KR20230154221A

KR20230154221A - 트리아졸릴-메틸 치환된 알파-d-갈락토피라노시드 유도체

Info

Publication number: KR20230154221A
Application number: KR1020237033375A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 볼리; 욘 가트필트; 코리나 그리소스토미; 루보스 레멘; 크리슈토프 자거; 코르넬리아 춤브룬
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2021-03-03
Filing date: 2022-03-02
Publication date: 2023-11-07
Also published as: EP4301748A1; CA3209917A1; WO2022184755A1; JP2024509421A; US20240109930A1; IL305581A; CN116888113A; BR112023017624A2; MX2023010241A; CL2023002578A1; AU2022228660A1; TW202300146A

Abstract

본 발명은 식 (I) 의 갈렉틴-3 저해인자

및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

트리아졸릴-메틸 치환된 알파-D-갈락토피라노시드 유도체

본 발명은 갈렉틴-3 저해인자인 식 (I) 의 화합물 및 천연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합과 관련되는 질환 및 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 갈렉틴-3 저해인자로서의 이의 의학적 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물은 특히 단일 작용제로서 또는 하나 이상의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.

갈렉틴은 그의 특징적인 ~130 개 아미노산 (aa) 탄수화물 인지 도메인 (CRD) 내에서 발견되는 보존된 β-갈락토시드-결합 자리에 기반하는 단백질 패밀리로서 정의된다 (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). 인간, 마우스 및 랫트 게놈 서열은 하나의 포유류 게놈에서 적어도 16 개의 보존된 갈렉틴 및 갈렉틴-유사 단백질의 존재를 나타낸다 (Leffler H. et al., Glycoconj. J. 2002, 19, 433-440). 지금까지, 3 개의 갈렉틴 서브클래스, 하나의 탄수화물-인식 도메인 (CRD) 을 함유하는 원형 갈렉틴; CRD 에 융합된 프롤린- 및 글리신-풍부 짧은 스트레치의 비정상적 일렬 반복으로 이루어지는 키메라 갈렉틴; 및 링커에 의해 나란히 연결된 2 개의 별개 CRD 를 함유하는 일렬-반복-유형 갈렉틴이 확인되었다 (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203). 갈렉틴이 이가 또는 다가로 결합할 수 있으므로, 이들은 예를 들어 세포 표면 글리코컨쥬게이트에 가교결합하여 세포 신호전달 사건을 촉발시킬 수 있다. 이러한 메커니즘을 통해, 갈렉틴은 다양한 생물학적 과정을 조절한다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).

갈렉틴 패밀리에서의 유일한 키메라 유형인 갈렉틴-3 (Gal-3) 은 분자량이 32-35 kDa 이며 인간에서 250 개의 아미노산 잔기, 고도로 보존된 CRD 및 비정형 N-말단 도메인 (ND) 으로 이루어진다. 갈렉틴-3 은 고농도 (100 μM) 까지의 단량체이지만 훨씬 더 낮은 농도에서 리간드와 응집할 수 있으며, 이는 아직 완전히 이해되지 않은 올리고머화 메커니즘을 통해 그의 N-말단 비-CRD 부위에 의해 촉진된다 (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).

Gal-3 은 체내에 널리 분포되어 있으나, 발현 수준은 상이한 기관에 따라 가변적이다. 그의 세포외 또는 세포내 국부화에 따라, 이는 면역조절, 숙주-병원체 상호작용, 혈관형성, 세포 이동, 상처 치유 및 세포자멸사를 포함하는 광범위한 생물학적 기능을 나타낼 수 있다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal-3 은 다수의 인간 종양 및 세포 유형, 예컨대 골수성 세포, 염증 세포 (대식세포, 비만 세포, 호중구, T 세포, 호산구 등), 섬유아세포 및 심근세포에서 고도로 발현되는데 (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203), 이는 Gal-3 이 염증 및 섬유증 과정의 조절에 관여한다는 것을 나타낸다 (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol.　2000; 165(4):2156-64). 또한, Gal-3 단백질 발현 수준은 신생물 및 염증과 같은 특정 병리학적 조건 하에 상향조절된다 (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 2004 19, 441-449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).

염증 / 자가면역 질환, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 당뇨병 (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci. 2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev. 2009;230(1):160-71; Li P et al., Cell 2016; 167:973-984), 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 심부전 및 혈전증 (Nachtigal M. et al., Am J Pathol. 1998;　152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin. 2018,14(1):75-92; DeRoo EP. Et al., Blood. 2015,　125(11):1813-21), 기관 섬유증, 예컨대 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 눈 섬유증 및 피부 섬유증 (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012; 185: 537-546; Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Henderson NC et al., Am. J. Pathol. 2008; 172:288-298; Chen WS. Et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20; Taniguchi T. et al., The Journal of Rheumatology　2012,　jrheum.110755; Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology　2019; 41(3):193-204) 및 암 (Farhad M. et al., Oncoimmunology. 2018; 7(6): e1434467; Vuong L. et al., Cancer Res　2019　(79)　(7)　1480-1492) 의 발생에서 Gal-3 의 기능적 관련을 지지하는 다수의 증거가 존재한다.

최근, Gal-3 저해인자는 병용 면역요법 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017) 및 특발성 폐 섬유증 (Galectin Therapeutics. Press Release, March 10, 2017) 에서 사용시 긍정적인 효과를 갖는 것으로 나타났다. WO20180209276, WO2018209255 및 WO20190890080 은 전신 인슐린 저항성 장애의 치료를 위한 갈렉틴 단백질과의 결합 친화성을 갖는 화합물을 개시하고 있다. 따라서, Gal-3 저해인자는 단독으로 또는 다른 치료요법과 조합으로 급성 또는 만성 심부전, 암, 만성 및 급성 신장 질환, 특발성 폐 섬유증, 제 2 형 당뇨병, 류마티스 관절염, 건선, 흉터, 전신 경화증, 전신 홍반 루푸스 및 건조 눈 질환과 같은 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

여러 공개 및 특허 출원은 항섬유증화제로서 연구되고 있는 Gal-3 의 합성 저해인자를 기재하고 있다 (예를 들어 WO2005/113568, WO2005/113569, WO2014/067986, WO2016/120403, US2014/0099319, WO2019/067702, WO2019/075045 및 WO2014/078655 참조). WO2002/057284, WO2005/113569, WO2014/078655, WO2021/028336, WO2021/028323, 및 WO2021/028570 은 베타-배치의 갈렉틴 저해인자를 개시한다. WO2016120403, WO2020104335, WO2021001528, WO2021038068 및 WO2021004940 은 갈렉틴의 알파-D-갈락토시드 저해인자의 넓은 포괄적 범위를 개시한다.

본 발명은 알파-배치의 갈렉틴-3 저해인자인 신규한 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 따라서, 본 화합물은 그것의 천연 탄수화물 리간드에 대한 Gal-3 결합의 조절이 지시되는 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에 유용할 수 있다.

1) 첫번째 실시형태에서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로,

식에서

R ^P2 는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ^P3 은 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ^P4 는 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 메틸 또는 시아노를 나타내고;

R ¹ 은 하기를 나타내고

· 히드록시;

· C_1-4-알콕시 (특히 메톡시);

· -O-CO-C_1-3-알킬;

· O-CO-NH-R ^N11 , 여기에서 R ^N11 은 수소 또는 C_1-3-알킬을 나타냄;

· -O-CH₂-C₁-플루오로알킬;

· -O-CH₂-HET ¹ , 여기에서 HET ¹ 은 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 이미다졸릴) 을 나타내고, 상기 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 메틸로 일치환됨; 또는

· -O-CH₂-CO-R ^1X , 여기에서 R ^1X 는 하기를 나타냄

▷ -히드록시;

▷ C_1-3-알콕시 (특히 메톡시);

▷ 모르폴린-4-일; 또는

◇ -NR ^N21 R ^N22 , 여기에서 R ^N21 및 R ^N22 는 둘 모두 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나; 또는 R ^N21 및 R ^N22 는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 히드록시로 일치환됨;

[여기에서, 하위실시형태에서, R ¹ 은 특히 메톡시를 나타냄];

A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고 (여기에서 R ² 는 상기 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일의 위치 1 에 또는 위치 4 에 부착될 수 있다고 이해됨); 그리고

· R ² 는 분지형 C_3-6-알킬 (특히 이소프로필 또는 tert-부틸) 을 나타내고, 상기 분지형 C_3-6-알킬은

▷ 히드록시로 일치환 [특히 이러한 기는 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸임],

▷ -CO-O-C_1-4-알킬로 일치환 [특히 이러한 기는 1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일임], 또는

▷ C₁-플루오로알킬로 일치환 [특히 이러한 기는 2,2-디플루오로-1,1-디메틸-에틸임] 되며;

· 또는 R ² 는 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기를 나타내며, 상기 모노- 또는 바이시클릭 기는

◇ 모노시클릭 C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸),

◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (특히 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일),

◇ 가교된 바이시클릭 C_5-8-시클로알킬 (특히 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일),

◇ 융합된 바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 (특히 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일),

◇ 스피로-바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 (특히 스피로[2.3]헥산-5-일), 또는

◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 스피로-바이시클릭 7- 또는 8-원 헤테로시클로알킬 (특히 옥사스피로[3.3]헵탄-6-일) 이며;

상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 기는 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되며, 여기에서 치환기는 독립적으로 히드록시; C_1-3-알킬 (특히 메틸; 또는 에틸 또는 이소프로필); C_1-3-알콕시 (특히 메톡시); -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸, 또는 2-히드록시에틸); C₁-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); -NR^N1R^N2 (식에서 R^N1 은 수소를 나타내고, R^N2 는 수소 또는 -CO-O-C_1-4-알킬 (특히 -CO-O-tert.-부틸) 을 나타냄); 및 플루오로로부터 선택되며;

하위실시형태에서, 특히 상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 기는 독립적으로

▷ 비치환;

▷ 히드록시로 일치환;

▷ C_1-3-알킬 (특히 메틸; 또는 에틸 또는 이소프로필) 로 일치환;

▷ C_1-3-알콕시 (특히 메톡시) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬 (특히 메톡시메틸) 로 일치환;

▷ C₁-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일치환;

▷ -NR^N1R^N2 (식에서 R^N1 은 수소를 나타내고, R^N2 는 수소 또는 -CO-O-C_1-4-알킬 (특히 -CO-O-tert.-부틸) 을 나타냄) 로 일치환;

▷ 플루오로로 일- 또는 이치환;

▷ 이치환, 여기에서 하나의 치환기는 히드록시이고 다른 치환기는 C_1-3-알킬 (특히 메틸) 임; 또는

▷ 삼치환되며, 여기에서 상기 치환기 중 둘은 플루오로 (이는 특히 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있음) 이고; 나머지 치환기는 C_1-3-알킬 (특히 메틸) 또는 -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸) 이다.

