KR20220044573A

KR20220044573A - (2-아세트아미딜)티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체

Info

Publication number: KR20220044573A
Application number: KR1020227007694A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 볼리; 다니엘 부르; 욘 가트필트; 코리나 그리소스토미; 루보스 레멘; 코르넬리아 춤브룬
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2020-08-06
Publication date: 2022-04-08
Also published as: TW202120101A; EP4010348A1; US20220306674A1; WO2021028323A1; EP4010348B1; CA3147078A1; CN114206892A; JP2022543859A

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물:

화학식 (I)
[식 중, Ar¹, R¹, R^2a, R^2b, 및 R³ 은 명세서에 기재된 바와 같음], 이의 제조, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 약제로서의 용도, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 이들의 갈렉틴-3 저해제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

(2-아세트아미딜)티오-베타-D-갈락토피라노시드 유도체

본 발명은 갈렉틴-3 저해제인 화학식 (I) 의 화합물, 및 천연 리간드에 결합하는 갈렉틴-3 과 관련된 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 갈렉틴-3 저해제로서의 이들의 의학적 용도를 포함하는 관련된 양태에 관한 것이다. 화학식 (I) 의 화합물은 특히 단일 제제로서 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

갈렉틴은 이들의 특징적인 ∼130 개의 아미노산 (aa) 탄수화물 인식 도메인 (CRD) 내에서 발견되는 보존된 β-갈락토시드-결합 부위를 기반으로 하는 단백질 계열로서 정의된다 (Barondes SH et al., Cell 1994; 76, 597-598). 인간, 마우스 및 래트 게놈 서열은 하나의 포유동물 게놈에서 16 개 이상의 보존된 갈렉틴 및 갈렉틴-유사 단백질의 존재를 나타낸다 (Leffler H. et al., Glycoconj. J. 2002, 19, 433-440). 지금까지, 하나의 탄수화물 인식 도메인 (CRD) 을 함유하는 원형 갈렉틴; CRD 상에 융합된 프롤린 및 글리신이 풍부한 짧은 스트레치의 특이한 직렬 반복으로 이루어진 키메라 갈렉틴; 및 링커에 의해 직렬로 연결된 2 개의 별개의 CRD 를 함유하는 직렬 반복형 갈렉틴의 3 개의 갈렉틴 하위 부류가 확인되었다 (Zhong X., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203). 갈렉틴은 2가 또는 다가로 결합할 수 있기 때문에, 이들은 예를 들어 세포 표면 당접합체를 가교시켜 세포 신호전달 이벤트를 유발할 수 있다. 이 메커니즘을 통해, 갈렉틴은 다양한 생물학적 과정을 조절한다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265).

갈렉틴 계열의 유일한 키메라 유형인 갈렉틴-3 (Gal-3) 은 32-35 kDa 의 분자량을 가지며, 인간에서 250 개의 아미노산 잔기, 고도로 보존된 CRD 및 비정형 N-말단 도메인 (ND) 으로 이루어진다. 갈렉틴-3 은 고농도 (100 μM) 까지 단량체이지만, 훨씬 낮은 농도에서 리간드와 응집할 수 있으며, 이는 아직 완전히 이해되지 않은 올리고머화 메커니즘을 통해 N-말단 비-CRD 영역에 의해 촉진된다 (Johannes, L. et al., Journal of Cell Science 2018; 131, jcs208884).

Gal-3 은 체내에 널리 분포되어 있지만, 발현 수준은 기관마다 다르다. 세포 외 또는 세포 내 위치에 따라, 이것은 면역조절, 숙주-병원체 상호작용, 혈관신생, 세포 이동, 상처 치유 및 세포사멸을 포함한 생물학적 기능의 광범위한 다양성을 나타낼 수 있다 (Sundblad V. et al., Histol Histopathol 2011; 26: 247-265). Gal-3 은 골수 세포, 염증 세포 (대식세포, 비만 세포, 호중구, T 세포, 호산구 등), 섬유아세포 및 심근세포와 같은 많은 인간 종양 및 세포 유형에서 고도로 발현되며 (Zhong X. et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019; 46:197-203), 이는 Gal-3 이 염증 및 섬유증 과정의 조절에 관여한다는 것을 나타낸다 (Henderson NC. Et al., Immunological Reviews 2009; 230: 160-171; Sano H. et al., J Immunol.　2000; 165(4):2156-64). 또한, Gal-3 단백질 발현 수준은 신생물 및 염증과 같은 특정 병리학적 조건하에서 상향 조절된다 (Chiariotti L. et al., Glycoconjugate Journal 2004 19, 441-449; Farhad M. et al., OncoImmunology 2018, 7:6, e1434467).

천식 (Gao P. et al. Respir Res. 2013, 14:136; Rao SP et al. Front Med (Lausanne) 2017; 4:68), 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 건선 플라크 (Lacina L. et al. Folia Biol (Praha) 2006; 52(1-2):10-5), 아토피성 피부염 (Saegusa J. et al. Am J Pathol. 2009, 174(3):922-31), 자궁 내막증 (Noel JC et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 19(3):253-7), 또는 바이러스성 뇌염 (Liu FT et al., Ann N Y Acad Sci. 2012; 1253:80-91; Henderson NC, et al., Immunol Rev. 2009;230(1):160-71; Li P et al.,Cell 2016; 167:973-984) 과 같은 염증성/자가면역 질환의 발병에서 Gal-3 의 기능적 관여를 뒷받침하는 여러 증거 라인이 있다. 최근에, Gal-3 은 예를 들어 간 (Henderson NC et al., PNAS 2006; 103: 5060-5065; Hsu DK et al. Int J Cancer. 1999, 81(4):519-26), 콩팥 (Henderson NC et al., Am. J. Pathol. 2008; 172:288-298; Dang Z. et al. Transplantation. 2012, 93(5):477-84), 폐 (Mackinnon AC et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 2012, 185: 537-546; Nishi Y. et al. Allergol Int. 2007, 56(1):57-65), 심장 (Thandavarayan RA et al. Biochem Pharmacol. 2008, 75(9):1797-806; Sharma U. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294(3):H1226-32), 뿐만 아니라 신경계 (Burguillos MA et al. Cell Rep. 2015, 10(9):1626-1638) 에서, 및 각막 신생혈관 (Chen WS. Et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science 2017, Vol.58, 9-20) 에서 만성 염증 및 기관 섬유화의 발병의 핵심 요소로 부상하였다. 또한, Gal-3 은 켈로이드 조직의 진피 비후 (Arciniegas E. et al., The American Journal of dermatopathology 2019; 41(3):193-204), 및 특히 이러한 상태에서 관찰된 피부 섬유증 및 증식성 혈관병증을 갖는 전신 경화증 (SSc) (Taniguchi T. et al. J Rheumatol. 2012, 39(3):539-44) 과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. Gal-3 은 만성 콩팥 질환 (CKD) 관련 콩팥 부전을 앓고 있는 환자, 및 특히 당뇨병에 걸린 환자에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, 이 환자 집단으로부터 수득된 데이터는 사구체에서의 Gal-3 상향조절과 관찰된 요단백질 배설 사이에 상관관계를 보여주었다 (Kikuchi Y. et al. Nephrol Dial Transplant. 2004,19(3):602-7). 또한, 2018 년부터 최근의 전향적인 연구는 Gal-3 혈장 수준이 높을수록, 특히 고혈압을 앓고 있는 집단 중에서 우발적인 CKD 를 발병할 위험이 높다는 것을 입증하였다 (Rebholz CM. et al. Kidney Int. 2018 Jan; 93(1): 252-259). Gal-3 은 심혈관 질환 (Zhong X. et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019, 46(3):197-203), 예컨대 죽상 동맥 경화증 (Nachtigal M. et al. Am J Pathol. 1998; 152(5):1199-208), 관상 동맥 질환 (Falcone C. et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2011, 24(4):905-13), 심부전 및 혈전증 (Nachtigal M. et al., Am J Pathol. 1998; 152(5):1199-208; Gehlken C. et al., Heart Fail Clin. 2018,14(1):75-92; DeRoo EP. et al., Blood. 2015, 125(11):1813-21) 에서 높게 상승한다. Gal-3 혈중 농도는 비만 및 당뇨병 환자에서 상승하고, 미세- 및 거대-혈관 합병증 (예컨대, 심부전, 신장병증/망막병증, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 이벤트 또는 심근경색) 의 위험이 더 높다 (Qi-hui-Jin et al. Chin Med J (Engl). 2013,126(11):2109-15). Gal-3 은 종양 발생, 암 진행 및 전이에 영향을 미치며 (Vuong L. et al., Cancer Res 2019 (79) (7) 1480-1492), 면역 감시를 억제하기 위해 미세 종양 환경 내에서 작용함으로써 전-종양 인자로서의 역할을 발휘하는 것으로 나타났다 (Ruvolo PP. et al. Biochim Biophys Acta. 2016 Mar,1863(3):427-437; Farhad M. et al. Oncoimmunology 2018 Feb 20;7(6):e1434467). 높은 수준의 Gal-3 을 발현하는 암 중에는, 갑상선, 중추 신경계, 혀, 유방, 위암, 두경부 편평 세포, 췌장, 방광, 콩팥, 간, 부갑상선, 침샘, 뿐만 아니라, 림프종, 암종, 비-소세포 폐암, 흑색종 및 신경 아세포종에 영향을 미치는 것들이 발견되었다 (Sciacchitano S. et al. Int J Mol Sci 2018 Jan 26,19(2):379).

또한, Gal-3 저해는 아마도 항-염증 효과에 기인하여, COVID-19 (Caniglia JL et al.PeerJ 2020, 8:e9392) 및 인플루엔자 H5N1 (Chen YJ et al. Am. J. Pathol. 2018, 188(4), 1031-1042) 의 치료에 유익한 것으로 제안되었다.

최근에, Gal-3 저해제는 조합 면역 요법 (Galectin Therapeutics. Press Release, February 7, 2017) 및 특발성 폐 섬유증 (Galecto Biotech. Press Release, March 10, 2017) 에서, 및 NASH 간경변 (December 05, 2017) 에서 사용했을 때, 긍정적인 효과를 갖는 것으로 나타났다. WO 20180209276, WO 2018209255 및 WO 20190890080 은 전신성 인슐린 저항성 장애의 치료를 위한 갈렉틴 단백질과 결합 친화성을 갖는 화합물을 개시하고 있다. 따라서, Gal-3 저해제는, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여, 기관의 섬유증과 같은 질환 또는 장애, 심혈관 질환 및 장애, 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환, 간 질환 및 장애, 간질성 폐 질환 및 장애, 안 질환 및 장애, 세포 증식성 질환 및 암, 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애, 위장관 질환 및 장애, 췌장 질환 및 장애, 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애, 뇌-관련 질환 및 장애, 신경병증성 통증 및 말초 신경병증, 및/또는 이식 거부의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

여러 간행물 및 특허 출원은 항섬유화제로서 탐구되는 Gal-3 의 합성 저해제를 기술한다 (예를 들어, WO2005113568, WO2005113569, WO2014067986, WO2016120403, US20140099319, WO2019067702, WO2019075045, WO2014078655, WO2020078807 및 WO2020078808 참조).

Verteramo et al. (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5, 2012) 는 2 개의 부분입체이성질체 β-D-갈락토피라노시드 리간드를 사용하여 갈렉틴-3C 에 결합하는 리간드의 비교 분석을 개시하고 있으나, 이는 적어도 본 필수 치환기 R ¹ 의 부재에 의해 본 화합물과 상이하다. 결정학적 B-인자로부터 신뢰할만한 엔트로피를 수득하는 것이 가능한지 여부를 연구하기 위해 Caldararu et al. (Phys. Chem. Chem. Phys. 2019, 21, 18149) 에 의해 동일한 리간드가 사용되었다.

본 발명은 갈렉틴-3 저해제인 신규의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이의 천연 탄수화물 리간드에 대한 Gal-3 결합의 조절이 나타나는 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

1) 제 1 구현예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

화학식 (I)

[식 중,

R ¹ 은,

· 하기 구조의 아미드 기:

(식 중,

▷ R ^N11 은

· -C_1-6-알킬;

· -CH₂-CH₂-O-C_1-3-알킬;

· -CH₂-C_1-3-플루오로알킬 (특히 -CH₂-CF₃ 또는 -CH₂-C(CH₃)₂F);

· -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로 또는 메틸로 일- 또는 이-치환됨;

· -C_0-2-알킬렌-C_4-6-시클로알킬, 여기서 상기 C_4-6-시클로알킬은 1 개의 산소 고리 원자를 함유함;

· -CH₂-CH₂-NR ^N21 R ^N22 , 여기서 R ^N21 및 R ^N22 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 및 모르폴린-4-일 (특히 모르폴린-4-일) 로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성함; 또는

· -C_1-2-알킬렌-R ¹¹ , 여기서 R ¹¹ 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 피리디닐, 이미다졸릴) 을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환됨;

· 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환됨; 또는

·

를 나타내고;

R ^N12 는 수소 또는 C_1-2-알킬을 나타내고;

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로이고;

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일을 형성하고;

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일로 이루어지는 부분적 방향족 바이시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 피롤리딘 또는 피페리딘은 페닐 고리에 융합됨) (특히 상기 바이시클릭 고리는 인돌린-1-일임) 를 나타내고;

Ar ¹ 은

▷ 일-, 이-, 삼-, 사-, 또는 오-치환된 (특히 일-, 이-, 또는 삼-치환된) 아릴 (특히 페닐), 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택됨;

[여기서, 특히 상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에 부착되고; 여기서, 존재하는 경우, 파라-위치의 이러한 치환기는 바람직하게는 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택되고; 존재하는 경우, 존재하는 경우, 메타-위치의 이러한 치환기는 바람직하게는 할로겐임]; 또는

▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티아졸릴 또는 피리디닐), 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택됨

을 나타내고;

· R ^2a 는 수소를 나타내고; R ^2b 는

▷ -C_2-4-알킬 (특히 에틸),

▷ -C_0-1-알킬렌-Ar ^2b , 여기서 Ar ^2b 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(특히 1H-피라졸-3-일) 을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 메틸로 일- 또는 이-치환됨

을 나타내고;

· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 둘다 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내고;

· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,

▷ C_3-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬렌은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임;

▷ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 이것은 비치환, 메틸로 이- 또는 사-치환됨; 또는

▷ 피페리딘-4,4-디일, 피롤리딘-3,3-디일, 또는 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘의 질소는 독립적으로 비치환되거나, 또는 -C_1-3-알킬, -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬, 또는 -L-R ^N2 로 치환됨, 여기서

· -L- 은 -CO-, -SO₂-, *-CO-NH-, *-CO-O-, 또는 *-SO₂-NH- 를 나타내고,

· R ^N2 는 -C_1-3-알킬 또는 -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬을 나타내고;

(특히 상기 피페리딘은 비치환되거나, 또는 메틸, -CO-메틸, -CO-O-메틸, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-메틸, -SO₂-시클로프로필, 또는 -SO₂-NH-메틸로 치환되고; 상기 아제티딘은 -CO-O-메틸로 치환됨);

여기서 상기 기에서 별표는 분자의 나머지에 연결된 결합을 나타냄;

로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 또는

· R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 구조 (S^2AB) 의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성하고;

(S^2AB)

여기서 고리 (A) 는 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 비치환되거나 또는 플루오로로 이-치환됨;

R ³ 은 히드록시 또는 C_1-3-알콕시 (특히 메톡시) 를 나타냄].

화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (I) 에 대해 도시한 바와 같이 절대 배치이고 테트라히드로피란 부분 상에 위치하는 5 개의 입체 또는 비대칭 중심을 함유한다. 또한, 화학식 (I) 의 화합물은 적어도 하나, 및 가능하게는 그 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 추가의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 특정한 절대 배치에 있는 것으로, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-거울상 이성질체로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한, 거울상 이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 지칭하는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서의 특정한 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배치에 있는 것으로, 또는 특정한 상대적인 배치에 있는 것으로 지정되는 경우, 이러한 지정은 상기 비대칭 중심의 각각의 배치와 관련하여 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태에 있는 화합물을 지칭하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "풍부한" 은, 입체 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 각각의 입체 이성질체가 각각의 다른 입체 이성질체 / 각각의 다른 입체 이성질체의 전체에 대해서, 70:30 이상, 특히 90:10 이상의 비율로 (즉, 70 중량% 이상, 특히 90 중량% 이상의 순도로) 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 문맥에서, 각각의 입체 이성질체가 각각의 다른 입체 이성질체 / 각각의 다른 입체 이성질체의 전체에 대해서, 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상의 순도로 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명은 또한 구현예 1) 내지 25) 에 따른 동위 원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하며, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 통상적으로 자연에서 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는 원자로 각각 대체된 것 외에는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위 원소 표지된, 특히 ²H (중수소) 표지된 화학식 (I), (II) 및 (III) 의 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 ²H (중수소) 로 치환하면, 더 양호한 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 생체 내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 초래할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 유도하여, 예를 들어 안전성 프로파일의 향상을 초래할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위 원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위 원소 표지되지 않는다. 동위 원소 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 하기에서 기술하는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위 원소 변경을 이용하여 제조될 수 있다.

