CN114555620A - 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂 - Google Patents

半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114555620A
CN114555620A CN202080060739.5A CN202080060739A CN114555620A CN 114555620 A CN114555620 A CN 114555620A CN 202080060739 A CN202080060739 A CN 202080060739A CN 114555620 A CN114555620 A CN 114555620A
Authority
CN
China
Prior art keywords
galactopyranoside
triazol
deoxy
alpha
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080060739.5A
Other languages
English (en)
Inventor
F·塞特贝里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galecto Biotech AB
Original Assignee
Galecto Biotech AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galecto Biotech AB filed Critical Galecto Biotech AB
Publication of CN114555620A publication Critical patent/CN114555620A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式(1)的D‑吡喃半乳糖化合物，其中吡喃糖环是α‑D‑吡喃半乳糖，并且这些化合物是用于治疗以下的高亲和力半乳糖凝集素‑1和/或半乳糖凝集素‑3抑制剂：炎症；纤维化；结疤；瘢痕疙瘩形成；异常疤痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症；转移性癌症；自身免疫性疾病、代谢障碍；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成；眼部疾病；动脉粥样硬化；代谢疾病；I型糖尿病；II型糖尿病；胰岛素抵抗；舒张性心力衰竭；哮喘；肝障碍。

Description

半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂
技术领域
本发明涉及新型化合物、所述化合物作为药剂和用于制造治疗哺乳动物的癌症；纤维化；结疤；瘢痕疙瘩形成；异常疤痕形成；手术粘连；病理性血管生成；眼部疾病；HIV-1疾病；炎症或移植排斥的药剂的用途。本发明还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。
背景技术
半乳糖凝集素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler等人,2004)。这是一种约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β-夹心物，其具有两个限定特征：1)β-半乳糖结合位点，和2)在约七个氨基酸的序列基序中足够的相似性，所述约七个氨基酸中的大部分(约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。但是，天然糖类的紧密结合需要与β-半乳糖位点相邻的位点，并且这些位点的不同偏向赋予半乳糖凝集素对天然糖类不同的精细特异性。
最近完成的人、小鼠和大鼠基因组序列揭示出一个哺乳动物基因组中约15种半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白，并且物种之间存在细微差异(Leffler等人,2004)。
半乳糖凝集素亚基可以在单个肽链中含有一个或两个CRD。第一类别，单CRD半乳糖凝集素，可以在脊椎动物中以单体或二聚体(两种类型)的形式出现。迄今为止研究得最好的半乳糖凝集素是二聚体半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3，其在溶液中是单体，但在遇到配体时可能聚集并且变成多聚体(Lepur等人,2012)。这些是首先发现的半乳糖凝集素，并且在许多组织中是丰富的。
现在PubMed中有超过5700篇关于半乳糖凝集素的出版物，并且如上所述，大多数是关于半乳糖凝集素-1(>1400)和半乳糖凝集素-3(>2800)。强有力的证据表明了半乳糖凝集素在例如炎症和癌症以及发展中的作用(Blidner等人,2015；Ebrahim等人,2014)。
半乳糖凝集素作为胞质溶胶蛋白合成，在游离核糖体上没有信号肽。其N末端被乙酰化(一种对胞质溶胶蛋白的典型修饰)，并且它们在胞质溶胶中停留很长时间(不是分泌蛋白的典型特征)。它们可以从那里靶向细胞核、特定的胞质溶胶位点、或通过非经典(非内质网-高尔基体(non-ER-Golgi))途径分泌(诱导或组成性地)(如最早针对半乳糖凝集素-1所示(Cooper和Barondes,1991))，其机制尚且未知，但可能类似于例如IL-1的导出(Leffler等人,2004；Arthur等人,2015)。半乳糖凝集素还可以在所有这些区室中发挥功能；对于半乳糖凝集素-1，发表在备受推崇的期刊上的确凿证据支持在细胞核中的RNA剪接、胞质溶胶中H-RAS的激活、在破裂的囊泡周围的积累、以及对细胞信号传导和粘附的各种细胞外作用方面的作用(Elola等人,2015；Aits等人,2015；Blanchard等人,2016)。其他半乳糖凝集素也可以通过在某些细胞中增强凋亡以及调节细胞周期和分化而在胞质溶胶中起作用。大多数半乳糖凝集素还通过交联糖蛋白(例如，层粘连蛋白、整联蛋白和IgE受体)在细胞外起作用，可能形成超分子有序阵列(Elola等人,2015)，并且从而可以调节细胞粘附并且诱导细胞内信号。与此相关，近年来已看到出现了这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微结构域(晶格)(Elola等人,2015)，这进而影响糖蛋白受体的细胞内运输和细胞表面呈递。这在用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的细胞培养基、无效突变体小鼠和动物中已有文献记载。
作为首先发现的和第二大最多研究的半乳糖凝集素的半乳糖凝集素-1在所有组织中以某种偏向表达，但不排除间充质细胞来源的细胞，如成纤维细胞和淋巴细胞。其参与调节细胞生长、粘附、信号传导、分化、发育、免疫系统和宿主-病原体相互作用(Blanchard等人,2016)。已透彻地综述了半乳糖凝集素-1在癌症进展的各个阶段中的表达谱及其在肿瘤微环境中的作用。
半乳糖凝集素-1与多样的现象有关，并且因此，抑制剂可以具有多种用途。容易将这认为是缺乏特异性或缺乏科学重点。因此，与阿司匹林和环氧合酶(COX-I和II)的类比是有用的。COX产生许多种前列腺素的前体，并且因此参与多种多样的生物机制。其抑制剂阿司匹林和其他NSAID(非甾体抗炎药物)也具有广泛且多样的作用。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，并且它们具有若干种不同的特定效用。
因此，如果像COX一样，半乳糖凝集素是某种基础生物调节机制(尚且未知)的一部分，那么它们很可能会在不同的背景下“被大自然用于”不同的目的。半乳糖凝集素抑制剂，如NSAID，预期不会消灭整个系统，但会使平衡稍微倾斜。
免疫和炎症中的半乳糖凝集素-1
已发现半乳糖凝集素-1主要具有免疫抑制和抗炎作用(Elola等人,2015)，尽管在一些情况下它也可能是促炎的。半乳糖凝集素-1结合T辅助细胞上的特定糖基化模式以选择性地诱导激活的Th1和Th17细胞的凋亡。(Perillo等人,1995)(Toscano,M.A.等人,2007)。半乳糖凝集素-1的免疫抑制作用已表明，半乳糖凝集素-1本身对于自身免疫性病症和其他炎性病症可能是潜在的治疗。相反，还已提出抑制其在例如癌症中的免疫抑制作用是一种治疗，如下所述。
血管生成中的半乳糖凝集素-1
与半乳糖凝集素-3一样，半乳糖凝集素-1已显示在某些情况下以涉及其碳水化合物结合活性的方式促进血管生成(Hockl等人,2016)。特别有趣的是观察到它可能通过与VEGF平行的通路促进肿瘤血管生成。因此，当基于抗VEGF的抑制失效时，抑制半乳糖凝集素-1可能抗血管生成。抗血管生成肽Anginex(及相关化合物)与半乳糖凝集素-1的结合的发现表明半乳糖凝集素-1在血管生成中的另一种机制，但细节仍不清楚；Anginex在一些报道中被描述为抑制半乳糖凝集素-1活性，但在另一些报道中被描述为增强其碳水化合物结合活性。
纤维化相关病症中的半乳糖凝集素-1
半乳糖凝集素-3在纤维化中的可能作用的思想来自对巨噬细胞分化的细胞和离体研究(Mackinnon等人,2008)以及来自对巨噬细胞分化和肌成纤维细胞激活的体内研究(Mackinnon等人,2012)。简而言之，假设如下：半乳糖凝集素-3已显示会延长细胞表面停留时间并且从而增强TGF-β受体的反应性(Partridge等人,2004)，这进而调节替代性巨噬细胞分化为M2巨噬细胞和肌成纤维细胞激活。半乳糖凝集素-1还已表明在纤维化中起作用，包括通过TGF-β相关机制，但证据不如针对半乳糖凝集素-3的清楚。
因此，半乳糖凝集素-1也是作为TGF-β信号传导和肌成纤维细胞激活的内源性增强剂的良好候选物(Kathiriya等人)，并且半乳糖凝集素-1抑制剂也可以用于治疗纤维化和不良组织重塑。
癌症中的半乳糖凝集素-1
大量免疫组织化学研究显示，在癌症中某些半乳糖凝集素的表达发生变化(vanden Brule等人和Bidon等人,Leffler(编辑),2004b)，并且例如，半乳糖凝集素-3现在是甲状腺癌的公认的组织化学标志物。半乳糖凝集素-3在癌症中的作用的直接证据来自小鼠模型，主要是通过Raz等人，但也有其他的(Leffler(编辑),2004b)。在成对的肿瘤细胞系(半乳糖凝集素-3的表达减少或增加)中，半乳糖凝集素-3的诱导产生更多的肿瘤和转移，并且半乳糖凝集素-3的抑制产生更少的肿瘤和转移。已经提出半乳糖凝集素-3会通过抗凋亡而增强肿瘤生长，促进血管生成，或通过影响细胞粘附来促进转移。此外，最近的证据显示，半乳糖凝集素-3在肿瘤微环境中发挥关键作用-综述于(Ruvolo,2015)。还据信半乳糖凝集素-3会调节肿瘤细胞与免疫细胞(诸如T淋巴细胞(T细胞))之间的相互作用，并且对半乳糖凝集素-3的抑制已显示会恢复T细胞活性(Demotte等人2010,Kouo等人2015,Melero等人2015)。从上面清楚的是，半乳糖凝集素-3抑制剂可能具有有价值的抗癌作用。确实，据报道声称但未证实可抑制半乳糖凝集素-3的糖类具有抗癌作用。在我们自己的研究中，半乳糖凝集素-3的含CRD片段通过充当显性阴性抑制剂来抑制小鼠模型的乳腺癌(John等人,2003)。最近，已经证明在细胞测定和离体(Lin等人,2009)以及体内(Glinsky等人,2009)中，用小分子抑制半乳糖凝集素-3确实会大大增强肿瘤细胞对辐射和标准促凋亡药物的敏感性。
此外，半乳糖凝集素-1通常在低分化癌细胞中过表达，并且半乳糖凝集素-9或其相近物半乳糖凝集素-4和半乳糖凝集素-8可能在特定癌症类型中被诱导(Huflejt和Leffler,2004；Leffler(编辑),2004b)。半乳糖凝集素-1在激活的T细胞中诱导凋亡，并且在体内对自身免疫性疾病具有引人注目的免疫抑制作用(Rabinovich等人；和Pace等人Leffler(编辑),2004b)。因此，在癌症中这些半乳糖凝集素的过表达可能有助于肿瘤为保卫自身而抵御由宿主引起的T细胞反应。
已在多年前建立了半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3的无效突变体小鼠(Poirier，2002)。它们是健康的并且在动物圈舍条件下明显正常繁殖。但是，最近的研究已揭示出对于半乳糖凝集素-3无效突变体而言在嗜中性粒细胞和巨噬细胞的功能(如上所描述)和骨形成方面以及对于半乳糖凝集素-1无效突变体而言在神经和肌肉细胞再生/分化方面的微妙表型(Leffler等人,2004；Poirier,2002；Watt,Leffler(编辑),2004b)。最近，已经产生了半乳糖凝集素-7和半乳糖凝集素-9无效突变体小鼠，并且在动物圈舍条件下也非常健康，但尚未进行详细分析。表达位点、特异性和其他特性的差异使得不同的半乳糖凝集素不太可能在功能上相互替代。在无效突变体小鼠中的观察表明，如在正常的动物圈舍条件下可以观察到，半乳糖凝集素对于基本的生命支持功能不是必需的。相反，它们可能是正常功能的优化因子和/或在动物圈舍条件中未发现的应激条件中是必需的。在无效突变体小鼠中强大作用的缺乏可能使半乳糖凝集素抑制剂更利于作为药物。如果半乳糖凝集素活性对如上提出的病理状况有贡献，但对正常状况的贡献较小，则对它们的抑制将具有较少的不希望的副作用。
因此，针对癌症中半乳糖凝集素-1活性(诸如抑制免疫或增强血管生成)的药物可能成为有用的抗癌治疗。
已知抑制剂
天然配体
固相结合测定和抑制测定已经鉴定出许多具有结合半乳糖凝集素能力的糖类和糖缀合物(综述于Leffler,2001、Leffler等人,2004)。所有半乳糖凝集素都以约0.1-1mM的Kd结合乳糖。D-半乳糖的亲和力是其50-100分之一。N-乙酰氨基乳糖和相关的二糖跟乳糖的结合力差不多，但对于某些半乳糖凝集素，它们的结合力可能更差或高达10倍得好。半乳糖(10mM)(Tejler等人2009)和乳糖(190μM)(van Hattum,2013)均对半乳糖凝集素-1具有低的亲和力。
已被鉴定为半乳糖凝集素-1配体的上述天然糖类不适合用作药物组合物中的活性组分，因为它们易感于胃中的酸性水解和酶促降解。另外，天然糖类本质上是亲水性的，并且在口服施用后不易从胃肠道吸收。
半乳糖凝集素特异性
使用通过上述小天然糖类的抑制的半乳糖凝集素特异性研究表明，所有半乳糖凝集素都与乳糖、LacNAc和相关二糖结合，但半乳糖凝集素-3与某些较长糖类结合得更好(Leffler和Barondes,1986)。这些较长糖类的特征在于具有在半乳糖的C-3位增加的另外的糖残基(在例如乳糖或LacNAc中)，其结合延伸的结合沟。此沟的形状因半乳糖凝集素而异，表明相同的延伸将不会同等地被不同的半乳糖凝集素结合。
合成抑制剂
最近发表了涵盖半乳糖凝集素-1抑制剂及其作为治疗药的潜力的专利综述。(Blanchard 2016)。据报道，本综述中涵盖的小分子单糖具有半乳糖凝集素-1亲和力，其充其量与乳糖类似。另一方面，据报道二糖、特别是硫代二半乳糖苷(TDG)对半乳糖凝集素-1具有高亲和力。(T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)
具有抗癌活性的与氨基酸偶联的糖类首先被鉴定为在血清中的天然化合物，但随后制造了合成类似物(Glinsky等人,1996)。其中，与氨基酸偶联的乳糖或半乳糖的那些会抑制半乳糖凝集素，但其效力与相应的未衍生化糖大致相同。据报道，如在Elisa测定中测量的，二氢卟酚偶联乳糖具有高亲和力(0.54μM)。(Pandey等人2002,EP 1256586(A1))。抑制半乳糖凝集素-3的化学修饰形式的柑橘果胶(Platt和Raz,1992)在体内显示出抗肿瘤活性(Pienta等人,1995；Nangia-Makker等人,2002)。具有多达四个乳糖部分的簇分子在与半乳糖凝集素-3结合时显示出强的多价效应，但与半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-5结合时不是如此(Vrasidas等人,2003)。具有七个半乳糖、乳糖或N-乙酰氨基乳糖残基的基于环糊精的糖簇也对半乳糖凝集素-3显示出强的多价效应，但对半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-7的作用较小(André等人,2004)。Starburst树枝状聚合物(André等人,1999)和糖聚合物(Pohl等人,1999；David等人,2004)(在乳糖残基中成为多价的)已被描述为半乳糖凝集素-3抑制剂，与乳糖相比，其效力略有提高。已显示多价乳糖衍生物对半乳糖凝集素-1具有明显的簇效应(Tejler等人,2006)。另外，这些化合物具有相对于其他半乳糖凝集素的选择性。据报道，基于肽的化合物(诸如Anginex)和非肽类拓扑模拟物(Dings等人,2012)是变构半乳糖凝集素-1抑制剂。已被鉴定为半乳糖凝集素-1配体的上述合成化合物不适合用作药物组合物中的活性组分，因为它们本质上是亲水性的并且在口服施用后不易从胃肠道吸收。另外，上述化合物具有中等亲和力和选择性。
上述天然寡糖、糖簇、糖树枝状聚合物、肽、非肽类拓扑模拟物和糖聚合物极性太强并且太大而不被吸收，并且在一些情况下大到足以在患者体内产生免疫反应。此外，它们易受感于胃中的酸性水解和酶促水解。因此，需要小合成分子。
已知硫代二半乳糖苷是一种合成的且水解稳定的又有极性的抑制剂，其大致与N-乙酰氨基乳糖一样有效(Leffler和Barondes,1986)。在C-3’处带有芳族酰胺或经取代的苄基醚的N-乙酰氨基乳糖衍生物已被证明是半乳糖凝集素-3的高效抑制剂，其IC50值前所未有地低至4.8μM，这与天然N-乙酰氨基乳糖二糖相比是20倍的提高(
Figure BDA0003521799190000051
等人,2002；
Figure BDA0003521799190000052
等人,2003b,2005)。这些衍生物由于芳族酰胺部分的存在而总体上极性较小，并且因此更适合作为体内抑制半乳糖凝集素的药剂。此外，C3-三唑基半乳糖苷已被证明对某些半乳糖凝集素是与相应C3-酰胺一样有效力的抑制剂。因此，任何结构适当的半乳糖C3-取代基都可以赋予增强的半乳糖凝集素亲和力。
但是，由于半乳糖和N-乙酰氨基乳糖的糖部分中存在糖苷键，C3-酰胺基和C3-三唑基衍生的化合物仍然易感于在体内的水解降解，并且尽管它们是半乳糖凝集素-3的有效力的小分子抑制剂，但甚至进一步提高的亲和力和稳定性是希望的。因此，已经开发出基于硫代二半乳糖苷的3,3’-二酰胺基或3,3’-二三唑基衍生化的抑制剂(Cumpstey等人,2005b；Cumpstey等人,2008；Salameh等人,2010；WO/2005/113569和US2007185041；WO/2005/113568，US 7,638,623 B2；T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)，其缺乏O-糖苷水解和酶促不稳定的键。这些抑制剂还显示出对若干种半乳糖凝集素的优越亲和力(低至在低nM范围内的Kd)。但是，尽管对半乳糖凝集素显示出高亲和力，但3,3'-衍生化的硫代二半乳糖苷在其多步合成中仍然存在缺点，所述多步合成涉及双反转反应以达到3-N-衍生化的半乳糖结构单元。此外，环己烷替代硫代二半乳糖苷中的一个半乳糖环已被证明模仿半乳糖环并且因此提供半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3抑制剂，其效率接近二酰胺基-和二三唑基-硫代二半乳糖苷衍生物的效率(WO/2010/126435)。用经取代的环己烷替代D-吡喃半乳糖单元会降低极性并且最有可能还会降低代谢易感性，从而改善药类特性。
一些较早描述的化合物具有以下通式
Figure BDA0003521799190000061
如WO/2005/113568中所描述的，
和
Figure BDA0003521799190000062
如WO/2005/113569中所描述的，其中RI可以是D-半乳糖。
在最近出版的(T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)中公开了
Figure BDA0003521799190000071
在C3和C3’位被噻吩三唑取代基取代的TDG，其对半乳糖凝集素-1具有高的亲和力(<10nM)。
在最近出版的US20140099319、WO2014067986和T.Delaine,2016,ChemBioChem10.1002/cbic.201600285中公开了一种化合物
Figure BDA0003521799190000072
其相对于三唑环在两个苯环上的间位上具有氟(F)。已显示此化合物是一种有前途的用于肺纤维化的药物候选物，并且特别是对半乳糖凝集素-3具有非常高的选择性和高亲和力。
已经公开了一系列小的C1或C1和C3取代的吡喃半乳糖苷，其显示出对半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-1的亲和力。据报道，β-D-吡喃半乳糖苷具有在与乳糖相同的范围内或小于乳糖的亲和力，乳糖对半乳糖凝集素3的Kd为约91μM并且对半乳糖凝集素1的Kd为约190μM。(Giguere,D等人2011,2008,2006)。
Figure BDA0003521799190000073
没有公开或提及对半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3的亲和力好于乳糖的相应α-异头物。
发明内容
本发明的化合物是新型α-D-吡喃半乳糖化合物，其出乎意料地对半乳糖凝集素-1显示出高亲和力，并且一些化合物另外还对半乳糖凝集素-3具有高亲和力并且被认为是新型有效力的药物候选物。一些化合物在体外和体内ADME研究中具有良好的全身吸收并且适用于口服治疗本文公开的疾病和障碍。
在广泛的方面，本发明涉及一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物
Figure BDA0003521799190000081
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003521799190000082
其中星号*指示杂芳族环与式(1)的三唑基团共价连接的碳原子；
其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、OH和卤素；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素；
R4选自由以下组成的组：OH、卤素和氨基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O和CR2aR3a，其中R2a和R3a独立地选自氢、OH或卤素；
B1选自a)被五或六元杂芳族环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，所述五或六元杂芳族环任选地被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH和R4a-CONH-，其中R4a选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R5a-CONH-，其中R5a选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，诸如苯基或萘基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；C2-炔基；CN；-COOH；COOC1-4烷基；-CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6和R7与所述氮一起形成杂环烷基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的SC1-3烷基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；NR8R9，其中R8和R9独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10-CONH-，其中R10选自C1-3烷基和环丙基；芳基；和杂环，c)C5-7环烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C2-炔基、CN、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R11-CONH-，其中R11选自C1-3烷基和环丙基；以及d)杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；COOC1-4烷基；-CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的SC1-3烷基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；任选地被F取代的SC1-3烷基；NR14R15，其中R14和R15独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；芳基；杂环；和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基
R1选自由以下组成的组：a)H，b)OH，c)OC1-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、苯基、被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基、CN、OR17、NR18R19、和CONH2，其中R17选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R20-CONH-，其中R20选自C1-3烷基和环丙基，R18选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R21-CONH-，其中R21选自C1-3烷基和环丙基，并且R19选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R22-CONH-，其中R22选自C1-3烷基和环丙基，d)支链OC3-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、CN、OR23、NR24R25、和CONH2，其中R23选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R26-CONH-，其中R26选自C1-3烷基和环丙基，R24选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R27-CONH-，其中R27选自C1-3烷基和环丙基，并且R25选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基，以及e)环状OC3-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、CN、OR29、NR30R31、和CONH2，其中R29选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R32-CONH-，其中R32选自C1-3烷基和环丙基，R30选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基，并且R31选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又一个方面，本发明涉及一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物
Figure BDA0003521799190000101
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003521799190000102
其中星号*指示杂芳族环与式(1)的三唑基团共价连接的碳原子；
其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、OH和卤素；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素；
R4选自由以下组成的组：OH、卤素和氨基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O和CR2aR3a，其中R2a和R3a独立地选自氢、OH或卤素；
B1选自a)被五或六元杂芳族环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，所述五或六元杂芳族环任选地被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH和R4a-CONH-，其中R4a选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R5a-CONH-，其中R5a选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，诸如苯基或萘基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6和R7与所述氮一起形成杂环烷基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；NR8R9，其中R8和R9独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环；和R10-CONH-，其中R10选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C2-炔基、CN、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R11-CONH-，其中R11选自C1-3烷基和环丙基；以及d)杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；NR14R15，其中R14和R15独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环；和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基，
R1选自由以下组成的组：a)H，b)OH，c)OC1-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、苯基、被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基、CN、OR17、NR18R19、和CONH2，其中R17选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R20-CONH-，其中R20选自C1-3烷基和环丙基，R18选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R21-CONH-，其中R21选自C1-3烷基和环丙基，并且R19选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R22-CONH-，其中R22选自C1-3烷基和环丙基，d)支链OC3-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、CN、OR23、NR24R25、和CONH2，其中R23选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R26-CONH-，其中R26选自C1-3烷基和环丙基，R24选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R27-CONH-，其中R27选自C1-3烷基和环丙基，并且R25选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基，以及e)环状OC3-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、CN、OR29、NR30R31、和CONH2，其中R29选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R32-CONH-，其中R32选自C1-3烷基和环丙基，R30选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基，并且R31选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，B1选自d)杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；NR14R15，其中R14和R15独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环；和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基。
在一个实施方案中，A1选自式2，其中R2选自由以下组成的组：氢、甲基、OH和卤素；并且R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素。在一个优选的实施方案中，R2是氢、甲基或卤素，并且R3是H。取决于诸如酸性或碱性的条件，OH基团可以呈氧代互变异构体形式。在另一个优选的实施方案中，R2是卤素，并且R3是氢。在又一个实施方案中，R2是卤素，诸如Cl；并且R3选自由以下组成的组：C1-6烷基，诸如甲基；和卤素，诸如Cl。
在再又一个实施方案中，A1选自式3，其中R4选自由以下组成的组：OH、卤素和氨基；并且R5选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素。在一个优选的实施方案中，R4是OH并且R5是氢。在另一个优选的实施方案中，R4是氨基并且R5是氢。在又一个优选的实施方案中，R4是卤素并且R5是氢。
在一个优选的实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000121
在又一个实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000122
在另一个优选的实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000131
并且
R1选自由以下组成的组：以上方面的a)、c)、d)和e)。
在再又一个优选的实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000132
在又一个优选的实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000133
并且
R1选自由以下组成的组：以上方面的a)、c)、d)和e)。
在再又一个优选的实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000134
并且
R1选自由以下组成的组：以上方面的a)、c)、d)和e)。
在又一个实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000135
在再又一个实施方案中，A1是
Figure BDA0003521799190000141
在又一个实施方案中，X选自S、SO、SO2和O，诸如S、SO和SO2，优选S。
在再又一个实施方案中，R1选自H；OH；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基。在一个更优选的实施方案中，R1选自H；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基。在一个再更优选的实施方案中，R1选自OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1选自H、OH、OCH3、和任选地被一个或多个卤素取代的OC1-6烷基；诸如H、OH、OCH3、和OCH2CF3。
在又一个实施方案中，B1选自杂芳基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；C2-炔基；CN；任选地被F取代的甲基；和杂芳基。在又一个实施方案中，B1选自杂芳基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；CN；任选地被F取代的甲基；和杂芳基。优选地，B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；CN；乙炔基；甲基；CF3；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑。
在再又一个实施方案中，B1选自杂芳基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；C2-炔基；CN；任选地被F取代的甲基；螺杂环；任选地被F取代的SC1-3烷基；CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基；和杂环，诸如四氢吡啶。
在又一个实施方案中，B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；F；乙炔基；N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；CO-氮杂环丁烷基(azetidinyl)；CONHCH3；CONHCH2CH3；CON(CH3)2；CN；甲基；SCH3；SCF3；CF3；咪唑；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑。
在又一个实施方案中，B1选自吡啶基，其被选自Cl、Br和CN中的一个或多个的基团取代。典型地，B1选自吡啶基，其被选自Cl、Br和CN中的一个、两个或三个(诸如一个或两个)的基团取代。
在再又一个实施方案中，B1选自杂环烷基，诸如四氢-联吡啶。
在又一个实施方案中，B1选自杂芳基，其任选地被选自以下的基团取代：螺杂环；CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基。典型地，B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；CO-氮杂环丁烷基；CONHCH3；CONHCH2CH3；CON(CH3)2；和咪唑。
在再又一个实施方案中，B1选自苯并噻唑基或噻唑吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；F；乙炔基；N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；CO-氮杂环丁烷基；CONHCH3；CONHCH2CH3；CON(CH3)2；CN；甲基；SCH3；SCF3；CF3；咪唑；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑。
在又一个实施方案中，B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；和任选地被F取代的C1-3烷基。
在再又一个实施方案中，B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：CN；-CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基。典型地，B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：CN和CONHCH3。
在又一个实施方案中，B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；CN；-CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；和任选地被F取代的C1-3烷基。
在再又一个实施方案中，B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；F；Br；CN；CONHCH3；和任选地被F取代的C1-3烷基。
在再又一个实施方案中，B1选自苯基，其被选自以下的基团取代：Cl、F和甲基。典型地，B1选自苯基，其被选自Cl、F和甲基的一个、两个或三个(诸如一个或两个)取代。
在再又一个实施方案中，式(1)的化合物选自以下中的任一种：
3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基2-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟-苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-氰基-3-吡啶基3-脱氧-3-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-6-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟-苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(嘧啶-5-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-4-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-3-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-3-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟-苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-6-三氟甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又一个实施方案中，式(1)的化合物选自以下中的任一种：
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(嘧啶-5-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-4-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-3-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-2-三氟甲基吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基三唑-2-基)-1H-1,2,3-噻唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-5-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2,5-二氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氟苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-乙基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基-1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-甲基硫烷基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，和
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又一个方面，本发明涉及式(1)的化合物，其用作药物。
在再又一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体和/或赋形剂。
在又一个方面，本发明涉及本发明式(1)的化合物，其用于在治疗哺乳动物诸如人的与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与配体的结合有关的障碍的方法中使用。在又一个实施方案中，所述障碍选自由以下组成的组：炎症；炎症诱导的血栓形成；特应性皮炎；急性冠状动脉综合征；纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；局部纤维化，诸如迪皮特朗病(Dupuytren’s disease)和佩罗尼病(Peyronie’s disease)；诸如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架的其他疗法的纤维化并发症；硬皮病；结疤；瘢痕疙瘩形成；covid-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎、异常疤痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症，诸如结肠直肠癌，其他胃肠道癌诸如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌诸如成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉的肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤，诸如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；阿茨海默症；TGFβ驱动的骨病，诸如成骨不全症；肺动脉高压；自身免疫性疾病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，诸如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢障碍；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，诸如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；马凡氏综合征(Marfans syndrome)；洛伊斯-迪茨综合征(Loeys-Dietz syndrome)；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)，肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，诸如子宫肌瘤和子宫或子宫颈纤维化。
在再又一个方面，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物诸如人的与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与配体的结合有关的障碍的方法，其中将治疗有效量的至少一种本发明式(1)的化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。在又一个实施方案中，所述障碍选自由以下组成的组：炎症；炎症诱导的血栓形成；特应性皮炎；急性冠状动脉综合征；纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；局部纤维化，诸如迪皮特朗病和佩罗尼病；诸如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架的其他疗法的纤维化并发症；硬皮病；结疤；瘢痕疙瘩形成；covid-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎、异常疤痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症，诸如结肠直肠癌，其他胃肠道癌诸如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌诸如成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉的肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤，诸如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；阿茨海默症；TGFβ驱动的骨病，诸如成骨不全症；肺动脉高压；自身免疫性疾病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，诸如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢障碍；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，诸如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；马凡氏综合征；洛伊斯-迪茨综合征；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征，肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，诸如子宫肌瘤和子宫或子宫颈纤维化。
本发明的另一个方面涉及一种组合疗法，其涉及将本发明式(I)的化合物与不同于式(I)的化合物的治疗活性化合物(可与“不同的治疗活性化合物”互换)一起施用。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和不同的治疗活性化合物的组合，用于治疗哺乳动物的与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与配体的结合有关的障碍。此类障碍在下面公开。
在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的至少一种本发明式(I)的化合物与不同的治疗活性化合物的组合施用于有需要的哺乳动物。在又一个实施方案中，将所述式(I)的化合物与不同的治疗活性化合物的组合施用于患有障碍的哺乳动物，所述障碍选自由以下组成的组：炎症；纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；结疤；瘢痕疙瘩形成；异常疤痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症，诸如癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤，诸如T细胞淋巴瘤；转移性癌症；自身免疫性疾病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；代谢障碍；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，诸如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢疾病，诸如糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；舒张性心力衰竭；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征、间皮瘤；肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病。
作为可通过施用式(I)的化合物与不同的治疗活性化合物的组合治疗、管理和/或预防的癌症的例子给出的非限制性癌症组选自：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、颅咽管瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞性真性红细胞增多症、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、和重链疾病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金淋巴瘤、直肠癌、泌尿癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑癌、肝癌、喉癌、食道癌、乳腺肿瘤、儿童期急性淋巴样白血病(ALL)、胸腺ALL、B细胞ALL、急性髓样白血病、髓单核细胞样白血病、急性巨核细胞样白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、和T细胞白血病、大和小非小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴样白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。
在本发明的一些方面，至少一种本发明式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的施用展现出治疗协同作用。在本发明方法的一些方面，相对于在单独施用至少一种本发明式(I)的化合物或另外的治疗剂后观察到的对治疗的反应的测量，在施用至少一种本发明式(I)的化合物和另外的治疗剂两者后观察到的对治疗的反应的相同测量得到改善。
本发明的又一个方面涉及一种组合疗法，其涉及将本发明式(I)的化合物与不同于式(I)的化合物的抗纤维化化合物一起施用于有需要的哺乳动物。在又一个实施方案中，此类抗纤维化化合物可以选自以下非限制性抗纤维化化合物组：吡非尼酮、尼达尼布(nintedanib)、辛妥珠单抗(simtuzumab)(GS-6624、AB0024)、BG00011(STX100)、PRM-151、PRM-167、PEG-FGF21、BMS-986020、FG-3019、MN-001、IW001、SAR156597、GSK2126458、PAT-1251和PBI-4050。
本发明的再又一个方面涉及一种组合疗法，其涉及将式(I)的化合物与另外的常规癌症治疗的组合施用于有需要的哺乳动物，所述常规癌症治疗诸如化学疗法或放射疗法、或用免疫刺激物质的治疗、基因疗法、用抗体的治疗和使用树突状细胞的治疗、或基于mRNA的疗法(包括基于mRNA的癌症疫苗)、和/或基于病毒的癌症疫苗。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物与至少一种选自抗肿瘤化疗剂的另外的治疗剂一起施用。在又一个实施方案中，抗肿瘤化疗剂选自：全反式视黄酸、Actimide、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、氯氨布西、环磷酰胺、阿糖胞苷、道诺霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊立替康、来那度胺(Lenalidomide)、亚叶酸、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、瑞复美(Revlimid)、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施方案中，用于本发明药剂的组合的化疗剂本身可以是不同化疗剂的组合。合适的组合包括FOLFOX和IFL。FOLFOX是一种包含5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。IFL治疗包括伊立替康、5-FU和亚叶酸。
在本发明的又一个实施方案中，所述另外的常规癌症治疗包括放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法包括递送至肿瘤的局部放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法包括全身照射。
在本发明的其他实施方案中，所述另外的癌症治疗选自以下的组：免疫刺激物质，例如细胞因子和抗体。此类细胞因子可以选自但不限于由以下组成的组：GM-CSF、I型IFN、白介素21、白介素2、白介素12和白介素15。抗体优选是免疫刺激抗体，诸如抗CD40或抗CTLA-4抗体。免疫刺激物质也可以是能够消耗免疫抑制细胞(例如，调节性T细胞)或因子的物质，所述物质可以是例如E3泛素连接酶。E3泛素连接酶(HECT、RING和U-box蛋白)已出现成为免疫细胞功能的关键分子调节剂，并且每种可以在感染期间通过靶向特定抑制分子以进行蛋白水解破坏来参与免疫反应的调节。几种HECT和RING E3蛋白现在也与免疫自身耐受的诱导和维持有关：c-Cbl、Cbl-b、GRAIL、Itch和Nedd4各自负调节T细胞生长因子的产生和增殖。
在本发明的一些实施方案中，将式(I)的化合物与至少一种选自检查点抑制剂的另外的治疗剂一起施用。在本发明的一些实施方案中，检查点抑制剂作用于以下非限制性靶标组中的一种或多种：CEACAM1、半乳糖凝集素-9、TIM3、CD80、CTLA4、PD-1、PD-L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO、和TDO，犬尿氨酸拮抗剂。这些是已知的靶标，并且其中一些靶标描述在Melero等人,Nature Reviews Cancer(2015)中。与式(1)的化合物一起施用的检查点抑制剂的例子是抗PD-1的：纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)。抗PD-L1的：阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)，以及一种抗CTLA-4的：伊匹单抗(Ipilimumab)。这些检查点抑制剂中的每一种可以与任一种式(1)的化合物组合成为实施方案的主题。
在本发明的一些实施方案中，将式(I)的化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的另外的治疗剂一起施用。
在本发明的一些实施方案中，将式(I)的化合物与至少一种选自一种或多种CTLA4通路抑制剂的另外的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，CTLA4通路抑制剂选自一种或多种针对CTLA4的抗体。
在本发明的一些实施方案中，将式(I)的化合物与至少一种选自一种或多种PD-1/PD-L通路抑制剂的另外的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，所述一种或多种PD-1/PD-L通路抑制剂选自一种或多种针对PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抗体或抗体片段，或可诱导抗PD1抗体的其他方式，诸如基于mRNA的遗传物质引入，所述遗传物质提供抗PD1或抗PDL1抗体或此类抗体的片段的体内产生。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a1，其中A1、B1和R1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000281
a1)使式I的化合物(其中X1和X2一起形成保护基团，诸如亚苄基)在酸诸如TFA的存在下在惰性有机溶剂诸如DCM中反应，然后任选地在低于室温的温度下用碱诸如三乙胺中和以得到式II的化合物；任选地，使式1的化合物(其中X1和X2是两个保护基团，诸如乙酸酯)在碱(诸如三乙胺、氢氧化钠或甲醇钠)的存在下在有机溶剂诸如甲醇中任选地在水的存在下反应，然后使用酸诸如HCl中和以得到式II的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a2，其中A1和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000291
a2)使式III的化合物(其中X3和X4是氢或保护基团，诸如乙酸酯)与式B1-SH的化合物在有机溶剂诸如甲苯中任选地在催化剂诸如氧代三氯[(二甲基硫醚)三苯基氧化膦]铼(V)或BF3OEt2的存在下任选地在升高的温度下反应以得到式IV的化合物；当X3和X4是保护基团(诸如乙酸酯)时，可以在另外的步骤中在碱(诸如三乙胺、LiOH或甲醇钠)的存在下在合适的溶剂(诸如甲醇和水)中将其去除以得到式IV的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a3，其中A1、B1和R1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000292
a3)使式V的化合物与式A1-CC-H或A1-CC-TMS的化合物在惰性溶剂(诸如DMF或乙腈)中使用碱诸如二异丙基乙胺或L-抗坏血酸钠盐在铜盐(诸如CuI或硫酸铜(II))的催化下任选地使用诸如CsF的试剂进行反应以提供式II的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a4-a5，其中A1和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000293
a4)使式VI的化合物与式X3-L1的化合物(其中X3与O一起是OX3，其选自在上式1中R1的定义下的c)并且L1被定义为离去基团，诸如卤基(诸如Cl、Br、I)或硫酸酯(诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯))在有机溶剂诸如DMF中任选地在诸如NaH、CsCO3或AgO的试剂的存在下反应以得到式VII的化合物。
a5)使式VII的化合物与式A1-CC-H或A1-CC-TMS的化合物在惰性溶剂(诸如DMF或乙腈)中使用碱诸如二异丙基乙胺或L-抗坏血酸钠盐在铜盐(诸如CuI或硫酸铜(II))的催化下任选地使用诸如CsF的试剂进行反应以提供式VIII的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式VIII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a6-a7，其中A1、B1和R1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000301
a6)使式IX的化合物与式A1-CC-H或A1-CC-TMS的化合物在惰性溶剂(诸如DMF或乙腈)中使用碱诸如二异丙基乙胺或L-抗坏血酸钠盐在铜盐(诸如CuI或硫酸铜(II))的催化下任选地使用诸如CsF的试剂进行反应以提供式X的化合物。
a7)使式X的化合物与式X3-L1的化合物(其中X3与O一起是OX3，其选自在上式1中R1的定义下的c)并且L1被定义为离去基团，诸如卤基(诸如Cl、Br、I)或硫酸酯(诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯))在有机溶剂诸如DMF中任选地在诸如NaH、CsCO3或AgO的试剂的存在下反应以提供式VIII的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XII的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a8，其中A1、B1和R1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000302
a8)使式XI的化合物(其中B2选自式1中的B1部分b)和d)并且L3被定义为卤基(诸如I、Br或Cl))与金属有机化合物(诸如Zn(CN)2)在Zn和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁和Pd2(dba)3的存在下在合适的有机溶剂诸如DMF中任选地在升高的温度下反应以得到化合物XII，其中X6被定义为-CN；任选地，使如上定义的式XI的化合物与硼杂环己烷诸如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷在金属有机催化剂诸如Pd(PPh4)3和无机碱诸如K2CO3的存在下在合适的溶剂诸如1,4-二噁烷中任选地在升高的温度下反应以得到式XII的化合物，其中X6被定义为甲基；任选地，使如上定义的式XI的化合物与锡烷诸如三丁基(噁唑-2-基)锡烷或三丁基(噻唑-2-基)锡烷在金属有机催化剂诸如Pd(PPh3)4的存在下任选地在CsF的存在下任选地在升高的温度下反应以得到式XII的化合物，其中X6是任选经取代的五或六元杂芳族环；任选地，使如上定义的式XI的化合物与杂环硼酸酯诸如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在催化剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下任选地在碱诸如碳酸钾的存在下任选地在水的存在下在有机溶剂诸如1,4-二噁烷中任选地在升高的温度下反应以得到式XII的化合物，其中X6被定义为五或六元杂芳族环或杂环；任选地，可以使式XI的化合物与炔烃或受保护的炔烃(诸如乙炔基(三甲基)硅烷)在一种或多种金属有机试剂(诸如CuI、双(三苯基膦)氯化钯(II))的存在下在惰性溶剂诸如THF中反应。任选地在有机碱(诸如三乙胺或DIPEA)的存在下。任选地在升高的温度下，诸如30℃-80℃。如果将炔烃试剂用甲硅烷基保护基团(诸如三甲基硅烷)保护，则可以在连续步骤中通过添加诸如TBAF或KF的试剂来去除保护基团。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a9-a10，其中A1如上式1中定义，并且X7和X8任选且独立地选自氢和乙酸酯；
Figure BDA0003521799190000311
a9)使式XIII的化合物与式A1-CC-H或A1-CC-TMS的化合物在惰性溶剂(诸如DMF或乙腈)中使用碱诸如二异丙基乙胺或L-抗坏血酸钠盐在铜盐(诸如CuI或硫酸铜(II))的催化下任选地使用诸如CsF的试剂进行反应以提供式XIV的化合物。
a10)使式XIV的化合物与酸(诸如HBr和乙酸)在惰性溶剂诸如DCM中反应0-10h，此后将产物分离并且在氯化铵和锌的存在下在诸如乙腈的溶剂中进一步反应3-7天以得到式III的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XIX的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a11-a14，其中A1和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003521799190000321
a11)使化合物XV与氯化试剂(诸如二氯甲基甲基醚或PCl5)在路易斯酸(诸如BF3Et2O)的存在下在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中反应以得到式XVI的化合物，其中L2被定义为氯。
a12)使式VII的化合物与亲核试剂如式HS-B1的化合物在碱(如氢化钠)的存在下在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式IX的化合物。
a13)使式XVII的化合物在碱(诸如三乙胺、氢氧化钠或甲醇钠)的存在下在有机溶剂诸如甲醇中任选地在水的存在下反应，然后使用酸诸如HCl中和以得到式XVIII的化合物。
a14)使式XVIII的化合物与诸如苯甲醛二甲缩醛的试剂在酸诸如D(+)-10-樟脑磺酸的存在下在惰性溶剂(诸如DMF或甲苯)中反应，任选地在升高的温度下并且任选地在减压下蒸馏出甲醇以得到式XIX的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式VI的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a15-a20，其中A1和B1如上式1中定义，X9和X10任选且独立地选自氢和乙酸酯或一起形成保护基团诸如亚苄基；
Figure BDA0003521799190000322
a15)使式XX的化合物与诸如苯甲醛二甲缩醛的试剂在酸诸如D(+)-10-樟脑磺酸的存在下在惰性溶剂(诸如DMF或甲苯)中反应，任选地在升高的温度下并且任选地在减压下蒸馏出甲醇以得到式XXI的化合物，其中X9和X10一起形成亚苄基。
a16)使式XXI的化合物与甲基化试剂诸如甲基碘在碱诸如氢化钠的存在下在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXII的化合物。
a17)使式XXII的化合物与乙酸酐在酸诸如H2SO4的存在下反应以得到式XXIII的化合物，其中X9-X11被定义为乙酸酯。
a18)使化合物XXIII与氯化试剂(诸如二氯甲基甲基醚或PCl5)在路易斯酸(诸如BF3Et2O)的存在下在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中反应以得到式XXIV的化合物。
a19)使式XXIV的化合物与硫代乙酸盐诸如硫代乙酸钾在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXV的化合物。
a20)使式XXV的化合物与诸如B1-L4(其中L4被定义为离去基团，诸如氟基或硫酸酯，诸如三氟甲磺酸酯)的化合物在碱诸如二乙胺的存在下在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXVI的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式A1-CC-H或A1-CC-TMS的化合物的方法，其包括步骤a20，其中A1如上式(1)中所定义：
a21)使用钯催化剂诸如双(三苯基膦)氯化钯-(II)、碘化铜和碱如二异丙基乙胺使式A1-L5的化合物(其中L5被定义为离去基团，诸如氯或溴)与三甲基硅烷-乙炔在惰性溶剂诸如四氢呋喃THF中反应以得到式A1-CC-H或A1-CC-TMS的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XXVII的化合物的方法，其包括步骤a22-a23：
Figure BDA0003521799190000331
a22)使氯乙酰氯与三甲基(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)硅烷在AlCl3的存在下在惰性溶剂诸如DCM中反应以得到XXVII。
a23)使式XXVII的化合物与硫脲在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXVIII的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XXXI的化合物的方法，其包括步骤a24-a25，其中B1如上式(1)中所定义；
Figure BDA0003521799190000341
a24)式XXIX的化合物在用亚硝酸钠处理后可以形成相应的重氮化合物。此化合物可以进一步与硫源诸如乙基黄原酸钾反应以形成式XXX的化合物。
a25)使式XXX的化合物与碱诸如氢氧化钾反应得到式XXXI的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XXXIII的化合物的方法，其包括步骤a26，其中B1如上式(1)中所定义；
Figure BDA0003521799190000342
a25)使式XXXII的化合物与Na2S·10H2O在碱诸如NaOH的存在下在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXXIII的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XXXVII的化合物的方法，其包括步骤a27-a29，其中B1如上式(1)中所定义；
Figure BDA0003521799190000343
a27)使用碱诸如氢化钠使式XXXIV的化合物与活化的硫代酰胺诸如二甲基氨基甲酰氯在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXXV的化合物。
a28)将式XXXV的化合物在升高的温度下加热以形成化合物XXXVI。
a29)使式XXXVI的化合物与碱诸如氢氧化钾反应得到式XXXVII的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XXXIX的化合物的方法，其包括步骤a30，其中B1如上式(1)中所定义；
Figure BDA0003521799190000344
a30)使式XXXVIII的化合物(其中L是离去基团，诸如溴)与CuCN在惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺中任选地在升高的温度下反应以得到式XXXIX的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XLI的化合物的方法，其包括步骤a31，其中B1如上式(1)中所定义；
Figure BDA0003521799190000345
a31)使式XL的化合物(其中B1如上所定义，并且L是离去基团，诸如碘)与KF和CuI任选地在升高的温度下反应以得到中间体，使其与三甲基(三氟甲基)硅烷进一步反应以得到中间体，将其溶解在惰性溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中并且添加3,5-二氯-2-碘吡啶以得到式XLI的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备其中B1和R1如针对式1所定义的式V的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a31和a32；
Figure BDA0003521799190000351
a32)使式XLII的化合物与硫亲核试剂诸如硫代乙酸钾反应以得到在惰性溶剂诸如DMF中的化合物XLVI。
a33)使用碱诸如二甲胺使式XLVI的化合物与式B1-L的化合物(其中L被定义为离去基团，诸如氟、氯或溴)在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式V的化合物。
———在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XLIV的化合物的方法，其包括步骤a34，其中A1和B1如针对式1所定义；
Figure BDA0003521799190000352
a34)使其中X11-13是保护基团(诸如乙酸酯)的式XLIII的化合物在碱(诸如三乙胺、氢氧化钠或甲醇钠)的存在下在有机溶剂诸如甲醇中任选地在水的存在下反应，然后使用酸诸如HCl中和以得到式XLIV的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备其中A1和B1如针对式1所定义的式XLV的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括步骤a35；
Figure BDA0003521799190000361
a35)使式XLIV的化合物与诸如苯甲醛二甲缩醛的试剂在酸诸如D(+)-10-樟脑磺酸或对甲苯磺酸的存在下在惰性溶剂(诸如DMF或甲苯)中反应，任选地在升高的温度下并且任选地在减压下蒸馏出甲醇以得到式XLV的化合物，其中X14和X15一起形成亚苄基。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XLVII的化合物的方法，其中A1如针对式1的化合物所定义，并且B3选自式1的化合物中的B1部分b)和d)，其中X17被定义为-CONR6R7或-CONR12R13(其中R6、R7、R12和R13如针对式1的化合物所定义)、甲基、杂环、-CN、乙炔基、螺杂环、CONH2、COOH、-SCH3、-COOCH3，所述方法包括步骤a36；
Figure BDA0003521799190000362
a36)使式XLVI的化合物(其中X16被定义为-COOH)与胺试剂诸如HNR6R7或HNR12R13在酰胺偶联试剂诸如HATU的存在下任选地在有机碱诸如DIPEA的存在下在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为-CONR6R7或CONR12R13；任选地，使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环硼杂环己烷诸如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷在Pd(PPh4)3、K2CO3的存在下在惰性溶剂诸如二噁烷中任选地在升高的温度下并且任选地在惰性气氛下反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为甲基；任选地，使用金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如K2CO3使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环二氧杂环戊硼烷(诸如5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯)在惰性溶剂诸如1,4-二噁烷/水中反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为杂环，在微波反应器中在1h内将其任选地加热至100℃；任选地，使用金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如K2CO3使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环硼酸诸如3-吡啶基硼酸在惰性溶剂诸如DMF中在室温下反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为杂环；任选地，使用金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)或钯四(palladiumtetrakis)任选地与CsF使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环锡烷(诸如三丁基-(2-吡啶基)锡烷、三丁基(噁唑-2-基)锡烷、三丁基(噻唑-2-基)锡烷)在惰性溶剂诸如DMF中在室温或升高的温度下反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为杂环；任选地，使用金属有机试剂诸如Pd2(二亚苄基丙酮)和Zn使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与金属有机试剂诸如Zn(CN)2在惰性溶剂诸如DMF中在升高的温度下反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为-CN；任选地，使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与乙炔基或TMS-乙炔基在金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)和CuI的存在下在有机碱的存在下在惰性溶剂诸如DMF中任选地在升高的温度下反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为乙炔基；任选地，在微波反应器中使用有机碱诸如DIPEA使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环或螺杂环(诸如螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基)在惰性溶剂诸如DMF中在升高的温度诸如130℃下反应以得到化合物式XLVII，其中X17被定义为杂环或螺环；任选地，可以使式XLVI的化合物(其中X16是氰基)与碱诸如氢氧化钠在升高的温度下在溶剂诸如乙醇和水中反应以得到式XLVII的化合物，其中X17是-COOH；任选地，使式XLVI的化合物(其中X16是-COOX22，并且X22被定义为芳基或任选地被芳基取代的直链或支链c1-c5烷基)与碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠在升高的温度下在任选地与另一种有机溶剂诸如乙醇或乙腈混合的水中反应以得到式XLVII的化合物，其中X17是-COOH；任选地，使式XLVI的化合物(其中X16是卤基，诸如I、Br和Cl)与烷基硫醇亲核试剂诸如甲硫醇钠在溶剂诸如DMF中反应以得到式XLVII的化合物，其中X17是-SCH3；任选地，使式XLVI的化合物(其中X16是COOH)与烷基卤诸如甲基碘在溶剂诸如DMF中在碱诸如CsCO3的存在下反应以得到式XLVII的化合物，其中X17是-COOCH3。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XLIX的化合物的方法，其中B4选自式1中的B1部分b)和d)，其中X17被定义为-CONR6R7或-CONR12R13(其中R6、R7、R12和R13如针对式I所定义)、甲基、杂环、-CN、乙炔基、螺杂环、CONH2,COOH、-SCH3、-COOCH3)，所述方法包括步骤a37；
Figure BDA0003521799190000371
a37)使式XLVIII的化合物(其中X18被定义为-COOH)与胺试剂诸如HNR6R7或HNR12R13在酰胺偶联试剂诸如HATU的存在下任选地在有机碱诸如DIPEA的存在下在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为-CONR6R7或CONR12R13；任选地，使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环硼杂环己烷诸如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷在Pd(PPh4)3、K2CO3的存在下在惰性溶剂诸如二噁烷中任选地在升高的温度下并且任选地在惰性气氛下反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为甲基；任选地，使用金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如K2CO3使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环二氧杂环戊硼烷(诸如5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯)在惰性溶剂诸如1,4-二噁烷/水中反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为杂环，任选地在微波反应器中在1h内将其加热至100℃；任选地，使用金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如K2CO3使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环硼酸诸如3-吡啶基硼酸在惰性溶剂诸如DMF中在室温下反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为杂环；任选地，使用金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)或钯四任选地与CsF使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环锡烷(诸如三丁基-(2-吡啶基)锡烷、三丁基(噁唑-2-基)锡烷、三丁基(噻唑-2-基)锡烷)在惰性溶剂诸如DMF中在室温或升高的温度下反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为杂环；任选地，使用金属有机试剂诸如Pd2(二亚苄基丙酮)和Zn使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与金属有机试剂诸如Zn(CN)2在惰性溶剂诸如DMF中在升高的温度下反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为-CN；任选地，使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与乙炔基或TMS-乙炔基在金属有机试剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)和CuI的存在下在有机碱的存在下在惰性溶剂诸如DMF中任选地在升高的温度下反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为乙炔基；任选地，在微波反应器中使用有机碱诸如DIPEA使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与杂环或螺杂环(诸如螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基)在惰性溶剂诸如DMF中在升高的温度诸如130℃下反应以得到化合物式XLIX，其中X19被定义为杂环或螺环；任选地，可以使式XLVIII的化合物(其中X18是氰基)与碱诸如氢氧化钠在升高的温度下在溶剂诸如乙醇和水中反应以得到式XLIX的化合物，其中X19是-COOH；任选地，使式XLVIII的化合物(其中X18是-COOX22，并且X22被定义为芳基或任选地被芳基取代的直链或支链c1-c5烷基)与碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠在升高的温度下在任选地与另一种有机溶剂诸如乙醇或乙腈混合的水中反应以得到式XLIX的化合物，其中X19是-COOH；任选地，使式XLVIII的化合物(其中X18是卤基，诸如I、Br和Cl)与烷基硫醇亲核试剂诸如甲硫醇钠在溶剂诸如DMF中反应以得到式XLIX的化合物，其中X19是-SCH3；任选地，使式XLVIII的化合物(其中X18是COOH)与烷基卤诸如甲基碘在溶剂诸如DMF中在碱诸如CsCO3的存在下反应以得到式XLIX的化合物，其中X19是-COOCH3。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式XLXII的化合物(其中B1如式1中所定义，并且X20被定义为保护基团)的方法，步骤a38-a39；
Figure BDA0003521799190000391
a38)使式L的化合物与式X20-SH的化合物(其中X20是保护基团，诸如苄基)在碱诸如DIPEA的存在下在惰性溶剂诸如二噁烷中在升高的温度下反应以得到式LI的化合物；任选地，使式L的化合物与(2,4-二甲氧基苯基)甲硫醇在金属有机配体诸如双(二亚苄基丙酮)钯的存在下任选地在配体诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽的存在下反应以得到式LI的化合物。
a39)使式LI的化合物与AlCl3在溶剂诸如甲苯中反应以得到式LII的化合物；任选地，使式LI的化合物在TFA和三乙基硅烷的存在下反应以得到式LII的化合物。
在再又一个方面，本发明涉及一种制备式LIV的化合物(其中B5X22被定义为式1的b)和d)中的B1)的方法；
Figure BDA0003521799190000392
a40)使式LIII的化合物(其中X21被定义为氰基)与2,2-二甲氧基乙胺在强碱诸如甲醇钠的存在下反应，然后添加酸诸如乙酸以得到式LIV的化合物，其中X22是咪唑。
Figure BDA0003521799190000393
任选地，使式LIII的化合物(其中X21被定义为SH)与定义为3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧杂戊环在溶剂诸如DCM中反应以得到式LIV的化合物，其中X22是CF3。
在再又一个方面，本发明涉及一种通过以下方式制备式B1-CH3的化合物(其中B1如针对式1部分b)和d)中所定义)的方法：使化合物B1-Br与2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷在Pd(PPh4)3、K2CO3的存在下在惰性溶剂诸如二噁烷中任选地在升高的温度下并且任选地在惰性气氛下反应。
在以上反应步骤a1至a40中，无论何时制备非对映异构体化合物，都可以通过色谱法诸如使用HPLC将其分离。此外，在以上方法步骤a1至a40中，异头硫可以在类似的反应条件下被O、SO或SO2替代以制备其中S已被替代的类似物。
具体实施方式
本发明式(1)的化合物与现有技术化合物的不同之处特别在于吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖。重要的是强调α和β异头物是非常不同的异构体，并且对于技术人员而言，绝不会认为预期两种异头物的相同或相似活性是显而易见的。因此，α和β异头物通常不具有相同的活性，并且这是技术人员的常识。本发明的化合物是新型α-D-吡喃半乳糖化合物，其出乎意料地对半乳糖凝集素-1显示出非常高亲和力和特异性并且被认为是新型有效力的药物候选物。所述新型α-D-吡喃半乳糖化合物中的一些具有半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3亲和力两者并且因此与选择性半乳糖凝集素-1抑制剂相比具有更广的疾病治疗谱。
在广泛的方面，本发明涉及一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物
Figure BDA0003521799190000401
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，并且A1、R1、X和B1如上所定义。
当A1是式2时，其优选选自
Figure BDA0003521799190000402
当A1是
Figure BDA0003521799190000403
并且X是S时，则R1选自OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基，并且B1选自吡啶基，任选地被选自以下的基团取代：Cl、Br或CN；C2-炔基；甲基；CF3；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑；和苯基，任选地被选自以下的基团取代：卤素、CN、-CONR6R7(其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基)、和任选地被F取代的C1-3烷基。优选地，R1选自甲氧基、被一个苯基取代的甲氧基、和经被一个经一至三个选自OH和卤素(诸如F和Cl)的基团取代的苯基取代的甲氧基。优选地，B1选自吡啶基，其被选自以下的基团取代：Cl、Br、C2-炔基、CN；和被选自以下的基团取代的苯基：一至三个卤素，诸如选自F、Br和/或Cl；CN和CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H和C1-3烷基。
当A1是
Figure BDA0003521799190000411
并且X是S时，则R1选自H；OH；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基，并且B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的取代基取代：Cl、Br、CN、C2-炔基、甲基、CF3、-CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基；吡啶、嘧啶、噁唑和噻唑或任选地被选自以下的基团取代的苯基：Br、Cl、CN和CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H和C1-3烷基。优选地，R1选自H、OH、甲氧基或乙氧基，诸如甲氧基。优选地，B1选自被选自一至三个取代基的基团取代的吡啶基，所述取代基选自Cl、C2-炔基、甲基、Br、CO-氮杂环丁烷基、CON(CH3)2、CONHCH3、CONHCH2CH3、吡啶基、或CN。优选地，B1选自被选自一至三个取代基的基团取代的苯基，所述取代基选自Br、Cl、CN和CONHCH3。
当A1是
Figure BDA0003521799190000412
并且X是S时，则R1选自OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基，并且B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl、Br、C2-炔基、CN；甲基；CF3；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑；和苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素和任选地被F取代的C1-3烷基。优选地，R1是O-甲基。优选地，B1是被选自以下的基团取代的吡啶基：Cl、Br、CN；甲基；和吡啶。优选地，B1是被选自以下的基团取代的苯基：卤素，诸如F或Br。
当A1是式3时，其优选选自
Figure BDA0003521799190000413
当A1是
Figure BDA0003521799190000421
并且X是S时，则R1选自H；OH；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；任选地被一个或多个卤素取代的OC1-4烷基；或被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基，并且B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；C2-炔基；CN；甲基；CF3；吡啶；咪唑；嘧啶；噁唑；四氢联吡啶；螺杂环；和噻唑；和苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素和任选地被F取代的C1-3烷基。优选地，R1选自H、OH、甲氧基、乙氧基、OCH2CF3、或选自由以下组成的组的一至三个取代的甲氧基：苯基和被一至三个选自OH和卤素的基团取代的苯基。优选地，B1选自吡啶基、被一至三个选自以下的基团取代的吡啶基：Cl、Br、C2-炔基；CN；甲基；CF3；N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；吡啶；咪唑；嘧啶；噁唑；四氢联吡啶；和噻唑。优选地，B1选自被一至三个选自以下的基团取代的苯基：F、Cl、Br、CN和任选地被F取代的C1-3烷基。
当A1是
Figure BDA0003521799190000422
并且X是S时，则R1选自H；OH；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被卤素取代的OC1-4烷基；或被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基，并且B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；CN；C2-炔基；甲基；CF3；吡啶；咪唑；嘧啶；噁唑；四氢联吡啶；和噻唑；和苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素、CN和任选地被F取代的C1-3烷基。优选地，R1选自H、OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、或OCH2CF3。优选地，B1选自被一至三个选自以下的基团取代的苯基：CN、Cl、Br或F。优选地，B1选自被一至三个选自以下的基团取代的吡啶：CN、Cl和咪唑。
当A1是
Figure BDA0003521799190000423