2) 두번째 실시형태에서, 본 발명은 실시형태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 식에서

R ^P2 는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ^P3 은 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ¹ 은 하기를 나타내고

· 히드록시;

· C_1-4-알콕시 (특히 메톡시);

· -O-CO-C_1-3-알킬;

· -O-CH₂-C₁-플루오로알킬;

· -O-CH₂-CO-R ^1X , 여기에서 R ^1X 는 하기를 나타냄

▷ -히드록시;

▷ C_1-3-알콕시 (특히 메톡시);

▷ 모르폴린-4-일; 또는

상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 기는 독립적으로

▷ 비치환;

▷ 히드록시로 일치환;

▷ C_1-3-알콕시 (특히 메톡시) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬 (특히 메톡시메틸) 로 일치환;

▷ C₁-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일치환;

▷ -NR^N1R^N2 로 일치환, 여기에서 R^N1 은 수소를 나타내고, R^N2 는 수소 또는 -CO-O-C_1-4-알킬 (특히 -CO-O-tert.-부틸) 을 나타냄;

▷ 플루오로로 일- 또는 이치환;

식 (I) 의 화합물에서 임의의 비방향족 산소 또는 질소 원자는 바람직하게는 또다른 산소 또는 질소 원자로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있을 것이라는 것이 이해된다. 특히, 기 R ² 의 일부 (상기 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기의 일부, 또는 상기 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기의 치환기 또는 치환기의 일부인지 여부와 무관) 인 산소 원자 또는 질소 원자는 바람직하게는 기 R ² 의 일부인 또다른 산소 원자 또는 질소 원자로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있으며 (여기에서 상기 다른 산소 원자 또는 질소 원자는 상기 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기의 일부, 또는 상기 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기의 치환기의 일부일 수 있다는 것이 이해된다), 뿐만 아니라 고리 A 의 일부인 방향족 질소 원자로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있다 (예를 들어 이러한 고리 A 가 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일인 경우에 R ² 는 위치 1 에 부착되어 있다). 특히, 히드록시로 일치환되어 있는 분지형 C_3-6-알킬을 나타내는 기 R ² 에서 이러한 히드록시 치환기는 고리 A 의 고리 질소 일부로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있을 것이고; 히드록시로 일치환되어 있는 임의의 포화 모노- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 기를 나타내는 기 R ² 에서 이러한 히드록시 치환기는 고리 A 의 고리 질소 일부로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있을 것이고; C_1-3-알콕시로 일치환되어 있는 임의의 포화 모노- 또는 바이시클릭 카르보시클릭 기를 나타내는 기 R ² 에서 이러한 C_1-3-알콕시 치환기의 산소 원자는 고리 A 의 고리 질소 일부로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있을 것이고; 히드록시로 일치환되어 있는 임의의 포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 기 R ² 에서 이러한 히드록시 치환기는 방향족 고리 A 의 고리 질소 부분으로부터 및 이러한 포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 기의 고리 산소 원자 부분으로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있을 것이고; 그리고 C_1-3-알콕시로 일치환되어 있는 임의의 포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 기 R ² 에서 이러한 C_1-3-알콕시 치환기의 산소 원자는 방향족 고리 A 의 고리 질소 부분으로부터 및 이러한 포화 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 기의 고리 산소 원자 부분으로부터 적어도 두 개의 탄소 원자 만큼 거리를 두고 있을 것이다.

식 (I) 의 화합물은 테트라히드로피란 모이어티에 위치하고 식 (I) 에 관해 도시된 절대 배치로 존재하는 5 개의 입체 또는 비대칭 중심을 함유한다. 또한, 식 (I) 의 화합물은 하나, 및 가능하게는 그 이상의 추가의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 특정한 절대 배치로 존재하는 것으로, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 농축된, 특히 본질적으로 순수한, 거울상이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서 특정한 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배치로 존재하는 것으로 또는 특정한 상대적 배치로 존재하는 것으로 지정되는 경우, 이러한 지정은 상기 비대칭 중심의 각각의 배치에 대해 농축된, 특히 본질적으로 순수한, 형태인 화합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 이러한 입체 또는 비대칭 중심이 (RS)-배치로 존재하는 것으로 지정되는 경우, 이는 이러한 화합물에서 이러한 입체 또는 비대칭 중심이 이러한 중심에 대해 (R)-배치, (S)-배치, 또는 임의의 에피머 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 둘 이상의 이러한 입체 또는 비대칭 중심 (지정되지 않은 또는 지정된 (RS)-배치에서) 이 하나의 분자에 존재하는 경우에, 명백히 다르게 정의되지 않으면, 절대 배치의 순서는 둘 이상의 중심에 대한 임의의 정의된 상대 배치를 나타내지 않는다는 것이 이해된다. 명백히 지정된 (R)- 또는 (S)-배치(들) 및 지정되지 않은 또는 지정된 (RS)-배치(들)이, 하나의 및 동일한 분자에 공존할 수 있고 그에 따라 해석될 것이라는 것이 이해된다. 유사하게, 시스- 또는 트랜스-지정 (또는 (R*,R*) / (R*,S*) 지정) 은 농축된 형태의, 특히 본질적으로 순수한 형태의 각각의 상대 배치의 각각의 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 입체이성질체의 상대 배치는 다음과 같이 표시된다: 예를 들어, 화합물 2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R*,4S*)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴은 2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴, 2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴, 또는 이들의 임의의 혼합물을 나타낸다. 마찬가지로, 화합물 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R*,4R*)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올은 (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 l, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올, 또는 이들의 임의의 혼합물을 나타낸다.

이 특허 출원에서, 점선으로 그려진, 또는 물결선으로 중단된 결합은 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 아래 도시된 라디칼

은 2,3,4-트리플루오로페닐 기를 나타낸다.

용어 "농축된" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 대해서, 적어도 70:30, 특히 적어도 90:10 의 비로 (즉, 적어도 70 중량%, 특히 적어도 90 중량% 의 순도로) 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 대해서, 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량% 의 순도로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 실시형태 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 포함하고, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 각각 대체된다는 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 식 (I), (II) 및 (III) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 ²H (중수소) 로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 따라서 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 사이토크롬 P450 효소 저해의 감소, 따라서 예를 들어 안전성 프로파일의 개선을 유도할 수 있다. 본 발명의 한 실시형태에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 실시형태에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 식 (I) 의 동위원소 표지된 화합물은 이하 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용하여 제조할 수 있다.

화합물, 염, 약제학적 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.

실시형태 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 편리한 경우에, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약제학적으로 허용가능한 염) 을 또한 언급하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.

본원에서 제공되는 정의는, 실시형태 1) 내지 20) 중 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.

본 특허 출원에서, 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 명명되지만, 탄수화물 명명법을 사용해서도 명명될 수 있다. 따라서, 모이어티:

는 (2R,3R,4R,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일 또는, 대안적으로, 1,2,3-트리-데옥시-2-메톡시-3-[4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-α-D-갈락토피라노시드-1-일로 명명될 수 있으며, 여기에서 분자의 나머지에 대한 부착점을 가지는 탄소 원자의 절대 배치는 각각 (2R)-알파이다. 예를 들어, 화합물 (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올은 또한 1-(1,2,3-트리-데옥시-2-메톡시-3-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-α-D-갈락토-피라노스)-1-(4-시클로펜틸-1H-트리아졸-1-일)-메탄을 지칭하는 것으로 이해된다.

치환기가 임의적인 것으로서 표시될 때마다, 이러한 치환기는 부재할 수 있으며 (즉, 각각의 잔기는 그러한 임의적 치환기에 관하여 미치환된다), 이 경우, 유리 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 곳; 예를 들어 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 및/또는 유리 원자가를 갖는 고리 질소 원자) 는, 적절한 경우 수소로 치환되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 용어 "선택적으로" 가 (고리) 헤테로원자(들)의 맥락에서 사용되는 경우, 이 용어는, 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 부재하거나 (즉, 특정한 모이어티는 헤테로원자(들) 를 함유하지 않으며 / 카르보사이클 / 등이다), 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 명시적으로 정의한 바와 같이 존재한다는 것을 의미한다. 각각의 구현예 또는 청구범위에서 달리 명시적으로 정의하지 않는 한, 본원에서 정의하는 기는 미치환된다.

용어 "할로겐" 은 불소/플루오로, 염소/클로로, 브롬/브로모 또는 요오드/아이오도; 특히 플루오로, 클로로, 또는 브로모; 특히 플루오로를 의미한다. 치환기 R ^P4 의 경우에 이 용어는 특히 플루오로, 클로로, 또는 브로모를 의미한다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬" 은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-6-알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 펜틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필 및 3,3-디메틸-부틸이다. 의심을 피하기 위해서, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로 지칭되는 경우에, 그것은 일반적으로 각각 n-프로필, n-부틸을 나타낸다. 기 R² 에 관해 사용되는 분지형 C_3-6-알킬의 예는 위에서 열겨된 분지형 알킬 기, 특히 이소프로필 및 tert-부틸이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-C_x-y-알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의된 바와 같은 2가 결합된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "-C_0-y-알킬렌-" 은 직접 결합, 또는 이전에 정의된 바와 같은 -(C_1-y)알킬렌- 을 나타낸다. 바람직하게는, -C_1-y-알킬렌 기의 부착점은 1,1-디일, 또는 1,2-디일, 또는 1,3-디일 배열로 존재한다. C_0-y-알킬렌 기가 또다른 치환기와 조합으로 사용되는 경우에, 이 용어는 상기 치환기가 C_1-y-알킬렌 기를 통해 분자의 나머지에 연결되어 있거나, 또는 상기 치환기가 분자의 나머지에 직접 부착되어 있다는 것을 의미한다 (즉 C₀-알킬렌 기는 상기 치환기를 분자의 나머지에 연결하는 직접 결합을 나타낸다). 알킬렌 기 -C₂H₄- 는 명백히 다르게 지시되지 않으면 -CH₂-CH₂- 를 나타낸다. 예를 들어 -C_1-3-알킬렌-OH 또는 -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬에서 사용되는 -C_1-3-알킬렌의 예는 특히 메틸렌, 및 에틸렌 (-CH₂-CH₂-) 이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-3-플루오로알킬 기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. C₁-플루오로알킬은 특히 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸을 나타낸다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노- 또는 바이시클릭 (예를 들어 가교된 바이시클릭, 융합된 바이시클릭, 또는 스피로-바이시클릭) 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "C_x-y-시클로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C_3-6-시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기의 예는 모노시클릭 C_3-6-시클로알킬 기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 (특히 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸); 가교된 바이시클릭 C_5-8-시클로알킬 기 예컨대 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일 또는 바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일; 스피로-바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 기 예컨대 스피로[2.3]헥산-5-일; 및 융합된 바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 기 예컨대 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일 (특히 (1R,5S)-바이시클로[3.1.0]헥산-6-일) 이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는, 및 더 좁은 방식으로 명백히 정의되지 않는 경우의 용어 "헤테로시클로알킬" 은 이전에 정의된 바와 같은 포화 시클로알킬을 나타내며, 여기에서 상기 시클로알킬은 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 또는 두 개의 고리 헤테로원자 (특히 하나의 산소 원자; 또는 하나의 황 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자, 두 개의 산소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자) 를 함유한다. 용어 "x- 내지 y-원 헤테로시클로알킬" 은 총 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬을 나타낸다. 헤테로시클로알킬 기는 치환되지 않거나 또는 명백히 정의된 바와 같이 치환된다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 예컨대 옥세탄-3-일 및 테트라히드로-2H-피란-4-일; 및 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 스피로-바이시클릭 7- 또는 8-원 헤테로시클로알킬 예컨대 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬 기가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다.

단독 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로아릴" 은, 각각 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴 및 인돌릴이다. 상기 언급된 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 또는 명백히 정의된 바와 같이 치환된다. 치환기 HET ¹ 에 관한 5-원 헤테로아릴 기의 예는 특히 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이미다졸릴이다.

용어 "시아노" 는 기 -CN 을 지칭한다.

용어 "옥소" 는 예를 들어 카르보닐 기 -(CO)- (또는 술포닐 기 -(SO₂)-) 에서와 같이 바람직하게는 사슬 또는 고리 탄소 (또는 황) 원자에 부착되어 있는 기 =O 를 나타낸다.

단어 "사이" 를 사용하여 수치 범위를 설명할 때마다, 이것은 표시된 범위의 경계점이 명백히 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이인 것으로 기재되는 경우, 이것은 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 과 4 사이의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.

온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 의 범위, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 의 범위를 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의 범위, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 범위를 나타낸다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 나타낸다.

본 발명의 추가의 실시형태가 이후 제시된다:

3) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

▷ R ^P2 는 플루오로 또는 클로로 (특히 플루오로) 를 나타내고;

▷ R ^P3 은 플루오로 또는 클로로 (특히 플루오로) 를 나타내고; 그리고

▷ R ^P4 는 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 메틸 또는 시아노를 나타낸다.

4) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

▷ R ^P2 는 플루오로를 나타내고;

▷ R ^P3 은 플루오로를 나타내고; 그리고

▷ R ^P4 는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 시아노를 나타낸다.

5) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

▷ R ^P4 는 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 또는 메틸을 나타낸다.

6) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

▷ R ^P2 는 플루오로를 나타내고;

▷ R ^P3 은 플루오로를 나타내고; 그리고

▷ R ^P4 는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 메틸을 나타낸다.

7) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서 R ¹ 은 히드록시; 또는 C_1-4-알콕시 (특히 메톡시) 를 나타낸다.

8) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서 R ¹ 은 메톡시를 나타낸다.

9) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

· R ² 는 분지형 C_3-6-알킬을 나타내고, 상기 분지형 C_3-6-알킬은

· 또는 R ² 는 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기를 나타내며, 상기 모노- 또는 바이시클릭 기는 하기이다

◇ 모노시클릭 C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸), 여기에서 상기 모노시클릭 C_3-6-시클로알킬은

▷ 비치환;

▷ 히드록시로 일치환;

▷ C_1-3-알킬 (특히 메틸; 또는 이소프로필) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬 (특히 메톡시메틸) 로 일치환;

▷ 삼치환됨, 여기에서 상기 치환기 중 둘은 플루오로이며, 상기 플루오로 치환기는 둘 모두 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있으며; 나머지 치환기는 C_1-3-알킬 (특히 메틸) 또는 -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸) 임];

◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (특히 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일), 여기에서 상기 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는

▷ 히드록시로 일치환;

▷ C_1-3-알킬 (특히 메틸; 또는 에틸) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸) 로 일치환; 또는

▷ -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬 (특히 메톡시메틸) 로 일치환됨;

◇ 가교된 바이시클릭 C_5-8-시클로알킬 (특히 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일), 여기에서 상기 가교된 바이시클릭 C_5-8-시클로알킬 기는

▷ 비치환;

▷ 히드록시로 일치환;

▷ C_1-3-알콕시 (특히 메톡시) 로 일치환;

▷ C₁-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일치환;

▷ -NR^N1R^N2 로 일치환, 여기에서 R^N1 은 수소를 나타내고, R^N2 는 수소 또는 -CO-O-C_1-4-알킬 (특히 -CO-O-tert.-부틸) 을 나타냄; 또는

▷ 플루오로로 일치환됨;

◇ 비치환 융합된 바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 (특히 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일);

◇ 비치환 스피로-바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 (특히 스피로[2.3]헥산-5-일); 또는

◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 비치환 스피로-바이시클릭 7- 또는 8-원 헤테로시클로알킬 (특히 옥사스피로[3.3]헵탄-6-일).

10) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서 A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고, R ² 는 상기 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일의 위치 1 에 부착되어 있다.

11) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서 A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고, R ² 는 상기 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일의 위치 4 에 부착되어 있다.

12) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

a) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

b) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

c) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

여기에서 각각의 기 a), b) 및 c) 는 별개의 하위실시형태를 형성한다.

13) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

a) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

b) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

c) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

14) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

a) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

b) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

c) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

15) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

a) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 를 나타내며:

또는

b) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

c) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

16) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

a) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

b) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

여기에서 각각의 기 a) 및 b) 는 별개의 하위실시형태를 형성한다.

17) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것으로, 식에서

a) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

b) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는

c) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

18) 추가의 실시형태에서, 본 발명은 또한 식 (II) 의 화합물인 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로,

식에서

R ^P2 는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ^P3 은 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ^P4 는 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 메틸 또는 시아노를 나타내고; 그리고

기 -A-R ² 는 기 를 나타내며; 여기에서

· R ²¹ 및 R ²¹ 은 독립적으로 분지형 C_3-6-알킬 (특히 이소프로필 또는 tert-부틸) 을 나타내며, 상기 분지형 C_3-6-알킬은

· 또는 R ²¹ 및 R ²¹ 은 독립적으로 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기를 나타내며, 상기 모노- 또는 바이시클릭 기는

▷ 모노시클릭 C_3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸),

▷ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (특히 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-3-일),

▷ 가교된 바이시클릭 C_5-8-시클로알킬 (특히 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일),

▷ 융합된 바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 (특히 바이시클로[3.1.0]헥산-6-일),

▷ 스피로-바이시클릭 C_6-8-시클로알킬 (특히 스피로[2.3]헥산-5-일), 또는

▷ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 스피로-바이시클릭 7- 또는 8-원 헤테로시클로알킬 (특히 옥사스피로[3.3]헵탄-6-일) 이며;

하위실시형태에서, 상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 기는 독립적으로

▷ 비치환;

▷ 히드록시로 일치환;

▷ C_1-3-알콕시 (특히 메톡시) 로 일치환;

▷ -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬 (특히 메톡시메틸) 로 일치환;

▷ C₁-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일치환;

▷ 플루오로로 일- 또는 이치환;

여기에서 실시형태 3) 내지 6) 및 9) 내지 17) 에 개시된 특징은 실시형태 18) 에 따른 식 (II) 의 화합물에도 준용되는 것이 의도된다.

19) 추가의 실시형태는 실시형태 18) 에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 기

는 실시형태 3) 에서 정의된 바와 같으며; 특히 이러한 기는:

이다.

20) 추가의 실시형태는 실시형태 18) 또는 19) 에 따른 식 (II) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 기 -A-R ² 는 실시형태 12), 13), 14), 15), 16), 또는 17) 에서 정의된 바와 같다.

21) 또다른 실시형태는 실시형태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 하기 화합물로부터 선택된다:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(4-히드록시바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

메틸 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-((1RS,2SR)-2-이소프로필시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(스피로[2.3]헥산-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1r,3R)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(4-히드록시바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

메틸 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(2-이소프로필시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(스피로[2.3]헥산-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,3R)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,3R)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.

22) 실시형태 21) 에 열거된 화합물에 더하여, 추가로 실시형태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택된다:

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트; 및

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올; 뿐만 아니라

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올.

23) 실시형태 21) 및 22) 에 열거된 화합물에 더하여, 추가로 실시형태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택된다:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(스피로[2.3]헥산-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(스피로[3.3]헵탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-2,2-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-2,2-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-2,2-디플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-2,2-디플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-((R)-3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-((S)-3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-3-(디플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-3-(디플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2S)-2-플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2R)-2-플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2R)-2-플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-2,2-디플루오로시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-2,2-디플루오로시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2R)-2-플루오로시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2R)-2-플루오로시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-플루오로시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2S)-2-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2R)-2-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2R)-2-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(1-(플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-2,2-디플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-2,2-디플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2R)-2-플루오로시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(2,2-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2S)-2-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2R)-2-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-((1R,3R,5S)-3-(트리플루오로메틸)바이시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(2-(트리플루오로메틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-4,4-디플루오로테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-4,4-디플루오로테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(tert-펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸펜탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴;

2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴;

2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴;

4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴;

2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴;

2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

tert-부틸 ((1S,3S)-3-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로부틸)카르바메이트;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-((1S,3S)-3-아미노시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.

24) 실시형태 21), 22), 및 23) 에 열거된 화합물에 더하여, 추가로 실시형태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택된다:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((2R,3R)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((2S,3R)-2,3-디메틸테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(4,4-디플루오로-1-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(2,2-디플루오로-1-(플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,3R)-3-플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-bis(트리플루오로메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,3R)-3-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-플루오로시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.

25) 실시형태 21), 22), 23), 및 24) 에 열거된 화합물에 더하여, 추가로 실시형태 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택된다:

2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; 및

2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴.

I) 식 (III) 의 화합물이 추가로 개시되며

식에서

R ^P2 는 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

R ^P3 은 할로겐 (특히 플루오로) 을 나타내고;

· R ² 는 하기를 나타낸다

◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 가교된 바이시클릭 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 (특히 2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일, 또는 2-옥사바이시클로[3.1.1]헵탄-5-일);

여기에서 상기 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 가교된 바이시클릭 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼치환되며, 여기에서 치환기는 독립적으로 히드록시; C_1-3-알킬 (특히 메틸; 또는 에틸 또는 이소프로필); C_1-3-알콕시 (특히 메톡시); -C_1-3-알킬렌-OH (특히 히드록시메틸, 또는 2-히드록시에틸); C₁-플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); -NR^N1R^N2 (식에서 R^N1 은 수소를 나타내고, R^N2 는 수소 또는 -CO-O-C_1-4-알킬 (특히 -CO-O-tert.-부틸) 을 나타냄); 및 플루오로로부터 선택됨.

II) 추가의 개시는 개시 I) 에 따른 식 (III) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고 여기에서 R ² 는 상기 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일의 위치 4 에 부착되어 있다.

III) 추가의 개시는 개시 I) 또는 II) 에 따른 식 (III) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 R ² 는 하기를 나타낸다

◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 가교된 바이시클릭 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 (특히 2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일, 또는 2-옥사바이시클로[3.1.1]헵탄-5-일), 여기에서 상기 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 가교된 바이시클릭 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 C_1-3-알킬 (특히 메틸) 로 일치환됨.

IV) 추가의 개시는 개시 I) 에 따른 식 (III) 의 화합물에 관한 것으로, 하기 화합물로부터 선택된다:

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸-2-옥사바이시클로[3.1.1]헵탄-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸-2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸-2-옥사바이시클로[3.1.1]헵탄-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸-2-옥사바이시클로[3.1.1]헵탄-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올; 및

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사바이시클로[2.1.1]헥산-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올.

약제학적 조성물의 제조는 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 유용한 약제학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써, 임의의 당업자에게 친숙할 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).

본 발명은 또한 약제학적 활성량의 실시형태 1) 내지 25) 에 따른 식 (I) 의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 / 방지 또는 치료 방법에 관한 것이다.

의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 예방 / 방지 또는 치료에 유용하다고 기재되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 / 방지 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는데 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체 (포유동물, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 예방 / 방지 또는 치료 방법에 적합하다.

26) 또다른 실시형태는 천연 리간드에 대한 Gal-3 결합과 관련되는 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에 유용한 실시형태 1) 내지 25) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

천연 리간드에 대한 Gal-3 결합과 관련되는 이러한 질환 및 장애는 특히 Gal-3 의 생리학적 활성의 저해가 유용한 질환 및 장애, 예컨대 Gal-3 수용체가 참여하거나, 질환의 병인 또는 병리학에 관여하거나, 또는 질환의 적어도 하나의 증상과 연관되는 질환이다.

