J5,6 = 8.4 Hz, J5,6 = 3.5 Hz, J5,4 = 3.5 Hz, H-5), 4.31 (1H, m, H-1), 4.79 (1H, dd, J6b,6a = 12.0 Hz, J6a,5 = 8.5 Hz, H-6b), 5.00 (1H, dd, J4,3 = 5.3 Hz, J4,5 = 3.5 Hz, H-4), 5.13 (1H, dd, J2,1 = 8.0 Hz, J2,3 = 3.2 Hz, H-2), 5.34 (1H, dd, J3,4 = 5.3 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 7.30 (1H, s, フェニルイソオキサゾール), 7.48 (3H, m, フェニルイソオキサゾール), 7.85 (2H, m, フェニルイソオキサゾール), 8.54 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +58 (c= 0.7、CHCl3)
m/z [M + H]+ 616; HRMS (ESI) m/z C28H30N3O11S [M + H]+の計算値616.1595, 実測値616.1596.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.45-3.57 (4H, m), 3.59-3.76 (4H, m), 3.89 (1H, m, H-1), 7.56 (3H, m, フェニルイソオキサゾール), 7.89 (1H, s, フェニルイソオキサゾール), 8.01 (2H, m, フェニルイソオキサゾール), 8.43 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +12 (c= 0.5、MeOH).
m/z [M + H]+ 448; HRMS (ESI) m/z C20H22N3O7S [M + H]+の計算値448.1173, 実測値448.1173.
中間体2l1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95 (3H, s, メチルピロール), 2.22 (3H, s, メチルピロール), 3.46 (1H, dd, J7a,7b = 13.1 Hz, J7a,1 = 6.7 Hz, H-7a), 3.52-3.61 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.66-3.69 (2H, m, H-2, H-3), 3.75-3.81 (2H, m, H-4, H-6b), 3.99-4.09 (2H, m, H-1, H-5), 4.35-4.49 (8H, m, 4 x BnO), 6.32 (1H, bs, メチルピロール), 7.12-7.31 (24H, m, 4 x BnO, フルオロフェニル), 7.81 (1H, s, H9).
[α]D = +31 (c= 1.3、CHCl3).
m/z [M + H]+ 852; HRMS (ESI) m/z C51H51FN3O6S [M + H]+の計算値852.3506, 実測値852.3483.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.01 (3H, s, メチルピロール), 2.20 (3H, s, メチルピロール), 3.61-3.79 (7H, m), 3.85 (1H, dd, J2,3 = 4.8 Hz, J2,1 = 3.3 Hz, H-2), 3.89 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 6.9 Hz, H-6b), 4.09 (1H, ddd, J = 10.2 Hz, J = 5.1 Hz, J = 5.1 Hz, H-1), 6.39 (1H, bs, ピロール), 7.29-7.32 (4H, m, フルオロフェニル), 7.82 (1H, s, H9).
[α]D = +19 (c= 0.3、MeOH).
m/z [M + H]+ 492; HRMS (ESI) m/z C23H27FN3O6S [M + H]+の計算値492.1597, 実測値492.1599.
中間体2m1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 (1H, dd, J7a,7b = 13.1 Hz, J7a,1 = 6.6 Hz, H-7a), 3.66-3.72 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.76-3.79 (2H, m, H-2, H-3), 3.86-3.94 (2H, m, H-4, H-6b), 4.11-4.21 (2H, m, H-1, H-5), 4.41-4.56 (8H, m, 4 x BnO), 7.22-7.39 (24H, m, 4 x BnO), 7.54 (2H, m, ベンゾチアゾール), 7.99 (1H, m, ベンゾチアゾール), 8.22 (2H, m, ベンゾチアゾール), 9.04 (1H, s, H9).
[α]D = +18 (c= 0.9、CHCl3)
m/z [M + H]+ 798; HRMS (ESI) m/z C46H44N3O6S2 [M + H]+の計算値798.2686, 実測値798.2672.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.47-3.70 (8H, m), 3.91 (1H,ddd, J = 8.7 Hz, J = 4.9 Hz, J = 4.9 Hz, H-1), 4.50 (1H, bs, OH), 4.76 (1H, bs, OH), 4.89 (2H, bs, OH), 7.64 (2H, m, ベンゾチアゾール), 8.25 (2H, bd, J = 7.9 Hz, ベンゾチアゾール), 8.89 (1H, s, チアゾール), 9.34 (1H, bs, NH).