并且X是S时，则R1选自OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；或被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基，并且B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl、Br或CN；C2-炔基；甲基；CF3；吡啶；嘧啶；噁唑；四氢联吡啶；和噻唑。优选地，R1选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基，诸如甲氧基。优选地，B1选自吡啶基，其任选地被一至三个选自以下的基团取代：Cl、Br、CN。
当A1是式2并且R2是卤素并且R3选自由C1-6烷基和卤素组成的组并且X是S时，则R1是OC1-4烷基，诸如O-甲基，并且B1是被选自以下的基团取代的吡啶：卤素和CN。在一个实施方案中，A1是式2并且R2是Cl，并且R3选自由以下组成的组：甲基和卤素，
在又一个实施方案中，式(1)的化合物选自以下中的任一种：
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(嘧啶-5-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-4-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-3-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-2-三氟甲基吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基三唑-2-基)-1H-1,2,3-噻唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-5-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2,5-二氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氟苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-乙基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基-1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-甲基硫烷基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，和
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
本领域技术人员应理解，可能需要调节或改变过程a1至a40中的步骤顺序，并且这样的顺序改变被如上反应方案中所描述的过程的各方面和过程步骤的附随描述所涵盖。
此外，技术人员应理解，在上文和下文所描述的方法中，可能需要通过保护基团来保护中间体化合物的官能团。
希望保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的合适保护基团包括任选经取代的和/或不饱和的烷基(例如，甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TMS(三甲基甲硅烷基)、PMB(对甲氧基苄基)、和四氢吡喃基。羧酸的合适保护基团包括(C1-6)-烷基或苄基酯。氨基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基-甲基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。S的合适保护基团包括S-C(＝N)NH2、TIPS。
官能团的保护和脱保护可以在上述过程中的任何反应之前或之后进行。
此外，技术人员应理解，为了以替代的并且在某些情况下更方便的方式获得本发明的化合物，上文提及的单独过程步骤可以以不同的顺序进行，和/或单独的反应可以在整个路线中的不同阶段进行(即，可以将取代基添加到与上文结合特定反应提及的那些不同的中间体中和/或对其进行化学转化)。这可能不需要或使得需要保护基团。
在再又一个实施方案中，化合物(1)呈游离形式。如本文所用，“呈游离形式”意指式(1)的化合物，为酸形式或碱形式，或作为中性化合物，取决于取代基。另外，游离形式没有任何酸式盐或碱式盐。在一个实施方案中，游离形式是无水化物。在另一个实施方案中，游离形式是溶剂化物，诸如水合物。
在又一个实施方案中，式(1)的化合物是结晶形式。技术人员可以进行测试以便发现多晶型物，并且此类多晶型物旨在被如本文所用的术语“结晶形式”所涵盖。
当本文公开的化合物和药物组合物用于上述治疗时，将治疗有效量的至少一种化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。
如本文所用，术语“C1-x烷基”意指含有1-x个碳原子的烷基，例如C1-5或C1-6，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
如本文所用，术语“支链C3-6烷基”意指含有3-6个碳原子的支链烷基，诸如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。
如本文所用，术语“C3-7环烷基”意指含有3-7个碳原子的环状烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
如本文所用，术语“C5-7环烷基”意指含有5-7个碳原子的环状烷基，诸如环戊基、环己基或环庚基。
如本文所用，术语“C2-炔基”意指-CCH。其中两个碳通过三键连接。
如本文所用，术语“氧代”意指具有双键的氧原子，也指示为＝O。
如本文所用，术语“CN”意指腈。
如本文所用，术语“五元或六元杂芳族环”意指一个五元杂芳族环或一个六元杂芳族环。五元杂芳族环含有5个环原子，其中一至四个是选自N、O和S的杂原子。六元杂芳族环含有6个环原子，其中一至五个是选自N、O和S的杂原子。例子包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。当此类杂芳族环是取代基时，它们被称为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。还包括噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基和吡啶酮基。
如本文所用，术语“杂环，诸如杂芳基或杂环烷基”意指由一个或多个3-7元环体系组成的杂环，所述环体系含有一个或多个杂原子，并且其中此类环体系可以任选地是芳族的。如本文所用，术语“杂芳基”意指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子(诸如1-10个，例如1-6个)的单或双环芳族环体系，包括但不限于苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基。如本文所用，术语“杂环烷基”意指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子(诸如1-7个，例如1-5个)的单环或双环3-7元脂族杂环，包括但不限于氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、或哌啶酮基。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指出于对抗病症(诸如疾病或障碍)的目的对患者进行的管理和护理。所述术语旨在包括针对患者所患的给定病症的全谱治疗，诸如施用活性化合物以减轻症状或并发症，延迟疾病、障碍或病症的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症以及预防病症，其中预防被理解为出于对抗疾病、病症或障碍的目的而对患者的管理和护理并且包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发作。治疗可以以短期或长期方式进行。有待治疗的患者优选是哺乳动物；特别是人类，但其也可以包括动物，诸如狗、猫、牛、绵羊和猪。
如本文所用，本发明式(1)的化合物的术语“治疗有效量”意指足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。足以实现其的量被定义为“治疗有效量”。用于每种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应当理解，可以使用常规实验通过构建值的矩阵并且测试矩阵中的不同点来实现适当剂量的确定，这都在受过训练的医师或兽医的普通技能范围内。
在再又一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(1)的化合物和任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。
如本文所用，“药学上可接受的添加剂”旨在包括但不限于包括技术人员在配制本发明化合物以制造药物组合物时考虑使用的载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等。
可用于本发明组合物的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体在与式(1)的化合物和药物组合物的其他成分相容的意义上必须是药学上可接受的，并且是对其受体无害的。优选的是，所述组合物不应含有可能引起不良反应诸如过敏反应的任何材料。可用于本发明药物组合物的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域技术人员众所周知的。
如上所提及，除了本文公开的化合物之外，如本文公开的组合物并且特别是药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施方案中，所述药物组合物包含从按重量计1％至99％的所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体和从按重量计1％至99％的如本文公开的化合物。活性成分和药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的组合量不可以占组合物、特别是药物组合物的按重量计超过100％。
在一些实施方案中，出于上面讨论的目的，使用仅一种如本文公开的化合物。
在一些实施方案中，出于上面讨论的目的，组合使用如本文公开的两种或更多种化合物。
包含本文所阐述化合物的组合物、特别是药物组合物可以适于口服、静脉内、局部、腹膜内、鼻、颊、舌下或皮下施用，或适于经由呼吸道施用，呈现例如气雾剂或空气悬浮的细粉的形式。因此，药物组合物可以呈现例如片剂、胶囊、粉剂、纳米颗粒、晶体、无定形物质、溶液、透皮贴剂或栓剂的形式。
所述方法的进一步实施方案描述在本文的实验部分中，并且每种单独的方法以及每种起始材料构成可以形成实施方案的一部分的实施方案。
以上实施方案应被看作是指本文所述的任何一个方面(诸如‘治疗方法’、‘药物组合物’、‘用作药剂的化合物’或‘用于方法的化合物’)以及本文所述的任何一个实施方案，除非规定一个实施方案涉及本发明的某一个或多个方面。
将本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)通过引用特此并入，其程度如同单独且具体地指示将每个参考文献通过引用并入并且以其整体在本文中阐述一样。
本文使用所有标题和副标题仅为方便起见并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
除非本文另有指示或在其他方面明确地与上下文矛盾，否则本发明包括处于其所有可能变化形式的上述要素的任何组合。
除非本文另外指示或明确地与上下文矛盾，否则如在描述本发明的上下文中所用的术语“一(a)”和“一(an)”和“所述(the)”以及类似指代语应解释为包括单数和复数两者。
除非本文另外指示，否则本文数值范围的列举仅旨在用作单独提及落入所述范围内的每个单独数值的简略方法，并且将每个单独的值并入本说明书中，如同它在本文中被单独列举一样。除非另有说明，否则本文提供的所有确切值均代表相应的近似值(例如，关于特定因子或测量提供的所有确切的示例性值可以被认为还提供相应的近似测量，在适当时被“约”修饰)。
本文所述的所有方法可以以任何适合的顺序进行，除非本文另外指示或明确地与上下文矛盾。
本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对本发明的范围构成限制，除非另有指示。说明书中的任何语言都不应当解释为指示任何元素对于本发明的实践是必需的，除非非常明确地说明。
在本文中专利文献的引用和并入仅是为了便利，并且不反映此类专利文献的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
如本文所用，术语“和/或”旨在既意指两种替代方案又意指单独地每种替代方案。例如，表述“xxx和/或yyy”意指“xxx和yyy”；“xxx”；或“yyy”，所有三种替代方案均受制于单独的实施方案。
除非另外说明或明确地与上下文矛盾，本文中使用关于一种或多种要素的术语诸如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”对本发明任何方面或实施方案的描述旨在提供对“由该一种或多种特定要素组成”、“基本上由该一种或多种特定要素组成”或“基本上包含该一种或多种特定要素”的本发明的类似方面或实施方案的支持(例如，除非另外说明或明确地与上下文矛盾，否则本文描述为包含特定要素的组合物应理解为还描述由该要素组成的组合物)。本发明包括在可适用法律在最大程度上允许的本文呈现的多个方面或权利要求中列举的主题的所有修改和等效方案。
通过以下实施例进一步说明本发明，但是，所述实施例不应被解释为限制保护范围。在前面的描述中和在以下实施例中公开的特征可以(单独地和以其任何组合两者)对于以其多样形式实现本发明是实质性的。
实验程序(Kd值的评估)
通过荧光各向异性测定确定实施例1-103对半乳糖凝集素的亲和力，其中所描述的化合物用作如下所述的半乳糖凝集素与荧光素标记的糖探针之间的相互作用的抑制剂：
Figure BDA0003521799190000531
P.,Kahl-Knutsson,B.,Huflejt,M.,Nilsson,U.J.和Leffler H.(2004)Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin-ligandinteractions.Anal.Biochem.334:36-47,(
Figure BDA0003521799190000532
等人,2004)和Monovalent interactionsof Galectin-1,Salomonsson,Emma；Larumbe,Amaia；Tejler,Johan；Tullberg,Erik；Rydberg,Hanna；Sundin,Anders；Khabut,Areej；Frejd,Torbjorn；Lobsanov,Yuri D.；Rini,James M.；等人,From Biochemistry(2010),49(44),9518-9532,(Salomonsson等人,2010)。
Figure BDA0003521799190000541
Figure BDA0003521799190000551
Figure BDA0003521799190000561
Figure BDA0003521799190000571
Figure BDA0003521799190000581
Figure BDA0003521799190000591
Figure BDA0003521799190000601
Figure BDA0003521799190000611
Figure BDA0003521799190000621
Figure BDA0003521799190000631
Figure BDA0003521799190000641
Figure BDA0003521799190000651
Figure BDA0003521799190000661
Figure BDA0003521799190000671
Figure BDA0003521799190000681
Figure BDA0003521799190000691
Figure BDA0003521799190000701
Figure BDA0003521799190000711
Figure BDA0003521799190000721
Figure BDA0003521799190000731
Figure BDA0003521799190000741
对于本发明的一些化合物，其中式1的R1是烷基化羟基，例如-OCH3，在经由人肠道的摄取的CACO-2模型中观察到高摄取和无外排。这预示着高人口服生物利用度的可能性很高。在该模型中(参见Artursson,P.；Ungell,A.-L.；
Figure BDA0003521799190000742
J.-E.SelectiveParacellular Permeability in Two Models of Intestinal Absorption:CulturedMonolayers of Human Intestinal Epithelial Cells and Rat IntestinalSegments.Pharm.Res.1993,10(8),1123-1129.)实施例1具有20*10^-6cm/s的从顶侧到基底外侧(A>B)的Papp和28*10^-6cm/s的从基底外侧到顶侧B>A的Papp。意味着摄取非常高并且几乎观察不到外排。
实施例和中间体的合成
通用实验：
在400MHz Bruker AVANCE III 500仪器或Varian仪器上在400MHz下在25℃下记录核磁共振(NMR)波谱。
使用残余溶剂作为内标，以ppm(d)计报告化学位移。峰多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰。在异头物混合物的情况下，单独地报告单独异头物的位移，并且基于异头物峰的积分计算α/β比率。
在以ES(+)电离模式运行的与Agilent MSD质谱仪偶联的Agilent 1200HPLC上获取LC-MS。柱：XBridge C18(4.6×50mm，3.5μm)或SunFire C18(4.6×50mm，3.5μm)。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA或溶剂A水(10mM碳酸氢铵)和溶剂B乙腈。波长：254nM。可替代地，在以ES(+)电离模式运行的与Agilent MSD质谱仪偶联的Agilent 1100HPLC上获取LC-MS。柱：Waters symmetry 2.1x30mm C18或Chromolith RP-18 2x50mm。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA。波长254nm。
在Gilson 281上进行制备型HPLC。流量：20mL/min，柱：X-Select 10μm 19×250mm柱。波长：254nm或214nm。溶剂A水(10mM碳酸氢铵)和溶剂B乙腈。可替代地，在Gilson 215上进行制备型HPLC。流量：25mL/min，柱：XBrige prep C18 10μm OBD(19×250mm)柱。波长：254nM。溶剂A水(10mM碳酸氢铵)和溶剂B乙腈。可替代地，在Gilson系统上获取制备型HPLC。流量：15ml/min，柱：kromasil 100-5-C18柱。波长：220nm。溶剂A水+0.1％TFA和溶剂B乙腈+0.1％TFA。
使用以下缩写
aq：水性
Calcd：计算值
MeCN：乙腈
CuI：碘化铜
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
ESI-MS：电喷雾电离质谱法
EtOAc或EA：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
GC：气相色谱法
h：小时
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱法
LC：液相色谱法
MeCN：乙腈
mL：毫升
MeOH：甲醇
MeOD：氘化甲醇
mm：毫米
mM：毫摩尔
MS：质谱法
nm：纳米
NaI：碘化钠
NaOMe：甲醇钠
N2：氮气
NMR：核磁共振
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
PE：石油醚
pH：酸度
Prep：制备型
rt：室温
TBAF：四丁基氟化铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMS：三甲基甲硅烷基
UV：紫外
Figure BDA0003521799190000771
埃
由它们相应的中间体1-103合成实施例1-103。
实施例1
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000772
向3,5-二氯-4-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(76mg，0.13mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.73mmol)和H2O(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(2.0mL)。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(54mg，84％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17Cl2FN4O4S2][M+H]+的计算值：507.0；实测值：507.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝6.0Hz,2H),7.54(d,J＝3.2,1H),6.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.95(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.52(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.39-4.36(m,1H),4.10(d,J＝2.4Hz,1H),3.62-3.60(m,2H),3.31(s,3H)。
实施例2
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000773
将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.34mmol)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。逐滴添加饱和NaHCO3水溶液以调节pH至7-8。添加水(10mL)和DCM(15mL)并且分离各相。将分离的水相进一步用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过制备型HPLC纯化(X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝40％-90％)以提供标题化合物(90mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C17H18BrN5O4S2][M+H]+的计算值：500.0，实测值：500.0 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(t,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝3.3Hz,1H),7.55(d,J＝3.3Hz,1H),6.18(d,J＝5.3Hz,1H),4.99(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.55(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.37(t,J＝5.9Hz,1H),4.11(d,J＝1.9Hz,1H),3.63-3.52(m,2H),3.32(s,3H)。
实施例3
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000781
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(57.0mg，0.094mmol)在MeOH(3.0mL)、Et3N(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(X-Select10μm 19*250mm，20mL/min，MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝40％-90％)以提供标题化合物(22.0mg，45％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17BrN6O4S2][M+H]+的计算值：525.0，实测值：525.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),7.91(d,J＝3.6Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),5.16(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.74(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝2.4Hz,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.40(s,3H)。
实施例4
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000791
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90.0mg，0.16mmol)在DCM/TFA(10.0mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物的pH值用Et3N调节至约8，然后蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝0～20％，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(40.5mg，53％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17ClN6O4S2][M+H]+的计算值：481.0，实测值：481.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56-8.47(m,2H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝3.3Hz,1H),7.55(d,J＝3.3Hz,1H),6.42(d,J＝5.3Hz,1H),5.04(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.62(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.13(d,J＝2.4Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.37(s,3H)。
实施例5
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000792
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(68mg，0.11mmol)在DCM/TFA(5mL，4:1)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物用Et3N中和并且蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(23.3mg，40％)。ESI-MS m/z，对于[C24H21ClN6O4S2][M+H]+的计算值：557.1；实测值：557.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.16-7.07(m,2H),6.69(d,J＝5.2Hz,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(ddd,J＝16.8,11.2,4.0Hz,2H),4.86-4.72(m,2H),4.54(d,J＝11.2Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.59-3.39(m,2H)。
实施例6
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000801
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(502mg，4.4mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(1.0mL)。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(30mg，34％)。ESI-MS m/z，对于[C24H19ClF2N6O5S2][M+H]+的计算值：609.1；实测值：609.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.39-8.37(m,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(d,J＝3.6Hz,1H),6.59-6.50(m,2H),6.30(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.73(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.56(d,J＝11.6Hz,1H),4.35-4.29(m,2H),4.12(d,J＝2.8Hz,1H),3.60-3.58(m,2H)。
实施例7
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000802
将3,5-二氯-4-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(35.0mg，0.057mmol)在DCM/TFA(3mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌3h。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝40％～80％，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254)以得到标题化合物(20.9mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17Cl2FN4O5S2][M+H]+的计算值：523.0；实测值：523.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),7.74(d,J＝6.3Hz,2H),6.70(s,1H),6.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.99(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.53(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.16(d,J＝2.4Hz,1H),3.75-3.61(m,2H),3.38(s,3H)。
实施例8
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000811
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.16mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(63.6mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.138mL，0.81mmol)，然后添加CsF(49mg，0.32mmol)和CuI(9.21mg，0.048mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(5mL)稀释并且用DCM萃取。将有机相用水(6x5mL)洗涤并且浓缩。将残余物在DCMTFA(5.25mL，20:1)中在室温下搅拌2h。使用Et3N将混合物的pH调节至pH＝8。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝0-50％，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(10.1mg，12％)。ESI-MS m/z，对于[C20H22Cl2N4O5S2][M+H]+的计算值：533.0，实测值：533.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dt,J＝16.1,5.2Hz,2H),6.61(s,1H),6.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.91(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.51(s,1H),4.33(t,J＝6.2Hz,1H),4.08(d,J＝2.4Hz,1H),3.71-3.51(m,3H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H),0.77(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例9
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000821
向3,4-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg，0.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.46g，12.8mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(3.0mL)。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(90mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18Cl2N4O5S2][M+H]+的计算值：505.0；实测值：504.8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),6.73(s,1H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.56(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.49-4.46(m,1H),4.19(d,J＝2.0Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),3.40(s,3H)。
实施例10
3,4-二氯苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000822
向4,6-二-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-D-半乳糖烯(25mg，0.066mmol)和氧代三氯[(二甲基硫醚)三苯基氧化膦]铼(V)(4.3mg，0.0066mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中添加3,4-二氯苯硫醇(13μL，0.099mmol)并且将混合物在70℃下搅拌20h。将混合物蒸发，并且将残余物在NaOMe(0.1mL，1M)和MeOH(0.5mL)中在室温下搅拌30min。将溶液浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(1.02mg，3％)。ESI-MS m/z，对于[C17H16Cl2N4O4S2][M+H]+的计算值：475.0；实测值：475.0,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.93(d,J＝5.5Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.16(s,1H),3.78-3.68(m,2H),3.09(td,J＝13.6,5.9Hz,1H),2.32(dd,J＝13.3,4.1Hz,1H)。
实施例11
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000831
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(28.0mg，0.044mmol)在MeOH(6.0mL)、Et3N(3.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(10.3mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：559.0；实测值：558.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(s,1H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),5.16(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.73(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(d,J＝2.4Hz,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.49(s,3H)。
实施例12
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000832
将3-溴-2-氰基吡啶-5-基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(35.0mg，0.054mmol)在MeOH(3.0mL)、Et3N(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(13.3mg，44％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：559.0；实测值：559.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.58(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.74(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.42(s,3H)。
实施例13
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000841
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg，0.12mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h，然后用Et3N将pH调节至pH＝8。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝20％～70％，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(25.0mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：515.0，实测值：515.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(s,1H),6.41(d,J＝5.3Hz,1H),5.04(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.63(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(d,J＝2.3Hz,1H),3.58(t,J＝10.3Hz,2H),3.37(s,3H)。
实施例14
3-氯-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000842
将3-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(48mg，0.080mmol)在MeOH(3.0mL)、Et3N(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(24.5mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：515.0；实测值：515.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.59(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.74(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.0Hz,1H),3.70-3.72(m,2H),3.42(s,3H)。
实施例15
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000851
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(55.0mg，0.091mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(28.5mg，61％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：515.0；实测值：515.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.77(s,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.11(d,J＝2.4Hz,1H),3.64-3.48(m,2H),3.36(s,3H)。
实施例16
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000861
向3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(54.0mg，0.089mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.263mL，3.54mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(MeCN/H2O＝0/100-1/5，C-18柱，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(17.9mg，39％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18Cl2FN5O4S2][M+H]+的计算值：522.0；实测值：522.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),7.75(d,J＝6.3Hz,2H),6.95(s,1H),6.16(d,J＝5.3Hz,1H),4.97(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),4.55(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.45(t,J＝6.2Hz,1H),4.17(s,1H),3.77-3.63(m,2H),3.38(s,3H)。
实施例17
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000862
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.13mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌3h，然后使用Et3N将pH调节至8。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝0～60％，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(26.4mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18ClN7O4S2][M+H]+的计算值：496.1，实测值：496.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(s,1H),6.87(s,1H),6.41(d,J＝5.3Hz,1H),4.96(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.56(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,1H),4.09(d,J＝2.5Hz,1H),3.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.37(d,J＝12.0Hz,3H)。
实施例18
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000871
向5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(85mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(820mg，7.19mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(3.0mL)，并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(25mg，36％)。ESI-MS m/z，对于[C18H21ClN6O4S2][M+H]+的计算值：485.1；实测值：485.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.30(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.73-4.56(m,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.82-3.58(m,2H),3.40(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例19
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000872
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(98.0mg，0.15mmol)在DCM/TFA(6mL，5:1)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(17.8mg，21％)。ESI-MS m/z，对于[C24H22ClN7O4S2][M+H]+的计算值：572.1；实测值：572.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.24-7.09(m,5H),6.97(s,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.82-4.71(m,2H),4.63(s,1H),4.51(d,J＝11.2Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.72-3.63(m,2H)。
实施例20
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000881
向5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(115mg，0.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(860mg，7.54mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(3.0mL)，并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(42mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C19H23ClN6O4S2][M+H]+的计算值：499.1；实测值：499.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.07(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.70(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),4.48-4.33(m,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.84-3.61(m,3H),3.51-3.35(m,1H),2.65(s,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例21
5-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000891
将5-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg，0.11mmol)在DCM/TFA(10.0mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(27mg，45％)。ESI-MS m/z，对于[C21H21ClN8O4S2][M+H]+的计算值：549.1；实测值：549.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),9.06(s,2H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),6.85(s,1H),6.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.80-4.70(s,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,1H),4.13(t,J＝5.6Hz,1H),4.01(s,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.07(s,3H)。
实施例22
5-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000892
向5-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70.0mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.409mL，5.50mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。在0℃下添加Et3N(1mL)，并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(33.0mg，55％)。ESI-MS m/z，对于[C22H22ClN7O4S2][M+H]+的计算值：548.1；实测值：547.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89-8.54(m,3H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.89-7.68(m,2H),7.10-6.85(m,1H),6.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.90-4.87(m,1H),4.58-4.46(m,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.73-3.58(m,2H),3.16(s,3H)。
实施例23
5-氯-2-(吡啶-3-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000901
将5-氯-2-(吡啶-3-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(68mg，0.12mmol)在DCM/TFA(6mL，5:1)中的溶液在室温下搅拌3h，并且然后用Et3N中和。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以得到标题化合物(32.8mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C22H22ClN7O4S2][M+H]+的计算值：548.1；实测值：548.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,2H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),7.56(q,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.07(s,2H),6.89(s,1H),6.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.76-4.71(m,2H),4.52(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,1H),3.96(q,J＝6.4,2.4Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.08(s,3H)。
实施例24
5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000902
向5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg，0.094mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(20.2mg，0.10mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(18.5mg，0.094mmol)、硫酸铜(II)五水合物(23.3mg，0.094mmol)和CsF(21.3mg，0.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(8.0mg，16％)。ESI-MS m/z，对于[C22H26ClN7O4S2][M+H]+的计算值：552.1；实测值：551.8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55-8.04(m,3H),7.10-6.81(m,1H),6.37-6.22(m,1H),6.14-5.99(m,1H),5.12-5.01(m,1H),4.68-4.53(m,1H),4.43-4.28(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.85-3.57(m,4H),3.37(s,3H),3.23-3.14(m,2H),2.76-2.49(m,2H)。
实施例25
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000911
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg，0.071mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(248mg，2.16mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(1.0mL)，并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(33mg，73％)。ESI-MS m/z，对于[C24H20ClF2N7O5S2][M+H]+的计算值：624.1；实测值：624.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(s,1H),6.87(s,1H),6.62-6.54(m,2H),6.29(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.70(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.56(d,J＝11.6Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.10(d,J＝2.4Hz,1H),3.63-3.55(m,2H)。
实施例26
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000921
将5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(35.0mg，0.055mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(14.5mg，48％)。ESI-MS m/z，对于[C22H22ClN7O4S2][M+H]+的计算值：548.1；实测值：548.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.89(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.6,5.2,0.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.09(d,J＝5.2Hz,1H),4.78(m,1H),4.41(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,1H),4.01(d,J＝2.4Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),3.08(s,3H)。
实施例27
5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000922
向5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(528mg，4.63mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(1.5mL)，并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(16mg，26％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20ClN7O5S2][M+H]+的计算值：538.1；实测值：538.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.36(s,1H),6.86(s,1H),6.39(d,J＝5.6Hz,1H),4.98(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.53(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),4.07(d,J＝2.4Hz,1H),3.60-3.53(m,2H),3.26(s,3H)。
实施例28
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000931
将3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90.0mg，0.15mmol)在DCM/TFA(10.0mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(37.5mg，49％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：504.0；实测值：504.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.16(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),4.55(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.45(t,J＝6.4Hz,1H),4.18(s,1H),3.69(qd,J＝11.6,6.4Hz,2H),3.37(s,3H)。
实施例29
5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000932
向5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg，0.033mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(192mg，1.68mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌12h。在0℃下逐滴添加Et3N(1.5mL)，并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(2.7mg，14％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20ClN7O4S3][M+H]+的计算值：554.0；实测值：554.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),5.15(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.66(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.38-4.35(m,1H),4.19(d,J＝2.8Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),3.38(s,3H)。
实施例30
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000941
将3-氯-4-(三氟甲基)苯基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(260mg，0.35mmol)在DCM/TFA(20mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌6h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(102mg，54％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClF3N5O4S2][M+H]+的计算值：538.1；实测值：538.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.41(d,J＝5.6Hz,1H),5.02(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.62(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),4.20(d,J＝2.0Hz,1H),3.76-3.66(m,2H),3.40(s,3H)。
实施例31
3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000951
向3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg，0.13mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.409mL，5.50mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。在0℃下添加Et3N(1mL)，并且将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(16.0mg，27％)。ESI-MS m/z，对于[C18H20ClN5O4S2][M+H]+的计算值：470.1；实测值：470.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.36-7.28(m,2H),6.96(s,1H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),4.99(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.56(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.69(ddd,J＝26.4,11.2,6.0Hz,2H),3.38(s,3H)。
实施例32
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000952
将3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.12mmol)在MeOH(5.0mL)、Et3N(2.49mL，17.9mmol)和水(829mg，46mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～1/7，C-18柱，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(36.0mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C17H16Cl2FN5O4S2][M+H]+的计算值：508.0；实测值：508.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.13(s,1H),7.63(d,J＝6.3Hz,2H),6.86(s,1H),5.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.78(m,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.68-3.55(m,2H)。
实施例33
3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000961
将3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(13.0mg，0.018mmol)在MeOH/Et3N/H2O(9mL，5:3:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(8.70mg，71％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18BrF3N6O4S2][M+H]+的计算值：583.0；实测值：583.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(s,1H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.02(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.18(d,J＝2.0Hz,1H),3.75-3.57(m,2H),2.52(s,3H)。
实施例34
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000962
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(52.0mg，0.084mmol)在MeOH(3.0mL)、Et3N(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到标题化合物(34.0mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19BrN6O4S2][M+H]+的计算值：539.0；实测值：539.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,1H),7.20(d,J＝0.8Hz,1H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.23(d,J＝2.4Hz,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.49(s,3H),2.49(s,3H)。
实施例35
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000971
将2-氰基-5-甲基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(95.0mg，0.16mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌6h。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以提供标题化合物(58.0mg，75％)。ESI-MS m/z，对于[C20H22N6O4S2][M+H]+的计算值：475.1；实测值：475.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(s,1H),8.46(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.20(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.17(d,J＝0.8Hz,1H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.67(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(d,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,3H),2.47(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例36
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000972
将2-氰基-5-甲基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(220mg，0.37mmol)在DCM/TFA(20mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌6h。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(95.0mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN6O4S2][M+H]+的计算值：495.1；实测值：495.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.46(s,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.67(d,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例37
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000981
向5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(35mg，0.055mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(0.406mL，5.47mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(1mL)以中和TFA并且将混合物浓缩。将残余物溶解在DMF(3mL)中并且添加KF(6.35mg，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以提供标题化合物(13.5mg，52％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18ClN5O4S2][M+H]+的计算值：480.0；实测值：480.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.24(d,J＝5.2Hz,1H),5.08(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.63(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.76-3.57(m,2H),3.41(s,3H)。
实施例38
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000991
将5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.18mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(39.6mg，38％)。ESI-MS m/z，对于[C22H26ClN7O5S2][M+H]+的计算值：568.1；实测值：568.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(s,2H),6.92(s,1H),6.04(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(d,J＝6.8Hz,1H),4.87(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.74-4.62(m,4H),4.53(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,2H),4.29(d,J＝9.2Hz,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,1H),4.03(d,J＝3.6Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),3.40(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.29(s,3H)。
实施例39
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190000992
将3-氯-4-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基三唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(25mg，0.043mmol)在MeOH(5.0mL)、Et3N(3.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254)以得到标题化合物(8.8mg，41％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN6O4S2][M+H]+的计算值：495.1；实测值：495.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.74-7.63(m,2H),6.95(s,1H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),4.17(d,J＝2.4Hz,1H),3.77-3.62(m,2H),3.36(s,3H)。
实施例40
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001001
将5-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，0.15mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到标题化合物(40.2mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19N7O4S2][M+H]+的计算值：462.1；实测值：462.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(t,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),6.95(s,1H),6.33(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.59(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),4.17(d,J＝2.4Hz,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,3H)。
实施例41
3,5-二氯-4-氟苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001002
将HBr(1mL)添加到4,6-二-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-D-半乳糖烯(400mg，1.05mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中并且将混合物在室温下搅拌22h。添加水(10mL)，然后添加Na2CO3(446mg，4.21mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩并且在吡啶(10mL)和乙酸酐(10mL)中在室温下搅拌24h。将混合物浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以得到粗的乙酰基3-[4-(2-乙酰氧基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-二-O-乙酰基-2,3-二脱氧-D-吡喃半乳糖苷。将5-苄基硫烷基-1,3-二氯-2-氟苯(327mg，1.14mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液添加到AlCl3(258g，1.94mmol)在甲苯(7.5mL)中的冷却(0℃)悬浮液中，并且所得混合物在15min内达到室温，并且然后在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃并且通过加水进行淬灭。分离各相，并且将有机相用水洗涤，干燥并且浓缩。将残余物和粗的乙酰基3-[4-(2-乙酰氧基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-二-O-乙酰基-2,3-二脱氧-D-吡喃半乳糖苷溶解在DCM(6mL)中。添加三氟化硼乙醚合物(0.11mL，0.91mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用EtOAc萃取并且将合并的有机相干燥并且蒸发。将残余物与MeOH(3mL)、Et3N(1mL)和H2O(0.5mL)一起在室温下搅拌28h。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(6.6mg，1.3％)。ESI-MS m/z，对于[C17H15Cl2FN4O4S2][M+H]+的计算值：493.0；实测值：492.7,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),7.73(d,J＝6.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.93(d,J＝5.5Hz,1H),5.17(ddd,J＝13.6,3.9,2.5Hz,1H),4.50(t,J＝6.1Hz,1H),4.17(d,J＝2.2Hz,1H),3.76(d,J＝6.0Hz,2H),3.10(td,J＝13.5,5.8Hz,1H),2.33(dd,J＝13.4,4.3Hz,1H)。
实施例42
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001011
将HBr(0.12mL)添加到4,6-二-O-乙酰基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-D-半乳糖烯(100mg，0.26mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌3h。添加水(2.5mL)，然后添加Na2CO3(56mg，0.53mmol)并且将混合物在室温下搅拌40min。将混合物浓缩并且在吡啶(3mL)和乙酸酐(3mL)中在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料与2-氯-4-硫烷基苄腈(53mg，0.31mmol)一起溶解在DCM(3mL)中。添加三氟化硼乙醚合物(0.10mL，0.83mmol)并且将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥，蒸发并且将残余物在甲胺(在MeOH中40％，2mL)中在50℃下搅拌50h。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(21mg，17％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17ClN6O3S2][M+H]+的计算值：465.0；实测值：464.8,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),5.20(dt,J＝13.6,3.4Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,1H),4.18(s,1H),3.78-3.70(m,2H),3.16(td,J＝13.5,5.6Hz,1H),2.35(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H)。
实施例43
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001021
将HBr(0.075mL)添加到4,6-二-O-乙酰基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-D-半乳糖烯(100mg，0.25mmol)在THF(5mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌3h。添加水(2.5mL)，然后添加Na2CO3(53mg，0.50mmol)并且将混合物在室温下搅拌20min。将混合物用EtOAc萃取并且用水洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料与4-氯-2-硫烷基苄腈(39mg，0.23mmol)一起溶解在DCM(5mL)中。添加三氟甲磺酸(41μL，0.46mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料在MeOH(4mL)和NaOMe(0.5mL，1M)中在室温下搅拌20min。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(11mg，9％)。ESI-MS m/z，对于[C18H15Cl2N5O3S2][M+H]+的计算值：484.0；实测值：484.0,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.58(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),6.16(d,J＝5.5Hz,1H),5.26(d,J＝13.0Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.79-3.68(m,2H),3.22(td,J＝13.5,5.8Hz,1H),2.45(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H)。
实施例44
3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001031
向3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶-5-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(52mg，0.11mmol)、CuI(2.0mg，0.11mmol)和N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.13mmol)在MeCN(1.0mL)中的溶液中添加TBAF(106μL，在THF中1M，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌5h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥并且蒸发。将残余物溶解在DCM(2mL)和TFA(0.2mL)中并且在室温下搅拌16h。将混合物蒸发，并且将残余物在MeOH(2mL)和NaOMe(0.11mL，1M)中在室温下搅拌20min。添加乙酸(20μL)并且将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供呈TFA盐的标题化合物(23mg，34％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18F3N7O4S2][M+H]+的计算值：530.1；实测值：529.9,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),6.97(s,1H),6.57(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.64(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.35(dd,J＝7.1,4.7Hz,1H),4.17(d,J＝2.4Hz,1H),3.78-3.63(m,2H),3.40(s,3H)。
实施例45
5-氯-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001032
向5-氯-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(51mg，0.12mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(38mg，0.18mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(61μL，0.36mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(48mg，71％)。ESI-MS m/z，对于[C21H22Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：573.0；实测值：572.8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),6.36(d,J＝5.4Hz,1H),5.11(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.66(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,1H),4.27-4.16(m,5H),3.74-3.64(m,2H),3.41(s,3H),2.39(p,J＝7.8Hz,2H)。
实施例46
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001041
向5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(76mg，0.18mmol)、CuI(43mg，0.22mmol)和三甲基-[2-(4-甲基噻唑-2-基)乙炔基]硅烷(44mg，0.22mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(92μL，0.54mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。将有机相干燥，蒸发并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(41mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C23H23ClN6O4S2][M+H]+的计算值：547.1；实测值：547.1。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝5.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.55-8.52(m,2H),8.29(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.18(d,J＝1.0Hz,1H),6.25(d,J＝5.3Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.58(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.24(t,J＝6.1Hz,1H),4.13(d,J＝2.3Hz,1H),3.70-3.64(m,2H),3.23(s,3H),2.47(d,J＝0.9Hz,3H)。
实施例47
5-乙炔基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001051
向氮气吹扫的5-溴吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg，0.60mmol)、CuI(0.6mg，0.003mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.1mg，0.003mmol)在THF(0.75mL)中溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(11.6μL，0.084mmol)，然后添加DIPEA(14.6μL，0.084mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌20h。将混合物冷却至室温并且添加TBAF(0.15mL，在THF中1M，0.15mmol)。在室温下搅拌30min后，将混合物分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥，蒸发并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(14mg，52％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19N5O4S2][M+H]+的计算值：446.1；实测值：446.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.48(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),6.19(d,J＝5.3Hz,1H),4.99(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.54(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.11(d,J＝2.2Hz,1H),3.80(s,1H),3.64-3.54(m,2H),3.31(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例48
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001052
向5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(92mg，0.20mmol)、CuI(7.6mg，0.04mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(52mg，0.24mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.11mL，0.80mmol)和TBAF(0.02mL，在THF中1M，0.020mmol)并且将混合物在50℃下搅拌90min。将混合物通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将残余物在MeOH(1mL)、Et3N(0.45mL)和水(0.15mL)中在室温下搅拌16h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(61mg，64％)。ESI-MS m/z，对于[C16H15Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：476.0；实测值：476.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.51(s,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.48(s,1H),5.96(d,J＝5.4Hz,1H),5.09(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.50(t,J＝6.1Hz,1H),4.24(d,J＝2.0Hz,1H),3.77-3.68(m,2H)。
