KR20200058411A - 인터페론 유전자 조절인자의 자극제로서의 환식 다이-뉴클레오타이드 - Google Patents
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Abstract
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/552,148호(출원일: 2017년 8월 30일) 및 미국 가출원 제62/660,565호(출원일: 2018년 4월 20일)의 이익을 주장하며, 이들 기초출원은 그 전문이 모든 목적을 위해서 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 조합물 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 STING(인터페론 유전자 자극제(stimulator of interferon genes))의 조절이 이로운 질환 및 병태, 예컨대, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군의 치료에서 그리고 및 백신 아주반트로서의 이러한 화합물, 조합물, 조성물 및 의약의 용도에 관한 것이다.
신규 면역요법 접근법은 암의 치료를 완전히 변화시키고 있지만, 단지 일부의 환자가 이러한 면역요법에 반응한다. 면역요법의 실패에 대한 하나의 가설은 종양 미세환경이 CD8+ T 세포를 비롯한 면역 세포의 모집을 지지하는데 실패한다는 것이다. 고형 종양에서의 CD8+ T 세포의 존재는 결장직장암(Galon J et al., 2006), 유방암(Mahmoud SM et al., 2011), 흑색종(Azimi F et al., 2012), 난소(Zhang L et al., 2003) 등에서의 더 양호한 예후와 상관관계가 있다고 공지되어 있다. 최근의 연구는, 종양-내성 숙주 항원 제시 세포에서의 STING 경로의 활성화가 생체내에서 종양-유래된 항원에 대해서 자발적인 CD8+ T 세포 반응의 유도에 필요하다는 것을 입증하였다(Woo.et al., 2014).
STING(인터페론 유전자 자극제; THEM173, MITA, ERIS 및 MPYS로도 공지됨)은 흉선, 비장, 태반뿐만 아니라 THP1 인간 단핵 세포에서 발현되는 소포체(endoplasmic reticulum: ER) 막관통 단백질이다. STING 경로는 박테리아 감염에 의해서 생산되는 외인성 환식 다이뉴클레오타이드(CDN)에 의해서 또는 감작 사이토졸 이중 가닥 DNA(dsDNA)에 반응하여 환식 GMP-AMP 합성효소(cGAS)에 의해서 생산되는 구조적으로 구별되는 내인성 CDN, 예컨대, 환식 GMP-AMP(cGAMP)에 의해서 활성화된다(Ablasser et al., 2013; Diner et al., 2013). STING의 세포질 도메인은 이량체를 형성하고, CDN은 이량체 계면에서 결합한다(Burdette, D.L., et al., 2011). 리간드 결합에 따라서, STING의 세포질 꼬리는 TBK-1 및 IRF-3에 대한 어댑터로서 작용하여, 이의 포스포릴화를 초래한다. 포스포릴화된 IRF-3은 핵에 도입되어 세포내 숙주 면역 방어를 촉진시키기 위해서 타입 I IFN 및 사이토카인을 암호화하는 유전자의 전사를 유도한다(Keating et al., 2011).
cGAMP는 하나의 3'-5' 포스포다이에스터 및 하나의 2'-5' 포스포다이에스터(2',3'-cGAMP)에 의해서 연결된 헤테로이량체이지만, 박테리아 CDN은 2개의 3'-5' 포스포다이에스터 링키지(3',3'- CDN)를 통해서 연결되며, 이것은 2개의 구아노신, 2개의 아데노신 또는 이들 각각 중 하나를 함유할 수 있다(Davies, B. W., 2012). 인간 STING에 대한 2',3'-cGAMP의 친화도는 매우 높고, 박테리아 3',3'- CDN에 대한 해리 상수가 1uM 초과인 것과 비교할 때 해리 상수는 4.59nM이다(Zhang, X. et al., 2013; Ablasser, A. et al., 2013; Diner et al., 2013). 그러나, 네이티브 CDN은 숙주 세포 또는 전신 순환계에 존재하는 포스포다이에스터라제에 의한 절단에 민감하다(Yan et al., 2008). 가수분해 안정성을 개선시키기 위해서, 포스페이트 브리지에서의 비-브리징 산소 원자를 황 원자로 치환시켜 합성 CDN 화합물을 개발하였다. 내인성 cGAMP(ML cGAMP)의 비스포스포티오네이트 유사체가 ENPP1 포스포다이에스터라제에 의한 가수분해에 내성이고; 따라서 인간 THP-1 세포에서 IFN-β 분비를 유도하는 데 있어서 더 강력하다는 것을 발견하였다(Li et al., 2014). 유사하게, R,R-다이티오 개질된 환식 다이-AMP(CDA)(ML RR-S2 CDA 및 RR-S2 CDA)는 CDA보다 증가된 타입 I IFN 생산을 나타내었다(Leticia C., et al., 2015). 또한, ML RR-S2 CDA의 B16 흑색종 종양 내로의 종양내 주사는 ML RR-S2 CDA-처리된 마우스 대부분에서 완전한 종양 제거를 초래하였고, 지속되는 전신 항원-특이적 CD8+T-세포 면역을 유도하였다. 추가로, 이것은 제2 종양 재시험감염에 대해서 완전히 보호되었다. 4T-1 유방암 및 MC26 결장암 모델에서 유사한 결과를 관찰하였다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 H, CN, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs 또는 -CH2ORcs이되, C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ra4 및 Rb4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -SRcs 및 -ORcs로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해서 치환되고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a 및 R2a3b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -C3-6 사이클로알킬, -Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs 또는 -OR0이되, 상기 -Rcs 및 -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs 및 -OCH2CO2Rcs 내의 Rcs, -NRnRn 내의 Rn 및 -OR0 내의 R0은 할로겐, CN, -NMe2, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O 또는 COORcs로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, Ra2a와 Ra2b, Rb3a와 Rb3b, R3b2a와 R3b2b 또는 R2a3a와 R2a3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 6원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 6원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, NMe2, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R0은 수소, Rcl 또는 Rcl-C(O)-이며;
Ra3, Rb2 , R3b3 및 R2a2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs 또는 -CH2SRcs이되; 상기 C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, 옥소, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra5a, Ra5b, Rb5a 및 Rb5b는 각각 독립적으로 H, F, Rcs이되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rn은 독립적으로 수소, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2- 또는 RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-이되, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rn은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 2개의 Rb는 이들 둘 다가 부착되는 B 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 Rcl, C1-20 알킬, C1-20 알켄일 또는 C1-20 알킨일이고, 여기서 Rcl, C1-20알킬, C1-20 알켄일 및 C1-20 알킨일은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, 아릴, 사이클로알킬, 하이드록시 또는 플루오린으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, Rn 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, Rcl 또는 R4이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R7은 이들 둘 다가 부착되는 -O-B(H)-O-기와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 5 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O, S 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
Z1 및 Z2는 O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF 또는 CH=CH로부터 독립적으로 선택되되;
단, 상기 화합물은 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물이 아니다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
A1, A2, A6, A7, A8, A13 및 A14는 각각 독립적으로 CR1 또는 N이고;
A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
A9는 C(R1)2, CR1, N, 또는 NRn이며;
A10은 N, CR1 또는 NRn이고;
A11 및 A12는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
A15는 C(R1)2 또는 NRn이고;
W는 O 또는 S이되;
결합 a, b, c, d 및 e 중 2개는 이중 결합이고, 나머지 3개의 결합은 단일 결합이되, 단, A1, A2, A3, A4, A5 또는 A6 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않고;
결합 f 및 g 중 하나만 이중 결합이거나, 또는 결합 f 및 g 둘 다가 단일 결합이고; 그리고
결합 h, i, j, k, 및 l 각각은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 상기 A4, A5, A6, A7, A9, A11 또는 A12 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않는다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -이고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시형태에서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 O이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-X) 또는 (II-X)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이며;
Rcl은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F, OH 또는 OMe로부터 선택되며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고;
Ra4는 H이다.
화학식 (I-X) 또는 (II-X)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 하나는 BH3 -이고, 그리고 나머지는 SH 또는 OH이다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 SH 또는 OH이다. 일 실시형태에서, X2는 SH 또는 OH이고; 그리고 Y2는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서,
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
로부터 선택되고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일부 실시형태에서,
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
로부터 선택되고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택된다.
화학식 (I-X)의 화합물의 일 실시형태에서,
Ra4는 H이며;
Ra2a 및 Rb3a는 각각 H이고; 그리고
Ra2b 및 Rb3b는 각각 F이다.
화학식 (I-X)의 화합물의 일 실시형태에서,
Ra4는 H이며;
Ra2a 및 Rb3b는 각각 H이고; 그리고
Ra2b 및 Rb3a는 각각 F이다.
화학식 (II-X)의 화합물일 실시형태에서,
Ra4는 H이며;
Ra2a ? R3b2a는 각각 H이고; 그리고
Ra2b 및 R3b2b는 각각 F이다.
일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-A)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, Ra2a, Ra2b, Rb3a 및 Rb3b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -이며;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 구조(입체화학)를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다. 화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I-C)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I-D)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I-E)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I-F)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (I) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 또는 이다. 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-A)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, Ra2a, Ra2b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -이며;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다. 화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 구조(입체화학)를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-B)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (II-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-C)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (II-C)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-D)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (II-D)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-F)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (II-F)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다.
화학식 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 또는 이다. 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-A') 또는 (II-A')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
는 F, OH, CN, NH2 또는 OMe로부터 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며;
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; 그리고
X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이되;
단, X2가 BH3 -인 경우 Y2는 OH가 아니고, Y2가 BH3 -인 경우 X2는 OH가 아니다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-A"') 또는 (II-A"')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며;
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; 그리고
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이되;
단, Ra2b, Rb3b 및 R3b2b가 각각 OH이고; Ra2a, Rb3a 및 R3b2a가 각각 H이며; X3, X4, Y3 및 Y4가 각각 O이고; Z1 및 Z2가 각각 O이며; 그리고 X2가 BH3 -인 경우, Y2는 OH 또는 BH3 -가 아니고;
단, Ra2b, Rb3b 및 R3b2b가 각각 OH이고; Ra2a, Rb3a 및 R3b2a가 각각 H이며; X3, X4, Y3 및 Y4가 각각 O이고; Z1 및 Z2가 각각 O이며; 그리고 Y2가 BH3 -인 경우, X2는 OH 또는 BH3 -가 아니다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-A")의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며; 그리고
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이되;
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고; 그리고
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 (A)의 화합물의 일 실시형태에서 X2 및 Y2는 각각 -OH, -SH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (A)의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고; 그리고
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 (B)의 화합물의 일 실시형태에서 X2 및 Y2는 각각 -OH, -SH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (B)의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
화학식 (B)의 화합물의 일 실시형태에서, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 STING을 조절하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 STING의 조절을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 질환은 암, 류마티스 관절염, 건선, 장기 이식의 급성 거부, 알레르기성 천식 또는 크론병으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 STING의 조절에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이며, 여기서 질환은 암, 류마티스 관절염, 건선, 장기 이식의 급성 거부, 알레르기성 천식 또는 크론병으로부터 선택된다.
도 1은 화합물 A1, A2, A3 및 A4의 혼합물의 THP1-이중 세포 검정 결과를 나타낸 도면.
도 2는 화합물 D1, D1', D2, D2', D3, D3', D4 및 D4'의 THP1-이중 세포 검정 결과를 나타낸 도면.
도 2는 화합물 D1, D1', D2, D2', D3, D3', D4 및 D4'의 THP1-이중 세포 검정 결과를 나타낸 도면.
정의
본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특별한 실시형태를 기술하려는 목적이며, 제한이도록 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 출원이 속한 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있고, 대표적인 방법 및 물질을 본 명세서에 기재한다.
오래된 특허 법 규약에 따라서, 단수 용어는 청구범위를 비롯한, 본 출원에서 사용되는 경우 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "담체"에 대한 언급은 1종 이상의 담체, 2종 이상의 담체 등의 혼합물을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 내에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표시하는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 언급된 수치 파라미터는 본 출원에 의해 획득되려는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "본 개시내용의 화합물(들)"은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 임의의 하위부류, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 지칭한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학과 관련하여, (R)- 또는 (S)-로서 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 도시되든 그렇지 않든 간에, 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 카이럴 합성단위체(chiral synthon) 또는 카이럴 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 종래의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이럴 합성 또는 예를 들어, 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭인 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 그러한 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해서 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로의 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조합물", "치료 조합물" 또는 "조합물"은 병용 요법에 사용하기 위해서 적어도 2종의 치료 활성제를 포함하는 단일 투여 형태 또는 적어도 2종의 치료 활성제를 함께 또는 별개로 포함하는 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 치료 활성제는 하나의 투여 형태로 제형화될 수 있고, 나머지 치료 활성제는 단일 또는 상이한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 하나의 치료 활성제는 고체 경구 투여 형태로 제형화될 수 있는 반면, 제2 활성 치료제는 비경구 투여를 위한 용액 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/Name Version 9.07 소프트웨어 프로그램, ChemDraw Ultra Version 11.0.1 및/또는 ChemDraw Ultra Version 14.0 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)을 사용한, I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 본 명세서에서 사용된 복잡한 화학 명칭의 경우, 치환기는 그것이 부착되는 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환체를 갖는 에틸 골격을 포함한다. 하기에 기재된 것을 제외하고, 모든 결합은 본 명세서에서 화학 구조 다이어그램에서 식별되며, 일부 탄소 원자를 제외하고, 이것은 원자가를 완결하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정된다.
용어 "조성물" 또는 "제형"은 물리적인 형태, 예컨대, 고체, 액체, 기체 또는 이들의 혼합물의 1종 이상의 물질을 나타낸다. 조성물의 일례는 약제학적 조성물, 즉, 의학적 치료와 관련되거나, 이를 위해서 제조되거나 또는 이것에서 사용되는 조성물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 타당한 유익/유해비에 비례하여 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서의 의도된 사용에 효과적이라는 것을 의미한다.
"염"은 활성제의 유도체를 포함하고, 여기서 활성제는 산 또는 염기 부가염을 제조함으로써 개질된다. 바람직하게는, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 산 부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬민화수소산, 아이오딘화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 폼산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 퓨마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 염기 부가염은 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 다이에틸아민, 피페라진, 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸수산화암모늄, 트라이에틸아민, 다이벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌 다이사이클로헥실아민 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 등을 포함한다. 암모늄 및 알킬화된 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 다이메틸암모늄, 트라이메틸암모늄, 에틸암모늄, 하이드록시에틸암모늄, 다이에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 다이에탄올아민, 콜린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제형의 제조를 위한 표준 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]을 비롯한 다양한 참고문헌에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "용매화물"은 용매화에 의해서 형성된 착물(용매 분자와 본 발명의 활성제의 분자 또는 이온의 조합물), 또는 용질 이온 또는 분자(본 발명의 활성제)와 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 응집체를 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 당업자는, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 제조의 부분인 수화를 통해서 또는 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통해서 형성된다. 수화물을 비롯한 용매화물은 화학량론적 비로, 예를 들어, 용매화물당 또는 수화물 분자당 2개, 3개, 4개의 염 분자로 이루어질 수 있다. 또 다른 가능성은, 예를 들어, 2개의 염 분자가 3개, 5개, 7개의 용매 또는 수화물 분자에 관련된 화학량론적이다. 결정화를 위해서 사용되는 용매, 예컨대, 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올; 알데하이드; 케톤, 특히 아세톤; 에스터, 예를 들어, 에틸 아세테이트가 결정 격자 내에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 용매가 바람직하다.
용어 "부형제", "담체", 및 "비히클"은 본 출원 전체에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 물질을 나타낸다.
"치료적 유효량"은, 질환 또는 다른 바람직하지 않은 의학적 병태를 치료하기 위해서 환자에게 투여되는 경우, 질환 또는 병태와 관련하여 이러한 효과를 갖기에 충분한 화합물 또는 치료 활성제의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 선택된 화합물 또는 치료 활성제의 유형, 질환 또는 병태 및 이의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 등에 따라서 달라질 것이다. 주어진 화합물 또는 치료 활성제의 치료적 유효량을 결정하는 것은 당업자의 통상의 기술 범위에 포함되고, 일상적인 실험을 넘어서는 것을 필요로 하지 않는다.
"치료하는" 또는 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 포유동물, 바람직하게는 관심대상 질환 또는 병태를 갖는 인간에서의 관심대상 질환 또는 병태의 치료를 포괄하고,
특히, 포유동물이 이러한 병태에 취약하지만 아직 이러한 병태를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우 이러한 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것;
질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 이의 발달을 중단시키는 것;
질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는
질환 또는 병태로부터 생성되는 증상을 완화시키는 것, 즉, 근원적인 질환 또는 병태를 해결하지 않고 통증을 완화시키는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있거나 또는 특정 고질병 또는 병태가 공지된 원인 인자를 가질 수 없기 때문에(따라서 병인이 아직 해결되지 않았기 때문에), 아직 질환 및 바람직하지 않은 병태 또는 증후군(여기서, 증상의 다소 특별한 세트는 의사에 의해서 식별됨)인 것으로 인식되지 않았다는 점에서 상이할 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산물은 주로, 호소 과정으로 인한, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스터화 등으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 수득하기에 충분한 시간 동안 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로는 방사성동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 검출 가능한 용량으로 포유동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이에게 또는 인간에게 투여하여, 대사가 일어나기 위한 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리시킴으로써 식별된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간, 비인간 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 대상체는 암, 예컨대, 전립선암, 유방암, 난소암, 침샘 암종 또는 자궁내막암을 갖거나 이를 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있거나 또는 여드름, 다모증, 탈모, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추 및 숨뇌근육 위축(spinal and bulbar muscular atrophy) 또는 노화 관련 황반 변성을 갖거나 이를 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 다양한 암, 예컨대, 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 간세포암, 침샘 암종 또는 자궁내막암에 대한 진단 방법 및 여드름, 다모증, 탈모, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추와 숨뇌근육 위축 또는 노화 관련 황반 변성에 대한 진단 방법 및 암, 예컨대, 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광 암, 췌장 암, 간세포암, 침샘 암종 또는 자궁내막 암에 대한 의학적 설명, 여드름, 다모증, 탈모, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 성조숙증, 척추와 숨뇌근육 위축 또는 노화 관련 황반 변성의 진단 및 의학적 설명은 당업자에게 공지되어 있다.
"포유동물"은 인간 및 모든 가축, 예컨대, 실험 동물 및 애완 동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비가축, 예컨대, 야생동물 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 상황의 사건이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 그러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 그러한 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
하기 용어는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
"아실"은 -C(=O)-알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"사이아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"할로" "할라이드" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환체를 지칭한다.
"나이트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환체를 지칭한다.
"설프하이드릴" 및 "머캅토"는 -SH 라디칼을 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자 중 나머지에 부착된 완전히 포화된 직선형(선형) 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 1 내지 20개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C20 알킬이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이며, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알킬을 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킬을 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 모든 상기 모이어티를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알킬을 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 분지형 C3-C6 알킬을 지칭한다.