[α]D = +51.3 (c= 0.2、MeOH);
m/z [M + H]+ 438; HRMS (ESI) m/z C18H20N3O6S2 [M + H]+の計算値438.0788, 実測値438.0790.
中間体2n1:2-クロロ-1-(4-メチル-2-(プロパ-2-イン-1-イルアミノ)チアゾール-5-イル)エタン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.62 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.35 (2H, s).
m/z [M + H]+ 229; HRMS (ESI) m/z C9H10N2OSCl [M + H]+の計算値229.0196, 実測値229.0197.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 (3H, s, AcO), 2.03 (3H, s, AcO), 2.099 (3H, s, AcO), 2.104 (3H, s, AcO), 2.34 (1H, t, J = 2.5 Hz, プロパルギルアミン), 2.56 (3H, s, チアゾール), 3.57 (2H, m, H-7), 4.02 (1H, dd, J6a,6b = 12.0 Hz, J6a,5 = 3.7 Hz, H-6a), 4.07-4.14 (3H, m, プロパルギルアミン, H-5), 4.25 (1H, m, H-1), 4.69 (1H, dd, J6b,6a = 12.0 Hz, J6b,5 = 8.2 Hz, H-6a), 4.99 (1H, dd, J2,3 = 5.5 Hz, J2,1 = 3.8 Hz, H-2), 5.12 (1H, dd, J4,5 = 7.6 Hz, J4,3 = 3.4 Hz, H-4), 5.32 (1H, dd, J3,2 = 5.5 Hz, J3,4 = 3.3 Hz, H-3), 6.92 (1H, bs, NH), 7.23 (1H, bs, NH), 7.85 (1H, m, チアゾール).
[α]D = +61 (c= 1.4、CHCl3);
m/z [M + H]+ 623; HRMS (ESI) m/z C26H31N4O10S2 [M + H]+の計算値623.1484, 実測値623.1476.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.49 (3H, s, メチルチアゾール), 2.69 (1H, t, J = 2.5 Hz, プロパルギルアミン), 3.59-3.79 (8H, m), 3.83 (1H, dd, J2,3 = 4.7 Hz, J2,1 = 3.4 Hz, H-2), 3.88 (1H, dd, J6b,6a = 11.8 Hz, J6b,5 = 7.1 Hz, H-6b), 4.06 (1H, dt, J = 7.8 Hz, 4.9, H-1), 4.16 (1H, d, J = 2.5 Hz, プロパルギルアミン), 7.85 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +37 (c= 1.3、MeOD).
m/z [M + H]+ 455; HRMS (ESI) m/z C18H22N4O6S2 [M + H]+の計算値455.1063, 実測値455.1054.
中間体2o1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s, メチルチアゾール), 3.52 (1H, dd, J7a,7b = 12.9 Hz, J7a,1 = 6.6 Hz, H-7a), 3.62-3.68 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.71-3.76 (2H, m, H-2, H-3), 3.82-3.89 (2H, m, H-4, H-6b), 4.09-4.17 (2H, m, H-1, H-5), 4.41-4.57 (8H, m, 4 x BnO), 6.94 (1H, bs, NH), 7.21-7.38 (20H, m, 4 x BnO), 7.54 (2H, bt, J = 7.5 Hz, ベンズアミド), 7.63 (1H, bt, J = 7.5 Hz, ベンズアミド), 7.94 (1H, s, H9), 7.98 (1H, bd, J = 7.5 Hz, ベンズアミド).
[α]D = +48 (c= 1.2、CHCl3);
m/z [M + H]+ 881; HRMS (ESI) m/z C50H48N4O7S2 [M + H]+の計算値881.3027, 実測値881.3043.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.52 (3H, s, メチルチアゾール), 3.34-3.70 (H, m), 3.87 (1H, m, H-1), 7.55 (2H, bt, J = 7.5 Hz, ベンズアミド), 7.66 (1H, bt, J = 7.5 Hz, ベンズアミド), 7.93 (1H, s, チアゾール), 8.11 (1H, bd, J = 7.5 Hz, ベンズアミド), 8.94 (1H, bs, NH), 13.0 (1H, bs, NH).