实施例49
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001061
将(+)-L-抗坏血酸钠(59mg，0.30mmol)和硫酸铜(II)五水合物(37mg，0.15mmol)在水(2.5mL)中的溶液添加到5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(745mg，1.48mmol)、2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(479mg，2.22mmol)和K2CO3(2.05g，14.8mmol)在MeOH/THF(35mL，1:1)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌16h，然后在50℃下搅拌24h。将混合物浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将水相用EtOAc萃取并且将合并的有机相干燥并且蒸发。将残余物悬浮在DCM中并且滤出固体以产生标题化合物(589mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C16H15BrClN5O4S2][M+H]+的计算值：519.9；实测值：519.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(t,J＝2.0Hz,1H),7.47(s,1H),5.93(d,J＝5.4Hz,1H),5.07(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.93(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.48(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,J＝2.0Hz,1H),3.76-3.66(m,2H)。
实施例50
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001062
向4-氯-2-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(125mg，0.26mmol)、CuI(9.9mg，0.052mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(67mg，0.31mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.14mL，1.04mmol)和TBAF(26μL，在THF中1M，0.026mmol)并且将混合物在50℃下搅拌90min。将混合物过滤，浓缩并且将残余物在MeOH(2mL)、Et3N(0.3mL)和水(0.1mL)中在50℃下搅拌16h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)。将获得的材料通过SCX柱过滤以提供标题化合物(93mg，72％)。ESI-MS m/z，对于[C16H15Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：500.0；实测值：500.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),6.13(d,J＝5.3Hz,1H),5.11(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.98(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,1H),4.28-4.21(m,1H),3.70(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.64(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H)。
实施例51
3-氯-5-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001071
向3-氯-5-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.17mmol)、CuI(6.3mg，0.033mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(43mg，0.20mmol)在MeCN(1.3mL)中的溶液中添加Et3N(92μL，0.66mmol)和TBAF(17μL，在THF中1M，0.017mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物过滤，浓缩并且将残余物在MeOH(2mL)、Et3N(0.3mL)和水(0.1mL)中在50℃下搅拌16h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)。将获得的材料通过SCX柱过滤以提供标题化合物(35mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C16H15Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：500.0；实测值：500.0。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.46(s,1H),5.98(d,J＝5.2Hz,1H),5.05(dd,J＝11.5,2.7Hz,1H),4.93(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),3.77-3.65(m,2H)。
实施例52
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001072
向3-氯-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(111mg，0.23mmol)、CuI(8.8mg，0.046mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(60mg，0.28mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(128μL，0.92mmol)和TBAF(23μL，在THF中1M，0.023mmol)并且将混合物在50℃下搅拌90min。将混合物过滤，浓缩并且将残余物在MeOH(2mL)、Et3N(0.3mL)和水(0.1mL)中在50℃下搅拌20h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)。将获得的材料通过SCX柱过滤以提供标题化合物(81mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C16H15Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：500.0；实测值：500.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),7.86(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.46(s,1H),6.11(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.96(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),3.77-3.63(m,2H)。
实施例53
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001081
向5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(69.4mg，0.20mmol)、CuI(7.6mg，0.040mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(51.8mg，0.24mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(112μL，0.80mmol)和TBAF(20μL，在THF中1M，0.020mmol)并且将混合物在50℃下搅拌90min。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(13mg，13％)。ESI-MS m/z，对于[C17H17Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：490.0；实测值：490.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.30(d,J＝5.3Hz,1H),5.11(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.67(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.49(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(d,J＝2.2Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.44(s,3H)。
实施例54
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001091
向5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(516mg，0.99mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(0.30mL，1.98mmol)，然后添加对甲苯磺酸一水合物(94mg，0.50mmol)并且将混合物在室温下搅拌20h。添加Et3N(0.14mL，0.99mmol)并且将混合物浓缩。将残余物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。将有机相干燥，蒸发并且将残余物与NaH(在油中60％，60mg，1.56mmol)一起溶解在DMF(5mL)中。添加碘甲烷(78μL，1.17mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤两次并且将有机相干燥并且蒸发。将残余物在TFA/水(5mL，4:1)中在室温下搅拌30min。将混合物浓缩至其体积的一半并且分配在EtOAc与NaOH水溶液(1M)之间。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。进一步通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)产生标题化合物(191mg，46％)。ESI-MS m/z，对于[C17H17BrClN5O4S2][M+H]+的计算值：534.0；实测值：534.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.41(t,J＝1.9Hz,1H),7.49(s,1H),6.31(d,J＝5.3Hz,1H),5.11(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.67(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.48(t,J＝6.1Hz,1H),4.23(d,J＝2.3Hz,1H),3.76-3.68(m,2H),3.44(s,3H)。
实施例55
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001092
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.15mmol)、CuI(7.1mg，0.038mmol)和4,5-二氯-2-乙炔基噻唑(57mg，0.32mmol)在MeCN(4mL)中的溶液中添加DIPEA(77μL，0.45mmol)并且将混合物在50℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料在MeOH(2.25mL)、Et3N(0.75mL)和水(0.25mL)中在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(60mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C18H15BrCl2N6O4S2][M+H]+的计算值：592.9；实测值：592.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝5.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.72(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.6Hz,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.46(s,3H)。
实施例56
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001101
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.18mmol)、CuI(6.9mg，0.036mmol)和三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(98mg，0.27mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(101μL，0.72mmol)和TBAF(18μL，在THF中1M，0.018mmol)并且将混合物在50℃下搅拌5h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)。将获得的材料进一步通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供标题化合物(30mg，32％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18BrN5O4S2][M+H]+的计算值：524.0；实测值：524.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝3.3Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.67(d,J＝3.3Hz,1H),6.42(d,J＝5.4Hz,1H),5.14(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.71(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.26(d,J＝2.8Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.49(s,3H)。
实施例57
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001111
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.18mmol)、CuI(6.9mg，0.036mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(59mg，0.27mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(101μL，0.72mmol)和TBAF(18μL，在THF中1M，0.018mmol)并且将混合物在50℃下搅拌4h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(71mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17BrClN5O4S2][M+H]+的计算值：558.0；实测值：558.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.17(s,1H),7.73-7.66(m,2H),7.49(s,1H),6.42(d,J＝5.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.72(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.25(d,J＝2.7Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),3.49(s,3H)。
实施例58
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001112
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.18mmol)、CuI(6.9mg，0.036mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(54mg，0.27mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(101μL，0.72mmol)和TBAF(18μL，在THF中1M，0.018mmol)并且将混合物在50℃下搅拌4h。添加更多4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(54mg，0.27mmol)并且将混合物在50℃下搅拌另外2h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(45mg，46％)。ESI-MSm/z，对于[C19H18BrN5O5S2][M+H]+的计算值：540.0；实测值：540.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),6.73(s,1H),6.41(d,J＝5.3Hz,1H),5.08(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.63(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.23(d,J＝2.3Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,5.5Hz,1H),3.66(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),3.47(s,3H)。
实施例59
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001121
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.18mmol)、CuI(6.9mg，0.036mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(53mg，0.27mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(101μL，0.72mmol)和TBAF(18μL，在THF中1M，0.018mmol)并且将混合物在50℃下搅拌5h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(63mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19BrN6O4S2][M+H]+的计算值：539.0；实测值：539.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79-8.37(m,1H),8.20-8.11(m,1H),7.75-7.66(m,2H),7.37-6.93(m,1H),6.49-6.40(m,1H),5.26-5.06(m,1H),4.75-4.62(m,1H),4.47(t,J＝5.9Hz,1H),4.37-4.19(m,1H),3.73(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H),3.48(s,3H)。
实施例60
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001122
向5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.20mmol)、CuI(8.5mg，0.045mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(60mg，0.28mmol)在MeCN(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.12mL，0.67mmol)并且将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(89mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C20H21BrClN5O5S2][M+H]+的计算值：590.0；实测值：590.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.18(d,J＝5.3Hz,1H),5.05(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.60(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.49(t,J＝6.4Hz,1H),4.20(d,J＝2.1Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),3.40(s,3H),2.91(s,3H)。
实施例61
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001131
在0℃下向5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(85.0mg，0.13mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)，并且将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(60.7mg，83％)。ESI-MS m/z，对于[C20H22BrN5O5S2][M+H]+的计算值：556.0；实测值：556.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝5.2Hz,1H),5.08(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.62(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.41(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例62
5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001141
在0℃下向5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(60mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C20H22ClN5O5S2][M+H]+的计算值：512.1；实测值：512.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(m,1H),7.95-7.84(m,2H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,2H),6.20(t,J＝4.0Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),4.66-4.57(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.20(s,1H),3.78-3.66(m,2H),3.40(s,3H),2.92(m,3H)。
实施例63
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001142
在0℃下向5-溴-2-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.32mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(40.1mg，52％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20BrN5O4S2][M+H]+的计算值：538.0；实测值：538.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.20-8.15(m,1H),7.74-7.65(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),5.17-5.09(m,1H),4.74-4.65(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.77-3.62(m,2H),3.49(s,3H),2.52-2.48(m,3H)。
实施例64
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001151
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.17mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以提供标题化合物(52.5mg，55％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：573.0；实测值：573.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(s,1H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.70(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.46(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例65
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001152
在0℃下向5-溴-2-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(95mg，0.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.32mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(32mg，39％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19BrClN5O4S2][M+H]+的计算值：572.0；实测值：572.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.20-8.15(m,1H),7.74-7.65(m,2H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.69(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),3.76-3.62(m,2H),3.48(s,3H),2.43(s,3H)。
实施例66
2,5-二氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001161
在0℃下向2,5-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(72mg，71％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18Cl2N4O4S2][M+H]+的计算值：489.0；实测值：489.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),8.14(d,J＝3.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.92(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.67(t,J＝6.0Hz,1H),4.50-4.45(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.68(s,3H)。
实施例67
5-溴-2-氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001162
向5-溴-2-氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.29mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(0.75mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(1.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(75mg，49％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18BrClN4O4S2][M+H]+的计算值：535.0；实测值：535.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),6.31(d,J＝5.2Hz,1H),5.11(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.67(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.43(t,J＝6.4Hz,1H),4.23(d,J＝2.4Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),3.31(s,3H)。
实施例68
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001171
将5-氯-2-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.32mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(76.7mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18ClFN4O4S2][M+H]+的计算值：473.0；实测值：473.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),6.23(d,J＝5.8Hz,1H),5.11(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.68(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.58(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.43(s,3H)。
实施例69
5-溴-2-氟苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001172
向5-溴-2-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，0.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.40mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(63.4mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C19H20BrFN4O4S2][M+H]+的计算值：531.0；实测值：531.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),7.91(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),6.23(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.75-3.66(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.45(s,3H),2.52-2.47(m,3H)。
实施例70
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001181
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.14mmol)在MeOH(5mL)、Et3N(3mL)和水(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(47.9mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C17H14Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：501.0；实测值：501.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.77(s,1H),6.13(d,J＝5.0Hz,1H),5.00(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.90(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(d,J＝2.0Hz,1H),3.57(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例71
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-乙基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001191
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(85mg，0.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.54mL)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(45mg，62％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN6O4S2][M+H]+的计算值：495.1；实测值：495.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),5.13(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.79(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.21(d,J＝2.4Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.51-3.44(m,1H),1.07-1.03(m,3H)。
实施例72
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001192
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.21mmol)在DCM(16mL)中的溶液中添加TFA(0.79mL)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(26.5mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C19H20ClN7O4S2][M+H]+的计算值：510.1；实测值：510.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),6.96(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),5.05(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.73(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.66(d,J＝6.0Hz,2H),3.48-3.42(m,1H),1.06-1.03(m,3H)。
实施例73
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001201
向5-氯-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(62mg，0.11mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.40mL)并且将混合物在室温下搅拌2h。在0℃下添加Et3N(1mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(17mg，32％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN6O4S2][M+H]+的计算值：495.1；实测值：495.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.39(d,J＝5.2Hz,1H),5.03(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.62(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.4Hz,1H),3.71-3.61(m,2H),3.44(s,3H)。
实施例74
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001202
将5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(15mg，0.023mmol)在MeOH(5mL)、Et3N(1mL)和水(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(5.4mg，45％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN8O4S2][M+H]+的计算值：523.1；实测值：523.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85-12.73(m,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),7.07(s,2H),6.91(s,1H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.93(d,J＝5.2Hz,1H),5.47(d,J＝6.8Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.83-4.73(m,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.45-3.35(m,1H)。
实施例75
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001211
向5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(39.6mg，0.20mmol)、硫酸铜(II)五水合物(50.1mg，0.20mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(39.7mg，0.20mmol)、CsF(30.5mg，0.20mmol)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(60μL，0.40mmol)并且将混合物在室温下搅拌72h。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(1.65mg，2％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18ClN7O5S2][M+H]+的计算值：524.0；实测值：524.0。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47-8.42(m,1H),8.35(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.69(s,1H),6.00(d,J＝5.6Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),4.93-4.88(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.77-3.62(m,2H)。
实施例76
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001221
将5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(36mg，0.055mmol)在DCM/TFA(4mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌6h。添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以提供标题化合物(9.1mg，29％)。ESI-MS m/z，对于[C22H20Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：567.0；实测值：567.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68-8.66(m,1H),8.56(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.44(s,1H),6.19(d,J＝5.2Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.59(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,1H),4.11(d,J＝2.0Hz,1H),3.70-3.62(m,2H),3.18(s,3H)。
实施例77
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001222
将2-氰基-5-甲基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(55mg，0.091mmol)在MeOH(10mL)、Et3N(0.8mL)和水(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(36mg，83％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17ClN6O4S2][M+H]+的计算值：481.0；实测值：481.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.49-8.44(m,1H),8.23-8.18(m,1H),7.79(s,1H),6.13(dd,J＝17.2,4.4Hz,2H),5.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.00-4.87(m,2H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.39(s,3H)。
实施例78
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001231
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(38mg，0.085mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(25mg，0.13mmol)、硫酸铜(II)五水合物(10.6mg，0.042mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(8mg，0.042mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(11.4mg，24％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18Cl2F3N5O4S2][M+H]+的计算值：572.0；实测值：572.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),8.95(s,1H),6.13(d,J＝4.8Hz,1H),5.08-5.03(m,2H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.19-4.12(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.73-3.64(m,2H)。
实施例79
3,4-二氯苯基3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001232
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(38mg，0.085mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(25mg，0.13mmol)、硫酸铜(II)五水合物(10.6mg，0.042mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(8mg，0.042mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(8.9mg，18％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17Cl2F3N4O5S2][M+H]+的计算值：573.0；实测值：573.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),7.82(s,1H),7.55-7.48(m,2H),6.67(s,1H),6.13(d,J＝4.4Hz,1H),5.10-4.98(m,2H),4.46(t,J＝4.0Hz,1H),4.20-4.12(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.73-3.65(m,2H)。
实施例80
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001241
向5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.15mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加KF(13.1mg，0.23mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。添加Et3N(1.05mL，7.53mmol)和水(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(42mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16ClN5O4S2][M+H]+的计算值：466.0；实测值：466.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),5.88(d,J＝5.2Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.96-4.87(m,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),3.84(s,1H),3.76-3.62(m,2H)。
实施例81
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001242
向5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，0.13mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(2mL)以中和TFA。将混合物蒸发，并且将残余物溶解在DMF(3mL)中。添加KF(15.6mg，0.27mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(45mg，73％)。ESI-MS m/z，对于[C19H20N6O4S2][M+H]+的计算值：461.1；实测值：461.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.23(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.45(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),4.18(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.74-3.60(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例82
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001251
向5-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.16mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.25mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(0.5mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(48mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17ClN6O4S2][M+H]+的计算值：481.0；实测值：481.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.50(t,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.35(d,J＝5.2Hz,1H),5.10(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.70-4.61(m,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.41(s,3H)。
实施例83
5-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001261
将5-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg，0.091mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌3h，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(15.8mg，38％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18N6O5S2][M+H]+的计算值：463.1；实测值：463.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(t,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),6.68(s,1H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),5.03(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.58(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),4.16(d,J＝3.6Hz,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,3H)。
实施例84
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001262
将2-氰基-5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.12mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应用Et3N中和，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]。将获得的材料在MeOH(5mL)和催化量的NaOMe中在室温下搅拌15min。将混合物用酸性树脂中和，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(19.6mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17N7O4S2][M+H]+的计算值：472.1；实测值：472.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),6.95(s,1H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.05(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.94(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.35(dd,J＝6.8,5.2Hz,1H),4.20(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.71-3.58(m,2H)。
实施例85
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001271
向2-氰基-5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，0.13mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(0.97mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(2mL)以中和TFA。将混合物浓缩，并且将残余物与KF(15.6mg，0.27mmol)一起溶解在DMF(3mL)中。将混合物在室温下搅拌1h，然后将其过滤并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(27mg，43％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19N7O4S2][M+H]+的计算值：486.1；实测值：486.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),6.96(s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.72-3.59(m,2H),3.44(s,3H)。
实施例86
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001272
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(85mg，0.13mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌1h，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以提供标题化合物(45.4mg，62％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：573.0；实测值：573.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.80(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.21(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.92-3.80(m,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.52-3.39(m,1H),1.05(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例87
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001281
将3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.16mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(49mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C19H21Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：518.0；实测值：518.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.43(t,J＝6.4Hz,1H),4.18(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.84-3.55(m,3H),3.46-3.35(m,1H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例88
3-氯-4-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001291
将3-氯-4-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.11mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(30mg，47％)。ESI-MS m/z，对于[C20H21ClN6O4S2][M+H]+的计算值：509.1；实测值：509.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),5.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.69(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.32(t,J＝6.0Hz,1H),4.17(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),3.83-3.59(m,3H),3.46-3.35(m,1H),0.99(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例89
3-氯-4-氰基苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001292
向4,6-二-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-D-半乳糖烯(880mg，2.31mmol)和氧代三氯[(二甲基硫醚)三苯基氧化膦]铼(V)(150mg，0.23mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加2-氯-4-硫烷基苄腈(589mg，3.47mmol)并且将混合物在70℃下搅拌20h。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]。将获得的材料在MeOH(5mL)和催化量的NaOMe中在室温下搅拌1h。将混合物用酸性树脂中和，过滤，浓缩并且通过制备型SFC纯化以提供标题化合物(13.5mg，1％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16ClN5O4S2][M+H]+的计算值：466.0；实测值：466.0,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),6.67(s,1H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.19-5.14(m,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),4.21(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.33(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H)。
实施例90
5-溴-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001301
向5-溴-2-羧基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg，0.051mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(16.5mg，0.20mmol)、HATU(96.2mg，0.25mmol)和DIPEA(87μL，0.51mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供标题化合物(10mg，32％)。ESI-MS m/z，对于[C21H24BrClN6O5S2][M+H]+的计算值：619.0；实测值：619.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.25(d,J＝5.2Hz,1H),5.04(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.70(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.18(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.68(m,3H),3.47-3.35(m,1H),3.13(s,3H),2.88(s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例91
5-乙炔基-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001302
向5-乙炔基-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg，0.047mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(15mg，58％)。ESI-MS m/z，对于[C22H23ClN6O5S2][M+H]+的计算值：551.1；实测值：551.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65-8.59(m,2H),8.38-8.33(m,1H),7.47(s,1H),6.28(d,J＝5.2Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.66-4.57(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.19(s,1H),3.92(s,1H),3.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,3H),3.15(s,3H),2.88(s,3H)。
实施例92
2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001311
向2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-乙炔基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg，0.046mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(5mg，19％)。ESI-MS m/z，对于[C23H23ClN6O5S2][M+H]+的计算值：563.1；实测值：563.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.34(d,J＝5.2Hz,1H),5.11(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.64(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.28-4.13(m,5H),3.93(s,1H),3.75-3.61(m,2H),3.41(s,3H),2.45-2.33(m,2H)。
实施例93
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001321
将5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg，0.063mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(13.5mg，39％)。ESI-MS m/z，对于[C19H20Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：547.0；实测值：547.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.30(s,2H),7.37(s,1H),6.31(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.59(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),4.27(dd,J＝6.8,5.6Hz,1H),4.09(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),3.67-3.46(m,2H),3.29(s,3H),2.83(s,3H)。
实施例94
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001322
将5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(95mg，0.15mmol)在DCM/TFA(6.33mL，18:1)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(40mg，49％)。ESI-MS m/z，对于[C20H22Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：561.0；实测值：561.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.40(dd,J＝4.4,2.0Hz,2H),7.47(s,1H),6.39(d,J＝5.2Hz,1H),5.17(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.68(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.44-3.20(m,2H),3.38(s,3H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例95
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001331
将5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.12mmol)在DCM/TFA(10mL，19:1)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加Et3N以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供标题化合物(47.1mg，68％)。ESI-MS m/z，对于[C20H22Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：561.0；实测值：561.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.70-8.58(m,2H),7.71(s,1H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),5.43(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),5.03(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,1H),4.45(d,J＝2.0Hz,1H),4.10-3.84(m,3H),3.75-3.63(m,1H),3.17(s,3H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例96
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001332
将硫酸铜(II)五水合物(4.4mg，0.018mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(7.0mg，0.035mmol)在水(0.6mL)中的溶液添加到5-氯-2-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.18mmol)、2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(57mg，0.26mmol)和K2CO3(243mg，1.76mmol)在MeOH/THF(8mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌18h，然后浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥，蒸发并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(32mg，35％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：514.0；实测值：514.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.65(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.41(d,J＝5.3Hz,1H),5.12(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.70(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.45(t,J＝6.2Hz,1H),4.23(d,J＝2.8Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.65(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.47(s,3H)。
实施例97
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001341
向1,3-苯并噻唑-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.27mmol)、CuI(10mg，0.54mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(73mg，0.34mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.81mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(63mg，45％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18ClN5O4S3][M+H]+的计算值：512.0；实测值：512.0。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.26(s,1H),8.64(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.18(d,J＝5.3Hz,1H),5.10(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.64(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),4.59(t,J＝6.3Hz,1H),4.22(d,J＝2.1Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.69(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.43(s,3H)。
实施例98
1,3-苯并噻唑-6-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001351
向1,3-苯并噻唑-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.27mmol)、CuI(10mg，0.54mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(67mg，0.34mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.81mmol)并且将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(35mg，26％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19N5O5S3][M+H]+的计算值：494.1；实测值：494.1。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.26(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.16(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),4.59-4.54(m,2H),4.20(d,J＝2.1Hz,1H),3.72(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.68(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.42(s,3H)。
实施例99
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001352
向1,3-苯并噻唑-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.27mmol)、CuI(10mg，0.54mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(67mg，0.34mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.81mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(96mg，72％)。ESI-MS m/z，对于[C19H20N6O4S3][M+H]+的计算值：493.1；实测值：493.1。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.59(s,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.16(s,1H),6.21(s,1H),5.14(s,1H),4.68-4.56(m,2H),4.26(s,1H),3.77-3.69(m,2H),3.45(s,3H)。
实施例100
5-氰基-1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001361
向5-氰基-1,3-苯并噻唑-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(37mg，0.094mmol)、CuI(3.6mg，0.019mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(30mg，0.14mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加Et3N(52μL，0.38mmol)和TBAF(9.4μL，在THF中1M，0.0094mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(43mg，48％)。ESI-MS m/z，对于[C20H17ClN6O4S3][M+H]+的计算值：537.0；实测值：537.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.67(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),7.47(s,1H),6.35(d,J＝5.3Hz,1H),5.16(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.70(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.57(t,J＝6.1Hz,1H),4.23(d,J＝2.5Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),3.52(s,3H)。
实施例101
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001362
向噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(112mg，0.30mmol)、CuI(11.5mg，0.061mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(98mg，0.46mmol)在MeCN(3.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.17mL，1.21mmol)和TBAF(30μL，在THF中1M，0.030mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2.5h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)。将获得的产物进一步通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH)以提供标题化合物(2.1mg，1％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17ClN6O4S3][M+H]+的计算值：513.0；实测值：513.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.59(s,1H),8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(s,1H),7.49(s,1H),6.25(d,J＝5.3Hz,1H),5.15(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.60(t,J＝6.0Hz,1H),4.26-4.22(m,1H),3.73(d,J＝6.1Hz,2H),3.47(s,3H)。
实施例102
5-甲基硫烷基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001371
向5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg，0.094mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加甲硫醇钠(33mg，0.47mmol)并且将混合物在室温下搅拌22h。将混合物分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥，蒸发并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(7mg，15％)。ESI-MS m/z，对于[C18H20ClN5O4S3][M+H]+的计算值：502.0；实测值：502.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.47-8.43(m,1H),8.25(t,J＝2.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.36(d,J＝5.3Hz,1H),5.12(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.48(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(d,J＝2.3Hz,1H),3.76-3.69(m,2H),3.44(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例103
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001372
向5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(39mg，0.095mmol)、CuI(3.6mg，0.019mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(31mg，0.14mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加Et3N(53μL，0.38mmol)和TBAF(9.5μL，在THF中1M，0.0095mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供标题化合物(38mg，72％)。ESI-MS m/z，对于[C18H17ClF3N5O4S3][M+H]+的计算值：556.0；实测值：556.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.66(s,1H),8.48(t,J＝1.9Hz,1H),7.49(s,1H),6.35(d,J＝5.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),4.69(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.48(t,J＝6.2Hz,1H),4.24(d,J＝2.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),3.44(s,3H)。
中间体1
(3,5-二氯-4-氟苯基)硫烷基硫代甲酸-O-乙酯
Figure BDA0003521799190001381
将3,5-二氯-4-氟苯胺(6.70g，37.2mmol)悬浮在HCl/H2O(V/V＝1:4，100mL)中并且将悬浮液冷却至-5℃。将NaNO2(5.14g，74.4mmol)在H2O(20mL)中的溶液逐滴添加到悬浮液中。将混合物在-5℃下搅拌直到溶液澄清(2-3h)。然后将混合物添加到乙基黄原酸钾(17.90g，112mmol)在H2O(50mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌3h并且然后用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过柱色谱法纯化(PE，二氧化硅-CS 80g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(7.30g，60％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝6.3Hz,2H),4.66(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
3,5-二氯-4-氟苯硫醇
Figure BDA0003521799190001382
向(3,5-二氯-4-氟苯基)硫烷基硫代甲酸-O-乙酯(7.30g，22.3mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaOH(22mL，2M)并且将混合物在70℃下搅拌2h。通过蒸发去除大部分MeOH并且将剩余的溶液用EtOAc(100mL)萃取。将水层用NaHSO4水溶液酸化并且用EtOAc(100mL)和乙醚(2x100mL)萃取。将合并的有机相干燥并且蒸发以提供产物(4.60g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝5.0Hz,2H),6.03(s,1H)。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯
Figure BDA0003521799190001383
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(12.0g，32.1mmol)、PCl5(7.5g，36.0mmol)和三氟化硼乙醚合物(50μL，0.41mmol)在DCM(150mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间。将有机相干燥，浓缩，并且将残余物在乙醚/PE中磨碎以提供呈结晶固体的产物(10.2g，91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.18(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.6,6.7Hz,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,1H),3.60(dd,J＝10.3,3.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.07(s,3H)。
3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001391
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(6.20g，17.7mmol)和3,5-二氯-4-氟苯硫醇(3.77g，19.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17.3g，53.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加水(60mL)并且将混合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机相蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1-5/1，二氧化硅-CS120g，40mL/min，硅胶，UV 254)。进一步通过反相色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～3/1，C-18柱，20mL/min，UV 254)提供产物(2.2g，24％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18Cl2FN3O7S][M+NH4]+的计算值：527.0；实测值：527.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝18.0Hz,2H),5.86(d,J＝5.5Hz,1H),5.41(d,J＝2.7Hz,1H),5.26-5.07(m,1H),4.54(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),4.03-3.90(m,1H),3.84(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.11(d,J＝11.0Hz,6H),2.04-1.90(m,3H)。
3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001392
将3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.20g，4.31mmol)在MeOH/Et3N/H2O(18mL，5:3:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3＝30％～90％，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到产物(860mg，52％)。ESI-MS m/z，对于[C12H12Cl2FN3O4S][M+NH4]+的计算值：401.0；实测值：401.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝6.3Hz,2H),5.64(d,J＝5.5Hz,1H),4.36(dd,J＝10.8,5.5Hz,1H),4.24(t,J＝5.9Hz,1H),4.02(d,J＝2.1Hz,1H),3.74-3.60(m,2H),3.47(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H)。
3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001401
向3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(510mg，1.33mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(444mg，2.92mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(67.8mg，0.29mmol)。使用水泵将混合物在真空下在50℃下搅拌3h。将混合物逐滴添加到NaHCO3水溶液(100mL)中并且将溶液过滤。将获得的白色固体在真空中干燥以提供产物(600mg，96％)。ESI-MS m/z，对于[C19H16Cl2FN3O4S][M+H]+的计算值：472.0；实测值：472.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.52(d,J＝6.2Hz,2H),7.39(d,J＝3.7Hz,2H),7.25(dd,J＝5.1,1.9Hz,3H),5.71(d,J＝5.2Hz,1H),5.57(s,1H),4.80(m,1H),4.40(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),4.34(d,J＝3.0Hz,1H),4.06(d,J＝7.6Hz,1H),3.96(d,J＝12.6Hz,1H),3.50(dd,J＝10.9,3.2Hz,1H)。
3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001402
