CN114514235A - 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的D‑吡喃半乳糖化合物，

Description

半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂
技术领域
本发明涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于生产治疗哺乳动物的癌症；纤维症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；病理性血管生成；眼部疾病；HIV-1疾病；炎症或移植排斥的药物的用途。此外，一些化合物可能可通过血脑屏障，并可能可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。此外，一些化合物适合作为口服药物。本发明还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。
背景技术
半乳糖凝集素是具有特征性糖识别结构域(CRD)的蛋白质(Leffler et al.,2004)。这是一种具有如下两个定义特征、由约130个氨基酸(约15kDa)组成的紧密折叠的β-夹心结构：1)β–半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸的序列基序具有足够相似性，其中大部分(大约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。但是，与β-半乳糖位点相邻的位点是天然糖类紧密结合所必需的，且这些位点的不同偏好使半乳糖凝集素对各种天然糖类具有不同的精细特异性。
最近完成的人类、小鼠和大鼠基因组测序显示，在一个哺乳动物基因组中有约15个半乳糖凝集素和半乳糖凝集素样蛋白，各物种间略有不同(Leffler et al.,2004)。
半乳糖凝集素亚基在单肽链中可以含有一个或两个CRD。第一类(单-CRD半乳糖凝集素)在脊椎动物中可以以单体或二聚体(两种类型)出现。迄今为止研究最充分的半乳糖凝集素是二聚半乳糖凝集素-1，和在溶液中为单体，但遇到配体时可以聚集并形成多聚体的半乳糖凝集素-3(Leffler et al.,2012)。这些是最先发现的半乳糖凝集素，在许多组织中含量非常丰富。
现在，PubMed中共有5700多篇关于半乳糖凝集素的文献，如上所述，其中大部分是关于半乳糖凝集素-1(>1400)和半乳糖凝集素-3(>2800)的。强有力的证据表明，半乳糖凝集素在例如炎症、癌症和发育等方面发挥作用(Blidner et al,2015,Ebrahim et al,2014)。
半乳糖凝集素作为游离核糖体上没有信号肽的胞质蛋白而合成。它们的N-末端被乙酰化(胞质蛋白的一种典型修饰)，并且它们在胞质溶胶中驻留很长一段时间(非典型的分泌蛋白)。从此处，它们可以靶向细胞核、特异性胞质位点(cytososlic site)，或者通过目前未知的非经典(非ER-高尔基体(non-ER-Golgi))途径分泌(诱导或组成型)，但是可能类似于例如IL-1的外运(export)(Leffler et al.,2004；Arthur et al.,2015)。他们还可以在所有这些区室中发挥功能；对于半乳糖凝集素-3，在重要杂志中刊登的确凿证据支持其在以下方面的作用：细胞核中的RNA剪接、胞质溶胶中抑制细胞凋亡、在破裂的囊泡周围聚集、与纤毛微管组织中心结合以及对细胞信号传导和粘附的多种胞外作用(Elola etal.2015,Funasaka et al.,2014,Aits et al.,2015,Clare et al.,2014)。其他半乳糖凝集素也可能通过促进细胞凋亡、调节某些细胞的细胞周期和分化而在胞质溶胶中发挥作用。大部分半乳糖凝集素也在细胞外通过使糖蛋白(例如层粘连蛋白、整联蛋白和IgE受体)交联，可能形成超分子有序排列(Elola et al.,2015)而起作用，并且由此可能调节细胞粘附和诱导细胞内信号。与此相关，最近几年报道了这些半乳糖凝集素功能的分子机制，涉及在膜内形成微区(格子)，(Elola et al.,2015)，进而影响细胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈现。这一点已经在细胞培养、无效突变小鼠和用半乳糖凝集素或半乳糖凝集素抑制剂处理的动物中得到了证明(Johannes,L.；Jacob,R.；Leffler,H.Galectins at aGlance.J.Cell.Sci.2018,131(9),jcs208884.)。
半乳糖凝集素-3抑制剂的潜在治疗用途
半乳糖凝集素-3与多种现象有关，因此，其抑制剂可能具有多种用途(Blanchardet al.,2014)。这很容易被视为缺乏特异性或缺乏科学重点。因此，根据阿司匹林和环氧合酶(COX-I和II)进行类推是有用的。COX产生各种前列腺素的前体，并因此参与多种生物机制。它们的抑制剂，阿司匹林和其他NSAID(非甾体抗炎药)，也具有广泛的和多样化的效果。尽管如此，这些抑制剂在医学上非常有用，并且它们具有若干不同的具体应用。
所以，如果半乳糖凝集素如同COX一样是一些基本的生物调控机制的一部分(目前未知)，它们很可能被“自然使用”用于不同情况的不同用途。如同NSAID一样，半乳糖凝集素抑制剂预期不会清除整个系统，但预期会使平衡有所倾斜。
抑制炎症
在无效突变小鼠中，半乳糖凝集素-3的促炎作用表现为在炎症部位细胞中诱导，对免疫细胞产生各种影响(例如，在中性粒细胞中的氧化猝发(oxidative burst)和单核细胞中的趋化性(chemotaxis))，以及主要在嗜中性粒细胞和巨噬细胞中降低炎症反应(Blidner et al,2015,Arthur et al.,2015)。重要的是，最近的研究已经确定，半乳糖凝集素-3是影响纤维化发展的巨噬细胞M2分化和肌成纤维细胞活化的关键限速因素(Mackinnon et al.,2008；Mackinnon et al,2012,Li et al,2014)。
炎症是机体对侵入的生物体和组织损伤的保护性反应。然而，如果不平衡，炎症经常也是破坏性的，并且是许多疾病病理的一部分。正因为如此，人们对炎症的药理学调节存在极大的医学兴趣。半乳糖凝集素-3抑制剂预期将为可用于此目的的医药库提供重要补充。
纤维化相关疾病的治疗
半乳糖凝集素-3在纤维化中可能发挥作用的想法来自于对巨噬细胞分化的细胞研究和体外研究(Mackinnon et al.,2008)以及来自于对巨噬细胞分化和肌成纤维细胞活化的体内研究(Mackinnon et al.,2012)。简单地说，假设如下：已经表明，半乳糖凝集素-3延长了细胞表面停留时间，并由此增加了某些受体的响应性(Elola et al.,2015)，例如TGF-β受体(Partridge et al.,2004)，这反过来调节替代巨噬细胞向M2巨噬细胞的分化以及肌成纤维细胞的活化。
因此，由于半乳糖凝集素-3是TGF-β信号转导和替代巨噬细胞分化及肌成纤维细胞活化的内源性增强子的良好候选物，因此，半乳糖凝集素-3抑制剂在治疗纤维化和不良组织重塑中可能非常有用。
治疗癌症
大量的免疫组织化学研究表明，某些半乳糖凝集素在癌症中的表达发生改变(Thijssen et al,2015；Ebrahim et al.,2014)，并且，例如半乳糖凝集素-3现在是公认的甲状腺癌组化标志物。半乳糖凝集素-3在癌症中作用的直接证据主要来自小鼠模型。在配对的肿瘤细胞系(半乳糖凝集素-3的表达降低或增加)中，诱导半乳糖凝集素-3引发更多的肿瘤和转移，而抑制半乳糖凝集素-3引发较少的肿瘤和转移。人们已经提出，半乳糖凝集素-3通过抗细胞凋亡而增强肿瘤生长、促进血管生成，或者通过影响细胞粘附而促进转移。此外，最近的证据表明，半乳糖凝集素-3在肿瘤微环境中起着关键作用(Ruvolo,2015)。人们认为，半乳糖凝集素-3还调节肿瘤细胞和免疫细胞，如T-淋巴细胞(T-细胞)之间的相互作用，并且已经表明，抑制半乳糖凝集素-3恢复了T-细胞活性(Demotte et al.2010,Kouoet al.2015,Menero et al.2015)。由上可知，显然，半乳糖凝集素-3的抑制剂可能具有非常有价值的抗癌效果。实际上，根据报道，抑制半乳糖凝集素-3的糖类被声称具有抗癌效果，但并未得到证明。在我们自己的研究中，含有CRD的半乳糖凝集素-3片段作为显性负性抑制剂在小鼠模型中抑制了乳腺癌(John et al.,2003)。最近已经证明，在细胞试验和体外试验((Blanchard et al.,2015)中使用小分子抑制半乳糖凝集素-3确实极大地增强了肿瘤细胞对辐射和标准促凋亡药物的敏感性。
另外，其他半乳糖凝集素也经常在低分化癌细胞中过表达，或在特定类型的癌细胞中诱导表达(Thijssen et al,2015；Ebrahim et al.2014)。半乳糖凝集素-1在活化T-细胞中诱导细胞凋亡，并且在体内对自身免疫性疾病具有显著的免疫抑制作用(Blidner etal,2015)。因此，这些半乳糖凝集素在癌症中的过表达可以协助肿瘤本身抵抗宿主产生的T-细胞响应。
已经建立了半乳糖凝集素-1、-3、-7和-9的无效突变小鼠，显然，这些小鼠在动物饲养条件下很健康，并且都正常繁殖。然而，进一步的研究表明了不同类型挑战下的微妙表型，主要是免疫细胞的功能(Blidner et al.，2015)，也包括其他类型的细胞(Viguier etal,2014)。表达部位、特异性和其他性质的差异使得不同的半乳糖凝集素在功能上不太可能彼此替换。正如在动物饲养条件下可以观察到的，无效突变小鼠中观察到的情况将表明半乳糖凝集素对于基本的生命支持功能并非是必需的。相反，它们可能是正常功能的优化剂和/或在动物饲养条件下未出现的应激条件下是必需的。半乳糖凝集素抑制剂在无效突变小鼠中不存在强烈的影响，可能使其作为药物更有利。如果如上文所述，半乳糖凝集素活性对病理状况有用而对正常状况作用较小，那么抑制它们引发的副作用将更小。
治疗血管生成
通过VEGF受体-2(VEGFR-2)的血管内皮生长因子(VEGF)信号转导是主要的血管生成通路。已有研究表明半乳糖凝集素-1(Gal-1)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)是VEGF/VEGFR-2信号通路的重要调节因子(Croci et al,2014)。公开的研究还表明，预期半乳糖凝集素抑制剂TDX在阻止病理性血管生成方面有效。(Chen 2012)
已知的抑制剂
天然配体
固相结合试验和抑制试验已经鉴定出许多具有结合半乳糖凝集素能力的糖类和结合糖(Leffler,2001和Leffler et al.,2004进行了综述)。所有半乳糖凝集素与乳糖结合的Kd为0.5-1mM。D-半乳糖的亲和力低50-100倍。与N-乙酰乳糖胺及相关二糖的结合与乳糖大致相同，但是对于某些半乳糖凝集素来说，它们的结合可能更差，或者更好10倍。半乳糖凝集素-3最好的糖类小配体是携带与乳糖或LacNAc-残基连接的血型A-决定子的那些配体，并且发现它们的结合比乳糖好大约50倍。半乳糖凝集素-1没有表现出对这些糖类的偏好性。
聚乳糖胺型的较大糖类被认为是半乳糖凝集素的优选配体。在溶液中，使用携带聚乳糖胺的糖肽，已经证明半乳糖凝集素-3的情况是这样，但是半乳糖凝集素-1则非如此(Leffler and Barondes，1986)。据报道，修饰的植物果胶多糖与半乳糖凝集素-3结合(Pienta et al.,1995)。
已经识别为半乳糖凝集素-3配体的上述天然糖类并不适合作为药物组合物的活性组分，因为它们对胃中的酸水解和对酶促降解敏感。另外，天然糖类在本质上是亲水性的，口服后不容易经胃肠道吸收。
半乳糖凝集素特异性
使用上述天然小分子糖类抑制半乳糖凝集素的特异性研究表明，所有半乳糖凝集素都与乳糖、LacNAc和相关二糖结合，但是半乳糖凝集素-3与某些更长糖类结合得好很多(Leffler and Barondes,1986)。这些更长糖类的特征在于在半乳糖C-3位增加了与延伸的结合沟结合的其它糖残基(例如乳糖或LacNAc中)。这种结合沟的形状因半乳糖凝集素不同而不同，表明相同的延伸不会与不同的半乳糖凝集素同等地结合。
合成抑制剂
与氨基酸偶联、具有抗癌活性的糖类首先在血清中作为天然化合物被识别出来，但后来制备了合成类似物(Glinsky et al.,1996)。其中，那些具有与氨基酸偶联的乳糖或半乳糖的糖类合成类似物，但其效力仅与对应的未衍生化糖类大致相同。抑制半乳糖凝集素-3的化学修饰形式的柑橘果胶(Platt and Raz,1992)显示出体内抗肿瘤活性(Pientaet al.,1995；Nangia-Makker et al.,2002)。
具有高达四个乳糖单元的簇分子与半乳糖凝集素-3结合时显示出强烈的多价效应，但与半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-5结合时则未显示出这种效应(Vrasidas etal.,2003)。具有7个半乳糖、乳糖或N-乙酰基乳糖胺残基的环糊精类糖簇分子也显示出对半乳糖凝集素-3强烈的多价效应，但对半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-7的效应较弱(André et al.,2004)。乳糖残基多价的星射状树形聚合物(André et al.,1999)和糖聚合物(Pohl et al.,1999；David et al.,2004)已经被描述为半乳糖凝集素-3抑制剂，与乳糖相比，其效力略有提高。已经被确定为半乳糖凝集素-3配体的前述合成化合物不适合作为药物组合物的活性组分，因为它们本质上是亲水性的，口服后不容易从胃肠道中吸收。
上述天然寡糖、糖簇分子、糖树状聚合物和糖聚合物极性过高且太大，以致于不能被吸收，并且在一些情况下大到足以在患者中产生免疫应答。另外，它们对胃内的酸水解和酶促水解敏感。因此，需要小的合成分子。
据了解，硫代二半乳糖苷是合成的且水解稳定的极性抑制剂，与N-乙酰基乳糖胺几乎一样有效(Leffler and Barondes,1986)。已经证明，在C-3'携带有芳香酰胺或取代苄基醚的N-乙酰基乳糖胺衍生物是半乳糖凝集素-3的高效抑制剂，其IC50值前所未有地低至4.8μM，与天然N-乙酰基乳糖胺二糖相比，改进了20倍(
Figure BDA0003529998910000051
et al.,2002；
Figure BDA0003529998910000052
et al.,2003b,2005)。由于存在芳香酰胺基单元，这些衍生物的极性整体上更弱，并由此更加适合作为体内抑制半乳糖凝集素的试剂。另外，已经证明，C3-三唑基半乳糖苷是与一些半乳糖凝集素的相应C3-酰胺一样有效的抑制剂。因此，任何适当构造的半乳糖C3-取代基可以赋予增强的半乳糖凝集素亲和力。
然而，由于在半乳糖和N-乙酰基乳糖胺的糖基单元中存在糖苷键，C3-酰氨基-衍生化合物和C3-三唑基-衍生化合物仍然对体内水解降解敏感，并且，虽然它们是半乳糖凝集素-3有效的小分子抑制剂，但是仍需要进一步提高其亲和力和稳定性。因此，已经开发出不存在水解和酶促不稳定的O-糖苷键的基于硫代二半乳糖苷的3,3'-二酰胺基或3,3'-二三唑基衍生化的抑制剂，(Cumpstey et al.,2005b；Cumpstey et al.,2008；Salameh etal.,2010；WO/2005/113569 and US2007185041；WO/2005/113568,US7,638,623 B2；T.Delaine,2016,ChemBioChem 10.1002/cbic.201600285)。这些抑制剂对于多种半乳糖凝集素也表现出优异的亲和力(Kd降至较低nM范围)。然而，虽然对半乳糖凝集素表现出较高亲和力，但是3,3'-衍生硫代二半乳糖苷在其涉及双反转反应以得到3-N-衍生半乳糖结构单元的多步骤合成中存在一些缺点。另外，已经证明，环己烷取代硫代二半乳糖苷中的一个半乳糖环，以模仿半乳糖环，从而提供了效率接近二酰胺基-和二三唑基-硫代二半乳糖苷衍生物的半乳糖凝集素-1和-3抑制剂(WO/2010/126435)。用取代环己烷替换D-吡喃半乳糖单元降低了极性，并极有可能还降低了代谢敏感性，从而改善了药物性质。
一些早先描述的化合物具有下述通式：
Figure BDA0003529998910000061
如WO/2005/113568中所述，以及
Figure BDA0003529998910000062
如WO/2005/113569中所述，其中RI可以是D-半乳糖。
在最近公开的US20140099319、WO2014067986和(T.Delaine,2016,ChemBioChem10.1002/cbic.201600285)中公开了下式化合物，
Figure BDA0003529998910000063
在两个苯环相对于三唑环的间位上都含有氟(F)。已经表明，这种化合物是颇有前景的肺纤维化候选药物，特别是对半乳糖凝集素-3具有非常高的选择性，并且具有较高亲和力。
已经公开了一系列小的C1或C1和C3取代的吡喃半乳糖苷，它们对半乳糖凝集素-3和-1具有亲和力。据报道，β-D-吡喃半乳糖苷具有与乳糖相同或更低的亲和力，乳糖对半乳糖凝集素-3的Kd约为91uM，对半乳糖凝集素-1的Kd约为190uM。(Giguere,D et.al.2011,2008,2006)。
Figure BDA0003529998910000064
未公开或提到对半乳糖凝集素-3或半乳糖凝集素-1的亲和力优于乳糖的相应的α-端基异构体。
发明内容
本发明的化合物是新型α-D-吡喃半乳糖化合物，已经表明，所述化合物意外地对半乳糖凝集素-3具有较高的亲和力，有些是半乳糖凝集素-1抑制剂，还有一些是半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3共同的抑制剂，并被视为是有效的候选新药。一些化合物在体外和体内ADME研究中具有良好的全身吸收，并且适用于口服治疗。一些化合物还穿过血脑屏障(BBB)，适用于抑制中枢神经系统(CNS)中的半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3。
从广义方面来说，本发明涉及式(1)的D-吡喃半乳糖化合物，
Figure BDA0003529998910000071
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A1是R1-Z，
其中
Z是除1,2,3-三唑外具有至少一个选自O、S和N的杂原子的五元杂环，并且与α-D-吡喃半乳糖连接；
R1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR6aR7a，其中R6a和R7a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6a和R7a与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8aR9a，其中R8a和R9a独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10a-CONH-，其中R10a选自C1-3烷基和环丙基；b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；CN；-COOH；-CONR12aR13a，其中R12a和R13a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14aR15a，其中R14a和R15a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C(＝O)-R21a，其中R21a选自H和C1-3烷基；OH；和R16a-CONH-，其中R16a选自C1-3烷基和环丙基；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O和CR2bR3b，其中R2b和R3b独立地选自氢、OH或卤素；
B1选自a)被五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R4b-CONH-，其中R4b选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R5b-CONH-，其中R5b选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；螺杂环，如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；-COOH；-CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8bR9b，其中R8b和R9b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R10b-CONH-，其中R10b选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素、C2-炔基、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R11b-CONH-，其中R11b选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，例如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12bR13b，其中R12b和R13b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14bR15b，其中R14b和R15b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R16b-CONH-，其中R16b选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基；
R50选自a)H，b)OH，c)OC1-6烷基，任选被卤素、苯基、取代苯基(被选自OH和卤素的一个或多个基团取代)、CN、OR17b、NR18bR19b和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R17b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R20b-CONH-，其中R20b选自C1-3烷基和环丙基，R18b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R21b-CONH-，其中R21b选自C1-3烷基和环丙基，和R19b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R22b-CONH-，其中R22b选自C1-烷基和环丙基，d)支链OC3-6烷基，任选被卤素、CN、OR23b、NR24bR25b和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R23b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R26b-CONH-，其中R26b选自C1-3烷基和环丙基，R24b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R27b-CONH-，其中R27b选自C1-3烷基和环丙基，R25b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基，e)环状OC3-6烷基，任选被卤素、CN、OR29、NR30R31和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R29选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R32-CONH-，其中R32选自C1-3烷基和环丙基，R30选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基，和R31选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基；或
其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及式(1)的D-吡喃半乳糖化合物：
Figure BDA0003529998910000091
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A1是R1-Z，
其中
Z是除1,2,3-三唑外具有至少一个选自O、S和N的杂原子的五元杂环，并且与α-D-吡喃半乳糖连接；
R1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR6aR7a，其中R6a和R7a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6a和R7a与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8aR9a，其中R8a和R9a独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10a-CONH-，其中R10a选自C1-3烷基和环丙基；b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；CN；-COOH；-CONR12aR13a，其中R12a和R13a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14aR15a，其中R14a和R15a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C(＝O)-R21a，其中R21a选自H和C1-3烷基；OH；和R16a-CONH-，其中R16a选自C1-3烷基和环丙基；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O和CR2bR3b，其中R2b和R3b独立地选自氢、OH或卤素；
B1选自a)被五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R4b-CONH-，其中R4b选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R5b-CONH-，其中R5b选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；C2-炔基；-COOH；-CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8bR9b，其中R8b和R9b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10b-CONH-，其中R10b选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素、C2-炔基、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R11b-CONH-，其中R11b选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，例如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12bR13b，其中R12b和R13b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14bR15b，其中R14b和R15b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R16b-CONH-，其中R16b选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基；
R50选自a)H，b)OH，c)OC1-6烷基，任选被卤素、苯基、取代苯基(被选自OH和卤素的一个或多个基团取代)、CN、OR17b、NR18bR19b和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R17b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R20b-CONH-，其中R20b选自C1-3烷基和环丙基，R18b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R21b-CONH-，其中R21b选自C1-3烷基和环丙基，和R19b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R22b-CONH-，其中R22b选自C1-3烷基和环丙基，d)支链OC3-6烷基，任选被卤素、CN、OR23b、NR24bR25b和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R23b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R26b-CONH-，其中R26b选自C1-3烷基和环丙基，R24b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R27b-CONH-，其中R27b选自C1-3烷基和环丙基，R25b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基，e)环状OC3-6烷基，任选被卤素、CN、OR29、NR30R31和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R29选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R32-CONH-，其中R32选自C1-3烷基和环丙基，R30选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基，和R31选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基；或
其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在一个实施例中，Z选自1,2,4-三唑基、恶唑基、恶二唑基、异恶唑基、二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩、吡咯基、咪唑基或吡唑基，例如
Figure BDA0003529998910000111
其中碳上的星号与R1相连，氮上的星号与α-D-吡喃半乳糖相连。在另一个实施例中，Z是恶二唑基。
在另一个实施例中，R1是任选被选自以下的基团取代的苯基：CN、OH、NH2、F、Br、Cl、I、任选被氟(F)取代的甲基、任选被F取代的OCH3和任选被F取代的SCH3。
在另一个实施例中，R1是被选自F、Cl和甲基的基团取代的苯基。通常，R1是被一个、两个或三个，例如两个或三个选自F、Cl和甲基的基团取代的苯基。
在另一个实施例中，R1选自五元或六元杂芳环，任选被选自以下的基团取代：Br；F；Cl；I；OH；CN；NR14aR15a，其中R14a和R15a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基、C(＝O)-R21a，其中R21a选自H和C1-3烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；和SC1-3烷基，任选被F取代。优选R1是吡啶基，任选被选自以下的基团取代：OH、NH2、CN、Br、Cl、I、F、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3，和任选被F取代的SCH3；或嘧啶基，任选被选自以下的基团取代：H、CN、Br、Cl、I、F、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3，和任选被F取代的SCH3。
在另一个实施例中，R1是恶唑基，例如恶唑-2-基。
在另一个实施例中，R1是咪唑基。
在另一个实施例中，R1是吡唑基。
在另一个实施例中，R1是选自式2至式9的五元或六元杂芳环，其中星号*表示与Z取代基共价连接的杂芳环的碳原子：
Figure BDA0003529998910000121
其中R2至R23和R27独立地选自H；卤素；OH；CN；SH；S-C1-3烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；NR24R25，其中R24选自H和C1-3烷基，和R25选自H、C1-3烷基和COR26，其中R26选自H和C1-3烷基。优选R1选自以下基团：
Figure BDA0003529998910000122
其中R2选自OH、甲基和卤素，优选F、Cl和Br；
R3选自氢、C1-6烷基和卤素；
R4选自OH、NH2和卤素，优选F、Cl和Br；
R5选自氢、C1-6烷基和卤素。
在另一个实施例中，X选自S、SO、SO2和O，例如S、SO和SO2，优选S。
在另一个实施例中，B1选自杂芳基，任选被选自卤素；CN；任选被F取代的甲基；和杂芳基的基团取代。优选B1选自吡啶基，任选被选自Cl、Br、CN；甲基；CF3；吡啶；嘧啶；恶唑；和噻唑的基团取代。
在另一个实施例中，B1选自杂芳基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；乙炔基；任选被F取代的甲基；和任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代的杂环。优选B1选自吡啶基，任选被选自以下的基团取代：Cl、Br、CN、甲基、CF3、氮杂环丁烷基；被CH2OH取代的氮杂环丁烷基；吡啶基、嘧啶基、恶唑基和噻唑基。
在另一个实施例中，B1选自苯基，任选被选自以下的基团取代：卤素；和C1-3烷基，任选被F取代。
在另一个实施例中，B1选自苯基，被选自卤素、CN和任选被F取代的C1-3烷基的基团取代。通常，B1选自苯基，被一个、两个或三个，例如两个或三个选自Cl、F、Br、CN、甲基和CF3的基团取代。
在另一个实施例中，B1选自苯基，任选被选自以下的基团取代：卤素、CN、任选被F取代的C1-3烷基，和CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基。
在另一个实施例中，R50选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)、被选自苯基和取代苯基(被一个或多个选自OH和卤素的基团取代)中的至少一个基团取代的C1-4烷基。在典型的实施例中，R50选自OH。
在另一个实施例中，R50是OC1-6烷基，如甲氧基。
在另一个实施例中，式(1)化合物选自以下中的任一个化合物：
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，式(1)化合物选自以下中的任一个化合物：
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1-甲基-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(恶唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，式(1)化合物选自以下中的任一个化合物：
3--氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1-甲基-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(恶唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,3-咪唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-[3,3-双(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明涉及式(1)化合物作为药物的用途。
另一方面，本发明涉及包含前面所述任一种化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体和/或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明涉及本发明式(1)化合物在哺乳动物(如人类)中与半乳糖凝集素，例如半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3，与配体结合相关疾病的治疗方法中的用途。在另一个实施例中，所述疾病选自炎症；炎症引发的血栓形成；特异性皮炎；急性冠脉综合征；纤维化(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化以及皮肤和心脏的纤维化)；局部纤维化(如杜普伊特伦氏足病和佩罗尼病)；其他疗法(如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架)的纤维化并发症；硬皮病；瘢痕；瘢痕瘤形成；新冠肺炎-19(covid-19)；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症(如结直肠癌，其他胃肠道癌，如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；老年痴呆症；TGF-β驱动的骨病，如成骨不全；肺动脉高压；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢紊乱；心脏疾病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；马凡氏综合征；洛伊斯迪茨综合征(Loeys-Dietz)；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak)，肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，如子宫肌瘤和子宫或宫颈纤维化。
另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物(如人类)半乳糖凝集素，例如半乳糖凝集素-1和/或半乳糖凝集素-3，与配体结合相关疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的本发明的至少一种式(1)化合物。在另一个实施例中，所述疾病选自：
炎症；炎症引发的血栓形成；特异性皮炎；急性冠脉综合征；纤维化(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化以及皮肤和心脏的纤维化)；局部纤维化(如杜普伊特伦氏足病和佩罗尼病)；其他疗法(如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架)的纤维化并发症；硬皮病；瘢痕；瘢痕瘤形成；新冠肺炎-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症(如结直肠癌，其他胃肠道癌，如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；老年痴呆症；TGF-β驱动的骨病，如成骨不全；肺动脉高压；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢紊乱；心脏疾病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；马凡氏综合征；洛伊斯迪茨综合征(Loeys-Dietz)；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak)，肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，如子宫肌瘤和子宫或宫颈纤维化。
本发明的另一方面涉及将本发明式(1)化合物及与式(1)不同的治疗活性化合物(与“不同的治疗活性化合物”互换使用)一起施用的组合疗法。本发明的一个实施例涉及一种式(1)化合物与不同的治疗活性化合物组合用于治疗哺乳动物的半乳糖凝集素-1和/或-3与配体结合相关疾病的用途。这些疾病披露如下。
在本发明的一个实施例中，将治疗有效剂量的至少一种本发明的式I化合物与不同的治疗活性化合物组合向有需要的哺乳动物施用。在另一个实施例中，将式(I)化合物与不同的治疗活性化合物组合向患有以下疾病的哺乳动物施用：炎症；纤维症(如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化及皮肤和心脏纤维化)；瘢痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症(如癌、恶性肿瘤、白血病和淋巴瘤，如T-细胞淋巴瘤)；转移性癌症；自身免疫性疾病(如银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮)；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成(如眼部血管生成或与眼部血管生成有关的疾病或症状，如与癌症有关的新血管生成)；及眼部疾病，如与年龄有关的黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病(如糖尿病)；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；舒张性心力衰竭；哮喘及其它间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征，间皮瘤；肝病(如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病)。