본 특허 출원에서, 점선으로 나타낸 결합은 나타낸 라디칼의 부착 지점을 보여준다. 예를 들어, 하기에 나타낸 라디칼

은 아제티딘-1-카르보닐 기이다.

화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.

구현예 1) 내지 25) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 또한 적절히 및 편의상, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용 가능한 염) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 목적 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 원하지 않는 독성학적 효과를 최소로 발휘하는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 목적 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로, 예를 들어 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조한다.

본원에서 제공되는 정의는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는, 본원에서 정의하는 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 조합하여) 각각의 용어를 정의하고, 대체할 수 있다는 것은 충분히 이해된다.

이 특허 출원에서, 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 명명되지만, 또한 탄수화물 명명법을 사용하여 명명될 수도 있다. 따라서, 하기의 부분:

은 (2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-티일 또는, 대안적으로, 1,3-디-데옥시-3-[4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드-1-티일로 명명될 수 있으며, 여기에서 분자의 나머지에 대한 부착 지점인 황 원자를 운반하는 탄소 원자의 절대 배치는 각각 (2S)-, 베타-배치이다. 예를 들어, 화합물 (S)-2-(1-(시클로프로필술포닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드는 또한 1,3-디-데옥시-1-((2-(1-(시클로프로필술포닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-N-에틸-N-메틸아세트아미드)-(S)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드를 지칭하는 것으로 이해해야 한다.

치환기가 임의적인 것으로 표시될 때마다, 이러한 치환기는 존재하지 않을 수도 있는 것으로 이해되며 (즉, 각각의 잔기는 이러한 임의적인 치환기에 대해서 비치환된다), 이 경우 자유 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있음; 예를 들어 방향족 고리에서, 자유 원자가를 갖는 고리 탄소 원자 및/또는 고리 질소 원자) 는 적절한 경우 수소로 치환된다. 마찬가지로, 용어 "임의로" 가 (고리) 헤테로원자(들) 의 맥락에서 사용되는 경우, 상기 용어는 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 존재하지 않거나 (즉, 특정한 부분은 헤테로원자(들) 를 함유하지 않으며 / 카르보사이클이고 / 등), 또는 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 명시적으로 정의한 바와 같이 존재한다는 것을 의미한다. 각각의 구현예 또는 청구범위에서 달리 명시적으로 정의하지 않는 경우, 본원에서 정의되는 기는 비치환된다.

용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-6-알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 펜틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필 및 3,3-디메틸-부틸이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로서 지칭되는 경우, 이것은 각각 n-프로필, n-부틸인 것을 의미한다. R ^N11 가 "C_1-6-알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 펜트-3-일, 2,2-디메틸-프로필 또는 3,3-디메틸-부틸을 지칭한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "-C_x-y-알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 알킬기를 지칭한다. 용어 "-C_0-y-알킬렌-" 은 직접 결합, 또는 상기에서 정의한 바와 같은 -(C_1-y)알킬렌- 을 지칭한다. 바람직하게는, -C_1-y-알킬렌기의 부착 지점은 1,1-디일 또는 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. 바람직하게는, -C_2-y-알킬렌기의 부착 지점은 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열 내에 있다. C_0-y-알킬렌기가 또다른 치환기와 조합하여 사용되는 경우, 상기 용어는 상기 치환기가 C_{1- y}-알킬렌기를 통해 분자의 나머지에 연결되거나, 또는 이것이 분자의 나머지에 직접 부착되는 것을 의미한다 (즉, C₀-알킬렌기는 상기 치환기를 분자의 나머지에 연결하는 직접 결합을 나타낸다). 알킬렌기 -C₂H₄- 는 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, -CH₂-CH₂- 를 지칭한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알케닐" 은 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "C_x-y-알케닐" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 예를 들어, C₂-₅-알케닐기는 2 내지 5 개의 탄소 원자를 함유한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "플루오로알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-3-플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된다. 플루오로알킬기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. C₁-플루오로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸이 바람직하다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "플루오로알콕시" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, C_1-3-플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자는 불소로 대체된다. 플루오로알콕시기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은 특히 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭, 또는 융합-, 브리지- 또는 스피로-바이시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "C_x-y-시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, C_3-6-시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이다.

용어 "고리 산소 원자를 함유하는 C_x-y-시클로알킬" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 이전에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭하며, 상기 C_x-y-시클로알킬의 하나의 고리 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체된다. 이러한 기는 비치환되거나 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된다. 예는 특히 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐이다. 특정 "C_4-6-시클로알킬, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 함유함" 은 테트라히드로-2H-피란-4-일이다.

단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-C_x-y-시클로알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2 가 결합된 시클로알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, 임의의 2 가 결합된 시클로알킬 기의 부착점은 1,1-디일 배열 내에 있다. 예는 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일; 및 시클로헥산-1,1-디일이고, 시클로헥산-1,1-디일이 바람직하다. "R ^2a 및 R ^2b 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6-시클로알킬렌을 형성하고, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬렌이 독립적으로 미치환되거나, 일- 또는 이-치환되는" 경우, 용어는 특히 미치환되거나 명백히 정의된 바와 같이 치환되는 상기 열거된 기를 지칭하고; 특정예는 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 3,3-디플루오로시클로부탄-1,1-디일, 4,4-디메틸시클로헥산-1,1-디일, 또는 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일; 특히 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일이다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알콕시" 는 알킬기가 상기에서 정의한 바와 같은 알킬-O- 기를 지칭한다. 용어 "C_x-y-알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다. R ³ 이 "C_1-3-알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시를 지칭한다.

단독으로 또는 조합하여 사용되며, 더 광범위하거나 더 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않은 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자 (특히 하나의 산소 원자, 하나의 황 원자, 하나의 질소 원자, 2 개의 질소 원자, 2 개의 산소 원자, 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자) 를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "C_x-y-헤테로시클릴" 은 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 이러한 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로시클릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미하며, 상기 아릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.

단독으로 또는 조합하여 사용되며, 더 광범위하거나 더 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않은 경우, 용어 "헤테로아릴" 은 산소, 질소 및 황에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 대표적인 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴과 같은 5-원 헤테로아릴기; 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐과 같은 6-원 헤테로아릴기; 및 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴과 같은 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기이다. 상기에서 언급한 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다. "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 R ¹¹ 의 경우, 상기 용어는 특히 티오페닐, 피리디닐, 이미다졸릴; 특히 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 1H-이미다졸-4-일을 의미한다. R ^N11 이 "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 용어는 상기 열거된 기, 특히 피리디닐; 특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일을 의미하며; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 미치환되거나 명백하게 정의되는 바와 같이 치환된다. Ar ¹ 이 "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 용어는 상기 열거된 기, 특히 피리디닐 또는 티아졸릴; 특히 티아졸-2-일 또는 피리딘-3-일을 의미하며; 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 미치환되거나 명백하게 정의되는 바와 같이 치환된다.

R ^2a 및 R ^2b 가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 "구조 (S^2AB) 의 스피로-바이시클릭 고리 시스템" 을 형성하는 경우, 이러한 구조 (S^2AB) 는 특히 하기 구조를 지칭한다:

용어 "시아노" 는 기 -CN 을 지칭한다.

용어 "옥소" 는 바람직하게는, 예를 들어 카르보닐 기 -(CO)- 또는 술포닐 기 -(SO₂)- 에서와 같이, 사슬 또는 고리 탄소 또는 황 원자에 부착되는 기 =O 를 지칭한다.

"R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일로 이루어지는 부분적 방향족 바이시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 피롤리딘 또는 피페리딘은 페닐 고리에 융합되는" 바이시클릭 고리의 예는 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 및 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일, 특히 인돌린-1-일이다.

"R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로인" 헤테로사이클의 예는 특히 비치환되거나, 또는 메틸로 위치 2 또는 3 에서 일-치환되는, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 아제티딘-1-일; 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 피롤리딘-1-일; 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 또는 4 에서 이-치환되는 피페리딘-1-일이다.

단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 설명할 때마다, 이것은 표시된 범위의 경계점이 명백히 범위내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 인 것으로 기재되는 경우, 이것은 경계점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위내에 포함되는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.

온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 명세서에서 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 X - X 의 10 % 에서 X + X 의 10 % 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 X - X 의 5 % 에서 X + X 의 5 % 까지 연장되는 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 본 명세서에서 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "실온" 은 약 25 ℃ 의 온도를 지칭한다.

이하에서, 본 발명의 추가의 구현예를 제시한다:

2) 제 2 구현예는, 또한 화학식 (I_s) 의 화합물:

화학식 (I_S)

[식 중, 기 R ¹ 가 부착된 탄소 원자는 화학식 (I_S) 에 대해 도시한 바와 같이 절대 배치이고 [즉, 이것은 절대 (S)-배치임]];

식 중, R ¹ , R ^2a , R ^2b , R ³ 및 Ar ¹ 은 구현예 1 에 정의된 바와 같음].

인,

상기 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

3) 또다른 구현예는,

Ar ¹ 이 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택되고;

상기 치환기 중 하나 이상은 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에서 부착되고,

▷ 존재하는 경우, 파라-위치에서의 치환기는 바람직하게는 할로겐, 메틸, 시아노 및 메톡시에서 선택되고;

▷ 존재하는 경우, 메타-위치에서의 치환기는 바람직하게는 할로겐인,

상기 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

4) 또다른 구현예는,

Ar ¹ 이 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐을 나타내고, 여기서

▷ 상기 치환기 중 하나는 상기 페닐의 메타-위치에 부착되고, 여기서 상기 치환기는 할로겐이고; 나머지 치환기(들) 은, 존재하는 경우, 할로겐 (특히 플루오로) 이고; 또는

▷ 상기 치환기 중 하나는 상기 페닐의 파라-위치에 부착되고, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택되고;

나머지 치환기(들) 은, 존재하는 경우, 할로겐 (특히 플루오로) 인,

상기 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

5) 또다른 구현예는,

Ar ¹ 이 하기 구조의 페닐 기:

(Ar-I)

[식 중,

▷ R ^m2 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;

R ^p 는 독립적으로 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 메틸, 시아노, 또는 메톡시 (특히 R ^p 는 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타냄) 를 나타내고; 또는

▷ R ^m2 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;

R ^p 는 수소를 나타냄] 를 나타내는,

상기 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

6) 또다른 구현예는,

Ar ¹ 이 하기 구조의 페닐 기:

(Ar-I)

[식 중,

▷ R ^m2 는 할로겐 (특히 플루오로) 를 나타내고;

R ^p 는 수소, 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 메틸, 시아노, 또는 메톡시 (특히 R ^p 는 플루오로, 클로로, 또는 메틸을 나타냄) 를 나타냄] 를 나타내는,

상기 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

7) 또다른 구현예는,

Ar ¹ 이

를 나타내는,

상기 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

구현예 7) 의 하위-구현예에서, Ar ¹ 은 3,4,5-트리플루오로페닐을 나타낸다.

8) 또다른 구현예는,

R ¹ 이 하기 구조의 아미드 기

[식 중,

▷ R ^N11 은

· -C_1-6-알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸, 2,2-디메틸프로프-1-일, 또는 3,3-디메틸부트-1-일);

· -CH₂-CH₂-O-C_1-3-알킬;

· 시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂-1-플루오로시클로펜틸, 또는 -CH₂-CH₂-시클로프로필;

· 3,3-디플루오로시클로부틸, -CH₂-3,3-디플루오로시클로부틸 또는 4,4-디메틸시클로헥실;

· -CH₂-테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 -CH₂-CH₂-테트라히드로-2H-피란-4-일;

· 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 옥세탄-3-일;

· -CH₂-CH₂-모르폴린-4-일; 또는

· -CH₂-티오페닐, -CH₂-피리디닐, 벤질, 또는 -CH₂-1-메틸-1H-이미다졸-4-일;

· 페닐, 또는 피리디닐; 또는

·

을 나타내고;

R ^N12 는 수소 또는 C_1-2-알킬 (특히 메틸) 을 나타내고,

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나, 또는 메틸로 위치 2 또는 3 에서 일-치환되는, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 아제티딘-1-일; 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 피롤리딘-1-일; 및 비치환되거나, 또는 플루오로 또는 메틸로 위치 3 또는 4 에서 이-치환되는 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일 고리 (특히 인돌린-1-일) 를 형성함] 를 나타내는;

상기 구현예 1) 내지 7) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

9) 또다른 구현예는,

R ¹ 이 하기 구조의 아미드 기

[식 중,

▷ R ^N11 은

· -CH₂-3,3-디플루오로시클로부틸;

· 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 옥세탄-3-일;

· 벤질;

· 페닐, 또는 피리디닐; 또는

·

을 나타내고;

R ^N12 는 수소 또는 C_1-2-알킬 (특히 메틸) 을 나타내고,

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 아제티딘-1-일; 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 피롤리딘-1-일; 및 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 또는 4 에서 이-치환되는 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;

▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 인돌린-1-일 고리를 형성함] 를 나타내는;

상기 구현예 1) 내지 7) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

10) 또다른 구현예는,

R ¹ 이 하기 구조의 아미드 기

[식 중,

▷ R ^N11 은

· -CH₂-CH₂-O-C_1-3-알킬;

· 3,3-디플루오로시클로부틸, 또는 -CH₂-3,3-디플루오로시클로부틸;

· 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 옥세탄-3-일;

· -CH₂-CH₂-모르폴린-4-일;

· -CH₂-티오페닐, -CH₂-피리디닐, 벤질, 또는 -CH₂-1-메틸-1H-이미다졸-4-일; 또는

· 페닐, 또는 피리디닐

을 나타내고;

R ^N12 는 수소 또는 C_1-2-알킬 (특히 메틸) 을 나타냄] 를 나타내는;

상기 구현예 1) 내지 7) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

11) 또다른 구현예는,

R ¹ 이 하기 구조의 아미드 기

[식 중,

▷ R ^N11 은

· -CH₂-CH₂-O-C_1-3-알킬;

· -CH₂-C_1-3-플루오로알킬 (특히 -CH₂-CF₃ 또는 -CH₂-C(CH₃)₂F); 또는

· 시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂-1-플루오로시클로펜틸, 또는 -CH₂-CH₂-시클로프로필

을 나타내고;

R ^N12 는 C_1-2-알킬 (특히 메틸) 을 나타냄] 를 나타내는,

상기 구현예 1) 내지 7) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

12) 또다른 구현예는,

R ¹ 이

A)

B)

; 또는

C)

를 나타내고;

여기서 상기 그룹 A) 내지 C) 중 각각은 특정 하위 구현예를 형성하고; 여기서 또다른 하위 구현예는 그룹 A) 및/또는 B) 를 지칭하는,

상기 구현예 1) 내지 7) 에 따른 화합물에 관한 것이다.

13) 또다른 구현예는,

· R ^2a 는 수소를 나타내고; R ^2b 는

▷ -C_2-4-알킬 (특히 에틸),

▷ 벤질;

▷ 비치환되거나, 또는 메틸로 일- 또는 이-치환되는 페닐; 또는

▷ 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환되는 5-원 헤테로아릴 (특히 1H-피라졸-3-일) 을 나타내고;

· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 둘다 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내고;

▷ C_4-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 시클로알킬은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로 (특히 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 3,3-디플루오로시클로부탄-1,1-디일, 4,4-디플루오로시클로헥산-1,1-디일; 또는, 부가적으로, 4,4-디메틸시클로헥산-1,1-디일) 임;

▷ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일;

▷ 피페리딘-4,4-디일, 여기서 상기 피페리딘의 질소는 비치환되거나, 또는 -C_1-3-알킬, -CO-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-C_1-3-알킬, -SO₂-시클로프로필, 또는 -SO₂-NH-C_1-3-알킬로 치환됨 (특히 상기 피페리딘은 비치환되거나, 또는 메틸, -CO-메틸, -CO-메톡시, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-메틸, -SO₂-시클로프로필, 또는 -SO₂-NH-메틸로 치환됨);

▷ 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 아제티딘의 질소는 -CO-O-C_1-3-알킬로 (특히 -CO-O-메틸로) 치환됨

로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 또는

▷ R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하기 구조:

의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성하는,

상기 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

14) 또다른 구현예는,

· R ^2a 는 수소를 나타내고; R ^2b 는

· -C_2-4-알킬 (특히 에틸);

· 벤질;

· 비치환되거나, 또는 메틸로 일- 또는 이-치환되는 페닐; 또는

· 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환되는 5-원 헤테로아릴 (특히 1H-피라졸-3-일) 을 나타내는,

15) 또다른 구현예는,

R ^2a 및 R ^2b 는 둘다 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 (특히 메틸) 을 나타내는,

16) 또다른 구현예는,

R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,

▷ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 또는 2,2,6,6-테트라메틸테트라히드로-2H-피란-4,4-디일 (특히 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일); 또는

▷ 피페리딘-4,4-디일, 여기서 상기 피페리딘의 질소는 비치환되거나, 또는 -C_1-3-알킬, -CO-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-C_1-3-알킬, -SO₂-시클로프로필, 또는 -SO₂-NH-C_1-3-알킬로 치환됨 (특히 상기 피페리딘은 비치환되거나, 또는 메틸, -CO-메틸, -CO-메톡시, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-메틸, -SO₂-시클로프로필, 또는 -SO₂-NH-메틸로 치환됨)

로부터 선택되는 4- 내지 6-원 고리를 형성하는,

17) 또다른 구현예는, R ³ 이 메톡시를 나타내는, 상기 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

18) 또다른 구현예는, R ³ 이 히드록시를 나타내는, 상기 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.