向3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.64mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，73.0mg，1.91mmol)。将混合物搅拌30min，然后逐滴添加碘甲烷(79.1μL，1.27mmol)。将混合物在室温下搅拌1h并且然后倒入水(15mL)中。将溶液用EtOAc萃取并且将有机相蒸发以提供产物(300mg，97％)。ESI-MS m/z，对于[C20H18Cl2FN3O4S][M+H]+的计算值：486.0；实测值：486.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.37(t,J＝4.6Hz,2H),7.34-7.25(m,3H),5.91(d,J＝5.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.26(d,J＝2.7Hz,1H),4.18(ddd,J＝8.0,5.6,3.4Hz,2H),4.12-3.97(m,2H),3.60(dd,J＝10.7,3.3Hz,1H),3.50-3.45(m,3H)。
3,5-二氯-4-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001411
向3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(135mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(75.5mg，0.42mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(55.0mg，0.28mmol)和硫酸铜(II)五水合物(70.0mg，0.28mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/0-1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(76mg，46％)。ESI-MS m/z，对于[C25H21Cl2FN4O4S2][M+H]+的计算值：595.0；实测值：595.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.89-7.75(m,4H),7.39-7.34(m,5H),6.63(d,J＝5.2Hz,1H),5.58(s,1H),5.16(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.84(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.58(d,J＝2.8Hz,1H),4.11(s,1H),4.09(d,J＝12.4Hz,1H),3.92(d,J＝11.6Hz,1H),3.34(s,3H)。
中间体2
5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001412
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.20g，3.43mmol)和5溴吡啶-3-硫醇(1.30g，6.86mol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.47g，13.7mol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(EtOAc/PE＝10％-60％，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(1.25g，72％)。ESI-MS m/z，对于[C17H19BrN4O7S][M+H]+的计算值：503.0；实测值：503.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J＝10.7,2.0Hz,2H),7.90(t,J＝2.0Hz,1H),5.91(d,J＝5.5Hz,1H),5.42(d,J＝2.7Hz,1H),5.22(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.56(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),4.15-4.00(m,1H),3.92(ddd,J＝14.3,11.3,5.6Hz,2H),2.12(d,J＝13.2Hz,6H),1.97(s,3H)。
5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001421
将5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.60mmol)在MeOH/Et3N/H2O(0.9mL，5:3:1)中的溶液在室温下搅拌4h。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化(X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，MeOH/H2O(10mmol/L NH4HCO3)＝40％-95％)以提供产物(208mg，93％)。ESI-MS m/z，对于[C11H13BrN4O4S][M+H]+的计算值：377.0，实测值：377.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),5.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.29(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,1H),3.95(d,J＝2.1Hz,1H),3.61-3.52(m,2H),3.42(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H)。
5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001422
向5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(208mg，0.55mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加D(+)-10-樟脑磺酸(25.6mg，0.11mmol)和苯甲醛二甲缩醛(168mg，1.10mmol)并且将混合物在50℃下在减压下搅拌5h。将混合物分配在水(10mL)与DCM(15mL)之间。将水相用DCM(3x5mL)萃取并且将合并的有机相干燥并且蒸发。将获得的材料溶解在DMF(3mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(在油中60％，21.2mg，0.92mol)并且将混合物搅拌30min。缓慢地添加碘甲烷(197mg，1.39mol)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加水(10mL)和DCM(15mL)并且将水层用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(EA/PE＝0-40％，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(200mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19BrN4O4S][M+H]+的计算值：479.0，实测值：479.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.90(m,1H),7.51-7.38(m,3H),7.38-7.25(m,4H),5.97(d,J＝5.1Hz,1H),5.55(s,1H),4.26(d,J＝3.1Hz,1H),4.19(dd,J＝10.7,5.1Hz,2H),4.08-4.06(m,1H),4.04(s,1H),3.67-3.63(m,1H),3.50(d,J＝5.7Hz,3H)。
5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001431
向5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(113mg，0.63mmol)、硫酸铜(II)五水合物(51.9mg，0.21mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(82.6mg，0.42mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物分配在水(10mL)与DCM(10mL)之间并且将水相用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(EA/PE＝10％～70％，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV254)以提供产物(200mg，82％)。ESI-MS m/z，对于[C24H22BrN5O4S2][M+H]+的计算值：588.0，实测值：588.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),7.46(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),7.37-7.26(m,6H),6.12(d,J＝4.5Hz,1H),5.46(s,1H),5.31-5.21(m,1H),4.61-4.45(m,2H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),4.11(s,1H),3.36(s,3H)。
中间体3
3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-D-吡喃半乳糖
Figure BDA0003521799190001432
向3-叠氮基-3-脱氧-D-吡喃半乳糖(Lowary,T.L.；Hindsgaul,O.Recognition ofSynthetic O-Methyl,Epimeric,and Amino Analogues of the AcceptorΑ-L-Fucp-(1→2)-Β-D-Galp-or Glycosyltransferases.Carbohydrate Research 1994,251,33-67.)(16.4g，79.9mmol)在DMF(120mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(18.2g，120mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(3.71g，16.0mmol)。将混合物在50℃下搅拌4h。将混合物逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液(200mL)中。将混合物过滤，并且将白色固体用水洗涤并且在真空中干燥以提供产物(15.0g，64％，α/β＝1:1)。
3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.53(m,2H),7.35-7.39(m,3H),5.65(s,1H),5.25(d,J＝3.2Hz,1H,H-1α),3.35-3.45(m,6H)。
3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.53(m,2H),7.35-7.39(m,3H),5.65(s,1H),4.58(d,J＝7.6Hz,1H,H-1β),3.35-3.45(m,6H)。
甲基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001441
在0℃下在氮气气氛下向3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-D-吡喃半乳糖(5.00g，17.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，1.96g，51.1mmol)并且将混合物搅拌20min。添加碘甲烷(3.18mL，51.1mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。用水(50mL)稀释后，将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1-1/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(5.10g，93％，α/β＝0.5:1)。
甲基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-α-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.44(m,2H),7.27-7.29(m,3H),5.56(s,1H),4.99(d,J＝3.2Hz,1H,H-1α),3.62-4.27(m,4H),3.44(s,3H),3.39(s,3H),3.32-3.40(m,1H),3.23-3.25(m,1H)。
甲基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-β-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.44(m,2H),7.27-7.29(m,3H),5.55(s,1H),4.31(d,J＝7.6Hz,1H,H-1β),3.62-4.27(m,4H),3.51(s,3H),3.49(s,3H),3.32-3.40(m,1H),3.23-3.25(m,1H)。
乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001442
在0℃下向甲基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷(5.10g，15.9mmol)在乙酸酐(40.0mL)和乙酸(20mL)中的溶液中添加几滴浓H2SO4。将混合物在0℃下搅拌4h，然后逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1-1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)。将获得的材料悬浮在EtOAc(4.00mL)中。将混合物加热至60℃，然后冷却至25℃，并且在搅拌的同时添加正庚烷(20.0mL)。将混合物冷却至0℃并且搅拌1h，过滤，用正庚烷/EtOAc(4:1，10mL)洗涤以得到呈白色固体的产物(1.2g)，其按原样用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.38(d,J＝3.6Hz,1H),5.33(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.14-4.17(m,1H),3.91-4.03(m,2H),3.80(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),3.62(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),3.43(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),1.98(s,3H)。
乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001451
在30℃下在氮气气氛下向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷(1.17g，3.39mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加PCl5(1.06g，5.08mmol)，然后添加三氟化硼乙醚合物(0.209mL，1.69mmol)。将混合物在30℃下搅拌30min，然后逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF(4.0mL)中并且添加硫代乙酸钾(731mg，6.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释后，将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1-3/1，二氧化硅-CS 20g，18mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(1.15g，75％，α/β＝0.23:1)。
乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-2-O-甲基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.25(d,J＝5.2Hz,1H,H-1α),5.27-5.29(m,1H),3.85-4.08(m,4H),3.42-3.45(m,1H),3.39(s,3H),2.39(s,3H),2.09(s,3H),1.97(s,3H)。
乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-2-O-甲基-3-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32-5.33(m,1H),5.04(d,J＝10.0Hz,1H,H-1β),3.85-4.08(m,3H),3.57(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),3.52(s,3H),3.33(t,J＝9.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.08(s,3H),1.97(s,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001461
向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(210mg，0.58mmol)和5-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈(175mg，0.87mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加二乙胺(85.0mg，1.16mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-3/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(180mg，62％，α/β＝0.3:1)。ESI-MS m/z，对于[C17H18BrN5O6S][M+H]+的计算值：500.0，实测值：500.0。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.58(m,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.35(d,J＝3.2Hz,1H),4.41-4.44(m,1H),3.78-4.08(m,3H),3.54(s,3H),3.34-3.44(m,1H),2.09(s,3H),1.98(s,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.58(m,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),5.33(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.68(d,J＝9.2Hz,1H),3.78-4.08(m,3H),3.63(s,3H),3.55-3.57(m,1H),3.34-3.44(m,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001462
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(240mg，0.48mmol)和三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(217mg，1.20mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(59.9mg，0.24mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(95.0mg，0.48mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)。将获得的产物进一步通过制备型SFC纯化以得到产物(57.0mg，20％)。ESI-MS m/z，对于[C22H21BrN6O6S2][M+H]+的计算值：609.0；实测值：609.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),5.58(d,J＝2.0Hz,1H),4.99(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.76(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.64-4.67(m,1H),3.96-4.04(m,2H),3.39(s,3H),2.01(s,3H),1.90(s,3H)。
中间体4
乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001471
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(4.0g，11.4mmol)和硫代乙酸钾(2.02g，17.1mmol)在DMF(25mL)中的溶液在40℃下搅拌1h。将混合物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间，将有机相分离，干燥并且蒸发。将残余物通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(2.90g，52％)。ESI-MS m/z，对于[C14H19N3O8S][M+Na]+的计算值：412.1；实测值：411.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.25(d,J＝5.3Hz,1H),5.43(d,J＝2.9Hz,1H),5.40(dd,J＝11.0,5.3Hz,1H),4.16-3.97(m,3H),3.71(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.43(s,3H),2.16(s,3H),2.08(s,3H),2.04(s,3H)。
2-溴-5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001472
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.30g，3.34mmol)和2-溴-5-氯-3-氟-吡啶(843mg，4.01mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加二乙胺(488mg，6.68mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。用水(15mL)稀释后，将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供呈白色固体的产物(770mg，43％)。ESI-MS m/z，对于[C17H18BrClN4O7S][M+H]+的计算值：537.0；实测值：537.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.05(d,J＝5.6Hz,1H),5.43(t,J＝6.2Hz,1H),5.27(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.47(dd,J＝7.4,5.1Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.96(dq,J＝7.9,5.6Hz,2H)。
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001481
将2-溴-5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(770mg，1.43mmol)在MeOH(5.0mL)和催化量的NaOMe中的溶液在室温下搅拌20min。将混合物用酸性离子树脂中和并且过滤。将滤液浓缩，并且将获得的材料溶解在DMF(5mL)中。添加苯甲醛二甲缩醛(404mg，2.65mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(30.8mg，0.13mmol)，并且使用水泵将混合物在50℃下在真空下搅拌4h。冷却至室温后，将混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物。(300mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16BrClN4O4S][M+H]+的计算值：499.0，实测值：499.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),5.91(d,J＝5.3Hz,1H),5.58(s,1H),4.64(dt,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.36(d,J＝3.0Hz,1H),4.18(dd,J＝12.8,1.4Hz,1H),4.07-3.97(m,2H),3.65(dd,J＝10.8,3.3Hz,1H),2.59(d,J＝5.7Hz,1H)。
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001482
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.60mmol)在DMF(8.0mL)中的溶液中添加氧化银(I)(696mg，3.00mmol)，然后添加碘甲烷(426mg，3.00mmol)。将混合物在室温下搅拌48h并且过滤。将滤液蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(240mg，78％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18BrClN4O4S][M+H]+的计算值：513.0，实测值：513.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(t,J＝3.6Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.31(ddd,J＝6.7,5.1,1.5Hz,3H),6.09(d,J＝5.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.28-4.21(m,2H),4.13(dd,J＝12.7,1.5Hz,1H),4.07-4.04(m,1H),3.96(s,1H),3.76(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),3.50(s,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001491
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(230mg，0.45mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加Zn(14.6mg，0.22mmol)、Zn(CN)2(52.6mg，0.45mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(20.2mg，0.036mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.8mg，0.036mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(105mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C20H18ClN5O4S][M+H]+的计算值：460.1，实测值：460.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.32-7.25(m,3H),6.06(t,J＝7.6Hz,1H),5.56(d,J＝7.2Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,1H),4.21(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),4.12(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),4.06(d,J＝4.4Hz,2H),3.71(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),3.52(s,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001492
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.28mmol)和三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(103mg，0.57mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(112mg，0.57mmol)和硫酸铜(II)五水合物(35.3mg，0.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(90mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C25H21ClN6O4S2][M+H]+的计算值：569.1，实测值：569.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.32(ddd,J＝9.1,7.6,4.0Hz,6H),6.21(d,J＝5.1Hz,1H),5.46(s,1H),5.27(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.57(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.52(d,J＝2.2Hz,1H),4.32(s,1H),4.19(d,J＝11.8Hz,1H),4.09(d,J＝12.0Hz,1H),3.34(s,3H)。
中间体5
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001501
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(630mg，1.27mmol)在DMF(10mL)中的冷却溶液(0℃)中添加Cs2CO3(1.7g，5.0mmol)并且将混合物搅拌10min。添加苄基溴(0.31mL，2.54mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 12g，12mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(460mg，62％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22BrClN4O4S][M+H]+的计算值：589.0；实测值：589.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H)7.45-7.42(m,2H),7.36-7.29(m,5H),7.26-7.21(m,3H),5.77(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,1H),4.75(d,J＝11.6Hz,1H),4.66(d,J＝11.6Hz,1H),4.44(dd,J＝5.6,10.8Hz,1H),4.28(d,J＝2.8Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.96(s,1H),4.82(dd,J＝3.2,10.4Hz,1H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001502
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(460mg，0.78mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加Zn(25.4mg，0.39mmol)、Zn(CN)2(182.5mg，1.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(34.6mg，0.062mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.5mg，0.031mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(187mg，45％)。ESI-MS m/z，对于[C26H22ClN5O4S][M+H]+的计算值：536.1；实测值：536.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.34-7.26(m,6H),5.67(d,J＝5.6Hz,1H),5.54(s,1H),4.81(d,J＝11.6Hz,1H)4.64(d,J＝11.6Hz,1H),4.40(dd,J＝10.8,5.2,1H),4.29(d,J＝3.2Hz,1H),4.07(t,J＝4.0Hz,3H),3.78(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001511
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(75mg，0.14mmol)和三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(38mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(14mg，0.07mmol)和硫酸铜(II)五水合物(17.6mg，0.07mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1～3/2，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(74.0mg，82％)。ESI-MS m/z，对于[C31H25ClN6O4S2][M+H]+的计算值：645.1，实测值：645.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.29(m,6H),7.19-7.14(m,5H),5.79(d,J＝5.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.32(d,J＝10.8Hz,1H),4.76(q,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.56-4.44(m,3H),4.31(s,1H),4.17(d,J＝12.4Hz,1H),4.09-4.04(m,1H)。
中间体6
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001521
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(620mg，1.15mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(748mg，2.30mmol)，然后添加5-(溴甲基)-1,3-二氟-2-(4-甲氧基苄氧基)苯(420mg，1.20mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌3h。添加水(100mL)并且将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 40g，30mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(700mg，79％)。ESI-MS m/z，对于[C33H28BrClF2N4O6S][M+H]+的计算值：761.1；实测值：761.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.34-7.26(m,5H),6.90-6.84(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.96(d,J＝5.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.99(s,2H),4.60-4.50(m,2H),4.40(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.29(d,J＝3.2Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.97(s,1H),3.81(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.72(s,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001522
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(700mg，0.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(103mg，0.18mmol)、Zn(89mg，0.14mol)、Zn(CN)2(214mg，1.82mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(105mg，0.18mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/0～10/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(320mg，37％)。ESI-MS m/z，对于[C34H28ClF2N5O6S][M+NH4]+的计算值：725.1，实测值：725.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.32(m,5H),7.00-6.95(m,2H),6.89-6.85(m,2H),6.00(d,J＝4.8Hz,1H),5.63(s,1H),5.08(s,2H),4.72-4.62(m,2H),4.44(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),4.39(d,J＝3.2Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),3.86(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.79-3.77(m,1H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001531
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(75mg，0.36mmol)、硫酸铜(II)五水合物(40.0mg，0.16mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(32mg，0.16mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间。将水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残余物通过柱色谱法纯化(DCM/CH3OH＝10/0～10/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(120mg，85％)。ESI-MS m/z，对于[C39H31ClF2N6O6S2][M+H]+的计算值：817.1；实测值：817.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.52-7.40(m,7H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.87-6.82(m,2H),6.74-6.67(m,2H),6.11(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(s,1H),5.43-5.34(m,1H),5.00(s,2H),4.95-4.88(m,1H),4.60-4.57(m,2H),4.49-4.40(m,2H),4.27-4.17(m,2H),3.79(s,3H)。
中间体7
3,5-二氯-4-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001541
向3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.62mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(243mg，1.23mmol)、硫酸铜(II)五水合物(77.0mg，0.31mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(122mg，0.62mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物分配在水(10mL)与DCM(10mL)之间并且将水相用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/5～1/1，二氧化硅-CS 12g，12mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(310mg，82％)。ESI-MS m/z，对于[C25H21Cl2FN4O5S2][M+H]+的计算值：611.0；实测值：611.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.02(s,1H),8.12(s,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.33(s,5H),6.40(s,1H),6.15(d,J＝5.1Hz,1H),5.43(s,1H),5.23(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),4.53(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝3.0Hz,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),4.15(d,J＝12.4Hz,1H),3.34(s,3H)。
中间体8
3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001542
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(600mg，1.72mmol)和3,4-二氯苯硫醇(369mg，2.06mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.1g，3.43mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。添加水(30mL)并且将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(550mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19Cl2N3O7S][M+NH4]+的计算值：509.0，实测值：509.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.90(d,J＝5.5Hz,1H),5.40(d,J＝2.7Hz,1H),5.20(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.53(dd,J＝7.0,5.4Hz,1H),3.99(ddd,J＝19.3,11.6,6.3Hz,2H),3.87(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),1.93(s,3H)
3,4-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001551
将3,4-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(550mg，1.12mmol)在MeOH(10.0mL)和催化量的NaOMe中的溶液在室温下搅拌30min。添加酸性树脂将pH值调节到6-7。通过过滤去除固体，并且将滤液浓缩以得到产物(400mg，98％)。ESI-MS m/z，对于[C12H13Cl2N3O4S][M+NH4]+的计算值：383.0，实测值：383.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.49-4.33(m,1H),4.20(t,J＝4.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.87(ddd,J＝33.9,12.0,4.5Hz,2H),3.49(dd,J＝10.5,2.9Hz,1H),2.87(s,1H),2.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.09(d,J＝12.5Hz,1H)。
3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001552
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，1.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(416mg，2.73mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(76.1mg，0.33mmol)。用连接的水泵将混合物在50℃下搅拌4h。将混合物逐滴添加到NaHCO3水溶液(50mL)中并且过滤。收集白色固体并且在真空中干燥以得到产物(450mg，91％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17Cl2N3O4S][M+H]+的计算值：454.0，实测值：454.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.33(m,6H),6.18(s,1H),5.97(d,J＝5.2Hz,1H),5.67(s,1H),4.42(d,J＝2.9Hz,1H),4.31(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),4.01(s,1H),3.92(d,J＝12.5Hz,1H),3.65(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H)。
3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001561
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(20.0mg，0.044mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，4.1mg，0.18mmol)并且将混合物在0℃下搅拌30min。添加2-碘丙烷(29.9mg，0.18mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过制备型TLC纯化(PE/EA＝4/1，硅胶，UV 254)以得到产物(15mg，69％)。ESI-MS m/z，对于[C22H23Cl2N3O4S][M+H]+的计算值：496.1，实测值：496.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.29(dd,J＝10.1,4.9Hz,4H),7.21(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.90(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.31(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),4.25(d,J＝3.0Hz,1H),4.13(dd,J＝12.6,1.4Hz,1H),4.03(dd,J＝15.8,3.1Hz,2H),3.80(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.64(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),1.19(dd,J＝14.2,6.1Hz,6H)。
中间体9
3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001562
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，26mg，0.65mmol)，然后添加碘甲烷(92mg，0.65mmol)，并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(150mg，94％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19Cl2N3O4S][M+H]+的计算值：468.1；实测值：468.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.33-7.29(m,5H),5.95(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,1H),4.26(d,J＝3.2Hz,1H),4.19-4.15(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.63(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.48(s,3H)。
3,4-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001571
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑-2-醇(95mg，0.46mmol)、硫酸铜(II)五水合物(38mg，0.11mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(30mg，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间。将水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/2，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(160mg，84％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22Cl2N4O5S2][M+H]+的计算值：593.1；实测值：593.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.51(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,5H),6.73(s,1H),6.60(d,J＝4.8Hz,1H),5.60(s,1H),5.17(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),4.59-4.54(m,2H),4.29(s,1H),4.15-3.96(m,2H),3.34(s,3H)。
中间体10
1,2,4,6-四-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖
Figure BDA0003521799190001572
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(600mg，1.61mmol)、4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(396mg，2.01mmol)和CuI(31mg，0.16mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加DIPEA(0.55mL，3.21mmol)并且将混合物在室温下搅拌18h。将混合物浓缩，用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/PE)以产生产物(521mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C19H22N4O10S][M+H]+的计算值：499.1；实测值：498.9,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.20(s,1H),7.94(s,1H),6.54(s,1H),5.90-5.80(m,2H),5.58(s,1H),5.22(d,J＝12.1Hz,1H),4.30-4.10(m,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.06(s,3H),1.92(s,3H)。
4,6-二-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-D-半乳糖烯
Figure BDA0003521799190001581
向1,2,4,6-四-O-乙酰基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖(500mg，1.00mmol)在DCM(15mL)中的冷却(0℃)溶液中添加HBr/AcOH(1.04mL，6.02mmol)。使混合物在25min内达到室温，并且在室温下搅拌6h后，将混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相干燥，浓缩并且将获得的残余物与NH4Cl(401mg，7.50mmol)一起溶解在MeCN(20mL)中。将锌(491mg，7.50mmol)添加到混合物中，并且在室温下搅拌4天后，使用EtOAc将混合物通过二氧化硅过滤。将滤液浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/石油醚)以产生产物(25mg，7％)。ESI-MS m/z，对于[C15H16N4O6S][M+H]+的计算值：381.1；实测值：381.1,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.73(s,1H),7.95(s,1H),6.76(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.85(m,1H),5.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.91(d,J＝6.3Hz,1H),4.51(t,J＝6.5Hz,1H),4.22(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),2.11(s,3H),1.98(s,3H)。
中间体11
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001582
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.36mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(155mg，0.72mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(44.9mg，0.18mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(71.3mg，0.36mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)。将获得的材料进一步通过制备型SFC纯化以得到产物(28mg，12％)。ESI-MS m/z，对于[C22H20BrClN6O6S2][M+H]+的计算值：643.0；实测值：642.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.06(s,1H),6.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.72(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.64(t,J＝6.0Hz,1H),3.96-4.07(m,2H),3.39(s,3H),2.00(s,3H),1.91(s,3H)。
中间体12
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-叠氮基-4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001591
向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(230mg，0.64mmol)和3-溴-5-氟吡啶-2-甲腈(154mg，0.76mmol)在DMF(5.0mL)中的冷却(0℃)溶液中添加二乙胺(93.1mg，1.27mmol)并且将混合物在0℃下搅拌8h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-3/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(203mg，64％，α/β＝0.25:1)。ESI-MS m/z，对于[C17H18BrN5O6S][M+H]+的计算值：500.0；实测值：500.0。
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-叠氮基-4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.07(d,J＝5.6Hz,1H),5.35(d,J＝2.8Hz,1H),4.37-4.41(m,1H),4.06-4.10(m,1H),3.90-3.95(m,1H),3.75(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.32-3.38(m,1H),2.10(s,3H),1.90(s,3H)。
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-叠氮基-4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.35(d,J＝2.8Hz,1H),4.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.06-4.10(m,1H),3.90-3.95(m,2H),3.64(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.32-3.38(m,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H)。
3-溴-2-氰基吡啶-5-基4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001592
向3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-叠氮基-4,6-二乙酰基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(203mg，0.41mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(175mg，0.81mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(50.7mg，0.20mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(80.4mg，0.41mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)。将获得的材料进一步通过制备型SFC纯化以得到产物(35mg，13％)。ESI-MS m/z，对于[C22H20BrClN6O6S2][M+H]+的计算值：643.0；实测值：643.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(d,J＝2.4Hz,1H),4.96(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.71(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.59-4.62(m,1H),4.01-4.06(m,2H),3.34(s,3H),2.01(s,3H),1.91(s,3H)。
中间体13
5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001601
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.28mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(103mg，0.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(112mg，0.57mmol)和硫酸铜(II)五水合物(35.3mg，0.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(70mg，41％)。ESI-MS m/z，对于[C25H20Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：603.0，实测值：603.0。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.36-7.28(m,5H),7.05(s,1H),6.21(d,J＝5.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.26(dt,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.58-4.46(m,2H),4.32(s,1H),4.19(dd,J＝12.9,1.4Hz,1H),4.09-4.00(m,1H),3.34(s,3H)。
中间体14
3-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001611
向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(280mg，0.78mmol)和3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(146mg，0.93mmol)在DMF(5.0mL)中的冷却(0℃)溶液中添加二乙胺(113mg，1.55mmol)并且将混合物在0℃下搅拌8h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～3/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(260mg，74％，α/β＝0.25:1)。ESI-MS m/z，对于[C17H18ClN5O6S][M+H]+的计算值：456.1；实测值：456.1。
3-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),5.34(d,J＝2.8Hz,1H),4.37-4.39(m,1H),3.91-4.01(m,2H),3.74(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.32-3.38(m,1H),2.11(s,3H),1.91(s,3H)。
3-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),5.34(d,J＝2.8Hz,1H),4.68(d,J＝9.6Hz,1H),3.91-4.01(m,2H),3.86-3.88(m,1H),3.57(s,3H),3.55-3.36(m,1H),3.32-3.38(m,1H),2.12(s,3H),2.03(s,3H)。
3-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001612
向3-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(260mg，0.57mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(246mg，1.14mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(71.2mg，0.29mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(113mg，0.57mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)。将获得的材料进一步通过制备型SFC纯化以得到产物(48mg，14％)。ESI-MS m/z，对于[C22H20Cl2N6O6S2][M+H]+的计算值：599.0；实测值：599.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.25(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.71(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.60-4.63(m,1H),4.01-4.07(m,2H),3.34(s,3H),2.01(s,3H),1.90(s,3H)。
中间体15
5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001621
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg，0.15mmol)和2-(2-氯噻唑-4-基)乙炔基-三甲基硅烷(65.7mg，0.30mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(60.3mg，0.30mmol)和硫酸铜(II)五水合物(19.0mg，0.076mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以得到产物(55mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C25H20Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：603.0；实测值：603.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(m,5H),6.20(d,J＝5.2Hz,1H),5.46(s,1H),5.26(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.55(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,1H),4.20(d,J＝12.4Hz,1H),4.09(d,J＝12.4Hz,1H),3.32(s,3H)。
中间体16
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001622
向3,5-二氯-4-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.19mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)噻唑-2-胺(54.5mg，0.28mmol)、CuI(10.6mg，0.056mmol)、CsF(42.2mg，0.28mmol)和DIPEA(0.127mL，0.74mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(EA/PE＝5％～40％，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(54mg，48％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22Cl2FN5O4S2][M+H]+的计算值：610.0；实测值：610.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.83(d,J＝6.3Hz,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,5H),6.89(s,1H),6.60(d,J＝4.9Hz,1H),5.60(s,1H),5.32(s,1H),5.11(d,J＝10.9Hz,1H),4.73(d,J＝11.7Hz,1H),4.26(s,1H),4.09(s,1H),3.93(d,J＝12.6Hz,1H),3.32-3.29(s,3H)。
中间体17
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001631
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(105mg，0.23mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(67.2mg，0.34mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(67.8mg，0.34mmol)和硫酸铜(II)五水合物(28.5mg，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(75mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22ClN7O4S2][M+H]+的计算值：584.1，实测值：584.0。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝3.5Hz,1H),7.38-7.28(m,5H),7.04(s,1H),6.19(d,J＝5.1Hz,1H),5.45(s,1H),5.22(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.55(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.47(d,J＝2.7Hz,1H),4.29(s,1H),4.23(dd,J＝14.7,8.0Hz,1H),4.08(dd,J＝17.1,5.6Hz,1H),3.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体18
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001641
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(220mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(108mg，0.86mmol)、K2CO3(178mg，1.28mmol)和Pd(PPh4)3(160mg，0.13mmol)，并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌6h。将混合物冷却至室温，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/0～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(100mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C20H21ClN4O4S][M+H]+的计算值：449.1；实测值：449.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.45-7.33(m,3H),6.09(d,J＝5.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.38-4.02(m,5H),3.79(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.55(s,3H),2.58(s,3H)。
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001642
向5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.22mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加2-胺-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻唑(86mg，0.44mmol)、硫酸铜(II)五水合物(27.0mg，0.11mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(22mg，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间并且将水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/0～10/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(85mg，66％)。ESI-MS m/z，对于[C25H25ClN6O4S2][M+H]+的计算值：573.1；实测值：573.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.24-8.05(m,2H),7.47-7.32(m,5H),7.05(s,2H),6.90(s,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.28-5.14(m,1H),4.81-4.68(m,1H),4.64-4.52(m,1H),4.21(s,1H),4.16-4.04(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.32(s,3H),2.57(s,3H)。
中间体19
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001651
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-2-O-苄基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(136mg，0.25mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(75.0mg，0.38mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(25.2mg，0.13mmol)和硫酸铜(II)五水合物(31.7mg，0.13mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(99mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C31H26ClN7O4S2][M+H]+的计算值：660.1；实测值：660.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.16(m,11H),5.79(d,J＝4.0Hz,1H),5.42(s,1H),5.23(s,1H),4.78(s,1H),4.56-4.44(m,3H),4.30(s,1H),4.20-4.01(m,2H)。
中间体20
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001652
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(320mg，0.63mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(618mg，1.90mmol)，然后添加碘乙烷(296mg，1.90mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌5h。添加水(100mL)并且将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(300mg，85％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20BrClN4O4S][M+H]+的计算值：527.0；实测值：527.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.31(m,5H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),5.68(s,1H),4.41(d,J＝3.2Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,1H),4.00-3.87(m,3H),3.83-3.73(m,1H),3.63-3.53(m,1H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001661
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(203mg，1.62mmol)、K2CO3(224mg，1.62mmol)和Pd(PPh4)3(202mg，0.16mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌6h。冷却至室温后，将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(130mg，49％)。ESI-MS m/z，对于[C21H23ClN4O4S][M+H]+的计算值：463.1；实测值：462.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.31(m,5H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),5.68(s,1H),4.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.20-3.70(m,6H),3.61-3.50(m,1H),2.52(s,3H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001662
向5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(100mg，0.53mmol)、硫酸铜(II)五水合物(66.0mg，0.27mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(53mg，0.27mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间并且将水相用DCM(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/0～10/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(115mg，57％)。ESI-MS m/z，对于[C26H27ClN6O4S2][M+H]+的计算值：587.1；实测值：587.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝6.7,3.2Hz,2H),7.38-7.30(m,3H),6.95(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),5.58(s,1H),5.32(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.62(d,J＝3.2Hz,1H),4.29(s,1H),4.23-4.02(m,2H),3.85-3.67(m,1H),3.52-3.39(m,1H),2.64(s,3H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体21
5-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001671
向在微波管中的2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(350mg，0.68mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(281mg，1.36mmol)在1,4-二噁烷/水(3.3mL，10:1)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(47.8mg，0.068mmol)和K2CO3(282mg，2.04mmol)。通过将氩气鼓泡通过溶液使混合物脱气，并且然后在微波反应器中在100℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(260mg，74％)。ESI-MS m/z，对于[C23H21ClN6O4S][M+H]+的计算值：513.1；实测值：513.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),9.01(s,2H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(m,2H),7.35-7.26(m,3H),5.86(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),4.12(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.07-3.93(m,2H),3.72(s,1H),3.54(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),3.37(s,3H)。
5-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001681
向5-氯-2-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.25mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(59.7mg，0.30mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(100mg，0.51mmol)和硫酸铜(II)五水合物(31.6mg，0.13mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以得到产物(70mg，43％)。ESI-MS m/z，对于[C28H25ClN8O4S2][M+H]+的计算值：637.1；实测值：637.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.15(s,2H),8.74(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.37(s,5H),7.04(s,2H),6.88(s,1H),6.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.57(s,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),4.69(d,J＝7.6Hz,1H),4.49(s,1H),4.15-3.74(m,3H),3.17(s,3H)。
中间体22
5-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001682
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(144mg，0.70mmol)、K2CO3(145mg，1.05mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(12.3mg，0.018mmol)和H2O(0.5mL)并且将混合物在微波反应器中在100℃下搅拌1h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中并且用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(130mg，73％)。ESI-MS m/z，对于[C24H22ClN5O4S][M+H]+的计算值：512.1；实测值：511.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.58-7.31(m,8H),5.93(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(s,1H),4.26(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.63(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.43(s,3H)。
5-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001691
向5-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.16mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(36.8mg，0.19mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(31.0mg，0.16mmol)、硫酸铜(II)五水合物(39.0mg，0.16mmol)和CsF(23.7mg，0.16mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并且将滤液通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(0.01％TFA)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到产物(60mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C29H26ClN7O4S2][M+H]+的计算值：636.1；实测值：636.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.37-8.28(m,1H),8.38-7.99(m,3H),7.49-7.30(m,6H),7.11-6.93(m,1H),6.42-6.25(m,1H),5.55(s,1H),5.30-5.08(m,1H),4.79-4.49(m,2H),4.31-3.90(m,3H),3.25(s,3H)。
中间体23
5-氯-2-(吡啶-3-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001692
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(320mg，0.62mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-吡啶基硼酸(153mg，1.25mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(91mg，0.013mmol)和K2CO3(172mg，1.25mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1，二氧化硅-CS12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(150mg，47％)。ESI-MS m/z，对于[C24H22ClN5O4S][M+H]+的计算值：512.1，实测值：512.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.33-7.28(m,3H),5.87(d,J＝4.8Hz,1H),5.52(s,1H),4.19(d,J＝2.8Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.99(d,J＝12.8Hz,1H),3.72(d,J＝4.4Hz,1H),3.57(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.36(s,3H)。
5-氯-2-(吡啶-3-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001701
向5-氯-2-(吡啶-3-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(72mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(30.4mg，0.16mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(14.0mg，0.07mmol)和硫酸铜(II)五水合物(17.6mg，0.07mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝60/1～20/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(73mg，82％)。ESI-MS m/z，对于[C29H26ClN7O4S2][M+H]+的计算值：636.1，实测值：636.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.24(s,1H),8.09-8.04(m,2H),7.81(s,1H),7.60-7.40(bs,1H),7.27-7.21(m,6H),6.97-6.69(m,1H),6.09(d,J＝2.8Hz,1H),5.39(s,1H),4.99(s,1H),4.62-4.39(m,2H),3.99-3.88(m,3H),3.08(s,3H)。
中间体24
5-氯-2-[1-(N-叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001711
向2-溴-5-氯-3-吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(361mg，1.17mmol)、K2CO3(215mg，1.56mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(546mg，0.78mmol)和H2O(1mL)并且将混合物在微波反应器中在100℃下搅拌1h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中并且用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～3/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(220mg，46％)。ESI-MS m/z，对于[C29H34ClN5O6S][M+Na]+的计算值：638.2；实测值：637.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.35-7.27(m,4H),5.99-5.82(m,2H),5.56(s,1H),4.26(d,J＝3.2Hz,1H),4.20(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.92(d,J＝11.6Hz,1H),3.71-3.57(m,4H),3.45(s,3H),2.57-2.41(m,2H),1.44(s,9H)。
5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001712
向5-氯-2-[1-(N-叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.65mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(2.41mL，32.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2h并且在0℃下添加Et3N(4mL)。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(0.01％TFA)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到产物(97mg，35％)。ESI-MS m/z，对于[C17H22ClN5O4S][M+H]+的计算值：428.1；实测值：428.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.09(d,J＝5.2Hz,1H),6.05-5.95(m,1H),4.16-4.04(m,2H),4.00(d,J＝2.4Hz,1H),3.73-3.55(m,5H),3.51(s,3H),3.18-3.13(m,2H),2.61-2.48(m,2H)。