[α]D = +32 (c= 0.6、MeOH).
m/z [M + H]+ 521; HRMS (ESI) m/z C22H25N4O7S2 [M + H]+の計算値521.1166, 実測値521.1159.
式(II)の化合物(2価の化合物)
化合物3a(Y=-NH-)
中間体3a1:5-(4-メチル-2-(1-((2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)チアゾール-5-イルカルボニル)-2-(((2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシル)メチル)アミノ)-チアゾール
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.45 (1H, s, H-9), 7.97 (1H, bs, H-17), 7.10-7.39 (40H, m, H-Bn), 6.16 (1H, bs, NH), 4.74 (1H, dd, 2J 18-18' =14.2Hz, 3J 1b-18 =2.5Hz, H-18), 4.61 (1H, dd, 2J 18-18' =14.2Hz, 3J 1b-18' =6.6Hz, H-18'), 4.34-4.56 (16H, m, H-CH2Bn), 4.26 (1H, ddd, 2J 1b-18 =2.4Hz, 3J 1b-18' =6.6Hz, , 3J 1b-2b =9.1Hz, H-1b), 4.16 (1H, m, H-5b), 4.09 (2H, m, H-1a, H-5a), 3.82-3.87 (3H, m, H-3a, H-3b, H-6a), 3.80 (1H, dd, 2J 6b-6b' =10.6Hz, 3J 6b-5b =8.2Hz, H-6b), 3.69-3.73 (2H, m, H-2a, H-4a) 3.66 (1H, m, H-4b), 3.65-3.65 (3H, m, H-6a', H-6b', H-7), 3.48-3.55 (2H, m, H-2b, H-7'), 2.69 (3H, s, H-14).
[α]D= +2.3 (c=0.62g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm).
HRMS, ESI : [MH+ ]calc =1365.5405, [MH+]mes= 1365.5367.
メタノールで沈殿させ、C-18クロマトグラフィーで精製した後に、中間体3a1(45mg、0.033mmol)から出発し、GP(9)に従って調製し、所望の生成物15mgを収率70%で得た。
HRMS, ESI : [MH+ ]calc =645.1649, [MH+]mes= 645.1662
中間体3b1:5-(4-メチル-2-(1-((1-O-メチル-2,3,4-テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノース-6-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)チアゾール-5-イルカルボニル)-2-(((2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシル)メチル)アミノ)-チアゾール
2e7(100mg、0.127mmol)及びメチル6-アジド-6-デオキシ-2,3,4-トリス-O-(フェニルメチル)-α-D-マンノピラノシド(Liuら、2012年)(62mg、1.1eq)から出発し、GP(10)に従って調製した。シリカゲル(EP/AcOEt 7:3〜5:5)で精製した後に、黄色油状物として所望の生成物89mgを収率55%で得た。
[α]D= +12.1 (c=0.5g/100mL, CHCl3, 20℃, 589.3nm)
HRMS, MALDI : [MH+ ]calc = 1275.4930, [MH+]mes= 1275.4889
メタノール中で沈殿させ、C-18クロマトグラフィーで精製した後に、中間体3b1から出発し、GP(9)に従って調製した。炭水化物b(α/β-1:1)の2種類のアノマーの混合物として得られた。
HRMS, MALDI : [M-H ]- calc = 643.1492, [M-H]- mes= 643.1467
中間体3c1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (1H, t, J = 2.5 Hz, プロパルギアミン), 2.57 (3H, s, メチルチアゾール), 3.49 (1H, dd, J7a,7b = 13.4 Hz, J7a,1 = 6.6 Hz, H-7a), 3.57-3.63 (2H, m, H-7b, H-6a), 3.67-3.72 (2H, m, H-2, H-3), 3.81-3.87 (2H, m, H-4, H-6b), 4.05-4.11 (2H, m, H-1, H-5), 4.14 (2H, d, J = 2.5 Hz, プロパルギアミン), 4.37-4.55 (8H, m, 4 x BnO), 6.36 (1H, bs, NH), 7.18-7.36 (20H, m, 4 x BnO), 7.87 (1H, s, チアゾール).
[α]D = +35 (c= 1.4、CHCl3)
m/z [M + H]+ 815; HRMS (ESI) m/z C46H47N4O6S2 [M + H]+の計算値815.2941, 実測値815.2932.