"알킬렌", "-알킬-" 또는 "알킬렌 쇄" 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C1-C20 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에텐일렌, 프로펜일렌, n-부텐일렌, 프로핀일렌, n-부틴일렌 등을 포함한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알켄일" 또는 "알켄일기"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 각각의 알켄일기는 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 20개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알켄일기가 포함된다. 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일기는 C2-C20 알켄일이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일은 C2-C10 알켄일이며, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일기는 C2-C6 알켄일이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알켄일은 C2-C5 알켄일이다. C2-C5 알켄일은 C5 알켄일, C4 알켄일, C3 알켄일 및 C2 알켄일을 포함한다. C2-C6 알켄일은 C2-C5 알켄일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알켄일을 포함한다. C2-C10 알켄일은 C2-C5 알켄일 및 C2-C6 알켄일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알켄일을 포함한다. 유사하게, C2-C12 알켄일은 상기 모이어티 모두를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알켄일을 포함한다. C2-C12 알켄일의 비제한적인 예는 에텐일(바이닐), 1-프로펜일, 2-프로펜일 (알릴), iso-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 1-헵텐일, 2-헵텐일, 3-헵텐일, 4-헵텐일, 5-헵텐일, 6-헵텐일, 1-옥텐일, 2-옥텐일, 3-옥텐일, 4-옥텐일, 5-옥텐일, 6-옥텐일, 7-옥텐일, 1-노넨일, 2-노넨일, 3-노넨일, 4-노넨일, 5-노넨일, 6-노넨일, 7-노넨일, 8-노넨일, 1-데센일, 2-데센일, 3-데센일, 4-데센일, 5-데센일, 6-데센일, 7-데센일, 8-데센일, 9-데센일, 1-운데센일, 2-운데센일, 3-운데센일, 4-운데센일, 5-운데센일, 6-운데센일, 7-운데센일, 8-운데센일, 9-운데센일, 10-운데센일, 1-도데센일, 2-도데센일, 3-도데센일, 4-도데센일, 5-도데센일, 6-도데센일, 7-도데센일, 8-도데센일, 9-도데센일, 10-도데센일 및 11-도데센일을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알켄일렌" 또는 "알켄일렌 쇄" 는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C2-C20 알켄일렌의 비제한적인 예는 에텐, 프로펜, 부텐 등을 포함한다. 알켄일렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼기에 부탁된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알켄일렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알켄일렌 쇄는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킨일" 또는 "알킨일기"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 각각 알킨일기는 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 20개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킨일기가 포함된다. 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일기는 C2-C20 알킨일이고, 10개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일은 C2-C10 알킨일이며, 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일기는 C2-C6 알킨일이고, 5개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킨일은 C2-C5 알킨일이다. C2-C5 알킨일은 C5 알킨일, C4 알킨일, C3 알킨일 및 C2 알킨일을 포함한다. C2-C6 알킨일은 C2-C5 알킨일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C6 알킨일을 포함한다. C2-C10 알킨일은 C2-C5 알킨일 및 C2-C6 알킨일에 대해서 상기에 기재된 모든 모이어티를 포함하지만, 또한 C7, C8, C9 및 C10 알킨일을 포함한다. 유사하게, C2-C12 알킨일은 상기 모이어티 모두를 포함하지만, 또한 C11 및 C12 알킨일을 포함한다. C2-C12 알켄일의 비제한적인 예는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킨일렌" 또는 "알킨일렌 쇄"는 2개의 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형의 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. C2-C20 알킨일렌의 비제한적인 예는 에틴일렌, 프로파길렌 등을 포함한다. 알킨일렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킨일렌 쇄의 부착점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킨일렌 쇄는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시" 또는 "-O-알킬"은 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알콕시기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬아미노기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 -C(=O)Ra 모이어티를 지칭하며, 여기서 Ra는 알킬, 상기에 정의된 바와 같은 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 알킬 카보닐의 비제한적인 예는 메틸 카보닐("아세탈") 모이어티이다. 알킬카보닐기는 또한 "Cw-Cz 아실"로 지칭될 수 있고, 여기서 w 및 z는 상기에 정의된 바와 같은 Ra 내의 탄소의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C10 아실"은 상기에 정의된 바와 같은 알킬카보닐기를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬, C1-C10 알켄일 또는 C1-C10 알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 알킬 카보닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 -NH2기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 아미노알킬기는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 -NH2기로 치환된다. 아미노알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해서, 아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이것은 융합된 또는 브리지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 펜알렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌 밑 트라이i페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬", "아릴알킬" 또는 "-알킬아릴"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이고, Rc는 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 아르알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"카보사이클릴", "탄소환식 고리" 또는 "탄소환"은 고리 구조를 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 원자는 각각 탄소이다. 탄소환식 고리는 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 탄소환식 고리는 아릴 및 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 카보사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 융합된 또는 브리지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노보닐, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로펜탈렌, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 쿠반 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알켄일"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 융합된 또는 브리지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환식 사이클로알켄일 라디칼은 예를 들어, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로세텐일 등을 포함한다. 다환식 사이클로알켄일 라디칼은 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킨일"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된 융합된 또는 브리지된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 단환식 사이클로알킨일 라디칼은 예를 들어, 사이클로헵틴일, 사이클로옥틴일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알킨일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬" 또는 "-알킬사이클로알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌기이고, Rd는 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 할로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알켄일"은 상기에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알켄일 라디칼, 예를 들어, 1-플루오로프로펜일, 1,1-다이플루오로부텐일 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로알킨일"은 상기에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 초과의 할로 라디칼에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킨일 라디칼, 예를 들어, 1-플루오로프로핀일, 1-플루오로부틴일 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 할로알켄일기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴", "복소환식 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정적인 3- 내지 20-원의 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 또는 복소환식 고리는 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이것은 융합된 또는 브리지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 다이옥솔란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸린일, 이미다졸린다이닐, 아이소티아졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실(-OH)기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 하이드록시알킬기는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 -OH기로 치환된다. 하이드록시알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "하이드로카빌"은 지방족이든, 부분적으로 또는 완전히 불포화되든, 비환식이든, 환식이든 또는 방향족이든 또는 이들의 임의의 조합물이든 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 하이드로카빌기는 1 내지 40개 이상, 1 내지 30개 이상, 1 내지 20개 이상 또는 1 내지 10개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "하이드로카빌렌"은 2가 하이드로카빌기를 지칭한다. 하이드로카빌 또는 하이드로카빌렌기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로하이드로카빌"은 탄소 원자 중 하나 이상이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 독립적으로 대체된 하이드로카빌기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 헤테로하이드로카빌기는 1 내지 40개 이상, 1 내지 30개 이상, 1 내지 20개 이상 또는 1 내지 10개 이상의 탄소 원자 및 1 내지 10개 이상 또는 1 내지 5개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 용어 "헤테로하이드로카빌렌"은 2가 하이드로카빌기를 지칭한다. 헤테로하이드로카빌 및 헤테로하이드로카빌렌기의 예는 비제한적으로 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 예컨대, (-CH2CH2O-)nH(1가 헤테로하이드로카빌기) 및 (-CH2CH2O-)n(2가 헤테로하이드로카빌렌기)(여기서 n은 1 내지 12 이상의 정수임), 프로필렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 모이어티, 예컨대, (-CH2CH2CH2O-)nH 및 (-CH2CH(CH3)O-)nH(1가 헤테로하이드로카빌기) 및 (-CH2CH2CH2O-)n 및 (-CH2CH(CH3)O-)n(2가 헤테로하이드로카빌렌기)(여기서 n은 1 내지 12 이상의 정수임)을 포함한다. 헤테로하이드로카빌 또는 헤테로하이드로카빌렌기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점은 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소 원자를 통과한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "-알킬헤테로사이클릴"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌쇄이고, Re는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬, 알켄일, 알킨일 라디칼에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택 1 내지 6개의 헤테로원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원의 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해서, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이것은 융합된 또는 브리지된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 예는 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤족사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤조피란일, 벤조피라노닐, 벤조퓨란일, 벤조퓨라노닐, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨라노닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 아이소퀴놀릴, 인돌리진일, 아이속사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 1-옥사이도피리딘일, 1-옥사이도피리미딘일, 1-옥사이도피라진일, 1-옥사이도피리다진일, 1-페닐-1H-피롤릴, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴뉴클리딘일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 티오페닐(즉, 티엔일)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통과한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "-알킬헤테로아릴"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌 쇄이고, Rf는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일 또는 알킨일 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 티오알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 원자에 대한 결합에 의해서 본 명세서에 제공된 목록으로 대체된 상기 기 중 임의의 것(즉, 알킬, 알킬렌, 알켄일, 알켄일렌, 알킨일, 알킨일렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카보닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)을 의미한다. 치환체 목록이 포함되지 않은 경우, 치환체는 비제한적으로 할로겐 원자, 예컨대, F, Cl, Br 및 I; 기 내의 산소 원자, 예컨대, 하이드록실기, 알콕시기 및 에스터기; 기 내의 황 원자, 예컨대, 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설폰일가 ? 설폭사이드기; 기 내의 질소 원자, 예컨대, 아민, 아마이드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민; 기 내의 규소 원자, 트라이알킬실릴기, 다이알킬아릴실릴기, 알킬다이아릴실릴기 및 트라이아릴실릴기; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자일 수 있다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자, 예컨대, 옥소, 카보닐, 카복실 및 에스터 기 내의 산소; 및 기, 예컨대, 이민, 옥심, 하이드라존 및 나이트릴 내의 질소에 대한 더 고차의 결합(예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해서 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 할라이드, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, 설프하이드릴, 아미노, -ORg, -SRg, -NRhRi, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)Rg, -C(=NRj)Rg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2ORk, -C(=O)ORk, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRhRi, -NRgC(=O)Rg, -S(=O)2NRhRi, -NRgS(=O)2Rg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)NRhRi, -NRgC(=O)ORg, -NRgC(=O)NRhRi, -NRgC(=NRj)NRhRi, -P(=O)(Rg)2, -P(=O)(ORk)Rg, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(Rg)2, -OP(=O)(ORk)Rg, 및 -OP(=O)(ORk)2로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 포함하고, 여기서 Rg의 각각의 존재는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴부터 독립적으로 선택되고; Rh 및 Ri의 각각의 존재는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Rh과 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져서 복소환식 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; Rj의 각각의 존재는 독립적으로 수소, -ORg, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; Rk의 각각의 존재는 독립적으로 수소, W, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -알킬사이클로알킬, -알킬헤테로사이클릴, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 W의 각각의 존재는 독립적으로 H+, Li+, Na+, K+, Cs+, Mg+2, Ca+2 또는 -+N(Rg)2RhRi이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, BH(OR7)2, BH(Rb)2 또는 BH3기가 P(=O)기와 함께 단일 결합을 형성하는 경우(예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III) 내의 X2 및 Y2), BH(OR7)2, BH(Rb)2, 또는 BH3는 하나의 음전하를 갖는다. BH(OR7)2 -, BH(Rb)2 - 및 BH3 - 내의 "-"는 B기가 단일 음전하를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상징 ""(이하 "부착 결합 지점"으로 지칭될 수 있음)은 2개의 화학 엔티티 사이의 부착 지점인 결합을 나타내고, 이들 중 하나는 부착 결합 지점에 부착된 것으로 도시되어 있고, 이들 중 나머지는 부착 결합 지점에 부착되는 것으로 도시되어 있지 않다. 예를 들어, ""는 화학 엔티티 "XY"가 부착 결합 지점을 통해서 또 다른 화학 엔티티에 결합되는 것을 나타낸다. 추가로, 도시되지 않은 화학 엔티티에 대한 구체적인 부착 지점은 추론에 의해서 명시될 수 있다. 예를 들어, 화합물 CH3-R3(여기서 R3은 H 또는 ""임)은 R3이 "XY"인 경우, 부착 결합 지점은 R3이 CH3에 결합되는 것으로서 도시된 결합과 동일한 결합이라는 것을 암시한다.
"융합된"은 본 발명의 화합물 내의 존재하는 고리 구조에 융합된 본 명세서에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 존재하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
화합물
본 개시내용의 일 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 H, CN, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs 또는 -CH2ORcs이되, C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ra4 및 Rb4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -SRcs 및 -ORcs로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해서 치환되고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a 및 R2a3b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -C3-6 사이클로알킬, -Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs 또는 -OR0이되, 상기 -Rcs 및 -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs 및 -OCH2CO2Rcs 내의 Rcs, -NRnRn 내의 Rn 및 -OR0 내의 R0은 할로겐, CN, -NMe2, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O 또는 COORcs로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, Ra2b와 Ra4, 또는 R3b2b와 Rb4는 이들이 부착되는 환식 고리와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 브리지된 7 내지 9원의 헤테로이환식 고리를 형성할 수 있고, 여기서 브리지된 7 내지 9원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, NMe2, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, Ra2a와 Ra2b, Rb3a와 Rb3b, R3b2a와 R3b2b 또는 R2a3a와 R2a3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 6원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 6원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, NMe2, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R0은 수소, Rcl 또는 Rcl-C(O)-이며;
Ra3, Rb2 , R3b3 및 R2a2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs 또는 -CH2SRcs이되; 상기 C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, 옥소, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra5a, Ra5b, Rb5a 및 Rb5b는 각각 독립적으로 H, F, Rcs이되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rn은 독립적으로 수소, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2- 또는 RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-이되, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rn은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 2개의 Rb는 이들 둘 다가 부착된 B 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 Rcl, C1-20 알킬, C1-20 알켄일 또는 C1-20 알킨일이고, 여기서 Rcl, C1-20알킬, C1-20 알켄일 및 C1-20 알킨일은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, 아릴, 사이클로알킬, 하이드록시 또는 플루오린으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, Rn 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, Rcl 또는 R4이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R7은 이들 둘 다가 부착된 -O-B(H)-O-기와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 5 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O, S 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
Z1 및 Z2는 O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF 또는 CH=CH로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B)의 화합물은 WO2014/179335, US2014/341976A1, WO2014/093936A1, WO2014/189805A1, WO2015/185565A1, WO2016/120305A1, WO2016/145102A1, WO2017/027645, WO2017/027646, WO2017/075477A1, WO2017/093933, WO2016/096174A1, WO2017/106740, WO2017/123657, WO2017/123669, WO2009/133560, WO2005/030186, WO2015/074145, WO2016/096577, WO2005/005450, 및 US2005/0203051에 예시된 화합물을 제외한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B)의 화합물은 WO2018/138685, WO2018/138684, WO2018/118665, WO2018/100558, WO2018/098203, WO2018/065360, WO2018/060323, WO2018/045204, WO2018/009466 및 WO2017/161349에 예시된 화합물을 제외한다
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 H, CN, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs 또는 -CH2ORcs이되, C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ra4 및 Rb4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -SRcs 및 -ORcs로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해서 치환되고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a 및 R2a3b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -C3-6 사이클로알킬, -Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs 또는 -OR0이되, 상기 -Rcs 및 -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs 및 -OCH2CO2Rcs 내의 Rcs, -NRnRn 내의 Rn 및 -OR0 내의 R0은 할로겐, CN, -NMe2, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O 또는 COORcs로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, Ra2a와 Ra2b, Rb3a와 Rb3b, R3b2a와 R3b2b 또는 R2a3a와 R2a3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 6원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 6원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, NMe2, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R0은 수소, Rcl 또는 Rcl-C(O)-이며;
Ra3, Rb2 , R3b3 및 R2a2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs 또는 -CH2SRcs이되; 상기 C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, 옥소, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra5a, Ra5b, Rb5a 및 Rb5b는 각각 독립적으로 H, F, Rcs이되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rn은 독립적으로 수소, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2- 또는 RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-이되, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rn은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 2개의 Rb는 이들 둘 다가 부착된 B 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 Rcl, C1-20 알킬, C1-20 알켄일 또는 C1-20 알킨일이고, 여기서 Rcl, C1-20알킬, C1-20 알켄일 및 C1-20 알킨일은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, 아릴, 사이클로알킬, 하이드록시 또는 플루오린으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, Rn 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, Rcl 또는 R4이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R7은 이들 둘 다가 부착된 -O-B(H)-O-기와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 5 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O, S 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
Z1 및 Z2는 O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF 또는 CH=CH로부터 독립적으로 선택되되;
단, 상기 화합물은 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물이 아니다.
[표 A]
[표 B]
일 실시형태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함한다:
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
A1, A2, A6, A7, A8, A13 및 A14는 각각 독립적으로 CR1 또는 N이고;
A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
A9는 C(R1)2, CR1, N, 또는 NRn이며;
A10은 N, CR1 또는 NRn이고;
A11 및 A12는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
A15는 C(R1)2 또는 NRn이고;
W는 O 또는 S이되;
결합 a, b, c, d 및 e 중 2개는 이중 결합이고, 나머지 3개의 결합은 단일 결합이되, 단, A1, A2, A3, A4, A5 또는 A6 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않고;
결합 f 및 g 중 하나만 이중 결합이거나, 또는 결합 f 및 g 둘 다가 단일 결합이고; 그리고
결합 h, i, j, k, 및 l 각각은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 상기 A4, A5, A6, A7, A9, A11 또는 A12 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않는다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
A1, A2, A6, A7, A8, A13 및 A14는 각각 독립적으로 CR1 또는 N이고;
A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
A9는 C(R1)2, CR1, N, 또는 NRn이며;
A10은 N, CR1 또는 NRn이고;
A11 및 A12는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
A15는 C(R1)2 또는 NRn이고;
W는 O 또는 S이되;
결합 a, b, c, d 및 e 중 2개는 이중 결합이고, 나머지 3개의 결합은 단일 결합이되, 단, A1, A2, A3, A4, A5 또는 A6 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않고;
결합 f 및 g 중 하나만 이중 결합이거나, 또는 결합 f 및 g 둘 다가 단일 결합이고; 그리고
결합 h, i, j, k, 및 l 각각은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 상기 A4, A5, A6, A7, A9, A11 또는 A12 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않는다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함한다:
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함한다:
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함한다:
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcs, -SRcs, -N(Rcs)2, -C(O)Rcs, -CO2Rcs, -C(O)C(O)Rcs, -C(O)CH2C(O)Rcs, -C(O)N(Rcs)2, -C(=NRcs)N(Rcs)2, -C(=NORcs)Rcs, -S(O)Rcs, -S(O)2Rcs, -SO2N(Rcs)2, -OC(O)Rcs, -N(Rcs)C(O)Rcs, -NRcsN(Rcs)2, -N(Rcs)C(=NRcs)N(Rcs)2, -N(Rcs)C(O)N(Rcs)2, -N(Rcs)SO2N(Rcs)2, -N(Rcs)SO2Rcs, -N(Rcs)SO2NRcsC(=O)ORcs, -OC(O)N(Rcs)2 또는 Rcs이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함한다:
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 이환식 헤테로사이클릴 또는 이환식 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 융합된 이환식 헤테로사이클릴 또는 융합된 이환식 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -이고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시형태에서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 O이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-X) 또는 (II-X)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
R1은 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이며;
Rcl은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F, OH 또는 OMe로부터 선택되며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고;
Ra4는 H이다.
화학식 (I-X) 또는 (II-X)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 하나는 BH3 -이고, 그리고 나머지는 SH 또는 OH이다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 SH 또는 OH이다. 일 실시형태에서, X2는 SH 또는 OH이고; 그리고 Y2는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 하위부류의 화합물의 일 실시형태에서,
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
화학식 (I-X)의 화합물의 일 실시형태에서,
Ra4는 H이며;
Ra2a 및 Rb3a는 각각 H이고; 그리고
Ra2b 및 Rb3b는 각각 F이다.
화학식 (I-X)의 화합물의 일 실시형태에서,
Ra4는 H이며;
Ra2a 및 Rb3b는 각각 H이고; 그리고
Ra2b 및 Rb3a는 각각 F이다.
화학식 (II-X)의 화합물일 실시형태에서,
Ra4는 H이며;
Ra2a ? R3b2a는 각각 H이고;
Ra2b 및 R3b2b는 각각 F이다.
일 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다. 일부 실시형태에서, R1은 수소, F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-3 알킬)-아릴; 또는 -N(C1-3 알킬)C1-3 알킬-아릴이다. 다른 실시형태에서, R1은 수소, F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-3 알킬-페닐); 또는 -N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬-페닐)이다. 일 실시형태에서, R1은 수소, F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -NHCH2-페닐; 또는 -N(CH3)CH2-페닐이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R1로 선택적으로 치환된 핵염기이다. 일부 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 아데닌, 구아닌, 티민, 우라실 또는 사이토신으로부터 선택된 핵염기이고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R1로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 아데닌 또는 구아닌으로부터 선택된 핵염기이고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R1로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 아데닌 또는 구아닌으로부터 선택된 핵염기이고, 이들 각각은 아미노 질소에서 1개 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 아데닌 또는 구아닌으로부터 선택된 핵염기이고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R1로 선택적으로 치환되고, 여기서 핵염기는 핵 염기의 이미다졸 고리 상의 질소 원자에 의해서 분자의 나머지에 부착된다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서,
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 H, CN, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -OMe, -OCF3, -SMe, -CH2N3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2OH, -CH2OMe 또는 -CH2OCF3이고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a 및 R2a3b는 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, CN, N3, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -CH2N3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OCF3, -CO2Me, -CH2SH, -CH2SMe, -OMe, -OCF3, -SMe, -NMe2, -NHMe, -사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 이며,
여기서, -사이클로프로필 및 -CH2-사이클로프로필 내의 사이클로프로필, 는 각각 F, OH, CN, NH2, -NMe2, -NO2, 옥소 또는 OMe로부터 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra4 및 Rb4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, CN, N3, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -CH2N3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OCF3, -SMe, -CO2Me, -CH2SH, -CH2SMe -OMe, -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
대안적으로, Ra2b와 Ra4, 또는 R3b2b와 Rb4는 독립적으로 이들 둘 다가 부착되는 환식 고리와 함께 취해져서, O, S, NH, NMe, NC(O)Me, 또는 NSO2Me로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 브리지된 7원의 헤테로이환식 고리를 형성하고, 여기서 브리지된 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, 옥소, NH2, NMe2, 사이아노 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, Ra2a와 Ra2b, Rb3a와 Rb3b, R3b2a와 R3b2b 또는 R2a3a와R2a3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, O, S, NH, NMe, N-C(O)Me, 또는 NSO2Me로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 5원의 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 여기서 4 내지 5원의 복소환식 고리는 하이드록실, OMe, 옥소, NH2, NMe2, 사이아노 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra3, Rb2 , R3b3 및 R2a2는 각각 독립적으로 H, F, CN, N3, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -CH2N3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CO2Me, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OCF3, -CH2SH 또는 -CH2SMe이고;
Ra5a, Ra5b, Rb5a 및 Rb5b는 각각 독립적으로 H, F, CH3 또는 CF3이며;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이거나; 또는
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이거나; 또는
대안적으로, 2개의 Rb는 이들 둘 다가 부착되는 B 원자와 함께 취해져서, O, S, NH, NMe, N-C(O)Me, 또는 NSO2Me로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하고, 여기서 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, OMe, 옥소, 사이아노 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이되;
R7은 H 또는 CH3이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R7은 이들 둘 다가 부착되는 -O-B(H)-O-기와 함께 취해져서, O, S, NH, NMe, N-C(O)Me, 또는 NSO2Me로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하고, 여기서 복소환식 고리는 하이드록실, OMe, 옥소, 사이아노 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR6이고;
R6은 H 또는 CH3이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서,
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 H, CN, Me, -C≡CH, -CH2N3, -CH2OH 또는 -CH2OMe이고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a 및 R2a3b는 각각 독립적으로 H, F, OH, CN, N3, Me, -C≡CH, CH2N3, -CH2OH, -CH2OMe, -OMe, -NMe2 또는 -NHMe이고;
Ra3, Rb2 , R3b3 및 R2a2는 각각 독립적으로 H, F, CN, N3, Me, -C≡CH, -CH2N3, -CH2OH 또는 -CH2OMe이며;
Ra4 및 Rb4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, OH, CN, N3, Me, -C≡CH, -CH2N3, -CH2OH, -CH2OMe 또는 -OMe이고;
Ra5a, Ra5b, Rb5a 및 Rb5b는 각각 독립적으로 H 또는 F이며;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR6이고;
R4는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
R6은 H 또는 CH3이고;
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN 또는 CH3이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 SR4, OR4, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이다. 또 다른 실시형태에서, X2는 BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이다. 일부 실시형태에서, X2는 BH(Rb)2 -이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Y2는 SR4, OR4, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이다. 일부 실시형태에서, Y2는 BH(Rb)2 -이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH(Rb)2 -이고; Y2는 SR4 또는 OR4이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 SR4 또는 OR4이고; Y2는 BH(Rb)2 -이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH(Rb)2 -이다.
화학식 (I)의 화합물, (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 또 다른 실시형태에서, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나 또는 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (I)의 화합물, (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 또 다른 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH이다.
화학식 (I)의 화합물, (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 또 다른 실시형태에서,
여기서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이되;
단, X2가 BH3 -인 경우 Y2는 OH가 아니고, Y2가 BH3 -인 경우 X2는 OH가 아니다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X3은 O이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X3 및 Y3은 각각 O이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X3, X4, 및 Y3은 각각 O이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X3, X4, Y3, 및 Y4는 각각 O이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X4는 -NR6이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, X4 및 Y4는 각각 -NR6이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Z1은 O이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Z1은 S이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Z1은 S이고; 그리고 Z2는 O이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Z2는 S이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 화합물의 일 실시형태에서, Z1은 O이고; 그리고 Z2는 S이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -이고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)로부터 선택된다. 일 실시형태에서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Ra4는 H이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 O이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다.
일 실시형태에서 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-A)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, Ra2a, Ra2b, Rb3a 및 Rb3b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2 또는 BH3 -이고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH 또는 BH3 -이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH3 -이다.
화학식 (I-A)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 구조(입체화학)를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-B)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (I-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (I-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-C)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (I-C)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (I-C)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-D)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (I-D)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (I-D)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-E)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (I-E)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (I-E)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-F)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (I-F)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (I-F)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다. 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH3 -이다.
화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고; X2는 -OH, -SH 또는 -NH2이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 SH 또는 OH이다.
화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고; Y2는 -OH, -SH 또는 -NH2이다. 또 다른 실시형태에서, X2는 BH3 -이고; Y2는 SH 또는 OH이다.
화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH3 -이다.
화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물(화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F) 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 또는 이다. 일 실시형태에서 Qa 및 Qb는 각각 이다.
화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위부류(화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F) 포함)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)는 화학식 (I)의 하위부류이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (I)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 적절한 경우 화학식 (I)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) 또는 (I-F)에 대해서 적용될 수 있다.
일 실시형태에서 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-A)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, Ra2a, Ra2b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2 또는 BH3 -이고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, Z1 및 Z2는 각각 O이다.
화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH 또는 BH3 -이다. 화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH3 -이다.
화학식 (II-A)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 구조(입체화학)를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-B)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (II-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (II-B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-C)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (II-C)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (II-C)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-D)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (II-D)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (II-D)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-E)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (II-E)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II-F)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
화학식 (II-F)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되고, 여기서 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이다. 화학식 (II-F)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고, Y2는 -SH 또는 -OH이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 -SH 또는 -OH이다. 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH3 -이다.
화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고; X2는 -OH, -SH 또는 -NH2이다. 또 다른 실시형태에서, Y2는 BH3 -이고, X2는 SH 또는 OH이다.
화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고; Y2는 -OH, -SH 또는 -NH2이다. 또 다른 실시형태에서, X2는 BH3 -이고; Y2는 SH 또는 OH이다.
화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 BH3 -이다.
화학식 (II) 또는 이의 임의의 하위부류(화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F) 포함)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 또는 이다. 일 실시형태에서 Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 또는 로부터 선택된다.
화학식 (II) 또는 이의 임의의 하위부류(화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F) 포함)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물의 일 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
일 실시형태에서, 화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)은 화학식 (II)의 하위부류이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F) 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (II)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 적절한 경우 화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) 또는 (II-F)에 적용될 수 있다.
일 실시형태에서 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-A') 또는 (II-A')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며;
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; 그리고
X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이되;
단, X2가 BH3 -인 경우 Y2는 OH가 아니고, Y2가 BH3 -인 경우 X2는 OH가 아니다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-A"') 또는 (II-A"')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며;
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; 그리고
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이되;
단, Ra2b, Rb3b 및 R3b2b가 각각 OH이고; Ra2a, Rb3a 및 R3b2a가 각각 H이며; X3, X4, Y3 및 Y4가 각각 O이고; Z1 및 Z2가 각각 O이며; 그리고 X2가 BH3 -인 경우, Y2는 OH 또는 BH3 -가 아니고;
단, Ra2b, Rb3b 및 R3b2b가 각각 OH이고; Ra2a, Rb3a 및 R3b2a가 각각 H이며; X3, X4, Y3 및 Y4가 각각 O이고; Z1 및 Z2가 각각 O이며; 그리고 Y2가 BH3 -인 경우, X2는 OH 또는 BH3 -가 아니다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I-A")의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
여기서, Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이며,
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며; 그리고
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이되;
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (I-G) 또는 (II-G)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물이다:
식 중, E는 O 또는 S이고;
Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH, NH2 또는 BH3 -이고;
X4는 O 또는 NH이다.
화학식 (I-G) 또는 (II-G)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH 또는 BH3 -이다.
화학식 (I-G) 또는 (II-G)의 화합물의 일 실시형태에서,
X2 및 Y2 둘 다는 BH3 -이거나; 또는
X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH, -SH 또는 -NH2이고;
Rb3a 및 R3b2a는 각각 H이며;
Rb3b 및 R3b2b는 각각 독립적으로 F 또는 OH이다.
화학식 (I-G) 또는 (II-G)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2 중 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다. 화학식 (I-G) 또는 (II-G)의 화합물의 일 실시형태에서, X2는 BH3 -이고; Y2는 -OH 또는 -SH이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I-G)는 화학식 (I)의 하위부류이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I-G)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (I)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 적절한 경우 화학식 (I)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (I-G)에 대해서 적용될 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 (II-G)는 화학식 (II)의 하위부류이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II-G)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (II)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 적절한 경우 화학식 (II)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (II-G)에 대해서 적용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고; 그리고
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 (A)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 BH3 -이거나; 또는 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (A)의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-X), (I-A'), (I-A"), (I-A"'), (I-A1), (I-A2), (I-A3) 또는 (I-A4)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (A)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 적절한 경우 화학식 (I) 또는 이의 임의의 하위부류에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (A)에 대해서 적용될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-X), (I-A'), (I-A"), (I-A"'), (I-A1), (I-A2), (I-A3) 또는 (I-A4)는 각각 화학식 (I)의 하위부류이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고; 그리고
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 (B)의 화합물의 일 실시형태에서, X2 및 Y2는 BH3 -이거나; 또는 X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고, 나머지는 -OH 또는 -SH이다.
화학식 (B)의 화합물의 일 실시형태에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이다.
화학식 (B)의 화합물의 일 실시형태에서, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-X), (II-A'), (II-A"), (II-A"'), (II-A1), (II-A2) 또는 (II-A3)에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (B)에 적용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 적절한 경우 화학식 (II) 또는 이의 임의의 하위부류에 대한 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태가 화학식 (B)에 대해서 적용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-X), (II-A'), (II-A"), (II-A"'), (II-A1), (II-A2) 또는 (II-A3)은 각각 화학식 (II)의 하위부류이다.
본 개시내용의 일 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 제외한다:
2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2f-j] [1,3,7,9,2,8] 테트라옥사다이보란오-포스파사이클로도데신 3'-N2-아이소펜틸 구아닐산;
2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j] [1,3,7,9,2,8] 테트라옥사 다이보란오-모노포스포로티오에이트 사이클로도데신 3'-N2-아이소펜틸-구아닐산;
2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j] [1,3,7,9,2,8) 테트라옥사다이보란오-포스포로 다이티오에이트-사이클로도데신 3'-N2-아이소펜틸-구아닐산; 및
표 A 및 표 B에 열거된 화합물.
약제학적 조성물 및 제형
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 아주반트가 다양한 목적을 위해서 조성물 또는 제형에 첨가된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B), 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일 실시형태에서, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 물, 염 용액s, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 부형제는 안전하고, 안정적이고, 기능적인 약제를 전달하는데 작용하여, 전달용의 전체 비히클의 부분으로서뿐만 아니라 수용자에서 활성 성분의 효과적인 흡수를 달성하기 위한 수단으로서 작용하기 위해서 사용될 수 있다. 부형제는 불활성 충전제만큼 단순하고, 직접적인 역할을 할 수 있거나, 본 명세서에 사용된 부형제는 성분을 위로 안전하게 전달하기 위해 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 일부일 수 있다. 제형 제조자는 또한 본 발명의 화합물이 개선된 세포 효능, 약동학적 특성뿐만 아니라 개선된 경구 생체 이용률을 갖는다는 사실을 이용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 추가적이고, 상용성이고, 약제학적으로-활성인 물질, 예를 들어, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 소염제를 함유할 수 있거나 또는 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는데 유용한 추가 물질, 예컨대, 염료, 착항료, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정제 등을 함유할 수 있다. 그러나, 첨가되는 경우, 이러한 물질은 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해하지 않아야 한다. 제형은 멸균될 수 있고, 필요한 경우, 제형의 올리고뉴클레오타이드(들)와 유해하게 상호작용하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기위한 염, 완충제, 착색제, 착향료 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형 예컨대, 미립자, 액체 또는 분말 함유 정제, 캡슐, 로젠지(액체-충전 포함), 껌(chews), 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름(점막-접착제 포함), 질좌약(ovule), 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다.
액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대, 개시내용이 본 명세서에 전체적으로 참조에 의해서 포함된 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것으로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라서, 약물은 투여 형태의 1wt% 내지 80wt%, 보다 전형적으로는 투여 형태의 5wt% 내지 60wt%를 구성할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스, 소듐, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1wt% 내지 25wt%, 바람직하게는 5wt% 내지 20wt%를 차지할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하기 위해서 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당(sugar), 폴리에틸렌 글리콜, 자연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대, 락토스(일수화물, 분무 건조된 일수화물, 무수 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔리톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 표면 활성제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80 및 활택제, 예컨대, 이산화규소 및 탤크를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2중량% 내지 5중량%를 차지할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 3중량%를 차지한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 착항료, 보존제 및 맛 차단제를 포함한다.
정제 블렌드는 직접 압축되거나 또는 롤러에 의해서 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 타정 이전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 굳힘(congealed) 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅될 수 있고; 그것은 심지어는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
본 명세서에 논의된 다양한 투여 유형에 대한 상기 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출형 제형으로 존재할 수 있다. 변형된 방출형 제형은 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어형-, 표적화형 및 프로그래밍형 방출을 포함한다. 본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출형 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대, 고 에너지 분산 및 삼투 및 코팅된 입자의 상세 사항은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어형 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 국제 특허 공개 제WO 00/35298호에 기재되어 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 박테리아정지제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다회 용량의 밀봉된 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 동결 건조된(동결건조) 조건에 저장되어, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만이 필요하다. 주사 용액 및 현탁액은 이미 기재된 부류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 개시내용의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기술의 사용, 예컨대, 용해도 증진제의 혼입에 의해서 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출형 제형으로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식되는 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 폴리 (글리콜리데코-dl-락티드) 또는 PGLA 미소구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기에 언급된 투여 모드 중 임의의 것에 사용하기 위해서 용해도, 용해 속도, 맛 차단, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해서, 가용성 마크로분자 엔티티, 예컨대, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체는 예를 들어, 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것이 발견된다. 포접 복합체 및 비포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서 가장 일반적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마사이클로덱스트린이며, 이의 예는 국제 특허 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 WO 98/55148호에서 발견할 수 있다.
의약에서의 이의 가능한 용도로 인해서, 본 발명의 화합물의 염이 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능하다. 일 실시형태에서, 약제학적 제형 또는 약제학적 조성물 중의 본 개시내용의 화합물의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011) 및 또한 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) 및 또한 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"에 포함되는 염은 본 발명에서 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물의 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 이 방법은 유리 염기의 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 포름산, 알긴산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노실딜산, 예컨대, 글루코론산 또는 갈락투론산, 알파하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등으로의 처리를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 레시네이트, 락테이트, 캄실레이트, 타트레이트, 만델레이트 및 설포네이트, 예컨대, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트 및 나프탈렌-2- 설포네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 적합한 염기와의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 알칼리 금속 염(특히, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염 및 암모늄염, 아연뿐만 아니라 생리학적으로 허용 가능한 유기 염기, 예컨대, 다이에틸아민, 아이소프로필아민, 올라민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올), 몰폴린, 에폴라민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 다이사이클로헥실아민, N,N'- 다이벤질에틸렌다이아민, 2-하이드록시에틸아민, 트라이-(2-하이드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데안올, 이미다졸, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인, 다이벤질피페리딘, 데하이드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민 및 염기성 아미노산, 예컨대, 라이신 및 아르기닌으로부터 제조된 염. 추가적인 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 공지되어 있다.
치료 용도
일부 실시형태에서, 본 발명은 STING(인터페론 유전자 자극제)의 조절이 이로운 질환 및 병태의 치료에서의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B), 또는 이의 임의의 하위식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B), 또는 이의 임의의 하위식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 STING을 조절하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 STING의 조절을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B), 또는 이의 임의의 하위식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 STING의 조절에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B), 또는 이의 임의의 하위식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 포유동물에서 적절한 면역 반응을 유도, 변형 또는 자극하기 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 적절한 면역 반응의 유도, 변형 또는 자극에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B), 또는 이의 임의의 하위식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 면역 반응은 비제한적으로 특이적 면역 반응, 비특이적 면역 반응, 특이적 및 비특이적 반응 둘 다, 선천 반응, 일차 면역 반응, 적응 면역, 이차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체(예를 들어, 인간)에서 STING-의존성 타입 I 인터페론 생산을 유도한다.
일부 실시형태에서, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 암이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다. 암의 비제한적인 예는 결장직장 암, 호흡-소화기(aero-digestive) 편평암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 방광암, 갑상선암, 부신암, 위장암, 구강인두암, 식도암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장 암종, 신장 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 질환은 암, 류마티스 관절염, 건선, 장기 이식의 급성 거부, 알레르기성 천식 또는 크론병으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이며, 여기서 질환은 암, 류마티스 관절염, 건선, 장기 이식의 급성 거부, 알레르기성 천식 또는 크론병으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 신경 장애이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 신경 장애의 치료에 유용할 수 있는데, 신경 장애는 중추 신경계(뇌, 뇌줄기 및 소뇌), 말초 신경계(뇌신경 포함), 및 자율 신경계(이의 일부는 중추 신경계 및 말초 신경계에 존재함)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 암의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 후천성 간질성 실어증; 급성 산재성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 노인 황반 변성; 뇌량의 발육부전(agenesis of the corpus callosum); 실인증; 아이카디 증후군(Aicardi); 알렉산더병; 알퍼병(Alpers' diease); 교대성 편마비; 알츠하이머병; 혈관성 치매; 근위축성측색경화증; 무뇌증; 안젤만 증후군(Angelman syndrome); 혈관 종증; 무산소증; 실어증; 실행증(apraxia); 거미막 낭종; 거미막염; 아놀드-키아리 기형(Anronl-Chiari malformation); 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관 확장성 운동실조증; 주의력결핍 과잉행동장애; 자폐증; 자율신경 실조증; 요통; 바텐병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 눈꺼풀연축; 양성 국소; 근위축증; 양성 두개내 고혈압; 빈스뱅거병(Binswanger's diease); 안검경련증; 블로흐 슐츠베르거 증후군(Bloch Sulzberger syndrome); 상완신경총 손상; 뇌농양; 뇌손상; 뇌종양(다형성 교모세포종 포함); 척추 종양; 브라운-세카드 증후군(Brown-Sequard syndrome); 카나반병; 수근관 증후군; 작열통; 중추성 통증 증후군;중심성교탈수초증; 뇌 질환(cephalic disorder); 뇌동맥류; 뇌동맥 경화증; 뇌위축증; 뇌거인증; 뇌성마비; 샤리코-마리-투스병; 화학요법-유도 말초신경증 및 신경병증성 통증 키아리 기형; 무도증; 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증; 만성 통증; 만성 국부성 통증 증후군; 코핀-로우리 증후군; 혼수상태, 지속성 식물인간 상태 포함; 선천성얼굴 양측마비; 기저피질 퇴하; 두개 동맥염; 두개골 유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적 외상성 장애; 쿠싱 증후군; 거세포 봉입체병; 거대세포바이러스 감염증; 안구간대경련-근간대경련 증후군(dancing eyes-dancing feet syndrome); 댄디와커 증후군; 다우손 병; 드 모르지에 증후군(De Morsier's syndrome); 데저린-클룸키 마비(Dejerine-Klumke palsy); 치매; 피부근염; 당뇨병성 말초신경병증; 미만성 경화증; 자율신경장애; 난필증; 난독증; 긴장이상; 조기 영아 간질성뇌병증; 공터기안 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 스터지-웨버증후군(encephalotrigeminal angiomatosis); 간질; 에르브 마비; 본태성 진증; 파브리병; 파 증후군(Fahr's syndrome); 실신; 가족성 경련성 마비; 열성 경련(febrile seizures); 피셔 증후군; 프리히드라이히 실조증; 전측두엽 치매 및 다른 "타우 단백질 질환(tauopathies)"; 고셰병; 게르스트만 증후군; 거대 세포동맥염; 거대세포 봉입병; 글로보이드 세포백질이영양증; 길랭-바레 증후군; HTLV-1-연관 척수병증; 할러포르텐-스파츠병; 두부외상; 두통; 반측안면경련; 유전성 연축성 대마비(hereditary spastic paraplegia); 유전성 다발신경염성 실조증; 이성 대상포진; 대상포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증(또한, AIDS의 신경 징후); 완전 전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환(polyglutamine repeat diseases); 수두 무뇌증; 수두증; 고코티솔혈증; 저산소증; 면역매개성 뇌척수염; 포함체 근육염; 색소실조증; 영아 피탄산 저장병; 영아 레프섬병; 영아 연축; 염증성 근육병; 뇌내낭종; 두개내 압항진증; 주버트 증후군; 킴스-사이레 증후군(Keams-Sayre syndrome); 케네디 병 킨스번 증후군(Kennedy disease Kinsboume syndrome); 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르크-웰란더 병(Kugelberg-Welander disease); 쿠루; 라포라병; 램버트-이튼 근무력증후군; 랜도-크레프너 증후군; 외측 연수(발렌버그) 증후군(lateral medullary(Wallenberg) syndrome); 학습장애; 라이병; 레녹스-가스토 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질 이영양증; 루이소체 치매; 뇌회결손(Lissencephaly); 감금증후군; 루게릭병(예컨대, 운동신경 질환 또는 근위축성 측상 경화증); 요추 추간판 질환; 라임병-신경 후유증; 마차도-조셉병; 대뇌수증; 거대뇌수증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 뇌수막염; 멘케스병; 이염백질 이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미세 뇌일혈; 사립체(mitochondrial) 근병증; 뫼비우스 증후군; 단지양 근위축증; 운동신경 질환; 모야모야병; 점액다당류증; 다발성 경색치매; 다초점성 운동신경병증; 다발성경화증 및 다른 탈수초성 질환; 체위성 저혈압을 가진 다계통 위축증; 근이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아의 간대성 근경련뇌증; 근육간대경련; 근이영양증; 선천성 근무력증; 기면증; 신경섬유종증; 신경마미성 악성 증후군; AIDS의 신경학적 징후; 루푸스의 신경학적 후유증; 신경근긴장증; 신경 세로이드 지방갈색소증; 신경세포 이주장애; 니만-피크병; 오설리반-맥레오드 증후군; 후두신경통; 초자연적 척추 이형성 속발(occult spinal dysraphism sequence); 오타하라 증후군; 올리브교소뇌 위축증; 안구간대경련 근간대경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 운동과다증후군; 지각이상; 파킨슨병; 선천 이상근육긴장증; 부종양질환; 발작성공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리쩨우스-메르쯔바하병; 주기적 마비; 말초신경병증; 통증 신경병증 및 신경질환성 통증; 지속적 식물인간 상태; 전반적 발달장애; 광반사 재채기; 피탄산 저장병; 피크병; 신경압박; 뇌하수체종양; 다발성근염; 공뇌증; 폴리오 후 증후군(post-polio syndrome); 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia); 감염 후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프레이더-윌리 증후군(Prader- Willi syndrome); 원발성측삭경화증; 프리온 질환; 진행성 반안면 위측증; 진행성 다병소성백질뇌증; 진행성 경화성 폴리오디스트로피(progressive sclerosing poliodystrophy); 진행성 핵상마비; 가성뇌종양; 람세이-헌트 증후군(Ramsay-Hunt syndrome) 타입 I 및 II; 라스무센 뇌염; 반사성 교감신경이영양 증후군; 레프섬병; 반복동작질환; 반복성 피로장애; 하지불안 증후군; 리트로바이더스-연관 척수병증; 레트 증후군(Rett syndrome) ; 레이 증후군(Reye's syndrome); 무도병; 샌드호프병; 쉴더병; 뇌갈림증; 시신경 형성장애; 흔들린 아이 증후군(shaken baby syndrome); 대상포진(shingles); 샤이-드레거 증후군; 쇼그랜 증후군; 수면무호흡; 소토 증후군(Soto's syndrome); 경직; 이분 척추증; 척추손상; 척추종양; 척추성 근위축; 전신근 강직증후군; 뇌졸증; 스터지-베버 증후군(Sturge-Weber syndrome); 아급성 경화성 범뇌염; 피질화 동맥경화성 뇌병증; 시드넘 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 운동장애; 타이-샥스병; 측두 동맥염; 견인척수손상; 톰슨병(Thomsen disease); 흉곽출구증후군; 유통성 티크(Tic Douloureux); 토트마비; 투어렛 증후군; 일과성 뇌허혈증; 전염성 해면체성 뇌병증; 횡단성 척추염; 외상성 뇌손상; 수전증호; 제3차 신경통; 열대경련성 의사부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매(다발성 경색 치매); 측두동맥염을 포함하는 혈관염; 폰 히펠-린다우병; 발렌버그 증후군(Wallenberg's syndrome); 베르니크-호프만병(Werdnig-Hoffman disease); 웨스트 증후군; 편타성; 윌리암 증후군; 윌돈병(Wildon's disease); 및 젤웨거 증후군.
일부 실시형태에서, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 자가면역 질환 및 장애이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 자가 면역의 치료에 유용할 수 있다. 비제한적인 예는 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 비롯한 염증성 장 질환(IBD)을 포함하며, 이것은 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 병태이다. 특정 실시형태에서, 병태는 염증성 장 질환이다. 특정 실시형태에서, 병태는 크론병, 자가면역 대장염, 의인성(iatrogenic) 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 1종 이상의 화학치료제에 의해서 유도된 대장염, 입양 세포 요법으로의 치료에 의해서 유도된 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환(예컨대, 이식편대숙주병, 예를 들어, 급성 이식편대숙주병 및 만성 이식편대숙주병)과 연관된 대장염, 방사성 장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 미세 대장염 및 방사성 장염이다. 이들 실시형태 중 특정 것에서, 병태는 동종면역 질환(예컨대, 이식편대숙주병, 예를 들어, 급성 이식편대숙주병 및 만성 이식편대숙주병), 셀리악병, 자극성 장 증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 피부경화증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 포도막염 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염 또는 장 점막염)이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 STING에 의해서 면역계를 조절하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, STING에 의한 면역계의 조절은 질환, 예컨대, 외부 작용제에 의해서 유발되는 질환의 치료를 제공한다. 본 발명의 방법에 의해서 치료 및/또는 예방될 수 있는 외부 작용제에 의한 예시적인 감염은 박테리아에 의한 감염(예를 들어, 그램-양성 박테리아 또는 그램-음성 박테리아), 진균에 의한 감염, 기생충에 의한 감염 및 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 감염은 박테리아 감염(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니아애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.) 또는 반코마이신-내성 엔터로코쿠스(vancomycin-resistant enterococcus)에 의한 감염)이다. 또 다른 실시형태에서, 감염은 진균 감염(예를 들어, 곰팡이, 효모 또는 고등 진균에 의한 감염)이다. 더 또 다른 실시형태에서 감염은 기생충 감염(예를 들어, 지아디아 듀오데날리스(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파븀(Cryptosporidium parvum), 사이클로스포라 카이에타넨시스(Cyclospora cayetanensis) 및 톡소플라즈마 곤디즈(Toxoplasma gondiz)를 비롯한 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 더 또 다른 실시형태에서, 감염은 바이러스 감염(예를 들어, AIDS, 조류 독감, 수두, 구순 포진, 감기, 위장염, 선열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, SARS 및 하부 또는 상부 기도 감염(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스)에 의한 감염)이다.
일 실시형태에서, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 B형 간염이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 B형 간염의 치료에 유용할 수 있다(예를 들어, 국제 특허 공개 제WO 2015/061294호 참고).
일 실시형태에서, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 점막염이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은, 단독으로 또는 조합으로 화학요법 또는 방사선 요법의 결과로서 일어날 수 있고, 뿐만 아니라 방사선 요법의 맥락 이외의 방사선에 대한 노출에 의해서 유발되는 손상의 결과로서 일어날 수 있는 구내염(stomatitits)이로도 공지된 점막염의 치료에 유용할 수 있다.
일 실시형태에서, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태는 포도막염이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 포도막의 염증인 포도막염(예를 들어, 전측 포도막염, 예를 들어, 홍채모양체염 또는 홍체염; 중간체 포도막염(평면부염으로도 공지됨); 후측 포도막염; 또는 맥락망막염, 예를 들어, 전반-포도막염)의 치료에 유용할 수 있다.
병용 요법
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 개시내용의 화합물의 투여와 조합하여 1종 이상의 추가 요법(예를 들어, 1종 이상의 추가 치료제 및/또는 1종 이상의 치료 요법)을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 1종 이상의 치료 활성제와 공동 투여될 수 있다. 용어 "공동 투여" 또는 "공동 투여하는"은 (a) 화학식 (I), (II), (III), (A) 또는 (B) 또는 이의 임의의 하위부류의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물 및 (b) 적어도 1종의 추가 치료 활성제를 공동 작용 방식으로 함께 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 공동 투여는 동시 투여, 순차적 투여, 중첩 투여, 이격된 투여, 연속 투여 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 적어도 1종의 추가 치료 활성제는 단일 투여 형태로 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 적어도 1종의 추가 치료 활성제는 별도의 투여 형태로 제공된다.
특정 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 면역 관문 저해제(예를 들어 CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 및 TIGIT 경로 길항제; PD-1 경로 차단제; PD-L1 저해제; 비제한적으로 항-PD-1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙; PD-1 저해제 AMP-224; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙; 및 항-PD-L1 항체 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 또는 아벨루맙); TLR 효능제(예를 들어 CpG 또는 모노포스포릴 지질 A); 선천 면역을 유도하는 불활성화된 또는 감쇠된 박테리아(예를 들어, 불활성화된 또는 감쇠된 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes); Toll-유사 수용체(TLR)를 통해서, (NOD)-유사 수용체(NLR)를 통해서, 레틴산 유도성 유전자-기반 (RIG)-I-유사 수용체(RLR)를 통해서, C-타입 렉틴 수용체(CLR)를 통해서 또는 병원체 연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP)을 통해서 선천 면역 활성화를 매개하는 조성물; 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 Toll 유사 수용체 효능제와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "Toll 유사 수용체"(또는 "TLR")는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 미생물 생성물을 감지하고/하거나 적응 면역 반응을 개시하는 단백질 또는 이의 단편의 Toll-유사 수용체 패밀리의 구성원을 지칭한다. 일 실시형태에서, TLR은 수지상 세포(DC)를 활성화시킨다. Toll 유사 수용체(TLR)는 미생물 병원체를 인식하는 선천 면역계의 센서로서 최초로 식별된 패턴 인식 수용체의 패밀리이다. TLR은 류신-풍부 반복부의 엑토도메인, 막관통 도메인 및 세포내 TIR(Toll/IL-1R) 도메인을 함유하는 보존된 막 스패닝 분자의 패밀리를 포함한다. TLR은 구별되는 구조를 인식한다. "PAMP"(병원체 연관 분자 패턴)으로도 지칭되는 미생물 내의 구별되는 구조를 인식한다. TLR에 결합하는 리간드는 염증 및 면역에 관여되는 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호전달 경로의 캐스케이드를 촉발한다. 당업계에 공지되고, 본 발명에서 사용되는 TLR 효능제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: Pam3Cys, TLR-1/2 효능제; CFA, TLR-2 효능제; MALP2, TLR-2 효능제; Pam2Cys, TLR-2 효능제; FSL-1, TLR-2 효능제; Hib-OMPC, TLR-2 효능제; 폴리리보신산:폴리리보사이티드산(Poly I:C), TLR-3 효능제; 폴리아데노신-폴리유리딜산(poly AU), TLR-3 효능제; 폴리-L-라이신 및 카복시메틸셀룰로스로 안정화된 폴리이노신산-폴리사이티딜산(Hiltonol(등록상표)), TLR-3 효능제; 모노포스포릴 지질 A(MPL), TLR-4 효능제; LPS, TLR-4 효능제; 박테리아 플라젤린, TLR-5 효능제; 시알릴-Tn(STn), 다수의 인간 암 세포 상의 MUC1 뮤신과 연관된 탄수화물 및 TLR-4 효능제; 이미퀴모드, TLR-7 효능제; 레시퀴모드, TLR-7/8 효능제; 록소리빈, TLR-7/8 효능제; 및 비메틸화 CpG 다이뉴클레오타이드(CpG-ODN), TLR-9 효능제.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 치료 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 항체의 작용 기전은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(항체-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity: ADCC)이다. ADCC는 면역계의 효과기 세포가 막-표면 항원이 특이적 항체에 의해서 결합된 표적 세포를 능동적으로 용해시키는 세포-매개된 면역 방어 기전이다. 그것은 체액 면역 반응의 일부로서의 항체가 감염을 제한하고 함유하도록 작용할 수 있는 기전 중 하나이다. 고전적인 ADCC는 자연 살해(NK) 세포에 의해서 매개되고; 대식세포, 호중구 및 호산구 또한 ADCC를 매개할 수 있다. ADCC는 종양에 대한, 트라스투주맙 및 리툭시맙을 비롯한, 치료 단클론성 항체의 중요한 작용기전이다. 본 발명의 화합물은 ADCC를 강력하게 하도록 작용할 수 있다. 하기는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항체의 예시적인 목록이다. 무로모납-CD3은 장기, 예를 들어, 신장 이식의 급성 거부를 예방하는데 사용된다. 인간화전 버전은 제1형 당뇨병에서 베타 세포의 자가면역 파괴를 저해하는 가능성을 나타낸다: 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)에 결합하고, 일부 염증성 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 건선, 크론병에 사용되는 인플릭시맙(Remicade(등록상표)) 및 아달리무맙(Humira(등록상표)); IgE에 결합하여, IgE가 비만 세포에 결합하는 것을 예방하고, 알레르기성 천식에 대해서 사용되는 오말리주맙(Xolair(등록상표)); 활성화된 T 세포의 표면에 노출되는 IL-2 수용체의 부분에 결합하고, 이식된 신장의 급성 거부를 예방하는데 사용되는 다클리주맙(Zenapax(등록상표)); 대부분의 B-세포 상에서 발견되는 CD20 분자에 결합하고, B-세포 림프종을 치료하는데 사용되는 리툭시맙(상표명 = Rituxan(등록상표)); 동위원소에 접합된 B 세포(및 림프종) 상의 CD20 분자에 대한 단클론성 항체이고, 리툭산이 보충된 림프종 환자에게 제공되는 이브리투모맙(상표명 = Zevalin(등록상표)); CD20에 대한 단클론성 항체 및 방사성 동위원소 아이오딘-131(131I)의 접합체인 토시투모맙(Bexxar(등록상표)); 일부 종양 세포(일부 유방암, 림프종)에서 발견되는 표피 성장 인자(epidermal growth factor: EGF)에 대한 수용체인 HER1을 차단하는 세툭시맙(Erbitux(등록상표)); 유방암 중 일부 20%에서 과발현되는 성장 인자 수용체인 HER2를 차단하는 트라스투주맙(Herceptin(등록상표)); 일부 림프종의 세포에 의해서 발현되지만 골수에서 증식하는 것이 필요한 정상 줄기세포에서 발견되지 않는 세포-표면 분자인 CD30에 결합하는 단클론성 항체의 접합체인 Adcetris(등록상표); 림프구 상에서 발견되는 분자인 CD52에 결합하고, T 세포 및 B 세포 둘 다에서 고갈되고, 만성 림프구성 백혈병의 완전한 차도를 생성시키고, 신장 이식의 거부의 예방을 나타내는 알렘투주맙(Campath-1H(등록상표)); 림프종 세포 상에서 높은 수준으로 발현될 수 있는 HLA-DR-암호화된 조직적합성 항원에 결합하는 Lym-1(Oncolym(등록상표)); 종양에 대한 신체 자신의 면역반응을 향상시키는 작용을 하는 이필리무맙(Yervoy(등록상표)); 종양의 혈관 상에 발견되고, 정상 조직에 공급하는 혈관 상에서 발견되지 않는 혈관 엔테그린(알파-v/베타-3)에 결합하는 비탁신; 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 결합하여 이의 수용체에 결합하는 것을 예방하고, 결장직장암의 치료를 위해서 사용되는 혈관 베바시주맙(Avastin(등록상표)); 피브리노겐에 의해서 일반적으로 연결되는 표면 상의 수용체에 결합함으로써 혈소판의 군집을 저해하는 압식시맙(ReoPro(등록상표)).
본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가적인 치료 항체는 예를 들어, 미국 특허 제7,867,493호에 개시된 바와 같은 프로락틴 수용체(PRLR) 저해제, 예를 들어, PCT 공개 제WO2012/022814호에 개시된 바와 같은 HER3 저해제, 예를 들어, PCT 공개 제WO2014/160160호에 개시된 바와 같은 EGFR2 및/또는 EGFR4 저해제, PCT 공개 제WO2004/045532호에 개시된 바와 같은 M-CSF 저해제, 예를 들어, 미국 특허 제8,895,705호에 개시된 바와 같은 항-APRIL 항체 또는 예를 들어, 미국 특허 제8,728,476호 및 미국 특허 제8,562,997호에 개시된 바와 같은 항-SIRPα 또는 항-CD47 항체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 면역 관문 저해제, 예컨대, CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, Vista 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제 및 TIGIT 경로 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 관문 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학 치료제(예를 들어, 소분자 약제학적 화합물)과 조합하여 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 유효량의 1종 이상의 화학치료제를 추가 치료제 또는 병용 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 1종 이상의 화학치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 소트라스타우린, 닐로티닙, 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(몰폴리노메틸)페닐)아이속사졸-3-카복스아마이드, 닥톨리십, 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 3-(2,6-다이클로로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸유레아, 부팔리십, 8-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-N-(4-((다이메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카복스아마이드, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-다이카복스아마이드, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-아이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3(4H)-온, 데페라시록스, 레트로졸, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-몰폴리노-4'-(트라이플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-다이메톡시피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온, 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드, 이마티닙 메실레이트, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아진-2-일)벤즈아마이드, 룩솔리티닙, 파노비노스타트, 오실로드로스타트, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드, (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드, 소니데깁 포스페이트, 세리티닙, 7-사이클로펜틸-N,N-다이메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복스아마이드, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드, 2-(2',3-다이메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아마이드, 엔코라페닙, 7-사이클로펜틸-N,N-다이메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9- 다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6- 카복스아마이드, 비니메티닙, 미도스타우린, 에버로리무스, 1-메틸-5-((2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, 파시레오타이드 다이아스파테이트, 도비티닙, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-엔오일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸아이소니코틴아마이드, N6-(2-아이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(아이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-다이아민, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-다이옥사이드, 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-이)피리미딘-2,4-다이아민, 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민, 발스포다 및 바탈라닙 석시네이트.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 미리 결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극시키도록 의도된 1종 이상의 백신과 함께 투여된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 표적 항원의 예는 종양 항원: 메소텔린, 빌름스 종양-1 연관 단백질, 예컨대, 아이소폼 A; 아이소폼 B, 아이소폼 C; 아이소폼 D, 각질층 키모트립신형 효소(stratum corneum chymotryptic enzyme) 및 변이체 등, MHC 클래스 I 쇄-관련 단백질 A 및 MHC 클래스 I 쇄-관련 단백질 B, CCK-B, 글리피칸-3, 코악토신-유사 단백질, 전립선 줄기세포 항원, PAP, PSA, PSM, PSMA, STEAP, PCTA-1, PTI-1, 프로스타제, 단백질분해효소 3, 암 고환 항원 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 목록을 제한을 의미하지 않는다.
투여 및 투여량
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 이러한 방법은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제형으로 비-비경구(non-parenterally), 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장내의 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 수단을 포함한다. "비-비경구 투여"는 경구, 협측, 설하, 국소, 경피, 눈, 귀, 코, 직장, 자궁경부, 폐, 점막 및 질 경로를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 주사를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 동맥내 및 정맥내 주사는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 카테터를 통한 투여를 포함한다. 관상동맥내 스텐트 및 관상동맥내 저장소를 통한 투여가 또한 고려된다. 본 발명의 화합물의 종양내(종양 덩어리 내로 직접) 또는 종양 주변(종양 덩어리 근처) 투여는 침윤 DC를 국소적으로 직접 활성화시킬 수 있거나, 종양 세포 아포토시스를 직접 촉진할 수 있거나 또는 세포독성제에 대해서 종양 세포를 감작시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 포함하여, 화합물은 위장관으로 유입될 수 있거나 또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 유입되는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류내로, 근육내로, 내부 장기내로 또는 종양내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 종양내(종양 덩어리 내에 직접), 종양 주변(종양 덩어리 근처) 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
투여량은 환자의 요구, 치료하고자 하는 병태의 중증도 및 사용되려는 특정 화합물에 따라서 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의학 분야의 당업자에 의해서 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 분할되거나 하루 전체에서 분획으로 투여될 수 있거나 연속적인 전달을 제공하는 수단에 의해서 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏ (예를 들어, 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 150㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 0.5㎎/㎏; 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 0.1㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 200㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 150㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏; 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 0.5㎎/㎏)의 투여량으로 투여된다.
상기 투여량은 1일 기준(예를 들어, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할된 용량으로서) 또는 비-1일 기준(예를 들어, 하루 걸러, 2일마다, 3일마다, 주 1회, 주 2회, 2주 1회, 월 1회)으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 1 1일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시형태에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다. 실시형태에서, 치료 화합물은 일정 시간 기간 동안, 그 다음 별도의 시간 기간 동안 개체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 치료 화합물은 제1 기간 동안 투여되고, 제1 기간 이후에 제2 기간 동안 투여가 중단되는 제2 기간, 그 다음 치료 화합물의 투여가 시작되는 제3 기간, 이어서 제3 기간 이후에 치료가 중단되는 제4 기간이 있다. 본 실시형태의 양상에서, 치료 화합물의 투여 기간, 그 다음 투여가 중단되는 기간은 결정되거나 또는 결정되지 않은 시간 기간 동안 반복된다. 추가 실시형태에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시형태에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안이다.
제조 방법
본 발명의 화합물 및 이의 중간체는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 비제한적인 예를 하기에 예시한다. 당업자는 이들 방법이 대표적이고, 제한이 아님을 이해한다. 본 명세서에 기재된 화합물 중 일부는 각각의 내용이 전체적으로 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2015/0056224, WO2017/027645 또는 WO2017/027646에 기재된 방법에 의해서 합성될 수 있다. 출발 물질 및 중간체는 상업적인 공급원으로부터 구입될 수 있거나 공지된 절차로부터 제조될 수 있다. 당업자는 또한 본 명세서에 기재된 조건 및 시약이 대안적인 당업계에서 인지되는 등가물로 상호 교환될 수 있음을 인지할 것이다.
청구범위의 범주 내의 하기에 제공된 실시예의 변경은 당업자의 이해 범위 내이고, 본 명세서에 기재되고, 청구된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용을 제공받은 당업자가 완전한 실시예 없이 본 발명을 제조 및 사용할 수 있을 것이라고 인지할 것이다.
보란오포스페이트의 일반적인 합성
보란오포스페이트에 대한 일반적인 합성 방법은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Chem. Rev. 2007, 107, 4746-4796]에서 찾을 수 있다. 포스포아미다이트를 통한 보란오포스페이트의 합성은 널리 문헌화되어 있다. 예 중 하나를 반응식 1에 도시한다.
1H-테트라졸의 존재 하에서의 5'-DMTr-뉴클레오사이드 포스포아미다이트와 유리 5'-OH 뉴클레오사이드의 반응은 중간체인 포스파이트 트라이에스터를 생성시킬 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란으로 산화시킴으로써 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트(보란오포스포트라이에스터)로 전환시킬 수 있다.
반응식 1. 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트의 합성
Jin, Y.; Just, G. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6429 (반응식 1).
보란오포스페이트를 또한 H-포스포네이트를 통해서 합성할 수 있다. 반응식 2A 및 2B에 도시된 바와 같이, H-포스포네이트 다이에스터의 활성화된 포스파이트 트라이에스터로의 전환은 BSA에 의해서 달성할 수 있다. 과량의 DIPEA: BH3 또는 BH3.SMe2로의 동일계 보론화는 보란오포스포트라이에스터를 형성할 수 있다. NH4OH에 의한 보호기의 제거 후에 목적하는 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트 다이에스터를 획득할 수 있다.
반응식 2A. H-포스포네이트를 통한 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트의 합성
He, K. Z.; Sergueev, D. S.; Sergueeva, Z. A.; Shaw, B. R.Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4601. (반응식 2A)
반응식 2B. H-포스포네이트를 통한 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트의 합성
Prosperi, D.; Panza, L.; Poletti, L.; Lay, L. Tetrahedron 2000, 56, 4811. (반응식 2B).
상기에 언급된 바와 같은 문헌에 기초하여, (2'-5')(3'-5') 포스포다이에스터 인터뉴클레오타이드 링키지(2',3'으로 나타냄)를 함유하는 보란오포스페이트에 대한 일반적인 합성 경로를 하기에 도시한다(반응식 3-8). 2',3'-환식 다이뉴클레오타이드의 2'-5' 링키지가 보란오포스페이트인 경우, 제안된 합성 경로를 반응식 3 또는 반응식 4에 도시하고, 2',3'-환식 다이뉴클레오타이드의 3'-5' 링키지로서의 보란오포스페이트의 경우에서, 제안된 합성 경로를 반응식 5 또는 반응식 6에 도시하고, 각각의 합성 경로는 4개의 이성질체를 제공할 수 있다. 2개의 보란오포스페이트 인터뉴클레오타이드 링키지를 보유하는 환식 뉴클레오타이드는 또한 반응식 7 및 반응식 8에 요약된 바와 같이 달성될 수 있다.
3',3'- 환식 다이뉴클레오타이드 보란오포스페이트에 대한 일반적인 합성 경로를 반응식 9 내지 12에 도시한다. 하나의 보란오포스페이트 인터뉴클레오타이드 링키지를 함유하는 환식 뉴클레오타이드는 반응식 9 또는 반응식 10에 도시된 바와 같은 합성 경로를 통해서 수득되고, 2개의 보란오포스페이트의 경우, 합성 방법을 반응식 11 및 반응식 12에 상세히 나타낸다. 리보스 모이어티의 3' 또는 5' 위치에 결합된 아미노 링키지를 포함하는 환식 다이뉴클레오타이드 보란오포스페이트를 각각 반응식 13, 14 및 15에 도시된 바와 같이 합성한다.
2',2'- 환식 다이뉴클레오타이드 보란오포스페이트에 대한 일반적인 합성 경로를 반응식 16 및 반응식 17에 도시한다.
환식 다이뉴클레오타이드 티오포스페이트 또는 포스페이트의 합성 방법을 반응식 18, 19 및 20에 도시한다.
반응식 3 내지 20에서, 적절한 경우, 하기 정의가 적용된다:
Z1 및 Z2는 O, S 및 C로부터 독립적으로 선택되고;
CE는 CH2CH2CN이며;
Qa, Qb = 핵염기이고; 그리고
Qap는 보호된 핵염기 Qa를 나타내고, Qbp는 보호된 핵염기 Qb를 나타낸다.
방법 1
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 하나의 방법을 반응식 3에 요약한다. 아미노기(사용 가능한 경우)가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 2'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 2-포스포아미다이트를 제2 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜서 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2로의 산화에 의해서 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트(보란오포스포트라이에스터)로 전환시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드에 의해서 고리화된 생성물을 즉시 산화시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 3. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 2
상기 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방식을 반응식 4에 상세히 나타낸다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 4. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 3
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 5에 상세하게 나타낸다. 아미노기(사용 가능한 경우)가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 2'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 2-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 5. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 4
상기 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방식을 반응식 6에 상세히 나타낸다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드와 반응시킨다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 6. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 5
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 7에 상세하게 나타낸다. 반응식 3에 도시된 바와 같이 합성될 수 있는 다이뉴클레오타이드 중간체를 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화시킬 수 있다. 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 7. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 6
상기 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방식을 반응식 8에 상세히 나타낸다. 반응식 6에 도시된 바와 같이 합성될 수 있는 다이뉴클레오타이드은 반응식 7에 도시된 것과 동일한 합성 반응식에 따라서 환식 다이뉴클레오타이드를 제조할 수 있다.
반응식 8. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 7
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 9에 상세하게 나타낸다. 아미노기(사용 가능한 경우)가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 3'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 9. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 8
상기 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방식을 반응식 10에 상세히 나타낸다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2로 산화시킨다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 10. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 9
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 11에 상세하게 나타낸다. 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 3'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 11. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 10
2', 3'-보란오포스페이트를 제조하기 위한 또 다른 방식을 반응식 12에 도시한다. G1은 국제 특허 공개 제WO2014/189805A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다. H-포스포네이트 다이에스터를 BSA로의 실릴화에 의해서 활성화된 포스파이트 트라이에스터로 전환시킬 수 있다. BH3.SMe2로의 동일계 보론화는 보란오포스포트라이에스터를 형성할 수 있고, NH4OH, 그 다음 플루오린 음이온으로의 처리는 다이뉴클레오사이드 보란오포스페이트 다이에스터를 제공할 수 있다.
반응식 12. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
Qap, Qbp = 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기로 적절하게 보호된, 보호된 핵염기.
Qa, Qb = 아미노기가 알킬 또는 벤질로 치환된 핵염기.
방법 11
반응식 13은 리보스 모이어티의 3' 위치에 결합된 아미노 링키지를 포함하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 환식 다이뉴클레오타이드 보란오포스페이트를 합성하는 실시예를 도시한다. 화합물 S1을 피리딘 트라이플루오로아세테이트의 존재 하에서 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴로 처리하여 순서를 시작하여 포스포아미다이트 S2를 제공하였다. 그 다음 물 또는 수소 설파이드 처리는 각각 포스포네이트 S3a 또는 포스포노티오에이트 S3b를 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 S4를 사염화탄소 중의 트라이에틸아민의 존재 하에서 화합물 S3a 또는 S3b 중 어느 하나와 합하여 각각 포스포아미데이트 S5a 또는 포스포아마이도티오에이트 S5b를 생성시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란과 반응시킬 수 있다. 메틸 아민 및 트라이에틸아민-수소 플루오라이드 착물로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 13. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 12
반응식 14는 리보스 모이어티의 5' 위치에 결합된 아미노 링키지를 포함하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 환식 다이뉴클레오타이드 보란오포스페이트를 합성하는 실시예를 도시한다. 화합물 S8을 피리딘 트라이플루오로아세테이트의 존재 하에서 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴로 처리하여 순서를 시작하여 포스포아미다이트 S9를 제공하였다. 그 다음 물 또는 수소 설파이드 처리는 각각 포스포네이트 S10a 또는 포스포노티오에이트 S10b를 생성할 수 있다. 이이서 국제 특허 공개 제WO2017/123669호에 보고된 바와 같이 합성될 수 있는 화합물 S11를 사염화탄소 중의 트라이에틸아민의 존재 하에서 화합물 S10a 또는 S10b 중 어느 하나와 합하여 각각 포스포아미데이트 S12a 또는 포스포아마이도티오에이트 S12b를 생성시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란과 반응시킬 수 있다. 메틸 아민 및 트라이에틸아민-수소 플루오라이드 착물로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 14. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 13
반응식 15는 리보스 모이어티의 3' 위치에 결합된 아미노 링키지를 포함하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 환식 다이뉴클레오타이드 보란오포스페이트를 합성하는 실시예를 도시한다. 화합물 S15를 피리딘 트라이플루오로아세테이트의 존재 하에서 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴로 처리하여 순서를 시작하여 포스포아미다이트 S16을 제공하였다. 그 다음 물 또는 수소 설파이드 처리는 각각 포스포네이트 S17a 또는 포스포노티오에이트 S17b를 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 S4를 사염화탄소 중의 트라이에틸아민의 존재 하에서 화합물 S17a 또는 S17b 중 어느 하나와 합하여 각각 포스포아미데이트 S18a 또는 포스포아마이도티오에이트 S18b를 생성시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란과 반응시킬 수 있다. 메틸 아민 및 트라이에틸아민-수소 플루오라이드 착물로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 15. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 14
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 16에 상세하게 나타낸다. 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 2'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 2-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 16. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 15
본 개시내용의 실시예의 제조를 위한 한 방법을 반응식 17에 상세하게 나타낸다. 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 2'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 2-포스포아미다이트를 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2로 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 다이메틸 설파이드-보란 또는 BH(Rb)2와 반응시킬 수 있다. tert-부틸 아민 및 메틸 아민 또는 수산화암모늄으로의 처리는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 17. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 16
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 18에 상세하게 나타낸다. 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 3'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 2'-H-포스포네이트를 함유하는 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드에 의해서 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 2-클로로-5, 5-다이메틸-1,3,2-다이옥사포스피난 2-옥사이드의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 이어서 고리화된 생성물을 3H-벤조[c][1,2]다이티올-3-온 또는 수성 아이오딘과 즉시 반응시킬 수 있다. 실릴 보호가 사용되는 경우 t-부틸아민 및 메틸아민과 플루오라이드 음이온으로의 처리는 목적하는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 18. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 17
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 19에 상세하게 나타낸다. 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 3'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 3'-H-포스포네이트를 함유하는 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드에 의해서 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 2-클로로-5, 5-다이메틸-1,3,2-다이옥사포스피난 2-옥사이드의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 3H-벤조[c][1,2]다이티올-3-온 또는 수성 아이오딘과 즉시 반응시킬 수 있다. 실릴 보호의 경우 t-부틸아민 및 메틸아민과 플루오라이드 음이온으로의 처리는 목적하는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 19. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
방법 18
본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 한 예를 반응식 20에 상세하게 나타낸다. 아미노기가 알킬 또는 페닐 카보닐기, 2'-O 위치에서 포스포아미다이트 작용기 및 5'-O 위치에서 DMTr 에터로 적절하게 보호된 핵염기를 갖는 변형된 리보-뉴클레오사이드로 순서를 시작한다. 완전히 보호된 리보-뉴클레오사이드의 3-포스포아미다이트를 2'-H-포스포네이트를 함유하는 제2의 변형된 리보-뉴클레오사이드 또는 티오-뉴클레오사이드의 5'-하이드록실과 반응시켜 포스파이트 트라이에스터를 제공할 수 있고, 이어서 이것을 DDTT 또는 tert-부틸 퍼옥사이드에 의해서 산화시킬 수 있다. DMTr을 산성 조건 하에서 제거한 후, 2-클로로-5, 5-다이메틸-1, 3, 2-다이옥사포스피난 2-옥사이드의 존재 하에서 고리화를 달성할 수 있다. 고리화된 생성물을 3H-벤조[c][1,2]다이티올-3-온 또는 수성 아이오딘과 즉시 반응시킬 수 있다. 실릴 보호의 경우 t-부틸아민 및 메틸아민과 플루오라이드 음이온으로의 처리는 목적하는 환식 다이뉴클레오타이드를 제공할 수 있다.
반응식 20. 환식 다이뉴클레오타이드의 합성
실시예
약어: DCA = 다이클로로아세트산. DDTT = 3-((N, N-다이메틸아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-다이티아졸-5-티온. DCM = CH2Cl2 = 다이클로로메탄. OCE = OCH2CH2CN. MeCN = 아세토나이트릴. MeOH = 메탄올. NH4OAc = 암모늄 아세테이트. TBS = tert-부틸다이메틸실릴. TMSCl = 트라이메틸실릴 클로라이드. THF = 테트라하이드로퓨란. DMTr = 4,4'-다이메톡시트라이틸. BSA = N,O-비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드. DDTT = 3-((N,N-다이메틸-아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-다이티아졸-5-티온. DMTrCl = 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드.
중간체 제조
실시예 i: (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일-(2-사이아노에틸) 다이아이소프로필포스포아미다이트(1a)의 제조
단계 1: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드의 합성.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(5.0g, 13.4m㏖, 1.0eq)를 피리딘(30㎖)과 함께 공증발시켰다. 25℃에서 DMTrCl(6.81g, 20.1m㏖, 1.5eq)을 피리딘(35㎖) 중의 (9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(5.0g, 13.4m㏖, 1.0eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 동시 반응을 수행하였다. 이어서 합한 혼합물을 DCM(15㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰고, 조물질을 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1에서 1:2)에 의해서 정제시켜 화합물 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(16.0g, 22.5m㏖, 83.9% 수율, 95% 순도)를 연황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 676.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.27 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 7H), 6.82 (dd, J = 6.1, 8.6 Hz, 4H), 6.45 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.15 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -201.14 (s, 1F).
단계 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일-(2-사이아노에틸) 다이아이소프로필포스포아미다이트(1a)
0℃에서 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴(6.42g, 21.3m㏖, 6.77㎖, 1.8eq)을 DCM(42 mL) 중의 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(8.0g, 11.8m㏖, 1.0eq)의 용액에 첨가하였고, 그 다음 DCI(2.24g, 18.9m㏖, 1.6eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 2개의 동시 반응을 수행하였다. 이어서 합한 혼합물을 DCM(150㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰고, 조물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 화합물 1a(18.0g, 18.5m㏖, 78.1% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 876.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.30 (br s, 1H), 8.70 (dd, J = 2.9, 10.1 Hz, 2H), 8.07 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.32 (br dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 7H), 6.85 - 6.74 (m, 4H), 6.59 - 6.44 (m, 1H), 6.02 - 5.81 (m, 1H), 5.43 - 5.13 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 12H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -199.12 (br dd, J = 8.9, 77.0 Hz, 1F) 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ = 149.58 (br dd, J = 7.8, 13.7 Hz, 1P).
실시예 ii: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(1b)의 제조
단계 1: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드의 합성
25℃에서 TBSCl(3.03g, 20.1m㏖, 2.46㎖, 1.5eq)을 피리딘(35㎖) 중의 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이뎀(5.0g, 13.4m㏖, 1.0eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 2개의 동시 반응을 수행하였다. 이어서 합한 혼합물을 DCM(45㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(40㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(16.0g, 조물질)를 연황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 488.2 (M+H)+.
단계 2: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드의 합성
25℃에서 DMTrCl(6.78g, 20.0m㏖, 1.5eq)을 DCM(42㎖) 중의 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(6.5g, 13.3m㏖, 1.0eq)의 용액에 첨가하였고, 그 다음 DBU(4.06g, 26.66m㏖, 4.02㎖, 2.0eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 2개의 동시 반응을 수행하였다. 이어서 합한 혼합물을 DCM(45㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(40㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰고, 조물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 N-(9-((2R, 3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(30.0g, 조물질)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 790.3 (M+H)+.
단계 3: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(1b)의 합성
25℃에서 TBAF(1M, 26.6㎖, 2eq)를 THF(70㎖) 중의 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(10.5g, 13.3m㏖, 1.0eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 동시 반응을 수행하였다. 이어서 합한 혼합물을 DCM(15㎖)으로 희석시키고, 유기층을 물(40㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(1b)(17.0g, 22.6m㏖, 85.1% 수율, 90% 순도)를 연황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 676.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.25 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 8.9 Hz, 4H), 6.39 (dd, J = 2.6, 15.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.51 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.32 (br dd, J = 3.8, 12.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -200.74 (s, 1F).
실시예 iii: N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아마이드(2a)의 제조
2a: LC-MS (ES, m/z): 658.30 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.38-7.18 (m, 7 H), 6.94-6.79 (m, 4 H), 6.09 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz, 1 H), 5.13 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.41-4.21 (m, 2 H), 3.70-3.71 (m, 7 H), 3.54 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 2.79 (p, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.13 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 6 H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -202.87.
실시예 iv: ((((2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)포스판일)다이프로필니켈(3a)의 제조
3a: 1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ 12.09 (br s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 8.01-8.15 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 6.68-6.88 (m, 4H), 6.11-6.26 (m, 1H), 5.44-5.68 (m, 1H), 4.51-4.77 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.74 (m, 6H), 3.42-3.58 (m, 3H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.02-1.11 (m, 16H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 31P NMR (162 MHz DMSO-d6) δ 150.31 (s, 1P), 149.61 (s, 1P).
실시예 v: ((((2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)포스판일)다이프로필니켈(8a)의 제조
국제 특허 제WO2017075477A1호에 기재된 방법에 따라서 제조된 N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드로부터 실시예 i에 따라서 화합물 8a를 합성하였다.
실시예 vi: ((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)포스판일)다이프로필니켈(10a)의 제조
단계 1: N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(10-2)의 합성
1000-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 피리딘(300㎖) 중의 N-[9-[(2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일]벤즈아마이드(35g, 93.747m㏖, 1당량, 국제 특허 제WO2017075477A1호에 따라서 제조됨) 및 TBDMS-Cl(16.96g, 112.497m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(15:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 30g의 N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(10-2)를 황색 고체로서 제공하였다(66.70%).
단계 2: N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(10-3)의 합성
1000-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 피리딘(500㎖) 중의 N-[9-[(2R,3S,4R,5R)-5-[[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-4-플루오로-3-하이드록시옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일]벤즈아마이드(30g, 61.525m㏖, 1당량), DMTr-Cl(41.59g, 123.050m㏖, 2당량) 및 DMAP(15.03g, 123.050m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 500㎖의 물로 반응정지시켰다. 생성된 용액을 2×1000㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 22g의 N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(10-3)를 황색 고체로서 제공하였다(45.80%).
단계 3: N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일]벤즈아마이드(10a)의 합성
500-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, THF(200㎖) 중의 N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-5-[[(tert-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]-4-플루오로옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일]벤즈아마이드(22g, 27.849m㏖, 1당량) 및 Et3N-3HF(8.98g, 55.698m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(2:1)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제시켜 14.7380g의 N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시]-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일]벤즈아마이드를 백색 고체로서 제공하였다(10a, 78.32%). LCMS: (ES, m/z): 676.35 [M+H]+; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 11.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.14 (m, 7H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 30.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 8H); 19F NMR: (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ -199.21 (1F).
실시예 vii: N-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드(12a)의 제조
실시예 viii: ((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)포스판일)다이프로필니켈(14a)의 제조
국제 특허 WO2017075477A1호에 기재된 방법에 따라서 제조된 N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아마이드로부터 실시예 i에 따라서 화합물 14a를 합성하였다.
본 개시내용의 화합물의 합성
실시예 1: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥사이도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 4개의 입체이성질체(화합물 A1 내지 A4)의 합성
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸) (2-사이아노에틸) 포스파이트(1c)의 합성
화합물 1a(5.0g, 7.40m㏖, 1.0eq) 및 화합물 1b(7.13g, 8.14m㏖, 1.1eq)를 CH3CN(60㎖×2)과 함께 공증발시켰다. 25℃에서 분자체 3Å(5g, 37.0m㏖, 5eq)을 CH3CN(100㎖) 중의 화합물 1a 및 화합물 1b의 용액에 첨가하였고, 그 다음 TFA-피리딘(2.14g, 11.1m㏖, 1.5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여과시키고, DCM(100㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(100㎖×2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 1c(12g, 조물질)를 연황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 725.8 [(M+H)/2]+.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(1d)의 합성
0℃에서 BH3-Me2S(2M, 4.55㎖, 3.3eq)를 DCM(28㎖) 중의 화합물 1c(4.0g, 2.76m㏖, 1.0eq)의 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 3개의 동시 반응을 수행하였다. 이어서 합한 혼합물을 MeOH(18㎖)에 의해서 반응정지시키고, DCM(300㎖)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 1d(12.0g, 조물질)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)-l5-포스판일)트라이하이드로보레이트(1e)의 합성
80%AcOH/CH3CN(3/1)(80㎖) 중의 화합물 1d(4.0g, 2.73m㏖, 1eq)용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(100㎖×2) 및 염수(40㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 재결정화 및 여과 후, 생성된 케이크를 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 100: 1에서 10:1)에 의해서 정제시켜 화합물 1f(0.5g, 523μ㏖, 19.1% 수율, 90% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 860.70 [M+H]+.
단계 4: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-비스(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로옥타하이드로-2H,7H-5λ4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(1f)의 합성
ACN(7㎖) 중의 화합물 1e(0.51.00g, 581μ㏖1.16m㏖, 1.0eq) 및 2H-테트라졸(0.45 M, 7.76㎖, 600eq)의 용액 그 다음 (7.00㎖)에 4A 분자체(1.00g, 1.16m㏖, 1.00eq), 테트라졸(907㎎, 6.97m㏖, 6.00eq) 및 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴(263(525㎎, 872μ㏖, 2771.74m㏖, 553uL, 1.550eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(15㎖)로 2시간 동안 희석시켰다. TLC(DCM/MeOH = 20/1, 생성물: Rf = 0.43) 유기층을 포화 NaHCO3 용액(20㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 ACN(7㎖) 중의 화합물 1f(40% 순도)를 밝은 황색 용액으로서 제공하였다. 반응 혼합물을 완결시켰다. 반응 혼합물을 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES, m/z) 959.6 (M+H)+.
단계 5: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-비스(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-12-설파이도옥타하이드로-2H,7H-5λ4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(1g)의 합성
25℃에서 DDTT(107㎎, 521μ㏖, 1.0eq)를 ACN(10㎖) 중의 화합물 1f(0.5g, 521μ㏖, 1eq)의 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 1f가 완전히 소모되었고, 목적하는 MS가 검출되었음을 나타내었다. EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(40㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH =200:1에서 30:1)에 의해서 정제시켜 화합물 1g(0.14g, 조물질)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 496.4 [1/2(M+H)]+.
단계 6: 화합물 A1, A2, A3 및 A4의 합성
25℃에서 화합물 1g(0.14g, 141.32μ㏖, 1eq)를 EtOH(2㎖, 30중량%) 중의 MeNH2의 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 HPLC에 ?해서 정제시켜 2개의 피크의 혼합물을 제공하였다. RT = 1.693, 1.870분. LCMS (ES, m/z) 677.0 (M+H)+.
실시예 2: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥사이도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 4개의 입체이성질체(화합물 B1 내지 B4)의 합성
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 (((2R,3R,4R,5R)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메틸) (2-사이아노에틸) 포스파이트(2b)의 합성
ACN(50㎖) 중의 화합물 1a(7.62g, 8.70m㏖, 1.10eq) 및 화합물 2a(5.20g, 7.91m㏖, 1.00eq)의 용액에 TFA-Py(1.0M, 17.39㎖, 2.20eq)을 첨가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM(150㎖)으로 희석시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(150㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 2b(11.33 g)를 밝은 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES, m/z) 1432.5 (M+H)+.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(((2R,3R,4R,5R)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(2c)의 합성
0℃에서 DCM(15㎖) 중의 화합물 2b(11.33g, 7.91m㏖, 1.00eq)의 용액에 BH3-Me2S(10M, 2.61㎖, 3.30eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(10㎖)에 의해서 반응정지시키고, DCM(200㎖, 100㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 2c(11.4g, 조물질)를 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)(((2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-3-하이드록시-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)-λ 4-포스판일)트라이하이드로보레이트(2d)의 합성
25℃에서 화합물 2c(11.4g, 7.91m㏖, 1.00eq)를 80% AcOH/ACN(7.81m㏖, 250㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(200㎖×2), 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 정제용-HPLC에 의해서 정제시켜 화합물 2d(2.50g, 37.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 842.3 (M+H)+. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 12.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.64-8.81 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 6.11-6.25 (m, 1H), 5.80-6.04 (m, 2H), 5.25-5.49 (m, 3H), 4.12-4.66 (m, 7H), 3.53-3.77 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.68-2.83 (m, 1H), 1.00-1.19 (m, 6H), 0.48 (br s, 3H). 31P NMR: (162 MHz, DMSO-d6) 115.33 (s, 1P).
단계 4: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-9-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)옥타하이드로-2H,7H-5λ4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(2e)의 합성
ACN(10㎖) 중의 화합물 2d(1.00g, 1.19m㏖, 1.00eq)의 용액에 5-에틸설판일-2H-테트라졸(0.92g, 7.13m㏖, 6.00eq), 3A 분자체(1.00g, 1.19m㏖, 1.00eq) 및 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴(0.53g, 1.78m㏖, 1.50eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(DCM:MeOH =10:1, 생성물: Rf = 0.51)는 화합물 2e가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 밝은 황색 용액을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-9-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-12-설파이도옥타하이드로-2H,7H-5λ4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(2f)
ACN(10㎖) 중의 화합물 2e(1.12g, 1.19m㏖, 1.00eq)의 용액에 DDTT(244㎎, 1.19m㏖, 1.00eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50㎖×2)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖, 25㎖)로 추출하고, 이어서 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 200/1에서 30/1)에 의해서 정제시켜 화합물 2f(0.40g, 조물질)를 연황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 973.3 (M+H)+
단계 6: 화합물 B1, B2, B3 및 B4의 합성
MeNH2(18㎖, EtOH 중의 30%) 중의 화합물 2f(0.40g, 411u㏖, 1.00eq)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN(5㎖×2)으로 희석시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(칼럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-18%, 12분)에 의해서 정제시켜 화합물 B1(5.0㎎), B2(8.0㎎), B3(0.8㎎) 및 B4(12.0㎎)를 백색 발포체로서 제공하였다. B1: LCMS (ES, m/z) 691.1 (M-H)-; B2: LCMS (ES, m/z) 691.0 (M-H)-; B3: LCMS (ES, m/z) 691.0 (M-H)-; B4: LCMS (ES, m/z) 691.0 (M-H)-, 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 7.87-8.34 (m, 3H), 5.96-6.37 (m, 2H), 5.02-5.78 (m, 4H), 4.33-4.63 (m, 4H), 3.99 (br s, 2H), 0.39 (br s, 3H).
실시예 3: ((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-머캅토-5,12-다이옥사이도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 4개의 입체이성질체(화합물 C1 내지 C4)의 합성
단계 1: ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 ((2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일) (2-사이아노에틸) 포스파이트(3b)의 합성
25℃에서 ACN(50㎖) 중의 화합물 3a(6.70g, 7.81m㏖, 1.00eq) 및 화합물 1b(5.28g, 7.81m㏖, 1.00eq)의 용액에 TFA-Py(1.0M, 15.6㎖, 2.00eq)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(100㎖) 및 염수(80㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물(11.19g, 조물질)을 밝은 황색 발포체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES, m/z) 1430.4 (M-1)-.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3R,4R,5R)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-λ4-포스판일)트라이하이드로보레이트(3c)의 합성
0℃에서 DCM(100㎖) 중의 화합물 3b(11.19g, 7.81m㏖, 1.00eq)의 용액에, BH3-Me2S(10M, 2.58㎖, 3.30eq)를 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(10㎖)에 의해서 반응정지시키고, DCM(300㎖)으로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(150㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 3c(11.3g, 조물질)를 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)(((2R,3R,4R,5R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-λ5-포스판일)트라이하이드로보레이트(3d)의 합성
화합물 3c(11.3g, 7.81m㏖, 1.00eq)의 용액에 80% AcOH/ACN(7.81m㏖, 80㎖)을 25℃에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(100㎖×2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM: MeOH = 100:1에서 20:1)에 의해서 정제시켜 화합물 3d(3.20g, 38.4% 수율)를 밝은 황색 발포체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 842.3 (M+H)+; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) 138.61 (br s, 1P), 115.18 (br s, 1P).
단계 4: ((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-2-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)옥타하이드로-2H,7H-5λ4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(3e)의 합성
ACN(10㎖) 중의 화합물 3d(1.00g, 1.19m㏖, 1.00eq)의 용액에 5-에틸설판일-2H-테트라졸(0.92g, 7.13m㏖, 6.00eq), 3A 분자체(1.00g, 1.19m㏖, 1.00eq) 및 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴(0.53g, 1.78m㏖, 1.50eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: ((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-2-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-λ2-설파이도옥타하이드로-2H,7H-5λ4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(3f)의 합성
ACN(10㎖) 중의 화합물 3e(1.12g, 1.19m㏖, 1.00eq)의 용액에 DDTT(0.37g, 1.79m㏖, 1.50eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(50㎖×2) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM: MeOH = 100:1에서 20:1)에 의해서 정제시켜 화합물 3f(0.43g, 29.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 973.3 (M+H)+.
단계 6: 화합물 C1, C2, C3 및 C4의 합성
화합물 3f(0.35g, 359u㏖, 1.00eq) 및 MeNH2(3.60m㏖, 8㎖, EtOH 중의 30%, 10.0eq)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. ACN(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(칼럼: Xamide 150*30㎜ 5um; 이동상: [TEAB (10mM)-ACN]; B%: 3%-30%, 10분)에 의해서 정제시켜 화합물 C1(5.0㎎), C2(18.0㎎), C3(9㎎) 및 C4(15㎎)를 제공하였다.
C1: LCMS (ES, m/z) 691.2 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.43-5.86 (m, 1H), 4.84-5.23 (m, 2H), 4.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.39 (m, 3H), 3.90-4.08 (m, 2H), -0.24-0.65 (m, 3H).
C2: LCMS (ES, m/z) 691.0 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.06-8.21 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 6.03-6.14 (m, 1H), 5.88 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.18-5.47 (m, 2H), 4.65-4.94 (m, 2H), 4.05-4.34 (m, 4H), 3.70-3.91 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 3H).
C3: LCMS (ES, m/z) 691.1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 6.28-6.41 (m, 1H), 6.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.82-6.05 (m, 1H), 5.31-5.51 (m, 1H), 5.04-5.25 (m, 2H), 4.36-4.59 (m, 4H), 3.96-4.12 (m, 2H), 0.37 (br s, 3H).
C4: LCMS (ES, m/z) 690.9 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.86-5.44 (m, 4H), 4.03-4.31 (m, 4H), 3.57-3.81 (m, 2H), -0.49-0.52 (m, 3H).
실시예 4: 하기에 도시된 화합물의 4개의 입체이성질체(화합물 D1 내지 D4)의 합성
단계 1: 4개의 입체이성질체, 화합물 4b 1 , 4b 2 , 4b 3 및 4b 4 의 합성
중간체 4a를 국제 특허 제WO2014189805A1호에 기재된 바와 같이 합성하였다. 15℃에서 BSA(797.2㎎, 3.9m㏖, 968.7uL, 3eq)를 THF(10㎖) 중의 4a(1.50g, 1.3m㏖, 1eq)의 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, BH3-Me2S(992㎎, 13.1m㏖, 10eq)를 첨가하였다. 이어서 용액을 25℃까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 4a가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(20㎖)에 의해서 반응정지시키고, DCM(10㎖, 5㎖)으로 추출하고, 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 15℃에서 밀봉된 튜브에서 잔류물을 EtOH(10㎖) 중에 용해시켰다. NH3.H2O(9.1g, 64.9m㏖, 10.0㎖, 25% 순도, 50.2eq)를 15℃에서 첨가하고, 이어서 50℃까지 가온시켰다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NH4HCO3(10mM) 중의 40%-60% ACN로 용리시키는 정제용-HPLC(칼럼: Agela Durashell C18 150Х25 5u)에 의해서 정제시켜 화합물 4b 1 (60.0㎎, 49.3μ㏖, 3.82% 수율, 89.0% 순도), 4b 2 (40.0㎎, 32.9μ㏖, 2.55% 수율, 89.0% 순도), 4b 3 (68.0㎎, 55.9μ㏖, 4.33% 수율, 89.0% 순도) 및 4b 4 (50.0㎎, 41.1μ㏖, 3.18% 수율, 89.0% 순도)를 제공하였다.
4b 1 : LCMS (ES, m/z) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.237분
4b 2 : LCMS (ES, m/z) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.420분
4b 3 : LCMS (ES, m/z) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.537분
4b 4 : LCMS (ES, m/z) 539.2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2.896분
단계 2a: D1 및 D1'의 합성
15℃에서 NH4F(41.1㎎, 1.11m㏖, 20.0eq)를 MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 4b 1 (60.0㎎, 55.50μ㏖, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 4b 1 가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 NH4HCO3(10mM) 중의 20%-50% ACN으로 용리시키는 정제용-HPLC(칼럼: Agela Durashell C18 150Х25 5u)에 의해서 정제시켜 화합물 D1(5.0㎎) 및 화합물 D1'(7.5㎎)을 제공하였다.
D1: LCMS (ES, m/z) 851.1 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 - 8.36 (m, 3H), 7.21 - 7.44 (m, 10H), 6.33 - 6.41 (m, 1H), 6.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.54 (m, 2H), 5.02 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.83 (m, 3H), 4.56 - 4.69 (m, 3H), 4.29 - 4.46 (m, 4H), 4.19 (br s, 1H), 3.71- 4.07 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 114.97 - 123.38 (m, 1P), 61.41 (br s, 1P).
D1': LCMS (ES, m/z) 851.1 (M-H)-. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.95- 7.20 (m, 10H), 6.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 - 5.94 (m, 1H), 5.17 (td, J = 5.6, 10.7 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 3.8, 6.7, 10.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.93 (m, 1H), 4.57 - 4.57 (m, 1H), 4.42 - 4.60 (m, 5H), 4.26 - 4.39 (m, 2H), 3.87 - 3.99 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.42 (m, 1H). 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 96.80 - 101.85 (m, 1P), 58.02 (br s, 1P).
단계 2b: D2 및 D2'의 합성
15℃에서 NH4F(27.4㎎, 740μ㏖, 20.0eq)를 MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 4b 2 (40.0㎎, 37.0μ㏖, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 4b 2 가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 NH4HCO3(10mM) 중의 20%-50% ACN으로 용리시키는 정제용-HPLC(칼럼: Agela Durashell C18 150Х25 5u)에 의해서 정제시켜 화합물 D2(6.2㎎) 및 D2'(3.9㎎)를 제공하였다.
D2: LCMS (ES, m/z) 851.1 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 3H), 7.22 - 7.42 (m, 10H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.44 (m, 1H), 5.21 - 5.29 (m, 1H), 4.96 (br t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.83 (m, 3H), 4.32 - 4.58 (m, 5H), 4.05 - 4.26 (m, 3H), 3.74 - 3.98 (m, 3H). 31P (162 MHz, MeOD) δ 96.66 (s, 1P), 53.79 (br s, 1P)
D2': LCMS (ES, m/z) 851.0 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 - 8.39 (m, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.18 - 7.44 (m, 10H), 6.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.52 (m, 1H), 5.17 - 5.28 (m, 1H), 4.96 - 5.08 (m, 1H), 4.79 - 4.85 (m, 5H), 4.72 (br s, 2H), 4.61 (dd, J = 2.2, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.17 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.97 (m, 3H), 3.72 (br dd, J = 2.9, 12.7 Hz, 1H) 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 122.74 (s, 1P), 58.37 (br s, 1P).
단계 2c: D3 및 D3'의 합성
15℃에서 NH4F(34.2㎎, 925μ㏖, 20.0eq)를 MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 4b 3 (50.0㎎, 46.2μ㏖, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 4b 3 이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 NH4HCO3(10mM) 중의 18%-38% ACN으로 용리시키는 정제용-HPLC(칼럼: Agela Durashell C18 150Х25 5u)에 의해서 정제시켜 화합물 D3(7.0㎎) 및 D3'(11㎎)를 제공하였다.
D3: LCMS (ES, m/z) 851.1 (M-H)-. 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 105.88 (br d, J = 180.0 Hz, 1P), 62.00 (br s, 1P).
D3': LCMS (ES, m/z) 851.1 (M-H)-. δ 8.23 - 8.38 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 10H), 6.11 - 6.21 (m, 2H), 5.27 - 5.42 (m, 2H), 5.18 (br s, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 3H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 3.71 - 3.89 (m, 3H). 31P NMR(162 MHz, MeOD) δ 116.56 (s, 1P), 57.42 (br s, 1P).
단계 2d: D4 및 D4'의 합성
15℃에서 NH4F(20.5㎎, 555.0μ㏖, 20.0eq)를 MeOH(1.5㎖) 중의 화합물 4b 4 (30.0 ㎎, 27.7 μ㏖, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 4b 4 가 완전히 소모되었음을 나타내었다. 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 NH4HCO3(10mM) 중의 20%-50% ACN으로 용리시키는 정제용-HPLC(칼럼: Agela Durashell C18 150Х25 5u)에 의해서 정제시켜 화합물 D4(3.8㎎) 및 D4'(5.0㎎)를 제공하였다.
D4: LCMS (ES, m/z) 851.0 (M-H)-. 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 99.29 (s, 1P), 52.54- 59.84 (m, 1P).
D4': LCMS (ES, m/z) 851.0 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 2H), 8.05 - 8.13 (m, 1H), 7.18 - 7.45 (m, 10H), 6.10 - 6.21 (m, 2H), 5.39 - 5.49 (m, 1H), 5.23 - 5.32 (m, 1H), 5.08 - 5.28 (m, 1H), 4.79 - 4.85 (m, 5H), 4.72 (br s, 2H), 4.60 (dd, J = 2.3, 4.9 Hz, 1H), 4.25 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 1H), 3.66 - 3.97 (m, 4H). 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 117.95 (s, 1P), 58.24 (br s, 1P).
실시예 5: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-하이드록시-5,12-다이옥사이도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 2개의 입체이성질체(화합물 E1 및 E2)의 합성
단계 1: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-비스(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-12-옥사이도옥타하이드로-2H,7H-5l4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(5a)의 합성
ACN(7.00㎖) 중의 화합물 1f(1.12g, 1.17m㏖, 1.00eq)의 용액에 t-BuOOH (5.50M, 254uL, 1.20eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액(20㎖×2)으로 반응정지시켰다. 에틸 아세테이트(15㎖)를 첨가하고, 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 200/1에서 30/1)에 의해서 정제시켜 화합물 5a(0.21g, 215u㏖, 18.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 E1 및 E2의 합성
10㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 5a(0.21g, 215u㏖, 1.00eq)를 EtOH 중의 MeNH2의 용액(2㎖, 30중량%)(2㎖) 중에 용해시키고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. ACN(5㎖×2)을 첨가하고, 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 25℃에서 ACN으로의 재결정화 후, 잔류물을 정제용-HPLC 칼럼(Xtimate C18 150×25㎜×5μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1% - 20%, 10.5분)에 의해서 정제시켜 E1(0.023g, 34.8u㏖, 95.0% 순도) 및 E2(0.027g, 40.9u㏖, 96.0% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 E1: LCMS (ES, m/z) 659.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.30-6.46 (m, 2H), 5.24-5.55 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 6H), 4.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 0.01-0.12 (m, 3H).
화합물 E2: LCMS (ES, m/z) 659.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 4.40, 4.00 Hz, 2H), 5.43-5.56 (m, 2H), 4.44-4.54 (m, 4H), 4.046-4.07 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 3H).
실시예 6: ((2R,3R,3aR,5R,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-9-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-하이드록시-5,12-다이옥사이도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 2 입체이성질체(화합물 F1 및 F2)의 합성
단계 1: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-비스(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-12-옥사이도옥타하이드로-2H,7H-5l4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(6a)의 합성
ACN(10㎖) 중의 화합물 3e(1.12g, 1.19m㏖, 1.00eq)의 용액에 t-BuOOH(5.5 M, 0.324㎖, 1.50eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(10㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(칼럼: Xtimate C18 10μ 250㎜*50㎜; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-50%, 25분)에 의해서 정제시켜 화합물 6a(0.25g, 21.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 957.3 (M+H)+.
단계 2: 화합물 F1 및 F2의 합성
화합물 6a(0.25g, 261u㏖, 1.00eq) 및 MeNH2(270.57㎎, 2.61m㏖, 4㎖, EtOH 중의 30%, 10.0eq)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. ACN(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(칼럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-5%, 12분)에 의해서 정제시켜 화합물 F1(13.0㎎) 및 F2(15㎎)를 백색 발포체로서 제공하였다.
F1: LCMS (ES, m/z) 675.1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99-8.18 (m, 1H), 7.49-7.70 (m, 2H), 5.73-6.18 (m, 2H), 5.10-5.46 (m, 2H), 4.54-4.82 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-4.16 (m, 3H), 3.70-3.89 (m, 2H), 0.09 (br s, 3H).
F2: LCMS (ES, m/z) 675.1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (br s, 2H), 6.04-6.30 (m, 2H), 5.11-5.55 (m, 4H), 4.36-4.58 (m, 4H), 3.96-4.17 (m, 2H), 0.32 (br s, 3H).
실시예 7: ((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3,10-다이플루오로-12-하이드록시-5,12-다이옥사이도옥타하이드로-2H,7H-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트의 2개의 입체이성질체(화합물 G1 및 G2)의 합성
단계 1: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5,12-비스(2-사이아노에톡시)-3,10-다이플루오로-9-(2-아이소부티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-12-옥사이도옥타하이드로-2H,7H-5l4-다이퓨로[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]테트라옥사[2,8]다이포스파사이클로도데신-5-일)트라이하이드로보레이트(7a)의 합성
ACN(10㎖) 중의 화합물 2e(1.12g, 1.19m㏖, 1.00eq)의 용액에 t-BuOOH(5.5 M, 0.324㎖, 1.50eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(10㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(칼럼: Waters Xbridge 150*25 5u;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-45%, 12분)에 의해서 정제시켜 화합물 7a(0.3 g)를 연황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 957.3 (M+H)+.
단계 2: 화합물 G1 및 G2의 합성
화합물 7a(0.30g, 313u㏖, 1.00eq) 및 MeNH2(8㎖, EtOH 중의 30%)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. ACN(16㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC(칼럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-20%, 12분)에 의해서 정제시켜 화합물 G1(13.0㎎) 및 G2(39.6㎎)를 백색 발포체로서 제공하였다.
G1: LCMS (ES, m/z) 675.0 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.14-6.33 (m, 2H), 5.62-5.85 (m, 1H), 5.33-5.54 (m, 1H), 4.90-5.22 (m, 2H), 4.27-4.63 (m, 4H), 4.02-4.16 (m, 2H), -0.20-0.78 (m, 3H).
G2: LCMS (ES, m/z) 675.1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88-8.41 (m, 3H), 5.90-6.36 (m, 2H), 4.98-5.77 (m, 4H), 4.26-4.60 (m, 4H), 3.85-4.16 (m, 2H), 0.39 (br s, 3H).
실시예 8: 하기에 도시된 화합물의 4개의 입체이성질체(화합물 H1, H2, H3 및 H4)의 합성
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 (((2R,3S,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸) (2-사이아노에틸) 포스파이트(8b)의 합성
ACN(40.0㎖) 중의 화합물 8a(6.00g, 6.85m㏖, 1.00eq) 및 화합물 1b(4.63g, 6.85m㏖, 1.00eq)의 용액에 분자체 3A(5.00g, 6.85m㏖, 1.00eq) 및 피린-TFA(1.00M, 10.2㎖, 1.50eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(60㎖)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(80.0㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 8b(10g, 조물질)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-메톡시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(8c)의 합성
DCM(100㎖) 중의 화합물 15(10.0g, 6.89m㏖, 1.00eq)의 용액에 BH3-Me2S(1.00 M, 22.7㎖, 3.30eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, DCM(100㎖)으로 희석시키고, 유기층을 수성 NaHCO3(100㎖×2), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 8c(10g, 조물질)를 제공하였고, 이것을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(8d)의 합성
ACN(20㎖) 중의 화합물 8c(10.0g, 6.82m㏖, 1.00eq)의 용액에 AcOH(1.00 M, 61.4㎖, 80.0% 순도, 9.00eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 유기층을 수성 NaHCO3(150㎖×2) 및 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 25℃에서에의 재결정화(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1) 후, 여과된 고체를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 200/1에서 10/1)에 의해서 정제시켜 화합물 8d(3.20g, 3.72m㏖, 54.4% 수율)를 밝은 황색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 0.30 (br, 3H), 2.842-2.909 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.755-3.781 (m, 2H), 4.110-4.185 (m, 4H), 4.429-4.448 (m, 3H), 5.197 (s, 1H), 5.5-5.663 (m, 2H), 5.963-6.009 (m, 1H), 6.348-6.414 (m, 2H), 7.532-7.569 (m, 4H), 7.629-7.647 (m, 2H), 8.047-8.064 (m, 4H), 8.559-8.581 (m, 2H), 8.746-8.784 (m, 2H), 11.241-11.262 (d, J=8.4 Hz, 2H).
단계 4: 화합물 8e의 합성
화합물 8d(0.5g, 581μ㏖, 1.0eq)를 ACN(5㎖×2)과 함께 공증발시켜 MeOH를 제거한다. 분자체 3Å(0.5g, 581μ㏖, 1eq)를 ACN(7㎖) 중의 화합물 8d(0.5g, 581μ㏖, 1.0eq) 및 2H-테트라졸(0.45 M, 7.76㎖, 6eq)의 용액에 첨가하고, 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴(263㎎, 872μ㏖, 277uL, 1.5eq)을 첨가한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. EtOAc(15㎖)로 희석시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액(20㎖×2) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 8e를 제공하였다.
DMF(2.00㎖) 중의 화합물 8d(1.20g, 1.39m㏖, 1.00eq)의 용액에 분자체 3A(1.20g, 1.39m㏖, 1.00eq), 5-에틸설판일-2H-테트라졸(1.09g, 8.37m㏖, 6.00eq) 및 3-((비스(다이아이소프로필아미노)포스판일)옥시)프로판나이트릴(672㎎, 2.23m㏖, 708 uL, 1.60eq)을 첨가하였다.
25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 화합물 8f의 합성
DDTT(357㎎, 1.74m㏖, 1.50eq)를 25℃에서 상기 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과된 고체를 에틸 아세테이트(10.0㎖, 5.00㎖)로 세척하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 용액(20.0㎖×2) 및 염수(10.0㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/1에서 10/1)에 의해서 정제시켜 화합물 8f(0.15g, 151u㏖, 13.0% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 989.1 (M-1).
단계 6: 화합물 H1, H2, H3 및 H4의 합성
화합물 8f(0.15g, 151u㏖, 1.00eq) 및 MeNH2(2.00㎖)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. ACN(5.00㎖×2)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 재결정화 후, 여과된 고체를 정제용-HPLC 칼럼(Xtimate C18 150×25㎜×5um; 이동상: [물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-10%, 10.5분)에 의해서 정제시켜 H1 내지 H4 중 하나 이상(HPLC에 의해서 단일 피크)을 백색 고체(0.003g, 4.44u㏖, 2.94% 수율)로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 675.0 (M-1)-.
실시예 9: 하기에 도시된 화합물의 2개의 입체이성질체(화합물 I1 및 I2)의 합성
단계 1: 화합물 9a의 합성
DMF(2.0㎖) 중의 화합물 8e(2.22g, 2.32m㏖)의 용액에, t-BuOOH(5.50M, 718uL, 1.70eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액(20㎖×2)으로 반응정지시켰다. 에틸 아세테이트(15㎖)를 첨가하고, 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 = 100/1에서 10/1)에 의해서 정제시켜 화합물 9a(0.14g, 143u㏖, 10.2% 수율)를 밝은색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z) 973.2 (M-1)-.
단계 2 화합물 I1 및 I2의 합성
10㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 화합물 9a(0.18g, 184u㏖, 1.00eq)를 EtOH 중의 MeNH2의 용액(2㎖, 30중량%) 중에 용해시키고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. ACN(5㎖×2)을 첨가하고, 진공 하에서 농축시켰다. 25℃에서 ACN으로의 재결정화 후, 조 잔류물을 정제용-HPLC 칼럼(Xtimate C18 150×25㎜×5um; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-5%, 10.5분)에 의해서 정제시켜 2개의 이성질체I1(4㎎) 및 I2(8㎎)를 백색 고체로서 제공하였다.
I1: LCMS (ES, m/z) 659.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz D2O) -1.00 - -0.81 (m, 2H), -0.32 - 0.46 (m, 1H), 4.04-4.31 (m, 8H), 4.44 - 4.46 (m, 2H), 4.99 - 5.10 (m, 2H), 5.46 - 5.83 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.24 - 6.42 (m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.14 - 8.24 (m, 2H), 8.43 (s, 1H).
I2: LCMS (ES, m/z) 659.1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz D2O) 1.348-1.189 (m, 3H), 3.903-4.607 (m, 10H), 4.938-5.166 (m, 2H), 5.454-5.715 (m, 2H), 5.990-6.482 (m, 3H), 7.917-8.161 (s, 1H), 8.223-8.356 (m, 3H).
실시예 10: 하기에 도시된 화합물의 4개의 입체이성질체(화합물 J1, J2, J3 및 J4)의 합성
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 (((2R,3S,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸) (2-사이아노에틸) 포스파이트(10b)의 합성
실시예 1의 단계 1에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 10b를 제조하였다.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(10c)의 합성
실시예 1의 단계 2에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 10c를 제조하였다.
단계 3: ((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(10d)의 합성
실시예 1의 단계 3에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 10d를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) 0.527 (b rs, 3H) 2.966-2.995 (m, 2H) 3.618-3.721 (m, 1H) 4.282-4.297 (m, 1H) 4.481-4.506 (m, 3H) 4.581-4.607 (m, 1H) 4.906-4.947 (m, 1H) 5.235 (m, 1H) 5.327 (m, 1H) 5.364 (m, 2H) 5.468-5.480 (s, 2H) 5.899-6.027 (s, 1H) 6.182 (s, 1H) 6.476-6.528 (d, J=20.8Hz, 2H) 7.535-7.573 (m, 4H) 7.633-7.650 (m, 2H) 8.044-8.063 (d, J=7.6 Hz, 4H) 8.487 (s, 1H) 8.704 (s, 1H) 8.765-8.788 (m, 2H) 11.243-11.279 (d, J=14.4 Hz, 2H).
단계 4: 화합물 10e의 합성
실시예 8의 단계 4에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 10e를 제조하였다.
단계 5: 화합물 10f의 합성
실시예 8의 단계 5에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 10f를 백색 고체로서 제조하였다. LCMS (ES, m/z) 989.2 (M-1)-.
단계 6: 화합물 J1, J2, J3 및 J4의 합성
화합물 J1, J2, J3 및 J4의 혼합물을 실시예 1의 단계 6에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 79%(HPLC 순도); LCMS (ES, m/z) 675.0 (M-1)-.
실시예 11: 하기에 도시된 화합물의 2개의 입체이성질체(화합물 K1 및 K2)의 합성
화합물 10e로부터 시작하여 실시예 9에 따라서 화합물 K1 및 K2를 제조하였다. 조물질을 정제용-HPLC 칼럼(Xtimate C18 150×25㎜×5um; 이동상: [물(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-10%, 10.5분)에 의해서 정제시켜 2개의 이성질체: K1(5㎎) 및 K2(2㎎)를 제공하였다. K1: 100% (HPLC 순도), LCMS (ES, m/z) 659.1 (M-1)-. K2: 100% (HPLC 순도), LCMS (ES, m/z) 659.1 (M-1)-.
실시예 12: 하기에 도시된 화합물의 4개의 입체이성질체(화합물 L1, L2, L3 및 L4)의 합성
단계 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일 (((2R,3R,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸) (2-사이아노에틸) 포스파이트(12b)의 합성
실시예 1의 단계 1에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 12b를 제조하였다.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(12c)의 합성
실시예 1의 단계 2에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 12c를 제조하였다.
단계 3: ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로-4-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(12d)의 합성
실시예 1의 단계 3에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 12d를 제조하였다. LCMS (ES, m/z) 860.2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 0.52 (br s, 3H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 3.64 - 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.26 - 4.30 (m, 3H), 4.47 - 4.48 (m, 2H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 5.24 - 5.25 (m, 1H), 5.32 - 5.34 (m, 2H), 5.38 - 5.39 (m, 1H), 6.18 - 6.20 (dd, J = 24 Hz, 2H), 6.13 (m, 0.5H), 6.15 (m, 0.5H), 6.48 - 6.52 (m, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 4H), 7.63 - 7.65 (m, 2H), 8.04 - 8.06 (d, J= 8 Hz, 4 H), 8.68 - 8.70 (m, 2H), 8.76 - 8.79 (m, 2H), 11.06 - 11.28 (m, 2H).
단계 4: 화합물 12e의 합성
실시예 1의 단계 4에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 12e를 제조하였다.
단계 5: 화합물 12f의 합성
실시예 1의 단계 5에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 12f를 제조하였다. LCMS (ES, m/z) 991.1 (M+1)+.
단계 6: 화합물 L1, L2, L3 및 L4의 합성
실시예 1의 단계 6에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 L1, L2, L3 및 L4를 제조하였다.
실시예 13: 하기에 도시된 화합물의 2개의 입체이성질체(화합물 M1 및 M2)의 합성
화합물 12e로부터 시작하여 실시예 9에 따라서 화합물 M1 및 M2를 제조하였다.
실시예 14: 하기에 도시된 화합물의 4개의 입체이성질체(화합물 N1, N2, N3 및 N4)의 합성
단계 1: ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 ((2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일) (2-사이아노에틸) 포스파이트(14b)의 합성
실시예 1의 단계 1에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 14b를 제조하였다.
단계 2: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(14c)의 합성
실시예 1의 단계 2에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 14c를 제조하였다.
단계 3: ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)(2-사이아노에톡시)-l4-포스판일)트라이하이드로보레이트(14d)의 합성
실시예 1의 단계 3에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 14d를 제조하였다. LCMS (ES, m/z) 860.2 (M+1)+.
단계 4: 화합물 14e의 합성
실시예 1의 단계 4에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 14e를 제조하였다.
단계 5: 화합물 14f의 합성
실시예 1의 단계 5에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 14f를 제조하였다.
단계 6: 화합물 N1, N2, N3 및 N4의 합성
실시예 1의 단계 6에 나타낸 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 N1, N2, N3 및 N4를 제조하였다.
실시예 15: 하기에 도시된 화합물의 2개의 입체이성질체(화합물 O1 및 O2)의 합성
화합물 14e로부터 시작하여 실시예 9에 따라서 화합물 O1 및 O2를 제조하였다.
본 명세서에 제공된 실시예는 대표적이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
당업자는 본 명세서에서의 개질 및 다른 사용을 수행할 것이다. 이러한 개질은 본 발명의 사상에 포함되며, 청구범위의 범주에 의해서 정의된다.
다양한 치환 및 개질이 본 발명의 범주 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서 본 명세서에 개시된 본 발명에 대해서 행해질 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 자명할 것이다.
생물학적 검정
실시예 16: THP1 세포주에서의 인간 STING 신호전달의 활성화
본 명세서에 기재된 화합물에 의한 STING 경로 활성화를 THP-1 이중 세포를 사용하여 측정하였다. 이러한 세포는 이들 세포에서 STING 효능제에 의해서 활성화되는 IRF 경로에 대한 리포터이도록 변형된 THP1 단핵구이다.
37℃, 5% CO2에서 THP1-이중 세포(인비보젠(Invivogen)으로부터 입수됨)를 100ug/㎖의 제오신 및 10ug/㎖의 블라스티시딘을 함유하는 성장 배지 중에서 유지시키고, ㎖당 7×105개의 세포를 접종시키고, 1000rpm에서 5분 동안 원심분리시킴으로써 세포를 3일마다 계대시켰다. 상청액을 제거하고, THP-1 이중 세포를 새로 미리 가온된 성장 배지 중에서 5×105개 세포/㎖로 재현탁시켰다.
화합물을 DMSO 중에 용해시키고, Echo에 의해서 검정 플레이트로 옮기고, 최종 DMSO 농도를 0.5% 미만으로 유지시켰고, 2'3'-cGMAP(100ug/㎖)를 양성 대조군으로서 사용한다. 50ul의 세포 현탁액(웰당 약 2.5×104개 세포)을 384-웰 플레이트에 첨가하고, 이것을 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. QUANTI-Luc를 제조하고, 제조사의 설명서에 따라서 사용하였고, 웰당 5×103개 세포를 40㎕ 배지 중에 시딩하고, 밤새 인큐베이션시켰다. 루미노미터를 하기 파라미터로 설정하였다: 50ul의 주입, 4초 시작 시간 및 0.1초 판독 시간을 사용한 종점 측정. 웰당 10ul의 THP-1 이중 세포 배양 배지를 96-웰 화이트(불투명) 플레이트에 첨가하고, 루미네선스를 측정 및 계산하였다.
도 1은 상기 절차를 사용하여 검정된 A1, A2, A3 및 A4의 화합물 혼합물의 생물학적 데이터를 나타내고, 표 1은 도 1에 나타낸 데이터를 제공한다.
도 2는 상기 절차를 사용하여 검정된 화합물 D1, D1', D2, D2', D3, D3', D4 및 D4'의 생물학적 데이터를 나타내고, 표 2는 도 2에 나타낸 데이터를 제공한다.
ADU-S100을 WUXI AppTec로부터 입수하였다.
37℃, 5% CO2에서 THP1-이중 세포(인비보젠사로부터 입수)를 100㎍/㎖의 제오신 및 10㎍/㎖의 블라스티시딘을 함유한 RPMI1640 배지 중에서 유지시키고, 화합물을 20mM로서 멸균 PBS(pH7.4) 중에 용해시키고, 0.5×106개 세포/㎖의 THP-1 이중 세포를 제시된 농도의 화합물과 24시간 동안 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. QUANTI-Luc 및 QUANTI-Blue를 제조하고, 하기 제조사의 설명서에 따라서 사용하였다. 10ul의 세포 배양 상청액을 QUANTI-Luc와 혼합하고, 루미노미터를 사용하여 즉시 측정하고; 20ul의 상청액을 QUANTI-Blue와 혼합하고, 37oC에서 30분 동안 인큐베이션시키고, OD620에서 판독하였다. Prism을 사용하여 4-파라미터 용량-반응 곡선 피팅으로 EC50을 계산하였다(표 3).
실시예 17: 293T-이중 hSTING R232 세포에서 STING에 대한 화합물의 효과의 평가
293T-이중 hSTING R232 세포를 10% 열 불활성화된 FBS, 2mM L-글루타민, 4.5g/L 글루코스, Pen-Strep(100U/㎖-100㎍/㎖), 100㎍/㎖ 노모신(Normocin), 10㎍/㎖ 블라스티시딘, 100㎍/㎖ 하이그로마이신 B 골드 및 100㎍/㎖ 제오신이 보충된 DMEM 배지(완전 배지) 중에서 배양하였다. 0.25×106개 세포/㎖의 100㎕의 293T-이중 hSTING R232 세포(인비보젠사)를 96-웰 프레이트의 웰에 시딩하였고, 37℃ 인큐베이터에서 2시간 동안 배양하였다. 연속 희석물을 갖는 시험 화합물을 완전 배지 중에서 제조하고, 50㎕의 화합물을 상응하는 웰에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 세포와 함께 인큐베이션시켰다.
인터페론 조절 인자(IRF) 활성화에 대한 효과를 결정하기 위해서, 20㎕의 세포 배양 상청액을 새로운 96-웰 플레이트에 옮기고, 150㎕의 Quanti-Blue를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 25분 동안 인큐베이션시켰다. 620nm에서의 OD를 기록하고, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 EC50을 계산하였다.
인터페론-β 발현에 대한 효과를 평가하기 위해서, 20㎕의 세포 배양 현탁물을 새로운 96-절반 면적-웰 화이트 플레이트로 옮기고, 30㎕의 Quanti-Luc를 각각의 웰에 첨가하고, 루미너센스를 루미노미터를 사용하여 즉시 측정하였다. 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 EC50을 계산하였다(표 4).
참조에 의한 포함
본 명세서에 인용된 모든 문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공개 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 전문이 참조에 의해서 포함된다. 그러나, 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공개 및 특허 출원은, 그것이 유효한 선행 기술을 구성하거나 전세계의 임의의 국가에서 공통적인 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하거나 또는 시사하는 임의의 형태로서 간주되어서는 안 된다.
Claims (79)
- 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:
식 중,
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1 및 Rb1은 각각 독립적으로 H, CN, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs 또는 -CH2ORcs이되, C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ra4 및 Rb4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -SRcs 및 -ORcs로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 및 N3로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체에 의해서 치환되고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -C3-6 사이클로알킬, Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs 또는 -OR0이되, 상기 -Rcs 및 -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs 및 -OCH2CO2Rcs 내의 Rcs, -NRnRn 내의 Rn 및 -OR0 내의 R0은 할로겐, CN, -NMe2, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O 또는 COORcs로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
대안적으로, Ra2a와 Ra2b, Rb3a와 Rb3b, 또는 R3b2a와 R3b2b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 6원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 6원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, NMe2, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R0은 수소, Rcl 또는 Rcl-C(O)-이며;
Ra3, Rb2 및 R3b3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 사이클로알킬, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs 또는 -CH2SRcs이되; 상기 C3-6 사이클로알킬 및 Rcs는 할로겐, OH, OMe, 옥소, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra5a, Ra5b, Rb5a 및 Rb5b는 각각 독립적으로 H, F, Rcs이되, 상기 Rcs는 할로겐, OH, OMe, NMe2, CN 또는 N3로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rn은 독립적으로 수소, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2- 또는 RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-이되, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcl은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rn은 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 O 또는 S이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 2개의 Rb는 이들 둘 다가 부착되는 B 원자와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 H, Rcl, C1-20 알킬, CH2COOR5, CH2OC(O)R5, CH2OCO2R5, CH2CH2SC(O)R5, 또는 CH2CH2SSCH2R5이며;
R5는 각각 독립적으로 Rcl, C1-20 알킬, C1-20 알켄일 또는 C1-20 알킨일이되, 상기 Rcl, C1-20알킬, C1-20 알켄일 및 C1-20 알킨일은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, 아릴, 사이클로알킬, 하이드록시 또는 플루오린으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, Rn 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, Rcl 또는 R4이거나; 또는
대안적으로, 2개의 R7은 이들 둘 다가 부착되는 -O-B(H)-O-기와 함께 취해져서, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환식 고리를 형성하되, 상기 5 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O, S 및 NR6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
Z1 및 Z2는 O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF 또는 CH=CH로부터 독립적으로 선택되되;
단, 화학식 (I)에서, Qb가 이면, Qa는 가 아니고;
단, 화학식 (I)에서, Qb가 이면, Qa는
가 아니며;
단, 화학식 (I)에서, Qb가 이면, Qa는 가 아니고; 그리고
단, 상기 화합물은,
(식 중, GP는 이고, G는 이며, X-는 BH3 -임)
가 아닌, 화합물. - 제1항에 있어서,
Qa 및 Qb는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
,
A1, A2, A6, A7, A8, A13 및 A14는 각각 독립적으로 CR1 또는 N이며;
A3, A4 및 A5는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
A9는 C(R1)2, CR1, N, 또는 NRn이며;
A10은 N, CR1 또는 NRn이고;
A11 및 A12는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
A15는 C(R1)2 또는 NRn이고;
W는 O 또는 S이되;
결합 a, b, c, d 및 e 중 2개는 이중 결합이고, 나머지 3개의 결합은 단일 결합이되, 단, A1, A2, A3, A4, A5 또는 A6 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않고;
결합 f 및 g 중 하나만 이중 결합이거나, 또는 결합 f 및 g 둘 다가 단일 결합이고; 그리고
결합 h, i, j, k, 및 l 각각은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 상기 A4, A5, A6, A7, A9, A11 또는 A12 중 어느 것도 이것에 부착되는 2개의 이중 결합을 갖지 않는, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, OH 또는 BH3 -이되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 O인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 O인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-X) 또는 (II-X)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물인, 화합물:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 하기로부터 독립적으로 선택되고:
;
R1은 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이며;
Rcl은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-이고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F, OH 또는 OMe로부터 선택되며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SH, OH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -이고;
Ra4는 H이다. - 제11항에 있어서, X2 및 Y2 중 하나는 BH3 -이고, 그리고 나머지는 SH 또는 OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
X2는 BH3 -이고,
Y2는 SH4 또는 OH인, 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
X2는 SH 또는 OH이고; 그리고
Y2는 BH3 -인, 화합물. - 제15항에 있어서, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H 또는 F로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물인, 화합물.
- 제21항에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 O인, 화합물.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -인, 화합물.
- 제24항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제24항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제27항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제27항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제30항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제30항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제33항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제33항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제36항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제36항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제39항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물인, 화합물.
- 제43항에 있어서, Z1 및 Z2는 각각 O인, 화합물.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -인, 화합물.
- 제46항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제46항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제49항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제49항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제52항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제52항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제55항에 있어서,
Y2는 BH3 -이고; 그리고
X2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제55항에 있어서,
X2는 BH3 -이고; 그리고
Y2는 SH 또는 OH인, 화합물. - 제58항에 있어서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-A') 또는 (II-A')의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물인, 화합물:
식 중, Qa 및 Qb는 각각
로부터 독립적으로 선택되되;
Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이되,
상기 C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 는 F, OH, CN, NH2 또는 OMe로부터 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며;
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; 그리고
X2 및 Y2 중 정확히 하나는 BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이되;
단, X2가 BH3 -인 경우 Y2는 OH가 아니고, Y2가 BH3 -인 경우 X2는 OH가 아니다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-A"') 또는 (II-A"')의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물인, 화합물:
식 중, Qa 및 Qb는 각각
로부터 독립적으로 선택되되,
Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이되,
상기 C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 는 F, OH, CN, NH2 또는 OMe로부터 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며; 그리고
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이되;
단, Ra2b, Rb3b 및 R3b2b가 각각 OH이고; Ra2a, Rb3a 및 R3b2a가 각각 H이며; X3, X4, Y3 및 Y4가 각각 O이고; Z1 및 Z2가 각각 O이며; 그리고 X2가 BH3 -인 경우, Y2는 OH 또는 BH3 -가 아니고;
단, Ra2b, Rb3b 및 R3b2b가 각각 OH이고; Ra2a, Rb3a 및 R3b2a가 각각 H이며; X3, X4, Y3 및 Y4가 각각 O이고; Z1 및 Z2가 각각 O이며; 그리고 Y2가 BH3 -인 경우, X2는 OH 또는 BH3 -가 아니다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (I-A")의 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물인, 화합물:
식 중, Qa 및 Qb는 각각
로부터 독립적으로 선택되되;
Qa 및 Qb는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
R1은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 알킬, -O-C3-6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-6 사이클로알킬, -S-C1-3 알킬, -S-C3-6 사이클로알킬, -S-CH2-C3-6 사이클로알킬, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH(C3-6 사이클로알킬), -NH(CH2-C3-6 사이클로알킬), -NCH3(C3-6 사이클로알킬), -NCH3(CH2-C3-6 사이클로알킬), C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, 벤질, 이되,
상기 C1-3 알킬, -C3-6 사이클로알킬, 는 F, OH, CN, NH2 또는 OMe로부터 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b 및 R3b2a는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 -SH, -OH, -NH2, BH3 -, BH(OR7)2 - 또는 BH(Rb)2 -이고,
X3, X4, Y3 및 Y4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; 그리고
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, CH3 또는 CH2CH3이며; 그리고
R7은 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. - 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고; 그리고
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. - 제68항에 있어서, X2 및 Y2는 각각 -OH, -SH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -인, 화합물.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-인, 화합물. - 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:
식 중, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R1로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2 또는 Rcl이며;
Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-6 알킬-이되, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-12 사이클로알킬, C3-12 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6 알킬-, 아릴, 아릴-C1-6 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6 알킬-은 C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O 또는 COORcs로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
Rns는 각각 독립적으로 H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)- 또는 RcsRcsNS(O)2-이며;
Rcs는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알켄일 또는 C2-C6 할로알킨일이거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착되는 2개의 Rcs는 N 원자와 함께, O, S 또는 NRns로부터 선택된 1개 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 4 내지 7원의 복소환식 고리는 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, C2-6 하이드록시알콕시, 옥소, 티오노, 사이아노 또는 할로로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 -O(C1-3 알킬)이며;
X2 및 Y2는 각각 독립적으로 SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2- 또는 BH(Rb)2 -이되; X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH(Rb)2 -이고; 그리고
Rb는 각각 독립적으로 H, CN, 카복실, 카복실염, C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 또는 알킬아미노카보닐이되, 상기 C1-6 알킬, 알킬아릴, 아릴, 알콕시카보닐 및 알킬아미노카보닐은 각각 OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H 또는 F로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된다. - 제71항에 있어서, X2 및 Y2는 각각 -OH, -SH 또는 BH3 -로부터 선택되되, X2 및 Y2 중 적어도 하나는 BH3 -인, 화합물.
- 제71항 또는 제72항에 있어서,
Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -N(Rcl)2이고, 그리고 Rcl은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬-, 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, (3 내지 6원의 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 아릴, (5 내지 6원의 아릴)-C1-6 알킬-, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원의 헤테로아릴)-C1-6 알킬-인, 화합물. - 제71항에 있어서, R3b2a 및 R3b2b는 각각 독립적으로 H, F 또는 OH로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 대상체에서 STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, STING의 조절이 이로운 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
- STING을 조절하는 방법으로서, STING의 조절을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, STING을 조절하는 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 질환을 치료하는 방법으로서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하되;
상기 질환은 암, 류마티스 관절염, 건선, 장기 이식의 급성 거부, 알레르기성 천식 또는 크론병(Crohn's disease)으로부터 선택되는, 질환을 치료하는 방법.
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