JP7492523B2 - 環状ジヌクレオチド化合物及びその使用 - Google Patents

環状ジヌクレオチド化合物及びその使用 Download PDF

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Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１１１８８１８４．３、出願日：２０１８年１０月１２日；
ＣＮ２０１８１１３０１８５４．８、出願日：２０１８年１１月２日；
ＣＮ２０１８１１３６７７２１．０、出願日：２０１８年１１月１６日；
ＣＮ２０１９１０１２９７３４．２、出願日：２０１９年２月２１日；
ＣＮ２０１９１０４６３７０５．Ｘ、出願日：２０１９年５月３０日。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩、並びにＳＴＩＮＧアゴニストとしての当該化合物の使用に関する。
長い間、研究者は患者の免疫系を活性化することを通じて、彼ら自身の免疫システムが効果的に腫瘍と戦い、腫瘍細胞を完全に排除できるようにしようとしている。しかし、腫瘍が自発的に緩和できる可能性は非常に低いため、ほとんどの患者はそれから助かることができない。１９６０年代と１９７０年代に、ハンコ注射により免疫系機能を非特異的に増強させるなどの治療法が登場した。１９８０年代には、Ｔ細胞とＮＫ細胞を活性化できるインターフェロンとＩＬ－２もがん治療に使われるたが、これらの方法には、血中の外因性サイトカインの半減期が非常に低いなど、非常に多くの制限があるため、頻繁な投与と高用量で補う必要があった。免疫系の非特異的な活性化は、正常組織の炎症反応、サイトカインストームなどにつながるため、多くの治療法は毒副作用が非常に強い。体内で特定の治療上有益なサイトカインの産生を誘発する免疫調節剤として、ＳＴＩＮＧを標的とする治療法はこの苦境を解決するために希望を持ってきた。
現在、ヒトＳＴＩＮＧは３つの方法で活性化されることが知られた：１）侵入中の細菌又は古細菌によって放出される外因性（３’、３’）サイクリックジヌクレオチド（ｃ－ｄｉＧＭＰ、ｃ－ｄｉＡＭＰ及びｃ－ＧＡＭＰ）によって活性化れ、これは、ＳＴＩＮＧが感染との戦いにおいて自然免疫活性化の効果を持っていることを示し；２）（２’３’）環状グアノシン一リン酸アデノシン一リン酸（２’、３’ｃ－ＧＡＭＰ）を組み合わせることによって活性化され、これは、外因性二本鎖ＤＮＡ（たとえば、侵入中の細菌、ウイルス、又は原生動物によって放出される）又は哺乳類の自己ＤＮＡの存在下で誘導される内因性環状ジヌクレオチドであり、これは、ＳＴＩＮＧが内因性又は外因性のＤＮＡによって誘発される自然免疫を活性化する効果があることを示し；３）合成リガンドを結合することによって活性化される。
ＳＴＩＮＧは細胞質内のＤＮＡセンサーとして、その活性化は下流のＩＲＦ３及びＮＦ－κＢの二つの経路を活性化することにより、免疫システムを活性化する可能性がある。ＮＦ－κＢ経路の活性化は一連の下流の炎症性サイトカインの活性化につながり、ＩＲＦ３経路の活性化はＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－α／β）の活性化、樹状細胞、細胞傷害性細胞、ＮＫ細胞などの活性化につながり、したがって、抗腫瘍効果を発揮する。
通常の状況ではＤＮＡは核内にしか存在できないため（ミトコンドリアＤＮＡを除く）、人体内のＤＮＡは通常ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化しない。しかし、ＤＮＡが細胞質に漏れると、ＳＴＩＮＧが活性化され、免疫応答が引き起こされる。最近は、放射線療法及び化学療法もＳＴＩＮＧを活性化でき、これは、死んだ腫瘍細胞のＤＮＡ漏出がＳＴＩＮＧの活性化を招くからである可能性がある。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３はそれぞれ独立して－Ｃ（Ｒ）－及び－Ｎ－から選択され；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（ＲＲ）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲ’で任意に置換され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ４、Ｒ４ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ５ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ６ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ７、Ｒ７ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
或いは、Ｒ７及びＲ１０は一緒に連結され、一つのＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルを形成し、前記Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ７ａ及びＲ１０ａは一緒に連結され、一つのＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルを形成し、前記Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ８はＢＨ３ －及び－Ｓ（Ｒ９）から選択され；
Ｒ９はＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１１及びＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ１１から選択され；
Ｒ１１はＣ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６ヘテロシクロアルキル及びＣ１－２０アルキルから選択され、前記Ｃ１－２０アルキルは１、２、３、４又は５個のＣ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＨ及びＦで任意に置換され；
或いは、Ｒ４とＲ６又はＲ４ａとＲ６ａは一緒に連結され、一つの５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ１、Ｘ１ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ２、Ｘ２ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ３、Ｘ３ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
Ｙ、Ｙａはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２-－及び－Ｃ（＝ＣＨ２）－から選択され；
前記５～６員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール又はＣ１－６ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み；
且つ、Ｒ１又はＲ１ａが
から選択される場合、式（Ｉ）で表される化合物は
から選択されない。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ８がＢＨ３ －から選択される場合、Ｒ４及びＲ４ａの中の一つはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、もう一つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＮ３から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ及びＣ１－３アルキルアミノは１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
から選択され、ここで、Ｍｅ、
は１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５とＲ５ａ、Ｒ６とＲ６ａはそれぞれ独立してＨから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ６及びＲ６ａはそれぞれ独立してＨ和及びメチルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４、Ｒ４ａはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３及び
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ７、Ｒ７ａはそれぞれ独立してＨ及びＣＨ３から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４とＲ６は一緒に連結され、構造単位
は
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４ａとＲ６ａは一緒に連結され、構造単位
は
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され；
Ｒ４、Ｒ４ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
或いは、Ｒ４とＲ６は一緒に連結され一つの５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８はＢＨ３ －及び－Ｓ（Ｒ９）から選択され；
Ｒ９はＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１１及びＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ１１から選択され；
Ｒ１１はＣ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６ヘテロシクロアルキル及びＣ１－２０アルキルから選択され、前記Ｃ１－２０アルキルは１、２、３、４又は５個のＣ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＨ及びＦで任意に置換され；
Ｘ１、Ｘ１ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ２、Ｘ２ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ３、Ｘ３ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
Ｙ、Ｙａはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－及び－Ｃ（＝ＣＨ２）－から選択され；
Ｒ８がＢＨ３ －から選択される場合、Ｒ４及びＲ４ａの中の一つはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、もう一つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＮ３から選択され；
Ｒ８が－Ｓ（Ｒ９）から選択される場合、Ｒ４及びＲ４ａの中の一つはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、もう一つはＯＨ、ＯＣＨ３又はＮ３から選択され；
或いは、Ｒ８が－Ｓ（Ｒ９）から選択され、且つＲ４及びＲ４ａの中の一つはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、もう一つはＯＨ、ＯＣＨ３又はＮ３から選択されない場合、Ｒ４及びＲ４ａは
から選択されなく、且つＲ４及びＲ４ａは同時に
から選択されない。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は
から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ６ａは前記に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は
から選択され、その各変数は前記に定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され；
Ｘ１、Ｘ１ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ２、Ｘ２ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ３、Ｘ３ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
Ｙ、Ｙａはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－及び－Ｃ（＝ＣＨ２）－から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択され；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３はそれぞれ独立して－Ｃ（Ｒ）－及び－Ｎ－から選択され；
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（ＲＲ）－及び－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲ’で任意に置換され；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択され；
Ｒ２、Ｒ２ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ３、Ｒ３ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ４、Ｒ４ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ５ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ６、Ｒ６ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ２－６アルキニルから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ７、Ｒ７ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
或いは、Ｒ７及びＲ１０は一緒に連結され、一つのＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルを形成し、前記Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ７ａ及びＲ１０ａは一緒に連結され、一つのＣ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルを形成し、前記Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルケニル又はＣ３－６シクロアルキニルは１、２又は３個のＲで任意に置換され；
Ｒ８はＢＨ３ －及び－Ｓ（Ｒ９）から選択され；
Ｒ９はＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ１１及びＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ１１から選択され；
Ｒ１１はＣ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６ヘテロシクロアルキル及びＣ１－２０アルキルから選択され、前記Ｃ１－２０アルキルは１、２、３、４又は５個のＣ６－１０アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、ＯＨ及びＦで任意に置換され；
或いは、Ｒ４とＲ６又はＲ４ａとＲ６ａは一緒に連結され、一つの５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ１、Ｘ１ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ２、Ｘ２ａはそれぞれ独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＣＨ２－から選択され；
Ｘ３、Ｘ３ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
Ｙ、Ｙａはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２-－及び－Ｃ（＝ＣＨ２）－から選択され；
前記５～６員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール又はＣ１－６ヘテロシクロアルキルは１、２又は３個の独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ及びＣ１－３アルキルアミノは１、２又は３個のＲ’で任意に置換される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
から選択され、ここで、Ｍｅ、
は１、２又は３個のＲ’で任意に置換される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ６ａはそれぞれ独立してＨから選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４、Ｒ４ａはそれぞれ独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３及び
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ７、Ｒ７ａはそれぞれ独立してＨ及びＣＨ３から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４とＲ６は一緒に連結され、構造単位
は
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ４ａとＲ６ａは一緒に連結され、構造単位
は
から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は
から選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８及びＲ６ａは前記に定義さらる通りである。
本発明は、更に、以下の式の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供し、それは
から選択される。
（定義と説明）
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、楔形実線結合
及び楔形点線結合
で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
及び棒状点線結合
で立体中心の相対配置を、波線
で楔形実線結合
又は楔形点線結合
を、或いは波線
で棒状実線結合
及び棒状点線結合
を表す。
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換であるか、又は例えば、
は互変異性体である。
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況が現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、例えば、
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読む順と同様の方向でベンゼン環とシクロペンタンを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向でベンゼン環とシクロペンタンを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、環内の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５～６員環」とは、５～６個の原子が配置された「環」を指す。
別途に定義しない限り、「５～６員環」は５～６個の環原子で構成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１、２又は３個の独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されルヘテロ原子を含む。前記５～６員環の例には５員環、６員環等が含まれる。「５～６員環」はフェニル、ピリジル及びピペリジニル等が含まれ；一方、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」はピペリジニル等を含むが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、少なくとも１つの環を含む環系を含み、ここで、各「環」は独立して前記の定義を満たす。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－２０アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－２０アルキルには、Ｃ１－１０、Ｃ１－９、Ｃ１－８、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－１４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－１６、Ｃ２－４、Ｃ１０、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－２０アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－６アルキルには、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１－３アルキルはＣ１－２及びＣ２－３アルキルが含まれ；それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１－３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロアルキル」自身或いはもう一つの用語と合わせたものは、所定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定した直鎖又は分枝鎖のアルキル原子団或いはその組み合せを表す。一部の実施形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化される。もう一部の実施形態において、ヘテロ原子団は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選ばれる。一部の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１－６ヘテロアルキルで、もう一部の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロアルキルの内部の任意の箇所に位置してもよく、当該アルキルの分子のほかの部分と連結する箇所を含むが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ又はイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２個のヘテロ原子が連続可能で、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３が挙げられる。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－６アルコキシはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ等を含む。Ｃ１－６アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ－ペントキシ、イソペントキシ及びネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１－３アルコキシはＣ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ等を含む。Ｃ１－３アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－６アルキルアミノはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等を含む。