[α]D = +10 (c= 0.4、CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (3H, s, メチルチアゾール), 3.48-3.86 (12H, m), 4.04-4.26 (4H, m, H-1, H-1', H-5, H-5'), 4.37-4.55 (19H, m, 8 x BnO, CH2-トリアゾール, H-7'a), 4.69 (1H, dd, J7a,7b = 14.4 Hz, J7a,1 = 2.5 Hz, H-7'b), 6.83 (1H, bs, NH), 7.03 (1H, bs, NH), 7.18-7.37 (40H, m, 8 x BnO), 7.86 (1H, s, チアゾール), 7.88 (1H, s, トリアゾール); 13C NMR (127 MHz, CDCl3) δ 18.6 (CH3, メチルチアゾール), 40.3 (CH2, CH2-トリアゾール), 46.4 (CH2, C-7), 51.0 (CH2, C-7'), 67.7, 67.9 (2CH2, C-6, C-6'), 68.6 (2CH, C-1, C-1'), 71.2, 71.3, 71.9, 72.3, 72.5, 72.7, 73.0, 73.18 (8CH2, 8 x BnO), 72.6, 73.13, 73.4, 73.9, 74.1, 74.2, 74.5, 74.7 (8CH), 116.2 (C), 123.8 (CH, トリアゾール), 127.5-128.4 (40CH, 8 x BnO), 128.9 (C), 137.4-137.9 (8C, 8 x BnO), 143.1 (C), 148.1 (CH, チアゾール), 159.0, 169.3, 174.2, 176.0 (4C). m/z [M + H]+ 1395; HRMS (ESI) m/z C81H84N7O11S2 [M + H]+の計算値1394.5684, 実測値1394.5665.
[α]D = +13 (c= 0.7、MeOH); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 2.45 (3H, s, メチルチアゾール), 3.63-3.86 (12H, m), 3.99 (2H, q, J = 3.2 Hz), 4.19 (1H, m, H-1), 4.32 (1H, m, H-1'), 4.67 (1H, dd, J6a,6b = 15.0 Hz, J6a,5 = 3.6 Hz, H-6a), 4.74 (2H, s, CH2-トリアゾール), 4.89 (1H, dd, J6b,6a = 15.0 Hz, J6b,5 = 3.6 Hz, H-6b), 7.95 (1H, s, トリアゾール), 8.16 (1H, s, チアゾール); 13C NMR (127 MHz, D2O) δ 15.1 (CH3, メチルチアゾール), 40.9 (CH2, CH2-トリアゾール), 44.3 (CH2, C-7'), 48.3 (CH2, C-7), 60.6, 60.7 (2CH2, C-6, C-6'), 67.3, 67.4, 68.5, 68.6, 70.63, 70.66, 74.7, 75.2, 75.5, 76.0 (10CH), 115.1 (C), 125.4 (CH, トリアゾール), 126.6, 141.5, 143.7 (3C), 149.4 (CH, チアゾール), 169.3, 173.6, 176.3 (3C). m/z [M + H]+ 675; HRMS (ESI) m/z C25H36N7O11S2 [M + H]+の計算値674,1914, 実測値674,1921.