천연 리간드에 대한 갈렉틴-3 결합과 관련되는 질환 또는 장애 특히 하기를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다:

ㆍ 하기를 포함하는 기관의 섬유증:

▷ 모든 형태의 섬유화 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (대안적으로는 잠복성 섬유화 폐포염으로 명명); 전신 염증 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 (전신 경화증, SSc), 루푸스 (전신 홍반성 루푸스, SLE), 다발성근염 또는 혼합 결합 조직 질환 (MCTD) 에 2 차적인 폐 섬유증; 사르코이드증에 2 차적인 폐 섬유증; 방사선-유도된 섬유증을 포함하는 의원성 폐 섬유증; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 흉막 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 허파 / 폐 섬유증;

▷ 만성 신장 질환 (CKD), (급성 또는 만성) 신부전, 세관사이질 신염, 및/또는 만성 신증 예컨대 (특발성) 사구체신염 및 SLE 또는 SSc 과 같은 전신 염증 질환, 당뇨병, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 신장 동종이식편 및 알포트 증후군에 2 차적인 사구체신염에 의해 초래되는 / 이와 연관되는 신장 섬유증을 포함하는, 신장 / 신 섬유증;

▷ 간경변증, 알코올-유도된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염, 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증 (원발성 경화성 담관염으로도 공지됨), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어 만성 HCV 감염) 및 자가면역 간염을 포함하는, 모든 형태의 간 / 간성 섬유증 (문맥 고혈압과 연관되거나 연관되지 않음);

▷ 심혈관 질환, 심부전, 파브리병, CKD; 당뇨병, 고혈압 또는 고콜레스테롤혈증과 연관되는 심 / 심장 섬유증을 포함하는, 모든 형태의 심 / 심장 섬유증;

▷ SSc 에 2 차적인 장 섬유증 및 방사선-유도된 장 섬유증을 포함하는 장 섬유증;

▷ SSc 및 피부 반흔을 포함하는 피부 섬유증;

▷ 방사선-유도된 두경부 섬유증을 포함하는 두경부 섬유증;

▷ 반흔을 포함하는 눈 / 각막 섬유증 (예를 들어 레이저 각막절삭가공성형술 또는 섬유주절제술의 후유증);

▷ 화상-유도된 또는 수술적 비후성 반흔 및 켈로이드를 포함하는 비후성 반흔 및 켈로이드;

▷ 장기 이식의 섬유증 후유증 (각막 이식 포함); 및

▷ 자궁내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 혈관주위 및 동맥 섬유증; 및 반흔 조직의 형성, 페로니병, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 비강 섬유증 및 섬유아세포에 의해 매개되는 섬유증을 포함하는, 다른 섬유성 질환;

ㆍ 급성 및 만성 바이러스 간염; 관절염 및 혈관염에 의해 초래된 / 이와 연관된 간경변증; 관절염, 심근염, 당뇨병 또는 신경학적 증상에 의해 초래된 / 이와 연관된 대사성 간 질환; 고지혈증, 염증 장 질환 (IBD) 또는 궤양성 대장염에 의해 초래된 / 이와 연관된 담즙울체성 질환; 간 종양; 셀리악병, 자가면역 용혈성 빈혈, IBD, 자가면역 갑상선염, 궤양성 대장염, 당뇨병, 사구체신염, 심막염, 자가면역 갑상선염, 갑상선 기능항진증, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 지방층염, 폐포염 또는 알코올성 지방증에 의해 초래된 / 이와 연관된 자가면역 간염 및 간경변증; 치매와 연관된 간경변증; 말초 신경병증과 연관된 간경변증; 구강 또는 식도 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 간경변증; 비만, 대사 증후군 또는 제 2 형 당뇨병에 의해 초래된 / 이와 연관된 비-알코올성 지방간 질환 (특히 비-알코올성 지방간염); 간 혈관 장애 (버드-키아리 증후군, 간문맥 혈전증, 굴맥관 폐쇄 증후군 포함); 급성 및 만성 간부전 (문맥 고혈압과 연관되거나 연관되지 않음); 간 기능저하를 포함하는, (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애;

ㆍ 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환 (CKD) [특히, 신장 질환 개선 전체적 결과 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (KDIGO) 가이드라인에 의해 정의된 바와 같은 병기 1 내지 5 의 CKD], 특히 심장 질환에 의해 초래된 / 이와 연관된 (심장-신장 증후군 제 1 형 및 제 2 형으로도 지칭함), 또는 고혈압에 의해 초래된 / 이와 연관된, 또는 당뇨병에 의해 초래된 / 이와 연관된 (고혈압과 연관된 DKD 를 포함하여, 당뇨병성 신장 질환 (DKD) 으로도 지칭함) (여기서 이러한 당뇨병은 특히 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병임), 또는 염증 질환 및 장애에 의해 초래된 / 이와 연관된 (예컨대 사구체신염, 및 전신 염증 질환 예컨대 SLE 또는 SSc, 간질성 신염, 혈관염, 패혈증, 요로 감염에 2 차적인 사구체신염), 또는 다낭성 신장 질환에 의해 초래된 / 이와 연관된, 또는 폐쇄성 신장병증에 의해 초래된 / 이와 연관된 (결석, 양성 전립선 비대증, 전립선 암, 후복막 골반 종양 포함), 또는 신경병성 방광 질환과 연관된 증후군에 의해 초래된 / 이와 연관된, CKD (특히 이들 병기의); 뿐만 아니라 급성 및 만성 신부전;

ㆍ 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 염증, 비만, 고령/연령에 의해 초래된 / 이와 연관된 죽상동맥경화증; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령 에 의해 초래된 / 이와 연관된 말초 동맥 질환; 심부정맥 혈전증; 비만 또는 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 폐색전증; 고령/연령, 고혈압, 마판 증후군, 선천 심장 질환, 염증 또는 감염성 장애에 의해 초래된 / 이와 연관된 대동맥류 및 박리; 고혈압, 심방 세동, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령에 의해 초래된 / 이와 연관된 뇌혈관 질환; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령, 또는 CKD (특히, 신장 질환을 개선하는 세계적 결과물 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) (KDIGO) 가이드라인에 의해 정의된 바와 같은 병기 1 내지 5 의 CKD) 에 의해 초래된 / 이와 연관된 관상 동맥성 심장 질환; 박테리아 감염에 의해 초래된 / 이와 연관된 류마티스성 심장 질환; 심장 및 혈관 종양; 심근증 및 부정맥증; 판막성 심장 질환 (판막 석회화 및 퇴행성 대동맥 협착증 포함); 감염, 심부전증, 사구체신염, 암에 의해 초래된 / 이와 연관된 염증 심장 질환; 특히 울혈성 HF, 특히 수축기 HF / 감소된 박출 계수를 갖는 HF (HFrEF), 및 이완기 HF / 보존된 박출 계수를 갖는 HF (HFpEF) 를 포함하는 것으로서 정의되는 심부전 (HF) 을 포함하는, 심혈관 질환 및 장애;

ㆍ 간질성 폐 질환 및 장애 (흡연-관련 간질성 폐 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환과 연관된 / 이에 의해 초래된 간질성 폐 질환; 콜라겐 혈관 질환과 연관된 간질성 폐렴 (통상의 간질성 폐렴 포함), 또는 폐렴 포함);

ㆍ 세포 증식 질환 및 암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 암종, 육종, 골수종 (및 다발성 골수종), 백혈병, 림프종, 혼합 유형의 암, 혈관 섬유종, 카포시 육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 척수 종양 및 암 세포의 침습성 전이 포함; 특히 상기 세포 증식 질환 및 암은 갑상선, 중추신경계, 혀, 유방, 위장관, 두경부 편평세포, 췌장, 방광, 신장, 간, 부갑상선 또는 침샘의 암; 또는 림프종; 암종, 비소세포 폐암, 흑색종 또는 신경모세포종이다);

ㆍ 만성 및 급성 염증 및 자가면역 질환 및 장애 (특히 패혈증, Q-열, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 전신 경화증 (SSc), 다발성근염, 판상 건선 (NASH 에 의해 초래된 / 이와 연관된 건선 포함), 아토피성 피부염, 염증 신 / 신장 질환 예컨대 신장병증 (당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 세관사이질 신염 포함), 염증 심 / 심장 질환, 염증 폐 / 폐 관련 질환; 염증 간 / 간 관련 질환; 당뇨병 (제 1 형 또는 제 2 형) 및 당뇨병 관련 질환 예컨대 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 피부 관련 병상; 바이러스성 뇌염; 및 COVID-19 및 이의 후유증 포함) 를 포함하는, 염증 및 자가면역 질환 및 장애;

ㆍ 위장관 질환 및 장애 (과민성 대장 증후군 (IBS), 염증 장 질환 (IBD), 위염 및 비정상적 췌장 분비 포함);

ㆍ 췌장 질환 및 장애 (예를 들어 낭포성 섬유증과 연관된 췌장염 포함);

ㆍ 비정상적 혈관형성 관련 질환 및 장애 (동맥 폐색 포함);

ㆍ 뇌 관련 질환 및 장애 (뇌졸중 및 뇌출혈 포함);

ㆍ 신경병성 통증 및 말초 신경병증;

ㆍ 안구 질환 및 장애 (안구 건조 질환 (안구 건조 증후군), 황반변성 (노화 관련 AMD), 당뇨병 관련 질환 (당뇨병성 망막병증), 증식 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유사천포창, 및 녹내장 (상승한 안압과 연관된 녹내장, 및 녹내장 여과 수술 후 안구 반흔 포함), 및 각막 혈관형성/혈관신생 포함); 및

ㆍ 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부를 포함하는 이식 거부증; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기된 이식편대숙주 질환; 만성 동종이식 거부증 및 만성 동종이식 혈관병; 및 이러한 이식 거부증의 후유증.

27) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 간 / 간장 섬유증, 신 / 신장 섬유증, 폐 / 허파 섬유증, 심 / 심장 섬유증, 안구 / 각막 섬유증 및 피부 섬유증; 뿐만 아니라 장 섬유증, 두경부 섬유증, 비후성 반흔 및 켈로이드; 및 장기 이식의 섬유증 후유증을 포함하는 기관의 섬유증의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

28) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 심혈관 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

29) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환 (CKD) 의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

30) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

31) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 간질성 폐 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

32) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 안구 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

33) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 세포 증식 질환 및 암의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

특히 이러한 세포 증식 질환 및 암은 특히 상기 세포 증식 질환 및 암은 갑상선, 중추신경계, 혀, 유방, 위장관, 두경부 편평세포, 췌장, 방광, 신장, 간, 부갑상선 또는 침샘의 암; 또는 림프종; 암종, 비소세포 폐암, 흑색종 또는 신경모세포종이다.

34) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 만성 또는 급성 염증 및 자가면역 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

35) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 위장관 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

36) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 췌장 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

37) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 비정상 혈관형성 관련 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

38) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 뇌 관련 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

39) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 신경병성 통증 및 말초 신경병증의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.

40) 추가의 실시형태는 실시형태 26) 에 따른 사용을 위한 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 상기 화합물은 이식 거부증의 치료에서 사용하기 위한 것이다.

의심을 피하기 위해서, 화합물이 특정 질환의 예방 / 방지 또는 치료에 유용하다고 기재되는 경우에, 이러한 화합물은 상기 질환의 예방 / 방지 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기에 마찬가지로 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 유효량의 이러한 화합물을 필요로 하는 대상체 (포유류, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 질환의 예방 / 방지 또는 치료 방법에 적합하다.

게다가, 식 (I) 의 화합물 (화합물 그 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물, 또는 화합물 또는 이의 염의 용도 등에 상관 없이) 에 대해 제시된 임의의 선호도 및 (하위)실시형태는 식 (II) 의 화합물에 대해서도 준용하여 적용된다.

식 (I) 의 화합물의 제조:

식 (I) 의 화합물은 충분히 공지된 문헌 방법, 하기에 주어진 방법, 하기 실험 부분에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 하기의 반응식 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 촉진하거나, 또는 원치 않는 반응 산물을 피하기 위해서 변경될 수 있다. 하기에서 설명하는 일반적인 반응 순서에서, 일반적인 기 R ¹ , R ² , A, 및 Ar ¹ 은 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명백하게 정의되거나, 실험 부문에서 정의되는 바와 같다. 일부 경우에서, 일반적인 기 R ¹ , R ² , A, 및 Ar ¹ 은 하기의 반응식에서 예시하는 조합과 양립할 수 없으며, 따라서 보호기 (Pg) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다. 일부 경우에서, 최종 생성물은, 예를 들어 새로운 최종 생성물을 제공하기 위해서, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지된 방식으로, 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 식 (I) 의 화합물은 하기 개략화된 반응의 일반적인 시퀀스에 따라 제조될 수 있다. 식 (I) 의 화합물을 초래하는 합성 가능성 중 오직 몇개만 기술한다.

식 (I) 의 화합물은 구조 1 (식에서 R 은 수소, 적합한 보호기 예컨대 아세틸, 트리메틸실릴, TBDMS 또는 식 (I) 에서 정의된 바와 같은 R¹ 을 나타낸다) 의 화합물을 탈보호하여 제조된다.

A 가 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸을 나타내는 구조 1 의 화합물 (구조 2a 또는 구조 2b) 은 구조 4 또는 5 의 아지드에 의한 구조 3 또는 6 의 알카인의 구리-촉매작용되는 1,3-이극성 부가환화에 의해 뱃치 절차에 따라 제조될 수 있으며 (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies, 1st Edition, 2013, John Wiley& Sons, WO 2017/007689 A1), 대안적으로 반응은 상업적 연속 흐름 반응기 (Vapourtec) 에서 구리 코일을 사용하여 용매 예컨대 THF 에서 및 아래 보여지는 바와 같이 수행될 수 있다.