通过施用本发明式(I)化合物与不同的治疗活性化合物组合可以治疗、管理与/或预防的非限制性癌症实例包括：结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管内皮瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、成胶质细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、许旺氏细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病和淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞真性红细胞增多、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、重链病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、直肠癌、肾盂癌、子宫癌、口腔癌、皮肤癌、胃癌、脑瘤、肝癌、喉癌、食管癌、乳腺肿瘤、儿童非急性淋巴性白血病(ALL)、胸腺ALL、B-细胞ALL、急性髓性白血病、髓单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、T细胞白血病、小和大非小细胞肺癌、急性粒细胞性白血病、生殖细胞瘤、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和甲状腺癌。
在本发明的一些方面，施用至少一种本发明式(I)化合物和至少一种其它治疗剂证明具有治疗协同效果。在本发明方法的一些方面，与单独施用至少一种本发明式(I)化合物或至少一种其它治疗剂相比，组合施用至少一种本发明式(I)化合物和至少一种其它治疗剂后观察到的治疗效果指标得到改善。
本发明的另一方面涉及将本发明式(I)化合物及与式(I)化合物不同的抗纤维化化合物一起向有需要的哺乳动物施用的组合疗法。在另一个实施例中，所述抗纤维化化合物选自下述非限制性抗纤维化化合物：吡非尼酮、尼达尼布、辛妥珠单抗(GS-6624、AB0024)、BG00011(STX100)、PRM-151、PRM-167、PEG-FGF21、BMS-986020、FG-3019、MN-001、IW001、SAR156597、GSK2126458、PAT-1251和PBI-4050。
本发明的另一个方面涉及向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物及联合其它传统癌症治疗方法的联合疗法，如化学疗法或放射疗法，或免疫刺激性物质治疗、基因疗法、抗体治疗及树突状细胞治疗，或基于mRNA的疗法，包括基于mRNA的癌症疫苗，和/或基于病毒的癌症疫苗。
在一个实施例中，式(I)的化合物与至少一种选自抗肿瘤化疗剂的其它治疗剂联合施用。在另一个实施例中，所述抗肿瘤化疗剂选自：全反式维甲酸、辅酶B12(Actimide)、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、瘤可宁、环磷酰胺、阿糖孢苷、道诺霉素、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊立替康、来那度胺、亚叶酸、氮芥、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷利度胺、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在一个实施例中，与本发明制剂联合使用的化疗剂本身可以是不同化疗剂的组合。合适的组合包括FOLFOX和IFL。FOLFOX是包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸和奥沙利铂的组合。IFL治疗包括伊立替康、5-FU和亚叶酸。
在本发明的另一个实施例中，其它传统癌症治疗方法包括放射疗法。在一些实施例中，放射疗法包括肿瘤局部放射治疗。在一些实施例中，放射疗法包括全身放射治疗。
在本发明的其它实施例中，其它癌症治疗方法选自免疫刺激性物质，如细胞因子和抗体。所述细胞因子可从下述群组中选取，但并不限于这些：GM-CSF、I型干扰素、白细胞介素21、白细胞介素2、白细胞介素12和白细胞介素15。抗体优选是免疫刺激性抗体，如抗-CD40或抗-CTLA-4抗体。所述免疫刺激性物质还可以是能够清除免疫抑制性细胞(如调节性T-细胞)或因子的物质，所述物质可以，例如是E3泛素连接酶。E3泛素连接酶(HECT、RING和U-box蛋白)是免疫细胞功能的重要分子调节剂，它们中的每一个在感染期间通过靶向特异性抑制性分子进行蛋白水解破坏而参与调节免疫应答。目前，几种HECT和RING E3蛋白也与免疫自身耐受性的诱导和维护相关：c-Cbl、Cbl-b、GRAIL、Itch和Nedd4，它们中的每一种都负向调节T细胞生长因子产生和增殖。
在本发明的一个实施例中，式(I)化合物与至少一种选自检查点抑制剂的其它治疗剂联合施用。在本发明的一些实施例中，检查点抑制剂在下述一个或多个非限制性靶点上作用：CEACAM1、半乳糖凝集素-9、TIM3、CD80、CTLA4、PD-1、PD-L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7-H4、B7-2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO、TDO、犬尿氨酸拮抗剂。这些都是人们熟悉的靶点，其中一些靶点在Melero et al.,NatureReviews Cancer(2015)中进行了描述。与式(I)化合物一起施用的检查点抑制剂的实例有抗PD-1：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗。抗-PD-L1：阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和一种抗-CTLA-4：伊匹单抗。这些检查点抑制剂中的每一种都可以与式(I)化合物中的任一种组合成为实施例的主题。
在本发明的一些实施例中，式(I)化合物与至少一种选自吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂的其它治疗剂联合施用。
在本发明的一些实施例中，式(I)化合物与至少一种选自一种或多种CTLA4通路抑制剂的其它治疗剂联合施用。在一些实施例中，CTLA4通路抑制剂选自一种或多种CTLA4抗体。
在本发明的一些实施例中，式(I)的化合物与至少一种选自一种或多种PD-1/PD-L通路抑制剂的其它治疗剂联合施用。在一些实施例中，一种或多种PD-1/PD-L通路抑制剂选自一种或多种针对PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抗体或抗体片段，或通过其他方式可以诱导抗PD1抗体，例如基于mRNA的遗传物质引入，其在体内产生抗PD1抗体或抗PDL1抗体或此类抗体的片段。
另一方面，本发明涉及制备式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a1，其中R1、X、B1、L1和Z如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000221
a1)在金属有机催化剂Pd(dppf)Cl2和碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如二恶烷和水)中，任选在高温下，使式I的化合物，其中L1-Z(例如
Figure BDA0003529998910000222
)，其中L1定义为溴或碘，与硼酸或式(例如R1-B(OH)2)的硼酸酯或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-R1反应，得到式II的化合物。
另一方面，本发明涉及制备式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a2-a7，其中B1、Z、X如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000223
a2)使式III化合物与试剂(如三氟甲磺酸酐)反应，得到式IV化合物，其中L2是离去基团，如三氟甲磺酸酯。
a3)在碱(例如CsCO3)的存在下，在溶剂(例如DMF)中，使式IV化合物与式L1-Z化合物(例如
Figure BDA0003529998910000231
其中L1定义为卤化物，例如溴或碘)反应，得到式V化合物。
a4)使式V化合物与TFA和水反应，同时通过共沸蒸馏脱除水得到产物，该产物进一步与乙酸酐、有机碱(例如三乙胺TEA)在溶剂(例如乙醇)中反应，得到式VI化合物。
a5)在路易斯酸(例如BF3Et2O)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，使式VI化合物与试剂(如二氯甲基甲醚或PCl5)反应，得到式VII化合物，其中L3定义为卤素，例如氯。
a6)在碱(如氢化钠)存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，使式VII化合物与试剂(例如B1-X-H，例如B1-S-H)反应，得到式VIII化合物。
a7)在溶剂(如甲醇)中，使式VIII化合物与碱(如甲醇钠)反应，得到式I化合物。
另一方面，本发明涉及制备式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a8，其中A1、B1和X如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000232
a8)使其中Y1-3定义为乙酸酯的式IX化合物与碱(如甲醇钠)在溶剂(如甲醇)中反应，得到式XVIII化合物，其中Y7是氢；任选使其中Y1和Y2一起形成亚苄基并且Y3是烷基(例如甲基)的式IX化合物与酸(例如TFA)反应，得到式XVIII化合物，其中Y7是烷基(例如甲基)。
另一方面，本发明涉及制备式XII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a9-a11，其中A1、B1和X如上式1中所定义。L1定义为溴或碘；
Figure BDA0003529998910000241
a9)在金属有机催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)和碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如二恶烷和水)中，任选在高温下，使式VI的化合物，其中L1-Z，例如
Figure BDA0003529998910000242
与硼酸或式，例如R1-B(OH)2的硼酸酯或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应，得到式X的化合物。
a10)在路易斯酸(例如BF3Et2O)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，使式X化合物与试剂(如二氯甲基甲醚或PCl5)反应，得到式XI化合物，其中L4定义为卤素，例如氯。
a11)在碱(如氢化钠)存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，使式XI化合物与试剂(例如B1-X-H，例如B1-S-H)反应，得到式XII化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a12-a13，其中A1、B1和X如上式1中所定义。L1定义为溴或碘；
Figure BDA0003529998910000243
a12)在金属有机试剂(如Pd(dppf)Cl2)和碱(例如乙酸钾)的存在下，在溶剂(例如DMSO)中，使式VIII的化合物，其中L1-Z，例如
Figure BDA0003529998910000244
与双(频哪醇)二硼反应，得到式XIII化合物。
a13)在金属有机试剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下，在溶剂(例如甲苯)存在下，在碱(例如Na2CO3)存在下，使式XIII化合物与式R1-L5，其中L5是卤化物(例如Cl、Br或I)反应，得到式XII的化合物。L1定义为溴或碘；
另一方面，本发明涉及制备式XIII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a14-a16，其中B1和X如上式1中所定义。L1定义为溴或碘；
Figure BDA0003529998910000251
a14)在金属有机试剂(如Pd(dppf)Cl2)和碱(如乙酸钾)的存在下，在溶剂(如DMF)中，使式VI化合物，其中L1-Z定义为
Figure BDA0003529998910000252
与双(频哪醇)二硼反应，得到式XIV的化合物。
a15)在路易斯酸(例如BF3Et2O)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，使式XIV化合物与试剂(如二氯甲基甲醚或PCl5)反应，得到式XV化合物，其中L6定义为卤素，例如氯。
a16)在碱(如氢化钠)存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，使式XV化合物与试剂(例如B1-X-H，例如B1-S-H)反应，得到式XIII化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XIII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a17-a18，其中A1、B1和X如上式1中所定义。L1定义为溴或碘；
Figure BDA0003529998910000253
a17)使式II化合物与苯甲醛二甲基缩醛和甲磺酸反应，得到式XVI化合物，其中Y5和Y5一起形成保护基团，例如亚苄基。
a18)在碱(如氢化钠)存在下，在溶剂(如DMF)中，使其中Y5和Y5一起形成保护基团(例如亚苄基)的式XVI化合物与烷基卤化物(例如碘甲烷)反应，得到式XVII化合物，其中Y5和Y5一起形成保护基团(例如亚苄基)，且Y6是甲基。
另一方面，本发明涉及制备式XXI化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a19-a20，其中R1、X和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000261
a19)使式XVIII化合物与甲醇钠在甲醇中反应，得到产物，该产物进一步与1,3-丙二硫醇和有机碱(如三乙胺)在溶剂(如甲醇)中反应，得到式XIX化合物。
a20)将下式化合物
Figure BDA0003529998910000262
与三氯氧磷在溶剂(如二甲氧基乙烷)中反应，然后加入三乙胺，得到中间产物A。
在DMF中使式XIX化合物与氧代乙酸和碱(如碳酸钾)反应，然后与产物A反应，得到式XXI化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XXIV化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a21-a23，其中B1、Z和X如上式1中所定义。L1定义为溴或碘；
另一方面，本发明涉及制备式XIII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a21-a23，其中B1、X和Z如上式1中所定义。L1定义为溴或碘，Y7和Y8一起形成保护基团，例如亚苄基，Y9是烷基，例如甲基；
Figure BDA0003529998910000263
a21)使式I化合物与苯甲醛二甲基缩醛和甲磺酸反应，得到式XXII化合物。
a20)在碱(如氢化钠)存在下，在溶剂(如DMF)中，使式XXII化合物与烷基卤(如碘甲烷)反应，得到式XXIII化合物。
a23)使式XXIII化合物与酸(例如TFA)反应，得到式XXIV化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XXXIII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a24-a31，其中R1和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000271
a24)在高温下，使式XXV化合物与二丁基氧化锡在溶剂(如无水甲醇)中反应，然后在四丁基溴化铵存在下，在溶剂(如甲苯)中与烯丙基溴反应，得到式XXVI化合物。
a25)在碱(如氢化钠)的存在下，在溶剂(如DMF)中，使式XXVI化合物与苄基溴反应，得到中间体化合物，该中间体化合物在溶剂(如甲醇)中与氯化钯(II)进一步反应，得到另一种中间产物，该中间产物在溶剂(如二氯甲烷)中与戴斯马丁试剂高碘烷(Dess martinperoxinane)进一步反应，得到式XXVII化合物。
a26)在AlCl3存在下，在溶剂(如DCM)中，使式XXVII化合物与氰化物试剂(如氰化三甲基硅基)反应，得到式XXVIII化合物。
a27)在有机碱4-(二甲氨基)吡啶和三乙胺的存在下，在溶剂(如乙腈)中，使式XXVIII的化合物与O-苯基氯硫代甲酸酯反应，得到一种化合物，该化合物进一步与2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)和三(三甲基硅基)硅烷在溶剂(如甲苯)中反应，得到式XXIX的化合物。
a28)在碳酸钾的存在下，在溶剂(例如DMSO)中，使式XXIX的化合物与过氧化氢反应，得到式XXX的化合物。
a29)在三氟甲磺酸银的存在下，在溶剂(如乙酸乙酯)中，使式XXX化合物与式
Figure BDA0003529998910000272
化合物反应，得到式XXXI化合物。
a30)在Pd/C的存在下，在溶剂(如甲醇)中，使式XXXI化合物与氢气反应，得到中间体化合物，在碱(如吡啶)的存在下，该中间体化合物进一步与乙酸酐反应，得到中间体化合物，在乙酸和硫酸存在下，该中间体化合物与乙酸酐进一步反应，得到式XXXII化合物。
a31)在三氟化硼乙醚的存在下，在1,2-二氯乙烷中，使式XXXII化合物与式R1-SH化合物反应，得到式XXXIII化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XXXVII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a32-a35，其中R1和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000281
a32)使式XXX化合物与劳森试剂(lawessons reagent)在THF中反应，得到式XXXIV化合物。
a33)使式XXXIV化合物与式
Figure BDA0003529998910000282
化合物在溶剂(如乙醇)中反应，得到式XXXV化合物。
a30)在溶剂(如DCM)中，使式XXXV化合物与三氯硼烷反应，得到中间体化合物，在碱(如吡啶)的存在下，该中间体化合物进一步与乙酸酐反应，得到中间体化合物，在乙酸和硫酸存在下，该中间体化合物与乙酸酐进一步反应，得到式XXXVI化合物。
a31)在三氟化硼乙醚的存在下，在1,2-二氯乙烷中，使式XXXVI化合物与式R1-SH化合物反应，得到式XXXVII化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XLII化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括步骤a36-a40，其中R1和B1如上式1中所定义；
Figure BDA0003529998910000283
a36)在溶剂(例如二恶烷)中，使式XXX化合物与HCl反应，然后与亚硝酸钠反应，得到式XXXVIII化合物。
a37)在有机碱(例如三乙胺)的存在下，使用试剂(例如HATU)，使式XXXVIII的化合物与式R1-C(O)NHNH2的化合物反应，得到式XXXIX的化合物。
a38)在溶剂混合物(如DMF/THF)中，在高温下，使式XXXIX的化合物与伯吉斯试剂(Burgess reagent)反应，得到式XL的化合物。
a39)在Pd/C的存在下，在溶剂(如甲醇)中，使式XL化合物与氢气反应，得到中间体化合物，在碱(如吡啶)的存在下，该中间体化合物进一步与乙酸酐反应，得到中间体化合物，在乙酸和硫酸存在下，该中间体化合物与乙酸酐进一步反应，得到式XLI化合物。
a40)在三氟化硼乙醚的存在下，在1,2-二氯乙烷中，使式XXXVI化合物与式R1-SH化合物反应，得到式XXXVII化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XLIV化合物的方法，包括步骤a41，其中B1如上述式(1)中所定义；
Figure BDA0003529998910000291
a41)在碱，如NaOH存在下，在惰性溶剂，如DMF中，使式XLIII化合物与Na2S·10H2O反应，得到式XLIV化合物。
应当理解的是，在任何方法步骤中，下述a42-a45可以作为上述其他方法的一部分进行，其中B1被定义为中间体或产物的取代基；
另一方面，本发明涉及制备式XLVI化合物的方法，包括步骤a42，其中B1如上述式(1)中所定义；
Figure BDA0003529998910000292
a42)在高温下，在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中，任选在试剂(如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)存在下，使式XLV化合物(其中L4是离去基团，如溴或碘)与CuCN或氰化锌反应，得到式XLVI的化合物。
另一方面，本发明涉及制备式XLVIII化合物的方法，包括步骤a43，其中B1如上述式(1)中所定义；
Figure BDA0003529998910000293
a43)在金属有机试剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)和CuI的存在下，在溶剂(如THF)中，使式XLVII的化合物，其中L5是离去基团(例如溴或碘)与乙炔基试剂(例如三甲基硅基乙炔)反应，得到产物，该产物任选进一步与TBAF反应，得到式XLVIII的化合物。
另一方面，本发明涉及制备式LX化合物的方法，包括步骤a44，其中B1、R6b、R7b、R12b、R13b如上述式(1)中所定义；
Figure BDA0003529998910000301
a44)使式XLIX化合物与碱(如氢氧化钠)反应得到中间体化合物，该中间体化合物可在偶联剂(如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，任选在试剂(如1-羟基苯并三唑水合物)和有机碱(如三乙胺)的存在下，在溶剂(如DMF中)，与酰胺试剂(如HNR6bR7b或HNR12bR13b)反应，得到式LX化合物，其中Y9定义为R6b或R12b和Y10定义为R7b、R13b。
另一方面，本发明涉及制备式XLVI化合物的方法，包括步骤a45，其中B1如上述式(1)中所定义，Y11和Y12可以与氮一起形成N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基，L6是离去基团，例如氯、溴或碘。
Figure BDA0003529998910000302
a45)在高温下，在碱(如DIPEA)的存在下，在溶剂(如乙腈)中，使式LXI化合物与试剂(如HNY11Y12)反应，得到式LXII化合物。
另一方面，本发明涉及制备式LXIV化合物的方法，包括步骤a46，其中R1如上述式(1)中所定义。
Figure BDA0003529998910000303
a46)在水/叔丁基甲基醚的溶剂混合物中，使对甲苯亚磺酸钠盐与浓盐酸反应得到中间产物，该中间产物在试剂(如D(+)-10-樟脑磺酸和甲酰胺)存在下，在溶剂混合物(如甲苯/MeCN)中进一步与式LXIII化合物反应，得到式LXIV化合物。
另一方面，本发明涉及制备式LXIV化合物的方法，包括步骤a47，其中R1如上述式(1)中所定义。
Figure BDA0003529998910000304
a47)在三乙胺的存在下，在溶剂(如DCM)中，使式LXV化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯反应，得到中间产物，该中间产物进一步与N-溴代琥珀酰亚胺在溶剂(如醚)中反应，得到式LXVI化合物。
具体实施方式
本发明式(1)化合物与现有技术的化合物不同，特别是其吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖。α端基异构体和β端基异构体是非常不同的两种异构体，对于本领域的技术人员来说，预期这两种异构体具有相同或类似的活性绝对不是显而易见的，强调这一点非常重要。因此，α端基异构体和β端基异构体通常并不具有相同的活性，对本领域的技术人员来说，这是一种常识。本发明的化合物是新型α-D-吡喃半乳糖化合物，意外地表现出对半乳糖凝集素-3具有非常高的亲和力和特异性，被视为是有效的候选新药。一些新型α-D-吡喃半乳糖化合物对半乳糖凝集素-1具有亲和力，一些新型α-D-吡喃半乳糖化合物对半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3都具有亲和力，因此与选择性半乳糖凝集素-1抑制剂相比具有更广泛的疾病治疗范围。
从广义上来说，本发明涉及式(1)的D-吡喃半乳糖化合物，
Figure BDA0003529998910000311
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，并且A1、X、R50和B1如上所定义。
优选X是S。
通常，Z是吡唑基，优选
Figure BDA0003529998910000312
其中碳上的星号与R1相连，氮上的星号与α-D-吡喃半乳糖相连，X是S。
在另一个实施例中，Z选自咪唑，例如1,3-咪唑-2-基；恶唑基，如恶唑-2-基；恶二唑基；噻唑基，例如噻唑-2-基。
在一个优选的实施例中，R1是任选被选自以下的基团取代的苯基：CN、OH、NH2、F、Br、Cl、I、任选被氟(F)取代的甲基、任选被F取代的OCH3和任选被F取代的SCH3。通常，R1是被1至3个选自F、Br、Cl、I、甲基的基团取代的苯基。
在另一个优选的实施例中，R1是
Figure BDA0003529998910000321
其中R2选自OH、甲基和卤素，例如F、Cl和Br；
R3选自氢、C1-6烷基(如甲基)和卤素。在一个实施例中，R2是卤素(如Cl)和R3是H。
在另一个优选的实施例中，R1是
Figure BDA0003529998910000322
其中
R4选自OH、NH2和卤素，例如F、Cl和Br；
R5选自氢、C1-6烷基(如甲基)和卤素。在一些实施例中，R4是H或OH，R5是H。
在另一个优选的实施例中，R1是咪唑基。在另一个优选的实施例中，R1是恶唑基。在另一个优选的实施例中，R1是吡唑基，任选被C1-3烷基例如甲基取代。在优选的实施例中，B1是吡啶基，被选自Cl；Br；C2-炔基；CN；甲基；CF3；吡啶；嘧啶；恶唑；和噻唑的基团取代。
在另一个实施例中，B1是吡啶基，被选自Cl；Br；乙炔基；CN；甲基的基团取代。在另一个实施例中，B1是吡啶基，被一个或两个选自Cl；Br；乙炔基；CN；和甲基的基团取代。
在另一个实施例中，B1是苯基，被选自卤素；和任选被F取代的C1-3烷基的基团取代。
在另一个实施例中，B1是苯基，被选自Cl、CN和CONR6bR7b的基团取代，其中R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基。在另一个实施例中，B1是苯基，被选自Cl、CN和CO-氮杂环丁烷基中的1个或2个基团取代。
在另一个实施例中，R50选自H、OH、C1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或被苯基和取代苯基(被一个或多个选自OH和卤素的基团取代)中的至少一个基团取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，R50是OH。在另一个实施例中，R50是甲氧基。
在另一个实施例中，式(1)化合物选自以下中的任一个化合物：
3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
在另一个实施例中，式(1)化合物选自以下中的任一个化合物：
3-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1-甲基-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(恶唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,3-咪唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-[3,3-双(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-[5-(4-氯噻唑-2-基)-1-甲基-1H-1,2-吡唑-3-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，和
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
在另一个实施例中，式(1)化合物选自以下中的任一个化合物：
3-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1-甲基-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(恶唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,3-咪唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-[3,3-双(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷和
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷。
正如实验部分所述，下面实验部分的数据证明，一些制备的式1化合物，其中Z是吡唑，X是S，R1如上所定义，R51是如上所定义的R50的选择，并且B1如上所定义，其具有较高的口服生物利用度和良好的CNS潜力。
在具体方面，本发明涉及式1A的化合物，
Figure BDA0003529998910000381
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
R1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR6aR7a，其中R6a和R7a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6a和R7a与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8aR9a，其中R8a和R9a独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10a-CONH-，其中R10a选自C1-3烷基和环丙基；b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；CN；-COOH；-CONR12aR13a，其中R12a和R13a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14aR15a，其中R14a和R15a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C(＝O)-R21a，其中R21a选自H和C1-3烷基；OH；和R16a-CONH-，其中R16a选自C1-3烷基和环丙基；
B1选自a)被五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R4b-CONH-，其中R4b选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、甲基(任选被F取代)、OCH3(任选被F取代)、OCH2CH3(任选被F取代)、OH和R5b-CONH-，其中R5b选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；C2-炔基；-COOH；-CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8bR9b，其中R8b和R9b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R10b-CONH-，其中R10b选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素、C2-炔基、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R11b-CONH-，其中R11b选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，例如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12bR13b，其中R12b和R13b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14bR15b，其中R14b和R15b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R16b-CONH-，其中R16b选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基；
R51选自：a1)OH，和a2)OC1-6烷基，任选被一个或多个以下基团取代：卤素、苯基、取代苯基(被一个或多个选自OH和卤素的基团取代)、CN、OR17b、NR18bR19b和CONH2，其中R17b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R20b-CONH-，其中R20b选自C1-3烷基和环丙基，R18b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R21b-CONH-，其中R21b选自C1-3烷基和环丙基，及R19b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH及R22b-CONH-，其中R22b选自C1-3烷基和环丙基；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在式1A的一个实施例中，R1选自芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR6aR7a，其中R6a和R7a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6a和R7a与氮可以一起形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8aR9a，其中R8a和R9a独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10a-CONH-，其中R10a选自C1-3烷基和环丙基。在式1A的另一个实施例中，R1选自被卤素取代的苯基。通常，R1选自被两个或三个卤素(如Cl或F)取代的苯基，优选在苯基的间位和/或对位取代。卤素不应位于苯基的邻位。
在式1A的实施例中，B1选自：b)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；C2-炔基；-COOH；-CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8bR9b，其中R8b和R9b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R10b-CONH-，其中R10b选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，例如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12bR13b，其中R12b和R13b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14bR15b，其中R14b和R15b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R16b-CONH-，其中R16b选自C1-3烷基和环丙基。在式1A的另一个实施例中，B1选自被一个或两个选自卤素和CN(例如Cl和CN)的取代基取代的苯基。通常，B1选自被两个选自Cl和CN(例如一个Cl和一个CN)的取代基取代的苯基。在式1A的另一个实施例中，B1选自被一个或两个选自卤素、CN和乙炔基中的一种或多种取代基取代的吡啶基。通常，B1选自被一个选自Br、Cl、CN和乙炔基中的一种或多种取代基取代的吡啶基。在另一个实施例中，B1选自被两个选自Br、Cl、CN和乙炔基中的一种或多种取代基取代的吡啶基。
在式1A的一个实施例中，R51选自：a1)OH，和a2)OC1-6烷基，任选被一个或多个以下基团取代：卤素、苯基、取代苯基(被一个或多个选自OH和卤素的基团取代)、CN、OR17b、NR18bR19b和CONH2，其中R17b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R20b-CONH-，其中R20b选自C1-3烷基和环丙基，R18b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R21b-CONH-，其中R21b选自C1-3烷基和环丙基，及R19b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH及R22b-CONH-，其中R22b选自C1-3烷基和环丙基。在式1A的另一个实施例中，R51选自OH和OC1-4烷基。通常，R51选自OH和OCH3。
本领域的技术人员将理解的是，可能必须调整或改变方法a1至a6中步骤的顺序，这种顺序的改变包含在上述反应方案方法的各方面及所附方法步骤的描述中。
此外，本领域的技术人员将理解的是，上述方法及后面中间化合物的官能团可能需要采用保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基团包括任选取代的与/或不饱和的烷基(如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基硅基或二芳基烷基硅基(如叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)、TMS(三甲基硅基)、PMB(对甲氧基苄基)及四氢吡喃基。合适的羧酸保护基团包括(C1-6)-烷基酯或苄基酯。合适的氨基保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-(三甲基硅基)-乙氧基-甲基或2-三甲基硅基乙氧基羰基(Teoc)。合适的S保护基团包括S-C(＝N)NH2，TIPS。
官能团的保护和去保护可在上述方法提到的任何反应之前或之后进行。
此外，本领域的技术人员应该理解的是，为了以替代方式，某些情况下，以更方便的方式获得本发明的化合物，前面提到的各方法步骤可以采用不同的顺序执行，与/或各反应可以在总体路线的不同阶段执行(即结合特定的反应，取代基可以被添加到与上述中间体不同的中间体上和/或对其进行化学转化)。这样可能不再需要保护基团或可能必须采用保护基团。
在另一个实施例中，化合物(1)是游离形式。此处所述“游离形式”指的是式(1)化合物，根据取代基，可以是酸的形式或碱的形式，或是中性化合物。此外，游离形式并不另外包含任何酸性盐或碱性盐。在一个实施例中，游离形式是无水物。在另一个实施例中，游离形式是溶剂化物，如水合物。
在另一个实施例中，化合物(1)是结晶形式。本领域的技术人员可以开展试验，从而发现多晶型，此处这些多晶型被术语“晶型”包括。
当将此处公开的化合物和药物组合物用于上述治疗时，将治疗有效剂量的至少一种化合物施用于需要所述治疗的哺乳动物。