中间体25
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001721
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(94mg，0.48mmol)、硫酸铜(II)五水合物(40.0mg，0.16mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(32mg，0.16mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间并且将水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(60mg，45％)。ESI-MSm/z，对于[C39H32ClF2N7O6S2][M+H]+的计算值：832.2；实测值：832.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.22(m,6H),6.83-6.76(m,6H),6.18(d,J＝4.8Hz,1H),5.41-5.35(m,2H),5.01-4.96(m,3H),4.66-4.55(m,2H),4.42-4.36(m,2H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),3.75(s,3H)。
中间体26
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001731
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.58mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(230mg，1.13mmol)、硫酸铜(II)五水合物(73.0mg，0.29mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(58mg，0.29mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间并且将水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(260mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C24H22BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：637.0；实测值：637.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,2H),7.19-7.16(m,5H),6.84(s,2H),6.70(s,1H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),5.39(s,1H),5.00(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.37(d,J＝2.4,1H),3.97(s,1H),3.90-3.73(m,2H),3.11(s,3H)。
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001732
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.20mmol)和三丁基-(2-吡啶基)锡烷(75.0mg，0.20mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(14.3mg，0.020mmol)并且将混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以得到产物(35.0mg，27％)。ESI-MS m/z，对于[C29H26ClN7O4S2][M+H]+的计算值：636.1；实测值：635.5。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(s,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(m,7H),6.15(s,1H),5.37(s,1H),5.31(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.54(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.43(s,1H),4.31(s,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.18(s,3H)。
中间体27
2-溴-5-氯吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001741
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(260mg，0.38mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(5.0mg，0.038mmol)、二碳酸二叔丁酯(166mg，0.76mmol)和Et3N(154mg，1.52mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(180mg，58％)。ESI-MS m/z，对于[C29H30BrClN6O6S2][M+H]+的计算值：737.1；实测值：736.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.41-7.36(m,5H),6.87(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),5.24(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.84(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.60(d,J＝3.6,1H),4.19(s,1H),4.12-3.96(m,2H),3.34(s,3H),1.47(s,9H)。
5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001742
向2-溴-5-氯吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.22mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加三丁基(噁唑-2-基)锡烷(236mg，0.66mmol)、Pd(PPh3)4(46mg，0.066mmol)和CsF(67mg，0.44mmol)并且将混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌3h。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/2，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(120mg，53％)。ESI-MS m/z，对于[C32H32ClN7O7S2][M+H]+的计算值：726.1；实测值：726.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.54-7.53(m,1H),7.46(s,1H),7.41-7.36(m,5H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.24(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.81(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.57(d,J＝3.2,1H),4.15(s,1H),4.06-3.94(m,2H),3.30(s,3H),1.49(s,9H)。
中间体28
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001751
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.21mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(54.5mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(55.0mg，0.28mmol)和硫酸铜(II)五水合物(26.7mg，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到产物(90mg，71％)。ESI-MS m/z，对于[C25H23Cl2N5O4S2][M+H]+的计算值：592.1；实测值：592.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38(m,5H),7.05(s,2H),6.90(s,1H),6.57(d,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.12(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.72(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.57(d,J＝2.8Hz,1H),4.26(s,1H),4.12(d,J＝12.4Hz,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,1H),3.32(s,3H)。
中间体29
5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001761
向2-溴-5-氯吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三丁基(噻唑-2-基)锡烷(122mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)4(34mg，0.049mmol)和CsF(50mg，0.33mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(50mg，21％)。ESI-MS m/z，对于[C32H32ClN7O7S2][M+H]+的计算值：742.1；实测值：742.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.23-8.21(m,2H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.39-7.38(m,5H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(s,1H),5.21(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.86(m,1H),4.59(d,J＝2.8,1H),4.20(s,1H),4.10-4.08(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.37(s,3H),1.49(s,9H)。
中间体30
N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003521799190001762
向4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(200mg，1.02mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(445mg，2.04mmol)、Et3N(0.568mL，4.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.4mg，0.10mmol)并且将混合物在室温下搅拌5h。添加水(100mL)并且将混合物用乙醚(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0-10/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(230mg，74％)。ESI-MS m/z，对于[C13H20N2O2SSi][M+H]+的计算值：297.1；实测值：297.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H),7.07(s,1H),1.53(s,9H),0.23(s,9H)。
3-氯-4-(三氟甲基)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001771
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.10g，2.20mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯硫醇(562mg，2.64mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.43g，4.4mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。添加水(200mL)并且将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(0.6g，51％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClF3N3O7S][M+NH4]+的计算值：543.1；实测值：543.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J＝0.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.20(d,J＝5.6Hz,1H),5.51(d,J＝2.8Hz,1H),5.27(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.63(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),4.23(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),4.12-3.97(m,2H),2.14(s,3H),2.13(s,3H),1.86(s,3H)。
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001772
向3-氯-4-(三氟甲基)苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(0.60g，1.12mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加固体甲醇钠(0.03g，0.56mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物蒸发并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以得到产物(430mg，95％)。ESI-MS m/z，对于[C13H13ClF3N3O4S][M+NH4]+的计算值：417.0；实测值：417.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.77(s,1H),7.66-7.60(m,2H),5.86(d,J＝5.2Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),4.20-4.17(m,1H),4.03(d,J＝2.0Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.51(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H)。
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001773
向3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(430mg，1.06mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(484mg，3.18mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(73.8mg，0.32mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌2h。将NaHCO3水溶液(100mL)添加到混合物中。收集沉淀物并且在真空中干燥以提供产物(350mg，66％)。ESI-MSm/z，对于[C20H17ClF3N3O4S][M+H]+的计算值：488.1；实测值：488.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.72(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.37-7.34(m,3H),6.01(d,J＝5.2Hz,1H),5.66(s,1H),4.53(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝2.8Hz,1H),4.17-4.03(m,3H),3.62(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷)
Figure BDA0003521799190001781
向3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(350mg，0.70mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(455mg，1.40mmol)，然后添加碘甲烷(198mg，1.40mmol)，并且将混合物在室温下搅拌6h。添加水(100mL)并且将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(310mg，86％)。ESI-MS m/z，对于[C21H19ClF3N3O4S][M+H]+的计算值：502.1；实测值：502.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.49(m,2H),7.36-7.35(m,3H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.65(s,1H),4.39(s,1H),4.23-4.19(m,1H),4.16-4.03(m,3H),3.73(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.52(s,3H)。
3-氯-4-(三氟甲基)苯基4,6-O-亚苄基-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001782
向3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(310mg，0.60mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(214mg，0.72mol)、(+)-L-抗坏血酸钠(60mg，0.3mmol)和硫酸铜(II)五水合物(75.0mg，0.30mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间并且将水相用DCM(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(260mg，58％)。ESI-MS m/z，对于[C31H31ClF3N5O6S2][M+H]+的计算值：726.1；实测值：726.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.38-7.37(m,5H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(s,1H),5.16(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.76(dd,J＝11.6,5.2Hz 1H),4.57(d,J＝3.2Hz,1H),4.22(s,1H),4.11-3.95(m,2H),3.30(s,3H),1.47(s,9H)。
中间体31
3-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001791
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(0.9g，2.57mmol)和3-氯苯硫醇(507mg，3.51mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.26g，3.86mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(850mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C18H20ClN3O7S][M+Na]+的计算值：480.1；实测值：480.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.45(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.26-7.20(m,2H),5.99(d,J＝5.6Hz,1H),5.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.69-4.58(m,1H),4.17-4.05(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.99-3.92(m,1H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),1.99(s,3H)。
3-氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001792
向3-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(850mg，1.86mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(100mg并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用酸性树脂中和，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1-1/2，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(600mg，97％)。ESI-MS m/z，对于[C12H14ClN3O4S][M+Na]+的计算值：354.0；实测值：354.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61-7.57(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.31-7.24(m,2H),5.66(d,J＝5.6Hz,1H),4.38(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,1H),4.05(d,J＝2.0Hz,1H),3.67(ddd,J＝18.0,11.2,6.0Hz,2H),3.49(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H)。
3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001801
向3-氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(600mg，1.81mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加D(+)-10-樟脑磺酸(126mg，0.54mmol)和苯甲醛二甲缩醛(826mg，5.43mmol)并且将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(470mg，62％)。ESI-MSm/z，对于[C19H18ClN3O4S][M+H]+的计算值：420.1；实测值：420.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.25(m,5H),5.81(d,J＝5.2Hz,1H),5.67(s,1H),4.50(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝2.8Hz,1H),4.21-4.16(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.61(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001802
向3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(207mg，0.64mmol)，然后添加碘甲烷(79.1μL，1.27mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。将冰水添加到混合物中，并且收集沉淀物并且在真空中干燥以提供产物(160mg，87％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20ClN3O4S][M+Na]+的计算值：456.1；实测值：456.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.38-7.27(m,5H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.65(s,1H),4.40(d,J＝3.2Hz,1H),4.22-4.13(m,3H),4.11-3.98(m,1H),3.71(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.53(s,3H)。
3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001811
向3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(49.8mg，0.25mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(45.7mg，0.23mmol)和硫酸铜(II)五水合物(57.5mg，0.23mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(80mL)萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(70mg，54％)。ESI-MS m/z，对于[C25H24ClN5O4S2][M+H]+的计算值：558.1；实测值：558.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.63(t,J＝1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,5H),6.94(s,1H),6.32(d,J＝5.2Hz,1H),5.57(s,1H),5.24(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),4.68(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),4.60(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(s,1H),4.28-4.16(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.39(s,3H)。
中间体32
3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001812
向3,5-二氯-4-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg，0.078mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(38.4mg，0.20mmol)、CuI(4.48mg，0.024mmol)、CsF(23.8mg，0.16mmol)和DIPEA(67.1μL，0.39mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10mL)并且将混合物用EtOAc(2x5mL)萃取。将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(EA/PE＝1/20～1/1，二氧化硅-CS12g，15mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(25mg，33％)。ESI-MS m/z，对于[C23H22Cl2FN5O7S2][M+H]+的计算值：634.0；实测值：634.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.50(d,J＝6.1Hz,2H),7.10(s,1H),6.11(d,J＝5.5Hz,1H),6.07-5.93(m,1H),5.62(d,J＝2.1Hz,1H),5.36-5.05(m,3H),4.83(d,J＝5.1Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),2.07(d,J＝12.4Hz,6H),1.99(s,3H)。
中间体33
3-溴-5-氟-2-三氟甲基吡啶
Figure BDA0003521799190001821
向3-溴-5-氟-2-碘吡啶(800mg，2.65mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加CuI(3.53g，18.6mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(3.56g，18.6mmol)并且将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝20/1-2.5/1，二氧化硅-CS 40g，30mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(400mg，62％)。GCMS m/z，对于[C6H2BrF4N][M]的计算值：242.9；实测值：243.0。
3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-5-硫醇
Figure BDA0003521799190001822
向3-溴-5-氟-2-三氟甲基吡啶(410mg，1.68mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Na2S(393mg，5.04mmol)并且将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3h。添加NaOH(10％水溶液)以调节pH至大约9并且将混合物用乙醚(3x30mL)洗涤。使用NaHSO4(2M)将水层酸化至pH3并且将水相用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且蒸发以提供产物(280mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C6H3BrF3NS][M-H]-的计算值：255.9；实测值：255.9。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(m,1H),8.19(m,1H),3.66(m,1H)。
5-甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003521799190001823
向4-溴-1-三甲基甲硅烷基-戊-1-炔-3-酮(2.20g，9.43mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加硫脲(1.08g，14.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)并且将混合物用EA(5x20mL)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化以提供产物(1.2g，61％)。ESI-MS m/z，对于[C9H14N2SSi][M+H]+的计算值：211.1；实测值：211.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.79(s,2H),2.35(s,3H)。
3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001831
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(759mg，2.17mmol)和3-溴-2-三氟甲基吡啶-5-硫醇(280mg，1.09mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(707mg，2.17mmol)并且将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌8h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝20/1～2.5/1，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(300mg，48％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18BrF3N4O7S][M+H]+的计算值：571.0；实测值：571.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.06(d,J＝5.2Hz,1H),5.42(d,J＝2.8Hz,1H),5.25(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.48(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.92(m,1H),3.65(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.91(s,3H)。
3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001832
向3-溴-2-(三氟甲基)吡啶-5-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg，0.07mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加CuI(4.0mg，0.021mmol)、CsF(21.3mg，0.14mmol)、5-甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(29.5mg，0.14mmol)和DIPEA(59.9μL，0.35mmol)并且将混合物在室温下搅拌20h。添加水(10mL)并且将混合物用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，200mL/min，硅胶，UV254)以提供产物(13mg，26％)。ESI-MS m/z，对于[C24H24BrF3N6O7S2][M+H]+的计算值：709.0；实测值：709.0。
中间体34
4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑
Figure BDA0003521799190001841
向氮气吹扫的双(三苯基膦)氯化钯(II)(91mg，0.13mmol)和CuI(48mg，0.25mmol)在THF(3.4mL)和Et3N(1.7mL)中溶液中添加2-溴-4-甲基噻唑(445mg，2.50mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.416mL，3.00mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2.5h。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(200mg，41％)。ESI-MS m/z，对于[C9H13NSSi][M+H]+的计算值：196.1；实测值：196.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),2.48(s,3H),0.28(s,9H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001842
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(210mg，0.42mmol)和4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑(164mg，0.84mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(52.4mg，0.21mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(83.2mg，0.42mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)。将获得的材料进一步通过制备型SFC纯化以得到产物(52mg，20％)。ESI-MS m/z，对于[C23H23BrN6O6S2][M+H]+的计算值：623.0；实测值：623.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(s,1H),6.88(s,1H),6.30(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.80-4.76(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.44(s,3H),2.46(s,3H),2.04(s,3H),1.94(s,3H)。
中间体35
2-溴-5-甲基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001851
向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(300mg，1.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Na2S(246mg，3.16mmol)并且将混合物在微波反应器中在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，并且添加2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(300mg，0.86mmol)和Cs2CO3(559mg，1.72mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30mL)萃取并且用盐水洗涤。将有机相浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供粗产物。ESI-MS m/z，对于[C18H21BrN4O7S][M+H]+的计算值：517.0；实测值：517.0。
2-溴-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001852
将2-溴-5-甲基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.33mmol)在MeOH/Et3N/H2O(9mL，5:3:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供产物(65mg)。ESI-MS m/z，对于[C12H15BrN4O4S][M+H]+的计算值：391.0；实测值：391.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.85(d,J＝5.2Hz,1H),5.30(d,J＝6.0Hz,1H),4.60(t,J＝6.0Hz,1H),4.28(dt,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.89(m,2H),3.47(m 2H),3.34(m,1H),2.22(s,3H)。
2-溴-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001853
向2-溴-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.77mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(350mg，2.30mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(35.6mg，0.15mmol)。将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物用Et3N中和，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1～3/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(250mg，68％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19BrN4O4S][M+H]+的计算值：479.0；实测值：479.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.42-7.34(m,3H),5.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.72-4.62(m,1H),4.41(d,J＝3.2Hz,1H),4.24(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),4.12-4.10(m,2H),3.68(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.46(d,J＝7.2Hz,1H),2.28(s,3H)。
2-溴-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001861
向2-溴-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(250mg，0.52mmol)和碘甲烷(370mg，2.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(510mg，1.56mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水稀释并且用EtOAc(30mL)萃取。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1～2/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(180mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C20H21BrN4O4S][M+H]+的计算值：493.0；实测值：493.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.41-7.33(m,3H),6.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.28(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.18-4.05(m,3H),3.83(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.57(s,3H),2.27(s,3H)。
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001862
向2-溴-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.37mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加Zn(23.9mg，0.37mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26.7mg，0.029mmol)、Zn(CN)2(129mg，1.09mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(16.5mg，0.029mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2.5h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～3/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(100mg，62％)。ESI-MS m/z，对于[C21H21N5O4S][M+H]+的计算值：440.1；实测值：440.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.49(m,2H),7.40-7.31(m,3H),6.04(d,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,1H),4.34(d,J＝2.8Hz,1H),4.25(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),4.21(s,1H),4.16(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.11(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.78(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),3.60(s,3H),2.41(s,3H)。
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001871
向2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(95mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加4-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑(64.3mg，0.30mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(19.6mg，0.098mmol)和硫酸铜(II)五水合物(24.7mg，0.098mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释后，将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(95.0mg，83％)。ESI-MS m/z，对于[C27H26N6O4S2][M+H]+的计算值：563.1；实测值：563.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.86(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.40-7.34(m,5H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.33(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.58(dd,J＝11.2,5.2Hz,2H),4.47(s,1H),4.25-4.13(m,2H),3.41(s,3H),2.48(s,3H),2.44(s,3H)。
中间体36
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001881
向2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(190mg，0.40mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(244mg，0.79mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(39.2mg，0.20mmol)和硫酸铜(II)五水合物(49.4mg，0.20mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释后，将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(220mg，94％)。ESI-MS m/z，对于[C26H23ClN6O4S2][M+H]+的计算值：583.1；实测值：583.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.87(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),7.39-7.35(m,5H),7.12(s,1H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.34(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.60-4.56(m,2H),4.48(s,1H),4.26-4.11(m,2H),3.42(s,3H),2.45(s,3H)。
中间体37
5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001882
向5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(117mg，0.54mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(39.2mg，0.20mmol)和硫酸铜(II)五水合物(49.4mg，0.20mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释后，将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(100mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C24H21BrClN5O4S2][M+H]+的计算值：622.0；实测值：622.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J＝12.8,2.0Hz,2H),8.29(s,1H),8.02(t,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.32(m,5H),7.11(s,1H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.32(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.68-4.46(m,2H),4.29(dd,J＝16.4,3.6Hz,2H),4.21-4.05(m,1H),3.36(s,3H)。
5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001891
向5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.16mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(78.8mg，0.80mmol)、CuI(3.06mg，0.016mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(7.03mg，0.0096mmol)和DIPEA(0.275mL，1.61mmol)并且将混合物在微波反应器中在100℃下搅拌2h。用水(20mL)稀释后，将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-1/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(40mg，39％)。ESI-MS m/z，对于[C29H30ClN5O4S2Si][M+H]+的计算值：640.1；实测值：640.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.96(s,1H),7.56-7.45(m,1H),7.43-7.31(m,6H),7.11(s,1H),6.18(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.36-5.30(m,1H),4.64-4.50(m,2H),4.38-4.24(m,2H),4.18-4.13(m,1H),3.36(s,3H),0.27(s,9H)。
中间体38
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001892
将2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.78mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；草酸(736mg，3.89mmol)和DIPEA(1.33mL，7.79mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液在微波反应器中在130℃下搅拌4h。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～2/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV254)以提供产物(190mg，46％)。ESI-MS m/z，对于[C24H26ClN5O5S][M+H]+的计算值：532.1；实测值：532.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.39-7.32(m,3H),5.84(d,J＝5.1Hz,1H),5.60(s,1H),4.82(s,4H),4.40(d,J＝9.2Hz,2H),4.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.27(d,J＝9.2Hz,2H),4.16(m,4H),3.72(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.54(s,3H)。
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001901
向5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg，0.30mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(70.9mg，0.36mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(72.6mg，0.37mmol)和硫酸铜(II)五水合物(30.5mg，0.12mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供产物(120mg，57％)。ESI-MS m/z，对于[C29H30ClN7O5S2][M+H]+的计算值：656.1；实测值：656.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(m,5H),7.06(s,2H),6.89(s,1H),6.29(d,J＝4.8Hz,1H),5.57(s,1H),5.15(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.74-4.63(m,5H),4.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(m,4H),4.22(s,1H),4.10(d,J＝12.0Hz,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.30(s,3H)。
中间体39
2-氯-4-硫烷基苄腈
Figure BDA0003521799190001911
向2-氯-4-氟苄腈(1.56g，10.0mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加Na2S(1.56g，20.1mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。添加水(30mL)并且使用HCl(1M)将pH调节至6-7。收集沉淀物并且在真空下干燥以得到产物(1.6g，94％)。ESI-MS m/z，对于[C7H4ClNS][M-H]-的计算值：168.0；实测值：167.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.73(s,1H)。
3-氯-4-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001912
在氮气气氛下在30℃下向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷(600mg，1.74mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液中添加PCl5(543mg，2.61mmol)，然后添加三氟化硼乙醚合物(0.107mL，0.87mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后在剧烈搅拌下逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用DCM萃取并且将有机相干燥并且浓缩。将获得的材料的一部分(320mg)和2-氯-4-硫烷基-苄腈(219mg，1.29mmol)溶解在DMF(4.0mL)中。添加碳酸铯(648mg，1.99mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1，二氧化硅-CS 120g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(290mg，64％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19ClN4O6S][M+NH4]+的计算值：472.1；实测值：472.1。
3-氯-4-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001913
向3-氯-4-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(290mg，0.64mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(150mg，0.77mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(189mg，0.96mmol)和硫酸铜(II)五水合物(79.6mg，0.32mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型SFC纯化以提供产物(25mg，7％)。ESI-MS m/z，对于[C23H23ClN6O6S2][M+H]+的计算值：579.1；实测值：579.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.06(s,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),5.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.39-5.19(m,2H),4.93(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.77(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.16-4.00(m,2H),3.35(s,3H),2.06(s,3H),1.92(s,3H)。
中间体40
N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003521799190001921
向4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(2.00g，10.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.45g，20.4mmol)、Et3N(5.68mL，40.8mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(12.4mg，1.02mmol)并且将混合物在室温下搅拌5h。添加水(100mL)并且将混合物用乙醚(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0～10/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(3.60g，89％)。ESI-MS m/z，对于[C18H28N2O4SSi][M+H]+的计算值：397.2；实测值：397.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,1H),1.45(d,J＝2.8Hz,18H),0.18(d,J＝2.8Hz,9H)。
5-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001922
向5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(500mg，1.04mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加Zn(68.2mg，1.04mmol)、Zn(CN)2(368mg，3.13mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(58.9mg，0.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95.4mg，0.10mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2.5h。用水(20mL)稀释后，将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(200mg，45％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19N5O4S][M+H]+的计算值：426.1；实测值：426.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(t,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,3H),6.08(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.34(d,J＝2.8Hz,1H),4.26(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.21(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.12(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.05(s,1H),3.71(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),3.56(s,3H)。
5-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001931
向5-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.19mmol)和N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(89.5mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(23.5mg，0.094mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(55.9mg，0.28mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供产物(110mg，78％)。ESI-MS m/z，对于[C35H39N7O8S2][M+H]+的计算值：750.2，实测值：750.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(t,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.42-7.31(m,5H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.28(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.58(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.54(d,J＝2.8Hz,1H),4.32-4.23(m,2H),4.18-4.11(m,1H),3.33(s,3H),1.47(s,18H)。
中间体41
5-苄基硫烷基-1,3-二氯-2-氟苯
Figure BDA0003521799190001932
向氮气吹扫的5-溴-1,3-二氟-2-氟苯(2.00g，7.95mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(274mg，0.48mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(230mg，0.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中溶液中添加苄基硫醇(1.04mL，8.75mmol)和DIPEA(2.78ml，15.9mmol)并且将混合物在80℃下搅拌17h。将混合物通过二氧化硅过滤(用EtOAc洗脱)，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(2.36g，定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.23(m,5H),7.21(d,J＝6.1Hz,2H),4.08(s,2H)。
中间体42
1,2,4,6-四-O-乙酰基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖
Figure BDA0003521799190001941
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(4.00g，10.7mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(2.31g，11.8mmol)、硫酸铜(II)五水合物(1.34g，5.36mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(1.06g，5.36mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物分配在水(50mL)与DCM(50mL)之间并且将水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～0/1，二氧化硅-CS 80g，50mL/min，硅胶，UV 254)以产生产物(4.20g，78％)。ESI-MS m/z，对于[C19H23N5O9S][M+H]+的计算值：498.1；实测值：498.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.09(s,2H),6.90(s,1H),5.98(d,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.67(m,2H),5.40(d,J＝1.2Hz,1H),4.48(t,J＝12.4Hz,1H),4.08-3.98(m,2H),2.07(s,3H),1.98(s,6H),1.84(s,3H)。
4,6-二-O-乙酰基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-D-半乳糖烯
Figure BDA0003521799190001942
向1,2,4,6-四-O-乙酰基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(4.20g，8.36mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(4.06g，50.1mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。将混合物蒸发，并且将残余物溶解在MeCN(200mL)中。添加锌(1.98mg，30.3mmol)和NH4Cl(1.62g，30.3mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。将混合物过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以产生产物(120mg，4％)。ESI-MS m/z，对于[C15H17N5O5S][M+H]+的计算值：380.1；实测值：380.2,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.94(s,1H),6.75(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),5.90(d,J＝2.0Hz,1H),5.59(d,J＝4.4Hz,1H),4.98(t,J＝6.0Hz,1H),4.60(t,J＝12.8Hz,1H),4.23-4.15(m,2H),2.04(s,3H),1.88(s,3H)。
中间体43
4-氯-2-硫烷基苄腈
Figure BDA0003521799190001951
将4-氯-2-氟苄腈(2.0g，12.6mmol)和氢硫化钠一水合物(1.00g，12.6mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物分配在乙醚与HCl(0.5M)之间并且将有机相用NaOH水溶液(1M)萃取。将水相用HCl(5M)酸化并且通过过滤收集沉淀物并且在真空下干燥以得到产物(1.02g，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.15(s,1H)。
1,2,4,6-四-O-乙酰基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖
Figure BDA0003521799190001952
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(1.40g，3.75mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(800mg，3.71mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(468mg，1.88mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(743mg，3.75mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法纯化(EtOAc，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以产生产物(1.64g，85％)。ESI-MS m/z，对于[C19H21ClN4O9S][M+H]+的计算值：517.1；实测值：517.0,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.11(s,1H),5.94-5.75(m,2H),5.56(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),5.20(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.32-3.99(m,3H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,3H),1.89(s,3H)。
4,6-二-O-乙酰基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-D-半乳糖烯
Figure BDA0003521799190001953
向1,2,4,6-四-O-乙酰基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(1.60g，3.10mmol)在DCM(20mL)中的冷却(0℃)溶液中添加HBr/AcOH(1.50mg，18.6mmol)。混合物在25min内达到室温，并且然后在室温下搅拌6h。将混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机相干燥，浓缩并且将获得的残余物与NH4Cl(739mg，13.8mmol)一起溶解在MeCN(100mL)中。添加锌(903mg，13.8mmol)，并且在室温下搅拌5天后，使用EtOAc将混合物通过二氧化硅过滤。将滤液浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以产生产物(219mg，18％)。ESI-MS m/z，对于[C15H15ClN4O5S][M+H]+的计算值：399.0；实测值：399.0,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.78(s,1H),6.78(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),6.05-5.90(m,1H),5.51(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),5.06(dt,J＝6.4,2.0Hz,1H),4.59(t,J＝6.0Hz,1H),4.25-4.00(m,2H),2.02(s,3H),1.81(s,3H)。
中间体44
5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003521799190001961
将3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(200mg，0.82mmol)和氰化铜(92mg，1.02mmol)在DMSO(0.8mL)中的溶液在150℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释并且过滤。分离各相，并且将有机相干燥并且蒸发以提供产物(159mg，定量产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H)。
4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖
Figure BDA0003521799190001962
向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.29mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加三异丙基硅烷硫醇(93μL，0.43mmol)和三氟化硼乙醚合物(107μL，0.87mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。添加水(10mL)并且将混合物用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物溶解在DMF(4.0mL)中并且添加硫代乙酸钾(731mg，6.4mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释后，将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/Et2O)以得到产物(36g，39％)。ESI-MS m/z，对于[C11H17N3O6S][M+Na]+的计算值：342.1；实测值：341.8,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.96(t,J＝4.3Hz,1H),5.38(d,J＝1.7Hz,1H),4.55(t,J＝6.8Hz,1H),4.13(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.01(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),3.84(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),3.79(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.51(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.85(d,J＝3.8Hz,1H)。
3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶-5-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001971
向4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖(36mg，0.11mmol)和5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(32mg，0.17mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(28.9μL，0.17mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物用EtOAc(10mL)稀释并且用HCl(1M，10mL)、水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以得到产物(52g，94％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18F3N5O6S][M+H]+的计算值：490.1；实测值：489.9,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),8.28(s,1H),6.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.42(s,1H),4.54-4.40(m,1H),4.11(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.58(s,3H),2.18(s,3H),1.97(s,3H)。
中间体45
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-溴-5-氯吡啶
Figure BDA0003521799190001972
将氮杂环丁烷(171μL，2.54mmol)添加到3-溴-5-氯吡啶-2-甲酸(500mg，2.11mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(389mg，2.54mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(486mg，2.54mmol)在DMF(8mL)和Et3N(0.35mL，2.54mmol)中的溶液中。在室温下搅拌26h，将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以产生产物(264mg，45％产率)。ESI-MSm/z，对于[C9H8BrClN2O][M+H]+的计算值：275.0；实测值：274.6。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49-8.46(m,1H),7.97-7.94(m,1H),4.29-4.21(m,2H),4.14-4.07(m,2H),2.40-2.29(m,2H)。
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-5-氯吡啶
Figure BDA0003521799190001981
向氮气吹扫的2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-溴-5-氯吡啶(277mg，1.01mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(35mg，0.060mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中溶液中添加2,4-二甲氧基苄基硫醇(278mg，1.51mmol)和DIPEA(0.34mL，2.00mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液并且将混合物在100℃下搅拌4h。将混合物通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以产生产物(359mg，94％)。ESI-MSm/z，对于[C18H19ClN2O3S][M+H]+的计算值：379.1；实测值：379.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.47-6.42(m,2H),4.28(s,4H),4.09(s,2H),3.86(s,2H),3.80(s,3H),2.30(p,J＝7.8Hz,2H)。
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡啶-3-硫醇
Figure BDA0003521799190001982
将TFA(1.5mL)添加到2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-5-氯吡啶(359mg，0.95mmol)在DCM(2mL)和三乙基硅烷(1.5mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌20h。将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(199mg，92％)。ESI-MS m/z，对于[C9H9ClN2OS][M+H]+的计算值：229.0；实测值：228.7。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),4.41(br s,5H),2.34(p,J＝7.8Hz,2H)。
2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001983
将NaH(在油中60％，70mg，1.81mmol)添加到2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡啶-3-硫醇(199mg，0.87mmol)和2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(456mg，1.31mmol)在DMF(6mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌6h。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(315mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C21H24ClN5O8S][M+H]+的计算值：542.1；实测值：541.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.45(d,J＝2.8Hz,1H),5.33(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.62-4.49(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.24(t,J＝7.7Hz,2H),4.15-4.00(m,4H),2.35(p,J＝7.7Hz,2H),2.16(s,6H),1.91(s,3H)。
2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001991
将2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(275mg，0.51mmol)在MeOH(10mL)、Et3N(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌24h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供产物(206mg，98％)。ESI-MS m/z，对于[C15H18ClN5O5S][M+H]+的计算值：416.1；实测值：415.8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),5.83(d,J＝5.5Hz,1H),4.41(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.26-4.14(m,5H),4.04(d,J＝2.2Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.56(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),2.38(p,J＝7.8Hz,2H)。
2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190001992
向2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.48mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(92mg，0.48mmol)，然后添加苯甲醛二甲缩醛(0.15mL，0.96mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。添加Et3N(0.1mL，0.72mmol)并且将混合物浓缩。将残余物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，干燥并且蒸发。将残余物和NaH(在油中60％，37mg，0.96mmol)溶解在DMF(3mL)中并且搅拌5min，然后添加碘甲烷(45μL，0.72mmol)。在室温下搅拌2h后，将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤两次并且将有机相干燥并且蒸发。将残余物在TFA/水(2.5mL，4:1)中在室温下搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供产物(45mg，22％)。ESI-MS m/z，对于[C16H20ClN5O5S][M+H]+的计算值：430.1；实测值：429.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),6.15(d,J＝5.4Hz,1H),4.26-4.14(m,5H),4.06(dd,J＝10.6,5.4Hz,1H),3.99(d,J＝2.6Hz,1H),3.69-3.59(m,3H),3.52(s,3H),2.39(p,J＝7.8Hz,2H)。
中间体46
5-氯-3-氟-2-(2-吡啶基)吡啶
Figure BDA0003521799190002001
向2-溴-5-氯-3-氟吡啶(600mg，2.85mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(0.99mL，2.85mmol)在甲苯(10.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(165mg，0.143mmol)并且将混合物回流24h。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(515mg，87％)。ESI-MS m/z，对于[C10H6ClFN2][M+H]+的计算值：209.0；实测值：209.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝4.2Hz,1H),8.56(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.85(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.5,4.8,1.0Hz,1H)。
4-甲基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002002
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(30.0g，78.7mmol)和4-甲基苯硫醇(11.0g，86.6mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚合物(30.2mL，236mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物分配在冷水与DCM之间。添加NaOH水溶液(5M，140mL)以将pH维持在大约7。将有机相干燥，浓缩并且将残余物由PE磨碎。将获得的材料在MeOH(300mL)和NaOMe(1M，13mL)中在室温下搅拌19h。将混合物用二氧化硅(30g)中和并且过滤。将滤液蒸发，并且将残余物溶解在MeCN(300mL)中。向溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(17.9mL，118mmol)，然后添加对甲苯磺酸一水合物(1.0g，5.26mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用氨(16M，1.0mL)中和，并且添加水(200mL)。分离作为产物的沉淀物(26.61g，85％)。ESI-MS m/z，对于[C20H21N3O4S][M+Na]+的计算值：422.1；实测值：422.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56-7.51(m,2H),7.42(m,2H),7.35(m,3H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),5.59(s,1H),4.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.21(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.81(t,J＝9.7Hz,1H),3.63-3.58(m,1H),3.44(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),2.31(s,3H)。
4-甲基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002011