19) 따라서, 본 발명은 상기 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이들의 각각의 종속성을 고려하여, 구현예 2) 내지 18) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 하기 본원에서 추가로 기술하는 바와 같은 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 화학식 (I) 의 화합물과 관련된 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 본원에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시되어 있다:

상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 의존성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 구분된다. 다시 말해서, "13+9+5+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 을 인용하는 구현예 5) 를 인용하는 구현예 9) 를 인용하는 구현예 13) 을 나타내며, 즉, 구현예 "13+9+5+1" 은 구현예 5), 9) 및 13) 의 모든 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 상응한다.

20) 또다른 구현예는, 하기의 화합물에서 선택되는, 상기 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드 ;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디에틸-3-히드록시-3-메틸부탄아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(2-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(3-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;

1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부탄-1-온;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;

N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1-(인돌린-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(2-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;

1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온;

(S)-N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(인돌린-1-일)에탄-1-온;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-N-(시클로펜틸메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)아세트아미드;

N-(2-시클로프로필에틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-시클로부틸-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-((1-플루오로시클로펜틸)메틸)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(3,3-디메틸부틸)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)에탄-1-온;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸-N-네오펜틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸-N-네오펜틸아세트아미드;

(S)-2-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,3-디에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(피페리딘-1-일)부탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)부탄아미드;

N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸부탄아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-(2-모르폴리노에틸)부탄아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;

N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(1-(시클로프로필술포닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;

N-시클로프로필-4-(1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(에틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드; 및

메틸 4-((S)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(에틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트.

21) 또다른 구현예는, 하기 화합물로부터 선택되는, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디에틸-3-히드록시-3-메틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;

(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1-(인돌린-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아세트아미드;

(S)-N-(2-시클로프로필에틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;

(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(3,3-디메틸부틸)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸아세트아미드;

(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)에탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸-N-네오펜틸아세트아미드;

(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)에탄-1-온;

(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-에틸-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

(S)-N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(피페리딘-1-일)부탄-1-온;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)부탄아미드;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-네오펜틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸부탄아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-(2-모르폴리노에틸)부탄아미드;

(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

(2S,3S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

(2S,3R)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시펜탄-1-온;

(2S,3S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시펜탄-1-온;

(2S,3R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

(2S,3S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;

(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;

(2S,3S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;

(2S,3R)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-4-페닐부탄-1-온;

(2S,3S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-4-페닐부탄-1-온;

(2S,3R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;

(2S,3S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;

(S)-2-(1-(시클로프로필술포닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드; 및

22) 구현예 20) 에 나열된 화합물 외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드; 및

(S)-N-시클로프로필-4-(1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(에틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드.

23) 구현예 21) 에 나열된 화합물 외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:

(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;

(2S,3S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;

(2S,3R)-1-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온;

(2S,3S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온;

(2S,3R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;

(2S,3S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드; 및

24) 구현예 20) 에 나열된 화합물 외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:

N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드;

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시-1-(메톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트;

N-시클로프로필-4-((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-페닐아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(피리딘-2-일)아세트아미드;

N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

N-벤질-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-시아노-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(R)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디메틸부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

N-(2-시클로프로필에틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-1-모르폴리노에탄-1-온;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

N-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(펜탄-3-일)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소프로필아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄-1-온;

1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(7-히드록시스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;

1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(7-히드록시-2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(8-히드록시스피로[4.5]데칸-8-일)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(9-히드록시-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-일)에탄-1-온;

1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

2-(1,1-디플루오로-6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온; 및

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-에톡시-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온.

25) 구현예 21) 에 나열된 화합물 외에, 구현예 1) 에 따른 추가의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-페닐아세트아미드;

(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

(S)-N-벤질-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-시아노-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디메틸부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-(2-시클로프로필에틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-1-모르폴리노에탄-1-온;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-N-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(펜탄-3-일)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소프로필아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디메틸부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(7-히드록시-2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;

(2S)-2-(1,1-디플루오로-6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온; 및

(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-에톡시-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온.

구현예 1) 내지 25) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장 투여용 (특히 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.

약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료적으로 호환 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 유도함으로써, 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).

본 발명은 또한 상기 구현예 1) 내지 25) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하위 구현예에 있어서, 투여량은 1 mg/일 내지 1000 mg/일이다.

의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 방지/예방 또는 치료에 유용한 것으로 기술되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 방지/예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상 (포유동물, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 방지/예방 또는 치료 방법에 적합하다.

26) 또다른 구현예는 천연 리간드에 결합하는 갈렉틴-3 과 관련된 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 유용한, 상기 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

천연 리간드에 결합하는 Gal-3 과 관련된 이러한 질환 및 장애는 특히 Gal-3 수용체가 관여하는 질환과 같은, Gal-3 의 생리학적 활성의 저해가 유용한 질환 및 장애이고, 질환의 병인 또는 병리에 관여하거나, 또는 그렇지 않으면, 질환의 하나 이상의 증상과 연관된다.

천연 리간드에 결합하는 갈렉틴-3 과 관련된 질환 또는 장애는 특히 다음을 포함하는 것으로 정의될 수 있다:

· 다음을 포함하는 기관의 섬유증:

▷ 모든 형태의 폐/폐 관련 섬유증, 모든 형태의 섬유화 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (대안적으로 잠복성 섬유화 폐포염으로 명명됨); 전신성 염증성 질환에 속발하는 폐 섬유증, 예컨대 류머티스성 관절염, 경피증 (전신 경화증, SSc), 루푸스 (전신성 홍반성 루푸스, SLE), 다발성 근염 또는 혼합 연결 조직 질환 (MCTD); 유육종증에 속발하는 폐 섬유증; 의원성 폐 섬유증, 방사선-유도된 섬유증 포함; 규폐증-유도된 폐 섬유증; 석면-유도된 폐 섬유증; 및 늑막 섬유증 포함;

▷ 신장/콩팥 섬유증, 만성 콩팥 질환 (CKD), (급성 또는 만성) 신부전, 세뇨관 간질성 신염 및/또는 만성 신장병증, 예컨대 (원발성) 사구체신염 및 전신성 염증성 질환에 속발하는 사구체신염, 예컨대 SLE 또는 SSc, 당뇨병, 국소 분절성 사구체 경화증, IgA 신장병증, 고혈압, 신장 동종이식 및 알포트 증후군에 기인한/관련된 신장 섬유증 포함;

▷ 모든 형태의 간/간장 섬유증 (문맥 고혈압과 관련되거나 관련되지 않음), 간경변, 알코올-유도된 간 섬유증, 비-알코올성 지방간염, 담도 손상, 원발성 담즙성 간경변 (원발성 담즙성 담관염으로도 알려짐), 감염- 또는 바이러스-유도된 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염) 및 자가 면역 간염 포함;

▷ 모든 형태의 심장/심장 관련 섬유증, 심혈관 질환, 심부전, 파브리 질환, CKD; 당뇨병, 고혈압 또는 고콜레스테롤혈증에 관련된 심장/심장 관련 섬유증 포함;

▷ 소화관 섬유증, SSc 에 속발하는 소화관 섬유증 및 방사선-유도된 소화관 섬유증 포함;

▷ 피부 섬유증, SSc 및 피부 흉터 포함;

▷ 두경부 섬유증, 방사선-유도된 두경부 섬유증 포함;

▷ 안구/각막 섬유증, 흉터 (예를 들어, 레이저-보조의 인-시츄 각막 곡률 형성술 또는 섬유주 절제술의 후유증) 포함;

▷ 비후성 흉터 및 켈로이드, 화상-유도된 또는 수술적 비후성 흉터 및 켈로이드 포함;

▷ 장기 이식 (각막 이식 포함) 의 섬유증 후유증;

▷ 및 다른 섬유성 질환, 자궁 내막증, 척수 섬유증, 골수섬유증, 혈관주위 및 동맥 섬유증; 뿐만 아니라, 흉터 조직의 형성, 페이로니 질환, 복부 또는 장 유착, 방광 섬유증, 비강의 섬유증, 및 섬유아세포에 의해 매개되는 섬유증 포함;

· (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애, 급성 및 만성 바이러스성 간염; 관절염 및 혈관염에 기인한/관련된 간경변; 관절염, 심근염, 당뇨병 또는 신경학적 증상에 기인한/관련된 대사성 간 질환; 고지혈증, 염증성 장 질환 (IBD) 또는 궤양성 대장염에 기인한/관련된 담즙정체성 질환; 간 종양; 셀리악 질환, 자가 면역 용혈성 빈혈, IBD, 자가 면역 갑상선염, 궤양성 대장염, 당뇨병, 사구체신염, 심낭염, 자가 면역 갑상선염, 갑상선 기능 항진증, 다발성 근염, 쇼르겐 증후군, 지방층염, 폐포염 또는 알코올성 지방증에 기인한/관련된 자가 면역 간염 및 간경변; 치매에 관련된 간경변; 말초 신경병증에 관련된 간경변; 구강암 또는 식도암에 기인한/관련된 간경변; 비만, 대사 증후군 또는 2형 당뇨병에 기인한/관련된 비-알코올성 지방간 질환 (특히 비-알코올성 지방간염); 간 혈관 장애 (버드-키아리 증후군, 문맥 혈전증, 정현파 폐색 증후군 포함); 급성 및 만성 간부전 (문맥 고혈압과 관련되거나 관련되지 않음); 간 기능 저하 포함;

· 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환 (CKD) [특히 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 5 의 CKD], 특히 심장 질환에 기인한/관련된 CKD (심장-신장 증후군 유형 1 및 유형 2 라고도 함), 또는 고혈압에 기인한/관련된 CKD, 또는 당뇨병에 기인한/관련된 CKD (당뇨병성 콩팥 질환 (DKD) 이라고도 함, 고혈압에 관련된 DKD 포함) (이러한 당뇨병은 특히 1형 또는 2형 당뇨병임), 또는 염증성 질환 및 장애 (예컨대 사구체신염 및 전신성 염증성 질환에 속발하는 사구체신염, 예컨대 SLE 또는 SSc, 세뇨관 간질성 신염, 혈관염, 패혈증, 요로 감염) 에 기인한/관련된 CKD (특히 이들 단계의), 또는 다낭성 콩팥 질환에 기인한/관련된 CKD, 또는 폐색성 신장병증 (결석, 양성 전립선 비대증, 전립선암, 복막 후 골반 종양 포함) 에 기인한/관련된 CKD, 또는 신경병증성 방광 질환에 관련된 증상에 기인한/관련된 CKD; 뿐만 아니라, 급성 및 만성 신부전;

· 심혈관 질환 및 장애 (고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 염증, 비만, 고령/연령에 기인한/관련된 죽상 동맥 경화증; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령에 기인한/관련된 말초 동맥 질환; 심부 정맥 혈전증; 비만 또는 암에 기인한/관련된 폐 색전증; 고령/연령, 고혈압, 마르판 증후군, 선천성 심장 장애, 염증성 또는 감염성 장애에 기인한/관련된 대동맥류 및 박리; 고혈압, 심방 세동, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령에 기인한/관련된 뇌혈관 질환; 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 고령/연령, 또는 CKD (특히 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 5 의 CKD) 에 기인한/관련된 관상 동맥 심장 질환; 세균 감염에 기인한/관련된 류머티스성 심장 질환; 심장 및 혈관 종양; 심근병증 및 부정맥; 판막 심장 질환 (판막 석회화 및 퇴행성 대동맥 협착증 포함); 감염, 심장염, 사구체신염, 암에 기인한/관련된 염증성 심장 질환; 특히 감소된 박출률 (HFrEF) 을 갖는 수축기 HF/HF, 및 보존된 박출률 (HFpEF) 을 갖는 이완기 HF/HF 를 포함하는, 특히 울혈성 HF 를 포함하는 것으로 정의되는 심부전 (HF)) 포함;

· 간질성 폐 질환 및 장애 (흡연-관련 간질성 폐 질환; 만성 폐색성 폐 질환에 기인한/관련된 간질성 폐 질환; 콜라겐 혈관 질환에 관련된 간질성 폐렴 (일반적인 간질성 폐렴 포함), 또는 폐렴 포함);

· 세포 증식성 질환 및 암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 암종, 육종, 골수종 (및 다발성 골수종), 백혈병, 림프종, 혼합 유형의 암, 혈관 섬유종, 카포시 육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 척수 종양 및 암 세포의 침습적 전이 포함);

· 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애, 만성 및 급성 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애 (특히 패혈증, Q-열, 천식, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, SLE, SSc, 다발성 근염, 건선 플라크 (NASH 에 기인한/관련된 건선 포함), 아토피성 피부염, 염증성 신장/콩팥 질환, 예컨대 신장병증 (당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 세뇨관 간질성 신염 포함), 염증성 심장/심장 질환, 염증성 폐/폐 관련 질환; 염증성 간/간 관련 질환; 당뇨병 (1형 또는 2형) 및 당뇨병 관련 질환, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 말초 신경병증 또는 피부 관련 상태; 바이러스성 뇌염; 및 COVID-19 및 이의 후유증 포함) 포함;

· 위장관 질환 및 장애 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 위염, 및 비정상적인 췌장 분비 포함);

· 췌장 질환 및 장애 (예를 들어, 낭포성 섬유증에 관련된 췌장염 포함);

· 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애 (동맥 폐색 포함);

· 뇌-관련 질환 및 장애 (뇌졸중 및 뇌출혈 포함);

· 신경병증성 통증 및 말초 신경병증;

· 안 질환 및 장애 (안구 건조 질환 (안구 건조 증후군), 황반 변성 (연령에 관련된 AMD, 당뇨병 관련된 질환 (당뇨병성 망막병증), 증식성 유리체 망막병증 (PVR), 간질성 천포창, 및 녹내장 (안압 상승에 관련된 녹내장, 및 녹내장 여과 수술 후의 안구 흉터 포함), 및 각막 혈관신생/신생혈관) 포함); 및

· 콩팥, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부를 포함하는 이식 거부; 조혈모 세포 이식으로 인한 이식편 대 숙주 질환; 만성 동종이식 거부반응 및 만성 동종이식 혈관병증; 및 이러한 이식 거부의 후유증.

27) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 간/간장 섬유증, 신장/콩팥 섬유증, 폐/폐 관련 섬유증, 심장/심장 관련 섬유증, 눈/각막 섬유증 및 피부 섬유증; 뿐만 아니라, 소화관 섬유증, 두경부 섬유증, 비후성 흉터 및 켈로이드를 포함하는 기관의 섬유증; 및 장기 이식의 섬유증 후유증의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

28) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 심혈관 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

29) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환 (CKD) 의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

30) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 (급성 또는 만성) 간 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

31) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 간질성 폐 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

32) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 안 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

33) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 세포 증식성 질환 및 암의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

34) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 만성 또는 급성 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

35) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 위장관 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

36) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 췌장 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

37) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

38) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 뇌-관련 질환 및 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

39) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 신경병증성 통증 및 말초 신경병증의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

40) 또다른 구현예는, 상기 화합물이 이식 거부의 치료에 사용하기 위한 것인, 상기 구현예 26) 에 따라서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.

화학식 (I) 의 화합물의 제조:

화학식 (I) 의 화합물은 충분히 공지된 문헌 방법에 의해, 하기에 제시된 방법에 의해, 실험 부분에 제시된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 하기의 반응식 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 촉진하거나, 또는 원치 않는 부산물을 피하기 위해서 변경될 수 있다. 하기에서 설명하는 일반적인 반응 순서에서, 일반적인 기 R ¹ , R ^2a , R ^2b , R ³ 및 Ar ¹ 은 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명시적으로 정의되거나, 또는 실험 부문에서 정의하는 바와 같다. 일부 경우에 있어서, 일반적인 기 R ¹ , R ^2a , R ^2b , R ³ 및 Ar ¹ 은 하기의 반응식에서 예시하는 조합과 양립할 수 없으며, 따라서 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재하는 것으로 추정될 것이다. 일부 경우에 있어서, 최종 생성물은 새로운 최종 생성물을 제공하기 위해서, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 개질될 수 있다. 이들 조작은, 비제한적으로, 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매화된 교차 커플링 반응을 포함할 수 있다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지의 방식으로 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 하기에서 설명하는 일반적인 반응 순서에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물을 생성하는 합성 가능성 중 몇가지만 설명된다.

화학식 (I) 의 화합물은 예를 들어, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸 암모늄 히드로겐술페이트 및 염기, 예컨대 Na₂CO₃ 의 존재 하에 상전이 촉매 조건 하에서 EA/ 물과 같은 용매 중에서 R 이 수소, 적합한 보호기 (Pg) 또는 R¹ (화학식 (I) 에서 정의한 바와 같음) 인 구조 1 의 화합물을 구조 2 의 화합물과 반응시켜 제조된다 (Chem.Comm. 2006, 2379). 대안적으로 구조 1 의 화합물은 NaH 의 존재 하에 THF 또는 DMF 중의 무수 조건 하에서 구조 2 의 화합물과 반응하여 구조 3 의 화합물을 산출할 수 있다. 구조 1 및 3 에서, 용어 Pg 는 보호기, 예컨대 아세틸, 클로로-아세틸, 벤조일, 또는 벤질 기 또는 4-클로로벤질을 나타내며, 이것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 구조 1 의 위치 4 및 6 에서 히드록시 기는 시클릭 보호기, 예컨대 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 비스-tert-부틸 실릴 기로 보호될 수 있다. R 은 수소, 적합한 보호기 (Pg) 또는 R¹ (화학식 (I) 에서 정의된 바와 같음) 이다. Pg 가 아실 보호기를 나타내는 경우, 이러한 보호기는 THF, 디옥산 등과 같은 추가의 용매의 존재 또는 부재하에서 및 NaOH, 또는 LiOH 와 같은 염기의 존재하에서, 예를 들어 물 또는 알코올에 의해 표준 조건하에서 구조 1 의 화합물의 구조 2 의 화합물과의 반응에 이어 절단될 수 있다. 이러한 보호기가 벤질기를 나타내는 경우, 보호기는 메탄올, 에틸 아세테이트, THF 등, 또는 이들의 혼합물 중, Pd/C, PtO 와 같은 촉매의 존재하에서, 예를 들어 수소에 의해, 또는 DCM 과 같은 용매 중에서 BBr₃ 에 의해 절단될 수 있다. Pg 가 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 비스-tert-부틸 실릴 기와 같은 시클릭 보호기이고 R 이 수소, 적합한 보호기 (Pg) 또는 R¹ (화학식 (I) 에서 정의한 바와 같음) 인 경우, 구조 3 의 화합물은 수성 아세트산 또는 TFA 를 사용하여 산성 조건하에서 탈보호될 수 있다.

구조 1 의 화합물은 예를 들어, 구조 4 의 화합물을 구조 5 의 화합물과 CuI 및 DIPEA 의 존재 하에 THF 또는 DMF 과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고 (Click Chemistry in Glycoscience: New Development and Strategies, 1st Edition, 2013, John Wiley& Sons), 대안적으로는 반응은 THF 와 같은 용매 중에 구리 코일을 사용하는 시판 연속-흐름 반응기 (Vapourtec) 상에서 실행될 수 있다. 구조 5 의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다 (Synthesis 2011, 22, 3604-3611). 구조 4 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법을 통해 글루코 푸라노스로부터 3 단계에서 제조될 수 있다 (Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67).

구조 2 의 화합물은 구조 6 의 화합물을 LDA 또는 n-BuLi 와 같은 강염기의 존재 하에 THF, 디에틸에테르, 톨루엔과 같은 용매 중에서, 구조 7 의 화합물과 저온에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (Chem Lett 1977, 471-474). 구조 6 에서, 용어 Pg 는 티올에 대한 적합화된 보호기, 예컨대 아실 또는 테트라히드로피란을 나타낸다. 이러한 보호기가 아실 보호기를 나타내는 경우, 이러한 보호기는 예를 들어, 물 또는 알코올에 의해, THF, 디옥산 등과 같은 부가적인 용매의 존재 또는 부재 하에, 그리고 NaOH, LiOH, 또는 25% NH₄OH 와 같은 염기의 존재 하에 표준 조건 하에서 구조 6 의 화합물의 구조 7 의 화합물과의 반응 후에 분할될 수 있다. 이러한 보호기가 테트라히드로피란 기를 나타내는 경우, 보호기는 THF/물과 같은 용매 혼합물 중에 예를 들어 AgNO₃ 에 의해 구조 6 의 화합물의 구조 7 의 화합물과의 반응에 이어, THF/DCM/물과 같은 용매 혼합물 중에 NaSH 로의 은 염의 처리에 의해 분할될 수 있고 (Tetrahedron 59 2003, 3853-3861), 대안적으로 DCM 과 같은 용매 중의 보론 트리플루오라이드, 2-메르캅토에탄올의 조합이 사용될 수 있다 (Chem Lett 1996, 999-1000).

Rc 가 에스테르 기인 경우, 구조 2 의 화합물은 또한 구조 6A 의 화합물로부터 제조될 수 있고, 이에 의해 티올에 대한 보호기는 필요하지 않다 (Chem Lett 1977, 471-474). 구조 7 의 화합물 및 구조 6A 의 화합물은 상업적으로 이용가능하다.

구조 3 의 화합물은 THF, 디에틸에테르, 톨루엔과 같은 용매 중에 LDA 또는 n-BuLi 과 같은 강염기의 존재 하에, -78℃ 와 같은 저온에서 구조 8 의 화합물 및 구조 7 의 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다 (Chem Lett 1977, 471-474).

구조 8 의 화합물은 구조 2 및 구조 3 의 화합물의 반응에 대해 이전에 기재된 조건 하에, 예를 들어, 상 전이 촉매 조건 하에서 테트라부틸 암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸 암모늄 수소술페이트, 및 Na₂CO₃ 과 같은 염기의 존재 하에 (Chem.Comm. 2006, 2379) 또는 무수 조건 하에서, NaH 의 존재 하에 THF 또는 DMF 중에서 구조 1 의 화합물과 구조 9 의 화합물을 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 구조 9 의 화합물은 상업적으로 이용가능하다.

화학식 (I) 의 화합물이 입체 이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 입체 이성질체는 종종 Daicel ChiralCel OJ-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IH (5 ㎛) 또는 AS-H (5 ㎛) 또는 IB (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 고정상 상의 분취용 HPLC 또는 보다 자주 HPLC 에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 용리액 A (CO₂) 와 용리액 B (DCM/MeOH, EtOH, MeOH, EtOH 중 0.1 % Et₂NH) 의 등용매 혼합물 (유속 0.8 내지 160 mL/min) 이다.

실험 부분

하기의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범위를 전혀 제한하지 않는다.

모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 상업적으로 입수 가능한 출발 물질은 추가의 정제없이, 수령한 그대로 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 반응은 실온에서 질소 분위기하에서 수행하고 자석 교반 막대가 장착된 불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 실행하였다. 화합물은 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 Kieselgel 60, 60Å, 35-70 μM), 분취용 TLC (Merck 의 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄) 또는 분취용 HPLC/MS 또는 Flashmaster (Buechi 또는 ISCO) 에 의해 정제하였다. 본 발명에 기재된 화합물은 ¹H-NMR (Bruker Avance II, 400 MHz Ultra Shield^TM 또는 Brooker Avance III HD, Ascend 500 MHz; 화학적 이동은 사용된 용매에 대한 ppm 으로 제공됨; 다중도: s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quint = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br = 넓음, 커플링 상수는 Hz 로 제공됨) 및/또는 하기에서 설명하는 조건을 사용하는 LCMS (체류 시간 t_R 은 min 로 제공됨; 질량 스펙트럼에 대해 수득된 분자량은 g/mol 로 제공됨) 또는 키랄 HPLC (체류 시간 t_R 은 min 로 제공됨) 를 특징으로 한다.

약어 (본원에서 사용됨):

ABTS 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산)

AcOH 아세트산

AgNO₃ 은 니트레이트

Ag₂O 은 옥시드

aq. 수성

Bu 부틸 (예컨대, nBuLi = n-부틸 리튬에서)

CC 실리카 상 컬럼 크로마토그래피

conc. 농축

CSA 10-캄포르술폰산

CuI 구리 요오다이드

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트

DIPEA N-에틸 디이소프로필 아민

DMAP 4-디메틸아미노 피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EA 에틸 아세테이트

EtI 에틸 요오다이드

E. coli. 에스케리챠 콜라이 (Escherichia coli)

EDC HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

eq (몰) 당량

Et 에틸

EtOH 에탄올

Et₂O 디에틸 에테르

FC 플래시 크로마토그래피

h 시간

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HClO₄ 과염소산

Hept 헵탄

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

K₂CO₃ 칼륨 카보네이트

KMnO₄ 칼륨 퍼망가네이트

LAH 리튬 알루미늄 히드라이드

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LC 액체 크로마토그래피

M 몰 농도 [mol L^-1]

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeI 메틸 요오다이드

MeOH 메탄올

MgSO₄ 마그네슘 술페이트

MS 질량 분광법

min 분

N 노르말 농도

Na₂CO₃ 나트륨 카보네이트

NaHCO₃ 나트륨 수소 카보네이트

NaHMDS 나트륨 비스-트리메틸실릴-아미드 또는 나트륨 헥사메틸디실라지드

NaOAc 나트륨 아세테이트

NaOMe 나트륨 메톡시드

NaOtBu 나트륨 tert. (3차) 부톡시드

NaSH 나트륨 수소 술파이드

NBS N-브로모숙신이미드

NH₄Cl 암모늄 클로라이드

OD 광학 밀도

o/n 밤새

org. 유기

p-ABSA p-아세트아미도벤젠술포닐 아지드

Pd(Ph₃)₄ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PPh₃ 트리페닐포스핀

Ph 페닐

PTSA p-톨루엔술폰산

rt 실온

sat. 포화

SBr₂ 티오닐브로마이드

TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드

TBAHS 테트라부틸 암모늄 수소술페이트

TBME tert-부틸메틸에테르

TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

tBu tert-부틸 = 3차 부틸

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민

TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드

TMS-SMe 트리메틸(메틸티오)실란

TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트

T3P 프로필포스폰산 무수물

t_R 체류 시간

사용되는 특성화 방법:

화합물의 저해 활성의 값은 하기 기재된 생물학적 어세이에서 결정된다. 명확하게 다르게 언급되지 않는다면, 저해 데이터는 비오티닐화 인간 Gal-3 (hGal-3) 의 결합을 말한다.

LC-MS 체류 시간은 하기의 용출 조건을 사용하여 수득하였다:

A) LC-MS (A):

Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8 ㎛, 2.1 × 50 mm 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.04 % TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 4.5 mL/min 였으며, 용리 개시로부터의 시간 t 에 따른 용리 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약되어 있다 (2 개의 연속적인 시점 사이에서 선형 구배가 사용됨):

B) LC-MS (B):

Zorbax RRHD SB-Aq, 1.8 ㎛, 3.0 × 50 mm 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 1.6 mL/min 였으며, 용리 개시로부터의 시간 t 에 따른 용리 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약되어 있다 (2 개의 연속적인 시점 사이에서 선형 구배가 사용됨):

C) LC-MS (C):

Waters BEH C18, 2.5 ㎛, 2.1 × 50 mm 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 0.8 mL/min 였으며, 용리 개시로부터의 시간 t 에 따른 용리 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약되어 있다 (2 개의 연속적인 시점 사이에서 선형 구배가 사용됨):

D) 키랄 분석용 HPLC (I):

에피머 혼합물의 에피머를 키랄 분석용 HPLC 에 의해 특징분석한다. 조건은 각각의 에피머 혼합물에 대해 다르다. 여러 개의 컬럼을 사용하였고, 모두 동일한 크기를 갖는다: 4.6 × 250 mm, 5 ㎛. 용리를 등용매 조건에서 수행한다: 용리액 A 는 항상 CO₂ 이고, 용리액 B 는 유기 용매 또는 이의 혼합물이다. 실행은 2.5 내지 5 분 지속된다.

컬럼 유형, B 용매 및 실행 길이는 제시된 상응하는 표에서 각각의 에피머 혼합물에 대해 언급된다.

E) 키랄 분석용 HPLC (E):

Chiralpak OJ-H, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/min 였다. 용리: 등용매 10% 의 용매 B 및 90% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

F) 키랄 분석용 HPLC (F):

Chiralcel OJ-H, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/min 였다. 용리: 등용매 15% 의 용매 B 및 85% 의 용매 A. 검출: ELSD.

G) 키랄 분석용 HPLC (G):

Chiralpak IC, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/min 였다. 용리: 등용매 35% 의 용매 B 및 65% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

H) 키랄 분석용 HPLC (H):

Chiralcel OJ-H, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH. 용리액 유속은 3.5 분에 걸쳐 4.0 mL/min 였다. 용리: 등용매 15% 의 용매 B 및 85% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

J) 키랄 분석용 HPLC (J): (I 도 괜찮았음 no?)

Chiralpak IH, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeCN/EtOH (1/1). 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/min 였다. 용리: 등용매 20% 의 용매 B 및 80% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

K) 키랄 분석용 HPLC (K): (그리고 그 다음 J 여기, etc?)

Chiralcel OJ-H, 5 ㎛, 4.6 × 250 mm, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeCN/EtOH (1/1). 용리액 유속은 5 분에 걸쳐 4.0 mL/min 였다. 용리: 등용매 30% 의 용매 B 및 70% 의 용매 A. 검출: 210 nm.

사용되는 비-키랄 분취용 방법:

분취용 LC-MS 에 의한 정제는 이하 기재되는 조건을 사용하여 수행된다.

L) 분취용 LC-MS (I):

Waters 컬럼 (Waters XBridge C18, 10 ㎛ OBD, 30 × 75 mm) 을 사용하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 물 중 25 % NH₄OH 의 0.5 % 용액; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/min 였으며, 용리 개시로부터의 시간 t 에 따른 용리 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약되어 있다 (2 개의 연속적인 시점 사이에서 선형 구배가 사용됨):

M) 분취용 LC-MS (II):

Waters 컬럼 (Waters XBridge C18, 10 ㎛ OBD, 30 × 75 mm) 을 사용하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + HCOOH 0.5%; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/min 였으며, 용리 개시로부터의 시간 t 에 따른 용리 혼합물 비율의 특성은 하기 표에 요약되어 있다 (2 개의 연속적인 시점 사이에서 선형 구배가 사용됨):

사용되는 키랄 분취용 HPLC 방법:

에피머의 분리는 이하 기재되는 조건을 사용하는 분취용 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행된다.

N) 키랄 분취용 HPLC (I):

ChiralPack OJ-H, 5 ㎛, 30 × 250 mm 를 사용하고, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH. 용리액 유속은 160 mL/min 였다. 용리는 90% 의 용매 A 및 10% 의 용매 B 를 사용하여 수행된다. 주입 V= 2.5 mL, 10 mg/mL MeOH.

O) 키랄 분취용 HPLC (II):

ChiralPack OJ-H, 5 ㎛, 30 × 250 mm 를 사용하고, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH. 용리액 유속은 160 mL/min 였다. 용리는 85% 의 용매 A 및 15% 의 용매 B 를 사용하여 수행된다. 주입 V= 1.0 mL, 5 mg/mL MeOH.

P) 키랄 분취용 HPLC (III):

ChiralPack IC, 5 ㎛, 30 × 250 mm 를 사용하고, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = EtOH. 용리액 유속은 160 mL/min 였다. 용리는 65% 의 용매 A 및 35% 의 용매 B 를 사용하여 수행된다. 주입 V= 1.0 mL, 10 mg/mL EtOH.

Q) 키랄 분취용 HPLC (IV):

ChiralCel OJ-H, 5 ㎛, 30 × 250 mm 를 사용하고, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeOH. 용리액 유속은 160 mL/min 였다. 용리는 85% 의 용매 A 및 15% 의 용매 B 를 사용하여 수행된다. 주입 V= 3.5 mL.

R) 키랄 분취용 HPLC (V):

Chiralpak IH, 5 ㎛, 30 × 250 mm 를 사용하고, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeCN/EtOH (1/1). 용리액 유속은 160 mL/min 였다. 용리는 80% 의 용매 A 및 20% 의 용매 B 를 사용하여 수행된다. 주입 V= 2.0 mL, 8 mg /mL, MeCN/EtOH = 1/1.

S) 키랄 분취용 HPLC (VI):

ChiralCel OJ-H, 5 ㎛, 30 × 250 mm 를 사용하고, 컬럼을 40 ℃ 에서 온도 조절하였다. 2 개의 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = CO₂; 용매 B = MeCN/EtOH (1/1). 용리액 유속은 160 mL/min 였다. 용리는 70% 의 용매 A 및 30% 의 용매 B 를 사용하여 수행된다. 주입 V= 3.5 mL.

중간체의 제조

화합물 합성을 위해 다음의 중간체를 제조한다.

중간체 1

(3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트

(3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트는 (3aR,5S,6S,6aR)-5-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올로부터 Ref: Carbohydrate Research 1994, 251, 33-67 및 이에 인용된 참고문헌으로부터의 문헌 절차에 따라 합성된다.

중간체 2

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-브로모테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트(3R,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-2,3,5-트리일 트리아세테이트

DCM (250.0 mL) 및 EA (25.0 mL) 중 중간체 1 (8.0 g, 21.4 mmol) 의 용액에 티타늄(IV) 브로마이드 (2.4 g, 64.3 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, NaOAc (25.0 g, 30.4 mmol, 1.4 eq) 로 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 H₂O 와 DCM 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 연노란색 오일을 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (B

chi, 120 g 컬럼, 단리물 상에 건조 첨가된 생성물, Hept/EA 100/0 에서 8/2, Rf(Hept/EA 8/2)=0.57, UV-활성이 아님, KMnO₄ 로 염색됨) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다 (11.4 g, 92%). LC-MS (A) t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 394.00. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J ₁ = 3.7 Hz, J ₂ = 10.5 Hz, 1 H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J ₁ = 6.0 Hz, J ₂ = 11.5 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J ₁ = 3.3 Hz, J ₂ = 10.5 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J ₁ = 7.0 Hz, J ₂ = 11.5 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).

중간체 3

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-브로모-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DMF (306.0 mL) 중 중간체 2 (11.4 g, 28.3 mmol) 의 용액에 3,4,5-트리플루오로페닐아세틸렌 (4.55 g, 28.3 mmol, 1.0 eq), CuI (1.6 g, 8.48 mmol, 0.3 eq) 및 DIPEA (14.5 mL, 84.8 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 44℃ 에서 17 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석하고, 여과한다. 유기 층을 수성 포화 NH₄Cl (2x20 mL), 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켜 베이지색 고체를 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (ISCO, 컬럼 상의 단리물 상에 첨가된 생성물, 220 g 컬럼, Hept/EA 85/15 에서 50/50, Hept 중 EA (15->50% EA), Rf(Hept/EA 1/1)= 0.52, UV-활성이고 KMnO₄ 로 염색됨) 에 의해 정제하여 중간체 3 을 흰색 분말로서 회수한다 (11.1 g, 72%). LC-MS (A) t_R = 1.04 min; [M+H]⁺: 552. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (s, 1 H), 7.46 (dd, J ₁ = 6.5 Hz, J ₂ = 8.1 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J ₁ = 3.8 Hz, J ₂ = 11.3 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 1.7 Hz), 5.34 (dd, J ₁ = 3.0 Hz, J ₂ = 11.4 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J ₁ = 6.3 Hz, J ₂ = 11.5 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J ₁ = 6.5 Hz, J ₂ = 11.5 Hz, 1 H), 2.09 (s, 6 H), 1.98 (s, 3 H).

중간체 4

1-((3R,4S,5R,6R)-2-브로모-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸) 테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

TMS-SMe (2.2 mL, 15.3 mmol, 2.85 eq) 및 분자체 (4Å, 4.0 g) 을 실온에서 DCM (26.0 mL) 중 중간체 1 (2.0 g, 5.4 mmol) 의 용액에 첨가한다. TMS-OTf (0.9 mL, 4.9 mmol, 0.9 eq) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 5% Na₂CO₃ 용액 (10.0 mL) 으로 켄칭하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM (10.0 mL) 및 일부 물을 첨가한다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (1x 10.0 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 회수하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (18 x 2.5 cm, 단리물 상에 첨가된 생성물, 13 mL 분획, Hept/EA 99/1 에서 3/7, Rf(Hept/EA 1/1)=0.62) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 89%) 을 흰색 결정으로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.86 min, [M+1]⁺ = 질량 없음; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.48 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.24 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.1-4.17 (m, 2 H), 3.94 (td, J ₁ = 6.5 Hz, J ₂ = 1.1 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J ₁ = 10.1 Hz, J ₂ = 3.3 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H).

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DMF (140.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (7.5 g, 20.7 mmol) 의 용액에 3,4,5-트리플루오로페닐아세틸렌 (5.0 g, 31 mmol, 1.5 eq), CuI (1.18 g, 6.2 mmol, 0.3 eq) 및 DIPEA (10.6 mL, 62.0 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 45℃ 에서 17 시간에 걸쳐 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석하고, 여과한다. 유기 층을 수성 포화 NH₄Cl, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 베이지색 고체로서 수득한다. 미정제 물질을 Flash Master (ISCO, 120 g 컬럼, 흐름 85 mL/min, Hept/EA 40/640 에서 0/100, Rf(Hept/EA 1/1)=0.29, UV-활성이고 KMnO₄ 로 염색됨) 에 의해 정제하여 원하는 생성물을 흰색 분말로서 회수한다 (9.2 g, 86%). LC-MS: t_R = 1.0 min, [M+1]⁺ = 518.09. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.81 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 5.77 (dd, J ₁ = 9.5 Hz, J ₂ = 11.0 Hz), 5.63 (d, J = 3.3 Hz), 5.19 (dd, J ₁ = 11.1 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.18 (m, 3 H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3 H).

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올

NaOMe (1.5 g, 27.4 mmol, 1.5 eq) 를 실온에서 MeOH (400.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (9.5 g, 18.3 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 수성 1N HCl 로 중화시키고 용매를 진공에서 제거한다. TBME 로부터의 저작은 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올을 베이지색 분말 (7.22 g, >99%) 로서 산출하였다. LC-MS: t_R = 0.66 min, [M+1]⁺ = 391.96. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.8, (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 4.81 (dd, J ₁ = 3.3 Hz, J ₂ = 10.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.93 (dd, J ₁ = 2.5 Hz, J ₂ = 6.3 Hz, 1H), 3.723 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).

4. 1-((2R,3R,4S,5R,6S)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (20.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 (1.0 g, 2.6 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 NaH (오일 중 55% 분산액, 0.39 g, 8.9 mmol, 3.5 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한다. 4-클로로벤질 브로마이드 (1.9 g, 8.9 mmol, 3.5 eq) 를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간에 걸쳐 교반한다. 혼합물을 EA 로 희석하고 수성 포화 NH₄Cl 로 추출한다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 분말 (1.8 g, 92%) 로서 회수한다. LC-MS: t_R = 1.3 min, [M+1]⁺ = 764.12.

5. 1-((3R,4S,5R,6R)-2-브로모-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸) 테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (중간체 4)

NBS (0.67 g, 3.76 mmol, 2.0 eq) 를 THF (130.0 mL) 중 1-((2R,3R,4S,5R,6S)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (2.0 g, 1.88 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 중간체 4 를 황색 오일로서 회수하고 (1.7g, >99%), 이를 추가의 정제 없이 사용한다. LC-MS: t_R = 1.30 min, [M+1]⁺ = 797.61.

중간체 5

1-((2R,3R,4S,5R)-3,5-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-(브로모테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

중간체 5 를 중간체 1 및 보호기로서 벤질 브로마이드로부터, 중간체 4 에 대해 기재된 절차에 따라 합성한다. LC-MS: t_R = 1.26 min, [M+1]⁺ = 694.09.

중간체 6

N-이소부틸-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드

1. S-(2-(이소부틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸) 에탄에티오에이트

N-메틸이소부틸아민 (0.28.mL, 2.32 mmol, 1.2 eq), 4-DMAP (0.025 g, 0.2 mmol, 0.1 eq), TEA (1.4 mL, 10 mmol, 5.0 eq) 및 T3P (DCM 중 50%, 6.0 mL, 1.5 eq) 을 DCM (20.0 mL) 중 2-(아세틸티오)아세트산 (95%, 0.3 g, 2.0 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 수성 1N NaOH 와 EA 사이로 분배하고 층을 분리한다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제한다. 수집된 분획으로부터 S-(2-(이소부틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸) 에탄티오에이트를 EA 로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 용매를 농축시켜 표제 화합물 (0.40 g, 98%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 204.09.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.05 (s, 1H), 3.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (dd, J ₁ = 7.5 Hz, J ₂ = 16.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 1.5 H), 2.97 (s, 1.5 H), 2.40 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.94-2.07 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz 3H).

2. N-이소부틸-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드 (중간체 6)

수성 1N NaOH (1.48 mL, 1.5 eq) 를 MeOH (8.0 mL) 중 S-(2-(이소부틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸) 에탄티오에이트 (0.20 g, 1.0 mmol, 1.0 eq) 의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 수성 1N HCl 로 켄칭하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 EA 로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여, 미정제 N-이소부틸-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드를 무색 오일로서 회수하고 (0.10 g, 63%), 이를 추가의 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.66 min; [M+H]⁺: 162.2.

중간체 7

중간체 7 은 문헌 (Ref: Chem Lett 1977, 471-474 및 이에 인용된 참고문헌) 으로부터 적합한 절차를 사용하여 제조된다.

tert-부틸 3-히드록시-2-메르캅토-3-메틸부타노에이트 ( 중간체 7 )

THF (50.0 mL) 중 tert-부틸 2-술파닐아세테이트 (1.5 g, 10.0 mmol) 및 TMEDA (3.4 mL, 22.3 mmol, 2.2 eq) 의 냉각된 (-78℃) 용액에 LDA (THF/Hept/에틸벤젠 중 2.0 M, 11.2 mL, 2.2 eq) 를 적가한다. 용액을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 아세톤 (0.9 mL, 12.1 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하고, -78℃ 에서 30 분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl 로 -78℃ 에서 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EA 로 희석한다. 2 개 상을 분리하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 농축하여, 미정제 tert-부틸 3-히드록시-2-메르캅토-3-메틸부타노에이트를 노란색 오일로서 회수하고 (2.5 g, >99%), 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 0.78 min; [M+H]⁺: 207.09.

중간체 8

tert-부틸 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-2-메르캅토아세테이트 ( 중간체 8 )

중간체 8 은 중간체 7 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-술파닐아세테이트 및 1-메틸피페리딘-4-온으로부터 합성된다. LC-MS(A) t_R = 0.52 min, [M+1]⁺ = 262.10.

중간체 9

tert-부틸 2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메르캅토아세테이트 ( 중간체 9 )

중간체 9 은 중간체 7 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-술파닐아세테이트 및 테트라히드로-4H-피란-4-온으로부터 합성된다. LC-MS(A) t_R = 0.75 min, [M+1]⁺ = 249.03.

중간체 10

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

1. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트

피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (0.50 g, 3.5 mmol) 를 DCM (25.0 mL) 에 용해시키고, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트 (0.87 g, 3.5 mmol, 1.0 eq) 에 이어서 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol, 3.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. DIPEA (1.0 mL, 5.8 mmol) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음, DCM 과 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 흰색 분말 (0.434 g, 41%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 301.87.

2. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-(2-(tert-부톡시)-1-메르캅토-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트

THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 2-술파닐아세테이트 (0.12 g, 0.81 mmol) 및 TMEDA (0.27 mL, 0.81 mmol, 2.2 eq) 의 냉각된 (-78℃) 용액에 LDA 용액 (1.0 M THF/헵탄/에틸벤젠, 1.78 mL, 2.2 eq) 를 적가한다. 용액을 -78℃ 에서 10 분 동안 교반한다. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 g, 1.38 mmol, 1.2 eq) 를 -78℃ 에서 첨가한다. 15 분 후, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 수성 포화 NH₄Cl 로 켄칭한 다음, t 까지 가온시키고, EA 로 희석하고, 상을 분리한다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여, 미정제물을 갈색 오일로서 회수하고 (0.456 g, >99%), 이는 추가 정제되지 않는다. LC-MS (A): t_R = 1.11 min; [M+H]⁺: 449.84.

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(tert-부톡시)-1-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

EA (12.5 mL) 중 중간체 3 (1.3 g, 0.50 mmol) 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 4-(2-(tert-부톡시)-1-메르캅토-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.152 g, 0.50 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 TBAB (0.04 g, 0.25 eq) 를 첨가한다. 수성 1M Na₂CO₃ (6.0 mL) 을 이어서, 반응 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 1M Na₂CO₃ (6.0 mL) 을 첨가하고, 이를 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA (10.0 mL) 에 이어서, 물 (10.0 mL) 및 염수 (10.0 mL) 로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (30.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.23 g, 54%) 을 베이지색 고체로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.20 min; [M+H]⁺: 919.23.

4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산

DCM (13.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(tert-부톡시)-1-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (2.32 g, 2.52 mmol) 의 용액에 TFA (3.25 mL, 42.4 mmol, 17.0 eq) 를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 2 시간 후, TFA (0.33 mL, 4.24 mmol, 1.7 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1M NaOH 로 조심스럽게 중화시키고, DCM 으로 희석하고, 층을 분리한다. 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물 (2.25g, >99%) 을 베이지색 분말로서 회수하고, 이는 추가 정제되지 않는다. LC-MS (A): t_R = 1.07 min; [M+H]⁺: 862.82.

5. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DMF (20.0 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 (1.0 g, 1.16 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 N-에틸 메틸 아민 (0.2 mL, 2.31 mmol, 2.0 eq), 및 HATU (0.48 g, 1.22 mmol, 1.05 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 4 방울의 DIPEA 를 첨가하고, 35 분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 수성 1N NaOH 와 DCM 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.60 g, 57%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.16 min; [M+H]⁺: 904.12.

6. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

THF (45.0 mL) 및 빙초산 (0.84 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.56 g, 0.6 mmol) 의 용액에 아연 분말 (0.40 g, 6.15 mmol, 10.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 여과하고, EA 에 이어 물로 희석하고, 층을 분리한다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 용매 제거하여 베이지색 고체를 회수한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (0.32 g, 74%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.78 min; [M+H]⁺: 702.19.

중간체 10I

((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

표제 화합물은 단계 3 에서 중간체 10 과 유사하게 제조된다. 중간체 14 를 사용한다. 중간체 10I 를 고체 (0.317 g) 로서 수득한다. LC-MS(A) t_R = 0.80 min, [M+H]⁺ = 736.47.

중간체 10AR

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

1. 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 3-(2-(에틸(메틸)아미노)-1-메르캅토-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트

표제 화합물을 N-에틸-N-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드 및 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 12 와 유사하게 베이지색 고체 (0.11 g) 로서 제조한다. LC-MS(A) t_R = 0.93 min, [M+H]⁺ = 405.05.

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

표제 화합물을 중간체 10 단계와 유사하게 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일 3-(2-(에틸(메틸)아미노)-1-메르캅토-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 및 중간체 3 으로부터 제조한다. 3.. 분취용 HPLC/MS(I) 에 의한 미정제물의 정제로, R-에피머를 베이지색 고체 (0. 027 g) 로서 단리하였다. LC-MS(A) t_R = 1.09 min, [M+H]⁺ = 878.23.

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (중간체 10AR)

THF (1.7 mL) 및 AcOH (0.0042 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((R)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.26 g, 0.03 mmol) 의 용액에 아연 분말 (0.019 g, 10.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간에 걸쳐 교반하고, 여과하고, EA 와 물 사이로 분배한다. 층을 분리하고, 수성 층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 연노란색 고체 (0.025 g) 로서 미정제물로서 회수하고, 이는 추가 정제되지 않는다. LC-MS(A) t_R = 0.77 min, [M+H]⁺ = 674.21.

중간체 10AS

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

중간체 10AS 는 중간체 10AR 에 대해 기재된 바와 같이 수득된다. S 에피머는 또한 중간체 10AR 의 단계 2 의 분취용 HPLC/MS(I) 정제 동안 분리 및 단리된다.

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시-1-(((1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

표제 화합물은 베이제색 고체 (0. 026 g) 로서 중간체 10AR 단계 2 와 유사하게 제조된다. LC-MS(A) t_R = 1.10 min, [M+H]⁺ = 878.23.

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

표제 화합물은 베이제색 고체 (미정제, 0. 019 g) 로서 중간체 10AR 과 유사하게 수득되고, 추가 정제되지 않는다. LC-MS(A) t_R = 0.77 min, [M+H]⁺ = 674.12.

중간체 11

N-시클로부틸-2-(1-히드록시시클로헥실)-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드

1. S-(2-(시클로부틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸) 에탄에티오에이트

DMF (8.0 mL) 중 2-(아세틸티오)아세트산 95% (1.0 g, 6.71 mmol) 의 용액에 HATU (2.8 g, 7.04 mmol, 1.05 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. DMF (2.0 mL) 중 시클로부틸-메틸-아민 (0.65 g, 7.38 mmol, 1.1 eq) 및 DIPEA (1.29 mL, 7.38 mmol, 1.7 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(II) 에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.05 g, 78%) 을 연노란색 오일로서 회수한다. LC-MS(A) t_R = 0.68 min, [M+H]⁺ = 202.15.

2. N-시클로부틸-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드

MeOH (10.0 mL) 중 S-(2-(시클로부틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸) 에탄티오에이트 (1.05 g, 5.22 mmol) 의 용액에 NH₄Cl (0.87 mL) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 수성 1N HCl 로 산성화시키고, 용매를 진공에서 제거하고, EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 연보라색 오일 (0.905 g, >99%) 로서 회수한다. LC-MS(A) t_R = 0.61 min, [M+H]⁺ = 160.18.

3. N-시클로부틸-2-(1-히드록시시클로헥실)-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드

분자체 (4Å) 의 스패출라 팁을 THF (25.0 mL) 중 N-시클로부틸-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드 (0.831 g, 5.22 mmol) 의 용액에 첨가한다. 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, TMEDA (1.74 mL, 11.5 mmol, 2.2 eq) 를 첨가한 후, LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 1.0 M, 11.5 mL, 2.2 eq) 를 적가한다. 용액을 -78℃ 에서 20 분 동안 교반한 다음, 시클로헥사논 (0.65 mL, 1.2 eq) 을 첨가하고, 30 분 후 반응 혼합물을 수성 포화 NH₄Cl 로 -78℃ 에서 켄칭한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 EA 를 첨가한다. 2 개 상을 분리하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 분취용 HPLC(II) 에 의한 미정제물의 정제로, 원하는 생성물을 무색 오일 (0.420 g, 31%) 로서 수득하였다. LC-MS(A) t_R = 0.89 min, [M+H]⁺ = 257.93.

중간체 12

N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드

1. 에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세테이트

3,4-디히드로-2H-피란 (1.1 mL, 11.5 mmol) 을 HCl 37% (0.5 mL) 중 에틸 티오글리콜레이트 (1.3 mL, 11.5 mmol, 1.0 eq) 의 냉각된 (0℃) 혼합물에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, Et₂O 로 켄칭한다. 유기 층을 수성 10% NaHCO₃ 으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 미정제물을 수득한다. Flash Master (ISCO, 단리물 상에 연결된 생성물, 24 g 컬럼, Hept/EA 100/0 에서 0/100) 에 의해 정제하여 표제 생성물을 베이지색 오일로서 수득하였다 (1.94 g, 82%). LC-MS (A): t_R = 0.79 min; [M+H]⁺: 205.17.

2. 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트산

EtOH (40.0 mL) 중 에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세테이트 (1.8 g, 6.8 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 수성 2N NaOH (8.5 mL, 17.0 mmol, 2.5 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 수성 2N HCl 로 산성화시키고, 진공에서 농축한 다음, EA 와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다 (1.01 g, 80%). LC-MS (A): t_R = 0.54 min; [M+H]⁺: 177.22.

3. N-에틸-N-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드

DMF (8.0 mL) 중 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트산 95% (0.50 g, 2.84 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 HATU (1.20 g, 2.98 mmol, 1.05 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. DMF (1.0 mL) 중 N-에틸메틸아민 97% (0.3 mL, 3.4 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA (0.6 mL, 3.12 mmol, 1.7 eq) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 오일 (0.56 g, 92%) 로서 산출한다. LC-MS (A): t_R = 0.67 min; [M+H]⁺: 218.24.

4. N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드

THF (12.0 mL) 중 N-에틸-N-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드 (0.27 g, 1.24 mmol) 의 냉각된 용액 (-78℃) 에 분자체 (4Å) 및 TMEDA (0.41 mL, 2.73 mmol, 2.2 eq) 를 첨가한 후, 용액을 -70℃ 미만으로 유지하면서, LDA 용액 (THF/Hept/에틸벤젠 중 1.0 M, 2.73 mL, 2.73 mmol, 2.2 eq) 을 적가한다. 용액을 -78℃ 에서 20 분 동안 교반한 다음, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.14 mL, 1.49 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하고, 교반을 -78℃ 에서 1 시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH₄Cl 로 -78℃ 에서 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EA 로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득한다 (0.27 g, 67%). LC-MS (A): t_R = 0.69 min; [M+H]⁺: 318.18.

5. N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드 (중간체 12)

THF (8.0 mL) 중 N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드 (0.27 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 AgNO₃(0.29 g, 1.69 mmol, 2.0 eq) 및 물 (8.0 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, DCM (45.0 mL) 로 희석하고, NaSH (466.0 mg, 8.32 mmol, 10.0 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반한다. 생성된 검은색 침전물을 여과에 의해 제거하고, DCM 으로 (2x) 세척한다. 여과액의 층을 분리하고, 유기 층을 수성 포화 NH₄Cl 로 세정하고, Na₄SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 오일을 수득하고, 이를 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여 표제 생성물을 노란색 고체로서 수득한다 (0.14 g, 73%). LC-MS (A): t_R = 0.56 min; [M+H]⁺: 234.18.¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.82-3.74 (m, 4 H), 3.50-3.39 (m, 1.5 H), 3.33-3.18 (m, 1.5 H), 3.05 (s, 1.5 H), 2.93 (s, 1.5 H), 2.38-2.17 (m, 1 H), 2.13-2.02 (bd, J= 13.5 Hz, 1 H), 1.70-1.46 (m, 2 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.26-1.19 (bt, J= 6.5 Hz, 1.5 H), 1.17-1.1 (bt, J= 7.0 Hz, 1.5 H).

중간체 13

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-아지도-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 ( 중간체 13 ).

수성 10% Na₂CO₃ (6.0 mL) 중 중간체 12 (0.14 g, 0.61 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 TBAHS (1.30 g, 3.65 mmol, 6.0 eq) 를 첨가한다. 이 혼합물에 EA (12.0 mL) 중 중간체 2 (0.29 g, 1.03mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, EA, 물 및 염수로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (0.20 g, 61%) 로서 제공한다. LC-MS (A): t_R = 0.81 min; [M+H]⁺: 547.2

중간체 14

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-아세톡시-6-브로모-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

중간체 14 는 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디올 중간체 4 단계3. 으로부터 제조된다.

1. (4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-디메틸-6-(메틸티오)-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올

2,2-디메톡시프로판 (14.1 mL, 115.0 mmol, 3.0 eq), 및 CSA (4.38 g, 18.9 mmol, 0.5 eq) 를 DCM (200.0 mL) 중 중간체 4 단계 3. (14.76 g, 37.7 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EA 및 염수로 켄칭한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 미정제물을 수득하고, 이를 Flash Master (ISCO, 단리물 상에 첨가된 생성물, 120 g 컬럼, Hept/EA 95/5 에서 55/45) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다 (9.85 g, 61%). LC-MS (A): t_R = 0.91 min; [M+H]⁺: 432.14

2. 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(메틸티오)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (200.0 mL) 중 (4aR,6S,7R,8R,8aR)-2,2-디메틸-6-(메틸티오)-8-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-올 (9.85 g, 22.8 mmol) 의 용액에 분자체 (4Å) 에 이어, Ag₂O (26.46 g, 114.00 mmol, 5.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, MeI (7.34 mL, 114.0 mmol, 5.0 eq) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, EA 에 이어, 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 Flash Master (ISCO, 단리물 상에 첨가된 생성물, 120 g 컬럼, Hept/EA 90/10 에서 30/70) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다 (9.85 g, 61%). 표제 화합물을 흰색 분말 (6.18 g, 61%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.99 min; [M+H]⁺: 446.21.

3.(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올

THF (200.0 mL) 중 1-((4aR,6S,7R,8S,8aR)-7-메톡시-2,2-디메틸-6-(메틸티오)헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-일)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (6.18 g, 13.9 mmol) 의 용액에 (AcOH/물 1/1, 600.0 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 용액을 65℃ 에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EA 에 이어, 수성 포화 NaHCO₃ 으로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 회수하고 (29.00 g, >99%), 이는 추가의 정제 없이 사용된다. LC-MS (A): t_R = 0.80 min; [M+H]⁺: 405.96.

4. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

피리딘 (99.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3-올 (5.64 g, 13.9 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 Ac₂O (8.0 mL, 83.4 mmol, 6.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축한다. 생성된 잔류물을 EA 와 물 사이로 분할하고, 상을 분리하고, 유기 층을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 베이지색 고체를 산출한다. Flash Master (ISCO, 단리물 상에 첨가된 생성물, 120 g 컬럼, Hept/EA 95/5 에서 30/70) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다 (5.66 g, 83%). LC-MS (A): t_R = 1.00 min; [M+H]⁺: 490.07.

5. ((2R,3R,4S,5R,6RS)-3-아세톡시-6-브로모-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (중간체 14)

NBS (4.00 g, 22.4 mmol, 2.0 eq) 를 DCM (165.0 mL) 중 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-5-메톡시-6-(메틸티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (5.66 g, 11.2 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM 으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 미정제물을 수득한다. Flash Master (ISCO, 단리물 상에 첨가된 생성물, 80 g 컬럼, Hept/EA 100/0 에서 30/70) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.72 g, 29%). LC-MS (A): t_R = 1.01 min; [M+H]⁺: 524.02.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.82 (s, 1 H), 7.45 (dd, J ₁ = 7.3 Hz, J ₂ = 7.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J ₁ = 10.7 Hz, J ₂ = 2.9 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J ₁ = 10.7 Hz, J ₂ = 3.6 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J ₁ = 11.3 Hz, J ₂ = 6.4 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J ₁ = 11.3 Hz, J ₂ = 6.4 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H).

중간체 15

((2R,3R,4S,5R,6R)-3-아세톡시-6-브로모-5-에톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

중간체 15 는 중간체 14 에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 1 로부터 제조된다. 단계 5 에서. EtI 을 반응 혼합물에 첨가한다. 중간체 15 를 흰색 분말로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 1.03 min; [M+H]⁺: 538.15.

참조예의 제조

참조예 1

실시예 2.53.203.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N,3-디메틸부탄아미드

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

TBAB (0.073 g, 0.23 mmol, 0.25 eq) 를 EA (10.0 mL) 중 중간체 3 (0.50 g, 0.9 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-2-술파닐부타노에이트 (0.24 g, 1.27 mmol, 1.4 eq) 의 용액에 첨가한다. 수성 1M Na₂CO₃ 을 첨가하고 (2.0 mL), 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. TBAB (1 스패튤라 팁), tert-부틸 3-메틸-2-술파닐부타노에이트 (5 방울) 및 수성 1M Na₂CO₃ (1.0 mL) 을 다시 첨가한다. 실온에서 교반 4 시간 후, 반응 혼합물을 EA (25.0 mL) 에 이어서, 물 (25.0 mL) 및 염수 (25.0 mL) 로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (50.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 32%) 을 베이지색 고체로서 회수하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다. LC-MS (A): t_R = 1.16 min; [M+H]⁺: 660.31.

2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-메틸부탄산

DCM (45.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.2 g, 0.3 mmol) 의 용액에 TFA (0.38 mL, 5.0 mmol, 17 eq) 를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 다음, 수성 1N NaOH 로 중화시키고, DCM 으로 희석하고, 층을 분리한다. 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물 (0.17 g, >96%) 을 베이지색 분말로서 회수하고, 이는 추가 정제되지 않는다. LC-MS (A): t_R = 0.98 min; [M+H]⁺: 604.28.

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((1-(에틸(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

HATU (0.035 g, 0.087 mmol, 1.05 당량) 에 이어서 DMF (2.0 mL) 중 N-에틸메틸아민 (97%, 0.015 mL, 0.17 mmol, 2.0 eq) 및 DIPEA (0.032 mL, 0.182 mmol, 2.2 eq) 의 용액을 DMF (2.0 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-메틸부탄산 (0.05 g, 0.08 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 이것을 수성 1N NaOH 와 DCM 사이로 분배한다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.044 g, 82 %) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.03 min; [M+H]⁺: 645.15.

4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N,3-디메틸부탄아미드 (참조예 1)

K₂CO₃ (0.002 g, 0.012 mmol, 0.2 eq) 를 MeOH (20.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((1-(에틸(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.042 g, 0.06 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, MeCN 에 이어서 물로 켄칭하고, 혼합물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.032 g, 94%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.085 min; [M+H]⁺: 545.32.

참조예 2

실시예 2.56.203S.

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드

1. 메틸 2-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트

메틸 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (5.0 g, 31.6 mmol) 를 THF (60.0 mL) 에 용해시키고, -75℃ 로 냉각시킨다. NaHMDS (THF 중 1 M, 35.0 mL, 35.0 mmol, 1.1 eq) 를 적가하고, 반응 혼합물을 -75℃ 에서 30 분 동안 교반한다. TMSCl (4.0 mL, 31.6 mmol, 1.0 eq) 을 적가하고, -75℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속한다. NBS (5.62 g, 31.6 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 (Hept:/EA 3/1) 로 용리하는 실리카 겔 상의 CC 에 의해 정제하여 메틸 2-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (5.8 g, 78%) 를 수득한다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.41 (m, 2H).

2. 메틸 2-(아세틸티오)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트

아세톤 (80.0 mL) 중 메틸 2-브로모-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (5.8 g, 24.5 mmol) 의 용액에 포타슘 아세테이트 (3.36 g, 29.5 mmol, 1.2 eq) 를 실온에서 첨가하고, 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 EA 로 희석하고, 염수로 세척한다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이는 추가 정제되지 않는다. LC-MS (C): t_R = 0.74 min; [M+H]⁺: 233.19.

3. 메틸 2-메르캅토-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트

나트륨 금속 (0.20 g, 8.6 mmol) 을 MeOH (100.0 mL) 에 용해시키고, 메틸 2-(아세틸티오)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (5.4 g, 23.2 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 유기 층을 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS 에 의해 정제하여 메틸 2-메르캅토-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (1.6 g, 36%) 를 수득한다. LC-MS (C): t_R = 0.70 min; [M+H]⁺: 191.36.

4. 메틸 22-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트

EA (65.0 mL) 중 중간체 5 (3.05 g, 2.95 mmol) 및 메틸 2-메르캅토-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (0.84 g, 4.43 mmol, 1.5 eq) 의 용액에 TBAB (0.24 g, 0.74 mmol, 0.25 eq) 에 이어, 수성 1M Na₂CO₃(15.0 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 2-메르캅토-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (0.56 g, 3.0 mmol, 1.0 eq) 를 다시 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물 (25.0 mL) 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 회수하고, 이를 EA/Hept 50/50 으로 용리하는 실리카 겔 상의 CC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 55%) 을 수득하였다. LC-MS (C): t_R = 1.36 min; [M+H]⁺:804.47.

5. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산

THF (25.0 ml) 및 EtOH (15.0 mL) 중 메틸 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (1.3 g, 1.62 mmol) 의 용액에 수성 1M NaOH (15.0 mL) 를 첨가하고, 이를 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 1 M HCl (pH = 5) 로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 회수하고, 이를 분취용 HPLC/MS 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.65 g, 51%) 을 수득한다. LC-MS (C): t_R = 1.29 min; [M+H]⁺:790.21.

6. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (0.63 g, 0.8 mmol) 을 DMF (15.0 ml) 에 용해하고 용액을 0℃ 로 냉각한다. DIPEA (0.27 mL, 0.755 mmol, 2.0 eq) 를 에틸메틸아민 (0.14 mL, 1.6 mmol, 2.0 eq) 에 이어서, 이후 HATU (0.33 g, 0.84 mmol, 1.0 eq) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, NaCl 의 스패출라를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 회수하고, 이를 EA/Hept 50/50 에서 100/0 으로 용리하는 실리카 겔 상의 CC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 91%) 을 수득하였다. LC-MS (C): t_R = 1.33 min; [M+H]⁺:831.52.

7. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드

DCM (20.0 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (0.55 g, 0.66 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 BBr₃ (DCM 중 1M, 4.0 mL) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 다음, 빙수를 첨가하여 켄칭시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 회수하고, 이를 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.035 g, 9%) 을 수득한다. LC-MS (C): t_R = 0.72 min; [M+H]⁺:562.21.

8. (S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (참조예 2)

키랄 분취용 HPLC(I) 에 의해 실시예 2.56.203S (0.035 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.004 g) 을 수득한다. LC-MS (C): t_R = 0.72 min; [M+H]⁺:562.21. 키랄 분석용 HPLC (E): t_R = 2.36 min.

참고예 1 및 2 로부터의 LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 1 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 참고예 1 의 경우 LC-MS (A), 참고예 2 의 경우 LC-(MS (C)) 이었다.

표 1

구조 1 의 화합물의 제조 및 이의 실시예

실시예 2.41.200.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드

1. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드

중간체 4 (0.60 g, 0.44 mmol) 및 N-이소부틸-2-메르캅토-N-메틸아세트아미드 (중간체 6) (0.10 g, 0.44 mmol, 1.0 eq) 를 EA (12.5 mL) 에 용해시킨다. 수성 1M Na₂CO₃(6.25 mL) 중 TBAB (0.036 g, 0.11 mmol, 0.25 eq) 를 첨가하고, 17 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 EA (25.0 mL), 물 (25.0 mL) 및 염수 (25.0 mL) 로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 EA (50.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 물질을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.064 g, 16%) 을 베이지색 고체로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.30 min; [M+H]⁺: 877.23.

2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드

THF (1.8 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드 (0.03 g, 0.03 mmol) 및 TMEDA (0.01 mL, 0.07 mmol, 2.2 eq) 의 냉각된 (-78℃) 용액에 LDA (THF/Hept/에틸벤젠 중 1.0 M, 0.07 mL, 0.07 mmol, 2.2 eq) 를 적가한다. 용액을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.004 mL, 0.004 mmol, 1.2 eq) 을 -78℃ 에서 첨가한다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NH₄Cl 로 -78℃ 에서 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EA 및 톨루엔으로 희석한다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 75%) 을 베이지색 고체로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.31 min; [M+H]⁺: 979.31.

3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드 ( 2.41.200. )

DCM (5.0 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드 (0.022 g, 0.023 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 BBr₃ (DCM 중 1M, 0.14 mL, 6.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃ 에서 물의 적가로 켄칭시킨다. 혼합물을 DCM (2x) 로 추출하고, 층을 분리하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.003 g, 24%) 을 베이지색 분말로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.79 min; [M+H]⁺: 605.49.

실시예 2.41.200R.

( R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드 (2.41.200R.)

키랄 분취용 HPLC (II) 에 의해 실시예 2.41.200. (0.022 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.013 g) 을 베이지색 고체로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (F): t_R = 1.44 min; [M+H]⁺: 605.41. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.6, (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.9-4.82 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 6H), 3.35-3.18 (m, 2H), 3.29 (s, 2.5H), 2.97 (s, 0.5H), 1.92-2.13 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.6-0.92 (m, 6H).

실시예 2.41.200S.

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드

키랄 분취용 HPLC (II) 에 의해 실시예 2.41.200. (0.022 g) 의 에피머의 분리로 실시예 2.41.200S. (0.013 g) 을 베이지색 고체로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (F): t_R = 2.02 min; [M+H]⁺: 605.41.

실시예 2.41.200. 의 LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 2 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 실시예 2.41.200 의 에피머 R 및 S 의 키랄 HPLC (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 2

실시예 2.31.201.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드

1. tert-부틸 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부타노에이트

중간체 4 (1.6 g, 1.2 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시-2-메르캅토-3-메틸부타노에이트 (중간체 7) (0.35 g, 1.7 mmol, 1.4 eq) 를 EA (12.5 mL) 에 용해시키고, TBAB (0.89 g, 1.55 mmol, 0.25 eq) 를 수성 1M Na₂CO₃(6.2 mL) 에 첨가한다. 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, EA (25.0 mL), 물 (25.0 mL) 및 염수 (25.0 mL)로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (50.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS(II) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.55 g, 49%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.33 min; [M+H]⁺: 922.15.

2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부탄산

TFA (0.23 mL, 3.0 mmol, 5.0 eq) 를 실온에서 DCM (50.0 mL) 중 tert-부틸 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부타노에이트 (0.55 g, 0.6 mmol) 의 용액에 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반한다. TFA (0.23 mL, 1.55 mmol, 5.0 eq) 를 다시 첨가하고, 실온에서 추가 48 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1M NaOH 로 조심스럽게 중화시키고, DCM 으로 희석하고, 층을 분리한다. 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여, 미정제 표제 화합물을 베이지색 고체로서 회수하고 (0.48 g, 93%), 이는 추가의 정제 없이 사용된다. LC-MS (A): t_R = 1.21 min; [M+H]⁺: 868.10.

3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드

실온에서 DMF (1.0 mL) 중 미정제 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부탄산 (0.8 g, 0.09 mmol) 의 용액에 EDC HCl (0.044 mg, 0.23 mmol, 2.5 eq), HOBT (0. 017 g, 0.11 mmol, 1.2 eq), 4-DMAP (0.003 g, 0.023 mmol, 0.25 eq), DIPEA (0.047 mL, 0.277 mmol, 3.0 eq) 및 디메틸 아민 (0.008 g, 0.185 mmol, 2.0 eq) 을 연속적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 디메틸아민 (0.002 g, 0.0046 mmol, 0.5 eq), DIPEA (0.008 mL, 0.07 mmol, 0.5 eq), 각각의 HOBT, EDC HCl 및 4-DMAP 의 스패출라 팁을 다시 첨가한다. 실온에서 추가 2 시간 후, 반응 혼합물을 수성 1N NaOH 와 EA 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.018 g, 22%) 을 베이지색 고체로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.25 min; [M+H]⁺: 895.56.

4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드 (2.31.201.)

DCM (2.0 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-6-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드 (0.018 g, 0.02 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액에 BBr₃ 용액 (DCM 중 1M, 0.2 mL, 10.0 eq) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 0℃ 에서 물의 적가를 통해 켄칭시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (0.008 g, 73%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.67 min; [M+H]⁺: 521.41.

실시예 2.31.203R.

(R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드 ( 2.31.203R.)

실시예 2.31.203. 을 실시예 2.31.201. 에 기재된 바와 같이 제조한다. 키랄 분취용 HPLC (III) 에 의해 실시예 2.31.203. (0.097 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.029 g) 을 흰색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (G): t_R = 1.43 min.

실시예 2.31.203S.

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드

실시예 2.31.203R. 과 유사하게 키랄 분취용 HPLC (III) 에 의해 실시예 2.31.203. (0.097 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.047 g) 을 흰색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (G): t_R = 2.1 min.

하기 예는 실시예 2.31.201. 에 기재된 절차에 따라 중간체 4 또는 중간체 5 및 중간체 7 중 어느 하나로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 3 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 3

*에피머는 분취용 HPLC/MS(I) 또는 HPLC/MS(II) 상의 정제 동안 분리된다.

하기 예는 실시예 2.31.201. 에 기재된 절차에 따라 중간체 4 또는 중간체 5 및 중간체 8 또는 중간체 9 중 어느 하나로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 4 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 4

실시예 2.41.203.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(tert-부톡시)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

TBAB (0. 22 g, 0.681 mmol, 0.25 eq) 를 EA (35.0 mL) 중 중간체 3 (1.5 g, 2.73 mmol) 과 tert-부틸 2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메르캅토아세테이트 (중간체 8) (0. 95 g 1.4 eq) 의 용액에, 이어서 수성 1M Na₂CO₃ (8.0 mL) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, EA (25.0 mL), 물 (25.0 mL) 및 염수 (25.0 mL) 로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (50.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 Flash Master (ISCO; 단리물 상에 연결되고 EA/Hept 0/100 에서 70/30 로 용리된 화합물) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (1.8 g, 91%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 1.04-1.05 min; [M+H]⁺: 717.92.

2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산

DCM (80.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(tert-부톡시)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (3.8 g, 4.32 mmol) 의 용액에 TFA (4.9 mL, 17.0 eq) 를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 수성 2N NaOH 의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭시키고 (pH=7 까지), DCM 으로 희석하고, 층을 분리한다. 수성 층을 EA (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 회수하고 (3.8 g, >99%), 이는 추가의 정제 없이 사용된다. LC-MS (A): t_R = 0.86 min; [M+H]⁺: 662.29.

3. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (4.0 g, 6.0 mmol) 을 DMF (40.0 mL) 에 용해한다. HATU (2.53 g, 6.32 mmol, 1.05 eq) 에 이어서 DMF (10.0 mL) 중 N-에틸메틸아민 (0.8 mL, 9.03 mmol, 1.5 eq) 및 DIPEA (1.8 mL, 10.2 mmol, 1.7 eq) 의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 다음, EA 와 물 사이로 분배한다. 유기 상을 물로 세정하고, 조합된 수성 상을 EA 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 회수하고, 이를 Flash Master (ISCO, 컬럼 80g, 단리물 상에 연결되고 EA/Hept 35/65 에서 100/0 으로 용리된 화합물) 에 의해 정제한다. 표제 화합물을 베이지색 분말 (2.28 g, 54%) 로서 수득한다. LC-MS (A): t_R = 0.96 min; [M+H]⁺: 703.16.

4. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드 (2.41.203.)

MeOH (10.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.72 g, 1.02 mmol) 의 용액에 K₂CO₃ (0.028 g, 0.2 eq) 를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, MeCN 및 물로 희석하고, 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (0.5 g, 85%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.71 min; [M+H]⁺: 577.98.

실시예 2.41.203R.

(R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드

키랄 분취용 HPLC (IV) 에 의해 실시예 2.41.203. (2.77 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.88 g) 을 흰색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (H): t_R = 1.53 min; [M+H]⁺: 605.41. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.53 (s, 0.4H), 8.51 (s, 0.6H), 7.65 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.82 (d, J1 = 9.5 Hz, 1.0 H), 4.2 (t, 10.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.4 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.95-3.71 (m, 7H), 3.55-3.4 (m, 2H), 3.28 (s, 1.8H), 2.7 (s, 1.2H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.3 (t, J = 7.0 Hz, 1.3 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 1.8 H).

실시예 2.41.203S.

(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드[1,3-디-데옥시-1-((N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드)-(S)-티오)-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

키랄 분취용 HPLC (IV) 에 의해 실시예 2.41.203. (2.77 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.163 g) 을 흰색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (H): t_R = 2.4 min; [M+H]⁺: 605.41. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.58 (s, 0.6H), 8.56 (s, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 4.9-4.85 (m, 1H), 4.78 (d, J = 9.5 Hz, 0.5H), 4.74 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 4.25 (t, 10.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 0.5H), 4.16 (s, 0.5H), 4.13 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 7H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.25 (s, 1.8H), 3.0 (s, 1.2H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.3 (t, J = 7.3 Hz, 1.3 H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 1.8 H).

하기 예는 실시예 2.41.201 에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 술파닐 아세테이트, 상응하는 시클릭 케톤 (중간체 8, 9 및 유사체) 및 중간체 3 으로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 5 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 5

하기 예는 실시예 2.41.201 에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 술파닐 아세테이트, 상응하는 케톤 (중간체 7 및 유사체) 및 중간체 3 으로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 6 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 6

하기 예는 실시예 2.41.201 에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 술파닐 아세테이트, 상응하는 알데히드 및 중간체 3 으로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 7 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 7

실시예 2.47.203.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페레딘-4-일)-N-메틸아세트아미드

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DCM (3.0 mL) 중 중간체 10 (0.06 g, 0.1 mmol) 의 용액에 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.007 mL, 1.2 eq) 및 DIPEA (0.041 mL, 0.17 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, DCM 과 물 사이로 분배한다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 무색 오일을 수득한다. 미정제물을 분취용 HPLC/MS (II) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰색 분말 (0.06 g, 92%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.97 min; [M+H]⁺: 780.18.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페레딘-4-일)-N-메틸아세트아미드 (2.47.203.)

K₂CO₃ (0.001 g, 0.2 eq) 를 MeOH (1.5 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.03 g, 0.04 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간에 걸쳐 교반한 다음, MeCN 과 물 사이로 분배한다. 혼합물을 분취용 HPLC/MS(II) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (0.024 g, 97%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.74 min; [M+H]⁺: 653.97. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8. 56 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.9-4.75 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.9-3.71 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 0.8H), 3.24 (s, 1.2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.0 (s, 0.5H), 2.97 (s, 0.5H), 2.86 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.4-1.9 (m, 1H), 1.82-1.7 (m, 2H), 1.3 (m, 1.3 H), 1.15 (m, 1.8 H).

실시예 2.47.203R.

(R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페레딘-4-일)-N-메틸아세트아미드

키랄 분취용 HPLC (V) 에 의해 실시예 2.47.203. (0.024 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.008 g) 을 베이지색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (J): t_R = 2.66 min.

실시예 2.47.203S.

키랄 분취용 HPLC (V) 에 의해 실시예 2.47.203. (0.024 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.008 g) 을 베이지색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (J): t_R = 3.52 min.

하기 예는 실시예 2.47.203 과 유사하게 중간체 10, 중간체 10AR, 중간체 10AS, 중간체 10I 및 상응하는 술포닐클로라이드, 카르바모일 클로라이드 및 이소시아네이트로부터 제조되었다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 8 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 8

실시예 2.41.232.

2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(페닐)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

1. N-에틸-N-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드

N-에틸-N-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드는 3,4-디히드로-2H-피란, 에틸 티오글리콜레이트, N-에틸 아닐린 및 테트라히드로-4H-피란-4-온으로부터 베이지색 오일로서 중간체 12 에 대해 기재된 절차에 따라 제조된다. LC-MS (A): t_R = 0.81; [M+H]⁺: 296.15.

2. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(페닐)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

수성 10% Na₂CO₃ (2.0 mL) 중 N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메르캅토-N-페닐아세트아미드 (0.09 g, 0.3 mmol) 의 용액에 TBAHS (0.62 g, 1.78 mmol, 6.0 eq) 을 첨가한다. 이 혼합물에 EA (4.0 mL) 중 중간체 3 (0.22 g, 1.2 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, EA (25.0 mL), 물 (25.0 mL), 및 염수 (25.0 mL) 로 희석한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA (50.0 mL) 로 추출한다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거한다. 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 회수한다. (0.06 g, 24%). LC-MS (A): t_R = 1.05 min; [M+H]⁺: 765.17.

3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-페닐아세트아미드 (2.41.232.)

K₂CO₃ (0.002 g, 0.014 mmol, 0.2 eq) 를 MeOH (2.0 mL) 중 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2-(에틸(페닐)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.055 g, 0.07 mmol) 의 용액에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, MeCN 에 이어서 물로 켄칭하고, 혼합물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.040 g, 87%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.83 min; [M+H]⁺: 639.15.¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.51-8.62 (m, 1 H), 7.39-7.73 (m, 7 H), 4.75-4.82 (m, 1 H), 4.55-4.68 (m, 0 H), 4.33-4.41 (m, 1 H), 4.05 -4.27 (m, 2 H), 3.83-4.00 (m, 1 H), 3.65-3.80 (m, 6 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 3.40-3.54 (m, 2 H), 1.48-2.21 (m, 4 H), 1.08-1.26 (m, 3 H).

하기 아릴/헤테로아릴 아미드를 실시예 2.41.232. 과 유사하게 상응하는 2-메르캅토 아세트아미드 (중간체 12 와 유사하게 제조됨) 및 중간체 2 또는 중간체 14 로부터 출발하여 제조하였다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 9 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 HPLC (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 9

하기 예를 실시예 2.41.232. 과 유사하게 상응하는 2-메르캅토 아세트아미드 (중간체 12 와 유사하게 제조됨) 및 중간체 2 또는 중간체 14 로부터 출발하여 제조하였다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 10 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 HPLC (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 10

실시예 10.41.203.

2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드

1. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트

DMF (2.0 mL) 중 중간체 13 (0.05 g, 0.10 mmol) 의 용액에 1-에티닐-3,5-디플루오로벤젠 (0.02 g, 0.15 mmol, 1.5 eq), CuI (0.006 g, 0.03 mmol, 0.3 eq) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.30 mmol, 3.0 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 43℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석하고, 여과한다. 유기 층을 수성 포화 NH₄Cl, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.06 g, 90%) 로서 제공한다. LC-MS (A): t_R = 0.93 min; [M+H]⁺: 685.18.

2. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드(10.41.203.)

MeOH (3.0 mL) 중 2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-((2-(에틸(메틸)아미노)-1-(-1-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)티오)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트 (0.06 g, 0.09 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 K₂CO₃ (0.003 g, 0.02 mmol, 0.2 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 아세토니트릴에 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.05 g, 91%) 로서 회수한다. LC-MS (A): t_R = 0.67 min; [M+H]⁺: 559.22.

하기 예는 실시예 10.41.203 에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 13 또는 가까운 유사체 및 상응하는 알킨으로부터 츨빌하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 11 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 HPLC (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 11

*에피머는 분취용 HPLC/MS(I) 상의 정제 동안 분리된다.

실시예 2.44.222.I.

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드

1. tert-부틸 2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-메르캅토아세테이트

tert-부틸 2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-메르캅토아세테이트는 중간체 7 과 유사하게 흰색 고체로서 tert-부틸 2-술파닐아세테이트 및 4,4-디플루오로시클로헥산-1-온으로부터 합성된다. LC-MS(A) t_R = 0.94 min, [M+H]⁺: 283.17.

2. tert-부틸 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)아세테이트

수성 10% Na₂CO₃ (4.0 mL) 중 tert-부틸 2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-메르캅토아세테이트 (0.12 g, 0.43 mmol,) 의 용액에 TBAHS (0.89 g, 2.55 mmol, 6.0 eq) 에 이어, EA (10.0 mL) 중 중간체 14 (0.63 g, 0.50 mmol, 1.2 eq) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA, 물 및 염수로 희석하고, 상을 분리한다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매 제거하여 고체를 산출한다. 분취용 HPLC/MS (II) 에 의한 정제로 예상된 생성물을 흰색 고체 (0.22 g, 71%) 로서 회수한다. LC-MS(A) t_R = 1.13 min, [M+H]⁺: 724.21.

3. 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)아세트산

DCM (8.0 mL) 중 tert-부틸 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)아세테이트 (0.22 g, 0.30 mmol) 의 용액에 TFA (0.39 mL, 5.11 mmol, 17.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 2M NaOH 로 중화시키고, DCM 으로 희석하고, 층을 분리한다. 수성 층을 DCM (3x) 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 표제 생성물을 베이지색 분말 (0.14 g, 68%) 로서 회수하고, 이는 추가 정제되지 않는다. LC-MS(A) t_R = 0.97 min, [M+H]⁺: 668.15.

4. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-((1-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-((2-플루오로-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

DMF (20.0 mL) 중 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)아세트산 (0.45 g, 0.58 mmol) 의 용액에 HATU (0.25 g, 0.616 mmol, 1.05 eq) 에 이어서, DMF (2.0 mL) 중 2-플루오로-N,2-디메틸프로판-1-아민 HCl 염 (0.1 g, 0.7 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA (0.27 mL, 1.58 mmol, 2.7 eq) 의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 여과하고, 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.14 g, 32%) 로서 산출한다. LC-MS(A) t_R = 1.10 min, [M+H]⁺: 755.23.

5. 2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드 (2.44.222.I.)

MeOH (7.0 mL) 중 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-((1-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-((2-플루오로-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (0.142 g, 0.094 mmol) 를 K₂CO₃ (0.003 g, 0.02 mmol, 0.2 eq) 에 첨가한다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 MeCN 에 이어서 물로 희석하고, 분취용 HPLC/MS (I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.055 g, 88%) 로서 산출한다. LC-MS(A) t_R = 0.99 min, [M+H]⁺: 671.42.

실시예 2.44.222R.I.

( R)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드[1,3-디-데옥시-1-((2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-(N-(3-플루오로-3-메틸부틸))-N-메틸아세트아미드)-(R)-티오)-2-O-메틸-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

키랄 분취용 HPLC (VI) 에 의해 실시예 2.44.222.I. (0.055 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.024 g) 을 흰색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (K): t_R = 1.62 min.

실시예 2.44.222S.I.

( S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드[1,3-디-데옥시-1-((2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-(N-(3-플루오로-3-메틸부틸))-N-메틸아세트아미드)-(S)-티오)-2-O-메틸-3-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-β-D-갈락토피라노시드]

키랄 분취용 HPLC (VI) 에 의해 실시예 2.44.222.I. (0.055 g) 의 에피머의 분리로 표제 화합물 (0.016 g) 을 흰색 분말로서 수득한다. 키랄 분석용 HPLC (K): t_R = 2.24 min. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.68 (s, 0.8H), 8.66 (s, 0.2H), 7.68 (m, 2H), 4.95 (dd, J ₁ = 10.8 Hz, J ₂ = 3.3 Hz, 1H), ), 4.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.3 (s, 1H), 4.1 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.0-3.93 (m, 1H), 3.85-3.6 (m, 5H), 3.7 (s, 0.8H), 3.5 (s, 2.3H), 3.55 (s, 3H) 2.4-1.7 (m, 8H), 1.5-1. 3 (m, 6H).

하기 예는 실시예 2.44.222.I 에 대해 기재된 절차에 따라 2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-아세톡시-6-(아세톡시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)아세트산 (실시예 2.44.222.I. 단계 3.) 및 상응하는 2차 및 1차 아민으로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 12 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 분석용 HPLC (I) (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 12

실시예 2.67.226.I.

1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄-1-온

1. 1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-2-메르캅토에탄-1-온

1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-2-메르캅토에탄-1-온을 3,4-디히드로-2H-피란, 에틸 2-메르캅토아세테이트, 4,4-디플루오로피페리딘 및 스피로[2.5]옥탄-6-온으로부터 중간체 12 의 합성에 기재된 절차에 따라 베이지색 고체로서 합성한다. LC-MS(A) t_R =0.95 min, [M+H]⁺: 320.15

2. ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-2-옥소에틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트

((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-2-옥소에틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트를 중간체 13 의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 베이지색 고체로서 본 실험의 단계 1, 1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-2-메르캅토에탄-1-온, 및 중간체 14 로부터 제조한다. LC-MS(A) t_R = 1.13 min, [M+H]⁺: 761.26

3. 1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄-1-온 ( 2.67.226.I.)

MeOH (3.0 mL) 중 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3-아세톡시-6-((2-(4,4-디플루오로피페리인-1-일)-1-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-2-옥소에틸)티오)-5-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (0.05 g, 0.07 mmol, 1.0 eq) 를 K₂CO₃ (0.002 g, 0.01 mmol, 0.2 eq) 에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 다음, MeCN 에 이어서 물로 희석한다. 혼합물을 분취용 HPLC/MS(I) 에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.04 g, 79%) 로서 산출한다. LC-MS(A) t_R = 1.02 min, [M+H]⁺: 677.19.

하기 예는 실시예 2.67.226.I 와 유사하게 1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온 (중간체 12, 단계 1.-3. 과 유사하게 합성됨), 상응하는 케톤 및 중간체 14 로부터 출발하여 제조된다. LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 13 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 키랄 HPLC (조건 및 체류 시간) 및 저해 데이터도 나열된다.

표 13

실시예 2.44.226.II.

2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-에톡시-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온

실시예 2.44.226.II. 는 2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-메르캅토에탄-1-온 (중간체 11 과 유사하게 제조됨) 및 중간체 15 로부터 실시예 2.67.226.I 와 유사하게 베이지색 고체로서 제조된다. LC-MS (A): t_R = 1.0 min; [M+H]⁺: 701.21.

실시예 2.44.226.II. 의 LC-MS 및 Gal-3 저해 데이터는 하기 표 14 에 나타낸다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 이다.

표 14

갈렉틴-1 효소 저해 데이터는 하기 표 15 에 나열된다. 선택된 실시예의 에피머 R 및 S 의 저해 데이터도 나열된다.

표 15

생물학적 분석

화합물 저해 활성 (IC ₅₀ ) 의 평가

경쟁적 결합 분석에서 화합물의 저해 활성을 결정한다. 이러한 분광 광도 분석은 각각 마이크로플레이트-흡착된 당단백질인 아시알로페투인 (ASF) 에 대한 비오틴화된 인간 Gal-3 (hGal-3) 또는 인간 Gal-1 (hGal-1) 의 결합을 측정한다 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26;110(13):5052-7).

간략히, 화합물을 DMSO (작업 희석액) 에 연속적으로 희석시킨다. ASF-코팅된 384 웰 플레이트에, 1.2 μL 의 화합물 작업 희석액을 첨가하여 혼합한 분석 완충액 (즉, 300-1000 ng/mL 비오틴화된 hGal-3 또는 hGal-1) 중의 22.8 μL/웰의 비오틴화된 hGal-3 또는 hGal-1 을 보충한다.

플레이트를 4 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후, 저온 분석 완충액 (3 × 50 μL) 으로 세정하고, 4 ℃ 에서 25 μL/웰의 스트렙트아비딘-퍼옥시다아제 용액 (분석 완충액에 80 ng/mL 로 희석) 으로 1 시간 동안 인큐베이션한 다음, 분석 완충액 (3 × 50 μL) 으로 추가의 세정 단계를 수행한다. 마지막으로, 25 μL/웰의 ABTS 기질을 첨가한다. 30 내지 45 min 후에 OD (410 nm) 를 기록하고, IC₅₀ 값을 계산한다.

계산된 IC₅₀ 값은 일일 분석 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. 여러 측정으로부터의 IC₅₀ 값은 평균 값으로서 제공된다.

Claims

화학식 (I) 의 화합물:

화학식 (I)
[식 중,
R ¹ 은,
· 하기 구조의 아미드 기:

(식 중,
▷ R ^N11 은
· -C_1-6-알킬;
· -CH₂-CH₂-O-C_1-3-알킬;
· -CH₂-C_1-3-플루오로알킬;
· -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로 또는 메틸로 일- 또는 이-치환됨;
· -C_0-2-알킬렌-C_4-6-시클로알킬, 여기서 상기 C_4-6-시클로알킬은 1 개의 산소 고리 원자를 함유함;
· -CH₂-CH₂-NR ^N21 R ^N22 , 여기서 R ^N21 및 R ^N22 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 및 모르폴린-4-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성함; 또는
· -C_1-2-알킬렌-R ¹¹ , 여기서 R ¹¹ 은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환됨;
· 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환됨; 또는
·

를 나타내고;
R ^N12 는 수소 또는 C_1-2-알킬을 나타내고;
▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로이고;
▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일을 형성하고;
▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일로 이루어지는 부분적 방향족 바이시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 피롤리딘 또는 피페리딘은 페닐 고리에 융합됨) 를 나타내고;
Ar ¹ 은
▷ 일-, 이-, 삼-, 사-, 또는 오-치환된 아릴, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택됨; 또는
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택됨
을 나타내고;
· R ^2a 는 수소를 나타내고; R ^2b 는
▷ -C_2-4-알킬,
▷ -C_0-1-알킬렌-Ar ^2b , 여기서 Ar ^2b 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 메틸로 일- 또는 이-치환됨
을 나타내고;
· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 둘다 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내고;
· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
▷ C_3-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 C_3-6-시클로알킬렌은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임;
▷ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일, 이것은 비치환, 메틸로 이- 또는 사-치환됨; 또는
▷ 피페리딘-4,4-디일, 피롤리딘-3,3-디일, 또는 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘의 질소는 독립적으로 비치환되거나, 또는 -C_1-3-알킬, -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬, 또는 -L-R ^N2 로 치환됨, 여기서
· -L- 은 -CO-, -SO₂-, *-CO-NH-, *-CO-O-, 또는 *-SO₂-NH- 를 나타내고,
· R ^N2 는 -C_1-3-알킬 또는 -C_0-2-알킬렌-C_3-6-시클로알킬을 나타내고;
여기서 상기 기에서 별표는 분자의 나머지에 연결된 결합을 나타냄;
로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 또는
· R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 구조 (S^2AB) 의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성하고;

(S^2AB)
여기서 고리 (A) 는 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고 상기 3- 내지 6-원 비-방향족 카르보시클릭 고리는 비치환되거나 또는 플루오로로 이-치환됨;
R ³ 은 히드록시 또는 C_1-3-알콕시를 나타냄];
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
또한 화학식 (I_S) 의 화합물:

화학식 (I_S)
[식 중, 기 R ¹ 가 부착된 탄소 원자는 화학식 (I_S) 에 대해 도시한 바와 같이 절대 배치임];
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인,
제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
Ar ¹ 이 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택되고;
상기 치환기 중 적어도 하나는 상기 페닐의 메타- 또는 파라-위치에 부착되고,
▷ 여기서, 존재하는 경우, 파라-위치의 치환기는 바람직하게는 할로겐, 메틸, 시아노, 및 메톡시로부터 선택되고;
▷ 여기서, 존재하는 경우, 메타-위치의 치환기는 바람직하게는 할로겐인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
Ar ¹ 이 하기 구조의 페닐 기:

(Ar-I)
[식 중,
▷ R ^m2 는 할로겐을 나타내고;
▷ R ^p 는 수소, 할로겐, 메틸, 시아노, 또는 메톡시를 나타냄];
를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R ¹ 이 하기 구조의 아미드 기

[식 중,
▷ R ^N11 은
· -C_1-6-알킬;
· -CH₂-C_1-3-플루오로알킬;
· 시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂-1-플루오로시클로펜틸, 또는 -CH₂-CH₂-시클로프로필;
· -CH₂-3,3-디플루오로시클로부틸;
· -CH₂-테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 -CH₂-CH₂-테트라히드로-2H-피란-4-일;
· 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 옥세탄-3-일;
· 벤질;
· 페닐, 또는 피리디닐; 또는
·
을 나타내고;
R ^N12 는 수소 또는 C_1-2-알킬을 나타내고;
▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 아제티딘-1-일; 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 에서 이-치환되는 피롤리딘-1-일; 및 비치환되거나, 또는 플루오로로 위치 3 또는 4 에서 이-치환되는 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일을 형성하고;
▷ 또는 R ^N11 및 R ^N12 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 인돌린-1-일 고리를 형성함];
를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R ¹ 이 하기 구조의 아미드 기

[식 중,
▷ R ^N11 은
· -C_1-6-알킬;
· -CH₂-CH₂-O-C_1-3-알킬;
· -CH₂-C_1-3-플루오로알킬; 또는
· 시클로프로필, 시클로부틸, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로펜틸, -CH₂-1-플루오로시클로펜틸, 또는 -CH₂-CH₂-시클로프로필
을 나타내고;
R ^N12 는 C_1-2-알킬을 나타냄];
를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
· R ^2a 는 수소를 나타내고; R ^2b 는
▷ -C_2-4-알킬;
▷ 벤질;
▷ 비치환되거나, 또는 메틸로 일- 또는 이-치환되는 페닐; 또는
▷ 비치환되거나, 또는 메틸로 일-치환되는 5-원 헤테로아릴
을 나타내고;
· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 둘다 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내고;
· 또는 R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
▷ C_4-6-시클로알킬렌, 여기서 상기 시클로알킬은 독립적으로 비치환, 일-, 또는 이-치환되고, 여기서 치환기는 독립적으로 메틸 또는 플루오로임;
▷ 테트라히드로-2H-피란-4,4-디일; 또는
▷ 피페리딘-4,4-디일, 여기서 상기 피페리딘의 질소는 비치환되거나, 또는 -C_1-3-알킬, -CO-C_1-3-알킬, -CO-O-C_1-3-알킬, -CO-NH-시클로프로필, -SO₂-C_1-3-알킬, -SO₂-시클로프로필, 또는 -SO₂-NH-C_1-3-알킬로 치환됨;
▷ 아제티딘-3,3-디일, 여기서 상기 아제티딘의 질소는 -CO-O-C_1-3-알킬로 치환됨
로부터 선택되는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 또는
▷ R ^2a 및 R ^2b 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하기 구조:

의 스피로-바이시클릭 고리 시스템을 형성하는;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R ³ 이 메톡시를 나타내는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서, 화합물이:
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,N,3-트리메틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디에틸-3-히드록시-3-메틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(3-메틸아제티딘-1-일)부탄-1-온;
(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸부탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-이소부틸-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-1-(인돌린-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(3-메틸아제티딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온;
(S)-N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(인돌린-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-N-(시클로펜틸메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)아세트아미드;
(S)-N-(2-시클로프로필에틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로헥실)-N-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-시클로부틸-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-((1-플루오로시클로펜틸)메틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(3,3-디메틸부틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로펜틸)-N-메틸-N-네오펜틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)에탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(1-히드록시시클로부틸)-N-메틸-N-네오펜틸아세트아미드;
(S)-2-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
(S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(3,3-디플루오로-1-히드록시시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,3-디에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-에틸-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(S)-N-벤질-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(피페리딘-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-메틸-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)부탄아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-네오펜틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N,3-디메틸-N-(2-모르폴리노에틸)부탄아미드;
(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(2S,3S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(2S,3R)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시펜탄-1-온;
(2S,3S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시펜탄-1-온;
(2S,3R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(2S,3S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸펜탄아미드;
(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;
(2S,3S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;
(2S,3R)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-4-페닐부탄-1-온;
(2S,3S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-4-페닐부탄-1-온;
(2S,3R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;
(2S,3S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-4-페닐부탄아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(1-(시클로프로필술포닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
메틸 4-((S)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(에틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;
(2S,3R)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;
(2S,3S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;
(2S,3R)-1-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온;
(2S,3S)-1-(아제티딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온;
(2S,3R)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;
(2S,3S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-3-히드록시-N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)프로판아미드;
(S)-N-시클로프로필-4-(1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(에틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(3-히드록시-1-(메톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-2-옥소에틸)티오)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-3,5-디일 디아세테이트;
N-시클로프로필-4-((S)-2-(에틸(메틸)아미노)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-페닐아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-페닐아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-N-시클로부틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
(S)-N-벤질-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-시아노-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-에틸-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-시클로프로필-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-N-(시클로프로필메틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N,N-디메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-에틸-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소프로필-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디메틸부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-(2-시클로프로필에틸)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-1-모르폴리노에탄-1-온;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-N-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-메틸아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(펜탄-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-이소프로필아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디메틸부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)아세트아미드;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(7-히드록시스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(7-히드록시-2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(8-히드록시스피로[4.5]데칸-8-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)-2-(9-히드록시-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-((R)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-((S)-4-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
(2S)-2-(1,1-디플루오로-6-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-일)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-메톡시-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온; 또는
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-히드록시시클로헥실)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3-에톡시-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일)티오)에탄-1-온;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안 질환 및 장애; 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안 질환 및 장애; 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안 질환 및 장애; 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 기관의 섬유증; 간 질환 및 장애; 심혈관 질환 및 장애; 세포 증식성 질환 및 암; 염증성 및 자가 면역 질환 및 장애; 위장관 질환 및 장애; 췌장 질환 및 장애; 비정상적인 혈관신생-관련 질환 및 장애; 뇌-관련 질환 및 장애; 신경병증성 통증 및 말초 신경병증; 안 질환 및 장애; 급성 콩팥 손상 및 만성 콩팥 질환; 간질성 폐 질환 및 장애; 또는 이식 거부의 예방 또는 치료 방법.