Ｃ１－６アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルキルアミノはＣ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等を含む。Ｃ１－３アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－６アルキルチオはＣ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルチオ等を含む。Ｃ１－６アルキルチオの例には、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ１－３アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ１－３アルキルチオはＣ１－３、Ｃ１－２及びＣ３アルキルチオ等を含む。Ｃ１－３アルキルチオの例には、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ２－６アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む２～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指し、炭素－炭素三重結合は、当該基の任意の位置に配置できる。前記Ｃ２－６アルキニル基は、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキニル基等を含む。それは一価、二価、又は多価であり得る。Ｃ２－６アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」自身或いは他の用語と合わせたものはそれぞれ５～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系を含み、ここで、二環はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。５～６員ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１－ピペラジル及び２－ピペラジル等を含む）、モルホリル（３－モルホリル及び４－モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ６－１０アリール環」と「Ｃ６－１０アリール」は互換的に使用でき、用語「Ｃ６－１０アリール環」又は「Ｃ６－１０アリール」は共役π電子系を持つ６～１０個の環原子からなる環状炭化水素基を表し、それは、単環式、縮合二環式、又は縮合三環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であり得、Ｃ６－１０アリールはＣ６－９、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ６アリールなどが含まれる。Ｃ６－１０アリールの例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～１０員ヘテロアリール環」と「５～１０員ヘテロアリール」は互換的に使用でき、用語「５～１０員ヘテロアリール」は共役π電子系を持つ５～１０個の環原子からなる環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。それは単環、縮合二環又は縮合三環系を含み、ここで、各環はいずれも芳香族である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。前記５～１０員ヘテロアリールはヘテロ分子又は炭素原子を介して分子の他の部分との連結される。前記５～１０員ヘテロアリールは、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５～１０員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル等を含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリル等を含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フラニル（２－フラニル及び３－フラニル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリル等を含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（２－ベンゾイミダゾリル等を含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリル等を含む）、イソキノリニル（１－イソキノリニル及び５－イソキノリニル等を含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニル等を含む）又はキノリニル（３－キノリニル及び６－キノリニル等を含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－６はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－６はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－４、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ２－５及びＣ１－５等を含み；同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、５～６員環は５員環及び６員環等を含む。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明のＨＰＬＣ検出条件は：カラム：ＹＭＣ－Ｐａｋ ＯＤＳ－Ａ １５０＊４．６ｍｍ、５μｍ、移動相：水（０．０６８７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル（０．０６２５％のトリフルオロ酢酸）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ＆２１５ｎｍ＆２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃である。
本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し；ＣＤ３ＯＤはメタノール－ｄ４を表し；ＤＭＳＯ－ｄ６はジメチルスルホキシド－ｄ６を表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；Ｂｚはベンゾイルを表し；ＴＢＳはｔ－ブチルジメチルシリルを表し；ＤＭＴｒは４、４’－ジメトキシトリチルを表し；ＣＥはシアノエチルを表し；ｉ－Ｐｒはイソプロピルを表し；ＤＭＴｒＣｌは４、４’－ジメトキシトリチルクロリドを表し；ＤＤＴＴは（Ｅ）－Ｎ、Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオ－３Ｈ－１、２、４－ジチアゾール－５－イル））ホルムイミドアミドを表し；ＤＣＡは２、２－ジクロロ酢酸を表し；ＢＳＡはＮ、Ｏ－Ｎ、Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを表し，ｕｇ又はμｇはマイクログラムを表す。
図１は、４Ｔ１乳がん同系マウスモデルの薬力学的実験の結果である。 図２は、ＣＴ－２６結腸癌同系マウスモデルの薬力学的実験の結果である。 図３は、ＭＣ３８結腸癌同系マウスモデルの有効性実験の結果である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
実施例１：化合物１Ａ、１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄの製造
工程１：化合物１－２の製造
窒素ガスの保護下で、化合物１－１（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にトリメチルクロロシラン（１．６１ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間反応させた後、塩化ベンゾイル（６０５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、５００．００μＬ）を反応系に添加し、１５℃に昇温させ、３時間反応させた。反応を停止させ、０℃に冷却させた後、順次に水（１０ｍＬ）、アンモニア水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、１０分間攪拌し、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９／１）、化合物１－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４～５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３～４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０８～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６４～３．５８（ｍ、１Ｈ）。
工程２：化合物１－３の製造
化合物１－２（１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解させ、順次に硝酸銀（２．７３ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（６３６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、５１７．０７μＬ）を添加し、反応系を室温で４時間攪拌した。反応に水（５０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝４／１）、化合物１－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６～７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｂｒｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６～５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０８～４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）。
工程３：化合物１－４の製造
化合物１－３（１．８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、順次に２，４，６－トリメチルピリジン（３．３０ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ）、４，４’－ビスメトキシトリチルクロリド（３．７５ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温で１６時間攪拌した。反応に水（２０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝７／３）、化合物１－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９０．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４９～７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３５～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８６～６．８３（ｍ、４Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６～４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５４～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７９～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）。
工程４：化合物１－５の製造
０℃の条件下で、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３．０６ｍＬ）を化合物１－４（２．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に添加し、添加完了後、反応を室温に昇温させ、３時間攪拌反応させた。反応系を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で構成された混合系に添加し、有機相を順次に水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９／１）、化合物１－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４７～７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３４～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２～５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．４６～５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５３～３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５：化合物１－６の製造
窒素ガスの保護下で、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（５２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を化合物１－５（１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に滴下し、滴下完了後、反応系を室温で２時間攪拌反応させた。反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７９３．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５～７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５５～７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４４～７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３１～７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８３～６．７７（ｍ、４Ｈ）、６．４４～６．１９（ｍ、１Ｈ）、４．６４～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、８．１Ｈｚ、６Ｈ）、３．６５～３．２９（ｍ、５Ｈ）、２．８０～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４８．９１、１４８．７４。
工程６：化合物１－８の製造
化合物１－７（１０ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍＬ）に溶解させ、４，４’－ビスメトキシトリチルクロリド（１１．８６ｇ、３５．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間反応させた。反応に水（１００ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、反応系にジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、濾過して固体を除去し、有機相を分け出し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１～１０／１；ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１０／１）、粗生成物を得、粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）に滴下し、濾過して固体を除去し、真空乾燥させて、化合物１－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７４．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８～７．１５（ｍ、７Ｈ）、６．８８～６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
工程７：化合物１－９Ｂの製造
窒素ガスの保護下で、化合物１－８（１５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．５５ｇ、６６．７９ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５．０３ｇ、３３．４０ｍｍｏｌ、４．０９ｍＬ）を添加し、反応系を室温で４時間攪拌した。反応系に酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加して希釈し、濾過して白色の固体を除去し、溶液を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させ、飽和食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～５／３）で精製して、化合物１－９Ａ（６．００ｇ、収率：２９．３％、３番目のピーク）、化合物１－９Ｂ（４．００ｇ、収率：２２．３％、２番目のピーク）、化合物１－９Ｃ（５．６０ｇ、収率：３１．４％、最初のピーク）を得た。
化合物１－９Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８８．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３～７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５５～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０～７．１６（ｍ、８Ｈ）、７．２０～７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６２～４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９～３．１６（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）。
化合物１－９Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８８．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４～７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９～５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．７３～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）。
工程８：化合物１－１０の製造
窒素ガスの保護下で、化合物１－６（１．３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を化合物１－９Ｂ（１．１６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、テトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、３２．９８ｍＬ）及び４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で反応させ、４時間後、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－イル）ホルムアミジン（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１時間攪拌した。反応系を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝９／１）、化合物１－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ／２＋Ｈ）＋＝７９８．４。
工程９：化合物１－１１の製造
化合物１－１０（２．１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロ酢酸（２４．０４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１８ｍＬ、５％のジクロロメタン溶液）とトリエチルシラン（１０．９２ｇ、９３．９１ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を滴下し、反応系を室温で１．５時間攪拌反応させた。反応系にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、順次に水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、化合物１－１１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９９０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８４～８．７４（ｍ、２Ｈ）、８．３２～８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０７～７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．８９～７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６６～７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．４４～７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．３９～６．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．６０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２５～４．９４（ｍ、３Ｈ）、４．６３～４．２１（ｍ、６Ｈ）、４．０３～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８３～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７０～３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．８４～２．７３（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈ）、－０．１１～０．２１（ｍ、３Ｈ）、－０．３２～０．４５（ｍ、３Ｈ）。
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６８．００、６７．９７．
工程１０：化合物１－１２の製造
窒素ガスの保護下で、化合物１－１１（１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）及びテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、５８ｍＬ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）と混合し、反応系に２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホルジアミダイト（４３１．３６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４５４．５５μＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分で滴下を完了させ、反応系を室温で１時間攪拌反応させた。反応を停止させ、濾過し、濾液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を順次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／３）、化合物１－１２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ／２＋Ｈ）＋＝５４５．６。
工程１１：化合物１－１３の製造
窒素ガスの保護、０℃の条件下で、ボランジメチルスルフィド（２Ｍのジクロロメタン溶液、１．００ｍＬ）を化合物１－１２（５００ｍｇ、４５９．１１μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に滴下し、滴下完了後、温度を１５℃に昇温させ、２０分間反応させた。反応を停止させ、水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物１－１３を得、更に精製せず直接的に次の反応に使用した。
工程１２：化合物１－１４の製造
化合物１－１３（４８０ｍｇ、４３５．２２μｍｏｌ）を３０％のメチルアミンエタノール溶液（１５ｍＬ）に溶解させ、反応を室温で１２時間攪拌反応させた。反応系を減圧濃縮し、得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、水相を凍結乾燥させて、化合物１－１４を得た。
工程１３：化合物１－１４Ａ、１－１４Ｂ、１－１４Ｃ及び１－１４Ｄの製造
化合物１－１４の粗生成物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１２％～３２％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ）。
化合物１－１４Ａ（ＨＰＬＣ保持時間：３．２８３ｍｉｎ）
化合物１－１４Ｂ（ＨＰＬＣ保持時間：３．６５４ｍｉｎ）
化合物１－１４Ｃ（ＨＰＬＣ保持時間：４．２８２ｍｉｎ）
化合物１－１４Ｄ（ＨＰＬＣ保持時間：４．８６６ｍｉｎ）
化合物１－１４Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１１～７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．３７～６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．２５～５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．９８～４．６２（ｍ、３Ｈ）、４．４１～４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．９８～３．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、９Ｈ）、０．５１～０．１６（ｍ、９Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９２．３１～８９．９０、５２．８０。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２０１．０２。
化合物１－１４Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６２～８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．４４～８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１３～７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．３８～６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．４７～５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９１～４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５１～４．１７（ｍ、５Ｈ）、３．８７～３．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．２５（ｓ、３Ｈ）、０．２４（ｓ、３Ｈ）、０．１３～０．４４（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９１．２４～９０．１０、５３．０３。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２０１．３６。
化合物１－１４Ｃ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７５．５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９～８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．２９～８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３～５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．５８～５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０５～４．６４（ｍ、３Ｈ）、４．４５～４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．８４～３．７４（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．７６～０．１１（ｍ、９Ｈ）。
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９２．５１～９０．９１、５０．６９。
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２０１．８７。
化合物１－１４Ｄ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７５．３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８２～８．３７（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４６～６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．１１～５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．７７～５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１３～５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５～４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．７９（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）、０．７４（ｂｒｓ、３Ｈ）。
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９１．９８～９０．６６、５２．６９。
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２０１．９２。
工程１４：化合物１Ａの製造
光活性異性体化合物１－１４Ａ（２０ｍｇ、２４．３１μｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、順次にトリエチルアミン（２９０．８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）とトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１９７．８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を添加し、反応系を５０℃に昇温させ、１４時間撹拌反応させた。室温に冷却させ、イソプロポキシトリメチルシラン（７４５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、続いて室温で４時間反応させた。反応を減圧濃縮し、濃縮した残留物を水（２ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３ｍＬ）を逆抽出し、水相を高速分取液体クロマトグラフィーで精製・分離して（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル：０％～２０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ）、化合物１Ａ（ＨＰＬＣ保持時間：１．３８６ｍｉｎ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７４．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．６２～５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５～４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０～４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０８～３．９３（ｍ、２Ｈ）、０．１０（ｂｒｓ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９３．９９～９１．８２、５４．６４。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０２．６６。
工程１５：化合物１Ｂ、１Ｃ、１Ｄの製造
他の光学活性の純粋な異性体１Ｂ、１Ｃ、１Ｄはそれぞれ、化合物１－１４Ｂ、１－１４Ｃ、１－１４Ｄを利用し、化合物１Ａの製造方法を参照して製造できた。
化合物１Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７２．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４－６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４～５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．３４（ｍ、５Ｈ）、４．２９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２～３．８０（ｍ、２Ｈ）、０．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９３．８４～９２．９０、５３．８９。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０３．４０。
化合物１Ｃ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７２．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）８．３０～７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．３５～５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７～４．２８（ｍ、６Ｈ）、４．０２～３．８７（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｂｒｓ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９５．５９～９３．６８、５３．８５。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０２．８２。
化合物１Ｄ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７２．９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３～７．７５（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２４～４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４４～４．１７（ｍ、７Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、０．１８（ｂｒｓ、３Ｈ）。
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．３４～９３．２６、５３．４７。
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０３．１２。
実施例２：化合物２Ａ、２Ｂの製造
工程１：化合物２－２の製造
アルゴンガスの保護下で、化合物１－５（１．８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）、及びテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、８８．８０ｍＬ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に分散させた。室温で１０分間撹拌した後、化合物２－１（２．３３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、スピン乾燥させて、化合物２－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ／２＋Ｈ）＋＝７２５．８。
工程２：化合物２－３の製造
０℃下で、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３．３１ｍＬ）をゆっくりと化合物２－２（３．２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）及びジクロロメタン（３５ｍＬ）の混合溶液に添加した。反応を室温で４０分間撹拌した後濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）を濾液に添加した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物２－３を得、粗生成物を直接的に次の反応に使用した。
工程３：化合物２－４の製造
化合物２－３（３．２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）及び酢酸（８０％の水溶液、２７ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、反応溶液を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加して希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％、次にジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）・精製して化合物２－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ、Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７３～８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０８～７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．７２～７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．５０～６．３２（ｍ、２Ｈ）、６．０６～５．７７（ｍ、２Ｈ）、５．７０～５．２３（ｍ、３Ｈ）、４．９０～４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５２～４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２６～４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．７３～３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．７９（ｍ、２Ｈ）、０．６８～０．１５（ｂｒ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１４．２～１１５．２。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２０１．３８～２０１．７５、－２０４．１６～２０４．３。
工程４：化合物２－５の製造
アルゴンガスの保護下で、４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を化合物２－４（２００ｍｇ、２３２．６８μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に添加し、室温下でテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、７．７６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、順次にバッチで２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホルジアミダイト（１０５．２０ｍｇ、３４９．０２μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温の条件下で１時間撹拌した。濾過してモレキュラーシーブを除去し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、スピン乾燥させて、化合物２－５を得た。生成物を精製せず直接的に次の反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５９．４。
工程５：化合物２－６の製造
０℃下で、ボランジメチルスルフィド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３４４．２６μＬ）を化合物２－５（２２０ｍｇ、２２９．５１μｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に一滴づつ滴下した。反応溶液を０℃下で２０分間攪拌し、水（２ｍＬ）を添加してクエンチングさせた。続いて１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空でスピン乾燥させて、化合物２－６を得た。生成物を精製せず直接的に次の反応に使用した。
工程６：化合物２Ａ，２Ｂ和２Ｃの製造
化合物２－６（０．５ｇ、０．５０２ｍｏｌ）を３０％のメチルアミンエタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、反応を３５℃で７２時間攪拌反応させた。反応系を減圧濃縮し、得られた固体を高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～９０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、２０ｍｉｎ）。
化合物２Ａ（ＨＰＬＣ保留時間：ｔ＝９．２ｍｉｎ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６５７．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８９～４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．３８～４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１８～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８５（ｍ、２Ｈ）、０．４５～０．２（ｂｒ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９３．４３～９２．２９。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０３．０９。
化合物２Ｂ（ＨＰＬＣ保留時間：ｔ＝１１．１ｍｉｎ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．６２～７．７５（ｍ、１Ｈ）、６．３５～６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．１８～６．１４（ｍ、２Ｈ）、５．４２～５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１９～５．０７（ｍ、．２Ｈ）、４．４８～４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３６～４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２６～４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８５～３．８１（ｍ、２Ｈ）、０．５５～０．１５（ｂｒ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９２．７７～９０．５１。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０２．６３。
化合物２Ｃ（ＨＰＬＣ保留時間：ｔ＝１７．０ｍｉｎ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．４２～５．２６（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３５～４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８９～３．８４（ｍ、２Ｈ）、０．５５～０．１（ｂｒ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９５．０２～９２．４１。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０１．８５。
工程７：化合物２Ｄの製造
Ｄｏｗｅｘ－５０Ｗイオン交換樹脂（２０ｇ）をビーカーに入れ、脱イオン水（１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸（１５％の脱イオン水溶液）を添加し、５分間撹拌し、液体を注ぎ出し、樹脂をカラムに移し、順次に硫酸（１５％の脱イオン水溶液、４ＣＶ）及び脱イオン水でｐＨ＝７．０になるまで洗浄した。処理した後の樹脂をビーカーに移し、水酸化ナトリウム（１５％の脱イオン水溶液）を添加し、５分間攪拌し、液体を注ぎ出し、樹脂をカラムに移し、順次に水酸化ナトリウム（１５％の脱イオン水溶液）及び水でｐＨ＝７．０になるまで洗浄した。化合物２Ｂ（１４０ｍｇ、２０２．２８ｕｍｏｌ、２ＮＨ４）を水（２ｍＬ）に溶解させ、前記カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２Ｄを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３３～６．２５（ｍ、２Ｈ）、５．５５～５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０５～４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４４～４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．２９～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０２～３．９６（ｍ、２Ｈ）、０．５５～０．２（ｂｒ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９３．４３～９２．２９。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０３．０９。
実施例３：化合物３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄの製造
工程１：化合物３－２の製造
アルゴンガスの保護下で、化合物４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］－ピリミジン（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に溶解させ、ＢＳＡ（１．７６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を５分間撹拌した後、順次に３－１（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（１．３２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間反応させた後、８０℃に昇温させ、３時間反応させた。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）、化合物３－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５～７．３８（ｍ、９Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５～６．０７（ｍ、２Ｈ）、４．９１～４．６６（ｍ、３Ｈ）。
工程２：化合物３－３の製造
アルゴンガスの保護下で、化合物３－２（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ、１．９２ｍｍｏｌ）に添加した。２５℃で１時間反応させた。反応系に酢酸を添加してｐＨを７．０に調整し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製して化合物３－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０～５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１１～４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９２～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．５１（ｍ、２Ｈ）。
工程３：化合物３－４の製造
アルゴンガスの保護下で、化合物３－３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、順次にヨウ化ナトリウム（２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルシリル（０．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌反応させ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝８／１）、化合物３－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５～５．０２（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、４．０６～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．５１（ｍ、２Ｈ）。
工程４：化合物３－５の製造
窒素ガスの保護下で、ＤＭＴｒＣｌ（２．５７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと化合物３－４（１．８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応系を２５℃で１２時間撹拌反応させた。減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解させ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、化合物３－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１～７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．１４（ｍ、８Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）。
工程５：化合物３－６の製造
窒素ガスの保護下で、化合物３－５（０．８５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解させ、順次にイミダゾール（２００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を２５℃で１２時間撹拌反応させた。減圧して大部分の溶媒除去し、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）、化合物３－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３３～７．２１（ｍ、７Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、４Ｈ）、６．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６～３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．７８～３．６８（ｍ、６Ｈ）、３．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７９～０．７０（ｍ、９Ｈ）、－０．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、－０．１０～０．１７（ｍ、３Ｈ）。
工程６：化合物３－７の製造
化合物１－６（０．７ｇ、９９７．３６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、順次に４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）とテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、３３．２５ｍＬ）を添加した後、２５℃、アルゴンガスの保護下で、反応系に化合物３－６（１．０５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌反応させた。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）、化合物３－７を得た。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３８．８４、１３８．４０。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ－１６３．２４、－１９６．８５～１９８．６９。
工程７：化合物３－８の製造
０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物３－７（１．８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、順次に４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）及びボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２．４４ｍＬ）を添加し、２０℃に昇温させ、３０分間攪拌反応させた。反応を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得る３－８を得、更に精製せず、直接的に次の反応に使用した。
工程８：化合物３－９の製造
化合物３－８（１．６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、順次に２，２－ジクロロ酢酸（１．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、５％のジクロロメタン溶液）及びトリエチルシラン（１４．５６ｇ、１２５．２２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加し、添加完了後、反応系を２５℃で１時間撹拌反応させた。反応にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を順次に水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を順次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝９／１）、高速分取液体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：４５％～４５％、流速：２５ ｍＬ／ｍｉｎ、８ｍｉｎ）、化合物３－９（ＨＰＬＣ保持時間：３．４８８ｍｉｎ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８６．２。
工程８：化合物３－１０の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物３－９（１８０ｍｇ、２０３．２３μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、順次に４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）と１Ｈ－テトラゾリウムのアセトニトリル溶液（０．４５Ｍ、９．０３ｍＬ）を添加し、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミド（９１．８８ｍｇ、３０４．８５μｍｏｌ、９６．８２μＬ）を滴下し、反応系を１時間攪拌反応させた。濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１５／１）、化合物３－１０を得た。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１３９．３３、１３８．８４、１３７．４１、１３６．８５。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ－１６５．９５、１６６．０２、－１９９．４８～２０１．４０。
工程９：化合物３－１１の製造
０℃、アルゴンガスの保護下で、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２４３．７２μＬ）を、化合物３－１０（１６０ｍｇ、１６２．４８μｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下し、滴下完了後、反応系を１５℃の条件下で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加して希釈し、濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物３－１１を得、更に精製せず、直接的に次の反応に使用した。
工程１０：化合物３－１２Ａ，３－１２Ｂ，３－１２Ｃ，３－１２Ｄの製造
化合物３－１１（１４０ｍｇ、１４０．２０μｍｏｌ）を３０％のメチルアミンエタノール溶液（５ｍＬ）に溶解させ、反応を２０℃の条件下で７２時間撹拌反応させた。反応系を減圧濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出し、水相を凍結乾燥させ、得られた粗生成物を高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（０．０４％のアンモニア水＋１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５％～４５％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ）。
化合物３－１２Ａ（ＨＰＬＣ保持時間：２．１４３ｍｉｎ）
化合物３－１２Ｂ及び３－１２Ｃの混合物（ＨＰＬＣ保持時間：２．３０４ｍｉｎ）
化合物３－１２Ｄ（ＨＰＬＣ保持時間：２．５９６ｍｉｎ）
を得た。
化合物３－１２Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．６２～５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．３１～５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．２４（ｍ、６Ｈ）、４．０３～３．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．８３～０．３５（ｍ、１２Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９３．３８～９０．０１。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１６５．４３、－２００．４３～２００．５７。
化合物３－１２Ｂ及び３－１２Ｃの混合物：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９．３。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９３．８２～９０．３７。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１６４．７５、－１６５．４４、－１９９．６７～２００．８５。
化合物３－１２Ｄ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５８～５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２８～５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５９～４．２６（ｍ、６Ｈ）、４．０２～３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．０７～０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．７３～０．０５（ｍ、１２Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９４．７６～９１．５９。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１６５．１５、－２００．６６～２００．９４。
工程１１：化合物３Ａの製造
化合物３－１２Ａ（１０ｍｇ、１２．６９μｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、順次にトリエチルアミン（７３．８３ｍｇ、７２９．５９μｍｏｌ、１０１．５５μＬ）及びトリエチルアミン水素三フッ化塩（４９．０１ｍｇ、３０４．００μｍｏｌ、４９．５５μＬ）を添加し、反応を５０℃に昇温させ、４８時間攪拌反応させた。反応系を２５℃に冷却させた後、イソプロポキシトリメチルシラン（１９３．０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２５９．０８μＬ）を添加し、反応系を２５℃で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３ｍＬ）で逆抽出し、水相を収集し、高速分取液体クロマトグラフィーで分離して（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～３０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ）、化合物３Ａを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）＋＝６７２．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６４～５．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０１～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４４～４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．０２（ｂｒｓ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．６３～９２．１５。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－１６５．６０、－２０３．１７～２０３．４２。
工程１２：化合物３Ｂ及び３Ｃの製造
化合物３－１２Ｂ及び３－１２Ｃの混合物（２０ｍｇ、２４．３２μｍｏｌ、２ＮＨ４ ＋）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、順次にトリエチルアミン（１４７．６５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．１０μＬ）及びトリエチルアミン水素三フッ化塩（１１７．６２ｍｇ、７２９．５９μｍｏｌ、１１８．９２μＬ）を添加し、反応を５０℃に昇温させ、４８時間攪拌反応させた。反応系を２５℃に冷却させた後、イソプロポキシトリメチルシラン（３８６．０３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５１８．１６μＬ）を添加し、反応系を２５℃で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３ｍＬ）で逆抽出し、水相を収集し、高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（０．０４％のアンモニア水＋１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～３０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ）。化合物３Ｂ（ＨＰＬＣ保持時間：６．２４ｍｉｎ）及び化合物３Ｃ（ＨＰＬＣ保持時間：６．２７ｍｉｎ）を得た。
化合物３Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７２．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．４２～５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．１４～４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６４～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３６～４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒｄｄ、Ｊ＝５．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．００（ｂｒｓ、３Ｈ）、～０．１７（ｂｒｓ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．３４～９３．２３。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－１６４．４８、－２０１．４０。
化合物３Ｃ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７２．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２７（ｂｒｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６２～５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．９２～４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．４０～４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．０６（ｂｒｓ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９３．８２～８９．８３。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－１６５．８７、－２０２．６１～２０３．３１。
工程１３：化合物３Ｄの製造
化合物３－１２Ｄ（１０ｍｇ、１２．１６μｍｏｌ、２ＮＨ４ ＋）をピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、順次にトリエチルアミン（７３．８３ｍｇ、７２９．５９μｍｏｌ、１０１．５５μＬ）及びトリエチルアミン水素三フッ化塩（４９．０１ｍｇ、３０４．００μｍｏｌ、４９．５５μＬ）を添加し、反応系を５０℃に昇温させ、４８時間攪拌反応させた。反応系を２５℃に冷却させた後、イソプロポキシトリメチルシラン（１９３．０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２５９．０８μＬ）を添加し、反応系を２５℃で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３ｍＬ）で逆抽出し、水相を収集し、高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（０．０４％のアンモニア水＋１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～３０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、７ｍｉｎ）。化合物３Ｄを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７２．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝３．３、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６～５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．２４～５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９７～４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４９～４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２～３．８５（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｂｒｓ、６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．７３～９３．４３。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－１６４．９４～２０１．７９。
実施例４：化合物４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄの製造
工程１：化合物４－１の製造
アルゴンガスの保護下、１５℃で、化合物２－２（２．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解させた後、ＤＤＴＴ（９７６．７７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、反応系を２時間撹拌した。得られた褐色の反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０×３ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～１／４）、化合物４－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ／２＋Ｈ）＋＝７４２．１。
工程２：化合物４－２の製造
化合物４－１（２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を８０％の酢酸（３６ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合溶液に添加し、４０℃の条件下で反応を２０時間撹拌反応させ、反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、注意しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを９．０に調整し、有機相を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物４－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８７８．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７４～８．２５（ｍ、４Ｈ）、８．０８～８．０２（ｍ、５Ｈ）、７．５７～７．４８（ｍ、７Ｈ）、６．４４～６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．８２～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．５６～５．５１（ｍ、２Ｈ）、５．０５～４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３５～４．２５（ｍ、４Ｈ）、３．８４～３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８８～２．８４（ｍ、２Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６９．５９～６７．６３。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２０３～２０７。
工程３：化合物４－３の製造
化合物４－２（４００ｍｇ、４５５．７０μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、順次に４Åモレキュラーシーブ（０．３ｇ）及びテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、１０．１３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物をアルゴンガスで４分間バブリングした後、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホルジアミダイト（２０６．０３ｍｇ、６８３．５５μｍｏｌ）を滴下し、反応系を１時間攪拌反応させた。酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物４－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７７．２。
工程４：化合物４－４の製造
化合物４－３（０．４３ｇ、４４０．２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物をアルゴンガスで４分間バブリングし、１５℃で１０分間撹拌した後０℃に冷却させ、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６６０．３２μＬ）をに滴下し、滴下完了後、反応系を１５℃に昇温させ、３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して希釈し、室温で３０分間撹拌した後分層し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物４－４を得、さらに精製せず直接的に次の反応に使用した。
工程５：化合物４－５の製造
化合物４－４（４２０ｍｇ、４２３．９７μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）とアセトニトリル（３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６ｍＬ）を添加し、反応を室温で３分間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、粗生成物４－５を得、さらに精製せず直接的に次の反応に使用した。
工程６：化合物４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄの製造
化合物４－５（３５０ｍｇ、３９５．７０μｍｏｌ）を３０％のメチルアミンエタノール溶液（４０ｍＬ）に溶解させ、反応を室温で２４時間撹拌反応させた。反応系を減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で逆抽出し、水相を減圧濃縮した後、高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニ）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～３０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、２０ｍｉｎ）。
化合物４Ａ（ＨＰＬＣ保持時間：５．４ｍｉｎ）
化合物４Ｂ（ＨＰＬＣ保持時間：５．９ｍｉｎ）
化合物４Ｃ（ＨＰＬＣ保持時間：６．７ｍｉｎ）
化合物４Ｄ（ＨＰＬＣ保持時間：７．４ｍｉｎ）
を得た。
化合物４Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．２９～６．２３（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝５１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝５１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５～４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３８～４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２４～４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．８７（ｍ、２Ｈ）、０．５０～０．２０（ｂｒ、３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９６．２～９１．９、５４．５。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０２．７～２０３．０。
化合物４Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８～５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４２～４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３２～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８７～３．７９（ｍ、２Ｈ）、０．２５～０．３０（ｂｒ、３Ｈ）。
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．７～９１．５、５４．０６２。
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０２．５～２０４．１。
化合物４Ｃ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、６．１６～６．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝５０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝５１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３～４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３８～４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．９６～３．８８（ｍ、２Ｈ）、０．５０～０．２０（ｂｒ、３Ｈ）。
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．３～９１．１、５４．０３３。
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０１．３７７～２０２．４４７。
化合物４Ｄ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７．１．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、６．１９～６．１６（ｍ、２Ｈ）、５．３１～５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８１～４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３８～４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．８５～３．７７（ｍ、２Ｈ）、０．５０～～０．１０（ｂｒ、３Ｈ）．
３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．８～９１．５、５４．０１１．
１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２０２．７２４～２０２．８８９．
実施例５：化合物５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄの製造
工程１：化合物５－２の製造
０℃の条件下で、化合物５－１（２０ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４．６１ｇ、１１５．２６ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、０．５時間攪拌した後、臭化ベンジル（１３．１４ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃に昇温させ、３時間撹拌反応させた。メタノールを添加して反応をクエンチングさせ、同時に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物を石油エーテルでスラリー化させ、固体を分離して化合物５－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１～７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝３．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２～３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：化合物５－３の製造
化合物５－２（５１ｇ、１４５．５５ｍｍｏｌ）を水（４２ｍＬ）及び酢酸（１７９．５５ｇ、２．９９ｍｏｌ、１７１ｍＬ）に溶解させ、反応を２０℃で７２時間撹拌反応させた。反応溶液を１．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して粗生成物５－３を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０～７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２～３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
工程３：化合物５－４の製造
化合物５－３（２０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（１５．９９ｇ、７４．７６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に添加し、反応を０℃で１時間攪拌反応させた。次にエチレングリコール（２．６０ｇ、４１．８９ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）を添加し、続いて２０分間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル（１７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して粗生成物５－４を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５～７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６５～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
工程４：化合物５－５の製造
０℃の条件下で、化合物５－４（１７．９４ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解させ、ホルマリン（３６ｍＬ、４８３．５４ｍｍｏｌ、３７％の水溶液）及び水酸化ナトリウム（１Ｍの水溶液、１７６ｍＬ）を添加し、反応を２０℃に昇温させ、４８時間撹拌反応させた。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して粗生成物５－５を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８～７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．７８～５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６６～４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９５～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８０～３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
工程５：化合物５－６の製造
化合物５－５（１９ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（３５０ｍＬ）に溶解させ、リパーゼＮｏｖｏｚｙｍｅ－４３５（１．５ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸ビニル（５．２７ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ）を添加し、反応を５０℃に昇温させ、１６時間撹拌反応させた。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～０／１）、化合物５－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２～４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１～１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
工程６：化合物５－７の製造
化合物５－６（５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（２１ｍＬ）及びジクロロメタン（８３ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．９８ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１５℃で２４時間攪拌反応させた。反応溶液を１０％の塩酸溶液でクエンチングさせ、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～１／１）、化合物５－７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、７Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４～４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２～４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
工程７：化合物５－８の製造
０℃の条件下で、化合物５－７（２０ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（３８．０３ｍＬ、４０６．０６ｍｍｏｌ）及び硫酸（２１６．４４μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２０℃に昇温させ、６時間攪拌反応させた。反応溶液を水（６００ｍＬ）に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して、粗生成物５－８を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
工程８：化合物５－９の製造
化合物Ｎ－（５Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５．８７ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｏ－ビストリメチルシリルアセトアミド（１６．１６ｍＬ、６５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に昇温させ、０．５時間攪拌し、０℃に冷却させた後、化合物５－８（９．０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリメタンスルホネート（４．７３ｍＬ、２６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に昇温させて１時間撹拌反応させた。反応溶液を室温まで冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～０／１）、化合物５－９を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３０．３。
工程９：化合物５－１０の製造
化合物５－９（１１ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を水（２４ｍＬ）とジオキサン（２４ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水（３３．４４ｍＬ、２１７．０６ｍｍｏｌ、２５～２８％）と２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３１．６８）を添加し、反応を２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１０／１）、化合物５－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．１。
工程１０：化合物５－１１の製造
化合物５－１０（１．６８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をアンモニア水（１９．３１ｍＬ）に溶解させ、反応を３０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１０／１）、化合物５－１１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．２。
工程１１：化合物５－１２の製造
化合物５－１１（１．４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１４０ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム／炭素（０．４５ｇ、６４０．８４μｍｏｌ、２０％の湿度）を添加し、反応を６０℃の水素ガスの雰囲気下で２時間撹拌した後、ギ酸アンモニウム（１．９１ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１５時間撹拌反応させた。反応溶液を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して粗生成物５－１２を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９３～３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８１～３．７４（ｍ、４Ｈ）。
工程１２：化合物５－１３の製造
０℃、窒素ガスの保護下で、化合物５－１２（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルクロロシラン（１．９７ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した後、塩化ベンゾイル（９６８．００ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加し、反応を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）とアンモニア水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／３）、化合物５－１３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６８～４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．０９～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程１３：化合物５－１４の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物５－１３（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＴｒＣｌ（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌し、反応溶液をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１～１０／１）、化合物５－１４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８６．２。
工程１４：化合物５－１５の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物５－１４（５００ｍｇ、７２９．１６μｍｏｌ）、テトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、２５．００ｍＬ）及び４Åモレキュラーシーブをアセトニトリル（４ｍＬ）に分散させ、化合物１－６（８３６．６８ｍｇ、９５５．２０μｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を添加し、反応を１時間撹拌し、反応溶液を濾過してモレキュラーシーブを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１００／３）、化合物５－１５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ／２＋Ｈ）＋＝７３１．０。
工程１５：化合物５－１６の製造
０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物５－１５（１．３ｇ、８９０．１３μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に分散させ、ボランジメチルスルフィド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．３４ｍＬ）を滴下し、反応を０℃で１５分間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過してモレキュラーシーブを除去し、濾液を順次に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、化合物５－１６を得た。
工程１６：化合物５－１７の製造
化合物５－１６（８５０ｍｇ、５７６．５５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジクロロ酢酸のジクロロメタン（１０．５３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、５％）を添加し、０．５時間攪拌反応させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離・精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）、化合物５－１７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－１４＋Ｈ）＋＝８５６．４。
工程１７：化合物５－１８の製造
アルゴンガスの保護、２０℃の条件下で、化合物５－１７（４００ｍｇ、４６７．４４μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）及びテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、１６ｍＬ）を２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホルジアミダイト（２ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶解に滴下し、１時間攪拌反応させた。反応溶液を濾過してモレキュラーシーブを除去し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１５／１）で分離・精製して、化合物５－１８を得た。
工程１８：化合物５－１９の製造
０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物５－１８（２３０ｍｇ、２３７．４６μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）に分散させ、ボランジメチルスルフィド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４６０．００μＬ）を滴下し、反応を１５℃に昇温させ、１０分間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物５－１９を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
工程１９：化合物５Ａ、５Ｂ、５Ｃ及び５Ｄの製造
化合物５－１９（２００ｍｇ、２０３．５８μｍｏｌ）をメチルアミンの水溶液（１０ｍＬ、３３％）に溶解させ、２０℃で２４時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水相を凍結乾燥させ、粗生成物を高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～２０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、２５ｍｉｎ）。
化合物５Ａ（ＨＰＬＣ保持時間：５．５９ｍｉｎ）
化合物５Ｂ（ＨＰＬＣ保持時間：５．８７ｍｉｎ）
化合物５Ｃ（ＨＰＬＣ保持時間：６．１６ｍｉｎ）
化合物５Ｄ（ＨＰＬＣ保持時間：７．４４ｍｉｎ）
を得た。
化合物５Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６６６．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１１（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、５．５８～５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０７～３．８８（ｍ、４Ｈ）、０．５２～０．５７（ｍ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－２０２．５１～２０２．６５。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．１２～９０．９８。
化合物５Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６６７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１５～８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．４８～５．４２（ｍ、０．５Ｈ）、５．３３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、５．０２～４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．４６～０．３３（ｍ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－２０１．０２～２０１．２０。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９４．８６～９３．７２。
化合物５Ｃ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６６６．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５９～５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７１～４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．３９～４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２１～４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０７～３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．１８（ｂｒｓ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－２０４．１７～２０４．４８。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９６．８２～８９．３３。
化合物５Ｄ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６６６．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．６４～５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１８～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．５３～４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．１９～４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．６１～０．１１（ｍ、６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－２０１．７３～２０２．５２。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９５．２８～９３．６８。
実施例６：化合物６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄの製造
工程１：化合物６－１の製造
２０℃の条件下で、化合物Ｄ－アラビノース（２５ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（１７ｇ、２４９．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（４５．８ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。溶液を水（２．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物６－１を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４１１．２。
工程２：化合物６－２の製造
化合物６－１（１７．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１５０ｍＬ、２．０４ｍｏｌ）に溶解させ、順次に無水硫酸銅（２０ｇ、１２５．３ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．８ｍＬ、９８％）を添加し、反応混合物を２０℃で１７時間撹拌した。濾過し、濾液を水酸化カルシウムで中和し、再度濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）で精製して、化合物６－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４５１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７０～７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４５～７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８５～３．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
工程３：化合物６－３の製造
窒素ガスの保護下で、化合物６－２（２７ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、順次に臭化ベンジル（４４ｍＬ、３７０．８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３１．８ｇ、５６５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱して１７時間撹拌した。室温まで冷却させ、濾過し、濾過した残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物６－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３９３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３８～７．２８（ｍ、１０Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～４．５５（ｍ、４Ｈ）、４．２９～４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
工程４：化合物６－４の製造
化合物６－３（３３．５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、Ｄ－カンファースルホン酸（０．１ｇ、３９９．５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温まで冷却させ、３０滴のトリエチルアミンを滴下し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）、化合物６－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３６７．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．３９～７．２３（ｍ、１０Ｈ）、４．９２（ｓ、０．６Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．７９～４．４４（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８９～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．６５（ｍ、０．６Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．４５～３．４４（ｍ、０．４Ｈ）、３．４４～３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３７～３．３６（ｍ、０．６Ｈ）、２．６１～２．５９（ｍ、０．３Ｈ）。
工程５：化合物６－５の製造
０℃の条件下で、化合物６－４（１．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、順次にピリジン（２．７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、２０ｍｉｎ後、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１８ｍＬ）を添加し、２０℃に昇温させ、１２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物６－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３６９．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０～７．２８（ｍ、１０Ｈ）、５．０５～４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．７４～４．４７（ｍ、５Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１６～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６９～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）－２０９．４。
工程６：化合物６－６の製造
２０℃の条件下で、化合物６－５（８．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ、５５５．１ｍｍｏｌ）に溶解させ、１２時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を溶液に添加し、水相を１０Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ＝７．０に調整し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）、化合物６－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３５５．０。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）－２０６．８。
工程７：化合物６－７の製造
－５０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物６－６（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（７．７ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解させ、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（３．４９ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応を０℃に昇温させ、３時間撹拌した後、－２０℃に冷却させ、冷トルエン（３０ｍＬ）を添加して希釈し、冷飽和食塩水（３０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチングさせ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物６－７を得、粗生成物更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝３６９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．２７～７．２６（ｍ、１０Ｈ）、６．３０～６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．１６～４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８９～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７２～４．４３（ｍ、４Ｈ）、４．１２～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．５０（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）－２００．５～２００．６。
工程８：化合物６－８の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物６－７（６．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、順次に水酸化カリウム（３．１ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及びトリス（３，６－ジオキシドヘプチル）アミン（５９９．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌反応させた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解させ、分層し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～４／１）、化合物６－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．３０（ｍ、１１Ｈ）、６．６７～６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８１～４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５～４．５０（ｍ、４Ｈ）、４．４３～４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９２～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．６５（ｍ、１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）－１６５．８～１６５．９、－２０３．８～２０４．５。
工程９：化合物６－９の製造
－７０℃、窒素ガスの保護下で、化合物６－８（０．１ｇ、１７９．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、三塩化ホウ素（１Ｍのｎ－ヘプタン溶液、０．９ｍＬ）を滴下し、当該温度下で１時間撹拌反応させた。ゆっくりとメタノール（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、室温に昇温させ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～２０／１）、化合物６－９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５～５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４４～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０１～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．５５（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－１６９．１５、－２０４．１５～２０４．６４。
工程１０：化合物６－１０の製造
１０℃の条件下で、化合物６－９（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、１６．５ｍＬ）に溶解させ、当該温度下で１２時間撹拌反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～２０／１）化合物６－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０～６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２～５．２８（ｍ、０．５Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１．５Ｈ）、４．４１～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１０～４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．９５～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．５５（ｍ、１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－１６６．９、－２０４．８。
工程１１：化合物６－１１の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物６－１０（０．２２ｇ、７３０．３μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、順次にヨウ化ナトリウム（５４７．３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（４６３μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、当該温度下で３時間撹拌反応させた。０℃に冷却させ、メタノール（３ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、５分間撹拌反応させた後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１０／１）、化合物６－１１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３４～６．３１（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２５～５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１１～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３４～４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７５～３．５３（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－１６５．３、－２０４．８～２０５．０。
工程１２：化合物６－１２の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物６－１１（０．３６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＴｒＣｌ（０．２６ｇ、７６７．４μｍｏｌ）を添加し、当該温度下で４時間撹拌反応させた。メタノール（３ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、５分間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～２０／１）、化合物６－１２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３９～７．１８（ｍ、１０Ｈ）、６．８６～６．８３（ｍ、４Ｈ）、６．３７-６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６～５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５２～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．２９～３．１９（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－１６５．４、－２０１．９。
工程１３：化合物６－１３の製造
２０℃、アルゴンガスの保護下で、化合物６－１２（０．２５ｇ、４２４．０μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、順次にテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、１０ｍＬ）と４Åモレキュラーシーブ（０．６ｇ）を添加し、１０分間攪拌した後、１－６（０．６５ｇ、７４２．１μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加し、続いて５０分間撹拌反応させた後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾液を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～２０／１）、化合物６－１３を得た。
工程１４：化合物６－１４の製造
アルゴンガスの保護、２５℃の条件下で化合物６－１３（０．６８ｇ、４９８．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、４Åモレキュラーシーブ（０．６ｇ）を添加し、３０分間撹拌した後、反応系にボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、７４７．６３μＬ）を滴下し、添加完了後、反応系を２５℃の条件下で２０分間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を順次に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物６－１４を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
工程１５：化合物６－１５の製造
化合物６－１４（０．７３ｇ、５２９．７μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジクロロ酢酸（５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、５％のジクロロメタン溶液）を添加し、２０℃の条件下で３０分間攪拌反応させ、反応系にトリエチルシラン（５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０分間撹拌反応させた。反応溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ）に注ぎ、次に、順次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～２０／１）、化合物６－１５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７４．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５８～８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０３～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９５～７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６９～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４９～６．３１（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７～５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．６１～５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４５～５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．３６～５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．０９～５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８５～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５１～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２７～４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．５６～３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．８８（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－１６４．８、－２０１．３、－２０６．９。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１５．０～１１５．１。
工程１６：化合物６－１６の製造
アルゴンガスの保護、２０℃の条件下で、化合物６－１５（０．２２ｇ、２８４．５μｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）及びテトラゾリウム（０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、１０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に分散させ、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホルジアミダイト（１２０μＬ、３７７．８μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、反応系を１時間攪拌反応させた。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離・精製して、化合物６－１６を得た。
工程１７：化合物６－１７の製造
アルゴンガスの保護、０℃の条件下で、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を化合物６－１６（０．１ｇ、１１４．６μｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に滴下し、添加完了後、反応系を１５℃の条件下で３０分間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加して希釈し、濾過し、濾液を水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物６－１７を得、更に精製せず直接的に次のステップの反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８７．２。
工程１８：化合物６Ａ、６Ｂ、６Ｃ及び６Ｄの製造
化合物６－１７（０．１１ｇ、１２４．１μｍｏｌ）を３３％のメチルアミンエタノール溶液（３ｍＬ）に溶解させ、反応を１５℃の条件下で１８時間撹拌反応させた。反応系を減圧濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出し、水相を凍結乾燥させ、得られた粗生成物を高速分取液体クロマトグラフィーで分離した（分離条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～３０％、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、２０ｍｉｎ）。
化合物６Ａ（ＨＰＬＣ保持時間：６．０５ｍｉｎ）
化合物６Ｂ（ＨＰＬＣ保持時間：６．４７ｍｉｎ）
化合物６Ｃ（ＨＰＬＣ保持時間：６．３９ｍｉｎ）
化合物６Ｄ（ＨＰＬＣ保持時間：７．４７ｍｉｎ）
を得た。
化合物６Ａ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７４．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．４９～６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８７～５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．３８～５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１９～５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８６～４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３２～４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０７～３．９４（ｍ、２Ｈ）、０．６２～０．３９（ｍ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－１６５．０５、－２０１．１６～２０１．５１、－２０３．００～２０３．３５。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９５．５０～９０．４５。
化合物６Ｂ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７４．８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．５６～６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．６３～５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．３９～５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５３～４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．３５～４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１０～３．９１（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｂｒｓ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－１６４．１９、－１９９．９２～２００．６８、－２０１．１８～２０２．１０。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９５．９３～９１．７０。
化合物６Ｃ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７４．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９３～７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．５３～６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７１～５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３７～５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１３～４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５５～４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．３１～４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０～３．９６（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｂｒｓ．、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－１６５．３５、－１９９．７３～２００．１９、－２０２．３１～２０２．９１。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９６．８２～９０．３３。
化合物６Ｄ：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝６７４．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．２９～６．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７５～５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．４２～５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．２３～５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５２～４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．０４～３．９３（ｍ、２Ｈ）、０．３４（ｂｒｓ、６Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）－１６４．８２、－２００．８６、－２０２．２８。
３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ９６．９４～９１．９１。
生物活性測定の実験
実験例１：ＳＴＩＮＧ体外結合試験の実験
蛍光偏光アッセイ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ、ＦＰ ａｓｓａｙ）は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質に対する試験化合物の親和性を検出するために使用された。反応系は、一定量のフルオレセイン標識のｃ－ｄｉ－ＧＭＰと異なる濃度の試験化合物を含有し、組換えヒトＳＴＩＮＧのＣ末端タンパク質を添加すると、２つの小分子はタンパク質に競合的に結合した。結合した状態のフルオレセイン標識のｃ－ｄｉ－ＧＭＰは液相でゆっくりと回転し、この時点で検出された蛍光偏光度も比較的に高かった。蛍光偏光度は、試験化合物の濃度、親和性に反比例した。反応系の偏光の大きさを検出することで、ヒトＳＴＩＮＧに対する試験化合物の親和性を正確に知ることができた。
実験で使用された可溶性ヒトＳＴＩＮＧタンパク質配列は、ヒト野生型小胞体結合タンパク質ＳＴＩＮＧのＣ末端部分から切り取られた、１４０アミノ酸から３７９アミノ酸ある。ヒトＳＴＩＮＧタンパク質には、異なる配列のさまざまな対立遺伝子があり、異なる対立遺伝子がＣＤＮに対する親和性が異なる（Ｙｉ、ｅｔ．ａｌ．、“Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ’’ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３、８（１０）、ｅ７７８４６）。野生型ＳＴＩＮＧ配列（Ｇ２３０、Ｒ２３２、Ｒ２９３）は全体の約５７．９％を占した。組換えＳＴＩＮＧタンパク質のＮ末端は６Ｈｉｓ－ＳＵＭＯ配列であり、タンパク質の正しい折り畳みと精製を容易にし、プロテアーゼ切除後、Ｃ末端ＳＴＩＮＧはＦＰ測定に使用された。
ＦＰ測定には、３８４ウェルプレートが使用され、ウェル当たり１０μｌの反応系に最終濃度が３０ｎＭのフルオレセイン標識のｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、１０μＭのヒトＳＴＩＮＧタンパク質及び異なる濃度の参照化合物又は試験化合物を添加した。１０００ｇを１分間遠心分離し、暗所で室温で３０分間インキュベーシし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
前記記載のＳＴＩＮＧ体外結合検出試験の結果は表１に示す通りであった。
結論：ＦＰ親和性測定において、本発明の化合物は、ヒト野生型ＳＴＩＮＧタンパク質に対して、内因性２’３’－ｃＧＡＭＰよりも高い親和性を示した。
実験例２：ＴＨＰ１－ｄｕａｌレポーター遺伝子活性測定の実験
測定で使用されたＴＨＰ１－ＤｕａｌＴＭ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ番号：ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）は、ヒト単球細胞株ＴＨＰ１に２つの誘導性レポーター遺伝子を安定的に組み込ませることにより構築した。分泌型胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子のプロモーター配列の構成には、一つのＩＦＮ－βの基本プロモーター、上流の５つのコピーしたＮＦ－κＢコンセンサス転写応答要素（ＮＦ－κＢ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）と、三つのコピーしたｃ－Ｒｅｌ結合位点を含有した。分泌型ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）レポーター遺伝子は、５つのインターフェロン刺激応答要素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＩＦＮ）－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）と一つのＩＳＧ５４の基本プロモーターによって駆動された。これにより、ＳＴＩＮＧの２つの主要な下流シグナル伝達経路を同時に研究することが可能になり：ＳＥＡＰの活性を測定することによってＮＦκＢ経路を研究し：ルシフェラーゼの活性を評価することによってＩＲＦ経路を研究した。
ＰＢ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＤＴＴ、８５ｍＭのＳｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭのＡＴＰ、０．１ｍＭのＧＴＰ、０．２％のＢＳＡ）で化合物を希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに２０μＬの参照又は試験化合物を添加し、次に１８０μＬのＰＢ ｂｕｆｆｅｒで懸濁したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ細胞を添加した（約１００，０００細胞／ウェル）。プレートを３７℃、５％のＣＯ２の条件下で３０分間インキュベーシした後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を捨て、２００μＬ／ウェルのＲＰＭＩ－１６４０で２回洗浄し、ウェル当たり２００μＬのＲＰＭＩ－１６４０を添加して１８時間インキュベーションした。上清を収集し、メーカーの説明書に基づき、ＱＵＡＮＴＩ－ＬｕｃＴＭを使用してＩＲＦ３経路の活性化を定量化した。
前記記載のＴＨＰ１－ｄｕａｌ体外結合測定の結果は表２に示された通りである。
結論：ヒト単球細胞株ＴＨＰ－１において、本発明の化合物は、βインターフェロンを活性化する強力な能力を有した。
実験例３：Ｒａｗ－Ｄｕａｌレポーター遺伝子活性測定の実験
測定で使用されたＲＡＷ－ＤｕａｌTM細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎカタログ番号：ｒａｗｄ－ｉｓｍｉｐ）は、２つの誘導性レポーター遺伝子をマウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７に安定的に組み込ませることにより構築し：ＳＥＡＰ活性を検出することによってＮＦ－ＫＢ経路を研究し、Ｌｕｃｉａ活性を評価することによってＩＲＦ３経路を研究した。ウェル当たり２００μＬの量で細胞（ウェル当たり５０，０００細胞）懸濁液を９６ウェルプレート（Ｋａｎｇｎｉｎｇ ３５９９平底プレート）に添加し、３７℃のインキュベーターで１８～２４時間インキュベーシした。２日目、培養液を捨て、各ウェルに２００μＬの事前に培地で調製した化合物溶液を添加し、室温で３０分間インキュベーシし、処理液を吸引して捨て、無血清培養液で２回洗浄した後、各ウェルに２００μＬの培養液を添加し、３７℃のインキュベーターで１８～２４時間インキュベーシした。３日目に２０μＬの上清を取り、メーカーの説明書に基づき、ＱＵＡＮＴＩ－ＬｕｃＴＭを使用してＩＲＦ３経路の活性化を定量化した。
前記記載のＲＡＷ細胞生存率測定の結果は表３に示された通りである。
結論：試験では、マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷレポーター遺伝子測定実験において、本発明の化合物はＳＴＩＮＧを活性化する強力な能力を有することを発見した。
実験例４：生体内有効性実験１
本実験では、４Ｔ１乳がん同系マウスモデルを利用して化合物の有効性を評価した。１Ｅ５個の４Ｔ１乳がん細胞（Ｉｎｓｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）を６～８週齢のＢａｌｂ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に皮下接種し、腫瘍体積が１００ｍｍ３に達した時、無作為で群を分け、各群に８匹であった。群を分け後、第１日目、４日目、８日目に順次に腫瘍内投与を実行した。単回の腫瘍内投与（ＩＴ）は、群分け後の最初の日であった。ＡＤＵ－Ｓ１００投与群は、マウス当たり１００ｕｇ（１回）及びマウス当たり３０ｕｇ（３回）であった。化合物２Ｂの投与群は、マウス当たり３０ｕｇ（１回）、マウス当たり１００ｕｇ（１回）及びマウス当たり３０ｕｇ（３回）であった。投与開始後、週２回腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径を表した。各点は、腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）である。群間の差異はｔｗｏ－ｗａｙＡＮＯＶＡを利用して統計分析した（２５日目の統計的差異は図に示される通りであり、Ｐｒｉｓｍ７、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１であった）。
投与群の腫瘍体積は、対照群より有意に小さかった。化合物２Ｂの１００ｕｇ（１回）及び３０ｕｇ（３回）群の腫瘍は全部消失し、腫瘍抑制効果は、同じ用量のＡＤＵ－１００より優れた。結果は図１に示された通りである。
実験例５：生体内有効性実験２
本実験では、ＣＴ－２６結腸癌同系マウスモデルを利用して化合物の有効性を評価した。３Ｅ５個のＣＴ－２６結腸癌細胞（Ｉｎｓｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）を６～８週齢のＢａｌｂ／Ｃマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｙ）に皮下接種し、腫瘍体積が１００ｍｍ３に達した時、無作為で群を分け、各群に８匹であった。群を分け後、第１日目、４日目、８日目に順次に３回の腫瘍内投与を実行した。化合物２Ｂの各群の投与量はそれぞれ、マウス当たり１ｕｇ、マウス当たり３ｕｇ、マウス当たり９ｕｇ、及びマウス当たり１８μｇであった。化合物ＡＤＵ－Ｓ１００の投与量はマウス当たり１２５μｇであった。投与開始後、週３回腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径を表した。各点は、腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）である。群間の差異はｔｗｏ－ｗａｙＡＮＯＶＡを利用して統計分析した（１１日目の統計的差異は図に示された通りであり、Ｐｒｉｓｍ７、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１であった）。
対照群と比較して、投与群のマウスの腫瘍増殖速度は有意に遅くなった。化合物２Ｂは、マウスの腫瘍増殖の阻害に対して用量依存的な効果を示した。マウス当たり１８μｇの化合物２Ｂと、マウス当たり１２５μｇの化合物ＡＤＵ－Ｓ１００が示す腫瘍抑制効果は同じであった。結果は図２に示された通りである。
実験例６：生体内有効性実験３
本実験では、ＭＣ３８結腸癌同系マウスモデルを利用して化合物の有効性を評価した。３Ｅ５個のＭＣ３８結腸癌細胞（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｋｅｂａｉ）を６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｋａｉ）に皮下接種し、腫瘍体積が１００ｍｍ３に達した時、無作為で群を分け、各群に５～６匹であった。群を分け後、第１日目、４日目、８日目に順次に腫瘍内投与を実行した。単回の腫瘍内投与は、群分け後の最初の日であった。ＡＤＵ－Ｓ１００投与群は、マウス当たり１００ｕｇ（１回）であった。化合物２Ｂ投与群は、マウス当たり１００ｕｇ（１回）、マウス当たり３０ｕｇ（３回）及びマウス当たり１０ｕｇ（３回）であった。化合物６Ｃ投与群は、マウス当たり３０ｕｇ（３回）であった。投与開始後、週２回腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径を表した。各点は、腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）である。群間の差異はｔｗｏ－ｗａｙＡＮＯＶＡを利用して統計分析した（２８日目の統計的差異は図に示される通りであり、Ｐｒｉｓｍ７、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１であった）。
対照群と比較して、投与群のマウスの腫瘍増殖は有意に阻害された。化合物２Ｂ３０ｕｇ（３回）、１０ｕｇ（３回）及び化合物６Ｃ３０ｕｇ（３回）群のマウスの腫瘍は全部消失された。結果は図３に示された通りである。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ－Ａ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して

    及び

    から選択され；
    Ｒはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、

    Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ及びＣ１－６アルキルアミノは１、２又は３個のＲ’で任意に置換され；
    Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択され；
    Ｒ ４、Ｒ４ａはＦであり；
    Ｒ ６はＨであり；
    Ｒ ８はＢＨ３ － であり；
    或いは、Ｒ４とＲ６ は一緒に連結され、構造単位

    は

    から選択され；
    Ｘ１、Ｘ１ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
    Ｘ２、Ｘ２ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
    Ｘ３、Ｘ３ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
    Ｙ、Ｙａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択される。）
  2. Ｒはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、

    Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ及びＣ１－３アルキルアミノは１、２又は３個のＲ’で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、

    から選択され、ここで、Ｍｅ、

    は１、２又は３個のＲ’で任意に置換される、請求項２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、

    から選択される、請求項３に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して

    から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  6. 以下から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    Ｒ１、Ｒ１ａは請求項１～５に定義された通りであり；
    Ｒ４ａは請求項１に定義された通りであり；
    Ｒ７、Ｒ７ａ 、Ｒ ６ａ はＨであり；
    Ｒ８ は請求項１に定義された通りである。）
  7. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    Ｒ１、Ｒ１ａはそれぞれ独立して

    及び

    から選択され；
    Ｘ１、Ｘ１ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
    Ｘ２、Ｘ２ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
    Ｘ３、Ｘ３ａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択され；
    Ｙ、Ｙａはそれぞれ独立して－Ｏ－及び－Ｓ－から選択される。）
  8. 以下から選択される、請求項７に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  9. それぞれのＲ １ は、

    であり、それぞれのＲ １ａ は、

    である、請求項７又は請求項８に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  10. 以下から選択される、下記式の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
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