向4-甲基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(26.61g，66.6mmol)和4-甲基苯硫醇(11.0g，86.6mmol)在DMF(220mL)中的冷却(0℃)溶液中添加NaH(在油中60％，5.32g，133mmol)并且将混合物搅拌5min。经15min添加碘甲烷(6.33mL，100mmol)在DMF(50mL)中的溶液并且将所得混合物在室温下搅拌30min。通过添加MeOH(5.0mL)将反应淬灭并且添加冰/水(200mL)。收集沉淀物，用水洗涤，干燥并且在TFA/水(170mL，4:1)中在室温下搅拌2h。将混合物在冰浴中冷却并且谨慎地添加氨(16M，120mL)。分离出沉淀物，溶解在吡啶(50mL)中并且蒸发。将残余物在吡啶(120mL)和乙酸酐(75mL)中在40℃下搅拌4h。将混合物浓缩并且分配在EtOAc与HCl(1M)之间。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(26.72g，94％)。ESI-MS m/z，对于[C18H23N3O6S][M+NH4]+的计算值：427.1；实测值：427.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(d,J＝8.1Hz,2H)7.13(d,J＝8.0Hz,2H),5.35(d,J＝3.0Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.10(d,J＝6.5Hz,2H),3.80(t,J＝6.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.57(dd,J＝9.6,3.3Hz,1H),3.38(t,J＝9.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H)。
三氯亚氨逐乙酸4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-α-D-吡喃半乳糖基酯
Figure BDA0003521799190002021
向4-甲基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(6.41g，15.6mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(9.3mL)中的冷却(0℃)溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(9.7g，55mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释并且用NaHSO3水溶液(1M)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料溶解在DCM(30mL)中，并且添加三氯乙腈(1.40mL，13.4mmol)，然后添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mL，0.96mmol)。在室温下搅拌50min后，将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(3.65g，52％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.70(s,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),5.47(d,J＝2.7Hz,1H),4.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.15(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),4.01(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),3.98(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.79(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.54(s,3H),2.18(s,3H),2.03(s,3H)。
三异丙基甲硅烷基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002022
向三氯亚氨逐乙酸(trichloroacetimidate)4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-α-D-吡喃半乳糖基酯(2.00g，4.46mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加三异丙基甲硅烷基硫醇(1.29mL，5.8mmol)，然后添加三氟化硼乙醚合物(0.11mL，0.89mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并且将有机相蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(1.70g，80％)。ESI-MS m/z，对于[C20H37N3O6SSi][M+Na]+的计算值：498.2；实测值：498.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.75(d,J＝5.0Hz,1H),5.39(d,J＝2.5Hz,1H),4.65(t,J＝6.5Hz,1H),4.09(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.96(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),3.79(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.52(s,3H),2.15(s,3H),2.04(s,3H),1.31(m,3H),1.15(d,J＝7.3Hz,18H)。
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002031
向三异丙基甲硅烷基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(679mg，1.14mmol)和5-氯-3-氟-2-(2-吡啶基)吡啶(286mg，1.37mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加TBAF(1.43mL，在THF中1M，1.43mmol)并且将混合物在室温下搅拌6h。添加K2CO3(158mg，1.14mmol)并且将混合物在50℃下搅拌72h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc中并且通过二氧化硅塞过滤。将滤液浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料在MeOH(7.5mL)、Et3N(2.5mL)和水(0.75mL)中在室温下搅拌20h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供产物(76mg，16％)。ESI-MS m/z，对于[C17H18ClN5O4S][M+H]+的计算值：424.1；实测值：424.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),6.04(d,J＝5.4Hz,1H),4.03-3.98(m,2H),3.92(d,J＝2.0Hz,1H),3.66-3.60(m,2H),3.53(dd,J＝10.6,3.0Hz,1H),3.35(s,3H)。
中间体48
5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002032
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.72g，4.91mmol)和5-氯吡啶-3-硫醇(650mg，4.46mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，428mg，11.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(1.17g，57％)。ESI-MS m/z，对于[C17H19ClN4O7S][M+H]+的计算值：459.1；实测值：459.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(t,J＝2.1
Hz,1H),5.99(d,J＝5.5Hz,1H),5.50(d,J＝3.3Hz,1H),5.30(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.14(dd,J＝11.7,4.6Hz,2H),4.03(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),3.96(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.18(d,J＝2.1Hz,3H),2.04(s,3H)。
中间体50
4-氯-2-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002041
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.41mmol)和4-氯-2-氟苄腈(77mg，0.49mmol)在DMF(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加二乙胺(0.11mL，1.03mmol)并且将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水(5x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(129mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN4O7S][M+NH4]+的计算值：500.1；实测值：500.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.09(d,J＝5.5Hz,1H),5.53(dd,J＝3.2,1.1Hz,1H),5.33(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.69-4.63(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.07(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),4.00(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.04(s,3H)。
中间体51
3-氯-5-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002042
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.41mmol)、3-氯-5-氟苄腈(96mg，0.62mmol)和二乙胺(0.064mL，0.62mmol)在DMF(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加NaH(在油中60％，24mg，0.62mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水(5x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(84mg，42％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN4O7S][M+NH4]+的计算值：500.1；实测值：500.1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.71(t,J＝1.8Hz,1H),7.66(t,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),6.08(d,J＝5.5Hz,1H),5.51(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),4.18(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.7,7.9Hz,1H),3.94(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H)。
中间体52
3-氯-4-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002051
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.41mmol)和2-氯-4-氟苄腈(77mg，0.49mmol)在DMF(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加二乙胺(0.11mL，1.03mmol)并且将混合物在室温下搅拌20h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水(5x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(117mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19ClN4O7S][M+NH4]+的计算值：500.1；实测值：500.1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),5.50(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.55(dd,J＝7.0,5.6Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),4.04(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),3.96(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.20(s,3H),2.20(s,3H),1.97(s,3H)。
中间体53
5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002052
将5-氯吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.00g，4.36mmol)在MeOH(40mL)和NaOMe(2.18mL，1M)中的溶液在室温下搅拌20min，然后添加乙酸(0.2mL)，并且将混合物蒸发。添加NaOH(100mL，1M)并且将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发并且将残余物溶解在MeCN(200mL)中。向溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(2.62mL，17.4mmol)，然后添加对甲苯磺酸一水合物(249mg，1.31mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且悬浮在MeCN(200mL)中。添加更多苯甲醛二甲缩醛(1.31mL，8.72mmol)并且将混合物在室温下搅拌20h。将混合物浓缩并且添加EtOAc(200mL)。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，浓缩并且用甲苯共蒸发。将残余物与NaH(在油中60％，334mg，8.72mmol)一起溶解在DMF(20mL)中。添加碘甲烷(0.407mL，6.54mmol)并且将混合物在室温下搅拌45min。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(5x200mL)洗涤并且将有机相干燥并且蒸发。将残余物在TFA/水(15mL，4:1)中在室温下搅拌30min。将混合物用水(25mL)稀释并且在减压下去除TFA。添加NaOH(50mL，1M)并且将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发并且从EtOAc/PE重结晶以提供产物(1.041g，69％)。将来自重结晶的滤液浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供更多产物(476mg，31％)。ESI-MS m/z，对于[C12H15ClN4O4S][M+H]+的计算值：347.1；实测值：347.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),6.07(d,J＝5.3Hz,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,1H),4.06(dd,J＝10.5,5.3Hz,1H),4.00(d,J＝2.4Hz,1H),3.71-3.59(m,3H),3.53(s,3H)。
中间体55
4,5-二氯-2-乙炔基噻唑
Figure BDA0003521799190002061
将氮气吹扫的2,4,5-三氯噻唑(150mg，0.80mmol)、CuI(15mg，0.080mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(28mg，0.040mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.17mL，1.19mmol)在THF(1.5mL)和Et3N(0.56mL)中的溶液在微波反应器中在100℃下搅拌20min。将混合物冷却至室温，添加TBAF(75μL，在THF中1M，0.075mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供粗产物(57mg)，其不经进一步纯化而用于随后的步骤。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002062
向三异丙基甲硅烷基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(6.09g，12.8mmol)和5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(3.15g，15.4mmol)在MeCN(61mL)中的溶液中添加TBAF(1.28mL，在THF中1M，1.28mmol)并且将混合物在室温下搅拌20min。将混合物分配在盐水(60mL)、HCl(2.0mL，1M)与EtOAc(60mL)之间。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(6.08g，95％)。ESI-MS m/z，对于[C17H18BrN5O6S][M+Na]+的计算值：522.0；实测值：521.8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(d,J＝5.3Hz,1H),5.43(d,J＝2.7Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.06(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),4.01(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.98(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.87(dd,J＝10.3,3.3Hz,1H),3.62(s,3H),2.16(s,3H),1.98(s,3H)。
中间体56
5-溴-2-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002071
向三异丙基甲硅烷基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(820mg，1.38mmol)和4-溴-2-氟苄腈(331mg，1.65mmol)在MeCN(6mL)中的溶液中添加TBAF(138μL，在THF中1M，0.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(796mg，定量产率)。ESI-MS m/z，对于[C18H19BrN4O6S][M+Na]+的计算值：521.0；实测值：521.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.89(t,J＝1.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.1Hz,2H),6.14(d,J＝5.3Hz,1H),5.44(d,J＝2.3Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.07(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H),4.04-3.98(m,2H),3.88(dd,J＝10.4,3.3Hz,1H),3.63(s,3H),2.18(s,3H),1.99(s,3H)。
5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002072
将5-溴-2-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(796mg，1.59mmol)在MeOH(5mL)和NaOMe(80μL，1M)中的溶液在室温下搅拌90min。将混合物通过SCX-柱过滤并且蒸发以提供产物(620mg，94％)。ESI-MS m/z，对于[C14H15BrN4O4S][M+NH4]+的计算值：432.0；实测值：432.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.12-8.08(m,1H),7.66(d,J＝0.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),6.22(d,J＝5.4Hz,1H),4.22(t,J＝6.2Hz,1H),4.11(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),4.04(d,J＝2.0Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.62(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),3.59(s,3H)。
中间体60
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002081
将5-溴-2-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(793mg，1.59mmol)在EtOH(16mL)和NaOH(8mL，3M)中的溶液在80℃下搅拌24h。将混合物浓缩至其体积的大约一半。通过添加HCl(5M)将混合物酸化至pH 1。滤出沉淀物以提供中间体羧酸(468mg)。将滤液用EtOAc萃取，干燥并且浓缩以提供更多中间体羧酸(259mg)。将中间体羧酸(729mg)与1-羟基苯并三唑水合物(292mg，1.91mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(366mg，1.91mmol)一起溶解在DMF(8mL)中。向溶液中添加甲胺(0.70mL，在EtOH中8M，5.57mmol)并且将混合物在50℃下搅拌7h，然后在室温下搅拌15h。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(455mg，64％)。ESI-MS m/z，对于[C15H19BrN4O5S][M+Na]+的计算值：469.0；实测值：469.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),5.97(d,J＝5.4Hz,1H),4.25(t,J＝6.4Hz,1H),4.02(dd,J＝10.7,5.4Hz,1H),3.99(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,5.5Hz,1H),3.63(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),3.58(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),3.50(s,3H),2.90(s,3H)。
中间体61
5-溴-2-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002082
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(3.70g，10.6mmol)和4-溴-2-硫烷基-苄腈(2.94g，13.8mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.89g，21.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(150mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～3/1，二氧化硅-CS 40g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(2.50g，45％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19BrN4O7S][M+NH4]+的计算值：544.0；实测值：544.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.49(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.75-4.48(m,1H),4.12(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.00-4.05(m,1H),3.97(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),2.01(s,3H)。
5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002091
将5-溴-2-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.30g，2.47mmol)在MeOH(10mL)、Et3N(6mL)和H2O(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物悬浮在DCM(30mL)中。收集固体并且通过DCM和乙醚洗涤以提供产物(850mg，86％)。ESI-MS m/z，对于[C13H13BrN4O4S][M+NH4]+的计算值：418.0；实测值：418.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.10(d,J＝5.2Hz,1H),6.00(d,J＝5.2Hz,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(t,J＝5.6Hz,1H),4.27(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.36-3.25(m,1H)。
5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002092
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(850mg，2.12mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(967mg，6.36mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(98.4mg，0.42mmol)并且将混合物在50℃下在减压下搅拌3h。将混合物用Et3N中和，浓缩，并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～3/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV254)以提供产物(900mg，87％)。ESI-MS m/z，对于[C20H17BrN4O4S][M+H]+的计算值：489.0；实测值：489.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.47(m,4H),7.39-7.32(m,3H),5.89(d,J＝5.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.64(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝2.8Hz,1H),4.25-4.28(m,2H),4.15(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.62(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002101
在0℃下向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.10g，2.25mmol)在干DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(在油中60％，98.9mg，2.47mmol)，然后添加碘甲烷(0.327mL，4.50mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌5min。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(2x40mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(660mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C21H19BrN4O4S][M+H]+的计算值：503.0；实测值：503.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89-7.87(m,1H),7.53-7.49(m,4H),7.39-7.35(m,3H),6.11(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.34(d,J＝3.2Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),4.22-4.13(m,3H),3.80-3.74(m,1H),3.60(s,3H)。
5-溴-2-羧基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002102
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(450mg，0.89mmol)在EtOH(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加NaOH(894mg，22.3mmol)并且将混合物在90℃下搅拌过夜。在减压下去除EtOH。通过添加HCl(1M)将混合物酸化至pH 6并且将混合物用EtOAc(2x60mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩以提供产物(400mg，86％)。ESI-MS m/z，对于[C21H20BrN3O6S][M-H]-的计算值：520.0；实测值：520.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01-7.92(m,2H),7.59-7.51(m,2H),7.44-7.32(m,4H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.36-4.31(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.20-4.07(m,2H),3.91(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.55(s,3H)。
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002111
向5-溴-2-羧基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.38mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(77.6mg，1.15mmol)、DIPEA(0.328mL，1.91mmol)和HATU(291mg，0.77mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(60mL)中并且用EA(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1～0/1，二氧化硅-CS20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(105mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C22H23BrN4O5S][M+H]+的计算值：535.1；实测值：535.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82-7.77(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.44-7.33(m,5H),6.34-6.28(m,1H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.37-4.29(m,1H),4.27-4.18(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.77(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.53(s,3H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H)。
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002112
向5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(105mg，0.20mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(142mg，0.78mmol)、硫酸铜(II)五水合物(49.0mg，0.20mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(38.9mg，0.20mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(60mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝1/0～5/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(85.0mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C27H26BrN5O5S2][M+H]+的计算值：644.1；实测值：644.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.31(m,8H),6.36(s,1H),6.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.51(s,1H),5.38(d,J＝11.2Hz,1H),4.57(d,J＝14.8Hz,2H),4.44-4.11(m,3H),3.32(s,3H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H)。
中间体62
5-氯-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002121
将5-氯-2-氰基苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.33g，2.75mmol)在MeOH(5.0mL)和催化量的NaOMe中的溶液在室温下搅拌20min。将混合物用酸性树脂中和，过滤，并且浓缩。将残余物溶解在DMF(5mL)中并且添加苯甲醛二甲缩醛(1.28g，8.41mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(195mg，0.84mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h，然后用Et3N中和。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(768mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C20H17ClN4O4S][M+H]+的计算值：445.1；实测值：445.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.37-7.34(m,4H),5.88(d,J＝5.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.67-4.62(m,1H),4.41(d,J＝2.8Hz,1H),4.28-4.14(m,3H),3.63(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.47(d,J＝6.4Hz,1H)。
5-氯-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002122
向5-氯-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.67mmol)在干DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(659mg，2.02mmol)，然后添加碘甲烷(0.084mL，1.35mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入冰水中，并且通过过滤收集固体以提供产物(165mg，53％)。ESI-MS m/z，对于[C21H19ClN4O4S][M+H]+的计算值：459.1；实测值：459.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.40-7.32(m,4H),6.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.26(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.21-4.16(m,2H),4.14-4.06(m,1H),3.76(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.59(s,3H)。
2-羧基-5-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002131
向5-氯-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(165mg，0.36mmol)在EtOH(10mL)和水(3mL)中的溶液中添加NaOH(360mg，8.99mmol)并且将混合物在90℃下搅拌过夜。在减压下去除EtOH。通过添加HCl(1M)将混合物酸化至pH 6并且将混合物用EtOAc(2x60mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩以提供产物(152mg，89％)。ESI-MS m/z，对于[C21H20ClN3O6S][M-H]+的计算值：478.1；实测值：478.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.36-7.26(m,3H),7.19-7.14(m,1H),6.08(d,J＝5.2Hz,1H),5.57(s,1H),4.30-4.15(m,3H),4.10-3.99(m,2H),3.84(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.48(s,3H)。
5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002132
向2-羧基-5-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(152mg，0.32mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(64.4mg，0.95mmol)、DIPEA(0.272mL，1.59mmol)和HATU(242mg，0.64mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(60mL)中并且用EA(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1～0/1，二氧化硅-CS20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(133mg，85％)。ESI-MS m/z，对于[C22H23ClN4O5S][M+H]+的计算值：491.1；实测值：491.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.35-7.25(m,4H),6.29-6.17(m,1H),5.95(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.25(d,J＝3.2Hz,1H),4.20-4.12(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.70(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.46(s,3H),2.94(d,J＝4.8Hz,3H)。
5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002141
向5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(133mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(98.2mg，0.54mmol)、硫酸铜(II)五水合物(67.6mg，0.27mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(53.7mg，0.27mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(60mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝1/0～5/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(120mg，74％)。ESI-MS m/z，对于[C27H26ClN5O5S2][M+H]+的计算值：600.1；实测值：600.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.20(m,6H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77-6.68(m,1H),6.08(d,J＝5.2Hz,1H),5.39(s,1H),5.25(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.50(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝3.2Hz,1H),4.27(s,1H),4.17(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.12-3.97(m,1H),3.22(s,3H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H)。
中间体63
5-溴-2-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002142
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加三甲基-[2-(4-甲基噻唑-2-基)乙炔基]硅烷(101mg，0.52mmol)、硫酸铜(II)五水合物(64.5mg，0.26mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(51.2mg，0.26mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(60mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(90mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C27H24BrN5O4S2][M+H]+的计算值：626.0；实测值：626.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.91(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.44-7.31(m,5H),6.93-6.89(m,1H),6.24(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.33(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.64-4.54(m,2H),4.45-4.41(m,1H),4.32-4.13(m,2H),3.42(s,3H),2.49(s,3H)。
中间体64
2-溴-5-氯-4-甲基噻唑
Figure BDA0003521799190002151
向2-溴-4-甲基噻唑(2.60g，15mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(2.34g，18mmol)并且将混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，用水(50mL)稀释并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0-5/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.60g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.30(s,3H)。
2-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷
Figure BDA0003521799190002152
向2-溴-5-氯-4-甲基噻唑(1.60g，7.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(264mg，0.38mmol)、CuI(72mg，0.38mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.2mL，23mmol)和Et3N(3.1mL，23mmol)并且将混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌4h。将混合物浓缩，添加水(50mL)并且将混合物用DCM(2x100mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/0～10/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV254)以提供(600mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),0.19(s,9H)。
2,5-二溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002153
在0℃下向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(3g，7.70mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加2,5-二溴-3-氟吡啶(2.16g，8.47mmol)和二乙胺(1.13g，15.4mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 40g，50mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(2.6g，58％)。ESI-MS m/z，对于[C17H18Br2N4O7S][M+H]+的计算值：580.9；实测值：581.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.12(d,J＝5.6Hz,1H),5.49(d,J＝2.8Hz,1H),5.34(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.53(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),4.04-3.98(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.97(s,3H)。
2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002161
将2,5-二溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.60g，4.47mmol)在MeOH(30mL)、Et3N(2mL)和H2O(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物悬浮在DCM(50mL)中。收集固体并且通过DCM和乙醚洗涤以提供产物(1.10g，54％)。ESI-MS m/z，对于[C11H12Br2N4O4S][M+H]+的计算值：454.9；实测值：455.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),4.28(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.90(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),3.83(t,J＝6.4Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),3.35-3.32(m,1H)。
2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002162
向2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.10g，2.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(1.1g，7.24mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(112mg，0.48mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且添加Et3N(1mL)。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/1～1/3，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.05g，80％)。ESI-MS m/z，对于[C18H16Br2N4O4S][M+H]+的计算值：542.9；实测值：543.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.36-7.28(m,3H),5.92(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(s,1H),4.64(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.37(d,J＝2.8Hz,1H),4.19(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.08(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.65(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.42(d,J＝5.6Hz,1H)。
2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002171
向2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.05g，1.93mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.86g，5.79mmol)和碘甲烷(0.601mL，9.65mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中，收集沉淀物，并且在真空中干燥以提供产物(900mg，84％)。ESI-MS m/z，对于[C19H18Br2N4O4S][M+H]+的计算值：556.9；实测值：556.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.40-7.35(m,3H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.36-4.27(m,2H),4.19(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.82(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.57(s,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002172
向2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.72mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中添加氰化铜(I)(77.0mg，0.86mmol)并且将混合物在微波反应器中在120℃下搅拌2h。将混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(140mg，39％)。ESI-MS m/z，对于[C20H18BrN5O4S][M+H]+的计算值：504.0；实测值：504.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.39-7.34(m,3H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.35(d,J＝3.2Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),4.18-4.08(m,3H),3.77(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.59(s,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002181
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg，0.22mmol)和2-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(60.1mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(64.8mg，0.33mmol)和硫酸铜(II)五水合物(27.2mg，0.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/2，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(110mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C26H22BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：661.0；实测值：661.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,2H),7.36-7.27(m,5H),6.19(d,J＝5.2Hz,1H),5.46(s,1H),5.25(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.54(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),4.31(s,1H),4.19(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.33(s,3H),2.34(s,3H)。
中间体65
5-溴-2-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002182
向5-溴-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加2-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)乙炔基三甲基硅烷(178mg，0.78mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(51.2mg，0.26mmol)和硫酸铜(II)五水合物(64.5mg，0.26mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(95mg，56％)。ESI-MS m/z，对于[C27H23BrClN5O4S2][M+H]+的计算值：666.0；实测值：660.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.43-7.34(m,5H),6.23(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.38-5.28(m,1H),4.62-4.53(m,2H),4.45-4.41(m,1H),4.30-4.14(m,2H),3.42(s,3H),2.41(s,3H)。
中间体66
2,5-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002191
在0℃下向2,5-二氯苯硫醇(430mg，2.40mmol)在干DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，96.1mg，2.40mmol)并且将混合物在室温下搅拌3min。添加2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(700mg，2.00mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(2x40mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(660mg，67％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19Cl2N3O7S][M+NH4]+的计算值：509.0；实测值：509.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.08(d,J＝5.6Hz,1H),5.51-5.46(m,1H),5.37-5.28(m,1H),4.64-4.57(m,1H),4.11-3.99(m,3H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.98(s,3H)。
2,5-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002192
将2,5-二氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(660mg，1.34mmol)、Et3N(0.93mL)和水(2mL)在MeOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1～1/4，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(360mg，73％)。ESI-MS m/z，对于[C12H13Cl2N3O4S][M+NH4]+的计算值：383.0；实测值：383.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.82(d,J＝5.2Hz,1H),4.57-4.49(m,1H),4.29-4.19(m,2H),4.03-3.84(m,2H),3.70-3.62(m,1H)。
2,5-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002201
向2,5-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(360mg，0.98mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(194mg，1.28mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(68.5mg，0.30mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并且倒入水中。收集固体并且在真空中干燥以提供产物(380mg，85％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17Cl2N3O4S][M+H]+的计算值：454.0；实测值：454.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.42-7.30(m,4H),7.17(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.72-4.62(m,1H),4.43-4.38(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.19-4.11(m,2H),3.66(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
2,5-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002202
向2,5-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(215mg，0.66mmol)和碘甲烷(0.12mL，1.65mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(130mg，84％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.42-7.29(m,4H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.35-4.25(m,2H),4.23-4.17(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.57(s,3H)。
2,5-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002211
向2,5-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg，0.34mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(186mg，1.02mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(67.7mg，0.34mmol)和硫酸铜(II)五水合物(85.3mg，0.34mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(120mg，61％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22Cl2N4O4S2][M+H]+的计算值：577.0；实测值：577.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.27(m,7H),7.16-7.08(m,1H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.34(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.51-4.46(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.32(s,3H)。
中间体67
N,N-二甲基硫代氨基甲酸-O-5-溴-2-氯苯酯
Figure BDA0003521799190002212
在0℃下向5-溴-2-氯苯酚(2.0g，9.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，463mg，12.0mmol)并且将混合物在氮气气氛下搅拌10min。添加N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.43g，12.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，溶解在EtOAc中并且用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0～3/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(2.0g，70％)。ESI-MS m/z，对于[C9H9BrClNOS][M+H]+的计算值：293.9；实测值：294.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28-7.21(m,3H),3.40(s,3H),3.31(s,3H)。
N,N-二甲基硫代氨基甲酸-S-(5-溴-2-氯苯基)酯
Figure BDA0003521799190002221
将N,N-二甲基硫代氨基甲酸-O-5-溴-2-氯苯酯(2.0g，4.31mmol)在二苯醚(10mL)中的溶液在240℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～3/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(1.9g，95％)。ESI-MS m/z，对于[C9H9BrClNOS][M+H]+的计算值：293.9；实测值：294.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),3.07-2.93(m,6H)。
5-溴-2-氯苯硫醇
Figure BDA0003521799190002222
向N,N-二甲基硫代氨基甲酸-S-(5-溴-2-氯苯基)酯(1.9g，6.4mmol)在MeOH(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NaOH(1.29g，32.0mmol)并且将混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌1h。将混合物浓缩，添加水(60mL)并且使用KHSO4水溶液将pH调节至约3。将混合物用DCM(2x100mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0～3/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.2g，83％)。ESI-MS m/z，对于[C6H4BrClS]的计算值。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),6.11(s,1H)。
5-溴-2-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002223
在0℃下向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(2.0g，5.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加5-溴-2-氯苯硫醇(1.15g，5.1mmol)和Cs2CO3(1.86g，5.7mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中并且用DCM(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～4/1，二氧化硅-CS 80g，50mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(2.0g，65％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19BrClN3O7S][M+NH4]+的计算值：553.0；实测值：553.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝5.6Hz,1H),6.01(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),4.06-3.93(m,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),1.92(s,3H)。
5-溴-2-氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002231
将5-溴-2-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.0g，3.7mmol)、Et3N(20mL)和水(10mL)在MeOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发以得到产物(1.5g，98％)。ESI-MS m/z，对于[C12H13BrClN3O4S][M+NH4]+的计算值：426.9；实测值：427.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.84(m,1H),7.44-7.40(m,2H),6.03(d,J＝5.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.6Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),4.65-4.64(m,1H),4.33-4.27(m,1H),3.93-3.90(m,2H),3.54-3.46(m,2H),3.30(s,1H)。
5-溴-2-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002232
向5-溴-2-氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.0g，2.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(741mg，4.9mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(170mg，0.73mmol)并且将混合物在50℃下搅拌90min。将混合物倒入水中并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0～3/1，二氧化硅-CS 40g，50mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.0g，82％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17BrClN3O4S][M+H]+的计算值：454.0；实测值：454.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.34-7.20(m,5H),5.87(d,J＝5.2Hz,1H),5.58(s,1H),4.63-4.57(m,1H),4.34(d,J＝2.4Hz,1H),4.23-4.07(m,3H),3.58(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.26(d,J＝7.2Hz,1H)。
5-溴-2-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002241
向5-溴-2-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(540mg，1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(705mg，2.2mmol)和碘甲烷(0.34mL，5.4mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用DCM(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(410mg，74％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19BrClN3O4S][M+H]+的计算值：512.0；实测值：512.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.34-7.21(m,5H),6.07(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,1H),4.26(d,J＝3.2Hz,1H),4.22(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.15-4.02(m,3H),3.74(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.50(s,3H)。
5-溴-2-氯苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002242
向5-溴-2-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(195mg，0.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(138mg，0.38mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(38mg，0.19mmol)和硫酸铜(II)五水合物(47mg，0.19mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用DCM(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/EtOAc＝10/1～4/1，二氧化硅-CS 40g，50mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(180mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22BrClN4O4S2][M+H]+的计算值：623.0；实测值：623.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.28(m,6H),7.26-7.20(m,2H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.34(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),4.49(d,J＝2.8Hz,2H),4.26(s,1H),4.21-4.06(m,2H),3.32(s,3H)。
中间体68
5-氯-2-氟-苯硫醇
Figure BDA0003521799190002251
向5-氯-2-氟苯磺酰氯(1.00g，4.37mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加三苯基膦(3.66g，14.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用NaOH(2x30mL，2M)萃取并且使用HCl(1M)将合并的水相酸化至pH＝1。将混合物用DCM(2x30mL)萃取并且将合并的有机相干燥并且浓缩以得到产物(650mg，92％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.14(m,1H),7.04-6.97(m,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,1H),3.58(d,J＝1.6Hz,1H)。
5-氯-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002252
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.40g，4.00mmol)和5-氯-2-氟苯硫醇(650mg，4.00mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.61g，8.01mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(150mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～4/1，二氧化硅-CS 40g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.2g，63％)。ESI-MSm/z，对于[C18H19ClFN3O7S][M+NH4]+的计算值：493.1；实测值：493.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),5.93(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(m,1H),5.29-5.17(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.03(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),1.92(s,3H)。
5-氯-2-氟苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002253
将5-氯-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.2g，2.52mmol)、Et3N(6mL)和水(2mL)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发以得到产物(880mg，99％)。ESI-MS m/z，对于[C12H13ClFN3O4S][M+NH4]+的计算值：367.0；实测值：367.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),6.03(d,J＝4.8Hz,1H),5.78(d,J＝5.2Hz,1H),5.30(d,J＝6.4Hz,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.32-4.22(m,1H),4.00-3.89(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.30-3.20(m,1H)。
5-氯-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002261
向5-氯-2-氟苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(880mg，2.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(766mg，5.03mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(117mg，0.50mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物用Et3N中和，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～1/5，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.0g，91％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17ClFN3O4S][M+H]+的计算值：438.1；实测值：438.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.33-7.25(m,3H),7.18-7.13(m,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,1H),5.77(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,1H),4.58-4.49(m,1H),4.32(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.19-4.02(m,3H),3.57(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),2.35(d,J＝6.8Hz,1H)。
5-氯-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002262
向5-氯-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(310mg，0.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(461mg，1.42mmol)和碘甲烷(502mg，3.54mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(30mL)中并且用EA(2x20mL)萃取。将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 12g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(210mg，66％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19ClFN3O4S][M+H]+的计算值：452.1；实测值：452.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.33-7.24(m,3H),7.18-7.13(m,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,1H),5.98(d,J＝5.2Hz,1H),5.53(s,1H),4.25(d,J＝3.2Hz,1H),4.16(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.11-3.99(m,3H),3.71(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.51(s,3H)。
5-氯-2-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002271
向5-氯-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(210mg，0.47mmol)和三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(101mg，0.56mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(138mg，0.70mmol)和硫酸铜(II)五水合物(58mg，0.23mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1-1/2，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(180mg，69％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22ClFN4O4S2][M+H]+的计算值：561.0；实测值：561.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.35-7.26(m,6H),7.24-7.20(m,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.43(s,1H),5.31(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.55-4.44(m,2H),4.29(s,1H),4.16-4.02(m,2H),3.33(s,3H)。
中间体69
N,N-二甲基硫代氨基甲酸-O-5-溴-2-氟苯酯
Figure BDA0003521799190002272
向5-溴-2-氟苯酚(1.05g，5.50mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.21mL，112.0mmol)和N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.02g，8.25mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，溶解在EtOAc中并且用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/0～5/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(1.2g，79％)。ESI-MS m/z，对于[C9H9BrFNOS][M+H]+的计算值：278.0；实测值：278.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.09-7.01(m,1H),3.46(s,3H),3.35(s,3H)。
N,N-二甲基硫代氨基甲酸-S-(5-溴-2-氟苯基)酯
Figure BDA0003521799190002281
将N,N-二甲基硫代氨基甲酸-O-5-溴-2-氟苯酯(1.2g，4.31mmol)在二苯醚(10mL)中的溶液在220℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(960mg，80％)。ESI-MS m/z，对于[C9H9ClFNOS][M+H]+的计算值：278.0；实测值：278.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),3.23-2.90(m,6H)。
5-溴-2-氟苯硫醇
Figure BDA0003521799190002282
向N,N-二甲基硫代氨基甲酸-S-(5-溴-2-氟苯基)酯(960mg，3.45mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中添加NaOH(276mg，6.90mmol)在水(1mL)中的溶液并且将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物浓缩，添加水(60mL)并且使用KHSO4水溶液将pH调节至约2。将混合物用EA(2x50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩以提供产物(650mg，91％)。ESI-MS m/z，对于[C6H4BrFS]的计算值。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.94(t,J＝8.8Hz,1H),3.64(d,J＝1.6Hz,1H)。
5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002283
在0℃下向5-溴-2-氟苯硫醇(355mg，1.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，143mg，3.57mmol)并且将混合物在室温下搅拌5min。向溶液中添加2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(500mg，1.43mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入水(60mL)中并且用EA(60mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(440mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19BrFN3O7S][M+NH4]+的计算值：537.0；实测值：537.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.00(d,J＝5.6Hz,1H),5.51-5.46(m,1H),5.33-5.25(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.12-4.07(m,1H),4.07-3.92(m,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.00(s,3H)。
5-溴-2-氟苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002291
向5-溴-2-氟苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(450mg，0.87mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(46.7mg，0.87mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。添加乙酸直到pH＝6。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(330mg，97％)。ESI-MSm/z，对于[C12H13BrFN3O4S][M+NH4]+的计算值：411.0；实测值：411.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),5.74(d,J＝5.2Hz,1H),4.49(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.66(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H)。
5-溴-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002292
向5-溴-2-氟苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(330mg，0.84mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(191mg，1.26mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(58.3mg，0.25mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物倒入水中并且滤出固体以提供产物(350mg，87％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17BrFN3O4S][M+H]+的计算值：482.0；实测值：482.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.43-7.34(m,4H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),5.85(d,J＝5.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.67-4.57(m,1H),4.43-4.38(m,1H),4.27-4.07(m,3H),3.64(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.35(d,J＝6.8Hz,1H)。
5-溴-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002301