此处所述术语“C1-x烷基”指的是包含1-x个碳原子的烷基，如C1-5或C1-6，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
此处所述术语“C2-炔基”指的是-CCH基团。其中两个碳原子采用三键连接。
此处所述术语“支链C3-6烷基”指的是包含3-6个碳原子的支链烷基，如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基。
此处所述“C3-7环烷基”指的是包含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及1-甲基环丙基。
此处所述术语“C5-7环烷基”指的是包含5-7个碳原子的环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。
此处所述术语“氧代”指的是双键氧原子，还表示为＝O。
此处所述术语“CN”指的是氰基。
此处所述“五元或六元杂芳环”指的是一个五元杂芳环或一个六元杂芳环。五元杂芳环包含5个环原子，其中1至4个环原子是选自N、O和S的杂原子。六元杂芳环包含6个环原子，其中1至5个环原子是选自N、O和S的杂原子。实例包括噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。当所述杂芳环是取代基时，它们被称为噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。还包括恶唑基、噻唑基、噻二唑基、恶二唑基和吡啶酮基。
此处所述术语“杂环，如杂芳基或杂环烷基”指的是由一个或多个3-7元环体系组成的杂环，其中环体系包含一个或多个杂原子，其中所述环体系任选是芳烃。此处所述术语“杂芳基”指的是包含选自O、S和N的一个或多个(例如1-10个，如1-6个)杂原子的单环或双环芳环体系，包括但不限于恶唑基、恶二唑基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基、喹啉基、氮杂喹啉基、异喹啉基、氮杂异喹啉基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、苯并恶唑基、氮杂苯并恶唑基、苯并噻唑基或氮杂苯并噻唑基。此处所述术语“杂环烷基”指的是包含选自O、S和N的一个或多个(例如1-7个，如1-5个)杂原子的单环或双环3-7元脂肪族杂环，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶酮基。
此处所述术语“治疗方法”和“治疗”指的是管理和护理患者，与病症，如疾病或失调做斗争。该术语旨在包括针对患者给定病症提供的所有治疗，如施用活性化合物，缓解症状或并发症，延缓疾病、症状或状况的发展，缓解或减轻症状和并发症，与/或治愈或消除疾病、症状或状况，以及预防疾病，其中预防应理解为管理和护理患者，与疾病、状况或症状做斗争，包括施用活性化合物，防止出现症状或并发症。治疗可以按急性或慢性方式执行。治疗的患者优选是哺乳动物；特别是人类，但是还可以包括动物，如狗、猫、牛、羊和猪。
此处所述本发明式(1)化合物的“治疗有效剂量”指的是足够治愈、缓解或部分抑制给定疾病和其并发症的临床表现所需的量。足够实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”。每种用途的有效剂量将取决于疾病或伤害的严重程度及患者的体重和基本情况。应该理解的是，可以通过常规实验，构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定合适的剂量，这些方法是接受过训练的医生或兽医的普通技能。
另一方面，本发明涉及包含式(1)化合物及任选药学上可接受的添加剂，如载体或赋形剂的药物组合物。
此处所述“药学上可接受的添加剂”旨在包括载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、颜料、香料、防腐剂等，但不限于这些，这些添加剂是本领域的技术人员配制本发明化合物，从而制备药物组合物时考虑使用的添加剂。
本发明组合物中可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂与/或载体，从其与式(1)化合物及药物组合物其它成分相容，并且不会对接受者有害这方面意义来说是药学上可接受的。优选所述组合物应不包含可能带来不良反应，如过敏反应的任何材料。本发明药物组合物可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域的人员熟知的。
如上所述，除此处公开的化合物之外，此处公开的组合物，特别是药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂与/或载体。在一些实施例中，所述药物组合物包括1-99wt％所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂与/或载体和1-99wt％此处公开的化合物。活性成分及药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂与/或载体的总含量并不占组合物，特别是药物组合物重量的100％以上。
在一些实施例中，仅采用此处公开的一种化合物用于上述用途。
在一些实施例中，联合使用此处公开的两种或多种化合物用于上述用途。
包括此处所述化合物的组合物，特别是药物组合物可适用于口服、静脉内、局部、腹膜内、经鼻、口腔、舌下或皮下施用，或者适用于采用例如气雾剂或空气悬浮细粉的形式经呼吸道施用。因此，本发明的药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、粉剂、纳米颗粒、晶体、无定形物质、溶液、透皮贴剂或栓剂的形式。
方法的其它实施例在此处的实验部分进行说明，每种方法及每种起始材料构成的实施例可能是实施例的一部分。
除非指定一个实施例涉及本发明的某些方面，否则，上述实施例应视为涉及此处描述的其中任何一个方面(如“治疗方法”、“药物组合物”、“化合物作为药物的用途”、“化合物在方法中的用途”)以及此处描述的任何一个实施例。
此处引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用而并入本申请中，正如每个参考文献都独立地且特定地通过引用而整体纳入本申请中一样。
此处使用的所有标题和副标题仅仅是为了方便，不应视为以任何方式限制本发明。
除非此处明确指出或上下文明确否定，上述要素各种可能变化的任何组合都包括在本发明内。
除非此处另外指出或上下文清楚否定，在描述本发明的上下文中，词语“一”和“这”及类似的指代应视为包括单数和复数。
此处数值范围的列举仅作为单独谈到每个落在范围内的每个独立值的速记方法，除非另外指明，每个独立值均包括在本说明书中，正如其在此处单独引用一样。除非特别声明，此处提供的所有准确数值都是对应近似值的代表(例如，所有准确示范值都是相对一个特定因子或指标提供，可以视为也提供对应的近似指标，通过“大约”修饰，若合适的话)。
除非本发明另外指出或根据上下文清楚地否定，否则此处描述的所有方法可以按任何合适的顺序执行。
除非另外声明，任何实例及所有实例，或示例性语言(例如“如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，并不限制本发明的范围。除非明确声明，说明书中的任何文字都不应视为表明任何要素是实践本发明必不可少的。
此处专利文件的引用和引入只是为了方便，并不反映这些专利文件的任何有效性、专利性与/或实施性。
此处所述术语“和/或”旨在表示两种替代方案以及单独的每个替代方案。例如，表述“xxx和/或yyy”的意思是“xxx和yyy”；“xxx”；或“yyy”，所有三个替代方案均属于单个实施例。
谈到一个要素或多个要素时采用词语，如“包括”、“具有”、或“包含”描述本发明任何方面或实施例，旨在支持本发明的类似方面或实施例，“组成”、“基本上组成”或“大体上包括”该特定要素或多个要素，除非另外声明或上下文清楚否定(例如，此处将组合物描述为包括某一特定要素应理解为还描述了由该要素组成的组合物，除非另外声明或上下文清楚否定)。根据适用法律允许的最大限度，本发明包括此处各方面或权利要求提出的主题物质的所有修改和相当形式。
本发明将通过下述实例进一步阐明，但是，这些实例不应视为限制本发明的保护范围。前面说明和下述实例公开的特征，独立的特征和这些特征的任何组合，都是实现本发明各种形式的材料。
实验程序(Kd值的评估)
采用荧光各向异性试验测定实例1-45对半乳糖凝集素的亲和力，其中所述化合物作为半乳糖凝集素和荧光素标记糖探针之间相互反应的抑制剂，如
Figure BDA0003529998910000452
P.,Kahl-Knutsson,B.,Huflejt,M.,Nilsson,U.J.,and Leffler H.(2004)Fluorescencepolarization as an analytical tool to evaluate galectin-ligandinteractions.Anal.Biochem.334:36-47,(
Figure BDA0003529998910000453
et al.,2004)and Monovalentinteractions of Galectin-1By Salomonsson,Emma；Larumbe,Amaia；Tejler,Johan；Tullberg,Erik；Rydberg,Hanna；Sundin,Anders；Khabut,Areej；Frejd,Torbjorn；Lobsanov,Yuri D.；Rini,James M.；et al,From Biochemistry(2010),49(44),9518-9532,(Salomonsson et al.,2010)所述。
Figure BDA0003529998910000451
Figure BDA0003529998910000461
Figure BDA0003529998910000471
Figure BDA0003529998910000481
Figure BDA0003529998910000491
Figure BDA0003529998910000501
Figure BDA0003529998910000511
Figure BDA0003529998910000521
Figure BDA0003529998910000531
上表中的一组化合物在口服治疗后具有良好的肠道吸收能力和良好的全身甚至中枢神经系统(CNS)生物利用度。这些化合物被认为是潜在的人类CNS候选药物，例如用于治疗神经退行性疾病，如痴呆症和阿尔茨海默病。
Figure BDA0003529998910000541
上述一些潜在CNS可用化合物，实例2、3、6、12、15、17、32、33、34和35在通过血脑屏障(BBB)的体外细胞模型中显示出较低外排或没有外排和高吸收(Hellinger,E.；Veszelka,S.；Tòth,A.E.；Walter,F.；Kittel,A.；Bakk,M.L.；Tihanyi,K.；Háda,V.；Nakagawa,S.；Duy,T.D.H.；Niwa,M.；Deli,M.A.；Vastag,M.Comparison of BrainCapillary Endothelial Cell-Based and Epithelial(MDCK-MDR1,Caco-2,and VB-Caco-2)Cell-Based Surrogate Blood-Brain Barrier Penetration Models.Eur J PharmBiopharm 2012,82(2),340–351.)，预测这些化合物在CNS中具有可利用性。
实例35的体内小鼠药代动力学
实例35静脉注射(IV)给药1mg/kg和口服(PO)给药10mg/kg导致优异的全身生物利用度，图1。此外，在脑中观察到良好的暴露，图2。口服给药后，实例35脑中的暴露值与血浆中的暴露值之比确定为AUC脑/AUC血浆＝0.19。(AUC＝曲线下面积)
图1：静脉注射和口服给药后的平均血浆水平
Figure BDA0003529998910000551
图2：静脉注射和口服给药后的平均脑组织浓度
Figure BDA0003529998910000552
实例化合物和中间体的合成
一般实验：
在25℃下，采用400MHz Varian仪器记录或采用500MHz Bruker Avance Neo 500仪器记录核磁共振(NMR)谱。
采用残余溶剂作为内标物，以ppm(d)报告化学位移。峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；dt，双重三峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰。
采用Agilent 1100HPLC，并与Agilent MSD质谱仪连接，质谱仪操作模式采用ES(+)离子化模式，获得LC-MS。柱：Waters symmetry 2.1x30mm C18或Chromolith RP-182x50mm。溶剂A水+0.1％TFA，溶剂B乙腈0.1％TFA。波长254nm。
制备型HPLC在Gilson系统上执行。流速：15ml/min。柱：kromasil 100-5-C18柱。波长：220nm。溶剂A水+0.1％TFA，溶剂B乙腈+0.1％TFA。
采用下述缩略语：
Aq:水
Calcd：计算值
CH3CN：乙腈
CuI：碘化亚铜
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
ESI-MS：电喷雾电离质谱法
Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑丙[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯
HPLC：高效液相色谱
LC：液相色谱
MeCN：乙腈
mL：毫升
MeOH：甲醇
MeOD：氘代甲醇
mm：毫米
mM：毫摩尔
MS：质谱
nm：纳米
NaI：碘化钠
NaOMe：甲醇钠
N2：氮气
NMR：核磁共振
Pd(dppf)Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PE：石油醚
pH：酸度
Prep：制备型
rt：室温
TBAF：四丁基氟化铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
UV：紫外
Figure BDA0003529998910000571
埃
下述实例1-45由它们各自的中间体1-44制备。
实例1
3-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000572
将3-氯苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(30mg,0.069mmol)、(3-氟苯基)硼酸(19mg,0.14mmol)、K2CO3(38mg,0.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.6mg,0.010mmol)的二恶烷/水(1mL,2:1)溶液在60℃搅拌3小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(5mg,16％)。[C21H20ClFN2O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：451.1；实测值：450.7。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.55–7.51(m,1H),7.42–7.27(m,5H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),5.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.89–4.86(m,1H),4.57(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,J＝1.9Hz,1H),3.75(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.65(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H)。
实例2
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000581
将5-氯吡啶-3-基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(49mg,0.11mmol)、(4-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(43mg,0.22mmol)、K2CO3(78mg,0.56mg)和Pd(dppf)Cl2(12mg,0.017mmol)溶液在1,4-二恶烷/水(1mL,2:1)中溶解，并在90℃搅拌4小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(5mg,9％)。[C20H17Cl2F2N3O4S][M+H]+的ESI-MSm/z计算值：504.0；实测值：503.8。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),5.91(d,J＝5.4Hz,1H),4.91–4.86(m,1H),4.61(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.43(t,J＝6.1Hz,1H),4.19(d,J＝2.1Hz,1H),3.76–3.65(m,2H)。
实例3
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000582
将Pd(dppf)Cl2(18mg,0.024mmol)加入到5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg,0.16mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(56mg,0.32mmol)和K2CO3(177mg,1.28mmol)的水/二恶烷(1:2,1.5mL)脱气溶液中。将混合物在氩气下在90℃搅拌3小时，然后冷却至环境温度。加入NaOH(3M，0.5mL)，并将混合物搅拌1小时。混合物采用水(10mL)稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将有机相干燥，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(24mg,31％)。[C20H17ClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：488.1；实测值：488.1。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(t,J＝1.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.42–7.30(m,2H),5.91(d,J＝5.4Hz,1H),4.92–4.86(m,1H),4.60(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),3.78–3.64(m,2H)。
实例4
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000591
将Pd(dppf)Cl2(16mg,0.021mmol)加入到5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(80mg,0.14mmol)、2-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(59mg,0.23mmol)和K2CO3(157mg,1.14mmol)的水/二恶烷(1:2,1.5mL)脱气溶液中。将混合物在氩气下在90℃搅拌3小时，然后冷却至环境温度。加入NaOH(3M，0.5mL)，并将混合物搅拌1小时。混合物采用水(10mL)稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将有机相干燥，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(34mg,49％)。[C21H20ClF2N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：484.1；实测值：484.1。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(t,J＝2。1Hz,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),5.91(d,J＝5.3Hz,1H),4.92–4.85(m,1H),4.59(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),3.77–3.64(m,2H),2.17(s,3H)。
实例5
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000601
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(250mg,0.52mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(184mg,1.05mmol)、K2CO3(434mg,3.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(58mg,0.079mmol)的水/二恶烷(1:2,4mL)氮气吹扫溶液在微波反应器中在110℃下加热20分钟。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥、蒸发并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将获得的材料和PCl5(52mg,0.25mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，并加入BF3OEt2(0.031mL,0.25mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后采用DCM稀释，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物与5-溴吡啶-3-硫醇(37mg，0.19mmol)溶于DMF(1mL)中。加入K2CO3(53mg,0.39mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。混合物采用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，将有机相干燥并蒸发。将残余物在室温条件下在NaOMe(0.1mL,1M)和MeOH(1mL)中搅拌1小时。反应用乙酸淬灭，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(12mg，4％)。[C20H17BrF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：532.0；实测值：531.7。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝1.7Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(t,J＝1.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.37(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H),5.89(d,J＝5.4Hz,1H),4.90–4.86(m,1H),4.59(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.43(t,J＝5.8Hz,1H),4.19(d,J＝2.1Hz,1H),3.74–3.67(m,2H)。
实例6
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000602
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(195mg,0.34mmol)、5-溴吡啶-3-硫醇(94mg,0.45mmol)和Cs2CO3(220mg,0.67mmol)的DMF(2.0mL)溶液在室温搅拌20小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配，干燥有机相，蒸发，残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将得到的材料在室温下在MeOH(2.0mL)和NaOMe(1M,1.0mL)中搅拌2小时。反应用乙酸(0.1mL)中和，蒸发，残余物采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(49mg,26％)。[C20H17BrClF2N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：548.0；实测值：547.8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.97(d,J＝0.6Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),5.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.88(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.43(t,J＝6.3Hz,1H),4.19(d,J＝1.7Hz,1H),3.73(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H)。
实例7
5-乙炔基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000611
称取5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(25mg,0.045mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.3mg,0.0045mmol)、CuI(1.0mg,0.0045mol)到烧瓶中，抽真空，然后用氮气吹扫。加入THF(1.5mL)和三甲基硅基乙炔(40μL,0.29mmol)，然后加入Et3N(0.2mL)。混合物采用氮气鼓泡，然后在50℃搅拌19小时。混合物通过EtOAc洗脱的硅胶柱纯化，蒸发，将残余物在室温下在THF(1.0mL)和TBAF(1.0mL,1M THF,1.0mmol)中搅拌10分钟。将混合物在水和EtOAc之间分配，蒸发有机相，残余物通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(11mg，49％)。[C22H18ClF2N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：494.1；实测值：493.9。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.83(bs,1H),8.68(bs,1H),8.25(s,1H),8.22(s,1H),7.97(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),5.90(d,J＝5.3Hz,1H),4.88(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.61(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.44(t,J＝5.7Hz,1H),4.20(d,J＝1.8Hz,1H),3.87(s,1H),3.72(dd,J＝11.5,5.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H)。
实例8
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000621
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(200mg,0.34mmol)、4-氯-2-硫基苯甲腈(221mg,1.04mmol)和Cs2CO3(549mg,1.69mmol)的DMF(2.0mL)溶液在40℃搅拌40小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配，干燥有机相，并蒸发。将残余物在吡啶(2.0mL)和乙酸酐(1.0mL)中搅拌18小时，然后浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将得到的材料在室温下在MeOH(4.0mL)和NaOMe(1M,1.0mL)中搅拌3.5小时。反应用乙酸(0.1mL)中和，蒸发，残余物采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(14mg,19％)。[C22H17Cl2F2N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：528.0；实测值：527.8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.97(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.11(d,J＝5.4Hz,1H),4.92(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.65(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.37(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.0Hz,1H),3.71(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H)。
实例9
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000622
称取Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol)、(4-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(61mg,0.30mmol)和K2CO3(104mg,0.75mmol)到小瓶中，并用氮气吹扫。将2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(78mg,0.15mmol)的二恶烷(2.0mL)溶液、水(0.5mL)依次加入到小瓶中，并用氮气脱气。将混合物在80℃搅拌16小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机相蒸发，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(4.3g,5％)。[C25H23Cl2F2N3O5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：586.1；实测值：586.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.86(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.59(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.42(t,J＝6.1Hz,1H),4.24–4.17(m,3H),4.03(t,J＝7.7Hz,2H),3.74(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),2.34(p,J＝7.7Hz,2H)。
实例10
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000631
称取Pd(dppf)Cl2(20mg,0.026mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(47mg,0.26mmol)和K2CO3(90mg,0.65mmol)到小瓶中，并用氮气吹扫。将2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(67mg,0.13mmol)的二恶烷(1.5mL)溶液、水(0.75mL)依次加入到小瓶中，并用氮气脱气。将混合物在80℃搅拌18小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机相蒸发，残余物通过色谱法(SiO2，PE/EtOAc)纯化。将产物进一步采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(7.8g,11％)。[C25H23ClF3N3O5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：570.1；实测值：570.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.87(dd,J＝11.2,5.4Hz,1H),4.58(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,1H),4.24–4.16(m,3H),4.03(t,J＝7.7Hz,2H),3.74(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),2.34(p,J＝7.7Hz,2H)。
实例11
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000641
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷(500mg,0.95mmol)、K2CO3(659mg,4.77mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(252mg,1.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(105mg,0.14mmol)的水/二恶烷(1:2,4.5mL)氮气吹扫溶液在60℃加热1小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将获得的材料和PCl5(206mg,0.99mmol)溶解在DCM(8mL)中，并加入BF3OEt2(0.12mL,0.99mmol)。将混合物在室温搅拌5小时，然后采用DCM稀释，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物与4-氯-2-硫基苯甲腈(161mg,0.95mmol)溶于DMF(4mL)中。加入K2CO3(210mg,1.52mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。混合物采用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，将有机相干燥并蒸发。将残余物在室温条件下在NaOMe(0.5mL,1M)和MeOH(5mL)中搅拌30分钟。将反应物进行浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(31mg,6％)。[C22H17ClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：512.1；实测值：512.3。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.23–8.21(m,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝0.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝9.3,6.5Hz,2H),6.13(d,J＝5.4Hz,1H),4.93(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.66(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.38(t,J＝6.3Hz,1H),4.25–4.23(m,1H),3.72(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.66(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H)。
实例12
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000642
将2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(60.0mg,0.11mmol)、氰化锌(12.4mg,0.11mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(4.8mg,0.0085mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.8mg,0.0085mmol)和Zn(3.5mg,0.053mmol)的DMF(1mL)氮气吹扫溶液在100℃搅拌2小时。混合物采用EtOAc稀释，并采用水和盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(6mg,11％)。[C21H16ClF3N4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：513.1；实测值：512.8，1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.40–7.33(m,2H),6.21(d,J＝5.3Hz,1H),4.93(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.66(d,J＝11.2Hz,1H),4.31(s,1H),4.20(s,1H),3.68(s,1H),3.66(d,J＝2.1Hz,1H)。
实例13
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000651
将2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(50mg,0.086mmol)、氰化锌(15.1mg,0.13mmol)、Zn(2.8mg,0.043mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.9mg,0.0069mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(3.9mg,0.0069mmol)的DMF(2mL)氮气吹扫溶液在90℃搅拌20小时。混合物采用EtOAc稀释，并采用水和盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.9mg,6％)。[C21H17Cl2F2N4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：529.0；实测值：528.7。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.23(d,J＝5.3Hz,1H),4.95(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.69(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(s,1H),3.74–3.64(m,2H)。
实例14
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000661
将5-氯-2-甲基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(200mg,50％纯度，0.33mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(85.9mg,0.49mmol)、K2CO3(225mg,1.63mmol)和Pd(dppf)Cl2(35.7mg,0.049mmol)的二恶烷(4mL)和水(2mL)的氮气吹扫溶液在60℃搅拌6小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解在MeOH(10mL)和NaOMe(1mL，1M)中。在室温搅拌1小时后，反应用乙酸(0.1mL)淬灭。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(6mg,4％)。[C22H20F3N4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：493.1；实测值：492.9。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.43(s,1H),8.23–8.18(m,2H),7.94(s,1H),7.42–7.35(m,2H),6.11(d,J＝5.4Hz,1H),4.93(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,1H),4.23(d,J＝2.1Hz,1H),3.74–3.63(m,2H),2.46(s,3H)。
实例15
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000662
将5-溴-2-氰基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(453mg,0.66mmol)的MeOH(12mL)、Et3N(3mL)和水(1mL)溶液在室温搅拌16小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥并蒸发。将残余物从EtOAc/PE(6mL,2:1)中重结晶，并滤出晶体，得到标题化合物(167mg,45％)。将滤液进行浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(97mg,26％)。[C21H16BrF3N4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：557.0；实测值：557.0。1HNMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝0.6Hz,1H),7.39(dd,J＝9.3,6.5Hz,2H),6.21(d,J＝5.4Hz,1H),4.95(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(d,J＝1.8Hz,1H),3.74–3.65(m,2H)。
实例16
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000671
向5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.18mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(6.3mg,0.0090mmol)和CuI(1.7mg,0.0090mmol)的THF(2.0mL)氮气吹扫溶液中加入三甲基硅基乙炔(35μL,0.25mmol)，然后加入DIPEA(44μL,0.25mmol)。将混合物在50℃下搅拌20小时，冷却至室温，加入TBAF(0.3mL,1M THF溶液,0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥并蒸发。残余物采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(39mg,43％)。[C23H17F3N4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：503.1；实测值：503.1。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.39(dd,J＝9.1,6.6Hz,2H),6.20(d,J＝5.4Hz,1H),4.94(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.34(t,J＝6.1Hz,1H),4.23(d,J＝2.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.70(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.65(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H)。
实例17
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000672
将4-溴-1-氯-2-氟苯(13μL,0.10mmol)、5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45mg,0.052mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6.0mg,0.0052mmol)溶解在甲苯(0.5mL)、EtOH(0.1mL)和Na2CO3水溶液(52μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流6小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌21小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(3mg，12％)。[C20H18Cl2FN3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：486.0；实测值：486.4。1HNMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.23–8.15(m,2H),7.93(s,1H),7.49(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.91(d,J＝5.4Hz,1H),4.92–4.85(m,1H),4.60(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(d,J＝2.5Hz,1H),3.77–3.69(m,2H)。
实例18
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000681
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-α-D-吡喃半乳糖苷(97mg,0.11mmol)、(6-氟-2-吡啶基)硼酸(31mg,0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.2mg,0.011mmol)溶解在二恶烷(1.0mL)、水(0.5mL)和Na2CO3水溶液(278μL,2M)的脱气混合物中。将混合物在60℃搅拌17小时。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩，并将残余物溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌5小时。将混合物过滤，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(10mg,20％)。[C19H18ClFN4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：453.1；实测值：453.5。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.23(t,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(q,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),6.85(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.94(d,J＝5.4Hz,1H),4.91(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.65(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.22(d,J＝1.9Hz,1H),3.77–3.69(m,2H)。
实例19
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000691
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.016mmol)和2-溴-5-氟-吡啶(87mg,0.49mmol)溶解在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.2mL)和Na2CO3水溶液(246μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，并分离有机相。水相采用EtOAc(2x1mL)萃取，将汇合的有机相干燥并浓缩。将残余物溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在50℃搅拌17小时。将混合物过滤，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(33mg,44％)。[C19H18ClFN4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：453.1；实测值：453.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.50–8.45(m,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.80(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.70(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.94–4.87(m,1H),4.64(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.44(t,J＝5.9Hz,1H),4.25–4.17(m,1H),3.77–3.64(m,2H)。
实例20
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000692
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45mg,0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.0mg,0.0052mmol)和2-溴-4-氟-吡啶(35μL,0.33mmol)溶解在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.2mL)和Na2CO3水溶液(167μL,3M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流20小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌24小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(16mg,32％)。[C19H18ClFN4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：453.1；实测值：453.5。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(t,J＝6.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),5.91(d,J＝5.3Hz,1H),4.90(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.68(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,J＝2.2Hz,1H),3.77–3.66(m,2H)。
实例21
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000701
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-α-D-吡喃半乳糖苷(97mg,0.11mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(25mg,0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.2mg,0.011mmol)溶解在二恶烷(1.0mL)、水(0.5mL)和Na2CO3水溶液(278μL,2M)的脱气混合物中。将混合物在60℃搅拌17.5小时。加入更多的1H-吡唑-3-基硼酸(25mg，0.22mmol)，并将混合物在80℃下搅拌23小时。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化。通过色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH)进一步纯化，得到标题化合物(7mg，15％)。[C17H18ClN5O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：424.1；实测值：424.5。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(t,J＝2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.67(s,1H),6.50(s,1H),5.91(d,J＝5.4Hz,1H),4.92–4.87(m,1H),4.62(dd,J＝11.7,1.9Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,J＝2.0Hz,1H),3.74(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H)。
实例22
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1-甲基-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000711
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(97mg,0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12.9mg,0.011mmol)和3-溴-1-甲基吡唑(22.6μL,0.22mmol)溶解在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.2mL)和Na3CO3水溶液(111μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流23小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌23小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(7.8mg,16％)。[C18H20ClN5O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：438.1；实测值：438.5。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(t,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.89–7.82(m,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H),5.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.91–4.87(m,1H),4.62(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.25–4.17(m,1H),3.92(s,3H),3.76–3.67(m,2H)。
实例23
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000712
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(97mg,0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12.9mg,0.011mmol)和2-溴-1H-咪唑(32.7mg,0.22mmol)溶解在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.2mL)和Na3CO3水溶液(111μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流23小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌23小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(16mg,34％)。[C17H18ClN5O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：424.1；实测值：424.5。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(t,J＝2.1Hz,1H),8.16–8.10(m,1H),7.53(s,2H),5.93(d,J＝5.3Hz,1H),4.93–4.87(m,1H),4.75(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.28–4.22(m,1H),3.75(dd,J＝11.6,5.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H)。
实例24
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(恶唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000721
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(97mg,0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12.9mg,0.011mmol)和2-溴恶唑(32.9mg,0.22mmol)溶解在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.2mL)和Na3CO3水溶液(111μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流23小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌23小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化。通过色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH)进一步纯化，得到标题化合物(15.8mg,33％)。[C17H17ClN4O5S][M+H]+的ESI-MSm/z计算值：425.1；实测值：425.5。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.18(t,J＝2.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.21(s,1H),5.90(d,J＝5.3Hz,1H),4.91–4.86(m,1H),4.66(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.43(t,J＝6.2Hz,1H),4.20(d,J＝1.9Hz,1H),3.75–3.64(m,2H)。
实例25
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000722
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45mg,0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.0mg,0.0052mmol)和4-溴噻唑(9.2μL,0.10mmol)溶解在甲苯(0.5mL)、EtOH(0.1mL)和Na3CO3水溶液(52μL,4M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流6小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(6.0mg,26％)。[C17H17ClN4O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：441.0；实测值：441.5。1HNMR(500Mhz,甲醇-d4)δ9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.23(t,J＝2.1Hz,1H),8.03–7.97(m,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.93–4.88(m,1H),4.64(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.25–4.20(m,1H),3.77–3.68(m,2H)。
实例26
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000731
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45mg,0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.0mg,0.0052mmol)和2-溴噻唑(9.2μL,0.10mmol)溶解在甲苯(0.5mL)、EtOH(0.1mL)和Na2CO3水溶液(52μL,4M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流6小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(7.0mg,31％)。[C17H17ClN4O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：441.0；实测值：441.0。1HNMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(t,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝0.6Hz,1H),7.81(d,J＝3.4Hz,1H),7.54(d,J＝3.4Hz,1H),5.93(d,J＝5.4Hz,1H),4.94–4.88(m,1H),4.67(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.45(t,J＝6.3Hz,1H),4.23(d,J＝1.8Hz,1H),3.74(dd,J＝11.7,5.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.6,7.0Hz,1H)。
实例27
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000732
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(45mg,0.052mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.0mg,0.0052mmol)和2-溴-4-氯噻唑(21mg,0.10mmol)溶解在甲苯(0.5mL)、EtOH(0.1mL)和Na3CO3水溶液(52μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流16小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et3N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(11mg,45％)。[C17H16Cl2N4O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：475.0；实测值：474.7。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(t,J＝2.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.30(s,1H),5.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.91–4.85(m,1H),4.64(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.43(t,J＝5.9Hz,1H),4.20(d,J＝1.8Hz,1H),3.72(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H)。
实例28
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000741
将5-溴吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(189mg,0.29mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(33mg,0.029mmol)和2-溴-4-氯噻唑(115mg,0.58mmol)溶解在甲苯(2.0mL)、EtOH(0.4mL)和Na2CO3水溶液(217μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流19小时。将混合物用水(10mL)稀释，过滤，并用EtOAc(2×10mL)萃取。将汇合的有机相浓缩，并将残余物在室温下在MeOH(2mL)和NaOMe(0.1mL，1M)中搅拌2小时。反应用乙酸淬灭，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(16mg,10％)。[C17H16BrClN4O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：519.0；实测值：518.8。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.33(t,J＝1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.32(s,1H),5.90(d,J＝5.4Hz,1H),4.93–4.88(m,1H),4.66(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.45(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.0Hz,1H),3.74(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H)。
实例29
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000751
将5-氯-2-氰基苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(92mg,0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(17mg,0.015mmol)和2-溴-4-氯噻唑(58mg,0.29mmol)溶解在甲苯(1.0mL)和Na2CO3水溶液(109μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流22小时。将混合物用水(2mL)稀释，过滤，并用EtOAc(2×5mL)萃取。将汇合的有机相浓缩，并将残余物在室温下在MeOH(1mL)和NaOMe(15μL，1M)中搅拌1小时。反应用乙酸淬灭，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(12mg,13％)。[C19H16Cl2N4O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：499.0；实测值：498.7。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝0.5Hz,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.13(d,J＝5.4Hz,1H),4.94(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.71(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.39(t,J＝6.3Hz,1H),4.27–4.22(m,1H),3.72(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.65(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H)。
实例30
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000752
将5-氯-2-氰基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(23mg,0.036mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.2mg,0.0036mmol)和2-溴-4-氯噻唑(14mg,0.073mmol)溶解在甲苯(0.25mL)、EtOH(0.05mL)和Na3CO3水溶液(27μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流10小时。将混合物浓缩，溶解在MeOH(1.0mL)、Et1N(0.15mL)和水(0.05mL)中，并在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(2.5mg,14％)。[C18H15Cl2N5O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：500.0；实测值：499.8。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.32(s,1H),6.23(d,J＝5.4Hz,1H),4.95(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.73(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.33(t,J＝6.2Hz,1H),4.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.71–3.66(m,2H)。
实例31
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000761
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-苄氧基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(77mg,0.11mmol)和钯碳(10mg,0.094mmol)的MeOH(1.0mL)溶液经氢气(1atm)处理。将混合物在50℃加热2小时，冷却至室温，并过滤。将NaOMe(0.2mL，1M)加入到滤液中，在室温搅拌100分钟。加入乙酸(50μL)，将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(11mg,21％)。[C17H17ClN4O5S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：457.0；实测值：457.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),6.34(s,1H),5.89(d,J＝5.3Hz,1H),4.85–4.78(m,1H),4.59(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),3.77–3.63(m,2H)。
实例32
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000771
将5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(183mg,0.38mmol)、苯甲醛二甲基缩醛(114μL,0.75mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30mg,0.14mmol)的MeCN(2.0mL)溶液在室温搅拌72小时。加入更多苯甲醛二甲基缩醛(114μL，0.75mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30mg，0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入Et3N(100μL,0.73mmol)、水和PE，过滤分离沉淀。将得到的固体在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相蒸发并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将得到的材料和NaH(60％油溶液,16mg,0.4mmol)在DMF(2.0mL)中搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(17μL,0.27mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入水，分离沉淀物，并在MeOH中研磨。将所得材料在室温条件下在80％TFA水溶液(2.0mL)中搅拌30分钟。加入冰和PE，并倾析出上清液。将残余物在EtOAc和水之间分配，其中使用NaOH(1M)将pH值调节至大约7。将有机相进行干燥、蒸发，并采用色谱法(SiO2，PE/EtOAc)提纯。将产物在PE/EtOAc(1:1)中研磨，得到标题化合物(54mg,29％)。[C21H19ClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：502.1；实测值：502.1。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.20(t,J＝2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.42–7.33(m,2H),6.23(d,J＝5.1Hz,1H),4.62(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.55(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.41(t,J＝6.2Hz,1H),4.17(d,J＝1.8Hz,1H),3.72(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),3.38(s,3H)。
实例33
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000772
将5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(305mg,0.57mmol)、苯甲醛二甲基缩醛(182μL,1.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30mg,0.14mmol)的MeCN(4.0mL)溶液在室温搅拌20小时。加入Et3N(100μL,0.73mmol)，然后加入水(2.0mL)，将沉淀物过滤分离，滤饼用水和PE洗涤。将得到的固体和NaH(60％油溶液,30mg,0.71mmol)在DMF(4.0mL)中搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(30μL,0.47mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入水，过滤分离沉淀物。将沉淀物在EtOAc/PE(1:2)中重结晶并分离出晶体。将晶体在室温条件下在80％TFA水溶液(2.0mL)中搅拌30分钟。加入冰和PE，并倾析出上清液。将残余物在EtOAc和水之间分配，其中使用NaOH(1M)将pH值调节至大约7。将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到标题化合物(124mg,40％)。[C21H19BrF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：546.0；实测值：546.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(t,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.38(m,2H),6.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.62(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.54(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.75–3.63(m,2H),3.38(s,3H)。
实例34
5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000781
在氮气条件下，将5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(90mg,0.17mmol)的THF(2.0mL)溶液加入到CuI(2.0mg,0.0086mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(6.3mg,0.0086mmol)的混合物中。加入DIPEA(41μL,0.23mmol)，然后加入三甲基硅基乙炔(38μL,0.25mmol)，并将混合物在50℃下搅拌48小时。混合物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，然后从PE/EtOAc(1:1)中研磨。将所得材料在THF(2.0mL)和TBAF(1.0mL，1M THF溶液，1.0mmol)中搅拌45分钟。将混合物在EtOAc、水和NaOH(1mL,1M)之间分配。将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到标题化合物(23mg,28％)。[C23H20F3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：492.1；实测值：492.1。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.43–7.34(m,2H),6.19(d,J＝5.2Hz,1H),4.62(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.54(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,1H),4.18(d,J＝1.8Hz,1H),3.71(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.66(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),3.38(s,3H)。
实例35
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000791
将2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(124mg,0.21mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(9.6mg,0.017mmol)、氰化锌(25.1mg,0.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.8mg,0.0085mmol)和Zn(7.0mg,0.11mmol)的DMF(2.77mL)氮气吹扫溶液在100℃下搅拌1小时。加入更多氰化锌(25.1mg,0.21mmol)、Zn(7.0mg,0.11mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(9.6mg,0.017mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.8mg,0.0085mmol)，并将混合物在100℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，采用EtOAc(30mL)稀释，用水(5×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相干燥，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(22mg,20％)。[C22H18ClF3N4O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：527.1；实测值：526.8,1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.43–7.34(m,2H),6.48(d,J＝5.1Hz,1H),4.67(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H),4.61(dd,J＝11.2,5.1Hz,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,1H),4.18(d,J＝1.9Hz,1H),3.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.43(s,3H)。
实例36
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,3-咪唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000792
将N-[对甲苯磺酰基-(3,4,5-三氟苯基)甲基]甲酰胺(54mg,0.16mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(4.5mL)溶液冷却到-10℃。向该溶液中加入三氯氧磷(V)(36μL,0.39mmol)，然后滴加Et3N(0.11mL,0.79mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(0.5mL)溶液。混合物在1小时内达到室温，然后在室温下再搅拌2小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发，得到粗1,2,3-三氟-5-[异氰基(对甲苯磺酰基)甲基]苯。将5-氯吡啶-3-基-3-氨基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg,0.13mmol)、2-氧代乙酸(8.7mg,0.012mmol)和K2CO3(90mg,0.65mmol)的DMF(0.6mL)溶液在室温搅拌2小时。然后，加入溶于DMF(0.1mL)中的粗1,2,3-三氟-5-[异氰基(对甲苯磺酰基)甲基]苯，将所得混合物在室温搅拌19小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机相干燥并蒸发。残余物采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物(13mg,17％)。[C20H17ClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：488.1；实测值：488.1,1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ9.00(s,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),8.16(s,1H),7.59(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),5.94(d,J＝5.3Hz,1H),4.86–4.83(m,1H),4.74(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.45(t,J＝6.2Hz,1H),4.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.78–3.70(m,2H)。
实例37
5-氯-[3,3-双(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000801
向5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(42mg,0.079mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.5mg,0.013mmol)和K2CO3(45mg,0.32mmol)的二恶烷(1.5mL)和水(0.75mL)的氮气吹扫溶液中加入(3,4,5-三氟苯基)硼酸(24mg,0.13mmol)，将混合物在80℃搅拌18小时。将混合物通过硅胶过滤，蒸发，并通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(1.1mg,2％)。[C25H26ClF3N4O6S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：586.1；实测值：586.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.41–7.29(m,2H),5.63(d,J＝5.2Hz,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(t,J＝6.2Hz,1H),4.19(s,1H),4.10(d,J＝8.6Hz,3H),3.99(d,J＝8.8Hz,2H),3.74(s,4H),3.73–3.54(m,2H)。
实例38
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000811
将5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-(3-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(20mg,0.040mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(11mg,0.060mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.4mg,0.0060mmol)和K2CO3(28mg,0.20mmol)的二恶烷(0.5mL)和水(0.25mL)的氮气吹扫溶液在60℃搅拌1小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥，蒸发，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(12g,60％)。[C21H19ClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：502.1；实测值：502.1。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(t,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),6.24(d,J＝5.3Hz,1H),4.65(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.54(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.41(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(d,J＝2.2Hz,1H),3.75–3.66(m,2H),3.37(s,3H)。
实例39
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000812
将3,4-二氯苯基-2,4-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(40mg,0.066mmol)的MeOH(10mL)、Et3N(0.184mL)和水(0.5mL)溶液在室温搅拌过夜。将混合物过滤，并通过制备型HPLC(MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm,20mL/min,UV 254)纯化，得到标题化合物(17mg,50％)。[C21H16Cl2F3NO5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：522.0；实测值：522.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.57–7.51(m,1H),7.51–7.45(m,1H),5.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.93–4.90(m,1H),4.41(t,J＝6.4Hz,1H),4.26–4.22(m,1H),3.78–3.62(m,2H),3.44(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H)。
实例40
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000821
将3,4-二氯苯基-2,4-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(15mg,0.024mmol)的MeOH(5mL)、Et3N(0.10mL)和水(0.5mL)溶液在室温搅拌过夜。将混合物过滤，滤液通过制备型HPLC(MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm,20mL/min,UV 254)纯化，得到标题化合物(2.5mg,19％)。[C21H16Cl2F3NO4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：538.0；实测值：538.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.81–7.70(m,3H),7.54–7.42(m,2H),5.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.66(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),4.26(s,1H),3.77–3.65(m,2H),3.61(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H)。
实例41
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000822
将3,4-二氯苯基-2,4-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(19mg,0.031mmol)的MeOH(1mL)、Et3N(0.5mL)和水(0.25mL)溶液在室温搅拌过夜。将混合物过滤，并通过制备型HPLC(MeCN/H2O(10mmol/LNH4HCO3)，X-Select 10μm 19*250mm,20mL/min,UV 254)纯化。产物进一步采用制备型SFC纯化，得到标题化合物(3.4mg,21％)。[C20H15Cl2F3N2O5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：523.0；实测值：523.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.89–7.86(m,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),5.80(d,J＝5.2Hz,1H),4.61(s,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(s,1H),3.74–3.61(m,3H)。
实例42
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000831
将3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.19mmol)、2-(2-苄氧基噻唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(112mg,0.28mmol)和K2CO3(130mg,0.94mmol)的二恶烷(1.5mL)和水(0.75mL)溶液采用氮气脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2(28mg,0.038mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机相进行干燥、蒸发，并采用色谱法(SiO2，PE/EtOAc)纯化。在室温下将所得材料在DCM(1.0mL)和TFA(150μL)中搅拌1小时。将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相干燥、蒸发，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到标题化合物(28mg,29％)。[C19H19Cl2N3O5S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：504.0；实测值：504.0。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.07(s,1H),7.82–7.81(m,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),6.13(d,J＝5.2Hz,1H),4.58(m,1H),4.47(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.40(t,J＝6.2Hz,1H),4.16(d,J＝1.9Hz,1H),3.72(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.66(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.36(s,3H)。
实例43
3,4-二氯苯基-3-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000841
向3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(4-碘代)-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(39mg,0.073mmol)、[2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]硼酸(18mg,0.073mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.6mg,0.0073mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(8.2mg,0.015mmol)的二恶烷(0.5mL)氩气脱气溶液中加入K2CO3(72.5μL,2M,0.15mmol)和水(0.18mL)，将混合物在60℃搅拌1小时。混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机相干燥、蒸发并溶解在DCM(1.0mL)和TFA(1.0mL)中。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。残余物采用反相色谱(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(1.8mg,5％)。[C19H20Cl2N4O4S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：503.0；实测值：502.8。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.15(d,J＝5.3Hz,1H),4.63(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.50(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.43(t,J＝6.2Hz,1H),4.20(d,J＝2.0Hz,1H),3.74(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.69(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.38(s,3H)。
实例44
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000842
称取Pd(dppf)Cl2(6mg,0.0082mmol)、(4-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(15mg,0.076mmol)、5-氯-2-氰基苯基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(31mg,0.050mmol)和K2CO3(35mg,0.25mmol)到小瓶中，并用氮气吹扫。将二恶烷(2.0mL)和水(1.0mL)依次加入小瓶中，并用氮气脱气。将混合物在60℃搅拌2小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机相蒸发，残余物使用EtOAc/DCM通过硅胶过滤纯化。将所得材料在室温条件下在TFA/水(0.5mL,4:1)中搅拌20分钟。混合物用NaOH(1M)中和，并用EtOAc萃取两次。将汇合的有机相干燥，蒸发，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化。产物采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(6.0mg,22％)。[C23H19Cl2F2N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：542.0；实测值：542.0。1HNMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝0.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),6.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.66(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.60(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.38(t,J＝6.2Hz,1H),4.20(d,J＝1.8Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),3.43(s,3H)。
实例45
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000851
称取Pd(dppf)Cl2(6mg,0.0082mmol)、(4-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(15mg,0.076mmol)、5-氯-2-氰基苯基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(31mg,0.050mmol)和K2CO3(35mg,0.25mmol)到小瓶中，并用氮气吹扫。将二恶烷(2.0mL)和水(1.0mL)依次加入小瓶中，并用氮气脱气。将混合物在60℃搅拌2小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机相进行蒸发，残余物采用色谱法(SiO2，PE/EtOAc)纯化。将所得材料在室温条件下在TFA/水(0.5mL,4:1)中搅拌20分钟。混合物用NaOH(1M)中和，并用EtOAc萃取两次。将汇合的有机相干燥，蒸发，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化。产物采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物(6.5mg,25％)。[C23H19ClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：526.1；实测值：526.1。1HNMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),6.38(d,J＝5.1Hz,1H),4.65(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.59(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,1H),4.20(d,J＝1.8Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),3.42(s,3H)。
中间体1
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-脱氧-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃半乳糖
Figure BDA0003529998910000861
将1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃古洛糖(gulofuranose)(5.00g,19.2mmol)的DCM(100mL)和吡啶(3.1mL,38.4mmol)溶液冷却至0℃，并逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.9mL，23.1mmol)的DCM(20mL)溶液。在10℃搅拌1小时后，混合物通过加入碎冰淬灭。将混合物在DCM和HCl(1M)之间分配，有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。向粗产物和Cs2CO3(6.25g,19.2mmol)的DMF(60mL)溶液中加入4-溴吡唑(5.65g,38.4mmol)。在室温下搅拌18小时后，将冰加入混合物中，滤出固体，并用33％MeOH水溶液洗涤，然后干燥，得到产物(7.29g,97％)。[C15H21BrN2O5][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：389.1；实测值：388.8。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.53(s,1H),7.52(s,1H),5.98(d,J＝3.9Hz,1H),4.90(dd,J＝3.9,2.3Hz,1H),4.68(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),4.34–4.22(m,2H),4.06(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.89(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),1.64(s,3H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.38(s,3H)。
1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000862
将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-脱氧-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃半乳糖(6.00g,15.4mmol)溶解在TFA(24mL)和水(96mL)中，并在室温搅拌3小时。使用MeCN蒸发混合物，共沸脱除水和TFA，最后在真空中处理1小时。将粗产物溶解在EtOAc(30mL)中。加入Et3N(23.5mL,167mmol)，将温度保持在40℃，并以保持相同温度的速率加入乙酸酐(13.3mL，139mmol)。将混合物在40℃搅拌6小时，在室温搅拌72小时，然后冷却至0℃。缓慢加入HCl(42mL,2M,84mmol)，将混合物在EtOAc和水之间分配。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相蒸发，并将残余物在EtOAc(10mL)和PE(20mL)中搅拌。通过过滤分离沉淀，采用EtOAc/PE(1:4)洗涤，干燥，得到产物(1.79g，27％)。[C17H21BrN2O9][M-AcOH]+的ESI-MS m/z计算值：417.0；实测值：416.6。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.48(s,2H),5.83-5.73(m,2H),5.48(d,J＝2.9Hz,1H),4.75(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),4.21–4.05(m,3H),2.15(s,3H),2.04(s,6H),1.93(s,3H)。
3-氯苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000871
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(615mg,1.29mmol)和PCl5(349mg,1.68mmol)的DCM(8mL)溶液中加入BF3OEt2(0.26mL,2.15mmol)，将所得混合物在室温下搅拌24小时。将溶液采用冰/水洗涤，有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥和蒸发。将粗产物和3-氯苯硫醇(0.12mL，1.00mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入NaH(60％油溶液，77mg，2.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，将有机相干燥、浓缩并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物的混合物。将产物的混合物在室温条件下在MeOH(4mL)和NaOMe(1M,0.5mL)中搅拌1小时。混合物用AcOH淬灭，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到产物(68mg,12％)。[C15H16BrClN2O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：435.0；实测值：434.6。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.62(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.33–7.27(m,2H),5.77(d,J＝5.4Hz,1H),4.77(dd,J＝11.4,5.4 1H),4.53(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),4.14(d,J＝2.2Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.65(dd,J＝11.4,6.5Hz,1H)。
中间体2
5-氯吡啶-3-基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000872
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(930mg,1.95mmol)和PCl5(528mg,2.53mmol)的DCM(15mL)溶液中加入BF3OEt2(0.31mL,2.53mmol)，将所得混合物在室温下搅拌5小时。将溶液采用冰/水洗涤，有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥和蒸发。将残余物与5-氯吡啶-3-硫醇(213mg,1.46mmol)溶解在DMF(7mL)中，加入NaH(60％油溶液，112mg,2.92mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物采用EtOAc稀释，并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。将有机相干燥，浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。所得材料在室温下与NaOMe(0.5mL，1M)和甲醇(6mL)搅拌1小时。反应用AcOH淬灭，蒸发，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到产物(49mg,6％)。[C14H15BrClN3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：436.0；实测值：435.6。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(s,1H),5.88(d,J＝5.4Hz,1H),4.80(dd,J＝11.3,5.4 1H),4.56(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.14(d,J＝2.0Hz,1H),3.73–3.63(m,2H)。
中间体3
2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物
Figure BDA0003529998910000881
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(2.0g,4.06mmol)和PCl5(1.73g,8.12mmol)在DCM(30mL)中搅拌，加入BF3OEt2(0.65mL,5.30mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，加入更多BF3OEt2(0.33mL,2.64mmol)，并在室温下继续搅拌2小时。将混合物在冰、水、NaOH(10mL，5M)和DCM之间分配，将有机相分离，干燥并蒸发，得到产物(1.92g，定量产率)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.50(s,1H),7.48(s,1H),5.79(dd,J＝11.3,8.5Hz,1H),5.50(d,J＝3.1Hz,1H),5.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),4.23–4.08(m,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),1.99(s,3H)。
5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000882
将NaH(60％油溶液,50mg,1.31mmol)加入到2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(495mg,1.09mmol)和5-氯吡啶-3-硫醇(159mg,1.09mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌21小时。加入更多的5-氯吡啶-3-硫醇(80mg,0.55mmol)和NaH(60％油溶液,25mg,0.55mmol)，并将混合物再搅拌4小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用水(5x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(148mg,24％)。[C20H22BrClN3O7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：562.0；实测值：562.1。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.57(s,1H),8.52(s,1H),7.88(s,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),6.09(d,J＝5.1Hz,1H),6.00–5.91(m,1H),5.54(s,1H),4.85(d,J＝11.9Hz,1H),4.83–4.74(m,1H),4.17–4.05(m,2H),2.09–1.99(m,9H)。
中间体6
3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃半乳糖
Figure BDA0003529998910000891
将1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃古洛糖(12.54g,48.2mmol)的DCM(150mL)和吡啶(7.8mL,96.4mmol)溶液冷却到0℃，并逐滴加入三氟甲磺酸酐(9.8mL,57.9mmol)的DCM(30mL)溶液。在10℃搅拌1小时后，混合物通过加入碎冰淬灭。将混合物在DCM和HCl(1M)之间分配，有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。向粗产物和Cs2CO3(15.7g,48.2mmol)的DMF(150mL)溶液中加入4-碘吡唑(13.36g,67.5mmol)。在室温下搅拌2小时后，将冰加入混合物中，滤出固体，并用33％MeOH水溶液洗涤，然后干燥，得到产物(23.9g，定量产率)。[C15H21IN2O5][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：437.1；实测值：436.9。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.58(s,1H),7.54(s,1H),5.98(d,J＝4.0Hz,1H),4.89(dd,J＝3.9,2.3Hz,1H),4.71(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),4.31(dd,J＝6.7,4.4Hz,1H),4.29–4.22(m,1H),4.05(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.88(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),1.64(s,3H),1.45(s,3H),1.38(s,6H)。
1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000892
将3-脱氧-3-(4-碘-1H-1,2-吡唑-1-基)-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃半乳糖(6.00g,15.4mmol)溶解在TFA(40mL)和水(100mL)中，并在室温搅拌1小时。使用MeCN蒸发混合物，共沸脱除水和TFA，最后在真空中处理1小时。将粗产物溶解在EtOAc(105mL)中，加入Et3N(105mL)和乙酸酐(53mL,560mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物冷却至0℃，依次缓慢加入EtOAc(200mL)和HCl(280mL,2M)。将混合物搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物使用EtOAc/PE(1:1)通过硅胶过滤并浓缩。将所得浆状物溶解在EtOAc(50mL)中，缓慢加入PE(80mL)，导致结晶。通过过滤分离晶体，得到产物(9.68g，58％纯度，38％)。蒸发滤液，得到更多的产物(15.8g，65％纯度，62％)。[C17H21IN2O9][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：525.0；实测值：524.8。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.52(s,1H),7.50(s,1H),5.82–5.75(m,2H),5.47(d,J＝3.1Hz,1H),4.79(m,1H),4.16–4.07(m,3H),2.15(s,3H),2.04(s,6H),1.93(s,3H)。
1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000901
称取Pd(dppf)Cl2(582mg,0.76mmol)、1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷(2.2g,3.78mmol)、K2CO3(2.61g,18.9mmol)和(4-氯-3,5-二氟苯基)硼酸(994mg,4.9mmol)到烧瓶中，并采用氮气吹扫。依次将二恶烷(10mL)和水(5.0mL)加入到烧瓶中，并用氮气脱气。将混合物在60℃搅拌1小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机相蒸发，残余物采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(1.03g,77％)。[C23H23ClF2N2O9][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：545.1；实测值：544.9。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),5.85(bs,2H),5.55(bs,1H),4.81(bs,1H),4.21–4.07(m,3H),2.17(s,3H),2.02(s,3H),1.93(s,3H)。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物
Figure BDA0003529998910000902
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(1.022g,1.87mmol)和PCl5(996mg,4.7mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BF3OEt2(0.48mL,3.74mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。将溶液在DCM和冰/水/NaOH(2M)之间分配。将有机相干燥并蒸发，得到产物(1.34g，定量收率)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.81(bs,2H),7.04(d,J＝7.3Hz,2H),5.86(bs,1H),5.58(s,1H),5.43(bs,1H),4.91(bs,1H),4.26–4.11(m,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H)。
中间体9
5-氯-2-氰基苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000911
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(1.00g,1.32mmol)、4-氯-2-硫基苯甲腈(314mg,1.85mmol)和K2CO3(360mg,2.6mmol)在60℃在DMF(8.0mL)中搅拌2小时。将混合物在EtOAc/水/HCl之间分配，收集有机相，将其干燥并蒸发。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，将所得材料在MeOH(4mL)和NaOMe(1M,0.5mL)中在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸(60μL)中和，蒸发，残余物通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到产物(80mg,13％)。[C16H15BrClN3O4S][M+H]+的ESI-MSm/z计算值：460.0；实测值：459.7。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.07(d,J＝5.4Hz,1H),4.84(m,1H),4.61(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),4.17(d,J＝2.0Hz,1H),3.68(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H)。
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000912
将5-氯-2-氰基苯基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(302mg,0.65mmol)的EtOH(8.0mL)和NaOH(3M,4.0mL)溶液混合物在50℃搅拌17小时。将混合物在70℃搅拌2小时，然后浓缩，并在pH 1-2条件下在EtOAc/水/HCl之间分配。将有机相干燥，蒸发，残余物通过色谱法(SiO2，PE/EtOAc)纯化。将所得材料、1-羟基苯并三唑水合物(147mg，0.93mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(183mg,0.93mmol)在DMF(4mL)中搅拌，加入氮杂环丁烷(91μL,1.24mmol)，然后加入Et3N(91μL,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，然后将其在盐水和EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取3次，将合并的有机相干燥、蒸发并通过色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH)纯化，得到产物(157mg，49％)。[C19H21BrClN3O4S][M+H]+的ESI-MSm/z计算值：518.0；实测值：517.8。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(d,J＝5.4Hz,1H),4.78(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.54(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,1H),4.19(d,J＝7.8Hz,2H),4.14(d,J＝2.5Hz,1H),4.02(d,J＝7.7Hz,2H),3.71(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.66(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),2.34(p,J＝7.7Hz,2H)。
中间体12
2-溴-5-氯-吡啶-3-硫醇
Figure BDA0003529998910000921
向冰冷的2-溴-5-氯-3-氟-吡啶(2.00g，9.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢硫化钠水合物(682mg，8.5mmol)。在室温下2小时后，将混合物在乙醚和HCl(0.5M)之间分配。采用NaOH(0.5M)萃取有机相。水相用HCl(5M)酸化直至形成沉淀。过滤得到产物(735mg，34％)。[C5H4BrClNS][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：223.9；实测值：223.6。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),4.04(s,1H)。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基氯化物
Figure BDA0003529998910000922
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷(7.74g,14.7mmol)、PCl5(6.28g,29.5mmol)的DCM(100mL)溶液中加入BF3OEt2(3.95mL,29.5mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，然后在冰/水和DCM之间分配，加入NaOH(85mL，2M)，洗涤过程中pH变为大约5。将有机相干燥并蒸发，得到产物(6.2g，60％纯度)，其无需纯化即可用于后续步骤。
2-溴-5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000923
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(2.20g,60％纯度,2.63mmol)、2-溴-5-氯-吡啶-3-硫醇(710mg,3.16mmol)和K2CO3(729mg,5.27mmol)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌2小时。将混合物采用EtOAc稀释，并用水、NaOH(1M)和盐水洗涤。将有机相浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(700mg,60％纯度)。[C20H21BrClIN3O7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：687.9；实测值：687.7。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),6.24(d,J＝5.7Hz,1H),6.02(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),5.56–5.51(m,1H),4.93(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),4.73–4.67(m,1H),4.18–4.04(m,2H),2.05(d,J＝2.6Hz,3H),2.01(d,J＝2.4Hz,3H),1.97(s,3H)。
2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000931
向2-溴-5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(700mg,60％纯度,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(112mg,0.152mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(215mg,1.22mmol)和K2CO3(702mg,5.08mmol)的二恶烷(6mL)和水(3mL)溶液在60℃搅拌80分钟，然后在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，并在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，并且将获得的材料溶解在MeOH(20mL)和NaOMe(2mL，1M)中。1小时后，反应用乙酸(200μL)淬灭，并将混合物浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到产物(60mg,9％)。[C20H17BrClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：566.0；实测值：565.8。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.21–8.16(m,3H),7.92(s,1H),7.40–7.33(m,2H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),4.94(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.66(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),4.30(t,J＝6.1Hz,1H),4.20(d,J＝2.1Hz,1H),3.75–3.63(m,2H)。
中间体13
2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000941
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(270mg,0.52mmol)、2-溴-5-氯-吡啶-3-硫醇(291mg,1.30mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(844mg,2.59mmol)。在40℃搅拌18小时后，加入更多的2-溴-5-氯-吡啶-3-硫醇(100mg,0.45mmol)。在50℃下反应6小时后，混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机相进行干燥、浓缩到硅胶上，并采用色谱法(SiO2，PE/EtOAc)纯化。通过制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)进一步纯化，得到呈白色固体状的产物(51mg,17％)。[C20H17BrCl2F2N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：581.9；实测值：581.8。1HNMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.23–8.19(m,2H),7.99(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.14(d,J＝5.4Hz,1H),4.96(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.69(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(d,J＝2.1Hz,1H),3.77–3.64(m,2H)。
中间体14
3-氟-5-甲基-吡啶-2-腈
Figure BDA0003529998910000942
将2-溴-3-氟-5-甲基-吡啶(300mg,1.58mmol)、氰化锌(371mg,3.16mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(71mg,0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(72.6mg,0.13mmol)和Zn(51mg,0.79mmol)的DMF(5mL)氮气吹扫溶液在100℃下搅拌16小时。停止搅拌混合物，并让固体沉淀。将上清液在EtOAc和盐水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥、浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(202mg，94％)。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),7.44–7.36(m,1H),2.48(s,3H)。
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000943
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(420mg，60％纯度,0.84mmol)的DMF(4mL)溶液中加入硫代乙酸钾(144mg,1.26mmol)。在室温下搅拌19小时后，将混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。干燥有机相，浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将所得材料与3-氟-5-甲基-吡啶-2-腈(90.7mg,0.67mmol)一起溶解在DMF(2mL)中，加入二乙胺(114μl,1.11mmol)。在室温下反应20小时后，混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥、浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(200mg,50％纯度,59％)。[C22H20F3N4O4S][M+H]+的ESI-MSm/z计算值：615.0；实测值：614.8。
中间体15
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000951
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷(2.70g,5.15mmol)、K2CO3(3.56g,25.8mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(1.36g,7.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(565mg,0.77mmol)的水/二恶烷(1:2,22.5mL)氮气吹扫溶液在60℃加热1小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。将获得的材料和PCl5(1.17g,5.63mmol)溶解在DCM(45mL)中，并加入BF3OEt2(0.80mL,6.50mmol)。将混合物在室温搅拌5小时，然后采用DCM稀释，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物与硫代乙酸钾(742mg，6.50mmol)溶解在DMF(20mL)中，并将混合物在30℃下搅拌18小时。混合物采用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相进行干燥、蒸发，并采用色谱法(SiO2，PE/EtOAc)纯化。将得到的材料和5-溴-3-氟吡啶-2-腈(750mg,3.73mmol)溶解在DMF(8mL)中，并加入二乙胺(0.72mL,7.00mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，有机相采用水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(453mg,13％)。[C27H22BrF3N4O7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：683.0；实测值：683.0。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.06(dd,J＝8.2,6.4Hz,2H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.12(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.89(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),4.83–4.77(m,1H),4.20–4.08(m,2H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H)。
中间体17
5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000961
称取5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(428mg,0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg,0.076mmol)、双(频哪醇)二硼(579mg,2.28mmol)和乙酸钾(373mg,3.80mmol)到小瓶中，并用氩气吹扫。向小瓶中加入脱气的DMSO(7.0mL)，并将混合物在85℃下搅拌17小时。混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(3x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(228mg,34％)。[C26H33BClN3O9S][M+H]+的ESI-MSm/z：610.2；实测值：610.0。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.52(s,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),6.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.97(dd,J＝11.7,5.4Hz,1H),5.54(d,J＝2.2Hz,1H),4.91(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),4.82–4.77(m,1H),4.19–4.11(m,1H),4.08(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.32(d,J＝3.8Hz,12H)。
中间体18
5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000962
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(3.0g，60％纯度,3.59mmol)、5-氯吡啶-3-硫醇(1.05g,7.2mmol)和Cs2CO3(2.4g,7.2mmol)的DMF(10.0mL)溶液在室温下搅拌3小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配，将有机相干燥并蒸发。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(1.48g,75％纯度，26％)。[C20H21ClIN3O7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：610.0；实测值：609.8。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),6.11(d,J＝5.6Hz,1H),5.96(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),5.53(d,J＝2.9Hz,1H),4.88(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.80–4.74(m,1H),4.19–4.06(m,2H),2.04(s,6H),2.01(s,3H)。
中间体28
1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000971
将1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷(5.243g,10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg,1.00mmol)、双(频哪醇)二硼(7.618g,30.0mmol)和乙酸钾(4.907g,50.0mmol)溶解在脱气的DMF(100mL)中，并将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩至约50mL，并用PE/EtOAc(1:1，500mL)稀释。将溶液采用水(3x 500mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(4.22g,50％纯度，81％)。[C23H33BN2O11][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：525.2；实测值：525.0。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.73(s,1H),5.88–5.78(m,2H),5.47(s,1H),4.88–4.77(m,1H),4.24–4.07(m,3H),2.15(s,3H),2.03(s,6H),1.90(s,3H),1.35–1.22(m,12H)。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖基氯化物
Figure BDA0003529998910000972
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷(1.00g,50％纯度,1.19mmol)和PCl5(794mg,3.81mmol)的DCM(15.7mL)溶液中加入BF3OEt2(0.47mL,3.81mmol)。将混合物在室温搅拌24小时，然后倒到冰/DCM(1:1,70mL)上，并用NaOH(1M)中和。分离有机相，水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到产物(1.01g,50％纯度)，其无需纯化即可用于后续步骤。
5-溴吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000981
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(500mg,50％纯度,1.00mmol)和5-溴吡啶-3-硫醇(285mg,1.50mmol)的DMF(8.1mL)溶液中加入NaH(60％油溶液,76.5mg,2.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌21小时。混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(5×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(189mg，20％纯度，29％)。[C26H33BBrN3O9S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：654.1；实测值：654.0。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.61(d,J＝2.0Hz,2H),8.03(t,J＝1.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),6.14(d,J＝5.5Hz,1H),5.96(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),5.54(d,J＝2.6Hz,1H),4.90(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),4.79(t,J＝6.4Hz,1H),4.19–4.05(m,2H),2.03(s,6H),1.98(s,3H),1.25(s,12H)。
中间体29
5-氯-2-氰基苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000982
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖苷(4.22g,50％纯度,8.05mmol)和PCl5(3.35g,16.1mmol)的DCM(66.2mL)溶液中加入BF3OEt2(1.99mL,16.1mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后倒到冰上，并用NaOH(1M)中和。分离有机相，水相用DCM(70mL)萃取。将汇合的有机相干燥和蒸发。将残余物溶解在DMF(25mL)中，加入4-氯-2-硫基-苯甲腈(500mg,2.95mmol)，然后加入NaH(60％油溶液，130mg，3.40mmol)，并将混合物在60℃加热1小时。加入EtOAc(250mL)，将混合物用NaOH(0.1M，250mL)、水(3×250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机相干燥、蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(92mg,50％纯度,2％)。[C28H33BClN3O9S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：634.2；实测值：634.0。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.22(d,J＝5.4Hz,1H),6.00(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),5.58–5.54(m,1H),4.90(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),4.81(t,J＝4.3Hz,1H),4.14–4.09(m,2H),2.02(s,6H),2.00(s,3H),1.35–1.30(m,12H)。
中间体30
2-溴-5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000991
向2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(500mg,50％纯度,1.00mmol)和2-溴-5-氯吡啶-3-硫醇(336mg,1.50mmol)的DMF(8.1mL)溶液中加入NaH(60％油溶液,76.5mg,2.00mmol)，将混合物在50℃下加热3小时。混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(5×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(53mg，50％纯度，8％)。[C26H32BBrClN3O9S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：688.1；实测值：688.0。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),6.29(d,J＝5.6Hz,1H),6.04(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),5.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.98(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.76–4.69(m,1H),4.17–4.09(m,2H),2.05(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H),1.34(d,J＝3.8Hz,12H)。
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910000992
将2-溴-5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(53mg,0.077mmol)、氰化锌(9.0mg,0.077mmol)、Zn(2.5mg,0.038mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.8mg,0.0031mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(3.5mg,0.0062mmol)的DMF(1.0mL)氩气吹扫溶液在100℃搅拌3小时。加入更多氰化锌(4.5mg，0.038mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2小时。混合物用EtOAc(10mL)稀释，通过硅藻土塞过滤，用水(5×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥、浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(23mg,40％纯度,47％)。[C27H32BClN4O9S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：635.2；实测值：634.9。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.57(s,1H),8.08(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),6.26(d,J＝4.9Hz,1H),6.13–5.98(m,1H),5.65–5.48(m,1H),5.02–4.85(m,1H),4.84–4.66(m,1H),4.20–4.05(m,2H),2.03(s,3H),2.03(s,3H),2.02(s,3H),1.25(s,12H)。
中间体31
2-苄氧基-4-溴噻唑
Figure BDA0003529998910001001
称取苯甲醇(2.00g，18.3mmol和NaH(60％油溶液，1.1g，27.5mmol)到瓶中，并加入THF(10mL)。当气体逸出停止时，加入2,4-二溴噻唑(3.25g,13.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在乙醚和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥、蒸发和通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(3.23g，92％)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.49–7.34(m,5H),6.62(s,1H),5.46(s,2H)。
5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(2-苄氧基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001002
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.016mmol)和2-苄氧基-4-溴噻唑(133mg,0.49mmol)溶解在甲苯(1.0mL)、EtOH(0.2mL)和Na2CO3水溶液(246μL,2M)的脱气混合物中，并将所得混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，并分离有机相。水相采用EtOAc(2x 1mL)萃取，将汇合的有机相干燥并浓缩。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(77mg,70％)。[C30H29ClN4O8S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：673.1；实测值：673.2。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.52(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.51–7.45(m,2H),7.45–7.35(m,3H),6.59(s,1H),6.13(d,J＝5.5Hz,1H),6.00(dd,J＝11.6,5.6Hz,1H),5.59(d,J＝9.4Hz,1H),5.48(s,1H),4.91(d,J＝9.2Hz,1H),4.85–4.77(m,1H),4.18–4.06(m,2H),2.04(s,6H),2.01(s,3H)。
中间体35
2-溴-5-氯吡啶-3-基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001011
将2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(511mg,0.90mmol)、苯甲醛二甲基缩醛(176μL,1.17mmol)和甲磺酸(67μL,1.03mmol)在室温搅拌30分钟，然后加入Et3N(200μL)。将混合物用EtOAc(50mL)，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥和浓缩。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(158mg,27％)。[C27H20BrClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：654.0；实测值：653.8。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.47–7.38(m,5H),7.09–7.02(m,2H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),5.59(s,1H),4.99(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),4.77(dd,J＝11.0,3.6Hz,1H),4.57(d,J＝2.5Hz,1H),4.42(dd,J＝12.8,1.4Hz,1H),4.24(s,1H),4.19(dd,J＝12.9,1.7Hz,1H)。
2-溴-5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001021
向2-溴-5-氯吡啶-3-基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(158mg,0.24mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入NaH(60％油溶液,19mg,0.48mmol)和碘甲烷(22.5μL,0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物在室温条件下在80％TFA水溶液(0.83mL)中搅拌20分钟。加入NaOH(10mL,1M)，然后用EtOAc(2x 10mL)萃取混合物。将汇合的有机相干燥、浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(124mg,84％)。[C21H18BrClF3N3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：580.0；实测值：579.7。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.68(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),4.61(dd,J＝11.1,5.1Hz,1H),4.29(t,J＝6.1Hz,1H),4.17(s,1H),3.75(d,J＝6.1Hz,2H),3.44(s,3H)。
中间体36
N-[对甲苯磺酰基-(3,4,5-三氟苯基)甲基]甲酰胺
Figure BDA0003529998910001022
向对甲苯亚磺酸钠盐(250mg,1.41mmol)的水(1.67mL)和叔丁基甲基醚(0.83mL)溶液中滴加浓HCl(125μL)，并将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物稀释，并分离各相。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。将所得材料与3,4,5-三氟苯甲醛(150mg,0.94mmol)、D(+)-10-樟脑磺酸(22mg,0.094mmol)和甲酰胺(93μL,2.34mmol)一起溶解在甲苯/MeCN(2.0mL，1:1)中。在60℃搅拌18小时后，将混合物浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(54mg,17％)。[C15H12F3NO3S][M+Na]+的ESI-MS m/z计算值：366.0；实测值：366.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(d,J＝10.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(dd,J＝10.4,4.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝10.6Hz,1H),2.43(s,3H)。
5-氯吡啶-3-基-3-氨基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001031
将5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(330mg,0.72mmol)的MeOH(2mL)和NaOMe(0.5mL,1M)溶液在室温搅拌3小时。混合物用乙酸(0.1mL)淬灭，浓缩，并在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥、蒸发并溶解MeOH(7mL)中。加入1,3-丙二硫醇(216μL，2.16mmol)，然后加入Et3N(301μL,2.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩，并在EtOAc和水之间分配。将水相蒸发，得到产物(169mg,77％)。[C11H15ClN2O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：307.0；实测值：307.0。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(t,J＝2.1Hz,1H),5.72(d,J＝5.3Hz,1H),4.28(t,J＝6.0Hz,1H),4.08(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),3.96(d,J＝2.4Hz,1H),3.75–3.66(m,2H),2.92(dd,J＝10.6,3.1Hz,1H)。
中间体37
2-溴-5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001032
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(798mg,1.58mmol)、2-溴-5-氯吡啶-3-硫醇(474mg,1.90mmol)和K2CO3(445mg,3.2mmol)的DMF(4.0mL)溶液在室温搅拌19小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥、浓缩，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(234mg,23％)。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.46(d,J＝3.3Hz,1H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.02(dd,J＝11.7,5.6Hz,1H),5.54(s,1H),4.90(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),4.74–4.65(m,1H),4.10(m,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.97(s,3H)。
5-氯-2-{N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基}-吡啶-3-基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001041
将2-溴-5-氯吡啶-3-基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-(4-溴-1H-1,2-吡唑-1-基)-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.15mmol)、DIPEA(0.29mL,2.25mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐(73mg,0.5mmol)的MeCN(2.0mL)溶液在微波反应器中在130℃搅拌3小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相干燥并蒸发。在室温下将所得材料在MeOH(2.0mL)和NaOMe(1.0mL,1M)中搅拌4小时。混合物采用乙酸(0.2mL)中和，浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到产物(42mg,43％)。[C19H22BrClN4O5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：533.0；实测值：533.0。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.54(s,1H),5.62(d,J＝5.4Hz,1H),4.83(s,4H),4.78(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.61(d,J＝9.8Hz,2H),4.54(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),4.49(d,J＝9.7Hz,2H),4.36(t,J＝5.9Hz,1H),4.13(d,J＝1.9Hz,1H),3.72–3.60(m,2H)。
中间体38
3-脱氧-3-(3-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃半乳糖
Figure BDA0003529998910001042
将1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃古洛糖(5.00g,19.2mmol)的DCM(100mL)和吡啶(3.11mL,38.4mmol)溶液冷却到0℃，并逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.88mL,23.1mmol)的DCM(15mL)溶液。在10℃搅拌30分钟后，通过滴加HCl(1M)使混合物淬灭。将混合物在DCM和HCl(1M)之间分配，有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。将部分所得材料(2.3g，5.86mmol)和Cs2CO3(1.91g,5.86mmol)溶解在DMF(30mL)中。向溶液中加入3-碘吡唑(1.31g，6.74mmol)，并将混合物在室温搅拌20小时。加入冰并滤出固体。固体采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)进一步纯化，得到产物(1.22g,48％)。[C15H21IN2O5][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：437.1；实测值：437.0。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝2.3Hz,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),5.99(d,J＝4.0Hz,1H),4.94(dd,J＝4.0,2.4Hz,1H),4.69(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),4.32(dd,J＝7.1,4.1Hz,1H),4.22(td,J＝6.8,4.1Hz,1H),4.04(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),3.89(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),1.63(s,3H),1.44(s,3H),1.38(s,3H),1.37(s,3H)。
1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(3-碘-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001051
将3-脱氧-3-(3-碘-1H-1,2-吡唑-1-基)-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃半乳糖(1.22g,2.79mmol)的TFA/水(5mL,4:1)溶液在室温搅拌1小时。加入水(2mL)，使用MeCN蒸发混合物，共沸脱除水和TFA。最后在真空中处理残余物。将粗产物溶解在EtOAc(8mL)中，加入Et3N(4.57mL,33.5mmol)，然后加入乙酸酐(2.64mL,27.9mmol)。将混合物在30℃下搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，依次缓慢加入EtOAc(15mL)和HCl(30mL,1M)。将混合物搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到呋喃糖苷/吡喃糖苷混合物形式的产物(1.135g)。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步。[C17H21IN2O9][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：525.0；实测值：525.0。
5-氯吡啶-3-基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-(3-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001052
向1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-脱氧-3-(3-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖苷(1.10g,2.10mmol)和PCl5(568mg,2.73mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三氟化硼乙醚(0.78mL,6.29mmol)，将所得混合物在室温下搅拌7小时。溶液用DCM稀释，并用冰/水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥，蒸发，并将残余物与5-氯吡啶-3-硫醇(458mg，3.15mmol)一起溶解在DMF(10mL)中。加入K2CO3(580mg,4.20mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。将有机相干燥、浓缩并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。在室温下将所得材料在MeOH(15mL)和NaOMe(1mL,1M)中搅拌1小时。反应用dowex淬灭，过滤并蒸发滤液。将获得的残余物和对甲苯磺酸一水合物(58mg,0.30mmol)溶解在MeCN(40mL)中，并加入苯甲醛二甲基缩醛(0.23mL,1.51mmol)。在室温下搅拌混合物3天，然后加入更多对甲苯磺酸一水合物(58mg，0.30mmol)和苯甲醛二甲基缩醛(0.23mL，1.51mmol)，并将混合物在室温下再搅拌20小时。加入Et3N(0.14mL，1.01mmol)，并将混合物浓缩。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相干燥、蒸发，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(226mg,19％收率)。[C21H19ClIN3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：572.0；实测值：572.0。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(t,J＝2。1Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.43–7.35(m,6H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),5.96(d,J＝5.1Hz,1H),5.54(s,1H),4.92(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H),4.78(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),4.52–4.48(m,1H),4.30(dd,J＝12.7,1.5Hz,1H),4.15(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H)。
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-(3-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001061
向5-氯吡啶-3-基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-(3-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(226mg,0.40mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％油溶液,30mg,0.79mmol)，然后加入碘甲烷(37μL,0.59mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。混合物采用EtOAc稀释，用水洗涤三次，将有机相干燥并蒸发。将残余物在80℃的乙酸/水(5mL，9:1)中搅拌3小时。将混合物在EtOAc和水(1M)之间分配，有机相采用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物在室温条件下在NaOMe(0.1mL,1M)和MeOH(1.5mL)中搅拌1小时。将混合物浓缩，并采用制备型HPLC(C18,H2O/MeCN/0.1％TFA)纯化，得到产物(145mg,74％)。[C15H17ClIN3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：498.0；实测值：498.0。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(t,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.21(d,J＝5.3Hz,1H),4.61(dd,J＝11.3,2.8Hz,1H),4.47(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.37(t,J＝6.1Hz,1H),4.12(d,J＝1.9Hz,1H),3.71–3.63(m,2H),3.36(s,3H)。
中间体39
2-溴-1-(3,4,5-三氟苯基)乙酮
Figure BDA0003529998910001062
向1-(3,4,5-三氟苯基)乙酮(960mg,5.51mmol)的DCM(50mL)溶液中加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.186g,8.27mmol)和Et3N(1.12g,11.0mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在DCM(50mL)和NaHCO3(60mL)水溶液之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥，并浓缩。将残余物溶解在THF(50mL)中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(981mg，5.51mmol)和水(993mg)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后加入乙醚(100mL)。混合物用水(80mL)、NaHCO3水溶液(60mL)和盐水(80mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(800mg，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.57(m,2H),4.35(s,2H)。
甲基-3-O-烯丙基-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001071
向甲基α-D-吡喃半乳糖苷(19.4g，100mmol)的无水甲醇(200mL)溶液中加入二丁基氧化锡(27.4g，110mmol)，并将混合物回流4小时。将混合物浓缩。将干燥的残余物悬浮在甲苯(200mL)中，并用烯丙基溴(14.5g，120mmol)和四丁基溴化铵(32.2g，100mmol)处理。将悬浮液在60℃搅拌18小时。将混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2,EtOAc)纯化，得到产物(20g,85％)。[C10H18O6][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：252.1；实测值：252.1。
甲基-3-O-烯丙基-2,4,6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001072
向甲基-3-O-烯丙基-α-D-吡喃半乳糖苷(15g,64mmol)的DMF(150mL)冷却(0℃)溶液中加入NaH(60％油溶液,12.81g,320mmol)。15分钟后，加入苄基溴(36.14g，0.21mol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。加入EtOAc(600mL)，并将混合物用HCl(400mL，1M)、水(400mL)和盐水洗涤。将有机相浓缩，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(27g,84％)。[C31H36O6][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：522.3；实测值：522.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.20(m,15H),6.08–5.85(m,1H),5.40–5.30(m,1H),5.21–5.14(m,1H),4.94(d,J＝11.5Hz,1H),4.83(d,J＝12.1Hz,1H),4.72–4.61(m,2H),4.57(d,J＝11.5Hz,1H),4.48(d,J＝11.8Hz,1H),4.40(d,J＝11.8Hz,1H),4.31–4.24(m,1H),4.24–4.16(m,1H),3.97(dd,J＝10.1,3.7Hz,1H),3.93–3.85(m,2H),3.81(dd,J＝10.1,2.8Hz,1H),3.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.36(s,3H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001081
向甲基-3-O-烯丙基-2,4,6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷(23g,46mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入氯化钯(II)(840mg，4.73mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(21g,91％)。[C28H32O6][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：482.2；实测值：482.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.07(m,15H),4.81(d,J＝11.6Hz,1H),4.72–4.58(m,4H),4.51(d,J＝11.8Hz,1H),4.42(d,J＝11.8Hz,1H),4.08–4.01(m,1H),3.98–3.88(m,2H),3.79(dd,J＝10.0,3.5Hz,1H),3.56(d,J＝6.5Hz,2H),3.33(s,3H),2.25(d,J＝3.9Hz,1H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-α-D-木(xylo)-己(hex)-3-古洛吡喃糖苷(ulopyranoside)
Figure BDA0003529998910001082
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷(11g,24mmol)的DCM(120mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(15.06g,40mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。将混合物浓缩，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(10g,91％)。[C28H30O6][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：480.2；实测值：480.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.17(m,15H),5.01(d,J＝4.1Hz,1H),4.80(d,J＝12.4Hz,1H),4.64(d,J＝4.1Hz,1H),4.58–4.44(m,3H),4.41(d,J＝11.7Hz,1H),4.30(d,J＝11.7Hz,1H),4.15(td,J＝6.3,1.6Hz,1H),3.88(d,J＝1.7Hz,1H),3.69(dd,J＝6.3,1.2Hz,2H),3.38(s,3H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氰基-α-D-古洛吡喃糖苷
Figure BDA0003529998910001083
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-α-D-木-己-3-古洛吡喃糖苷(1.29g,2.8mmol)和氰化三甲基硅基(1.29g,13.0mmol)的DCM(20mL)冷却的(0℃)溶液中加入AlCl3(1.15g,8.65mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入NH4Cl(100mL水溶液)，混合物采用DCM萃取。将有机相在Na2SO4上干燥，浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(1.5g,71％)。[C29H31NO6][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：507.2；实测值：507.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.26(m,15H),4.97(d,J＝10.5Hz,1H),4.88(d,J＝11.8Hz,1H),4.73(d,J＝11.9Hz,1H),4.63(d,J＝3.8Hz,1H),4.56(d,J＝10.5Hz,1H),4.52(d,J＝11.9Hz,1H),4.43(d,J＝11.9Hz,1H),4.34(s,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,1H),3.98(d,J＝3.8Hz,1H),3.91(s,1H),3.59–3.41(m,2H),3.34(s,3H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氰基-3-O-苯氧基硫代羰基-α-D-古洛吡喃糖苷
Figure BDA0003529998910001091
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氰基-α-D-古洛吡喃糖苷(2.05g,4.19mmol)、Et3N(424mg,4.19mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(153mg,1.26mmol)的MeCN(25mL)冷却(0℃)溶液中加入O-苯基氯硫代甲酸酯(1084mg,6.28mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(1.7g,65％)。[C36H35NO7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：626.2；实测值：626.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.22(m,18H),7.20–7.06(m,2H),5.08(d,J＝11.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.97(d,J＝12.1Hz,1H),4.84(d,J＝12.1Hz,1H),4.66(d,J＝11.0Hz,1H),4.53(d,J＝4.2Hz,1H),4.44(d,J＝11.9Hz,1H),4.34(d,J＝11.9Hz,1H),4.23(d,J＝4.2Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),3.43(dd,J＝9.5,6.2Hz,1H),3.38(s,3H),3.29(dd,J＝9.5,6.8Hz,1H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001092
将甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氰基-3-O-苯氧基硫代羰基-α-D-古洛吡喃糖苷(1.7g,2.72mmol)、三(三甲基硅基)硅烷(1351mg,5.43mmol)和2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(446mg,2.72mmol)的甲苯(10mL)溶液在100℃下在氮气气氛下搅拌2小时。将混合物浓缩，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(610mg,47％)。[C29H31NO5][M+NH4]+的ESI-MSm/z计算值：491.2；实测值：491.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.26(m,15H),4.96(d,J＝10.8Hz,1H),4.81(d,J＝12.0Hz,1H),4.66(d,J＝11.6Hz,1H),4.61–4.57(m,2H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.07–4.02(m,2H),3.85(t,J＝6.4Hz,1H),3.55–3.44(m,2H),3.35(s,3H),3.26(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氨基甲酰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001093
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(630mg,1.33mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入K2CO3(96mg,0.7mmol)，并将混合物冷却到0℃。加入过氧化氢(4mL,30wt.％H2O溶液)，并将混合物在30℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(150mL)中，收集沉淀物，并将其溶解在EtOAc(100mL)中。将混合物用盐水(80mL)洗涤，采用Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物(500mg,77％)。[C29H33NO6][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：492.2；实测值：492.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.17(m,15H),6.60(s,1H),5.31(s,1H),4.84(d,J＝3.2Hz,1H),4.75(d,J＝11.1Hz,1H),4.69(d,J＝11.5Hz,1H),4.61(d,J＝11.5Hz,1H),4.54(d,J＝11.8Hz,1H),4.51–4.42(m,2H),4.36(s,1H),4.21(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.98(t,J＝6.5Hz,1H),3.67–3.51(m,2H),3.40(s,3H),2.96(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001101
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氨基甲酰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg,0.22mmol)的EtOAc(25mL)溶液中加入三氟甲磺酸银(115mg,0.45mmol)和2-溴-1-(3,4,5-三氟苯基)乙酮(113mg,0.45mmol)，并将混合物在60℃下在黑暗中搅拌16小时。将混合物浓缩，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(60mg,42％)。[C37H34F3NO6][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：646.2；实测值：646.2。
甲基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001102
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(1.00g,1.55mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(5％Pd,200mg)，并将混合物在室温下在H2压力下搅拌48小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶于吡啶(5mL)中，加入乙酸酐(2mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、HCl(50mL,1M)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 4g,10mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(590mg,76％)。[C22H22F3NO9][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：502.1；实测值：502.2。1HNMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.32–7.27(m,2H),5.62(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),5.50–5.46(m,1H),5.08(d,J＝3.2Hz,1H),4.31–4.23(m,1H),4.21–4.04(m,2H),3.87(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.48(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。
乙酰基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001111
向甲基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(560mg,1.12mmol)的乙酸酐(4mL)和乙酸(2mL)溶液中加入H2SO4(98.0％,112mg,1.12mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 12g,20mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(400mg,68％)。[C23H22F3NO10][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：530.1；实测值：530.2。1HNMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.33–7.27(m,2H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),5.79(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),5.57–5.52(m,1H),4.45–4.37(m,1H),4.19–4.05(m,2H),3.91–3.79(m,1H),2.20(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H)。
3,4-二氯苯基-2,4-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001112
向乙酰基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg,0.21mmol)的1,2-二氯乙烷(10.0mL)溶液中加入3,4-二氯苯硫酚(446mg,2.49mmol)和三氟化硼乙醚(0.256mL,2.08mmol)，并将混合物在55℃搅拌16小时。将混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 4g,10mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(40.0mg,32％)。[C25H20Cl2F3NO7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：606.0；实测值：606.0。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.89(s,1H),7.70–7.69(m,1H),7.41–7.29(m,4H),5.86(d,J＝5.2Hz,1H),5.67–5.62(m,1H),4.97–4.88(m,1H),4.77–4.70(m,1H),4.18–4.11(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.54(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),2.02(s,3H),1.97(s,3H)。
中间体40
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-硫代氨甲酰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001121
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氨基甲酰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(1.00g,2.03mmol)的THF(20.0mL)溶液中加入劳森试剂(823mg,2.03mmol)，并将混合物在回流下搅拌2小时。将混合物浓缩，并通过反相色谱法(MeCN/H2O＝1/20～3/1,C-18柱,20mL/min,UV254)纯化，得到产物(600mg,58％)。[C29H33NO5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：508.2；实测值：508.2。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.41–7.07(m,15H),4.79(d,J＝3.2Hz,1H),4.58(dd,J＝11.6,2.8Hz,2H),4.52–4.32(m,5H),4.06–3.95(m,2H),3.56–3.42(m,3H),3.32(s,3H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001122
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-硫代氨甲酰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(600mg,1.18mmol)的EtOH(20.0mL)溶液中加入2-溴-1-(3,4,5-三氟苯基)乙酮(598mg,2.36mmol)，将混合物回流2小时。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～5/1,Silica-CS 20g,20mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(670mg,86％)。[C37H34F3NO5S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：662.2；实测值：662.2。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.50–7.38(m,2H),7.34–7.08(m,14H),7.01–6.94(m,2H),4.70(d,J＝3.2Hz,1H),4.58(d,J＝11.6Hz,1H),4.53–4.45(m,2H),4.40(d,J＝11.6Hz,1H),4.30–4.01(m,5H),3.86(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.59–3.46(m,2H),3.34(s,3H)。
甲基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001131
在-70℃下，向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(450mg,0.68mmol)的DCM(25mL)溶液中加入三氯硼烷(1M DCM溶液,10.2mL)。将混合物缓慢升至室温。2小时后，加入MeOH(5mL)，并将混合物浓缩。将残余物溶解在吡啶(3mL)中，加入乙酸酐(1.5mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中(100mL)，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、HCl(1M,50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 4g,10mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(160mg,46％)。[C22H22F3NO8S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：518.1；实测值：518.2。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.50–7.36(m,2H),7.33(s,1H),5.60–5.46(m,2H),5.00(d,J＝3.2Hz,1H),4.27–4.20(m,1H),4.13–3.97(m,3H),3.42(s,3H),2.00(s,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H)。
乙酰基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001132
向甲基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(160mg,0.31mmol)的乙酸酐(3mL)和乙酸(1mL)溶液中加入H2SO4(98.0％,61.8mg,0.62mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 12g,20mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(100mg,59％)。[C23H22F3NO9S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：546.1；实测值：546.1。1HNMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.57–7.42(m,2H),7.40(s,1H),6.46(d,J＝3.2Hz,1H),5.77(dd,J＝12.0,3.4Hz,1H),5.66–5.62(m,1H),4.47–4.43(m,1H),4.22–4.12(m,1H),4.11–4.01(m,2H),2.21(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),1.91(s,3H)。
3,4-二氯苯基-2,4-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001141
向乙酰基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(100mg,0.18mmol)的1,2-二氯乙烷(10.0mL)溶液中加入3,4-二氯苯硫酚(263mg,1.47mmol)和三氟化硼乙醚(0.226mL,1.83mmol)，并将混合物在55℃搅拌16小时。将混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 4g,10mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(20mg,12％)。[C25H20Cl2F3NO6S2][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：622.0；实测值：622.0。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.72–7.69(m,1H),7.49–7.45(m,2H),7.42–7.37(m,3H),5.87(d,J＝5.2Hz,1H),5.69–5.64(m,1H),4.97–4.88(m,1H),4.81–4.76(m,1H),4.23–4.11(m,2H),3.70(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),2.03(s,3H),1.98(s,3H)。
中间体41
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-羧基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001142
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-氨基甲酰基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(1.20g,2.44mmol)的二恶烷(18mL)冷却(0℃)溶液中滴加浓盐酸(2.03mL,2.44mmol)，然后分批加入固体亚硝酸钠(1.68g,2.44mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后倒到冰/水(30mL)中，并用DCM(2x 20mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到产物(1.10g,92％)。[C29H32O7][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：510.2；实测值：510.4。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.28–7.13(m,15H),4.67(d,J＝11.6Hz,1H),4.56–4.33(m,6H),4.14–4.11(m,2H),3.89(t,J＝6.8Hz,1H),3.50–3.40(m,2H),3.26(s,3H),3.03(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-[2-(3,4,5-三氟苯基)碳酰肼]-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001143
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-羧基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(1.10g,2.23mmol)的DCM(15mL)溶液中加入HATU(1.02g,2.68mmol)、Et3N(1.25mL,8.93mmol)和3,4,5-三氟苯甲酰肼(510mg，2.68mmol)，并将混合物在室温、在氮气气氛下搅拌3小时。将混合物倒入水(20mL)中，并用DCM(2x20mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝1/1～0/1,Silica-CS 20g,20mL/min,硅胶,UV254)纯化，得到产物(1.04g,63％)。[C36H35F3N2O7][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：665.2；实测值：665.3。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ9.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.40–7.14(m,17H),4.73–4.59(m,4H),4.48–4.35(m,3H),4.28–4.20(m,2H),3.89(t,J＝6.8Hz,1H),3.54–3.44(m,2H),3.29(s,3H),3.04(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)。
甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001151
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-C-[2-(3,4,5-三氟苯基)碳酰肼]-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(1.04g,1.56mmol)的DMF(10mL)和THF(1mL)溶液中加入伯吉斯试剂(1.49g,6.26mmol)，将混合物在微波反应器中在125℃下搅拌90分钟。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝2:1,Silica-CS 12g,20mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(610mg,60％)。[C36H33F3N2O6][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：647.2；实测值：647.3。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.37–6.90(m,17H),4.70(d,J＝3.6Hz,1H),4.55–4.27(m,6H),4.06–4.04(m,2H),3.94(d,J＝11.6Hz,1H),3.78(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.58–3.49(m,2H),3.36(s,3H)。
甲基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001152
向甲基-2,4,6-三-O-苄基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(610mg,0.94mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(5％Pd,150mg)，并将混合物在室温下在H2压力下搅拌48小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物溶于吡啶(5mL)中，加入乙酸酐(2mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层采用水(20mL)、HCl(20mL,1M)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 4g,10mL/min,硅胶,UV254)纯化，得到产物(320mg,68％)。[C21H21F3N2O9][M+NH4]+的ESI-MS m/z计算值：520.1；实测值：520.1。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.66(t,J＝7.2Hz,2H),5.64(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),5.48(s,1H),5.11(d,J＝3.2Hz,1H),4.31–4.28(m,1H),4.18–4.09(m,2H),4.01(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.49(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H)。
乙酰基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001161
向甲基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(320mg,0.64mmol)的乙酸酐(2.5mL)和乙酸(1mL)溶液中加入H2SO4(98.0％,63.7mg,0.64mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层采用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～3/1,Silica-CS 12g,20mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(230mg,68％)。[C22H21F3N2O10][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：531.1；实测值：531.1。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ7.68–7.65(m,2H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),5.81(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.46–4.42(m,1H),4.18–4.08(m,2H),4.01(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),2.20(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),1.94(s,3H)。
3,4-二氯苯基-2,4-二-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001162
向乙酰基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-α-D-吡喃半乳糖苷(110mg,0.21mmol)和3,4-二氯苯硫酚(186mg,1.04mmol)的1,2-二氯乙烷(5.0mL)冷却(0℃)溶液中加入三氟化硼乙醚(0.256mL,2.07mmol)，并将混合物在50℃搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层采用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝10/1～1/1,Silica-CS 4g,10mL/min,硅胶,UV 254)纯化，得到产物(19mg,15％)。[C24H19Cl2F3N2O7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：607.0；实测值：607.0。
中间体42
2-(2-苄氧基噻唑-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003529998910001171
将2-苄氧基-4-溴噻唑(1.00g,3.7mmol)、乙酸钾(1.1g,11.1mmol)和双(频哪醇)二硼(1.92g,7.4mmol)悬浮在二恶烷(10mL)中，用氮气脱气，并加入(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(156mg,0.19mmol)和叔丁醇钾(21mg,0.19mmol)。将混合物在80℃下搅拌10小时，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机相干燥、蒸发并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(1.00g,85％)。1H NMR(500Mhz,氯仿-d)δ7.46–7.33(m,6H),5.54(s,2H),1.36(s,12H)。
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001172
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(3.17g，4.00mmol)、3,4-二氯苯硫酚(0.64mL,4.8mmol)和Cs2CO3(1.63g,5.00mmol)的DMF(25mL)溶液在室温下搅拌20小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配，将有机相干燥、浓缩并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化。在室温下将所得材料在MeOH(30mL)和NaOMe(3mL,2.0M)中搅拌1小时。将混合物用dowex中和，过滤，蒸发，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(1.31g,63％)。[C15H15Cl2IN2O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：516.9；实测值：516.9。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.79(d,J＝5.4Hz,1H),4.78(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),4.55(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.40(t,J＝6.1Hz,1H),4.13(d,J＝1.9Hz,1H),3.73–3.63(m,2H)。
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001181
向3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(1.313g,2.5mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入苯甲醛二甲基缩醛(0.57mL,3.75mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg,0.26mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入Et3N(0.5mL)，然后加入水(5mL)，并将混合物在室温搅拌15分钟。过滤分离形成的沉淀物，用PE洗涤，然后用33％MeOH水溶液洗涤并干燥。将获得的材料溶解在DMF(10mL)中，并加入NaH(60％油溶液，155mg，3.86mmol)，然后加入碘甲烷(0.24mL，3.86mmol)。在室温搅拌1小时后，加入MeOH(20mL)和水(5mL)。过滤分离沉淀物，采用50％MeOH水溶液洗涤并干燥。将所得材料在80％TFA水溶液(15mL)中在室温下搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。有机相用NaOH(5M,40mL)洗涤，干燥并蒸发，获得白色固体，将白色固体在PE中研磨，得到产物(828mg,61％)。[C16H17Cl2IN2O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：530.9；实测值：530.9。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(d,J＝5.3Hz,1H),4.58(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.45(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,1H),4.11(d,J＝2.2Hz,1H),3.70(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.65(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.34(s,3H)。
中间体43
N-(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003529998910001182
将2,4-二溴噻唑(972mg,4.00mmol)、氨基甲酸叔丁酯(515mg,4.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(69mg,0.12mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(93mg,0.16mmol)和Cs2CO3(2.61g,8.00mmol)的二恶烷(13mL)氩气脱气溶液在85℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并浓缩。残余物采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(113mg,8％)。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ6.95(s,1H),1.54(s,9H)。
[2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基]硼酸
Figure BDA0003529998910001191
向(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(3.8mg,0.0045mmol)和叔丁醇钾(0.5mg,0.0045mmol)的二恶烷(0.5mL)氩气脱气溶液中加入N-(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.15mmol)、乙酸钾(44mg,0.45mmol)和双(频哪醇)二硼(76mg,0.30mmol)，并将混合物在80℃搅拌19.5小时。加入更多(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(1.8mg,0.0021mmol)和叔丁醇钾(0.24mg,0.0021mmol)，并将混合物在80℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并蒸发。将残余物加入到硅胶塞中，用EtOAc洗涤并用MeOH/AcOH(20:1)洗脱，得到产物(20mg,55％)。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ6.75(s,1H),1.55(s,9H)。
中间体44
5-氯-2-氰基苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001192
将2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基氯化物(2.83g，3.56mmol)、4-氯-2-硫基苯甲腈(950mg,3.92mmol)和Cs2CO3(1.74g,5.34mmol)的DMF(9.0mL)溶液在室温下搅拌16小时。将混合物在EtOAc和盐水之间分配，将有机相干燥、浓缩并通过色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(686mg,30％)。[C22H21ClIN3O7S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：634.0；实测值：634.0。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(s,1H),7.41(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.99(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),5.55–5.53(m,1H),4.88(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),4.79(t,J＝6.6Hz,1H),4.16–4.05(m,2H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H)。
5-氯-2-氰基苯基-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷
Figure BDA0003529998910001201
将5-氯-2-氰基苯基-2,4,6-三-O-乙酰基-3-脱氧-3-(4-碘代-1H-1,2-吡唑-1-基)-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷(686mg,1.08mmol)的MeOH(25mL)和NaOMe(2.0mL,1M)溶液在室温搅拌2小时。混合物用dowex中和，过滤并蒸发。加入水，并通过过滤分离沉淀物，用33％MeOH水溶液洗涤并干燥。将所得材料溶解在MeCN(8mL)中，并加入苯甲醛二甲基缩醛(0.17mL，1.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后依次加入Et3N(70μL)和水(3mL)。过滤分离形成的沉淀物，采用33％MeOH水溶液洗涤并干燥。将获得的材料在DMF(2.0mL)中搅拌，并加入NaH(60％油溶液，50mg，1.25mmol)，然后加入碘甲烷(60μL,0.93mmol)。在室温下搅拌3小时后，将混合物倒到冰和HCl(1M)上。通过过滤分离沉淀，用33％MeOH水溶液洗涤，干燥，并采用色谱法(SiO2,PE/EtOAc)纯化，得到产物(63mg,17％)。[C24H21ClIN3O4S][M+H]+的ESI-MS m/z计算值：610.0；实测值：610.0。1H NMR(500Mhz,甲醇-d4)δ7.74(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.46–7.34(m,6H),6.19(d,J＝5.2Hz,1H),5.53(s,1H),4.92(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),4.50(dd,J＝11.3,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝2.5Hz,1H),4.35(s,1H),4.24(dd,J＝12.8,1.5Hz,1H),4.13(dd,J＝12.8,1.7Hz,1H),3.39(s,3H)。
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Claims (19)

1.一种式(1)的D-吡喃半乳糖化合物，
Figure RE-FDA0003578444270000011
其中
吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，
A1是R1-Z，
其中
Z是除1,2,3-三唑外具有至少一个选自O、S和N的杂原子的五元杂环，并且与α-D-吡喃半乳糖连接；
R1选自a)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR6aR7a，其中R6a和R7a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6a和R7a与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8aR9a，其中R8a和R9a独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R10a-CONH-，其中R10a选自C1-3烷基和环丙基；b)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环；CN；-COOH；-CONR12aR13a，其中R12a和R13a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14aR15a，其中R14a和R15a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C(＝O)-R21a，其中R21a选自H和C1-3烷基；OH；和R16a-CONH-，其中R16a选自C1-3烷基和环丙基；
X选自S、SO、SO2、O、C＝O和CR2bR3b，其中R2b和R3b独立地选自氢、OH或卤素；
B1选自a)被五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，五元或六元杂芳环任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R4b-CONH-，其中R4b选自C1-3烷基和环丙基；或被苯基取代的C1-6烷基，苯基任选被选自以下的基团取代：CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R5b-CONH-，其中R5b选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，例如苯基或萘基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；螺杂环，如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；-COOH；-CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR8bR9b，其中R8b和R9b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R10b-CONH-，其中R10b选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素、C2-炔基、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R11b-CONH-，其中R11b选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，例如杂芳基或杂环烷基，任选被选自以下的基团取代：卤素；螺杂环，例如N-(2-氧杂)-6-氮杂螺[3.3]庚基；C2-炔基；CN；-COOH；-CONR12bR13b，其中R12b和R13b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；NR14bR15b，其中R14b和R15b独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代；和R16b-CONH-，其中R16b选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；f)C2-6炔基；
R50选自a)H，b)OH，c)OC1-6烷基，任选被卤素、苯基、取代苯基(被选自OH和卤素的一个或多个基团取代)、CN、OR17b、NR18bR19b和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R17b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R20b-CONH-，其中R20b选自C1-3烷基和环丙基，R18b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R21b-CONH-，其中R21b选自C1-3烷基和环丙基，和R19b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R22b-CONH-，其中R22b选自C1-3烷基和环丙基，d)支链OC3-6烷基，任选被卤素、CN、OR23b、NR24bR25b和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R23b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R26b-CONH-，其中R26b选自C1-3烷基和环丙基，R24b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R27b-CONH-，其中R27b选自C1-3烷基和环丙基，R25b选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R28-CONH-，其中R28选自C1-3烷基和环丙基，e)环状OC3-6烷基，任选被卤素、CN、OR29、NR30R31和CONH2中的一个或多个基团取代，其中R29选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R32-CONH-，其中R32选自C1-3烷基和环丙基，R30选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R33-CONH-，其中R33选自C1-3烷基和环丙基，和R31选自H、CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R34-CONH-，其中R34选自C1-3烷基和环丙基；或
其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自1,2,4-三唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊烯基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩、吡咯基、咪唑基或吡唑基，例如
Figure RE-FDA0003578444270000031
其中碳上的星号与R1相连，氮上的星号与α-D-吡喃半乳糖相连。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，R1是任选被选自以下的基团取代的苯基：CN、OH、NH2、F、Br、Cl、I、任选被氟(F)取代的甲基、任选被F取代的OCH3和任选被F取代的SCH3。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1选自五元或六元杂芳环，任选被选自以下的基团取代：Br；F；Cl；I；OH；CN；NR14aR15a，其中R14a和R15a独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基、-C(＝O)-R21a，其中R21a选自H和C1-3烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；及SC1-3烷基，任选被F取代。
5.根据权利要求4中所述的化合物，其中R1选自吡啶基，任选被选自以下的基团取代：OH、NH2、CN、Br、Cl、I、F、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3和任选被F取代的SCH3；或嘧啶基，任选被选自以下的基团取代：H、CN、Br、Cl、I、F、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3和任选被F取代的SCH3。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1是五元或六元杂芳环，选自吡唑基、咪唑基、恶唑基、以及式2至式9，其中星号*表示与Z取代基共价连接的杂芳环的碳原子：
Figure RE-FDA0003578444270000032
Figure RE-FDA0003578444270000041
其中R2至R23和R27独立地选自H；卤素；OH；CN；SH；S-C1-3烷基；C1-3烷基，任选被F取代；环丙基，任选被F取代；异丙基，任选被F取代；O-环丙基，任选被F取代；O-异丙基，任选被F取代；OC1-3烷基，任选被F取代；NR24R25，其中R24选自H和C1-3烷基，和R25选自H、C1-3烷基和COR26，其中R26选自H和C1-3烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1选自
Figure RE-FDA0003578444270000042
其中R2选自OH、甲基和卤素，优选F、Cl和Br；
R3选自氢、C1-6烷基和卤素；
R4选自OH、NH2和卤素，优选F、Cl和Br；
R5选自氢、C1-6烷基和卤素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X选自S、SO、SO2和O。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中B1选自杂芳基，任选被选自以下的基团取代：卤素；CN；乙炔；任选被F取代的甲基；和杂环，任选被C1-3烷基(任选被OH取代)取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中B1选自吡啶基，任选被选自以下的基团取代：Cl、Br、CN、甲基、CF3、氮杂环丁烷基；被CH2OH取代的氮杂环丁烷基；吡啶基、嘧啶基、恶唑基和噻唑基。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中B1选自苯基，任选被选自以下的基团取代：卤素、CN、任选被F取代的C1-3烷基，和CONR6bR7b，其中R6b和R7b独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基，或R6b和R7b与氮一起可形成杂环烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R50选自H、OH、OC1-6烷基、C1-4烷基、被选自苯基和取代苯基(被一个或多个选自OH和卤素的基团取代)的至少一个基团取代的C1-4烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，选自：
3-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,5-二氟-4-甲基苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-(N-氮杂环丁烷基-羰基)-5-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-甲基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
2-氰基-5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1-甲基-1,2-吡唑-3-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(恶唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-[4-(4-氯噻唑-2-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-溴吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-乙炔基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,3-咪唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-[3,3-双(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯吡啶-3-基-3-脱氧-3-[3-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-恶唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-噻唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二氯苯基-3-脱氧-3-[5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
3,4-二-氯苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-[4-(4-氯-3,5-二氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-3-脱氧-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷，和
5-氯-2-氰基苯基-3-脱氧-3-[4-(2-羟基噻唑-4-基)-1H-1,2-吡唑-1-基]-2-O-甲基-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述化合物作为药物的用途。
15.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物和任选药学上可接受的添加剂。
16.根据权利要求1-15中任一项所述化合物在治疗哺乳动物，如人类的半乳糖凝集素-3与配体结合相关疾病的方法中的用途。
17.根据权利要求16所述的化合物用途，其中所述疾病选自：
炎症；炎症引发的血栓形成；特异性皮炎；急性冠脉综合征；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；局部纤维化，如杜普伊特伦氏足病和佩罗尼病；其他疗法如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架的纤维化并发症；硬皮病；瘢痕；瘢痕瘤形成；新冠肺炎-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，如结直肠癌，其他胃肠道癌如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；老年痴呆症；TGF-β驱动的骨病，如成骨不全；肺动脉高压；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢紊乱；心脏疾病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；马凡氏综合征；洛伊斯迪茨综合征；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征，肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，如子宫肌瘤和子宫或宫颈纤维化。
18.一种治疗哺乳动物，如人类的半乳糖凝集素-3与配体结合相关疾病的方法，其中向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的至少一种权利要求1-15中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病选自：
炎症；炎症引发的血栓形成；特异性皮炎；急性冠脉综合征；纤维化，如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼部纤维化以及皮肤和心脏的纤维化；局部纤维化，如杜普伊特伦氏足病和佩罗尼病；其他疗法如冠状动脉支架、胆管支架、脑动脉支架、输尿管支架的纤维化并发症；硬皮病；瘢痕；瘢痕瘤形成；新冠肺炎-19；急性肺损伤；ARDS；病毒性肺炎；异常瘢痕形成；手术粘连；感染性休克；癌症，如结直肠癌，其他胃肠道癌如胰腺癌、胃癌、胆道癌、肺癌、间皮瘤，女性癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、输卵管癌，脑癌如髓母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤，骨骼和肌肉肉瘤以及其他肉瘤，白血病和淋巴瘤如T细胞淋巴瘤；移植排斥；转移性癌症；衰老；痴呆症；老年痴呆症；TGF-β驱动的骨病，如成骨不全；肺动脉高压；自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、类风湿性肺病；克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮；病毒感染，如流感病毒、HIV、疱疹病毒、冠状病毒、丙型肝炎；代谢紊乱；心脏疾病；心脏衰竭；病理性血管生成，例如眼部血管生成或与眼部血管生成相关的疾病或病症，例如与癌症相关的新生血管形成；及眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性和角膜新生血管形成；动脉粥样硬化；代谢性疾病；糖尿病；I型糖尿病；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肥胖；马凡氏综合征；洛伊斯迪茨综合征；肾病；舒张性心力衰竭；aPD1和其他CPI疗法的纤维化肺并发症；哮喘和其他间质性肺病，包括赫曼斯基-普德拉克综合征，肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝病；子宫疾病，如子宫肌瘤和子宫或宫颈纤维化。
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