α-配置であるWO 2014/016361の式(IV)及び(IV')の化合物が、生理学的条件下で、特に、胃の酸性媒体中で(特に、経口投与された化合物に関して)、不安定であることを実証するために、以下の実験を計画した。
赤血球凝集アッセイの基本手順
大腸菌FimH付着因子のモルモット赤血球グリコカリックスとの相互作用によって、ウェルセル内で架橋網が形成される。連続2倍希釈で添加された複合糖質は、凝集反応を阻止する。阻害力価は、血球凝集を阻害したままのときの、複合糖質の最も低い濃度として定義される。大腸菌のいくつかの株を、LB中、37℃で一晩静的に増殖し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、再溶解した。出発濃度が1mMの複合糖脂質の連続2倍希釈物を、10%DMSOを含むPBS25μLで調製した。重要なことには、ピペットのチップを希釈工程毎に交換し、キャリーオーバーを避ける。次に、細菌溶液(25μL)を、連続2倍希釈の化合物に添加した。最後に、洗浄し、緩衝液で希釈し、5%の血液容量にしたモルモットの赤血球50μLを添加し、100μLにした。プレートを氷上に一晩置いてから、読み出した。
図1によって、化合物2c、2d、及びHMは、UTI89誘発性赤血球凝集の潜在的な阻害剤であることが示される。化合物2cは、一連のうちで最も強力であり、98nMの低阻害力価を有していた。
阻害剤の抗付着能力を、CD患者、尿路感染症、及び人工股関節感染症から単離された10種類の大腸菌株に対して評価した。
分子の一部分がY=NHである化合物2c、2dの抗付着効力を、基準HMと比較した。HMは、ナノモル濃度単位のFimHアンタゴニストであり、UPEC UTI 89株の細胞アッセイにおける有力な基準物質として文献でしばしば使用される。
AIEC細菌が付着するのを阻害することに関する適切なin vitroの結果を得るために、例えばクローン病の処置における被験化合物の潜在力を識別することを目的とした。例えばクローン病の処置における被験化合物の潜在力を評価するために、調製された化合物を、細菌がAIEC LF82腸管細胞へ付着するのを阻害するその能力に関して評価した。
CD患者の回腸生検より単離された大腸菌株LF82を、AIEC基準株として使用した。細菌を、Luria-Bertani(LB)ブロス中、37℃で一晩増殖し、細菌懸濁液を、付着アッセイ用に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で1.5×108細菌/mLの濃度に調製した。American Type Culture Collection(ATCC、CCL-248)から購入したヒト腸管細胞株T84を、5%CO2を含む雰囲気中、37℃で、ATCCが推奨する培養培地にて維持した。T84細胞を、48ウェル組織培養プレートに細胞1.5×105個/ウェルの密度で播種し、37℃で48時間インキュベートした。
AIEC基準株LF82を、HM又は最終濃度が0.1、1、又は10μMのチアゾール含有マンノシドと1時間インキュベートし、次いで、細菌/マンノシド溶液をT84細胞と3時間インキュベートして、細胞1個当たり10個(細菌1.5×106個/ウェル)の感染多重度(MOI)を有するようにした。マンノシド処理の効果をHMと比較した。単一層を、PBSで3回洗浄し、脱イオン水中の1%Triton X-100(Sigma)に溶解した。試料を希釈し、LB寒天プレートで平板培養し、コロニー形成単位(CFU)の数を判定した。
細胞をPBSで洗浄し、感染させ、次いで、1個の細胞当たり10個の細菌(細菌1.5×106個/ウェル)の感染多重度(MOI)でAIEC基準株LF82と3時間インキュベートし、細胞をPBSで4回洗浄し、次いで、HM又は最終濃度が50μMのチアゾール含有マンノシドと3時間インキュベートした。マンノシド処理の効果をHMと比較した。単一層を、PBSで3回洗浄し、脱イオン水中の1%Triton X-100(Sigma)に溶解した。試料を希釈し、LB寒天プレートで平板培養し、コロニー形成単位(CFU)の数を判定した。
図3、図4、図5、及び図11に示される結果より、LF82が腸管上皮細胞T84に付着するのを阻害する化合物の効力が示される。特に、ヘプチルマンノシドはナノモル濃度単位のFimH阻害剤であるが、化合物2bは基準化合物のヘプチルマンノシドよりも強力である。これらの結果は、プレインキュベーション手順(細胞と相互作用させる前に被験化合物を細菌と接触させる、図3、図5、及び図11を参照のこと)とポストインキュベーション手順(細菌を細胞と接触させた後に被験化合物を添加する、図4を参照のこと)の両方を使用して得られた。これらのプレインキュベーション及びポストインキュベーション試験は、AIEC、特に、クローン病と関連する病状の予防的及び治癒的処置(予防的及び治療的)における化合物の使用をそれぞれ模倣している。
大腸菌株UTI89からの組換え技術によって発現したFimHレクチン領域(残基1〜158)を、Wellensらよって既に記載されているとおりに精製した。FimHタンパク質溶液を、ITC作業緩衝液(pH7.4の20mM Na-Hepes及び150mM NaCl)中、11.83μMの濃度で、VP-ITCマイクロカロリメーター(Malvern)の測定セル(1452μl)に入れた。100μMの濃度の化合物3cを、7μlの38回注入を使用して、FimH溶液に滴定し、μcal/秒で測定された38個の熱ピークを得た(図12)。熱ピークを積分し(kCal/モル注入物質)、38個のデータ点を含む等温滴定曲線を示し(図12)、1つの結合部位モデルにフィッティング(Microcal ITC Origin software)させるように使用して、親和性(K)及び相互作用の化学量論(N)を導き出した(図13)。実験における一定の絶対温度(T)を使用して、エントロピー寄与ΔSを計算した(図13)。
1.被験物質
本発明の化合物1b及びWO 2014/016361の化合物13の2種類の化合物を試験した。
in vivo部分を開始する前に、各化合物の分析試験を2種類のマトリックスで実施する。
- 血漿に関しては、0.5ng/mL〜1000ng/mL
- 糞便に関しては、4〜2000ng/g、糞便ホモジネートの1〜500ng/mLに対応している
である。
3.1.動物の特徴、飼育、及び取扱い
約6〜7週齢の12匹の雄Sprague Dawleyラットを使用する。
温度:22℃±2℃、例外的に、高い値又は低い値を許容することができる。
点灯/消灯サイクル:12時間/12時間(07:00〜19:00)。
各被験物質に関して:
所定の時間で、血液を収集する。動物を、Isoflurane(登録商標)を用い、麻酔システム(Equipement Veterinaire Minerve)を使用し、血液サンプリング中に一時的に麻酔する。
収集部位:眼窩後腔、毛細管を使用する
収集する血液の容積: 1時点当たり0.3mL
抗凝結剤:リチウムヘパリン
4.1.血漿試料の分析
血漿試料100μLを取り、アセトニトリル300μLを添加する。タンパク質が沈殿した後に、前述の分析試験結果に従って判定されたLC-MS/MSを使用して、分析を実施する。
糞便試料を、24時間の実験にわたって収集する。
試料の濃度を、Analyst(登録商標)1.5.1によって自動積分した後にクロマトグラムから直接計算し、ng/mLとして表す。
薬物動態パラメーターの推測を、Kinetica(登録商標)(Version 4.3 - Thermo Electron Corporation - Philadelphia - USA)を使用して実施する。これは、身体を、濃度が均一である単一のコンパートメントとして考える、ワンコンパートメントモデル手法を使用することによって実施した。
Cmax(ng/mL):最大血漿濃度
Tmax(h):Cmaxに到達する最初の時間
AUCt(ng/mL*h):投与から時間tにおける最後の定量可能な濃度までの血漿中濃度時間曲線下面積
絶対的バイオアベイラビリティ:
主な薬物動態データを以下の表に要約する。
両化合物の血漿濃度は、経口投与の曝露が非常に低レベルであることを示し、その計算されたバイオアベイラビリティは0.3%未満である。
- 化合物1bに関しては47.4%
- 化合物C13に関しては52.4%
である。
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
R1は、H、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アルキレン−アリールを表し、
Yは、単結合、CH2、O、NR3、Sを表し、
Aは、O、NH、又はSを表し、
XはHを表し、かつX'はOHを表す、又はX及びX'は、それらに連結している炭素原子と一緒になってCO基を形成し、
R2は、H、直鎖状若しくは分岐(C1〜C6)-アルキル、又はCF3を表し、
R3は、H、C1〜C6アルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、CF3、又はCOCF3を表し、
Rは、(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C10)-シクロアルキル、(C5〜C10)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、CF3、アダマンチル、ORa、又はNRbRcを表し、
ここで、Raは、H、(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C6)-シクロアルキル、(C3〜C6)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、CHO、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリール、CO2H、CO2-(C1〜C6)-アルキル、又はCONH-(C1〜C6)-アルキルを表し、
Rb及びRcは互いに独立に、Raについて定義された基のうちのいずれかを表し、
前記(C1〜C6)-アルキル、(C2〜C6)-アルケニル、(C2〜C6)-アルキニル、(C3〜C10)-シクロアルキル、(C5〜C10)-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1〜C6)-アルキル、CO2-(C1〜C6)-アルキル、CONH-(C1〜C6)-アルキル、アリール、アルキレン−アリール、CO-アリール、及びCO-アルキレン−アリールは、1つ又は複数の置換基R'によって任意選択で置換されており、前記置換基R'はそれぞれ独立に、
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rgは独立に、H、(C1〜C6)-アルキルを表し、Tは、1価のカチオンを表し、T'は、1価のアニオンである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、(C1〜C6)-アルキル
- (C2〜C6)-アルケニル
- (C2〜C6)-アルキニル
- (C3〜C10)-シクロアルキル
- (C5〜C10)-シクロアルケニル
- ヘテロシクロアルキル
- ヘテロシクロアルケニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、アルキレン−アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、NH-アルキレン−アリール
- CHO
- ハロゲン又は炭水化物部分によって任意選択で置換されているCO-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、CO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1〜C6)-アルキル
- CONH-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、CONH-アリール又はNHCO-アリール
- ハロゲン
- CF3
- ORd(式中、Rdは、H、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリールを表し、これらは、ハロゲン、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている)
- NReRf(式中、Re及びRfは互いに独立に、H、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル、CO-(C1〜C6)-アルキル、又はCO-アリールを表し、これらは、ハロゲン、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている)
- NHRb(式中、Rbは上記で定義されたとおりである)
- NO2
- CN、及び
- SO3T、COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は上記で定義されたとおりである)
から選択される]
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1がHを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2がHを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- AがSを表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- X及びX'が、それらに連結している炭素原子と一緒になってCO基を形成している、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、単結合又はNHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、(C1〜C6)-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、CF3、アダマンチル、ORa、又はNHRaを表し、ここで、Raは、H、(C1〜C6)-アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はアルキレン−アリールを表し、
前記(C1〜C6)-アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びアルキレン−アリールは、請求項1に規定の、1つ又は複数の置換基R'によって任意選択で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - R'が、
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は請求項1に規定のとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、(C1〜C6)-アルキル
- (C3〜C6)-シクロアルキル
- ヘテロシクロアルキル
- ヘテロシクロアルケニル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は請求項1に規定のとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は請求項1に規定のとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、アルキレン−アリール
- CHO
- ハロゲンによって任意選択で置換されているCO-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は請求項1に規定のとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、CO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1〜C6)-アルキル
- CONH-(C1〜C6)-アルキル
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は請求項1に規定のとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、NHCO-アリール
- ハロゲン、NH2、OH、CF3、炭水化物部分によって置換されている又は置換されていないC1〜C6アルキル、CH2SO3T、CH2COOT、又はN(Rg)3T'(式中、Rg、T、及びT'は請求項1に規定のとおりである)から選択される、1つ又は複数の置換基によって任意選択で置換されている、NH-アルキレン−アリール
- ハロゲン
- CF3
- ORd(式中、Rdは、H又は(C1〜C6)-アルキルを表す)
- NReRf(式中、Re及びRfは互いに独立に、H又は(C1〜C6)アルキルを表す)
- NHRb(式中、Rbは上記で定義されたとおりである)
- NO2、又は
- CN
を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 活性物質としての請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 他の治療化合物を更に含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項11若しくは12に記載の組成物。
- 付着性大腸菌によってもたらされ、かつ付着性大腸菌レクチンと宿主細胞表面グリカンとの間の相互作用によって媒介される病状を処置するためのものである、請求項13に規定の使用のための組成物。
- 前記病状が、
- 炎症性腸疾患、
- 尿路感染症、
- 過敏性腸症候群
- 代謝性疾患
- ベルガー病、グレーブス病、橋本病、原発性粘液水腫、セリアック病、潰瘍性結腸炎、クローン病、関節リウマチ、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血(悪性貧血)、エリテマトーデス、クレスト症候群、1型糖尿病、強皮症、尋常性天疱瘡、皮脂性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、筋無力症、ランバート-イートン無筋力症症候群、多発性筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、グレーブス病、及び乾癬を含む自己免疫性炎症性疾患
- 直腸結腸癌、
である、請求項14に規定の使用のための組成物。 - - 請求項11又は12に記載の組成物、及び
- 他の治療化合物を含む第2の組成物
を含み、
大腸菌によってもたらされ、かつ大腸菌レクチンと宿主細胞表面のグリカンとの間の相互作用によって媒介される病状
を処置するための、同時、個別、および交互の使用のための組み合わせ製品としてのキット。 - 哺乳動物における、獣医学的医薬としての使用のための、請求項11若しくは12に記載の組成物。
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