向5-溴-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(350mg，0.73mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(473mg，1.45mmol)和碘甲烷(0.264mL，3.63mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(250mg，69％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.41-7.34(m,4H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),6.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.23(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.18-4.06(m,3H),3.78(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.58(s,3H)。
5-溴-2-氟苯基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002302
向5-溴-2-氟苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(130mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加三甲基[2-(4-甲基噻唑-2-基)乙炔基]硅烷(101mg，0.52mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(51.2mg，0.26mmol)和硫酸铜(II)五水合物(64.5mg，0.26mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(60mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(110mg，68％)。ESI-MS m/z，对于[C26H24BrFN4O4S2][M+H]+的计算值：619.0；实测值：619.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.47-7.32(m,6H),7.06-6.93(m,1H),6.91(d,J＝1.2Hz,1H),6.19(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.42-5.33(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.35(s,1H),4.22-4.09(m,2H),3.40(s,3H),2.49(s,3H)。
中间体70
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002311
在0℃下向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(4.50g，11.5mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加5-氯-3-氟-吡啶-2-甲腈(1.81g，11.5mmol)和二乙胺(1.69g，23.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(150mL)中并且用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 80g，50mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(3.30g，59％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18ClN5O7S][M+H]+的计算值：484.1；实测值：484.0。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),5.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.29(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.68(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.27(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.15(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.14(s,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002312
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.17mmol)和2-(2-氯噻唑-4-基)乙炔基-三甲基硅烷(46.4mg，0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(65.5mg，0.33mmol)和硫酸铜(II)五水合物(20.6mg，0.083mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以得到产物(90mg，77％)。ESI-MS m/z，对于[C23H20Cl2N6O7S2][M+H]+的计算值：627.0；实测值：627.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),5.99(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.19(dd,J＝9.6Hz,2.0Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.11(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),2.02(s,3H),1.96(s,3H),1.95(s,3H)。
中间体71
2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002321
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.0g，2.0mmol)在DMF(18mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)，然后添加碘乙烷(936mg，6.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌6h。添加水(100mL)并且将混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机相用盐水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 40g，40mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(880mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20BrClN4O4S][M+H]+的计算值：527.0，实测值：527.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.36(m,5H),6.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.41(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),4.02(s,1H),3.88-3.81(m,2H),3.66-3.62(m,1H),1.31-1.25(m,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002322
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(570mg，0.98mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加Zn(64.1mg，0.98mmol)、Zn(CN)2(345mg，2.94mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(55.3mg，0.098mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68.7mg，0.098mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(340mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C21H20ClN5O4S][M+H]+的计算值：474.1，实测值：474.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.35(m,5H),6.14(d,J＝4.8Hz,1H),5.61(s,1H),4.37(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.33(d,J＝3.2Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),4.09(s,1H),3.87-3.80(m,2H),3.69-3.63(m,1H),1.32-1.21(m,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002331
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(180mg，0.31mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加三甲基(2-噻唑-2-基乙炔基)硅烷(130mg，0.62mmol)、硫酸铜(II)五水合物(38.6mg，0.15mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(30.6mg，0.15mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(85mg，47％)。ESI-MS m/z，对于[C26H23ClN6O4S2][M+H]+的计算值：583.1；实测值：583.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.40-7.35(m,6H),6.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.34(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.71(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.58(d,J＝2.8Hz,1H),4.36(s,1H),4.26-4.13(m,2H),3.77-3.73(m,1H),3.40-3.37(m,1H),1.09-1.05(m,3H)。
中间体72
5-氯-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002332
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg，0.27mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.33mmol)、硫酸铜(II)五水合物(34.3mg，0.14mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(27.2mg，0.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～0/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(180mg，77％)。ESI-MS m/z，对于[C36H40ClN7O8S2][M+H]+的计算值：798.2；实测值：798.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.39-7.33(m,5H),6.25(d,J＝4.8Hz,1H),5.51(s,1H),5.29(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),4.72(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.56(d,J＝2.8Hz,1H),4.33(s,1H),4.24-4.10(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.39-3.35(m,1H),1.48(s,18H),1.08-1.04(m,3H)。
中间体73
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002341
向5-氯-2-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(69mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(35.4mg，0.18mmol)、硫酸铜(II)五水合物(18.8mg，0.075mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(14.9mg，0.075mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，12mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(62mg，71％)。ESI-MS m/z，对于[C26H23ClN6O4S2][M+H]+的计算值：594.1；实测值：594.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝11.6Hz,1H),7.42-7.35(m,6H),7.11(s,1H),6.22(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.28(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),4.93(s,2H),4.59-4.52(m,2H),4.41(s,1H),4.26-4.12(m,2H),3.38(s,3H)。
中间体74
5-氯-3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶
Figure BDA0003521799190002351
在-10℃下向5-氯-3-氟吡啶-2-甲腈(4.00g，25.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中缓慢地添加NaOMe(30.0％，4.18g，23.2mmol)并且将混合物在-10℃下搅拌4h。在-10℃下添加2,2-二甲氧基乙胺(2.69g，25.6mmol)，然后添加乙酸(2.93mL，51.1mmol)。将混合物在65℃下搅拌30min并且然后冷却至室温并且搅拌过夜。添加CaCl2(284mg，2.56mmol)，然后添加HCl(5M，24mL)，并且将悬浮液在65℃下搅拌4h。将混合物冷却至0℃并且添加30％NaOH溶液直到pH＝12。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(EA/PE＝0～70％，硅胶柱40g，50mL/min，UV 254)以得到产物(780mg，15％)。ESI-MS m/z，对于[C8H5ClFN3][M+H]+的计算值：198.0；实测值：198.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58-8.19(m,1H),7.53(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.23(s,2H)。
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-硫醇
Figure BDA0003521799190002352
向5-氯-3-氟-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶(800mg，4.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Na2S(474mg，6.07mmol)并且将混合物在微波反应器中在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，添加乙酸(0.348mL，6.07mmol)并且将混合物通过反相柱纯化(MeCN/水(10mmol/LNH4HCO3)＝0～26％，C18 40g，50mL/min，UV 254)以得到产物(700mg，82％)。ESI-MS m/z，对于[C8H6ClN3S][M+H]+的计算值：212.0；实测值：212.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(s,2H)
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002353
将5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-硫醇(700mg，3.31mmol)、2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.39g，3.97mmol)和Cs2CO3(2.16g，6.61mmol)在DMF(12mL)中的溶液在室温下搅拌5天。将混合物倒入水(200mL)中并且用DCM(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥并且浓缩。将残余物通过反相柱纯化(MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)＝0～33％，C18 40g，50mL/min，UV 254)以得到产物(650mg，37％)。ESI-MS m/z，对于[C20H21ClN6O7S][M+H]+的计算值：525.1；实测值：525.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),6.30(d,J＝5.6Hz,1H),5.44(d,J＝3.2Hz,1H),5.24(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.50-4.41(m,2H),4.03-3.90(m,2H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),1.77(s,3H)。
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002361
向5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.15mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-胺(59.8mg，0.31mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(60.4mg，0.31mmol)、硫酸铜(II)五水合物(38.1mg，0.15mmol)和CsF(23.2mg，0.15mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm19*250mm，20mL/min，UV 254)以提供产物(15mg，15％)。ESI-MS m/z，对于[C25H25ClN8O7S2][M+H]+的计算值：649.1；实测值：649.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87-7.95(m,3H),7.80-6.83(m,2H),6.38(s,1H),6.23-6.08(m,1H),5.74-5.56(m,2H),4.87-4.71(m,2H),4.18-3.96(m,2H),2.13-1.78(m,9H)。
中间体75
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002362
向5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.57mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(30.9mg，0.57mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用乙酸中和，浓缩并且通过反相柱纯化(MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)＝0～35％，C18 40g，50mL/min，UV 254)以提供产物(150mg，66％)。ESI-MS m/z，对于[C14H15ClN6O4S][M+H]+的计算值：399.1；实测值：399.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.82(d,J＝5.6Hz,1H),5.27(d,J＝6.0Hz,1H),4.58(t,J＝5.6Hz,1H),4.29(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),3.50(dt,J＝11.6,4.8Hz,2H),3.30(s,1H)。
中间体76
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002371
向2-溴-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.39mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(143mg，0.39mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(27.3mg，0.039mmol)并且将混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌6h。将混合物通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到产物(25mg，13％)。ESI-MS m/z，对于[C24H22ClN5O4S][M+H]+的计算值：512.1；实测值：512.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(s,1H),8.39(s,1H),8.15(m,1H),7.93(m,1H),7.83-7.69(m,1H),7.54-7.40(m,2H),7.37-7.26(m,4H),5.91(d,J＝5.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.29-4.12(m,3H),4.09-3.99(m,2H),3.72(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.39(s,3H)。
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002381
向5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(48mg，0.094mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(23.5mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(11.7mg，0.047mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(37.1mg，0.19mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(36mg，59％)。ESI-MS m/z，对于[C29H24Cl2N6O4S2][M+H]+的计算值：655.1；实测值：655.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.41-7.36(m,6H),7.27-7.25(m,3H),7.10(s,1H),6.14(d,J＝4.8Hz,1H),5.49(s,1H),5.40(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.61(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.49(d,J＝2.0Hz,1H),4.31-4.28(m,2H),4.14-4.12(m,1H),3.24(s,3H)。
中间体77
3-氟-5-甲基吡啶-2-甲腈
Figure BDA0003521799190002382
向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(200mg，1.05mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Zn(34.4mg，0.53mmol)、Zn(CN)2(247mg，2.11mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(47.5mg，0.084mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77.0mg，0.084mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2.5h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(110mg，77％)。ESI-MS m/z，对于[C7H5FN2][M+H]+的计算值：137.0；实测值：137.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),7.39(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H)。2.47(s,3H)。
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002391
向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(170mg，0.42mmol)和3-氟-5-甲基吡啶-2-甲腈(68.5mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加二乙胺(61.3mg，0.84mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(150mg，77％)。ESI-MS m/z，对于[C19H21N5O7S][M+H]+的计算值：464.1；实测值：464.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝0.8Hz,1H),6.03(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(d,J＝2.8Hz,1H),5.26(t,J＝5.2Hz,1H),4.64(t,J＝6.0Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),4.03-3.95(m,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.97(s,3H)。
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002392
向2-氰基-5-甲基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(55.1mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(51.3mg，0.24mmol)、硫酸铜(II)五水合物(29.7mg，0.12mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(23.6mg，0.12mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(50mg，69％)。ESI-MS m/z，对于[C24H23ClN6O7S2][M+H]+的计算值：607.1；实测值：607.0 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50-8.45(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.13(s,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),6.07-5.98(m,1H),5.67-5.62(m,1H),5.31-5.23(m,1H),4.92-4.85(m,1H),4.17-4.01(m,2H),2.45(d,J＝0.8Hz,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H),1.98(s,3H)。
中间体78
3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002401
在0℃下向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(600mg，1.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，78mg，1.98mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(460mg，1.98mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV254)以得到产物(198mg，28％)。ESI-MS m/z，对于[C21H18Cl2F3N3O4S][M+H]+的计算值：536.0，实测值：536.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.52(m,2H),7.42-7.38(m,4H),7.33-7.30(m,1H),5.92(d,J＝5.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.43-4.38(m,2H),4.27-4.24(m,1H),4.16-4.13(m,2H),4.08(q,J＝16.8,8.4Hz,2H),5.99(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H)。
3,4-二氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002402
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(196mg，0.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)和H2O(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌6h。在0℃下逐滴添加Et3N(2mL)以中和TFA。将混合物浓缩并且通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1/2)以得到产物(114mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C14H14Cl2F3N3O4S][M+NH4]+的计算值：465.0；实测值：465.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.33-7.25(m,1H),5.77(d,J＝5.6Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),4.18-4.14(m,1H),4.10-3.92(m,3H),3.85-3.77(m,2H)。
中间体80
5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002411
向5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(500mg，0.99mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(429mg，1.99mmol)、硫酸铜(II)五水合物(248mg，0.99mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(197mg，0.99mmol)和CsF(151mg，0.99mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(330mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C22H21BrClN5O7S2][M+H]+的计算值：646.0；实测值：646.01H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),8.14(s,1H),8.01(t,J＝2.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.98(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),5.27(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.21-4.03(m,2H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H)。
5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002412
在微波条件下在100℃下将5-溴吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.23mmol)、CuI(4.4mg，0.023mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(10.2mg，0.014mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(114mg，1.16mmol)和DIPEA(0.397mL，2.32mmol)在DMF(4mL)中的溶液搅拌2h。将混合物倒入水(20mL)中并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～2/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(100mg，65％)。ESI-MS m/z，对于[C27H30ClN5O7S2Si][M+H]+的计算值：664.1；实测值：664.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.91(s,1H),7.59-7.28(m,2H),7.13(s,1H),6.15(d,J＝5.6Hz,1H),5.97(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.64-5.58(m,1H),5.31-5.23(m,1H),4.89-4.81(m,1H),4.19-4.00(m,2H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.98(s,3H),0.26(s,9H)。
中间体81
5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002421
向5-溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(199mg，0.50mmol)、硫酸铜(II)五水合物(104mg，0.42mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(82.7mg，0.42mmol)和CsF(63.4mg，0.42mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(200mg，60％)。ESI-MS m/z，对于[C34H39BrN6O8S2][M+H]+的计算值：803.1，实测值：803.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63-8.54(m,2H),8.04-7.98(m,2H),7.71(s,1H),7.42-7.29(m,5H),6.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.32-5.24(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.33-4.23(m,2H),4.19-4.10(m,1H),3.33(s,3H),1.47(s,18H)。
5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002422
将5-溴吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.25mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(10.9mg，0.015mmol)、CuI(4.7mg，0.025mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(122mg，1.24mmol)在DMF(4mL)和DIPEA(0.426mL，2.49mmol)中的溶液在微波条件下在100℃下搅拌2h。将混合物倒入水(20mL)中并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(110mg，54％)。ESI-MS m/z，对于[C39H48N6O8S2Si][M+H]+的计算值：821.3；实测值：821.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61-8.54(m,2H),8.01(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.72(s,1H),7.43-7.29(m,5H),6.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.34-5.26(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.35-4.24(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.34(s,3H),1.48(s,18H),0.27(s,9H)。
中间体82
5-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002431
向5-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.19mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(60.9mg，0.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(23.5mg，0.094mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(55.9mg，0.28mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(90mg，84％)。ESI-MS m/z，对于[C25H21ClN6O4S2][M+H]+的计算值：569.1；实测值：569.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01-8.67(m,2H),8.30(s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.41-7.36(m,5H),7.11(s,1H),6.23(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.36-5.27(m,1H),4.63-4.52(m,2H),4.32-4.24(m,2H),4.19-4.06(m,1H),3.35(s,3H)。
中间体83
5-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002441
向5-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.19mmol)和4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-醇(44.5mg，0.23mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(23.5mg，0.094mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(55.9mg，0.28mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EA(3x10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到产物(50mg，48％)。ESI-MS m/z，对于[C25H22N6O5S2][M+H]+的计算值：551.1；实测值：551.0 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(t,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.35(s,5H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.58(s,1H),5.14(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.25(s,1H),4.08(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.92(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.33(s,3H)。
中间体84
5-溴-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002442
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.76mmol)和N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.91mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(94.5mg，0.38mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(225mg，1.14mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～2/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(600mg，93％)。ESI-MS m/z，对于[C33H38BrN7O11S2][M+H]+的计算值：852.1，实测值：852.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(s,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),6.07(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.63(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),5.18(dd,J＝11.8,3.0Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.23-3.98(m,2H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.55(s,18H)。
2-氰基-5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002451
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.24mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(115mg，1.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(16.5mg，0.024mmol)、CuI(4.5mg，0.024mmol)和DIPEA(0.201mL，1.17mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1)以得到产物(80mg，39％)。ESI-MS m/z，对于[C38H47N7O11S2Si][M+H]+的计算值：870.3；实测值：870.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.66(s,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.07(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),5.20(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.15(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),4.07(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),2.01(s,3H),1.56(s,18H),0.28(s,9H)。
中间体85
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002452
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.32mmol)、硫酸铜(II)五水合物(74.3mg，0.30mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(58.9mg，0.30mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(140mg，57％)。ESI-MS m/z，对于[C35H38BrN7O8S2][M+H]+的计算值：828.1，实测值：827.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-8.00(m,1H),7.71(s,1H),7.41-7.28(m,5H),6.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.27(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.62(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.55(d,J＝3.2Hz,1H),4.35(s,1H),4.27-4.07(m,2H),3.38(s,3H),1.78(s,18H)。
2-氰基-5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002461
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(140mg，0.17mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(83mg，0.85mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(7.4mg，0.010mmol)和CuI(3.2mg，0.017mmol)在THF(8mL)和DIPEA(0.289mL，1.69mmol)中的溶液在室温下搅拌20h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(110mg，77％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63-8.58(m,1H),8.09-8.04(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.40-7.31(m,5H),6.26(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.38-5.24(m,1H),4.67-4.55(m,2H),4.39(s,1H),4.28-4.14(m,2H),3.40(s,3H),1.48(s,18H),0.29(s,9H)。
中间体86
2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002471
向2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(800mg，1.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，113mg，2.94mmol)，然后逐滴添加碘乙烷(1.15g，7.35mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加水(30mL)，并且将水相用EtOAc(50mL)萃取。将有机相干燥并且蒸发以提供产物(800mg，95％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20Br2N4O4S][M+H]+的计算值：571.0；实测值：570.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.42-7.32(m,3H),6.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.40(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.31(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.23-4.10(m,2H),4.03-3.99(m,1H),3.90-3.76(m,2H),3.64(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002472
向2,5-二溴吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.70mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加氰化铜(I)(75.1mg，0.84mmol)并且将混合物在微波反应器中在110℃下搅拌90min。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 12g，12mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(105mg，29％)。ESI-MSm/z，对于[C21H20BrN5O4S][M+H]+的计算值：518.0；实测值：518.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.43-7.33(m,3H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.37(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.23-4.07(m,3H),3.91-3.78(m,2H),3.71-3.59(m,1H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002481
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(105mg，0.20mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(74.9mg，0.24mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(25.3mg，0.10mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(60.2mg，0.30mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV254]以得到产物(85mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C26H22BrClN6O4S2][M+H]+的计算值：661.0；实测值：661.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.11(s,1H),6.25(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.34(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.56(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.35(s,1H),4.24(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.15(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.84-3.63(m,1H),3.44-3.23(m,1H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体87
3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002482
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.44mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(430mg，1.32mmol)，然后添加碘乙烷(343mg，2.20mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并且用水(3x30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(205mg，97％)。ESI-MS m/z，对于[C21H21Cl2N3O4S][M+H]+的计算值：482.1，实测值：482.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.35-7.26(m,4H),7.22(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.26(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.23(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),4.14(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),3.77-3.64(m,2H),3.59-3.48(m,1H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H)。
3,4-二氯苯基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002491
向3,4-二氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.21mmol)和N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(98.7mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(25.9mg，0.10mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(61.6mg，0.31mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～2/1，二氧化硅-CS 20g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(130mg，78％)。ESI-MS m/z，对于[C36H41Cl2N5O8S2][M+H]+的计算值：806.2，实测值：806.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.29(m,7H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.27(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.64(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.17-4.11(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.39-3.27(m,1H),1.48(s,18H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体88
4-溴-3-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002492
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.40g，4.0mmol)和4-溴-3-氯苯硫醇(823mg，3.68mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.61g，8.01mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)并且将混合物用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～4/1，二氧化硅-CS 40g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.80g，84％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19BrClN3O7S][M+NH4]+的计算值：553.0；实测值：553.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.98(d,J＝5.6Hz,1H),5.47(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),5.27(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),4.12(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),4.01(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),3.94(dd,J＝10.8,3.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.99(s,3H)。
4-溴-3-氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002501
将4-溴-3-氯苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.80g，3.35mmol)在MeOH/Et3N/H2O(9mL，5:3:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并且通过反相色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～3/1，C-18柱，20mL/min，UV 254)以得到产物(1.20g，87％)。ESI-MS m/z，对于[C12H13BrClN3O4S][M+NH4]+的计算值：426.9；实测值：426.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.96(d,J＝5.2Hz,1H),5.73(d,J＝5.2Hz,1H),5.31(d,J＝6.4Hz,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),4.25(dt,J＝10.8,5.2Hz,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,1H),3.94-3.89(m,1H),3.51(dt,J＝11.6,6.0Hz,1H),3.41-3.35(m,2H)。
4-溴-3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002502
向4-溴-3-氯苯基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.20g，2.92mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(1.33g，8.77mmol)，然后添加D(+)-10-樟脑磺酸(136mg，0.58mmol)，并且将混合物在50℃下在减压下搅拌3h。将混合物用Et3N中和，浓缩，并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝5/1～3/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(1.30g，89％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17BrClN3O4S][M+H]+的计算值：498.0；实测值：497.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.64(m,2H),7.46-7.21(m,6H),6.14(d,J＝5.2Hz,1H),5.95(d,J＝5.2Hz,1H),5.65(s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.29(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.07(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.89(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),3.63(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
4-溴-3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002511
向4-溴-3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(400mg，0.80mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(784mg，2.41mmol)，然后添加碘乙烷(1.25g，8.02mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并且用水(3x30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩以得到产物(410mg，97％)。ESI-MS m/z，对于[C21H21BrClN3O4S][M+H]+的计算值：526.0；实测值：526.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.70(m,2H),7.47-7.30(m,6H),6.38(d,J＝5.2Hz,1H),5.68(s,1H),4.43-4.38(m,1H),4.17-4.05(m,2H),4.01(s,1H),3.92(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.84-3.72(m,2H),3.61-3.49(m,1H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H)。
3-氯-4-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002512
向4-溴-3-氯苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(300mg，0.57mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Zn(37.2mg，0.57mmol)、Zn(CN)2(201mg，1.71mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(25.7mg，0.046mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41.7mg，0.046mmol)并且将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2.5h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1～5/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(105mg，29％)。ESI-MS m/z，对于[C22H21ClN4O4S][M+H]+的计算值：473.1；实测值：472.8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.43-7.34(m,4H),6.19(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.37(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),4.21(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.10(dd,J＝12.6,1.6Hz,1H),4.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.67-3.57(m,1H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H)。
3-氯-4-氰基苯基4,6-O-亚苄基-3-{4-[2-(二-叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002521
向3-氯-4-氰基苯基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(70mg，0.15mmol)和N-叔丁氧基羰基-N-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(70.4mg，0.18mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(II)五水合物(18.5mg，0.074mmol)和(+)-L-抗坏血酸钠(44.0mg，0.22mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/1，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(90mg，76％)。ESI-MS m/z，对于[C37H41ClN6O8S2][M+H]+的计算值：797.2；实测值：796.7 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.42-7.29(m,5H),6.31(d,J＝5.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.29-5.22(m,1H),4.68(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),4.16-4.06(m,1H),3.70-3.57(m,1H),3.39-3.27(m,1H),1.47(s,18H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体90
5-溴-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002522
在0℃下向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(4.00g，10.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(4.13g，20.5mmol)和二乙胺(1.50g，20.5mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(80mL)中并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 40g，50mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(3.00g，55％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18BrN5O7S][M+H]+的计算值：528.0；实测值：528.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.52(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.60(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),4.04-3.98(m,2H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),2.02(s,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002531
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(3.00g，5.68mmol)在MeOH(50mL)、Et3N(3.96mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将混合物浓缩并且将DCM(20mL)添加到残余物中。收集沉淀物并且在真空中干燥以得到产物(1.8g，79％)。ESI-MS m/z，对于[C12H12BrN5O4S][M+H]+的计算值：402.0；实测值：402.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.43(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,1H),4.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.65-3.58(m,3H)。
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002532
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.80g，4.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(2.04g，13.4mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(312mg，1.34mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且倒入水中。收集固体并且在真空中干燥以提供产物(2.0g，91％)。ESI-MS m/z，对于[C19H16BrN5O4S][M+H]+的计算值：490.0；实测值：490.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.39-7.34(m,3H),5.93(d,J＝5.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.67(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝2.4Hz,1H),4.23-3.89(m,3H),3.67(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002541
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(500mg，1.02mmol)在EtOH(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加NaOH(612mg，15.3mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物蒸发至干并且将残余物溶解在DMF(6mL)中。添加Cs2CO3(664mg，2.04mmol)和碘乙烷(1.59g，10.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倒入水(200mL)中并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(140mg，24％)。ESI-MS m/z，对于[C23H25BrN4O6S][M+H]+的计算值：565.1；实测值：565.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.33(m,5H),6.09(d,J＝5.2Hz,1H),5.61(s,1H),4.56-4.01(m,7H),3.91(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.84-3.54(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002542
向5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(140mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(107mg，0.50mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(49.1mg，0.25mmol)和硫酸铜(II)五水合物(61.8mg，0.25mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(110mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C28H27BrClN5O6S2][M+H]+的计算值：708.0；实测值：708.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.34-8.29(m,2H),7.43-7.35(m,5H),7.12(s,1H),6.24(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.46(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.74(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.55-4.46(m,3H),4.31-4.23(m,2H),4.17-4.10(m,1H),3.76-3.64(m,1H),3.42-3.30(m,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002551
向5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.13mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(0.94mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加Et3N(2mL)。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化[MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254]以提供产物(40mg，51％)。ESI-MS m/z，对于[C21H23BrClN5O6S2][M+H]+的计算值：620.0；实测值：620.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.56(s,2H),7.46(s,1H),6.31(d,J＝5.2Hz,1H),5.11(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.76(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.49-4.35(m,3H),4.21-4.17(m,1H),3.83-3.62(m,3H),3.47-3.37(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H)。
5-溴-2-羧基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002552
向5-溴-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg，0.064mmol)在MeOH/THF/H2O(5mL，2:2:1)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(8.1mg，0.19mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过反相柱纯化(MeCN/水(0.01％TFA)＝0-45％，C18 40g，50mL/min，UV 254)以提供产物(30mg，79％)。ESI-MS m/z，对于[C19H19BrClN5O6S2][M+H]+的计算值：592.0；实测值：529.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76-8.28(m,3H),7.46(s,1H),6.38(d,J＝5.6Hz,1H),5.17(d,J＝11.2Hz,1H),4.78(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.81-3.59(m,3H),3.48-3.37(m,1H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体91
5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002561
在0℃下向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.34g，6.01mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加5-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(1.41g，6.01mmol)和二乙胺(879mg，12.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(150mL)稀释并且用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 40g，50mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(1.60g，47％)。ESI-MS m/z，对于[C19H21BrN4O9S][M+H]+的计算值：561.0；实测值：561.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),5.43-5.38(m,1H),5.34-5.25(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.10-3.98(m,3H),3.95(s,3H),2.11-2.09(m,6H),1.86(s,3H)。
5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002562
将5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.60g，2.85mmol)、Et3N(2mL)和H2O(1mL)在MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且悬浮在DCM中。收集固体并且通过DCM和乙醚洗涤。将获得的材料溶解在DMF(10mL)中并且添加苯甲醛二甲缩醛(524mg，3.45mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(107mg，0.46mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温并且用Et3N(1mL)中和。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1～1/3，二氧化硅-CS 20g，25mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(1.00g，67％)。ESI-MS m/z，对于[C20H19BrN4O6S][M+H]+的计算值：523.0；实测值：523.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.44(m,5H),6.33(d,J＝5.2Hz,1H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),5.74(s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.05-3.76(m,6H)。
5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002571
向5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.00g，1.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.25g，3.82mmol)和碘甲烷(814mg，5.73mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(200mL)中并且收集沉淀物。将固体溶解在EtOAc(100mL)中并且用盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩以产生产物(740mg，72％)。ESI-MS m/z，对于[C21H21BrN4O6S][M+H]+的计算值：537.0；实测值：537.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.41-7.33(m,3H),6.11(d,J＝5.2Hz,1H),5.62(s,1H),4.37-3.79(m,9H),3.53(s,3H)。
5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002572
向5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(740mg，1.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(446mg，2.07mmol)、(+)-L-抗坏血酸钠(273mg，1.38mmol)和硫酸铜(II)五水合物(344mg，1.38mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x80mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(700mg，75％)。ESI-MS m/z，对于[C26H23BrClN5O6S2][M+H]+的计算值：680.0；实测值：680.01H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.34(m,6H),7.11(s,1H),6.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.51(s,1H),5.45(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.65(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),4.15-4.09(m,1H),4.02(s,3H),3.34(s,3H)。
5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002581
向5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(680mg，1.00mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加乙炔基(三甲基)硅烷(294mg，3.00mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(36.4mg，0.050mmol)、CuI(57.1mg，0.30mmol)和DIPEA(0.513mL，3.00mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1～0/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(400mg，57％)。ESI-MS m/z，对于[C31H32ClN5O6S2Si][M+H]+的计算值：698.1；实测值：698.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.42-7.34(m,5H),7.11(s,1H),6.29(d,J＝5.2Hz,1H),5.54-5.39(m,2H),4.66(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.37-4.25(m,2H),4.17-4.06(m,1H),4.02(s,3H),3.34(s,3H),0.28(s,9H)。
2-羧基-5-乙炔基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002591
向5-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)-2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.29mmol)在MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(36.1mg，0.86mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O(10mmol/L NH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm，20mL/min，UV 254)以得到产物(80mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.56(s,1H),8.41-8.21(m,1H),7.80(s,1H),7.46-7.30(m,5H),6.77-6.69(m,1H),5.58(s,1H),5.33-5.21(m,1H),4.96-4.85(m,1H),4.72-4.64(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.32(s,3H)。
5-乙炔基-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002592
向2-羧基-5-乙炔基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(65mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(26mg，0.32mmol)、HATU(80.8mg，0.21mmol)和DIPEA(73μL，0.43mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(30mg，44％)。ESI-MS m/z，对于[C29H27ClN6O5S2][M+H]+的计算值：639.1；实测值：639.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.40-7.34(m,5H),7.11(s,1H),6.34(d,J＝5.2Hz,1H),5.49(s,1H),5.34(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.58-4.50(m,2H),4.41(s,1H),4.27-4.10(m,2H),3.38(s,3H),3.30(s,1H),3.17(s,3H),2.87(s,3H)。
中间体92
2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-5-乙炔基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002601
向2-羧基-5-乙炔基吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(65mg，0.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(19.9mg，0.21mmol)、HATU(80.8mg，0.21mmol)和DIPEA(73μL，0.43mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 4g，10mL/min，硅胶，UV 254)以提供产物(30mg，43％)。ESI-MS m/z，对于[C30H27ClN6O5S2][M+H]+的计算值：651.1；实测值：651.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.47-7.34(m,5H),7.11(s,1H),6.28(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(s,1H),5.45(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.61(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.57-4.48(m,2H),4.43-4.40(m,1H),4.33-4.20(m,4H),4.17-4.11(m,1H),3.36(s,3H),3.30(s,1H),2.42-2.30(m,2H)。
中间体93
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002602
在0℃下向乙酰基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷(4.50g，11.5mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加5-氯-3-氟吡啶-2-甲腈(1.81g，11.5mmol)和二乙胺(1.69g，23.0mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(150mL)中并且用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 80g，50mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(3.30g，59％)。ESI-MS m/z，对于[C18H18ClN5O7S][M+H]+的计算值：484.1；实测值：484.0。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝5.6Hz,1H),5.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.29(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.68(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.27(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.15(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.14(s,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002611