구조 4 의 아지드는 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에게 알려진 절차에 따라 제조될 수 있다 (Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 4397-4406, Nature 2019, 574, 86-89, Org. Lett., 2007, 9, 3797-3800).

실험 부분

하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 그 범주를 전혀 제한하지 않는다.

모든 온도는 ℃ 로 기재된다. 시판 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 대로 사용한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에 실행한다. 화합물은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (Combiflash, ISCO) 에 의해, prep TLC (Merck 사제의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄) 에 의해, 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제한다. 본 발명에 기재된 화합물은 ¹H-NMR 스펙트럼 (이는 Bruker Avance II, 400 MHz Ultra ShieldTM 또는 Brooker Avance III HD, Descend 500 MHz 에서 기록한다; 화학적 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제공된다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, quint = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 제공됨) 에 의해 및/또는 하기에서 설명하는 조건을 사용하는 LCMS (체류 시간 t_R 은 분 (min) 으로 제공됨; 질량 스펙트럼에 대해 수득된 분자량은 g/mol 로 제공됨) 에 의해 및/또는 키랄 분석용 HPLC (체류 시간 t_R 은 분 (min) 으로 제공됨) 에 의해 특성화한다.

사용된 특성화 방법:

LC-MS 체류 시간은 하기의 용리 조건을 사용하여 수득한다:

A) LC-MS (A):

Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8μm, 2.1x50 mm 칼럼을 40℃ 에서 온도조절한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A= 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 0.8 mL/분이며, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서의 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배가 2 개 연속 시점 사이에서 사용됨):

검출: 210 nm 에서의 UV.

B) LC-MS (B):

Waters BEH C18, 1.8μm, 1.2*50 mm 칼럼을 40℃ 에서 온도조절한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A= 물 + 13mM NH₄OH; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 0.8 mL/min 이며, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서의 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배가 2 개 연속 시점 사이에서 사용됨):

용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서의 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다

검출: 210 nm 에서의 UV.

분취용 LC-MS 에 의한 정제를 이후 기재된 조건을 사용하여 수행한다.

C) 분취용 LC-MS (I):

Waters 칼럼 (Waters XBridge C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) 을 사용한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = 물 + 물 중 25% NH₄OH 의 0.5% 의 용액; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/min 이며, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서의 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배가 2 개 연속 시점 사이에서 사용됨):

검출 210 nm.

D) 분취용 LC-MS (II):

Waters 칼럼 (Zorbax SB-AQ 30x75 mm 5 μm) 을 사용한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = 물 + HCOOH 0.5%; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/min 이며, 용리 시작으로부터 시간 t 의 함수에서의 용리 혼합물 비율의 특징을 하기 표에서 요약한다 (선형 구배가 2 개 연속 시점 사이에서 사용됨):

검출 210 nm.

사용된 키랄 분취용 HPLC 방법:

E) 키랄 분취용 HPLC (I):

ChiralPack IC, 5μm, 30 x 250mm 을 사용하며, 칼럼을 40℃ 에서 온도조절한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = (MeCN/EtOH) = (1/1). 용리액 유속은 160 mL/min 이다. 용리를 60% 의 용매 A 및 40% 의 용매 B 를 사용하여 등용매로 수행한다. 주입 V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH.

F) 키랄 분취용 HPLC (II):

Chiralcel OJ-H, 5μm, 30 x 250mm 을 사용하며, 칼럼을 40℃ 에서 온도조절한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = (MeCN/EtOH) = (1/1). 용리액 유속은 160 mL/min 이다. 용리를 80% 의 용매 A 및 20% 의 용매 B 를 사용하여 등용매로 수행한다. 주입 V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH.

G) 키랄 분취용 HPLC (III):

ChiralPack IB, 5μm, 30 x 250mm 을 사용하며, 칼럼을 40℃ 에서 온도조절한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 160 mL/min 이다. 용리를 75% 의 용매 A 및 25% 의 용매 B 를 사용하여 등용매로 수행한다. 주입 V= 2.0 mL, 10 mg/mL EtOH.

H) 키랄 분취용 HPLC (IV):

Chiralcel OJ-H, 5μm, 30 x 250mm 을 사용하며, 칼럼을 40℃ 에서 온도조절한다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 160 mL/min 이다. 용리를 80% 의 용매 A 및 20% 의 용매 B 를 사용하여 등용매로 수행한다. 주입 V= 1.5 mL, 10 mg/mL EtOH.

I) 키랄 분석용 HPLC (I):

부분입체이성질체 혼합물의 부분입체이성질체를 키랄 분석용 HPLC 에 의해 특성화한다. 조건은 각각의 부분입체이성질체 혼합물에 따라 다르다. 여러 칼럼을 사용했으며, 칼럼은 모두 동일한 크기를 갖는다: 4.6 x 250 mm, 5 um. 다르게 명시되지 않으면 용리를 등용매 조건으로 수행한다: 다르게 명시되지 않으면 용리액 A 는 통상적으로 CO₂ 이고, 용리액 B 는 유기 용매 또는 이들의 혼합물이다. 런 (run) 은 2.5 내지 5 min 간 지속된다.

칼럼 유형, B 용매, 필요한 경우에 또한 용매 A 및 용리의 길이가 여기 제시된 상응하는 표에서 각각의 부분입체이성질체에 관해 언급된다.

약어 (본원에서 사용됨):

Ac₂O 아세트산 무수물

AcOH 아세트산

ADMP 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트

aq. 수성

BB 빌딩 블록

BF₃OEt₂ 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트

BOC tert-부톡시카르보닐

Bu 부틸 (예컨대 nBuLi = n-부틸 리튬에서)

CC 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피

conc. 농축된

DCM 디클로로메탄

dil. 희석

DIPEA N-에틸 디이소프로필 아민

DMAP 4-디메틸아미노 피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EA 에틸 아세테이트

eq (몰) 당량(들)

Et 에틸

EtOH 에탄올

Et₂O 디에틸 에테르

FC 플래시 크로마토그래피

h 시간(들)

Hept 헵탄

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

M 몰농도 [mol L^-1]

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분광법

min. 분(들)

N 노르말농도

K₂[OsO₂(OH)₄] 포타슘 오스메이트 (VI) 이수화물

NaIO₄ 소듐(메타)페리오데이트

NaOAc 소듐 아세테이트

NaOMe 소듐 메톡시드

o/n 밤새

org. 유기

Pg 보호기

Ph 페닐

PTSA p-톨루엔술폰산

rt 실온

sat. 포화

TBME tert-부틸메틸에테르

tBu tert-부틸 = 삼차 부틸

Tf 트리플루오로메탄술포닐

Tf₂O 트리플루오로메탄술폰산 무수물

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민

TMSCl 트리메틸실릴클로라이드

TMSOTf 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트

T3P 프로필포스폰산 무수물

t_R 체류 시간

A- 전구체 및 중간체의 제조

중간체 1: (3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트

(3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트를 (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥소l-6-올로부터 Ref: Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 및 거기에 인용된 참고문헌의 문헌 절차에 따라 합성한다.

중간체 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-알릴-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

MeCN (100 mL) 중 중간체 1 (10 g, 26.8 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 알릴트리메틸실란 98% (13 mL, 80.4 mmol, 3 eq) 을 첨가하고 TMSOTf (99%, 2.45 mL, 13.4 mmol, 0.5 eq) 를 적가한다. 첨가를 완료한 후에 아이스 바쓰를 제거하고 혼합물을 rt 에서 72 h 동안 교반한다. 혼합물을 그 후 aq. sat. NaHCO₃ 용액에 붓고 TBME 로 추출한다. 상들을 분리하고 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 여과에 의해 SiO₂ (DCM 중 10% TBME) 로 정제하여 표제 중간체 (알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 를 무색 오일로서 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용한다.

중간체 3: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-알릴-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DMF (120 mL) 중 중간체 2 (18.75 g, 52.8 mmol) 의 데워진 (60℃) 용액에 구리(I) 요오드화물 (0.5 g, 2.64 mmol, 0.05 eq), DIPEA (27.1 mL, 158 mmol, 3.0 eq) 및 1-클로로-4-에티닐-2,3-디플루오로벤젠 (9.6 g, 55.4 mmol, 1.05 eq) 을 첨가한다. 60℃ 에서 2 h 동안, 그 후 rt 에서 15 h 에 걸쳐 교반을 지속한다. 혼합물을 EA 로 희석하고, 상들을 분리하고 org. 상을 aq. sat. NH₄Cl, 물 및 aq. sat. NaCl 로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고 진공에서 농축시킨다. Combiflash (330 g 카트리지, Hept 중 0 -> 50% EA 로 용리) 에 의해 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체 (26.1 g, 94%, 12% β-아노머) 로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 1.04 min; [M+H]⁺ = 528.08.

중간체 4: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-알릴-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

MeOH (150 mL) 중 중간체 3 (26.0 g, 49.3 mmol) 의 용액에 K₂CO₃ (0.68 g, 4.93 mmol, 0.1 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, Amber Chrom (Dowex, 50WX2 Hydrogen Form) 로 pH = 5 로 산성화하고, 그 후 여과하고 진공에서 농축시킨다. 미정제 화합물을 TDBME 로부터 트리추레이트 (triturate) 하고 여과하여 원하는 생성물을 베이지색 고체 (15.22 g, 77%, 알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 0.74 min; [M+H]⁺ = 401.75.

중간체 5: (4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-알릴-8-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

THF/아세톤 (100 mL/20 mL) 중 중간체 4 (15.22 g, 36.6 mmol) 의 용액을 2,2-디메톡시프로판 (16.1 mL, 128 mmol, 3.5 eq) 및 PTSA 일수화물 (0.355 g, 1.83 mmol, 0.05 eq) 로 처리하고 용액을 50℃ 에서 4 h 동안 교반한다. 혼합물을 EA 로 희석하고, 층들을 분리하고 org. 층을 aq. sat. NaHCO₃, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물 표제 중간체를 베이지색 포움 (알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 으로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 0.93 min; [M+H]⁺ = 442.15.

중간체 6: (4aR,5aR,8aR,9R,9aR)-9-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸옥타히드로푸로[2',3':5,6]피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

1,4-디옥산 (216 mL) 및 물 (20 mL) 중 중간체 5 (17.72g, 40.1 mmol, 1 eq) 의 용액에, 2,6-루티딘 (14.2 mL, 120 mmol, 3 eq) 및 NaIO₄ (25.7g, 120 mmol, 3 eq), 및 그에 뒤이어 K₂[OsO₂(OH)₄] (0.074 g, 0.20 mmol, 0.005 eq) 을 첨가한다. 현탁액을 rt 에서 15 h 에 걸쳐 격렬히 교반하고, EA (100 mL) 로 희석하고, 여과하고 침전물을 EA (50 mL) 로 세정한다. 조합된 여과물을 물 (50 mL), aq. 1N HCl, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 표제 화합물 (알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 을 회수한다. LCMS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+ = 444.06

중간체 7 : (4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2,2-디메틸-6-(프로프-2-인-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

MeOH (242 mL) 및 MeCN (81 mL) 중 중간체 6 (17.8 g, 40.1 mmol) 의 냉각된 (-3℃) 용액에 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (10.61 g, 54.1 mmol, 1.35 eq) 및 K₂CO₃ (11.1 g, 80.2 mmol, 2 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 -5℃ (크라이오스탯) 에서 15 h 동안 교반하고, 그 후 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.57 g, 8 mmol, 0.2 eq) 를 다시 첨가한다. 용액을 부가적 4 h 동안 교반하면서, 서서히 용액이 rt 으로 데워지게 하고, 그 후 그것을 DCM 과 aq. sat. NH₄Cl 사이에서 분할한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 한번 더 DCM 으로 추출한다. 조합된 org. 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 회수한다. Combiflash (220g 카트리지, 용리 그래디언트 헵탄 중 20 -> 100% EA) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.78 g, 67%, 알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 을 얻는다. LCMS (A): tR = 0.94min; [M+H]⁺ = 440.39.

중간체 8 : 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(프로프-2-인-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (130 mL) 중 중간체 7 (11.78 g, 26.8 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 MeI (2.19 mL, 34.8 mmol, 1.3 eq) 및 그에 뒤이어 NaH (55%, 0.1287 g, 29.5 mmol, 1.1 eq) 을 첨가한다. 용액을 0℃ 에서 1h 동안 교반하고, aq. sat. NH₄Cl 와 EA 사이에서 분할하고 상들을 분리한다. org. 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. Combiflash (생성물이 Isolute 에 연결됨, 칼럼 80 g, 용리 그래디언트 헵탄 중 20 -> 60% EA) 에 의해 정제하여 표제 생성물 (알파/베타 이성질체의 9:1 혼합물로서) 을 흰색 분말 (10.57 g, 87%) 로서 얻는다. LCMS (A): tR = 1.03 min; [M+H]⁺ = 453.78.

중간체 9a: 4-(2,3-디플루오로-4-메틸-페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(프로프-2-인-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

이 중간체를 중간체 2 및 1-에티닐-2,3-디플루오로-4-메틸벤젠으로부터 중간체 8 과 유사하게 본질적으로 순수한 알파 이성질체로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 0.97 min; [M+H]⁺ = 434.02.

중간체 10a: 4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(프로프-2-인-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

이 중간체를 중간체 2 및 1-에티닐-2,3,4-트리플루오로벤젠으로부터 중간체 8 과 유사하게 본질적으로 순수한 알파 이성질체로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 1.01 min; [M+H]⁺ = 453.85.

중간체 11a: 4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(프로프-2-인-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

이 중간체를 중간체 2 및 1-브로모-4-에티닐-2,3-디플루오로벤젠으로부터 중간체 8 과 유사하게 본질적으로 순수한 알파 이성질체로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 1.03 min; [M+H]⁺ = 497.89.

중간체 12: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(프로파-1,2-디엔-1-일)-4-(2l4-트리아자-1,2-디엔-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

MeCN (120 mL) 중 중간체 1 (19.0 g, 50.9 mmol) 의 냉각된 (3℃) 용액에 트리메틸(프로파르길)실란 (23.76 mL, 127 mmol, 2.5 eq) 및 그에 뒤이어 BF₃OEt₂ (18.8 mL, 153 mmol, 3 eq) 및 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 (18.6 mL, 102 mmol, 2.0 eq) 를 적가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 h 동안 및 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 TBME 와 aq. sat. NaHCO₃ 사이에서 분할한다. 상들을 분리하고 org. 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거한다. 미정제 생성물을 FC (DCM 중 10% TBME) 에 의해 정제하여 원하는 알렌 중간체를 노란빛 오일로서 얻고, 이것을 바로 추가로 전환시킨다 (TLC: EA/Hept=2:1).

중간체 13: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-(프로파-1,2-디엔-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

표제 화합물을 중간체 3 과 유사하게, 중간체 12 로부터 출발하여 제조한다 (알파/베타 이성질체의 98/2 혼합물로서). LCMS (A): t_R = 1.05 min; [M+H]⁺ = 526.10

중간체 14: 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(프로파-1,2-디엔-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

표제 중간체를 중간체 13 로부터 출발하여 중간체 4, 5 및 8 의 절차에 따라 알파/베타 이성질체의 98/2 혼합물로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 1.06 min; [M+H]⁺ = 454.12

중간체 15a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메탄올

중간체 14 (11.4 g, 25.1 mmol) 를 DCM/MeOH (4:1, 500 mL) 에 용해하고 -70℃ 로 냉각시킨다. 스크러버 내의 KI 용액이 갈색으로 변할 때까지 (~2 h) 오존을 용액을 통하여 버블링한다. N₂ 를 용액을 통하여 10 min 동안 버블링하여 과잉량의 O₃ 을 퍼징한다. NaBH₄ (0.95 g, 25.1 mmol, 1 eq) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 건조 아이스 바쓰를 제거하고 혼합물을 1h 내에 rt 으로 데워지게 한다. 혼합물을 그 후 조심스럽게 물 (25 mL) 로 켄칭하고 층들을 분리한다. org. 층을 한번 더 DCM 로 추출하고, 조합된 유기 층을 물로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축한다. 미정제 고체를 FC 에 의해 CombiFlash (SiO₂ 칼럼; 용리 그래디언트 Hept 중 0 -> 50% EA) 를 사용하여 정제하여 표제 중간체를 흰색 고체로서 본질적으로 순수한 알파 이성질체로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 0.87 min; [M+H]⁺ = 446.12.

중간체 16a: ((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트

중간체 15a (5.0 g, 0.011 mmol) 를 DCM (50 mL) 에 용해하고, 피리딘 (1.81 mL, 0.024 mmol, 2.0 eq) 을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. Tf₂O (DCM 중 1M 용액, 14.0 mL, 0.014 mmol, 1.2 eq) 를 0℃ 에서 적가하고 교반을 0℃ 에서 1h 동안 지속한다. 혼합물을 DCM 으로 희석하고 aq. 10% 시트르산 및 물로 세정한다. 층들을 분리하고, org. 층을 MgSO₄ 로 건조시키고 감압 하에 농축한다. 미정제 포움을 추가로 정제하지 않고 그대로 사용한다. LCMS (A): t_R = 1.13 min; [M+H]⁺ = 577.76.

중간체 17a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아지도메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

건조 DMF (120 mL) 중 중간체 16a (7.6 g, 13.2 mmol) 의 용액에 소듐 아지드 (0.942 g, 14.5 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃ 에서 1 h 동안 가열한다. 혼합물을 그 후 rt 으로 냉각되게 하고, EA 및 물로 희석하고 층들을 분리한다. aq. 층을 EA (2x) 로 한 번 추출한다. 조합된 org. 층을 물 (2x), 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축한다. 미정제 갈색 오일을 FC 에 의해 CombiFlash (SiO₂ 칼럼; 용리 그래디언트: DCM 중 0 -> 10% MeOH) 를 사용하여 정제하여 원하는 중간체를 흰색 포움으로서 얻는다. CombiFlash (SiO₂ 칼럼; 용리 그래디언트: Hept 중 0 -> 20% EA) 를 사용하는 불순한 분획의 두번째 정제를 통해 원하는 생성물의 두번째 뱃치를 얻고 원하는 중간체를 흰색 포움 (4.89 g, 79%) 으로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 1.05 min; [M+H]⁺ = 471.13.

중간체 18a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아지도메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

표제 화합물을 중간체 17a 와 유사하게, 중간체 12 및 1-에티닐-2,3-디플루오로-4-메틸벤젠으로부터 출발하여 제조한다. LCMS (A): t_R = 1.03 min; [M+H]⁺ = 451.22.

중간체 19a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아지도메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

표제 화합물을 중간체 17a 와 유사하게, 중간체 12 및 1-에티닐-2,3,4-트리플루오로벤젠으로부터 출발하여 제조한다. LCMS (A): t_R = 1.0 min; [M+H]⁺ = 455.18.

중간체 20a: 1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-(아지도메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

표제 화합물을 중간체 17a 와 유사하게, 중간체 12 및 1-브로모-4-에티닐-2,3-디플루오로벤젠으로부터 출발하여 제조한다. LCMS (A): t_R = 1.04 min; [M+H]⁺ = 515.12.

B- 실시예의 제조

실시예 3.1.7.

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 4-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-8-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸)-1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸

MeCN (2.5 mL) 중 1-(메톡시메틸)시클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.189 g, 1.37 mmol, 4.0 eq) 및 TEA (0.335 mL, 2.40 mmol, 7.0 eq) 의 용액에, rt 에서 MeCN (2.5 mL) 중 ADMP (0.535 g, 1.78 mmol, 5.2 eq) 의 용액을 적가한다. 첨가를 완료하면, 혼합물을 30℃ 에서 40 min 동안 교반하고, 그 후 rt 로 냉각시키고, 중간체 10 (0.15 g, 0.343 mmol, 1.0 eq), 및 그에 뒤이어 DMSO/H₂O (5/1, 2.0 mL) 중 (+)-소듐 L-아스코르베이트 (0.007 g, 0.0343 mmol, 0.1 eq), CuI (0.007 g, 0.0343 mmol, 0.1 eq) 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.00836 mL, 0.0514 mmol, 0.15 eq) 의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 20 h 동안 교반하고, rt 로 냉각시키고, EA 와 물 사이에서 분할하고 층들을 분리한다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 노란색 오일을 얻는다. 미정제 물질을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일 (0.120 g, 62%) 로서 회수한다. LCMS (A): t_R = 0.94 min; [M+H]⁺ = 565.22.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 3.1.7.)

THF (4.0 mL) 중의 실시예 3.1.7. 단계 1. (0.120 g, 0.213 mmol, 1.0 eq) 용액에 빙 AcOH (8.0 mL) 및 H₂O (8.0 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 55℃ 에서 20 h 동안 교반하고, rt 로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하여 약간 노란색 오일을 얻고 이것을 바로 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체 (0.045 g, 40%) 로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 0.77 min; [M+H]⁺ = 525.16.

하기 실시예를 중간체 8, 9a, 10a, 또는 11a 및 상응하는 아민으로부터 출발하여, 실시예 3.1.7 에 기재된 절차에 따라 제조한다. LC-MS 데이타가 아래 표 1 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 1

* 키랄 분취용 HPLC/MS(I) 로 부가적 정제를 수행했다.

** 키랄 분취용 HPLC/MS(II) 로 부가적 정제를 수행했다.

*** 키랄 분취용 HPLC/MS(III) 로 부가적 정제를 수행했다.

**** 키랄 분취용 HPLC/MS(IV) 로 부가적 정제를 수행했다.

실시예 2.1.65.A

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

MeCN (2.5 mL) 중 (3R,4R)-4-플루오로옥산-3-아민 하이드로클로라이드 (0.034 g, 0.22 mmol, 2.0 eq ) 및 DBU (0.049 mL, 0.33 mmol, 3.0 eq) 의 용액에 ADMP (0.066 g, 0.22 mmol, 2.0 eq) 를 첨가하고 반응 혼합물을 rt 에서 17 h 동안 교반한다. 이 용액을 그 후 THF (2.0 ml) 중 중간체 8 (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq), 구리 (35 mg, 0.551 mmol, 5.0 eq), AcOH (0.12 mL, 2.2 mmol, 20 eq) 및 aq. sat CuSO₄ (0.203 mL, 1.1 mmol, 10 eq) 의 현탁액에 첨가하고 rt 에서 1.0 h 동안 교반한다. 구리 (0.035 g, 0.551 mmol, 5.0 eq) 를 다시 첨가하고 반응 혼합물을 rt 에서 17 h 에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EA 로 추출하고 상들을 분리한다. 유기 상을 aq sat NaCl 로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 오일로서 회수한다. 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 원하는 생성물을 흰색 고체 (0.012 g, 19%) 로서 얻는다. LCMS (A): t_R =0.99 min; [M+H]⁺ = 599.05.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 2.1.65.A)

디옥산 (1.0 mL) 중 실시예 2.1.65.A 단계 1. (0.012 g, 0.021 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 물 (0.5 mL), 및 그에 뒤이어 TFA (0.023 mL, 0.417 mmol, 20 eq) 을 첨가하고 그것을 rt 에서 17 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25% NH₄OH (pH = 10) 로 켄칭하고 바로 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 원하는 생성물을 흰색 고체 (0.008 g, 66%) 로서 회수한다. LCMS (A): t_R = 0.82 min; [M+H]⁺ = 559.

하기 실시예를 중간체 8, 9a, 10a 또는 11a 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 실시예 2.1.65.A. 에 기재된 절차와 유사하게 제조한다. 단계 2. 를 TFA 로, 기재된 바와 같이 또는 AcOH 로, 실시예 3.1.7. 단계 2. 에 기재된 바와 같이 수행한다. 키랄 아민으로 합성된, 선택된 실시예로 부분입체이성질체의 혼합물을 얻고, 이것을 키랄 분취용 HPLC 에 의해 분리한다.

LC-MS 데이타가 아래 표 2 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 부분입체이성질체의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 가 또한 열거되어 있다.

표 2

실시예 2.1.45.

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-오

1. 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

MeOH (1.0 mL) 중 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.745 mmol) 의 용액에 K₂CO₃ (0.210g, 1.49 mmol, 2.0 eq), 구리(II) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.02 g, 0.074 mmol, 0.1 eq), 1H-이미다졸-1-술포닐 아지드 하이드로클로라이드 (0.2 g, 0.893 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고 반응 혼합물을 17 h 동안 rt 에서 교반한다. THF (6.0 mL) 중 중간체 8 (0.2 g, 0.44 mmol,1.0 eq) 및 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (0.025 g, 0.132 mmol, 0.3 eq) 의 용액을 혼합물에 첨가하고 50 ℃ 에서 4 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 aq. sat. NH₄Cl (10.0 mL) 및 물로 켄칭하고 EA (10.0 mL) 로 희석한다. aq. 상을 한번 더 EA (10.0 mL) 로 추출하고, 상들을 분리하고 조합된 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 갈색 오일로서 회수한다. 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 원하는 생성물을 흰색 포움 (0.038 g, 15%) 으로서 얻는다. LCMS (A): t_R =1.01 min; [M+H]⁺ = 571.09.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 2.1.45.)

디옥산 (1.0 mL) 중 실시예 2.1.45. 단계 1. (0.035 g, 0.061 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 물 (0.5 mL) 을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다 (아이스 바쓰). TFA (0.38 mL, 4.9 mmol, 80 eq) 를 적가하고 용액을 rt 에서 20 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25% NH₄OH (pH = 10) 로 켄칭하고 바로 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 원하는 생성물을 흰색 고체 (0.026 g, 88%) 로서 회수한다. LCMS (A): t_R = 0.84 min; [M+H]⁺ = 531.02.

하기 실시예를 중간체 8 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 실시예 2.1.45 에 기재된 절차에 따라 제조한다. LC-MS 데이타가 아래 표 3 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 3

실시예 2.1.54.

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

MeOH (2.0 mL) 중 1H-이미다졸-1-술포닐 아지드 하이드로클로라이드 (0.16 g, 0.71 mmol, 1.2 eq) 의 현탁액에 K₂CO₃ (0.210g, 1.2 mmol, 2.0 eq), 및 구리(II) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.015 g, 0.059 mmol, 0.1 eq), 및 그에 뒤이어 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.59 mmol) 를 첨가하고 rt 에서 17 h 동안 교반한다. 현탁액을 THF (3.0 ml) 중 중간체 8 (0.12 g, 0.44 mmol,1.0 eq) 의 용액과 구리(I) (0.085 g, 1.32 mmol, 5.0 eq), AcOH ( 0.61 mL, 10.6 mmol, 40 eq) 및 aq. sat. CuSO₄ (0.54 mL) 에 첨가하고 rt 에서 1.5 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 aq. sat. NH₄Cl (10.0 mL) 및 물로 켄칭하고, EA (10.0 mL) 로 희석하고 aq. 상을 한번 더 EA (10.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 aq. sat. NaHCO₃ (10 mL) 로 추출하고, aq. sat. NaCl (10 mL), MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 오일로서 회수한다. 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 표제 생성물을 흰색 고체 (0.134 g, 82%) 로서 얻는다. LCMS (A): t_R =1.05 min; [M+H]⁺ = 604.83.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 2.1.54.)

디옥산 (3.0 mL) 중 실시예 2.1.54. 단계 1. (0.128 g, 0.212 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 물 (1.5 mL) 을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다 (아이스 바쓰). TFA (0.33 mL, 4.24 mmol, 20 eq) 를 적가하고 용액을 rt 에서 20 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 25% NH₄OH (pH = 10) 로 켄칭하고 바로 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 표제 생성물을 흰색 고체 (0.098 g, 82%) 로서 회수한다. LCMS (A): t_R = 0. 0.9 min; [M+H]⁺ = 564.91.

하기 실시예를 중간체 8, 9a, 10a 또는 11a 및 상응하는 아민으로부터 출발하여, 실시예 2.1.54. 에 기재된 절차와 유사하게 제조한다. 단계 2. 를 TFA 로, 기재된 바와 같이 또는 실시예 3.1.7. 단계 2. 에 기재된 바와 같이 AcOH 로 수행한다. 키랄 아민으로 합성한 선택된 실시예로 부분입체이성질체의 혼합물을 얻고, 이것을 키랄 분취용 HPLC 에 의해 분리한다.

LC-MS 데이타가 아래 표 4 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 부분입체이성질체의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 가 또한 열거되어 있다.

표 4

실시예 2.1.51.

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (2.0 mL) 중 중간체 8 (0.1 g, 0.22 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 1-아지도-1-(디플루오로메틸)시클로프로판 (TBME 중 14,5%, 0.22 g, 0.242 mmol, 1.1 eq), 구리 (I) 요오드화물 (0.0042 g, 0.022 mmol, 0.1 eq) 및 DIPEA (0.115 mL, 0.661 mmol, 3.0 eq) 를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 h 동안 교반한다. 혼합물을 EA 와 물/NH₄Cl 사이에서 분할하고 층들을 분리한다. aq. 층을 EA 로 추출하고 (1x) 조합된 org 층을 aq. sat. NH₄Cl, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 회수한다. 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 원하는 생성물을 베이지색 고체 (0.1 g, 77%) 로서 얻는다. LCMS (A): t_R = 1.01 min; [M+H]⁺ = 587.07.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 2.1.51.)

물 (4.0 mL) 중 실시예 2.1.51. 단계 1. (99 mg, 0.169 mmol, 1 eq) 의 용액에 아세트산 (4.0 mL) 을 첨가하고 용액을 55℃ 에서 48 h 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물 물질을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체 (0.045 g, 49%) 로서 얻는다. LC-MS (A): t_R = 0.84 min; [M+H]⁺: 547.01.

하기 실시예를 중간체 8, 10a 또는 11a 및 상응하는 아지드로부터 출발하여, 실시예 2.1.51. 에 기재된 절차에 따라 제조한다. 단계 2 를 AcOH 로, 기재된 바와 같이 또는 TFA 로, 실시예 2.1.54. 단계 2 에 기재된 바와 같이 수행한다. LC-MS 데이타가 아래 표 5 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 5

실시예 2.1.49.

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(tert-펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-((1-(tert-펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

트리아졸 합성을 상업적 연속 흐름 반응기 (Vapourtec) 에서 PFA (2.0 mL 내부 부피) 및 구리 코일 (10.0 mL 내부 부피) 및 배압 조절기 (7.0 bar) 를 사용하여 수행한다. tert-아밀아민 (0.0315 mL, 0.264 mmol, 1.2 eq, DMSO 중 0.12 M) 및 디에틸아민 (0.165 mL, 1.59 mmol, 7.2 eq) 을 DMSO (1.96 mL) 에 용해시킨다. 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트 (95.2 mg, 0.317 mmol, 1.44 eq, DMSO 중 0.15 M) 를 DMSO (2.15 mL) 에 용해시킨다. 두 용액을 유속 0.063 mL/min 으로 T= 50℃ 에서 PFA 코일을 통해 펌핑한다. 반응기 배출물을 온도 145℃ 에서 유지되는 구리 코일 내에 DMSO/물 (5/1) (4.3 mL) 중 중간체 8 (0.1 g, 0.22 mmol, 1 eq, DMSO/물 중 0.05 M), (+)-소듐 L-아스코르베이트 (4.41 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq) 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.00537 mL, 0.033 mmol, 0.15 eq) 의 용액과 함께 유속 0.125 mL/min 으로 직접 공급한다. 반응기 배출물을 수집하고, EA (20 mL) 및 sat. aq. NH₄Cl soln. (20 mL) 로 희석한다. 층들을 분리하고 유기 층을 sat. aq. NH₄Cl (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정한다. 층들을 분리하고 나머지 aq. 층을 한번 더 EA (20 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 회수하고, 이것을 분취용 HPLC(I) 로 정제하여 흰색 포움을 표제 화합물 (0.058 g) 로서 얻는다. LC-MS (A): t_R = 1.05 min; [M+H]⁺: 567.05.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(tert-펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 2.1.49.)

표제 화합물을 TFA 중 실시예 2.1.49. 단계 1. 로부터 실시예 2.1.51. 단계 2. 과 유사하게 무색 유리 (0.014, 25%) 로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 0.88 min; [M+H]⁺ = 527.01.

하기 실시예를 중간체 8 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 실시예 2.1.49 에 기재된 절차에 따라 제조한다. LC-MS 데이타가 아래 표 6 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 6

실시예 5.1.53.

4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴

1. 4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸

표제 화합물을 중간체 11a 및 3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-아민으로부터 실시예 2.1.51. 단계 1. 과 유사하게 밝은 녹색 유리 (0.21, 65%) 로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 0.99 min; [M+H]⁺ = 647.09.

2. 4-(1-((4aR,6R,7R,8R,8aR)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴

DMF (3.0 mL) 중 실시예 5.1.53. 단계 1.(0.15 g, 0.232 mmol, 1.0 eq) 및 구리(I) 시아나이드 (0.042 g, 0.463 mmol, 2.0 eq) 의 혼합물에 구리(I) 요오드화물 (0.0004 g, 0.0232 mmol, 0.1 eq) 을 첨가하고 결과로 얻은 노란색 용액을 120℃ 에서 72 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고 EA 및 물로 켄칭한다. 상들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축한다. 미정제 물질을 ISCO 에 의해 정제하여 (0.112 g, 81%) 의 원하는 생성물을 무색 고체로서 회수한다. LCMS (A): t_R = 0.94 min; [M+H]⁺ = 593.99.

3. 4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디플루오로벤조니트릴 (실시예 5.1.53)

표제 화합물을 TFA 중 실시예 5.1.53. 단계 2. 로부터 실시예 2.1.51. 단계 2. 과 유사하게 무색 유리 (0.087, 65%) 로서 제조한다. LCMS (A): t_R = 0.77 min; [M+H]⁺ = 554.16.

하기 실시예를 중간체 11a 및 상응하는 아민으로부터 출발하여 실시예 5.1.53 에 기재된 절차에 따라 제조한다. 단계 3 을 TFA 로 기재된 바와 같이, 또는 AcOH 로, 실시예 3.1.7. 단계 2. 에 보고된 바와 같이 수행한다. LC-MS 데이타가 아래 표 7 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 7

실시예 1.2.34.

(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올

1. 2-(1-(((4aR,6R,7R,8R,8aR)-8-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-메톡시-2,2-디메틸헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-2-올

2-메틸부트-3-인-2-올 (0.017 g, 0.2 mmol, 1 eq) 및 중간체 18a (90.1 mg, 0.2 mmol) 를 DMF (2 mL) 에 용해시키고 구리(I) 요오드화물 (3.89 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) 및 DIPEA (0.10 mL, 0.6 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 rt 에서 15 h 동안 교반하고, 그 후 여과하고 바로 prep HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 원하는 화합물 (0.094 g, 88%) 을 회수한다. LCMS (A): t_R = 0.86 min; [M+H]⁺ = 535.23.

2. (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올 (실시예 1.2.34.)

THF (6.0 mL) 중 실시예 1.2.34. 1. 단계 (0.094, 0.18 mmol) 의 용액에 AcOH/ 물 (1/1, 10 mL) 의 혼합물을 첨가하고 용액을 65℃ 에서 24h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA 와 aq. sat NaHCO₃ 사이에서 분할한다_.층들을 분리하고 aq. 상을 EA (2 x 15 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 prep HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 원하는 생성물 (0.072 g, 83%) 을 회수한다. LCMS (A): t_R = 0.73 min; [M+H]⁺ = 495.20.

하기 실시예를 중간체 17a, 또는 18a, 및 상응하는 알카인으로부터 출발하여 실시예 1.2.34 에 기재된 절차에 따라 제조한다. LC-MS 데이타가 아래 표 8 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 8

하기 실시예를 중간체 18a, 19a, 또는 20a, 및 상응하는 알카인으로부터 출발하여 실시예 1.2.34 에 기재된 절차에 따라 제조한다/제조할 수 있다. LC-MS 데이타가 아래 표 9 에 열거되어 있다. LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 9

II. 생물학적 어세이

화합물 저해 활성의 평가 (IC ₅₀ )

화합물의 저해 활성을 경쟁적 결합 어세이에서 결정한다. 이러한 분광광도 어세이로, 마이크로플레이트-흡착된 당단백질, 아시알로페투인 (ASF) 에 대한 비오티닐화된 인간 Gal-3 (hGal-3) 또는 인간 Gal-1 (hGal-1) 각각의 결합을 측정한다 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26;110(13):5052-7.). 대안적으로, 그리고 바람직하게는, 6 개 시스테인 모두가 세린에 의해 치환되는 인간 Gal-1 버전이 사용될 수 있다.

간략하게, 화합물을 DMSO 에서 연속 희석한다 (작업 희석물). ASF-코팅된 384 웰 플레이트에, 1.2 μL 의 화합물 작업 희석물을 첨가하고 혼합한 어세이 완충제 중 22.8 μL/웰의 비오티닐화된 hGal-3 또는 hGal-1 (즉, 300-1000 ng/mL 비오티닐화된 hGal-3 또는 hGal-1) 을 보충한다.

플레이트를 3 시간 동안 4℃ 에서 인큐베이션한 다음, 냉각 어세이 완충제 (3x50uL) 로 세척하고, 1 시간 동안 25 μL/웰의 스트렙타비딘-퍼옥시다아제 용액 (어세이 완충제 중 80 ng/mL 로 희석) 과 함께 4℃ 에서 인큐베이션한 후, 어세이 완충제 (3x50uL) 로 추가 세척 단계를 시행한다. 마지막으로, 25 μL/웰의 ABTS 기질을 첨가한다. 30 내지 45 분 후 OD (410nm) 를 기록하고, IC₅₀ 값을 계산한다.

계산된 IC₅₀ 값은 일일 어세이 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 여러 측정값으로부터의 IC₅₀ 값을 지오평균 값으로서 제시한다.

hGal-3 에 대한 활성 (IC ₅₀ , μM)

표 10

hGal-1 에 대한 활성 IC50 (μM)

표 11

본 발명의 화합물은, 예를 들어 Gal-1, Gal-2, Gal-4N, Gal-4C, Gal-8N, Gal-8C, Gal-9N, Gal-9C, Gal-10 을 프로브로서 사용하여 경쟁적 결합 어세이에서 그것의 효능 / 선택성에 관하여; Gal-3-유도되는 세포 모양 변화의 저해를 측정하는 임피던스 기반 세포 어세이를 사용하여 그것의 효능에 관하여; 간 성상 세포 활성화 저해 또는 T 세포 아포토시스 저해에 있어서 그것의 효능에 관하여; 혈액 및 기관의 세포를 포함하는 세포에서 정제된 Gal-3 또는 Gal-3 의 열 변성을 예방하는 화합물의 능력을 측정하는 열 변위 어세이에서 그것의 효능에 관하여; 소기관 손상 부위로의 세포내 Gal-3 동원의 저해에 있어서 그것의 효능에 관하여 (Stegmayr et al., 2019; doi.org/10.1038/s41598-019-38497-8); 또는 당업계에 알려진 종래의 어세이를 사용하여, 예를 들어 Gal-3-화합물 상호작용의 결합 엔탈피, 결합 엔트로피, 결합 친화도, 온-레이트 (on-rate) 및 오프-레이트 (off-rate) 를 측정하는 등온 열량측정 어세이 (ITC) 또는 표면 플라스마 공명 어세이 (Biacore) 를 사용하여 Gal-3 과의 열역학적 및 동역학적 상호작용 프로파일에 관하여 추가로 특성화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려진 종래의 어세이를 사용하여 일반적인 약동학 및 약리학적 특성에 관하여; 예를 들어 당업계에 잘 알려진 종래의 어세이를 사용하여 약물 안전성 및/또는 독성학적 특성에 관한 그것의 특성에 관해, 예를 들어 시토크롬 P450 효소 저해 및 시간 의존적 저해, 프레그난 X 수용체 (PXR) 활성화, 글루타치온 결합과 관련하여, 또는 예를 들어 혈장 단백질 결합 어세이를 사용하여 상이한 단백질에 결합하는 그것의 능력에 관해, 또는 예를 들어 혈액 대 혈장 분포 계수 어세이를 사용하여 혈액 세포에 진입하는 그것의 능력에 관해; 예를 들어 (인간) 간 마이크로솜 어세이 또는 신선한 (인간) 간세포 어세이를 사용하여 그것의 시험관내 대사 안정성에 관해; 또는 예를 들어 Caco-2 (인간 대장 암종 세포주) 또는 MDCK (Madin Darby 개 신장 세포주) 세포 어세이를 사용하여 그것의 투과 능력에 관해; 또는 예를 들어 인간 P-당단백질 1 (MDR 1) 기질 어세이를 사용하여 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 그것의 능력과 관련하여, 또는 상이한 종 (예컨대 랫트 또는 개) 에서의 그것의 생체이용률과 관련하여 추가로 특성화될 수 있다;

본 발명의 화합물은 예를 들어 인간 유도되는 다능성 줄기 세포 (iPSC)-유래의 심장근육세포 어세이를 사용하여 그것의 심혈관 안전성 거동에 관하여 또는 예를 들어 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 어세이에서 hERG K+ 전류에 대한 효과의 패치-클램프 측정을 사용하여 Kv11.1 채널, 인간 에테르--고-고-관련 유전자에 의해 코딩되는 포타슘 이온 채널 (hERG 채널) 에 대한 그것의 효과에 관하여 추가로 특성화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 대사 활성 세포의 마커로서 세포 ATP 를 정량화하는 상업적 CellTiter-Glo 발광 어세이를 사용하여 세포 생활력에 대한 그것의 효과에 관하여 추가로 특성화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 죽은 세포로부터 살아 있는 세포를 표지하고 정량화하는 형광 마커 염료를 사용하여 그것은 세포독성 효과에 관해 추가로 평가될 수 있다.

Claims

식 (I) 의 화합물

식에서
R ^P2 는 할로겐을 나타내고;
R ^P3 은 할로겐을 나타내고;
R ^P4 는 할로겐, 메틸 또는 시아노를 나타내고;
R ¹ 은 하기를 나타내고
· 히드록시;
· C_1-4-알콕시;
· -O-CO-C_1-3-알킬;
· O-CO-NH-R ^N11 , 여기에서 R ^N11 은 수소 또는 C_1-3-알킬을 나타냄;
· -O-CH₂-C₁-플루오로알킬;
· -O-CH₂-HET ¹ , 여기에서 HET ¹ 은 5-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5-원 헤테로아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 메틸로 일치환됨; 또는
· -O-CH₂-CO-R ^1X , 여기에서 R ^1X 은 하기를 나타냄
▷ -히드록시;
▷ C_1-3-알콕시;
▷ 모르폴린-4-일; 또는
◇ -NR ^N21 R ^N22 , 여기에서 R ^N21 및 R ^N22 는 둘 모두 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며; 또는 R ^N21 및 R ^N22 는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하며, 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 히드록시로 일치환됨;
A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고; 그리고
· R ² 는 분지형 C_3-6-알킬을 나타내고, 상기 분지형 C_3-6-알킬은
▷ 히드록시로 일치환,
▷ -CO-O-C_1-4-알킬로 일치환, 또는
▷ C₁-플루오로알킬로 일치환되며;
· 또는 R ² 는 포화 3- 내지 8-원 모노- 또는 바이시클릭 기를 나타내며, 상기 모노- 또는 바이시클릭 기는
◇ 모노시클릭 C_3-6-시클로알킬,
◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 모노시클릭 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬,
◇ 가교된 바이시클릭 C_5-8-시클로알킬,
◇ 융합된 바이시클릭 C_6-8-시클로알킬,
◇ 스피로-바이시클릭 C_6-8-시클로알킬, 또는
◇ 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 스피로-바이시클릭 7- 또는 8-원 헤테로시클로알킬이며;
상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 기는 독립적으로
▷ 비치환;
▷ 히드록시로 일치환;
▷ C_1-3-알킬로 일치환;
▷ C_1-3-알콕시로 일치환;
▷ -C_1-3-알킬렌-OH 로 일치환;
▷ -C_1-3-알킬렌-O-C_1-3-알킬로 일치환;
▷ C₁-플루오로알킬로 일치환;
▷ -NR^N1R^N2 로 일치환, 여기에서 R^N1 은 수소를 나타내고, R^N2 는 수소 또는 -CO-O-C_1-4-알킬을 나타냄;
▷ 플루오로로 일- 또는 이치환;
▷ 이치환, 여기에서 하나의 치환기는 히드록시이고 다른 치환기는 C_1-3-알킬임; 또는
▷ 삼치환됨, 여기에서 상기 치환기 중 둘은 플루오로이고; 나머지 치환기는 C_1-3-알킬 또는 -C_1-3-알킬렌-OH 임;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
▷ R ^P2 는 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
▷ R ^P3 은 플루오로 또는 클로로를 나타내고; 그리고
▷ R ^P4 는 할로겐, 메틸 또는 시아노를 나타내는
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
▷ R ^P2 는 플루오로를 나타내고;
▷ R ^P3 은 플루오로를 나타내고; 그리고
▷ R ^P4 는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 메틸을 나타내는
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R ¹ 은 메톡시를 나타내는
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고, R ² 는 상기 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일의 위치 1 에 부착되어 있는
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일을 나타내고, R ² 는 상기 [1,2,3]트리아졸-1,4-디일의 위치 4 에 부착되어 있는
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
d) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는
e) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내며:

또는
f) 기 A-R ² 는 하기로부터 선택되는 기 를 나타내는:

화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(4-히드록시바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
메틸 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-((1RS,2SR)-2-이소프로필시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(스피로[2.3]헥산-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,3R)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(4-히드록시바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
메틸 2-(4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메톡시바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(2-이소프로필시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,5S)-바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(스피로[2.3]헥산-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1R,3R)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-플루오로바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3,3-디플루오로-1-(히드록시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1R,3R)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((1S,3S)-3-히드록시-1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-히드록시시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-히드록시시클로펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-((4-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(3-에틸옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
tert-부틸 (4-(1-(((2R,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-(4-아미노바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((4-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올; 또는
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((4-(1-메틸시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4S)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((R)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((S)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-(4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3R,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((1-(3-(디플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올;
(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-2,3-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올;
2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; 또는
2,3-디플루오로-4-(1-((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((1-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 심혈관 질환 및 장애; 간질성 폐 질환 및 장애; 세포 증식 질환 및 암; 염증 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상 혈관형성 관련 질환 및 장애; 뇌 관련 질환 및 장애; 신경병성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 또는 이식 거부증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 심혈관 질환 및 장애; 간질성 폐 질환 및 장애; 세포 증식 질환 및 암; 염증 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상 혈관형성 관련 질환 및 장애; 뇌 관련 질환 및 장애; 신경병성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 또는 이식 거부증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 급성 신장 손상 및 만성 신장 질환; 심혈관 질환 및 장애; 간질성 폐 질환 및 장애; 세포 증식 질환 및 암; 염증 및 자가면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상 혈관형성 관련 질환 및 장애; 뇌 관련 질환 및 장애; 신경병성 통증 및 말초 신경병증; 안구 질환 및 장애; 또는 이식 거부증의 방지 또는 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.