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(3.30g，6.83mmol)、Et3N(12mL)和水(3mL)在MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且添加DCM(20mL)。分离沉淀物以得到产物(2.20g，90％)。ESI-MS m/z，对于[C12H12ClN5O4S][M+H]+的计算值：358.0；实测值：358.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.43(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,1H),4.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.66-3.58(m,3H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002612
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.20g，6.15mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加苯甲醛二甲缩醛(2.81g，18.4mmol)和D(+)-10-樟脑磺酸(429mg，1.84mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且倒入水中。分离沉淀物以得到产物(2.00g，70％)。ESI-MS m/z，对于[C19H16ClN5O4S.][M+H]+的计算值：446.1；实测值：446.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.35(m,5H),5.92(d,J＝5.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.66(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.44(d,J＝2.8Hz,1H),4.25-4.13(m,3H),3.67(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H)。
2-羧基-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002621
向5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(2.00g，4.33mmol)在EtOH(50mL)和水(20mL)中的溶液中添加NaOH(2.6g，64.9mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下去除EtOH并且使用HCl(1M)将混合物酸化。分离沉淀物并且在真空中干燥以得到产物(1.80g，90％)。ESI-MS m/z，对于[C19H17ClN4O6S][M+H]+的计算值：465.1；实测值：465.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34-8.28(m,2H),7.49-7.34(m,5H),5.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.63(s,1H),4.57(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.41(s,1H),4.14-4.00(m,3H),3.73(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H)。
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002622
向2-羧基-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.43mmol)、HATU(327mg，0.86mmol)和DIPEA(221μL，1.29mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(43.6mg，0.65mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～3/1，C-18柱，20mL/min，UV 254)以提供产物(130mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C20H20ClN5O5S][M+H]+的计算值：478.1；实测值：478.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.31(m,5H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),6.05(d,J＝5.2Hz,1H),5.67(s,1H),4.42(d,J＝3.2Hz,1H),4.34(dt,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.06(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.97-3.87(m,2H),3.75(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002631
向5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.21mmol)和碘甲烷(0.13mL，2.09mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(205mg，0.63mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1/1)以得到产物(60mg，58％)。ESI-MS m/z，对于[C21H22ClN5O5S][M+H]+的计算值：492.1；实测值：492.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.58-7.42(m,2H),7.38-7.24(m,3H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,1H),4.29-4.20(m,2H),4.13(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.92(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.45(s,3H),2.93(d,J＝5.2Hz,3H)。
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002632
向5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60mg，0.12mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(31.6mg，0.15mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(36.2mg，0.18mmol)和硫酸铜(II)五水合物(15.2mg，0.061mmol)并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/2，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(40mg，52％)。ESI-MS m/z，对于[C26H24Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：635.1；实测值：635.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(m,2H),8.12(m,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(m,5H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.51-5.45(m,1H),5.44(s,1H),4.63(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.47-4.44(m,1H),4.27(s,1H),4.20(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),3.27(s,3H),2.95(d,J＝5.2Hz,3H)。
中间体94
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002641
在0℃下向2-羧基-5-氯吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg，0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(327mg，0.86mmol)和Et3N(0.60mL，4.3mmol)。10min后，添加乙基胺盐酸盐(70mg，0.86mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过反相色谱法纯化(MeCN/H2O＝1/20～3/1，C-18柱，20mL/min，UV254)以提供产物(150mg，71％)。ESI-MS m/z，对于[C21H22ClN5O5S][M+H]+的计算值：492.1；实测值：492.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(d,2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.34(m,5H),5.96(d,J＝5.1Hz,1H),5.66(s,1H),4.56(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),4.44(d,J＝2.8Hz,1H),4.16-4.02(m,3H),3.74(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.42-3.37(m,2H),1.25-1.20(m,3H)。
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002642
向5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(150mg，0.30mmol)和碘甲烷(0.19mL，3.0mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(200mg，0.61mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1～1/1，二氧化硅-CS 12g，20mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(90mg，58％)。ESI-MS m/z，对于[C22H24ClN5O5S][M+H]+的计算值：506.1；实测值：506.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.48-7.29(m,5H),6.02(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,1H),4.27-4.22(m,2H),4.15-3.91(m,4H),3.43-3.38(m,2H),2.93(d,J＝5.1Hz,3H),1.21-1.17(m,3H)。
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002651
向5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg，0.18mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(58mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(18mg，0.089mmol)和硫酸铜(II)五水合物(22mg，0.089mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM/EA＝1/0～4/1，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(95mg，82％)。ESI-MS m/z，对于[C27H26Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：649.1；实测值：649.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.34-7.29(m,5H),7.04(s,1H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.48(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),5.44(s,1H),4.62(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝3.2Hz,1H),4.28(s,1H),4.22-4.04(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.28(s,3H),1.22-1.17(m,3H)。
中间体95
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002652
向5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(120mg，0.25mmol)和碘乙烷(0.156mL，2.51mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(245mg，0.75mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取。将有机相浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/2，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(80mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C22H24ClN5O5S][M+H]+的计算值：506.1；实测值：506.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.37-7.25(m,3H),6.01(d,J＝5.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.35(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.20(d,J＝3.4Hz,1H),4.11(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),4.04-3.92(m,3H),3.80-3.65(m,1H),3.60-3.46(m,1H),2.94(d,J＝5.2Hz,3H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)。
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基4,6-O-亚苄基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002661
向5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg，0.16mmol)和2-(4-氯噻唑-2-基)乙炔基-三甲基-硅烷(40.9mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(+)-L-抗坏血酸钠(47.0mg，0.24mmol)和硫酸铜(II)五水合物(19.7mg，0.079mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1～1/2，二氧化硅-CS 20g，30mL/min，硅胶，UV 254)以得到产物(80mg，78％)。ESI-MS m/z，对于[C27H26Cl2N6O5S2][M+H]+的计算值：649.1；实测值：649.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.39-7.26(m,5H),7.04(s,1H),6.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.49(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),5.44(s,1H),4.71(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.47-4.43(m,1H),4.26(s,1H),4.18(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),4.05(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.36-3.23(m,1H),2.95(d,J＝5.2Hz,3H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体96
5-氯-2-氰基苯基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002671
向三异丙基甲硅烷基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg，0.21mmol)和4-氯-2-氟苄腈(38mg，0.24mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加TBAF(42μL，在THF中1M，0.042mmol)并且将混合物在室温下搅拌45min。将混合物分配在HCl(1M)与EtOAc之间。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(80mg，84％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19ClN4O6S][M+NH4]+的计算值：472.1；实测值：472.1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.11(d,J＝5.3Hz,1H),5.41(d,J＝2.4Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.05(dd,J＝11.7,5.0Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.86(dd,J＝10.4,3.3Hz,1H),3.61(s,3H),2.15(s,3H),1.96(s,3H)。
中间体97
6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-1,3-苯并噻唑
Figure BDA0003521799190002672
向氮气吹扫的6-溴-1,3-苯并噻唑(1.00g，4.67mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(161mg，0.28mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(135mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲硫醇(947mg，5.14mmol)和DIPEA(1.60mL，9.34mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液并且将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(1.22g，82％)。ESI-MSm/z，对于[C16H15NO2S][M+H]+的计算值：318.1；实测值：318.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.46-6.42(m,1H),6.38(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.16(s,2H),3.78(s,6H)。
1,3-苯并噻唑-6-硫醇
Figure BDA0003521799190002673
将TFA(4mL)添加到6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-1,3-苯并噻唑(1.22g，3.85mmol)和三乙基硅烷(4mL)在DCM(10mL)中的溶液中并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(788mg，定量产率)。ESI-MSm/z，对于[C7H5NS][M+H]+的计算值：168.0；实测值：168.0。
1,3-苯并噻唑-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002681
向乙酰基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-D-吡喃半乳糖苷(1.00g，2.90mmol)和1,3-苯并噻唑-6-硫醇(727mg，4.34mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚合物(1.07mL，8.69mmol)并且将混合物在室温下搅拌18h。添加更多DCM(25mL)和BF3OEt2(1.07mL，8.69mmol)并且将混合物在室温下搅拌另外31h。将混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥，蒸发并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料在MeOH(10mL)中和NaOMe(1mL，1M)在室温下搅拌1h。添加乙酸(0.4mL)并且将混合物浓缩并且分配在EtOAc与水之间。将有机相干燥并且蒸发以提供呈异头物混合物的产物(α/β，3:1，425mg，40％)。产物不经进一步纯化而用于随后的步骤。ESI-MS m/z，对于[C14H14N4O4S][M+H]+的计算值：369.1；实测值：369.0。
中间体100
5-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑
Figure BDA0003521799190002682
将5-溴-2,4-二氟苯胺(2.90g，13.9mmol)和乙基黄原酸钾(2.68g，16.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液在100℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释并且用NaCl(10％水溶液，3x200mL)和盐水洗涤。将有机相干燥，蒸发并且将残余物与锌(1.82g，27.9mmol)和氯化镍(II)六水合物(1.66g，6.97mmol)一起悬浮在MeOH(60mL)中。将悬浮液加热至回流，并且经10min添加HCl(12M，10mL)。回流2h后，添加更多锌(912mg，13.95mmol)并且将悬浮液回流1h。将悬浮液冷却至室温并且添加氨直到悬浮液呈碱性。将悬浮液用EtOAc(200mL)稀释并且用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以产生产物(1.64g，51％)。ESI-MS m/z，对于[C7H3BrFNS][M+H]+的计算值：231.9；实测值：231.9。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.36(d,J＝6.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H)。
6-氟-1,3-苯并噻唑-5-甲腈
Figure BDA0003521799190002691
将经脱气的1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(19.5mg，0.035mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.8mg，0.017mmol)在DMF(0.20mL)中的溶液添加到经脱气的5-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑(100mg，0.43mmol)、Zn(14.1mg，0.22mmol)和Zn(CN)2(50.6mg，0.43mmol)在DMF(1.80mL)中的溶液中。将混合物在氩气下在100℃下搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并且用NaCl(10％水溶液，5x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以得到产物(53mg，69％)。ESI-MS m/z，对于[C8H3FN2S][M+H]+的计算值：179.0；实测值：179.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.10(s,1H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H)。
5-氰基-1,3-苯并噻唑-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002692
向三异丙基甲硅烷基4,6-二-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(177mg，0.30mmol)和6-氟-1,3-苯并噻唑-5-甲腈(53mg，0.30mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加TBAF(30μL，在THF中1M，0.030mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)。将获得的材料在MeOH(1.0mL)和NaOMe(1M，12μL)中在室温下搅拌30min，然后通过乙酸(10μL)淬灭。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(C18，H2O/MeCN/0.1％TFA)以提供产物(74mg，63％)。ESI-MS m/z，对于[C15H15N5O4S2][M+H]+的计算值：394.1；实测值：394.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.39(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),6.15(d,J＝5.4Hz,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),4.02(d,J＝2.1Hz,1H),3.69(dd,J＝10.6,3.0Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.61(s,3H)。
中间体101
6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]噻唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0003521799190002693
将经氩气吹扫的(2,4-二甲氧基苯基)甲硫醇(942mg，5.11mmol)和DIPEA(1.62mL，9.30mmol)在1,4-二噁烷(14mL)中的溶液添加到6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶(1.00g，4.65mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(128mg，0.14mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(135mg，0.23mmol)中并且将混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(1.18g，80％)。ESI-MS m/z，对于[C15H14N2O2S][M+H]+的计算值：319.0；实测值：319.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.52(s,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.17(s,2H),3.77(s,3H),3.67(s,3H)。
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002701
将6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]噻唑并[4,5-b]吡啶(966mg，3.03mmol)在TFA(10mL)中的溶液在60℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且使用甲苯进行共蒸发。将残余物溶解在DMF(15mL)中并且添加2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(1.06g，3.03mmol)和NaH(在油中60％，581mg，15.2mmol)。将混合物在室温下搅拌17h。将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用NaCl(10％水溶液，5x150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥并且浓缩。将残余物在MeOH(10mL)中和NaOMe(1M，0.60mL)在室温下搅拌3h。添加乙酸(40μL)和二氧化硅。将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH)以提供产物(1.10g，61％)。ESI-MS m/z，对于[C12H13N5O4S2][M+H]+的计算值：356.0；实测值：356.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.54(s,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),5.71(d,J＝5.4Hz,1H),4.41(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.06(dd,J＝3.0,1.1Hz,1H),3.73-3.63(m,2H),3.57(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H)。
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002702
向噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.10g，1.86mmol)在MeCN(20mL)中的悬浮液中添加苯甲醛二甲缩醛(0.84mL，5.58mmol)和对甲苯磺酸一水合物(71mg，0.37mmol)并且将混合物在室温下搅拌10h。添加Et3N(70μL)并且将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(695mg，68％)。ESI-MSm/z，对于[C19H17N5O4S2][M+H]+的计算值：444.1；实测值：444.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.44(s,1H),9.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.43-7.36(m,3H),6.42(d,J＝3.7Hz,1H),5.65(s,1H),4.48(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),4.41(d,J＝2.8Hz,1H),4.35(dd,J＝12.8,1.5Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),4.06(s,1H),3.75(dd,J＝10.4,3.3Hz,1H)。
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002711
向噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-叠氮基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(695mg，1.25mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，96mg，2.51mmol)和碘甲烷(94μL，1.50mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NaCl(10％水溶液，5x50mL)和盐水洗涤。将有机相干燥，蒸发并且将残余物在TFA/H2O(5mL，4:1)中在室温下搅拌30min。将混合物用水(40mL)稀释，使用NaOH(5M)使其呈碱性并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH)以提供产物(224mg，48％)。ESI-MS m/z，对于[C13H15N5O4S2][M+H]+的计算值：370.1；实测值：370.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.57(s,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.04(d,J＝5.3Hz,1H),4.36(t,J＝5.9Hz,1H),4.09(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),4.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.71-3.65(m,3H),3.58(s,3H)。
中间体103
3-溴-5-(三氟甲基硫烷基)吡啶
Figure BDA0003521799190002712
将5-溴吡啶-3-硫醇(228mg，1.20mmol)在DCM(1mL)中的溶液经10min添加到3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧杂戊环(330mg，1.00mmol)在DCM(3mL)中的冷却(-78℃)溶液中。允许混合物在2h内达到室温。将混合物浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(218mg，85％)。ESI-MS m/z，对于[C6H3BrF3NS][M+H]+的计算值：257.9；实测值：257.9。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(t,J＝1.9Hz,1H)。
3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-5-(三氟甲基硫烷基)吡啶
Figure BDA0003521799190002721
将(2,4-二甲氧基苯基)甲硫醇(171mg，0.93mmol)和DIPEA(0.29mL，1.69mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液添加到3-溴-5-(三氟甲基硫烷基)吡啶(218mg，0.85mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(23mg，0.025mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(24mg，0.042mmol)中并且将混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，过滤，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(308mg，定量产率)。ESI-MS m/z，对于[C15H14F3NO2S2][M+H]+的计算值：362.0；实测值：362.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H),6.52-6.44(m,2H),4.26(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)。
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-硫醇
Figure BDA0003521799190002722
向3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基硫烷基]-5-(三氟甲基硫烷基)吡啶(277mg，0.77mmol)和苯甲醚(0.83mL，7.66mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中添加甲磺酸(0.30mL，4.60mmol)并且将混合物在室温下搅拌3h。添加Et3N(0.58mL)并且将混合物通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(146mg，90％)。ESI-MS m/z，对于[C6H4F3NS2][M+H]+的计算值：212.0；实测值：212.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(t,J＝2.0Hz,1H)。
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002723
向5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-硫醇(118mg，0.56mmol)和2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯(195mg，0.56mmol)在DMF(2.95mL)中的溶液中添加NaH(在油中60％，54mg，1.40mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用NaCl(10％水溶液，5x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥，浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(67mg，23％)。ESI-MS m/z，对于[C18H19F3N4O7S2][M+H]+的计算值：525.1；实测值：525.1。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，8.11(t，J＝1.9Hz，1H)，6.02(d，J＝5.5Hz，1H)，5.52(d，J＝2.5Hz，1H)，5.32(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，4.16(dd，J＝11.7，4.9Hz，1H)，4.04-3.97(m，2H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，2.04(s，3H)。
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基3-叠氮基-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003521799190002731
将5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基2，4，6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(67mg，0.13mmol)的溶液在MeOH(1.0mL)和NaOMe(13uL，1M，0.013mmol)中在室温下搅拌20h。向混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(7.3mg，0.038mmol)并且将混合物浓缩。将残余物悬浮在MeCN(1.0mL)中，并且添加苯甲醛二甲缩醛(38uL，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌23h，然后添加Et3N(10μL)并且将混合物浓缩。将残余物与碘甲烷(12μL，0.19mmol)一起溶解在DMF(1.0mL)中。NaH(在油中60％，9.8mg，0.26mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用NaCl(10％水溶液，5x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发并且将残余物在TFA/水(1.0mL，4∶1)中在室温下搅拌20min。添加冰并且使用NaOH(1M水溶液)使混合物呈碱性。将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取并且将有机相干燥并且蒸发。将残余物通过色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc)以提供产物(39mg，70％)。ESI-MS m/z，对于[C13H15F3N4O4S2][M+H]+的计算值：413.0；实测值：413.0。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.86(d，J＝2.1Hz，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.13(d，J＝5.3Hz，1H)，4.24(t，J＝6.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝10.6，5.3Hz，1H)，4.03(d，J＝2.0Hz，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.56(s，3H)。
参考文献
Aits S，Kricker J，Liu B，Ellegaard AM，
Figure BDA0003521799190002732
S，Tvingsholm S，Corcelle-Termeau E，
Figure BDA0003521799190002733
S，Farkas T，Holm Jonassen A，Gromova I，Mortensen M，
Figure BDA0003521799190002734
M.(2015)Sensitive detection of lysosomal membrane permeabilization by lysosomalgalectin puncta assay Autophagy.2015；11(8)：1408-24.
Almkvist，J.，
Figure BDA0003521799190002735
J.，Dahlgren，C.，Leffler，H.，and Karlsson，A.(2001)Lipopolysaccharide-induced gelatinase granule mobilization primes neutrophilsfor activation by galectin-3 and f-Met-Leu-Phe.Infect.Immun.Vol.69：832-837.
Arthur CM，Baruffi MD，Cummings RD，Stowell SR.(2015)Evolvingmechanistic insights into galectin functions.Methods Mol Biol.1207：1-35.
Helen Blanchard，Khuchtumur Bum-Erdene，Mohammad Hussaini Bohari&XingYu(2016)Galectin-1 inhibitors and their potential therapeutic applications：apatent review，Expert Opinion on Therapeutic Patents，26∶5，537-554，DOI：10.1517/13543776.2016.1163338
Blidner AG，Méndez-Huergo SP，Cagnoni AJ，Rabinovich GA.(2015)Re-wiringregulatory cell networks in immunity by galectin-glycan interactions.FEBSLett.2015 Sep 6.pii：S0014-5793(15)00807-8.
Chen，W.-S.，Leffler H.，Nilsson，U.J.，Panjwani，N.(2012).TargetingGalectin-1 and Galectin-3 Attenuates VEGF-A-induced Angiogenesis；Mol.Biol.Cell(suppl)，Abstract No.2695.
Cooper，D.N.；Massa，S.M.；Barondes，S.H.(1991)Endogenous muscle lectininhibits myoblast adhesion to laminin.The Journal of Cell Biology 115，1437-1448.
Cumpstey，I.，Carlsson，S.，Leffler，H.and Nilsson，U.J.(2005)Synthesis ofa phenyl thio-β-D-galactopyranoside library from 1，5-difluoro-2，4-dinitrobenzene：discovery of efficient and selective monosaccharide inhibitorsof galectin-7.Org.Biomol.Chem.3：1922-1932.
Cumpstey，I.，Sundin，A.，Leffler，H.and Nilsson，U.J.(2005)C2-Symmetricalthiodigalactoside bis-benzamido derivatives as high-affinity inhibitors ofgalectin-3：Efficient lectin inhibition through double arginine-arene interactions.Angew.Chem.Int.Ed.44：5110-5112.
Cumpstey，I.，Salomonsson，E.，Sundin，A.，Leffler，H.and Nilsson，U.J.(2008)Double affinity amplification of galectin-ligand interactions througharginine-arene interactions：Synthetic，thermodynamic，and computational studieswith aromatic diamido-thiodigalactosides.Chem.Eur.J.14：4233-4245.
Delaine，T.，Cumpstey，I.，Ingrassia，L.，Le Mercier，M.，Okechukwu，P.，Leffler，H.，Kiss，R.，and Nilsson，U.J.(2008).Galectin-InhibitoryThiodigalactoside Ester Derivatives Have Anti-Migratory Effects in CulturedLung and Prostate Cancer Cells.J Med Chem 51；8109-8114.
Demotte，N.，Wieers，G.，van der Smissen，P.，Moser，M.，Schmidt，C.，Thielemans，K.，et al.，(2010).Cancer Res.70；7476-7488.
Dings，R.P.M.；Miller，M.C.；Nesmelova，I.；Astorgues-Xerri，L.；Kumar，N.；Serova，M.；Chen，X.；Raymond，E.；Hoye，T.R.；Mayo，K.H.Journal of medicinal...2012,55,5121-5129.
Ebrahim AH，Alalawi Z，Mirandola L，Rakhshanda R，Dahlbeck S，Nguyen D，Jenkins M1，Grizzi F，Cobos E，FigueroaJA，Chiriva-Internati M(2014Galectins incancer：carcinogenesis，diagnosis and therapy.Ann Transl Med.2014 Sep；2(9)：88.
Elola MT，Blidner AG，Ferragut F，Bracalente C，Rabinovich GA.(2015)Assembly，organization and regulation of cell-surface receptors by lectin-glycan complexes.Biochem J.2015 Jul 1；469(1)：1-16.
Farkas，I.；Szabó，I.F.；Bognár，R.；Anderle，D.Carbohydr.Res.1976，48，136-138.
Giguère，D.；Bonin，M.-A.；Cloutier，P.；Patnam，R.；St-Pierre，C.；Sato，S.；Roy，R.Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008，16，7811-7823.
Giguère，D.；Andre，S.；Bonin，M.-A.；Bellefleur，M.-A.；Provencal，A.；Cloutier，P.；Pucci，B.；Roy，R.；Gabius，H.-J.Bioorganic&Medicinal Chemistry 2011,19，3280-3287.
Giguere，D.，Patnam，R.，Bellefleur，M.-A.，St.-Pierre，C.，Sato，S.，and Roy，R.(2006).Carbohydrate triazoles and isoxazoles as inhibitors of galectins-1and-3.Chem Commun：2379-2381.
Glinsky，G.V.，Price，J.E.，Glinsky，V.V.，Mossine，V.V.，Kiriakova，G.，andMetcalf，J.B.(1996).Cancer Res 56：5319-5324.
Glinsky，V.V.，Kiriakova，G.，Glinskii，O.V.，M。ssine，V.V.，Mawhinney，T.P.，Turk，J.R.，Glinskii，A.B.，Huxley，V.H.，Price，J.E.，and Glinsky，G.V.(2009).Synthetic Galectin-3 Inhibitor Increases Metastatic Cancer Cell Sensitivityto Taxol-Induced Apoptosis In Vitro and In Vivo.Neoplasia 11；901-909.
van Hattum，H.；Branderhorst，H.M.；Moret，E.E.；Nilsson，U.J.；Leffler，H.；Pieters，R.J.J.Med.Chem.2013，56，1350-1354.Huflejt，M.E.and Leffler，H.(2004)Galectin-4 in normal tissues and cancer.Glycoconj.J.20：247-255.
Hockl PF，Wolosiuk A，Pérez-Sáez JM1，Bordoni AV2，Croci DO3，Toum-Terrones Y2，Soler-Illia GJ4，Rabinovich GA5.Glyco-nano-oncology：Noveltherapeutic opportunities by combining small and sweet.Treatment of cancerPharmacol Res.2016 Feb 4.pii：S1043-6618(16)00042-6.doi：10.1016/j.phrs.2016.02.005.[Epub ahead of print]
Ingrassia et al.(2006)A Lactosylated Steroid Contributes in VivoTherapeutic Benefits in Experimental Models of Mouse Lymphoma and HumanGlioblastoma.J.Med.CHem.49：1800-1807.
John，C.M.，Leffler，H.，Kahl-Knutsson，B.，Svensson，I.，and Jarvis，G.A.(2003)Truncated Galectin-3 Inhibits Tumor Growth and Metastasis in OrthotopicNude Mouse Model of Human Breast Cancer.Clin.Cancer Res.9：2374-2383.
Kathiriya，J.J.et al.Galectin-1 inhibition attenuates profibroticsignaling in hypoxia-induced pulmonary fibrosis.Cell Death Discovery 3，17010-13(2017).
Kouo，T.，Huang，L.，Pucsek，A.B.，Cao，M.，Solt，S.，Armstrong，T.，Jaffee，E.(2015)Cancer Immonol.Res.3：412-23
Leffler，H.and Barondes，S.H.(1986)Specificity of binding of threesoluble rat lung lectins to substituted and unsubstituted mammalian beta-galactosides.J.Biol.Chem.261：10119-10126.
Leffler，H.Galectins Structure and Function--A Synopsis in MammalianCarbohydrate Recognition Systems(Crocker，P.ed.)Springer Verlag，Heidelberg，2001 pp.57-83.
Leffler，H.，Carlsson，S.，Hedlund，M.，Qian，Y.and Poirier，F.(2004)Introduction to galectins.Glycoconj.J.19：433-440.
Leffler，H.，editor，(2004b)Special Issue on Galectins.Glycoconj.J.19：433-638.
Lepur A，Salomonsson E，Nilsson UJ，Leffler H.(2012)Ligand inducedgalectin-3 protein self-association.J Biol Chem.2012 Jun 22；287(26)：21751-6.
Lin，C.-I.，Whang，E.E.，Donner，D.B.，Jiang，X.，Price，B.D.，Carothers，A.M.，Delaine，T.，Leffler，H.，Nilsson，U.J.，Nose，V.，et al.(2009).Galectin-3 TargetedTherapy with a Small Molecule Inhibitor Activates Apoptosis and Enhances BothChemosensitivity and Radiosensitivity in Papillary Thyroid Cancer.Mol CancerRes 7：1655-1662.
MacKinnon，A.C.，Farnworth，S.L.，Henderson，N.C.，Hodkinson，P.S.，Kipari，T.，Leffler，H.，Nilsson，U.J.，Haslett，C.，Hughes，J.，and Sethi T.(2008).Regulationof alternative macrophage activation by Galectin-3.J.Immun.180；2650-2658.
Mackinnon，A.，Gibbons，M.，Farnworth，S.，Leffler，H.，Nilsson，U.J.，Delaine，T.，Simpson，A.，Forbes，S.，Hirani，N.，Gauldie，J.，and Sethi T.(2012).Regulation ofTGF-β1 driven lung fibrosis by Galectin-3.Am.J.Resp.Crit.Care Med.，in press.
Massa，S.M.，Cooper，D.N.W.，Leffler，H.，Barondes，S.H.(1993)L-29，anendogenous lectin，binds to glycoconjugate ligands with positivecooperativity.Biochemistry 32：260-267.
Melero，I.，Berman，D.M.，Aznar，M.A.，Korman，A.J.，Gracia，J.L.P.，Haanen，J.(2015)Nature Reviews Cancer，15：457-472
Partridge，E.A.，Le Roy，C.，Di Guglielmo，G.M.，Pawling，J.，Cheung，P.，Granovsky，M.，Nabi，IR.，Wrana，J.L.，and Dennis，J.W.(2004).Regulation of cytokinereceptors by Golgi N-glycan processing and endocytosis.Science 306：120-124.
Perillo，N.L.；Pace，K.E.；Seilhamer，J.J.；Baum，L.G.Nature 1995，378，736-739.
Pienta，K.J.，Naik，H.，Akhtar，A.，Yamazaki，K.，Reploge，T.S.，Lehr，J.，Donat，T.L.，Tait，L.，Hogan，V.，and Raz，A.(1995).Inhibition of spontaneous metastasisin a rat prostate cancer model by oral administration of modified citruspectin.J Natl Cancer Inst 87，348-353.
Poirier，F.Roles of galectins in vivo.Biochem.Soc.Symp.2002：95-103.
Ramos-Soriano，J.；Niss，U.；Angulo，J.；Angulo，M.；Moreno-Vargas，A.J.；
Carmona，A.T.；Ohlson，S.；Robina，I.Chem.Eur.J.2013，19，17989-18003.Ruvolo，P.P.Biochim.Biophys Acta.Molecular cell research(2015)E-pubahead of print，title：Galectin-3 as a guardian of the tumor microenvironment，published on-line 8 April 2015：
(http：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488915002700)，
Salameh，B.A.，Leffler，H.and Nilsson，U.J.(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15：3344-3346.
Salameh，B.A.，Cumpstey，I.，Sundin，A.，Leffler，H.，and Nilsson，U.J.(2010).1H-1，2，3-Triazol-1-yl thiodigalactoside derivatives as high affinitygalectin-3 inhibitors.Bioorg Med Chem 18：5367-5378.
Salomonsson，E.，Larumbe，A.，Tejler，J.，Tullberg，E.，Rydberg，H.，Sundin，A.，Khabut，A.，Frejd，T.，Lobsanov，Y.D.，Rini，J.M.，Nilsson，U.J.，and Leffler，H(2010).Monovalent interactions of galectin-1.Biochemistry 49：9518-9532.
Figure BDA0003521799190002781
P.，Qian，Y.，Nyholm，P.-G.，Leffler，H.，Nilsson，U.J.(2002)Lowmicromolar inhibitors of galectin-3 based on 3′-derivatization of N-acetyllactosamine.ChemBioChem 3：183-189.
Figure BDA0003521799190002782
P.，Kahl-Knutsson，B.，Wellmar，U.，Nilsson，U.J.，and Leffler H.(2003a)Fluorescence polarization to study galectin-ligandinteractions.Meth.Enzymol.362：504-512.
Figure BDA0003521799190002783
P.，Kahl-Knutsson，B.，Wellmar，U.，Magnusson，B.-G.，Leffler H.，andNilsson，U.J.(2003b)Design and synthesis of galectininhibitors.Meth.Enzymol.363：157-169.
Figure BDA0003521799190002784
P.，Kahl-Knutsson，B.，Huflejt，M.，Nilsson，U.J.，and Leffler H.(2004)Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin-ligand interactions.Anal.Biochem.334：36-47.
Tejler，J.；Tullberg，E.；Frejd，T.；Leffler，H.；Nilsson，U.J.CarbohydrateResearch 2006，341，1353-1362.
Tejler，J.；Salameh，B.；Leffler，H.；Nilsson，U.J.Org.Biomol.Chem.2009，7，3982.Thijssen，V.L.，Poirer，F.，Baum，L.G.，and Griffioen，A.W.(2007).Galectins inthe tumor endothelium：opportunities for combined cancer therapy.Blood 110：2819-2827.
Toscano，M.A.，Bianco，G.A.，Ilarregui，J.M.，Croci，D.O.，Correale，J.，Hernandez，J.D.，Zwirner，N.W.，Poirier，F.，Riley，E.M.，Baum，L.G.，et al.(2007).Differential glycosylation of TH1，TH2 and TH-17 effector cells selectivelyregulates susceptibility to cell death.Nat Immunol 8：825-834.

Claims (26)

1.一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物
Figure FDA0003521799180000011
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A1选自由以下组成的组：
Figure FDA0003521799180000012
其中星号*指示杂芳族环与式(1)的三唑基团共价连接的碳原子；
其中R2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、OH和卤素；
R3选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素；
R4选自由以下组成的组：OH、卤素和氨基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基和卤素；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O和CR2aR3a，其中R2a和R3a独立地选自氢、OH或卤素；
B1选自a)被五或六元杂芳族环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，所述五或六元杂芳族环任选地被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH和R4a-CONH-，其中R4a选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R5a-CONH-，其中R5a选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，诸如苯基或萘基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；COOC1-4烷基；-CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6和R7与所述氮一起形成杂环烷基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的SC1-3烷基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；NR8R9，其中R8和R9独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10-CONH-，其中R10选自C1-3烷基和环丙基；芳基；和杂环，c)C5-7环烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：卤素、C2-炔基、CN、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R11-CONH-，其中R11选自C1-3烷基和环丙基；以及d)杂环，诸如杂芳基或杂环烷基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，诸如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；COOC1-4烷基；-CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基；任选地被F取代的C1-3烷基；任选地被F取代的环丙基；任选地被F取代的异丙基；任选地被F取代的SC1-3烷基；任选地被F取代的OC1-3烷基；任选地被F取代的O-环丙基；任选地被F取代的O-异丙基；任选地被F取代的SC1-3烷基；NR14R15，其中R14和R15独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；芳基；杂环；和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基
R1选自由以下组成的组：a)H，b)OH，c)OC1-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、苯基、被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基、CN、OR17、NR18R19、和CONH2，其中R17选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R20-CONH-，其中R20选自C1-3烷基和环丙基，R18选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R21-CONH-，其中R21选自C1-3烷基和环丙基，并且R19选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R22-CONH-，其中R22选自C1-3烷基和环丙基，d)支链OC3-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、CN、OR23、NR24R25、和CONH2，其中R23选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R26-CONH-，其中R26选自C1-3烷基和环丙基，R24选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R27-CONH-，其中R27选自C1-3烷基和环丙基，并且R25选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基，以及e)环状OC3-6烷基，其任选地被以下取代：一个或多个卤素、CN、OR29、NR30R31、和CONH2，其中R29选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R32-CONH-，其中R32选自C1-3烷基和环丙基，R30选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基，并且R31选自由以下组成的组：H、CN、卤素、任选地被F取代的甲基、任选地被F取代的OCH3、任选地被F取代的OCH2CH3、OH、和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000031
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000032
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000033
并且
R1选自由以下组成的组：权利要求1的a)、c)、d)和e)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000034
并且
R1选自由以下组成的组：权利要求1的a)、c)、d)和e)。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000041
并且
R1选自由以下组成的组：权利要求1的a)、c)、d)和e)。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000042
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
Figure FDA0003521799180000043
其中
R2是卤素；并且
R3选自由以下组成的组：C1-6烷基和卤素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X选自S。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中B1选自杂芳基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；C2-炔基；CN；任选地被F取代的甲基；螺杂环；任选地被F取代的SC1-3烷基；CONR12R13，其中R12和R13独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R12和R13与所述氮一起形成杂环烷基；和杂环，诸如四氢吡啶。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中B1选自吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；F；乙炔基；N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；CO-氮杂环丁烷基；CONHCH3；CONHCH2CH3；CON(CH3)2；CN；甲基；SCH3；SCF3；CF3；咪唑；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中B1选自苯并噻唑基或噻唑吡啶基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；Br；F；乙炔基；N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；CO-氮杂环丁烷基；CONHCH3；CONHCH2CH3；CON(CH3)2；CN；甲基；SCH3；SCF3；CF3；咪唑；吡啶；嘧啶；噁唑；和噻唑。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中B1选自杂环烷基，诸如四氢-联吡啶。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素；CN；-CONR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；和任选地被F取代的C1-3烷基。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中B1选自苯基，其任选地被选自以下的基团取代：Cl；F；Br；CN；CONHCH3；和任选地被F取代的C1-3烷基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1选自H；OH；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1选自H；OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1选自OC1-4烷基，诸如O-甲基、O-乙基或O-异丙基；被来自由以下组成的组的至少一个取代的OC1-4烷基：苯基和被一个或多个选自OH和卤素的基团取代的苯基。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1选自H、OH、OCH3、和任选地被一个或多个卤素取代的OC1-6烷基，诸如OCH2CF3。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基2-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-异丙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-2-氰基吡啶-5-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氯噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-苄基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-甲基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(嘧啶-5-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-4-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-3-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(3,5-二氟-4-羟基苄基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噁唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(噻唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-(三氟甲基)苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-溴-2-三氟甲基吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基三唑-2-基)-1H-1,2,3-噻唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,5-二氯-4-氟苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2,3-二脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氰基-2-(三氟甲基)吡啶-5-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)-吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-5-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4,5-二氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基-羰基)苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基苯基3-[4-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2,5-二氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氯苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氟苯基3-脱氧-2-O-甲基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氟苯基3-脱氧-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-脱氧-2-O-乙基-3-[4-(2-噻唑基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(吡啶-2-基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-甲基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-脱氧-2-O-(2,2,2-三氟乙基)-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-氰基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3,4-二氯苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
3-氯-4-氰基苯基2,3-二脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-溴-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基-2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-乙炔基-2-(N-氮杂环丁烷基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-乙基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-乙基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-氰基-1,3-苯并噻唑-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，
5-甲基硫烷基吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，和
5-(三氟甲基硫烷基)吡啶-3-基3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-3-脱氧
-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其用作药物。
22.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和任选地药学上可接受的添加剂。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其用于在治疗哺乳动物诸如人的与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与配体的结合有关的障碍的方法中使用。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述障碍选自由以下组成的组：炎症；炎症诱导的血栓形成；特应性皮炎；急性冠状动脉综合征；纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；局部纤维化，诸如迪皮特朗病和佩罗尼病；诸如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架的其他疗法的纤维化并发症；硬皮病；结疤；瘢痕疙瘩形成；covid-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎、异常疤痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症，诸如结肠直肠癌，其他胃肠道癌诸如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌诸如成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉的肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤，诸如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；阿茨海默症；TGFβ驱动的骨病，诸如成骨不全症；肺动脉高压；自身免疫性疾病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，诸如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢障碍；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，诸如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；马凡氏综合征；洛伊斯-迪茨综合征；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征，肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，诸如子宫肌瘤和子宫或子宫颈纤维化。
25.一种用于治疗哺乳动物诸如人的与半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3与配体的结合有关的障碍的方法，其中将治疗有效量的至少一种根据权利要求1-20中任一项所述的化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述障碍选自由以下组成的组：炎症；炎症诱导的血栓形成；特应性皮炎；急性冠状动脉综合征；纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼科纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；局部纤维化，诸如迪皮特朗病和佩罗尼病；诸如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架的其他疗法的纤维化并发症；硬皮病；结疤；瘢痕疙瘩形成；covid-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎、异常疤痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症，诸如结肠直肠癌，其他胃肠道癌诸如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌诸如成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉的肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤，诸如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；阿茨海默症；TGFβ驱动的骨病，诸如成骨不全症；肺动脉高压；自身免疫性疾病，诸如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，诸如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢障碍；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成，诸如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；和眼部疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖症；马凡氏综合征；洛伊斯-迪茨综合征；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征，肝障碍，诸如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，诸如子宫肌瘤和子宫或子宫颈纤维化。
CN202080060739.5A 2019-07-03 2020-07-03 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂 Pending CN114555620A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19184144 2019-07-03
EP19184144.4 2019-07-03
PCT/EP2020/068809 WO2021001528A1 (en) 2019-07-03 2020-07-03 Novel galactoside inhibitor of galectins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114555620A true CN114555620A (zh) 2022-05-27

Family

ID=67145710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080060739.5A Pending CN114555620A (zh) 2019-07-03 2020-07-03 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230014870A1 (zh)
EP (1) EP3993870A1 (zh)
JP (1) JP2022538635A (zh)
CN (1) CN114555620A (zh)
CA (1) CA3141436A1 (zh)
WO (1) WO2021001528A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210380624A1 (en) * 2018-10-15 2021-12-09 Galecto Biotech Ab Galactoside inhibitor of galectins
WO2022073969A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Spiro derivatives of alpha-d-galactopyranosides
KR20230154221A (ko) 2021-03-03 2023-11-07 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 트리아졸릴-메틸 치환된 알파-d-갈락토피라노시드 유도체
WO2022240741A1 (en) 2021-05-12 2022-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lag3 and gal3 inhibitory agents, xbp1, cs1, and cd138 peptides, and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109563120A (zh) * 2016-07-12 2019-04-02 格莱克特生物技术公司 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
WO2020078807A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Galecto Biotech Ab Prodrug of galactoside inhibitors of galectins
CN111699193A (zh) * 2018-01-10 2020-09-22 格莱克特生物技术公司 新型半乳糖苷类半乳凝素抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849607B2 (en) 2001-05-09 2005-02-01 Health Research, Inc. Galectin recognized photosensitizers for photodynamic therapy
SE0401300D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel Galactoside Inhibitors of Galectins
SE0401301D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel 3-triazolyl-galactoside inhibitors of galectins
CN102439021B (zh) 2009-04-28 2015-09-02 格莱克特生物技术公司 半乳凝素的新型半乳糖苷抑制剂
BR112015007985A8 (pt) 2012-10-10 2019-08-27 Galectin Therapeutics Inc uso do carboidrato galactose denteada para preparação de composições para tratamento de nefropatia diabética e de distúrbios associados, e suas composições
CN104755088A (zh) 2012-10-31 2015-07-01 格莱克特生物技术公司 半乳凝集素-3的半乳糖苷抑制剂及其用于治疗肺纤维化的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109563120A (zh) * 2016-07-12 2019-04-02 格莱克特生物技术公司 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
CN111699193A (zh) * 2018-01-10 2020-09-22 格莱克特生物技术公司 新型半乳糖苷类半乳凝素抑制剂
WO2020078807A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Galecto Biotech Ab Prodrug of galactoside inhibitors of galectins

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021001528A1 (en) 2021-01-07
JP2022538635A (ja) 2022-09-05
US20230014870A1 (en) 2023-01-19
EP3993870A1 (en) 2022-05-11
CA3141436A1 (en) 2021-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10526360B2 (en) Galactoside inhibitor of galectins
CN109563120B (zh) 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
US11939349B2 (en) Galactoside inhibitor of galectins
CN114555620A (zh) 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂
JP7492523B2 (ja) 環状ジヌクレオチド化合物及びその使用
US11827666B2 (en) Galactoside inhibitor of galectins
CN114450282A (zh) 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂
CN114514235A (zh) 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination