KR20180097751A - Sting 활성과 연관된 상태 예컨대 암의 치료를 위한 시클릭 디뉴클레오티드 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은, 예를 들어 암의 치료에 사용하기 위한, 인터페론 유전자 자극제 (STING)의 활성을 조정하는 디뉴클레오티드 화합물을 특색으로 한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 및 제조 방법을 특색으로 한다.
여기서 A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i), (ii), (iii), 및 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여기서 A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i), (ii), (iii), 및 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 1월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/277,273 및 2016년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/436,759의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은, 예를 들어 대상체 (예를 들어, 인간)에서 STING 활성의 감소 또는 증가 (예를 들어 억압된 또는 손상된 STING 신호전달과 연관된 상태, 질환 또는 장애의 예를 들어 감소)가 상태, 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 화학 물질 (예를 들어 인터페론 유전자 자극제 (STING)를 조정 (예를 들어, 효능작용)하는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정 및/또는 약물 조합물)을 특색으로 한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 및 제조 방법을 특색으로 한다.
막횡단 단백질 173 (TMEM173) 및 MPYS/MITA/ERIS로도 공지된 STING는, 인간에서 TMEM173 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. STING는 선천성 면역에서 역할을 하는 것으로 제시되어 왔다. STING는 세포가 세포내 병원체, 예컨대 바이러스, 미코박테리아 및 세포내 기생충으로 감염되었을 때 제I형 인터페론 생산을 유도한다. STING에 의해 매개되는 제I형 인터페론은 감염된 세포 및 가까운 세포를 자가분비 및 주변분비 방식으로 국부 감염으로부터 보호한다. STING 경로는 시토졸 DNA의 검출에 수반되는 경로이다.
STING 신호전달 경로는, 박테리아에 의해 생산되거나 또는 감지 시토졸 DNA에 반응하여 항원 제시 세포에 의해 생산될 수 있는 시클릭 디뉴클레오티드 (CDN)에 의해 활성화된다. 변경되지 않은 CDN은 제I형 인터페론 및 다른 공-조절된 유전자를 유도하며, 이는 또한 특이적 면역 반응의 발생을 용이하게 한다 (예를 들어, 문헌 [Wu and Sun, et al., Science 2013, 339, 826-830] 참조). WO 2015/077354는 암의 치료를 위한 STING 효능제의 사용을 개시하고 있다.
본 개시내용은, 예를 들어 대상체 (예를 들어, 인간)에서 STING 활성의 감소 또는 증가 (예를 들어 억압된 또는 손상된 STING 신호전달과 연관된 상태, 질환 또는 장애의 예를 들어 감소)가 상태, 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 화학 물질 (예를 들어, 인터페론 유전자 자극제 (STING)를 조정 (예를 들어, 그에 대해 효능작용)하는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정 및/또는 약물 조합물)을 특색으로 한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 면역 반응을 유도한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 및 제조 방법을 특색으로 한다.
STING의 "효능제"는, 예를 들어 활성화, 안정화, 변경된 분포 또는 다른 것에 의해 STING의 활성이 증가되도록 단백질 수준에서 STING와 직접 결합하거나 또는 STING를 변형시키는 화합물을 포함한다.
STING 완전 효능제보다 더 적은 정도로 STING에 대해 효능작용하는 본원에 기재된 특정 화합물은, 검정 시에 길항제 뿐만 아니라 효능제로서 기능할 수 있다. 이들 화합물은 이들이 STING 상호작용의 완전한 효과를 막기 때문에, STING 완전 효능제에 의한 STING의 활성화에 대해 길항작용한다. 그러나, 화합물은 또한 그 자체로 일부 STING 활성을, 전형적으로 상응하는 양의 STING 완전 효능제보다 더 적게 활성화시킨다. 이러한 화합물은 "STING의 부분 효능제"로서 언급될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 STING의 효능제 (예를 들어 완전 효능제)이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 STING의 부분 효능제이다.
일반적으로, 수용체는 활성 (Ra) 및 불활성 (Ri) 입체형태로 존재한다. 수용체에 영향을 미치는 특정 화합물은 Ra 대 Ri의 비 (Ra/Ri)를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 완전 효능제는 Ra/Ri 비를 증가시키고, "최대" 포화 효과를 유발할 수 있다. 부분 효능제는 수용체와 결합 시에, 완전 효능제 (예를 들어, 내인성 효능제)에 의해 도출되는 반응보다 더 낮은 반응을 제공한다. 따라서, 부분 효능제에 대한 Ra/Ri는 완전 효능제에 대한 것보다 더 적다. 그러나, 부분 효능제의 효력은 완전 효능제의 효력보다 더 크거나 더 작을 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 STING의 부분 효능제는 본원에 기재된 장애를 치료하는 것에 대해 이점을 제공하는 것으로 여겨진다. 예로서, 본원에 기재된 STING의 부분 효능제는 (i) 항종양 반응을 유도하기 (즉, 1종 이상의 종양 세포를 사멸시키기)에 충분하게 높으면서도, (ii) 독성-관련 부작용을 생성시킬 가능성을 감소시키기에 충분하게 낮을 것으로 예상되는 내인성 활성을 나타낸다. 상기 논의된 바와 같이, 부분 효능제는 이들이 STING 상호작용의 완전한 효과를 막기 때문에, STING 완전 효능제에 의한 STING의 활성화에 대해 길항작용할 수 있으며, 그에 의해 STING 완전 효능제의 활성을 감소시킬 수 있다. 이러한 길항작용은 또한 STING 완전 효능제의 독성 프로파일을 조정 (예를 들어, 감소)시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 개시내용은, 본원에 기재된 STING의 부분 효능제를 STING의 1종 (또는 그 초과)의 완전 효능제 (예를 들어, 본원의 임의의 부분에 기재된 바와 같음)와 조합하여 효과적이면서도 비교적 낮은 독성을 나타내는 치료 약물 조합물을 제공하는 방법을 고려한다.
한 측면에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서 A, B, X, X', G1, G2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, L1, L2, R1A, R1B, R2A, 및 R2B는 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같을 수 있다. X1 및 X5는 각각 독립적으로 "위" 또는 "아래"를 향할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서 A, B, X, X', G1, G2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, L1, L2, R1A, R1B, R2A, 및 R2B는 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같을 수 있다. X1 및 X5는 각각 독립적으로 "위" 또는 "아래"를 향할 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서 A, B, X, X', G1, G2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, L1, L2, R1A, R1B, R2A, 및 R2B는 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같을 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (A')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서 A, B, X, X', X1, X2, X3, X4, X5, X6, L1, L2, R1A, R1B, R2A, 및 R2B는 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같을 수 있다. X1 및 X5는 각각 독립적으로 "위" 또는 "아래"를 향할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 (B')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서 A, B, X, X', X1, X2, X3, X4, X5, X6, L1, L2, R1A, R1B, R2A, 및 R2B는 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같을 수 있다. X1 및 X5는 각각 독립적으로 "위" 또는 "아래"를 향할 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I-A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서 A, B, X, X', X1, X2, X3, X4, X5, X6, L1, L2, R1A, R1B, R2A, 및 R2B는 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같을 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
한 측면에서, STING와, 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 접촉시키는 것을 포함하는, STING 활성을 조정 (예를 들어, 그에 대해 효능작용)하는 방법을 특색으로 한다. 방법은, 예를 들어 STING를 포함하는 1종 이상의 세포 (예를 들어, 선천성 면역 세포, 예를 들어 비만 세포, 대식세포, 수지상 세포 (DC), 및 자연 킬러 세포)를 포함하는 샘플과, 화학 물질을 접촉시키는 시험관내 방법을 포함한다. 일부 경우에, 접촉은 1종 이상의 암 세포 중 적어도 1종을 사멸시키기에 충분한 면역 반응을 유도할 수 있다. 방법은, 예를 들어 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환 (예를 들어, 암; 예를 들어, 불응성 암)을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화학 물질을 투여하는 생체내 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
추가 측면에서, 면역 반응 (예를 들어, 선천성 면역 반응)의 유도를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 면역 반응을 유도하는 방법을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, STING-의존성 제I형 인터페론 생산의 유도를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법을 특색으로 한다.
추가 측면에서, 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 갖는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 특색으로 한다.
추가 측면에서, 대상체에게 본원에 기재된 화학 물질 (예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 함유하는 조성물)을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화학 물질을, 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하여, 상기 질환을 치료하는 것인 치료 방법을 특색으로 한다.
실시양태는 하기 특색 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
화학 물질은 1종 이상의 추가의 암 요법 (예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합; 예를 들어, 1종 이상 (예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 또는 그 초과)의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 화학요법)과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된다.
대상체는 암을 가질 수 있으며; 예를 들어, 대상체는 1종 이상의 암 요법을 받았고/거나, 받고 있고/거나, 받을 것이다.
암의 비제한적 예는 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종을 포함한다. 특정 실시양태에서, 암은 불응성 암일 수 있다.
화학 물질은 종양내로 투여될 수 있다.
방법은 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들을 포함한다.
추가의 정의
본원에 제시된 본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가의 용어가 하기 정의된다. 일반적으로, 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 본원에 사용된 명명법 및 실험실 절차는 널리 공지된 것이며, 관련 기술분야에서 흔히 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 각각의 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "STING"은 비제한적으로 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 STING 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립유전자, 상이한 종, 및 그의 활성 단편을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는"은 치료될 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 상태의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시키는, 투여되는 화학 물질 (예를 들어, 미토콘드리아 탈커플링제로서의 활성을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어, 니클로사미드 유사체와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도에 대한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에, 적절한 "유효"량은 임의의 적합한 기술, 예컨대 용량 증량 연구를 사용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이며, 합리적 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 관점에서 "제약상 허용되는" 것이다. 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은, 상기 염이 투여된 유기체에게 유의한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 특정 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을, 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜, 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 형성함으로써 수득되거나, 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다. 약리학상 허용되는 염은 의약에 사용될 수 있는 한, 구체적으로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 함께 형성하는 염의 예는, 그와 무기 염기 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄의 염; 그와 유기 염기 예컨대 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민의 염; 그와 염기성 아미노산 예컨대 리신 및 오르니틴의 염; 및 암모늄 염을 포함한다. 염은 산 부가염일 수 있으며, 이는 구체적으로 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 및 인산:유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 및 에탄술폰산; 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과의 산 부가염에 의해 예시된다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물과, 다른 화학적 성분 (본원에서 집합적으로 "부형제"로 지칭됨), 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제 및/또는 증점제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안과적, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 화합물 투여 기술이 관련 기술분야에 존재한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간과 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
질환 또는 장애를 치료하는 것과 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태, 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상의 완화 또는 제거; 또는 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 1종 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화의 저속화를 포함하도록 의도된다. "암의 치료"는 하기 효과: (1) (i) 저속화 및 (ii) 완전 성장 정지를 포함한 어느 정도까지의 억제; (2) 종양 세포 수의 감소; (3) 종양 크기의 유지; (4) 종양 크기의 감소; (5) 말초 기관으로의 종양 세포 침윤의 (i) 감소, (ii) 저속화 또는 (iii) 완전 예방을 포함한 억제; (6) 전이의 (i) 감소, (ii) 저속화 또는 (iii) 완전 예방을 포함한 억제; (7) (i) 종양 크기의 유지, (ii) 종양 크기의 감소, (iii) 종양 성장의 저속화, (iv) 침습의 감소, 저속화 또는 예방을 유발할 수 있는 항종양 면역 반응의 증진, 및/또는 (8) 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 중증도 또는 수의 어느 정도까지의 경감 중 1종 이상을 지칭한다.
용어 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 상기 기가 그 안에 1 내지 10개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 것인 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 (예를 들어, -CH2-)을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 모이어티는 나타낸 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, C2-6은 상기 기가 그 안에 2 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 모이어티는 나타낸 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, C2-6은 상기 기가 그 안에 2 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 비시클릭, 또는 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭의 경우 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 것인 (예를 들어, 탄소 원자, 및 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭의 경우 각각 1-3개, 1-6개 또는 1-9개의 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 갖는) 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 모노시클릭의 경우 1-3개의 헤테로원자, 비시클릭의 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리시클릭의 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된 것인 (예를 들어, 탄소 원자, 및 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭의 경우 각각 1-3개, 1-6개, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 갖는) 비방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다.
추가로, 본 발명의 실시양태의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 사용된 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 첨부 도면 및 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색 및 이점은 설명 및 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 개시내용은, 예를 들어 대상체 (예를 들어, 인간)에서 STING 활성의 감소 또는 증가 (예를 들어 억압된 또는 손상된 STING 신호전달과 연관된 상태, 질환 또는 장애의 예를 들어 감소)가 상태, 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 화학 물질 (예를 들어, 인터페론 유전자 자극제 (STING)를 조정 (예를 들어, 그에 대해 효능작용)하는 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정 및/또는 약물 조합물)을 특색으로 한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 면역 반응을 유도한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도한다. 본 개시내용은 또한 조성물 뿐만 아니라 그의 다른 사용 및 제조 방법을 특색으로 한다.
화학식 (I)의 화합물
한 측면에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특색으로 한다.
여기서,
A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i), (ii), (iii), 및 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X 및 X'는 각각 독립적으로 O, S, S(O), SO2, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CH=CH, NR3, 및 N(O-)R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG1A)(RG1B)이고;
G2는 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG2A)(RG2B)이고;
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로 (예를 들어, F), -CN, -NO2, -N3, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, --C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, -NRd1S(O)2NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6은 각각 독립적으로 O, S, 및 N-R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, S-; 및 -NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H; 할로; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐; 및 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1A 및 R1B는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-5 시클로알킬을 형성하거나, 또는 4-5개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-2개 (예를 들어, 1개)의 고리 원자는 독립적으로 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥세탄)을 형성하고, 여기서 C3-5 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 각각은 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 H; 할로; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐; 및 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2A 및 R2B는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-5 시클로알킬을 형성하거나, 또는 4-5개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-2개 (예를 들어, 1개)의 고리 원자는 독립적으로 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥세탄)을 형성하고, 여기서 C3-5 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 각각은 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환될 수 있고,
Z1은 N 또는 C-R4이고;
Z1'는 N 또는 C-H이고;
Z2는 N 또는 C-R4'이고;
Z2'는 N 또는 C-H이고;
Z3은 N-R3 또는 C-R4이고;
각 경우의 Ra1은 독립적으로
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)ORa1, -OC(O)H, --C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성하고;
각 경우의 RG1A, RG1B, RG1A (RG2A), RG1B (RG2B), R4, R4', R5, R6, 및 R6'는 독립적으로 H; Ra1; 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, --C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -N+Rb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRc1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, -NRd1S(O)2NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RA는 독립적으로 -CN; -OH; C1-6 알콕시; C1-6 할로알콕시; -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)OH; -C(O)O(C1-6 알킬); 및 -NR"R"'로부터 선택되고, 여기서 R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RB는 독립적으로 할로; -CN; -OH; C1-6 알콕시; C1-6 할로알콕시; -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)OH; -C(O)O(C1-6 알킬); 및 -NR"R"'로부터 선택되고, 여기서 R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; 할로; -CN; -OH; 옥소; C1-6 알콕시; C1-6 할로알콕시; -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)OH; -C(O)O(C1-6 알킬); 및 -NR"R"'로부터 선택되고, 여기서 R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RD는 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 X2, X3, X4 및 X6 중 적어도 1개는 N-R3이다.
일부 실시양태에서, 추가로 단 화합물은 하기 화합물이 아니다.
가변기 X, X', G1, 및 G2
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (B)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)을 갖는다.
일부 실시양태에서, X 및 X'는 각각 O이다. 일부 실시양태에서, G1은 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이다. 일부 실시양태에서, G2는 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이다.
일부 실시양태에서, X 및 X'는 각각 O이고, G1은 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이고, G2는 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이고, 화합물은 상기 기재된 화학식 (A'), (B') 또는 (I-A)를 갖는다.
가변기 A 및 B
일부 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i) 및 화학식 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, A는 화학식 (i)을 갖고, B는 화학식 (ii)를 갖는다. 다른 실시양태에서, A는 화학식 (ii)를 갖고, B는 화학식 (ii)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, A는 화학식 (i)을 갖고, B는 화학식 (i)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이다. 일부 실시양태에서, 각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이다. 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, 각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이다. 일부 실시양태에서, R5는 -OH이다. 일부 실시양태에서, 각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이다. 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이다. 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이다. 예를 들어, 각 경우의 Z1은 N이고; Z1'는 N이고; R5는 -OH이고; R6은 H이고; R4는 H이다.
일부 실시양태에서, 각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 일부 실시양태에서, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이다. 일부 실시양태에서, 각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이다. 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
특정의 상기 실시양태에서, 각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)ORa1, -OC(O)H, -S(O)Ra1, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택되고; 특정의 상기 실시양태에서, 각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 및 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-6 알킬)로부터 선택된다.
특정의 상기 실시양태에서, 각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
가변기 X2, X3, X4 및 X6
일부 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정 실시양태에서, X2 및 X4는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 다른 실시양태에서, X3 및 X6은 N-R3 (예를 들어, N-H)이다.
특정 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다. 특정 실시양태에서, X2 및 X4는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다. 다른 실시양태에서, X3 및 X6은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
가변기 X1 및 X5
일부 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -F, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X1은 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, -F, -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X1은 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1은 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X1은 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1은 -F, -OH 또는 -ORa1이다 (특정 실시양태에서, X1은 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1은 -OH이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1 (예를 들어, -OH 또는 -ORa1; 예를 들어, -OH)이고, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
다른 실시양태에서, X1은 -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1; 예를 들어, -NRb1Rc1 또는 -+NRb1Rc1Rd1; 예를 들어, -NH2, -+NH3, 또는 NHRc1이다.
일부 실시양태에서, X1은 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X1은 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1은 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1임).
특정 실시양태에서, X1은 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이다 (특정 실시양태에서, X1은 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1은 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1임).
특정 실시양태에서, X1은 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다. 예를 들어, X1은 -F, -OH, 또는 -ORa1일 수 있다 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음). 또 다른 예로서, X1은 -F 또는 -OH일 수 있다.
특정 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다. 예를 들어, X1은 -OH 또는 -ORa1일 수 있다 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음). 또 다른 예로서, X1은 -OH일 수 있다.
특정 실시양태에서, X1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X1은 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1임).
특정 실시양태에서, X1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이다.
특정 실시양태에서, X1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이다.
특정 실시양태에서, X1은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)이다.
특정 실시양태에서, X1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)이다.
특정 실시양태에서, X1은 H 또는 할로 (예를 들어, F)이다.
특정 실시양태에서, X1은 할로 (예를 들어, -F)이다.
특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
일부 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다. 예를 들어, X1은 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1일 수 있고; 예를 들어, X1은 -OH 또는 -ORa1 (예를 들어, -OH)일 수 있다.
다른 실시양태에서, X1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이다. 예를 들어, X1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1일 수 있다. 또 다른 예로서, X1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)일 수 있다. 추가의 예로서, X1은 할로 (예를 들어, -F)일 수 있다.
특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
일부 실시양태에서, X1에 직접 부착된 탄소는 (R)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, X1에 직접 부착된 탄소는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -F, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, -F, -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X5는 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X5는 -F, -OH 또는 -ORa1이다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X5는 -OH이다.
특정 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1 (예를 들어, -OH 또는 -ORa1; 예를 들어, -OH)이고, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
다른 실시양태에서, X5는 -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1.; 예를 들어, -NRb1Rc1 또는 -+NRb1Rc1Rd1; 예를 들어, -NH2, -+NH3, 또는 NHRc1이다.
일부 실시양태에서, X5는 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X1은 H 이외의 것이고; 예를 들어, X5는 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1임).
특정 실시양태에서, X5는 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이다 (특정 실시양태에서, X5는 H 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X5는 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다. 예를 들어, X5는 -F, -OH, 또는 -ORa1일 수 있다 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음). 또 다른 예로서, X5는 -F 또는 -OH일 수 있다.
특정 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다.
특정 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다. 예를 들어, X5는 -OH 또는 -ORa1일 수 있다 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음). 또 다른 예로서, X5는 -OH일 수 있다.
특정 실시양태에서, X5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이다 (특정 실시양태에서, X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1임).
특정 실시양태에서, X5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이다.
특정 실시양태에서, X5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이다.
특정 실시양태에서, X5는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)이다.
특정 실시양태에서, X5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)이다.
특정 실시양태에서, X5는 H 또는 할로 (예를 들어, F)이다.
특정 실시양태에서, X5는 할로 (예를 들어, -F)이다.
특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
일부 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1이다.
특정 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1이다.
특정 실시양태에서, X5는 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1이다. 예를 들어, X5는 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1일 수 있고; 예를 들어, X1은 -OH 또는 -ORa1 (예를 들어, -OH)일 수 있다.
다른 실시양태에서, X5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이다. 예를 들어, X5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1일 수 있다. 또 다른 예로서, X5는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)일 수 있다. 추가의 예로서, X5는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있다.
특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
일부 실시양태에서, X5에 직접 부착된 탄소는 (R)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, X5에 직접 부착된 탄소는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -F, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X1 및/또는 X5는 -F 이외의 것임). X1 및 X5는 동일하거나 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, -F, -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -OH 또는 -ORa1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X5는 -F 이외의 것임).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 -OH이다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1 (예를 들어, -OH 또는 -ORa1; 예를 들어, -OH)로부터 선택되고, X2, X3, X4 및 X6 중 적어도 1개 (예를 들어, 2개)는 O 이외의 것 (예를 들어, N-R3)이다. 특정 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4)은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
다른 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -NO2, -N3, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, 또는 -NRd1S(O)2NRb1Rc1.; 예를 들어, -NRb1Rc1 또는 -+NRb1Rc1Rd1; 예를 들어, -NH2, -+NH3, 또는 NHRc1로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로부터 선택됨).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택됨).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로부터 선택된다. 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -F, -OH, 및 -ORa1로부터 선택된다 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음). 또 다른 예로서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -F 및 -OH로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로부터 선택된다. 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH 및 -ORa1로부터 선택된다 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음). 또 다른 예로서, X1 및 X5는 각각 -OH이다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로부터 선택된다 (특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로부터 선택됨).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, -F)이다.
특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
일부 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로부터 선택된다. 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH 또는 -ORa1 (예를 들어, -OH)로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1로부터 선택된다. 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1로부터 선택될 수 있다. 또 다른 예로서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)로부터 선택될 수 있다. 추가의 예로서, X1 및 X5는 각각 할로 (예를 들어, -F)일 수 있다.
특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이다. 특정의 상기 실시양태에서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지는 O이다.
일부 상기 실시양태에서, X1 및 X5는 동일하다 (예를 들어, X1 및 X5는 둘 다 -OH이거나; 또는 X1 및 X5는 둘 다 할로 (예를 들어, X1 및 X5는 둘 다 -F)이거나; 또는 X1 및 X5는 둘 다 -ORa1이고, 여기서 Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음).
일부 상기 실시양태에서, X1 및 X5는 상이하다 (예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 -OH이고, 나머지는 할로 (예를 들어, -F)이거나; 또는 X1 및 X5 중 1개는 -OH이고, 나머지는 -ORa1이고, 여기서 Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있거나; 또는 X1 및 X5 중 1개는 -ORa1이고, 여기서 Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있고, 나머지는 할로 (예를 들어, -F)임).
일부 실시양태에서, X1에 직접 부착된 탄소 및 X5에 직접 부착된 탄소 둘 다는 (R)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, X1에 직접 부착된 탄소 및 X5에 직접 부착된 탄소 둘 다는 (S)-배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, X1에 직접 부착된 탄소 및 X5에 직접 부착된 탄소는 반대 배위를 갖는다 (즉, 1개는 (R)-배위를 갖고, 나머지는 (S)-배위를 가짐).
가변기 L1 및 L2
일부 실시양태에서, L1은 
이다. 일부 실시양태에서, Y1은 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-이다. 특정 실시양태에서, Y1은 -OH, -ORa1, 또는 O- (예를 들어, -ORa1 또는 O-)이다. 다른 실시양태에서, Y1은 S-이다. 특정의 이들 실시양태에서, L1은 RP 배위를 갖거나, 또는 L1은 SP 배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, L2는 
이다. 일부 실시양태에서, Y2는 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 -S-이다. 특정 실시양태에서, Y2는 -OH, -ORa1, 또는 O- (예를 들어, -ORa1 또는 O-)이다. 다른 실시양태에서, Y2는 -SH 또는 -S-이다. 특정의 이들 실시양태에서, L2는 RP 배위를 갖거나, 또는 L2는 SP 배위를 갖는다.
일부 실시양태에서, L1은 
이고, L2는 
이다. Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-; 예를 들어, -ORa1 또는 O-; 예를 들어, -SH 또는 S-, 예를 들어 -S-로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 -O-이다.
특정 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 -SH 또는 -S-, 예를 들어 -S-이다. 특정의 이들 실시양태에서, L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 갖는다. 이들 실시양태의 다른 것에서, L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 갖고, 나머지는 SP 배위를 갖는다.
가변기 R1A 및 R1B 및 R2A 및 R2B
일부 실시양태에서, R1A 및 R1B는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R2A 및 R2B는 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R1A 및 R1B는 각각 H이고, R2A 및 R2B는 각각 H이다.
가변기 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1
일부 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)ORa1, -OC(O)H, -S(O)Ra1, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개 (예를 들어, 3-6개, 4-6개, 5-6개)의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성한다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, --C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 및 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4 알킬; -C(O)ORa1, -OC(O)H, -S(O)Ra1, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개 (예를 들어, 3-6개, 4-6개, 5-6개)의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성한다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 및 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-6 알킬)로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개 (예를 들어, 3-6개, 4-6개, 5-6개)의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성한다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개 (예를 들어, 3-6개, 4-6개, 5-6개)의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성한다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)ORa1, -OC(O)H, -S(O)Ra1, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 및 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4 알킬; -C(O)ORa1, -OC(O)H, -S(O)Ra1, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 및 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-6 알킬)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개 (예를 들어, 3-6개, 4-6개, 5-6개)의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성한다.
비제한적 조합
[A] 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i) 및 화학식 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제83-96항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
실시양태는 하기 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 -OH일 수 있다. X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있고, 나머지는 O일 수 있다. Y1 및 Y2는 각각 O-일 수 있거나; 또는 Y1 및 Y2는 각각 SH 또는 S-일 수 있다. L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 가질 수 있거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 가질 수 있거나; 또는 L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 가질 수 있고, 나머지는 SP 배위를 가질 수 있다. R1A 및 R1B는 각각 H일 수 있고, R2A 및 R2B는 각각 H일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[B] 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제128-143항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[C] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II) 또는 화학식 (II-A) 또는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)를 갖는다.
실시양태는 본 명세서 전반에 걸쳐 묘사된 특색, 예를 들어 청구범위 제19-81항에 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
[D] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제83-96항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 -OH일 수 있다. X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있고, 나머지는 O일 수 있다. Y1 및 Y2는 각각 O-일 수 있거나; 또는 Y1 및 Y2는 각각 SH 또는 S-일 수 있다. L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 가질 수 있거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 가질 수 있거나; 또는 L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 가질 수 있고, 나머지는 SP 배위를 가질 수 있다. R1A 및 R1B는 각각 H일 수 있고, R2A 및 R2B는 각각 H일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[E] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제128-143항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[F] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 X4 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X3 및 X6은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제98-111항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 -OH일 수 있다. X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있고, 나머지는 O일 수 있다. Y1 및 Y2는 각각 O-일 수 있거나; 또는 Y1 및 Y2는 각각 SH 또는 S-일 수 있다. L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 가질 수 있거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 가질 수 있거나; 또는 L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 가질 수 있고, 나머지는 SP 배위를 가질 수 있다. R1A 및 R1B는 각각 H일 수 있고, R2A 및 R2B는 각각 H일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[G] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3 및 X6 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X2 및 X4는 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제113-126항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 -OH일 수 있다. X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있고, 나머지는 O일 수 있다. Y1 및 Y2는 각각 O-일 수 있거나; 또는 Y1 및 Y2는 각각 SH 또는 S-일 수 있다. L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 가질 수 있거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 가질 수 있거나; 또는 L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 가질 수 있고, 나머지는 SP 배위를 가질 수 있다. R1A 및 R1B는 각각 H일 수 있고, R2A 및 R2B는 각각 H일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[H] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 X4 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X3 및 X6은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제145-159항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[I] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3 및 X6 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X2 및 X4는 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제161-175항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[J] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)을 가지며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21 및 X41 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X31 및 X61은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i) 및 화학식 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제97-111항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 -OH일 수 있다. X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있고, 나머지는 O일 수 있다. Y1 및 Y2는 각각 O-일 수 있거나; 또는 Y1 및 Y2는 각각 SH 또는 S-일 수 있다. L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 가질 수 있거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 가질 수 있거나; 또는 L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 가질 수 있고, 나머지는 SP 배위를 가질 수 있다. R1A 및 R1B는 각각 H일 수 있고, R2A 및 R2B는 각각 H일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[K] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)을 가지며, 여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X31 및 X61 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X21 및 X41은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제113-126항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 -OH일 수 있다. X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있고, 나머지는 O일 수 있다. Y1 및 Y2는 각각 O-일 수 있거나; 또는 Y1 및 Y2는 각각 SH 또는 S-일 수 있다. L1 및 L2 둘 다는 RP 배위를 가질 수 있거나, 또는 이들 둘 다는 SP 배위를 가질 수 있거나; 또는 L1 및 L2 중 1개는 RP 배위를 가질 수 있고, 나머지는 SP 배위를 가질 수 있다. R1A 및 R1B는 각각 H일 수 있고, R2A 및 R2B는 각각 H일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[L] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)을 가지며, 여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21 및 X41 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X31 및 X61은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제145-159항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[M] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)을 가지며, 여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X31 및 X61 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X21 및 X41은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제161-175항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
특정 실시양태에서, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 H 이외의 것이고; 예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음).
예를 들어, X1 및 X5는 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나; 또는 X1 및 X5 각각은 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[N] 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i) 및 화학식 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제177-190항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있고, 나머지는 -OH일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[O] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개는 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제177-190항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있고, 나머지는 -OH일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[P] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 X4 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X3 및 X6은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제192-204항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있고, 나머지는 -OH일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[Q] 화학식 (II), (II-A), (III) 또는 (IV)의 일부 실시양태에서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3 및 X6 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X2 및 X4는 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고; 임의로,
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H이고/거나;
각 경우의 Z1은 N이고, Z1'는 N이고, R5는 -OH이고; 특정의 이들 실시양태에서, R6은 H이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것이고/거나;
각 경우의 Z2는 N이고, Z2'는 N이고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, R6'는 -NRb1Rc1 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1)이고; 특정의 이들 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것이다.
실시양태는 청구범위 제206-218항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있고, 나머지는 -OH일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[R] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)을 가지며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21 및 X41 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X31 및 X61은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i) 및 화학식 (ii)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제192-204항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있고, 나머지는 -OH일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
[S] 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI)을 가지며, 여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X31 및 X61 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X21 및 X41은 O이고;
L1은 
이고;
L2는 
이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태는 청구범위 제206-218항에 묘사된 특색 및 하기 묘사된 특색 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (ii)를 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (i)을 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있거나; 또는 A는 화학식 (ii)를 가질 수 있고, B는 화학식 (i)을 가질 수 있다. Z1은 N일 수 있고, Z1'는 N일 수 있다. 특정 실시양태에서, R5는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6은 H이거나; 또는 R4는 H 이외의 것이고, R6은 H임). 다른 실시양태에서, R5는 -OH이고, R6은 H이다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 실시양태에서, R4는 H 이외의 것임). 각 경우의 Z2는 N일 수 있고, Z2'는 N일 수 있고, Z3은 N-R3 (예를 들어, N-H)일 수 있다. R6'는 -NRb1Rc1일 수 있다 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1일 수 있고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'는 H 이외의 것임).
각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1 (예를 들어, Ra1은 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, X1 및 X5 중 1개는 할로 (예를 들어, -F)일 수 있고, 나머지는 -OH일 수 있다.
각 경우의 Rb1 및 Rc1 또는 각 경우의 Rc1은 독립적으로 H; C1-6 (예를 들어, C1-4) 알킬; -SO2(C1-6 알킬); -C(O)H; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 대표적인 비제한적 예는 표 1에 제시되어 있다.
표 1.
제약 조성물 및 투여
일반사항
일부 실시양태에서, 화학 물질 (예를 들어, STING를 조정 (예를 들어, 그에 대해 효능작용)하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정 및/또는 약물 조합물)은, 상기 화학 물질 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학 물질은 1종 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합되어 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴록사머 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 부분 글리세리드 혼합물 of 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화합물의 전달을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화학 물질을 0.005% 내지 100% 범위로 함유하며 나머지는 비-독성 부형제로 구성된 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학 물질을 0.001%-100%, 일부 실시양태에서 0.1-95%, 또 다른 실시양태에서 75-85%, 추가 실시양태에서 20-80%로 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 친숙할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)]을 참조한다.
투여 경로 및 조성물 성분
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질 또는 그의 제약 조성물은 임의의 허용되는 투여 경로에 의해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비동내, 기관내, 경장, 경막외, 간질성, 복강내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 수질내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동 또는 안와주위동내, 척수내, 활막내, 고환내, 척수강내, 세관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강, 경비위관, 경구, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡 (흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 경로는 비경구 (예를 들어, 종양내)이다.
조성물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사를 위해 제제화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 또한 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로서 제조될 수 있고; 주사 전에 액체의 첨가 시에 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있으며; 이러한 제제는 또한 유화될 수 있다. 이러한 제제의 제조법은 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다.
주사제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고, 용이하게 주사될 수 있을 정도로 유동성이어야 ?다. 이는 또한 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다. 다수의 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 일어날 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성시키는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
종양내 주사는, 예를 들어 문헌 [Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795]에 논의되어 있다.
겔, 크림, 관장제 또는 직장 좌제로서의 직장 조성물에 사용가능한 약리학상 허용되는 부형제는 비제한적으로 코코아 버터 글리세리드, 합성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG (예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물인 바셀린(Vaseline), 무수 라놀린, 상어 간 오일, 소듐 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드 오일, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 에센셜 오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 중 파라벤, 소듐 메틸 p-옥시벤조에이트, 소듐 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카르보머, 카르보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 크산탄 검, 카르복시-메타비술파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 메타중아황산칼륨, 그레이프프루트씨 추출물, 메틸 술포닐 메탄 (MSM), 락트산, 글리신, 비타민, 예컨대 비타민 A 및 E 및 아세트산칼륨 중 임의의 1종 이상을 포함한다.
특정 실시양태에서, 좌제는 본원에 기재된 화학 물질을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 직장 투여를 위한 조성물은 관장제 형태이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물은 경구 투여 (예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의한 소화관 또는 GI 관으로의 국부 전달에 적합하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학 물질은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학 물질과 함께, 희석제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중)이, 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로스 기재 캡슐) 내에 캡슐화된다. 본원에 제공된 1종 이상의 화학 물질 또는 추가의 활성제가 물리적으로 별개인 단위 투여 형태; 예를 들어, 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐 (또는 캡슐 내 정제) 2-층 정제; 2-구획 겔 캡 등이 또한 고려된다. 장용 코팅된 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
다른 생리학상 허용되는 화합물은, 미생물의 성장 또는 작용을 방지하기에 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 부형제는 멸균되고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 이들 조성물은 통상적인 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 다양한 경구 투여 형태 부형제 예컨대 정제 및 캡슐에 대해, 멸균성은 필요하지 않다. USP/NF 표준이 통상적으로 충분하다.
특정 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는, 조성물이 화학적으로 및/또는 구조적으로 화학 물질을 위 또는 하부 GI; 예를 들어, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하는 성향을 갖게 하는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제제화 기술은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802]에 기재되어 있다.
예는 상부-GI 표적화 기술, 예를 들어 아코디언 환제 (인텍 파마(Intec Pharma)), 부유 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질을 포함한다.
다른 예는 하부-GI 표적화 기술을 포함한다. 장관의 다양한 영역을 표적화를 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 부형제가 이용가능하다. 이들 물질은 전형적으로 원하는 약물 방출의 GI 영역에 기초하여 선택된 특정한 pH 범위에서 용해 또는 부식되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한, 위액으로부터 산 불안정성 약물을 보호하거나 또는 활성 성분이 상부 GI에 대해 자극성일 수 있는 경우에는 노출을 제한하도록 기능한다 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 시리즈, 코테릭(Coateric) (폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 유드라짓(Eudragit) 시리즈 (메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 및 마르코트(Marcoat)). 다른 기술은 GI 관, 압력-제어 결장 전달 캡슐 및 펄신캡(Pulsincap)에서 국부 플로라에 응답한 투여 형태를 포함한다.
안구 조성물은 비제한적으로 비스코겐 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제 (예를 들어, 플루로닉 (삼중블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, 소프지아(SofZia) (붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 아연 클로라이드; 알콘 래보러토리즈, 인크.(Alcon Laboratories, Inc.)), 퓨리트(Purite) (안정화된 옥시클로로 착물; 앨러간, 인크.(Allergan, Inc.))) 중 임의의 1종 이상을 포함할 수 있다.
국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는, 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체에 기초하여 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 전형적으로, 종종 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 전형적으로 물-세척가능하며, 종종 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상으로도 칭하는 오일 상은, 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성되고; 수성 상은 반드시는 아니지만 통상적으로 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클에서와 같이, 연고 베이스는 불활성이고 안정하고 비자극성 및 비감작성이어야 한다.
임의의 상기 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지질, 이중층내 가교된 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산) [PLGA]계 또는 폴리 무수물계 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층 중 1종 이상을 포함할 수 있다
투여량
투여량은 환자의 요건, 치료될 상태의 중증도 및 사용되는 특정한 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 적절한 투여량의 결정은 의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 분할될 수 있고, 하루 전반에 걸쳐 여러 부분으로 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.001 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg (예를 들어, 약 0.001 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
요법
상기 투여량은 1일 기준 (예를 들어, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할 용량으로서), 또는 비-1일 기준 (예를 들어, 격일, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 매주 2회, 2주마다 1회, 1개월 1회)으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시양태에서, 투여가 정지되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 한 실시양태에서, 치료 화합물은 소정 시간 기간에 이어서 별개의 시간 기간 동안 개체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 치료 화합물은 제1 기간 동안 투여되고, 제1 기간 후 제2 기간 동안 투여가 정지되고, 이어서 치료 화합물의 투여가 시작되는 제3 기간이 시작된 다음, 제3 기간 후 투여가 정지되는 제4 기간이 이어진다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 치료 화합물의 투여 기간에 이어서 투여가 정지되는 기간은 결정되거나 결정되지 않은 시간 기간 동안 반복된다. 추가 실시양태에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다. 추가 실시양태에서, 투여가 정지되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 초과 동안이다.
치료 방법
일부 실시양태에서, STING 활성의 감소 또는 증가 (예를 들어, 감소, 예를 들어 억압된 또는 손상된 STING 신호전달)가 상태, 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 면역 장애, 암)를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 면역 반응을 유도한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도한다.
적응증
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 암이다. 암의 비제한적 예는 흑색종, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 신장암 또는 신암, 투명 세포 암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종을 포함한 폐암, 편평 세포암 (예를 들어 상피 편평 세포암), 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 전립선 신생물, 간암, 방광암, 복막암, 간세포성암, 위장암, 위장 기질 종양, 췌장암, 결구 및 경부암을 포함한 위장암 또는 위암, 교모세포종, 망막모세포종, 성상세포종, 난포막종, 남성모세포종, 간세포암, 비-호지킨 림프종 (NHL), 다발성 골수종, 골수이형성증 장애, 골수증식성 장애, 만성 골수 백혈병 및 급성 혈액 악성종양을 포함한 혈액 악성종양, 자궁내막 또는 자궁 암종, 자궁내막증, 자궁내막 기질 육종, 섬유육종, 융모막암종, 타액선 암종, 외음부암, 갑상선암, 식도 암종, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 비인두 암종, 후두 암종, 카포시 육종, 비만 세포 육종, 난소 육종, 자궁 육종, 흑색종, 악성 중피종, 피부 암종, 슈반세포종, 핍지교종, 신경모세포종, 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 골원성 육종, 평활근육종, 유잉 육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 요로 암종, 갑상선 암종, 윌름스 종양, 뿐만 아니라 모반증과 연관된 비정상적 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 및 메이그스 증후군을 포함한다. 일부 경우에, 암은 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 중추 신경계 (뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계 (두개 신경 포함), 및 자율 신경계를 수반하는 장애 (이들 중 일부는 중추 및 말초 신경계 둘 다에 위치함)를 포함한 신경계 장애이다. 암의 비제한적 예는 후천성 간질양 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 연령-관련 황반 변성; 뇌량의 무발생증; 실인증; 에카르디 증후군; 알렉산더병; 알퍼병; 교대 편마비; 알츠하이머병; 혈관성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 무뇌증; 안젤만 증후근; 혈관종증; 무산소증; 실어증; 실행증; 거미막 낭; 지주막염; 아놀드-키아리 기형; 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관확장성 운동실조; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 자폐증; 자율신경성 기능장애; 요통; 배튼병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 안검연축; 양성 초점성 근위축; 양성 두개내 고혈압; 빈스방거병; 안검연축; 블로흐 슐츠베르거 증후군; 상완 신경총 손상; 뇌 농양; 뇌 손상; 뇌 종양 (다형성 교모세포종 포함); 척수 종양; 브라운-세카르 증후군; 카나반병; 손목 터널 증후군; 작열통; 중추성 통증 증후군; 중심 뇌교 수초용해; 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌 동맥경화증; 뇌 위축; 뇌 거대증; 뇌성 마비; 샤르코-마리-투스병; 화학요법-유발 신경병증 및 신경병증성 통증; 키아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군; 지속성 식물 상태를 포함한 혼수; 선천성 안면 양측마비; 피질기저 변성; 두개 동맥염; 두개골유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적성 외상 장애; 쿠싱 증후군; 거대세포 봉입체 질환; 시토메갈로바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디-워커 증후군; 도슨병; 드 모르시어 증후군; 데제린-클룸프케 마비; 치매; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경실조증; 쓰기장애; 난독증; 이상긴장증; 조기 영아 간질성 뇌병증; 빈 안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌삼차신경 혈관종증; 간질; 에르브 마비; 본태성 진전; 파브리병; 파르 증후군; 기절; 가족성 경직성 마비; 열성 발작; 피셔 증후군; 프리드라이히 운동실조; 전두측두엽 치매 및 다른 "타우병증"; 고셔병; 게르스트만 증후군; 거대 세포 동맥염; 거대 세포 봉입체 질환; 구상 세포 백질이영양증; 길랑-바레 증후군; HTLV-1-연관 척수병증; 할러보르덴-스파츠 질환; 두부 손상; 두통; 편측안면 연축; 유전성 경직성 하반신마비; 유전성 다발신경염성 실조; 이성 대상 포진; 대상 포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증 (또한 AIDS의 신경계 징후); 완전전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환; 무뇌수두증; 수두증; 고코르티솔증; 저산소증; 면역-매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소실조증; 영아 피탄산 축적 질환; 영아 레프숨병; 영아 연축; 염증성 근병증; 두개내 낭; 두개내 고혈압; 주버트 증후군; 컨스-세이어 증후군; 케네디병 킨스번 증후군; 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르그-벨란더병; 쿠루병; 라포라병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 란다우-클레프너 증후군; 외측 연수 (발렌버그) 증후군; 학습 불능; 라이병; 레녹스-가스타우트 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질이영양증; 루이 소체 치매; 활택뇌증; 잠금 증후군; 루게릭병 (즉, 운동 뉴런 질환 또는 근위축성 측삭 경화증); 요추 디스크 질환; 라임병-신경계 후유증; 마차도-요셉병; 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 수막염; 멘케스병; 이염성 백질이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미니-졸중; 미토콘드리아 근병증; 뫼비우스 증후군; 단일사지 근위축; 운동 뉴런 질환; 모야모야병; 뮤코폴리사카라이드증; 다발경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 장애; 체위성 저혈압 동반 다계통 위축; p 근육 이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아의 근간대성 뇌병증; 근간대성경련; 근병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경계 징후; 루푸스의 신경계 후유증; 신경근긴장증; 신경 세로이드 리포푸신증; 뉴런 이동 장애; 니만-픽병; 오'설리반-맥레오드 증후군; 후두 신경통; 잠재성 척수 유합부전 순서; 오타하라 증후군; 올리브교뇌소뇌 위축; 안진전 근간대성경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 과사용 증후군; 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증; 부신생물성 질환; 발작성 공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리제우스-메르츠바허병; 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속성 식물 상태; 전반적 발달 장애; 광 재채기 반사; 피탄산 축적 질환; 픽병; 신경 조임; 뇌하수체 종양; 다발근염; 공뇌증; 소아마비후 증후군; 포진후 신경통; 감염후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군; 원발성 측삭 경화증; 프리온병; 진행성 편측안면 위축; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 진행성 경화성 회백질위축증; 진행성 핵상 마비; 가성 뇌종양; 람세이-헌트 증후군 (제I형 및 제II형); 라스무센 뇌염; 반사 교감신경 이영양증 증후군; 레프숨병; 반복 운동 장애; 반복 스트레스 손상; 하지 불안 증후군; 레트로바이러스-연관 척수병증; 레트 증후군; 라이에 증후군; 세인트 비투스 댄스; 샌드호프병; 쉴더병; 분열뇌증; 중격-시신경 이형성증; 흔들린 아기 증후군; 대상포진; 샤이-드래거 증후군; 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡; 소토 증후군; 경직; 이분 척추; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근육 위축; 강직-인간 증후군; 졸중; 스터지-웨버 증후군; 아급성 경화성 범뇌염; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시데남 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 이상운동증; 테이-삭스병; 측두 동맥염; 테더링 척수 증후군; 톰센병; 흉곽 출구 증후군; 동통성 틱; 토드 마비; 투렛 증후군; 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증; 횡단성 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전; 삼차 신경통; 열대성 경직성 하반신부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매 (다발경색 치매); 측두 동맥염을 포함한 혈관염; 폰 히펠-린다우병; 발렌버그 증후군; 베르드니히-호프만병; 웨스트 증후군; 편타증; 윌리암스 증후군; 윌슨병; 및 젤베거 증후군을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 비제한적 예는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 크론병 (CD)을 포함하는 염증성 장 질환 (IBD), 및 궤양성 결장염 (UC)을 포함하며, 이는 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 상태이다. 특정 실시양태에서, 상태는 염증성 장 질환이다. 특정 실시양태에서, 상태는 크론병, 자가면역 결장염, 의인성 자가면역 결장염, 궤양성 결장염, 1종 이상의 화학요법제에 의해 유발된 결장염, 입양 세포 요법으로의 치료에 의해 유발된 결장염, 1종 이상의 동종면역 질환 (예컨대 이식편-대-숙주 질환, 예를 들어 급성 이식편 대 숙주 질환 및 만성 이식편 대 숙주 질환)과 연관된 결장염, 방사선 장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 현미경적 결장염, 및 방사선 장염이다. 특정의 이들 실시양태에서, 상태는 동종면역 질환 (예컨대 이식편-대-숙주 질환, 예를 들어 급성 이식편 대 숙주 질환 및 만성 이식편 대 숙주 질환), 복강 질환, 과민성 장 증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 경피증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 포도막염, 및 점막염 (예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염 또는 장 점막염)이다.
일부 실시양태에서, STING에 의한 면역계의 조정은 외래 작용제에 의해 유발된 질환을 포함한 질환의 치료를 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 예시적인 외래 작용제에 의한 감염은, 박테리아 (예를 들어, 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아)에 의한 감염, 진균에 의한 감염, 기생충에 의한 감염, 및 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라(Salmonella) 종, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종 또는 반코마이신-저항성 엔테로코쿠스(enterococcus)에 의한 감염)이다. 또 다른 실시양태에서, 감염은 진균 감염 (예를 들어 곰팡이, 효모 또는 고등 진균에 의한 감염)이다. 또 다른 실시양태에서, 감염은 기생충 감염 (예를 들어, 지아르디아 두오데날리스(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카에타넨시스(Cyclospora cayetanensis) 및 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondiz)를 포함한 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 또 다른 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염 (예를 들어, AIDS, 조류 독감, 수두, 입술 물집, 감기, 위장염, 선상 열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, SARS, 및 상기도 감염과 연관된 바이러스 (예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스)에 의한 감염)이다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 B형 간염이다 (예를 들어 WO 2015/061294 참조).
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는, 단독으로 또는 뿐만 아니라 방사선 요법을 배제한 방사선에 대한 노출에 의해 유발된 손상과 조합하여, 화학요법 또는 방사선 요법으로 인해 발생할 수 있는, 구내염으로도 공지된 점막염이다.
일부 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는, 포도막의 염증인 포도막염 (예를 들어, 전방 포도막염, 예를 들어 홍채모양체염 또는 홍채염; 중간 포도막염 (주변부 포도막염으로도 공지됨); 후방 포도막염; 또는 맥락망막염, 예를 들어 범-포도막염)이다.
조합 요법
본 개시내용은 단독치료 요법 뿐만 아니라 조합 치료 요법 둘 다를 고려한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물의 투여와 조합하여, 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 추가의 치료제 및/또는 1종 이상의 치료 요법)을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 1종 이상의 추가의 암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
1종 이상의 추가의 암 요법은 비제한적으로 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법, 암 백신 (예를 들어, HPV 백신, B형 간염 백신, 온코파지, 프로벤지) 및 유전자 요법, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함할 수 있다. 면역요법은 비제한적으로 입양 세포 요법, 줄기 세포 및/또는 수지상 세포의 유도, 수혈, 세척, 및/또는 비제한적으로 종양의 동결을 포함한 다른 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 암 요법은, 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함할 수 있는 화학요법이다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 면역조정 모이어티, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제이다. 특정의 이들 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155; 예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화한다. 예를 들어, 문헌 [Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1]을 참조한다.
특정의 이들 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바를리루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙 (PD1), 니볼루맙 (PD1), 아테졸리주맙 (이전 MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), 아벨루맙 (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, 및 MNRP1685A, 및 MGA271로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 STING 효능제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 이외의 STING 효능제이다. 예를 들어, STING 효능제는 플라보노이드를 포함할 수 있다. 적합한 플라보노이드는 10-(카르복시메틸)-9(10H)아크리돈 (CMA), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA), 메톡시본, 6,4'-디메톡시플라본, 4'-메톡시플라본, 3',6'-디히드록시플라본, 7,2'-디히드록시플라본, 다이드제인, 포르모노네틴, 레투신 7-메틸 에테르, 크산톤, 또는 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, STING 효능제는 10-(카르복시메틸)-9(10H)아크리돈 (CMA)일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산 (DMXAA)일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 메톡시본일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 6,4'-디메톡시플라본일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 4'-메톡시플라본일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 3',6'-디히드록시플라본일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 7,2'-디히드록시플라본일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 다이드제인일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 포르모노네틴일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 레투신 7-메틸 에테르일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 크산톤일 수 있다. 일부 측면에서, STING 효능제는 상기 플라보노이드의 임의의 조합일 수 있다. 따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서 플라보노이드는 DMXAA를 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 알킬화제이다. 알킬화제는, 암 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 내에 존재하는 상태 하에 많은 친핵성 관능기를 알킬화시키는 그의 능력 때문에 그와 같이 명명된다. 추가 실시양태에서, 알킬화제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자 내에서 아미노, 카르복실, 술프히드릴 및 포스페이트 기와의 공유 결합을 형성함으로써 세포 기능을 손상시킴으로써 기능할 수 있거나, 또는 세포의 DNA를 변경시킴으로써 작용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 알킬화제는 합성, 반합성 또는 유도체이다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 항대사물이다. 항대사물은 DNA의 빌딩 블록인 퓨린 또는 피리미딘처럼 가장하며, 일반적으로 이들 물질이 (세포 주기의) "S" 기 동안 DNA 내로 혼입되어 정상 발생 및 분할을 정지시키는 것을 막는다. 항대사물은 또한 RNA 합성에 영향을 미칠 수 있다. 한 실시양태에서, 항대사물은 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 항대사물은 합성, 반합성 또는 유도체이다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드이다. 이들 알칼로이드는 식물로부터 유래하고, 세포 분열을 차단하여, 일반적으로 미세관 기능을 막는다. 한 실시양태에서, 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및/또는 탁산이다. 빈카 알칼로이드는 일반적으로 튜불린의 특이적 부위에 결합하여, 일반적으로 세포 주기의 M 기 동안, 튜불린이 미세관으로 어셈블리되는 것을 억제한다. 한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 비제한적으로 마다가스카르 페리윙클(Madagascar periwinkle), 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus) (이전에 빈카 로세아(Vinca rosea)로 공지됨)로부터 유래한다. 한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드는 비제한적으로 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신을 포함한다. 한 실시양태에서, 탁산은 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 식물 알칼로이드 또는 테르페노이드는 합성, 반합성 또는 유도체이다. 추가 실시양태에서, 포도필로톡신은 비제한적으로 에토포시드 및/또는 테니포시드이다. 한 실시양태에서, 탁산은 비제한적으로 도세탁셀 및/또는 오르타탁셀이다. [021] 한 실시양태에서, 암 치료제는 토포이소머라제이다. 토포이소머라제는 DNA의 위상을 유지시키는 필수 효소이다. 제I형 또는 제II형 토포이소머라제의 억제는 적절한 DNA 슈퍼코일링을 전복시킴으로써 DNA의 전사 및 복제 둘 다를 방해한다. 추가 실시양태에서, 토포이소머라제는 비제한적으로 제I형 토포이소머라제 억제제 또는 제II형 토포이소머라제 억제제이다. 한 실시양태에서, 제I형 토포이소머라제 억제제는 비제한적으로 캄프토테신이다. 또 다른 실시양태에서, 캄프토테신은 비제한적으로 엑사테칸, 이리노테칸, 루르토테칸, 토포테칸, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) 및/또는 ST 1481이다. 한 실시양태에서, 제II형 토포이소머라제 억제제는 비제한적으로 에피포도필로톡신이다. 추가 실시양태에서, 에피포도필로톡신은 비제한적으로 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드이다. 추가 실시양태에서, 토포이소머라제는 합성, 반합성 또는 유도체이며, 자연에서 발견되는 것들 예컨대 비제한적으로 아메리칸 메이애플(American Mayapple) (포도필룸 펠타툼(Podophyllum peltatum))의 뿌리에서 자연 발생하는 물질인 에피포도필로톡신을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 스틸베노이드이다. 추가 실시양태에서, 스틸베노이드는 레스베라트롤, 피세아타놀, 피노실빈, 프테로스틸벤, 알파-비니페린, 암펠롭신 A, 암펠롭신 E, 딥토인도네신 C, 딥토인도네신 F, 엡실론- 비니페린, 플렉수오솔 A, 그네틴 H, 헴슬레야나 D, 호페아페놀, 트랜스-딥토인도네신 B, 아스트린긴, 피세이드 및 딥토인도네신 A를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 스틸베노이드는 합성, 반합성 또는 유도체이다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 세포독성 항생제이다. 한 실시양태에서, 세포독성 항생제는 비제한적으로 악티노마이신, 안트라센디온, 안트라시클린, 탈리도미드, 디클로로아세트산, 니코틴산, 2-데옥시글루코스 및/또는 클로파지민이다. 한 실시양태에서, 악티노마이신은 비제한적으로 악티노마이신 D, 바시트라신, 콜리스틴 (폴리믹신 E) 및/또는 폴리믹신 B이다. 또 다른 실시양태에서, 안트라센디온은 비제한적으로 미톡산트론 및/또는 픽산트론이다. 추가 실시양태에서, 안트라시클린은 비제한적으로 블레오마이신, 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신 (다우노마이신), 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 플리카마이신 및/또는 발루비신이다. 추가 실시양태에서, 세포독성 항생제는 합성, 반합성 또는 유도체이다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 엔도스타틴, 안지오제닌, 안지오스타틴, 케모카인, 안지오아레스틴, 안지오스타틴 (플라스미노겐 단편), 기저막 콜라겐-유래 항-혈관신생 인자 (툼스타틴, 칸스타틴, 또는 아레스틴), 항혈관신생 항트롬빈 III, 신호 전달 억제제, 연골-유래 억제제 (CDI), CD59 보체 단편, 피브로넥틴 단편, gro-베타, 헤파리나제, 헤파린 헥사사카라이드 단편, 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG), 인터페론 알파/베타/감마, 인터페론 유도성 단백질 (IP-10), 인터류킨-12, 크링글 5 (플라스미노겐 단편), 메탈로프로테이나제 억제제 (TIMP), 2-메톡시에스트라디올, 태반 리보뉴클레아제 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 인자-4 (PF4), 프로락틴 16 kD 단편, 프로리페린-관련 단백질 (PRP), 다양한 레티노이드, 테트라히드로코르티솔-S, 트롬보스폰딘-1 (TSP-1), 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-β), 바스큘로스타틴, 바소스타틴 (칼레티쿨린 단편) 등으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안히드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔, 도세탁셀, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴 (CCNU), MDV3100, 메클로레타민 (질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카르바진, RPR109881, 스트라무스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 술페이트, 및 빈플루닌으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 백금, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 5-플루오로우라실, 류코보린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 탁산, 류코보린, 미토마이신 C, 테가푸르-우라실, 이다루비신, 플루다라빈, 미톡산트론, 이포스파미드 및 독소루비신이다. 추가의 작용제는, 라파마이신, 에베롤리무스, 템시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR (포유동물 라파마이신 표적)의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 화학요법제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 7,927,613에 묘사된 것들로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여하기 전 (예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주일 전, 또는 약 1개월 전)에 대상체에게 투여된다.
다른 실시양태에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여하는 시점에 거의 동시에 대상체에게 투여된다. 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학 물질은 동일한 투여 형태로 동시에 대상체에게 제공된다. 또 다른 예로서, 제2 치료제 또는 요법 및 화학 물질은 개별 투여 형태에서 공동으로 대상체에게 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학 물질은 화학 물질과 접촉시키거나 또는 그를 투여한 후 (예를 들어, 약 1시간 후, 또는 약 6시간 후, 또는 약 12시간 후, 또는 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후, 또는 약 1주일 후, 또는 약 1개월 후)에 대상체에게 투여된다.
환자 선택
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 환자)를 (예를 들어, 생검, 내시경검사, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 통상적인 방법에 의해) 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, STING 단백질은 특정 유형의 암, 예를 들어 결장암 및 전립선암에 대한 바이오마커로서 기능할 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상체의 확인은 T-세포의 부재 및/또는 소진된 T-세포의 존재에 대해 환자의 종양 미세환경을 검정하는 것, 예를 들어 1종 이상의 콜드(cold) 종양을 갖는 환자를 검정하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 환자는 체크포인트 억제제로의 치료에 저항성인 환자를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 환자는, 예를 들어 T-세포를 종양에 동원하기 위해 본원의 화학 물질로 치료될 수 있고, 일부 경우에, 예를 들어 일단 T-세포가 소진되면, 1종 이상의 체크포인트 억제제로 추가로 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질, 방법 및 조성물은 특정 치료-저항성 환자 집단 (예를 들어, 체크포인트 억제제에 대해 저항성인 환자; 예를 들어, 1종 이상의 콜드 종양을 갖는 환자, 예를 들어 T-세포가 없거나 또는 T-세포가 소진된 환자)에게 투여될 수 있다.
화합물 제조
통상의 기술자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 방법 중 1종 이상을 사용하고/거나, 예를 들어 각각의 내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US 2015/0056224에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 그의 후속판을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 상업적으로 입수가능하다. 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 조건 및 시약이 관련 기술분야에서 인식되는 대안적인 등가물과 상호교환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 많은 반응에서, 트리에틸아민은 다른 염기, 예컨대 비-친핵성 염기 (예를 들어 디이소프로필아민, 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 또는 테트라부틸포스파젠)와 상호교환될 수 있다.
통상의 기술자는, 예를 들어 1H NMR, 이핵성 NMR, 질량 분광측정법, 액체 크로마토그래피, 및 적외선 분광분석법을 포함한, 본원에 기재된 화합물을 특징화하기 위해 사용될 수 있는 다양한 분석 방법을 인식할 것이다. 상기 목록은 통상의 기술자가 이용가능한 특징화 방법의 하위세트이며, 제한하도록 의도된 것은 아니다.
상기를 추가로 예시하기 위해, 하기의 비제한적이고 예시적인 합성 반응식이 포함된다. 청구범위의 범주 내의 이들 예의 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 범주 내이며, 본원에 기재 및 청구된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 해당하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용 및 관련 기술분야의 기술을 갖춘 통상의 기술자가 본 발명을 철저한 예 없이 제조 및 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
하기 약어는 나타낸 의미를 갖는다:
ACN = 아세토니트릴
BnNCO = (이소시아네이토메틸)벤젠
BSA = 앰버리스트(Amberlyst) 15
BzCl = 벤조일 클로라이드
CCl4 = 사염화탄소
CE = 시아노에틸
DCA = 디클로로아세트산
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 아조디포르메이트
DIPEA = N,N-디에틸이소프로필아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMTrCl = 1-[클로로(4-메톡시페닐)벤질]-4-메톡시벤젠
H2O = 물
HF = 플루오린화수소
H2S = 황화수소
I2 = 아이오딘
MeNH2 = 메틸아민
NaN3 = 아지드화나트륨
NMP = N-메틸피롤리디논
Py 또는 pyr = 피리딘
Py·TFA = 피리디늄 트리플루오로아세테이트
TBDPS = tert-부틸디페닐실릴
TBDPSCl = tert-부틸(클로로)디페닐실란
TEA = 트리에틸아민
TEA·HF 또는 TEA·3HF = 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드
TFA = 트리플루오로아세트산
Tr 또는 Trt = 트리틸
TrCl = 트리틸 클로라이드 또는 트리페닐메틸 클로라이드
TMSCl = 클로로트리메틸실란
3' 리보스 위치에서의 아미노 연결을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 합성
반응식 1은 각 리보스 모이어티의 3' 위치에 결합된 아미노 연결을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 시클릭 디뉴클레오티드 포스포르아미데이트의 예시적인 합성을 도시한다.
순서는 트리에틸아민의 존재 하에 화합물 1을 트리틸 클로라이드로 처리하여 트리틸화 아민 2를 생성시키는 것으로 시작한다. 아민 2를 3-((비스(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)프로판니트릴, 피리딘 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 포스포르아미다이트 3을 제공한다. 후속적으로 물 또는 황화수소 처리하여 각각 포스포네이트 4a 또는 포스포노티오에이트 4b를 생성시킨다. 이어서, 화합물 1을 사염화탄소 중 트리에틸아민과 함께 화합물 4a 또는 4b 중 어느 하나와 조합하여 각각 포스포르아미데이트 5a 또는 포스포르아미도티오에이트 5b를 생성시킬 수 있다. 화합물 5a 또는 화합물 5b를 3-((비스(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)프로판니트릴, 피리딘 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상응하는 포스포르아미다이트 6a 또는 6b를 생성시킨다. 포스포르아미다이트 6a를 물 및 디클로로아세트산으로 순차적으로 처리하여 포스포네이트 7a를 생성시킨다. 포스포르아미다이트 6b를 황화수소 및 디클로로아세트산으로 순차적으로 처리하여 포스포노티오에이트 7b를 생성시킨다. 이어서, 화합물 7a 또는 7b를 트리에틸아민 및 사염화탄소에 녹여서 고리화를 가능하게 하여 시클릭 포스포르아미데이트 8a 및 8b를 생성시킨다. 마지막으로, 화합물 8a 또는 8b를 메틸아민 및 트리에틸아민-플루오린화수소 복합체로 처리하여, 아데닌 및/또는 구아닌 염기가 또한 탈보호된 탈시아노에틸화 시클릭 디뉴클레오티드 포스포르아미데이트 9a 또는 9b를 또한 생성시킨다.
5' 리보스 위치에서의 아미노 연결 및 2' 위치에서의 플루오로를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 합성
반응식 2 및 3은 데옥시-2' 위치에서의 플루오로 이외에도, 각각의 리보스 모이어티의 5' 위치에서 결합된 아미노 연결을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 시클릭 디뉴클레오티드 포스포르아미데이트의 예시적인 합성을 도시한다.
화합물 1을 클로로트리메틸실란에 이어서 벤조일 클로라이드 (B = 아데닌인 경우) 또는 이소부티릴 클로라이드 (B = 구아닌인 경우)로 처리하여 화합물 2를 생성시킨다. 화합물 2를 N-메틸피롤리디논 중에서 트리페닐포스핀, 아이오딘 및 이미다졸과 조합하여 5'-히드록실화 중간체 3을 생성시킨다. 중간체 3을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 아지드화나트륨으로 처리하여 아지드 4를 제공한다. 아지드 4를 슈타우딩거(Staudinger) 반응인 것으로 이해되는 트리페닐포스핀으로 처리하여 아민 5를 생성시키고, 이를 후속적으로 트리에틸아민의 존재 하에 트리틸 클로라이드로 트리틸화시켜 화합물 6을 생성시킨다. 화합물 6을 ((비스(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)프로판니트릴, 피리딘 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 포스포르아미다이트 7을 제공한다. 후속적으로 물 또는 황화수소로 처리하여 각각 포스포네이트 8a 또는 포스포노티오에이트 8b를 생성시킨다. 또한, 화합물 7을 피리디늄 클로라이드 처리에 의해 화합물 8a로 전환시킬 수 있다.
이어서, 화합물 5를 사염화탄소 중 트리에틸아민과 함께 화합물 8a 또는 8b 중 어느 하나와 조합하여 각각 포스포르아미데이트 9a 또는 포스포르아미도티오에이트 9b를 생성시킬 수 있다. 화합물 9a 또는 화합물 9b를 3-((비스(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)프로판니트릴, 피리딘 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상응하는 포스포르아미다이트 10a 또는 10b를 생성시킨다. 포스포르아미다이트 10a를 물 및 디클로로아세트산으로 순차적으로 처리하여 포스포네이트 11a를 생성시킨다. 포스포르아미다이트 10b를 황화수소 및 디클로로아세트산으로 순차적으로 처리하여 포스포노티오에이트 11b를 생성시킨다. 화합물 11a 또는 11b를 트리에틸아민 및 사염화탄소에 녹여서 분자내 고리화를 가능하게 하여 시클릭 포스포르아미데이트 12a 및 12b를 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 화합물 12a 또는 12b를 메틸아민으로 처리하여, 아데닌 및/또는 구아닌 염기가 또한 탈보호된 탈시아노에틸화 시클릭 디뉴클레오티드 포스포르아미데이트 13a 또는 13b를 생성시킨다.
5' 리보스 위치에서의 아미노 연결을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 합성
반응식 4는 각각의 리보스 모이어티의 5' 위치에 결합된 아미노 연결을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 시클릭 디뉴클레오티드 포스포르아미데이트의 예시적인 합성을 도시한다.
순서는 화합물 1을 트리에틸아민의 존재 하에 트리틸 클로라이드로 처리하여 트리틸화 아민 2를 생성시키는 것으로 시작한다. 아민 2를 3-((비스(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)프로판니트릴, 피리딘 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 포스포르아미다이트 3을 제공한다. 후속적으로 물 또는 황화수소로 처리하여 각각 포스포네이트 4a 또는 포스포노티오에이트 4b를 생성시킨다. 이어서, 화합물 1을 사염화탄소 중에서 트리에틸아민과 함께 화합물 4a 또는 4b 중 어느 하나와 조합하여 각각 포스포르아미데이트 5a 또는 포스포르아미도티오에이트 5b를 생성시킬 수 있다. 화합물 5a 또는 화합물 5b를 3-((비스(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)프로판니트릴, 피리딘 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상응하는 포스포르아미다이트 6a 또는 6b를 생성시킨다. 포스포르아미다이트 6a를 물 및 디클로로아세트산으로 순차적으로 처리하여 포스포네이트 7a를 생성시킨다. 또한, 포스포르아미다이트 6a를 별개의 물 처리 단계 없이 포스포네이트 7a로 전환시킬 수 있다. 포스포르아미다이트 6b를 황화수소 및 디클로로아세트산으로 순차적으로 처리하여 포스포노티오에이트 7b를 생성시킨다. 화합물 7a 또는 7b를 트리에틸아민 및 사염화탄소에 녹여서 분자내 고리화를 가능하게 하여 시클릭 포스포르아미데이트 8a 및 8b를 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 화합물 8a 또는 8b를 메틸아민 및 트리메틸아민 트리히드로플루오라이드로 처리하여, 아데닌 및/또는 구아닌 염기가 또한 탈보호된 탈시아노에틸화 시클릭 디뉴클레오티드 포스포르아미데이트 9a 또는 9b를 또한 생성시킨다.
실시예
화합물 제조
주요 중간체 제조
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-C)
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올 (101): 피리딘 (3.5 L) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올 (500 g, 1.87 mol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 4,4-디메틸아미노피리딘 (22.9 g, 0.18 mol) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (616 g, 2.24 mol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1일 동안 교반한 후, 반응 현탁액은 투명한 용액으로 변하였다. 총 3일 후, 반응 용액을 메탄올 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 (1.5 L) 및 디에틸 에테르 (4 L)의 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 격렬히 교반하였다하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 공기 중에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 물 (3 L)에 첨가하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 적외선 광 하에 건조시켜 표제 화합물 101을 무색 고체로서 수득하였다 (937 g, 99%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 5.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 506.2.
(2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-브로모-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (102): 아세토니트릴 (13.5 L) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3,4-디올 (101, 900 g, 1.78 mol) 및 H2O (29.3 mL, 1.63 mol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 0℃에서 아세토니트릴 (4.5 L) 중 1-브로모-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (787 mL, 5.34 mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 현탁액은 투명한 용액으로 변하였다. 총 5.5시간 후, 반응 혼합물의 pH 값을 중탄산나트륨을 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 L)으로 연화처리하고, 여과하고, 물 (1 L)로 세척하고, 적외선 광 하에 건조시켜 표제 화합물 102를 백색 고체로서 수득하였다 (597 g, 59%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 4H), 7.55 - 7.36 (m, 6H), 6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 610.2, 612.2.
(2R,3S,4R,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-브로모-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-올 (103): 1,4-디옥산 (7 L) 중 (2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-브로모-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (102, 490 g, 0.80 mol)의 현탁액에 부틸아민 (220 g, 2.06 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였으며, 상기 시간에 걸쳐 현탁액은 투명한 용액으로 변하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (3.1 L, 25/5/1, v/v/v)에 첨가하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (4 L)로 세척하고, 적외선 광 하에 건조시켜 표제 화합물 103을 백색 고체로서 수득하였다 (360 g, 79%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 7.32 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 1.02 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 568.1, 570.1.
(2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-브로모-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일 벤질카르바메이트 (104): 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴의 공용매 (5.8 L, 1/1, v/v) 중 (2R,3S,4R,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-브로모-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-올 (103, 290 g, 0.51 mol)의 현탁액에 트리에틸아민 (106 mL, 0.77 mol) 및 (이소시아네이토메틸)벤젠 (102.7 g, 0.77 mol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 (2.2 L, 5/1/1.5, v/v/v)에 의해 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 적외선 광 하에 건조시켜 표제 화합물 104를 백색 고체로서 수득하였다 (348 g, 97%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.12 (m, 3H), 8.15(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 4H), 7.54 - 7.10 (m, 13H), 6.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 1H), 4.53(q, J =4.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 1.03 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 701.2, 703.2.
(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-3-벤질-4-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸로[3,4-d]옥사졸-2(3H)-온 (105): 테트라히드로푸란 (10.5 L) 중 (2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-브로모-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일 벤질카르바메이트 (104, 348 g, 0.50 mol)의 용액을 -20℃에서 0.5시간 동안 소듐 tert-부톡시드 (57.2 g, 0.60 mol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (4 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 105를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (315 g, 백색 발포체):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 621.2.
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2-옥소-헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-9H-퓨린-6-일)이소부티르아미드 (106): 증류된 피리딘 (2.8 L) 중 상기 조 화합물 (105, 280 g)의 용액에 이소부티릴 클로라이드 (71.7 g, 0.68 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였으며, 상기 시간에 걸쳐 반응 혼합물의 색상은 오렌지색으로 변하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (250 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 106을 황색 오일로서 수득하였다 (311 g):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 691.3.
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-(히드록시메틸)-2-옥소-헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-9H-퓨린-6-일)이소부티르아미드 (107): 테트라히드로푸란 (3 L) 중 상기 조 화합물 (106, 354 g)의 현탁액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (590 g, 3.55 mol)를 첨가하고, 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물은 투명한 용액으로 변하였으며, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 (2 L)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 1 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 및 디클로로메탄 (2.5 L, 2:1, v/v)으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고 적외선 광 하에 건조시켜 표제 화합물 107을 백색 고체로서 수득하였다. (124 g, 3 단계에 걸쳐 55%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77(dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 3H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.94 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 453.2.
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-옥소-헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-9H-퓨린-6-일)이소부티르아미드 (108): 증류된 피리딘 (1 L) 중 N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-(히드록시메틸)-2-옥소-헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-9H-퓨린-6-일)이소부티르아미드 (107, 94 g, 0.21 mol)의 용액에 1-[클로로(4-메톡시페닐)벤질]-4-메톡시벤젠 (98 g, 0.29 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 표제 화합물 108을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (157 g, 조 오일):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 755.3.
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-테트라히드로푸란-3-올 (109): 에탄올 (2 L) 중 상기 조 생성물 (108, 157 g)의 용액을 환류 하에 수산화나트륨의 10 N 수용액 (450 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 약 3분의 1 부피로 농축시킨 다음, 현탁액의 pH 값을 염화암모늄의 포화 수용액을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 2 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 109를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다 (137 g, 조 황색 고체):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 659.2.
9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (110): 증류된 피리딘 (1.5 L) 중 상기 조 생성물 (109, 137 g)의 용액에 이미다졸 (71 g, 1.04 mol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (94 g, 0.62 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 20%~40% 석유 에테르 (플러스 0.1% TEA, v/v)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 110을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (115g, 71%):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 773.3.
9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (111): 아세토니트릴 (1.5 L) 중 (E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (110, 115 g, 148.8 mmol)의 용액을 30℃에서 28시간 동안 디이소프로필 아조디포르메이트 (300 g, 1.5 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 111을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (115 g, 갈색 오일):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 771.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (112): 증류된 피리딘 (1 L) 중 상기 조 생성물 (111, 115 g)의 용액에 벤조일 클로라이드 (63 g)를 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 L) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 수산화암모늄 (300 mL, 물 중 27%)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 112를 수득하였으며, 이를 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS: [(M + 1)]+ = 875.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-C): 디클로로메탄 (1.2 L) 및 메탄올 (120 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (112, 115 g)의 상기 조 용액을 앰버리스트-15 (300 g) 및 물 (25 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 고체를 수집하고, 디클로로메탄, 트리에틸아민 및 메탄올의 혼합물 (3 x 2 L, 7/2/1, v/v/v)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1%~3% 메탄올 (플러스 0.1% TEA, v/v)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (INT-C, 26 g, 3 단계에 걸쳐 36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.51 (m, 3H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.3 Hz, 10H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 15H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 485.2.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (INT-D)
(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (113): 메탄올 (5 L) 중 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (360.0 g, 1.27 mol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (393.6 g, 3.31 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 완결된 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 메탄올 (3 x 500 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (113, 330 g, 77%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 339.1.
(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (114): 피리딘 (4 L) 중 (E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (113, 330 g, 0.97 mol)의 현탁액에 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (294 g, 1.07 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3일 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (3 L)로 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 1 L), 디에틸 에테르 (3 x 1 L)로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물 114를 무색 고체로서 수득하였다 (506 g, 90%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 4H), 7.53 - 7.29 (m, 6H), 5.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.73 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 0.99 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 577.2.
(2R,3S,4S,5R)-4-브로모-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(2-((E)-((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (115): 아세토니트릴 (4 L) 중 (E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (114, 300 g, 0.52 mol)의 현탁액에 0℃에서 물 (4.7 g, 0.26 mol)에 이어서 1-브로모-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (419 g, 2.0 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 (3 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 115를 황색 고체로서 수득하였다 (269 g, 76%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.05 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.98 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 681.4, 683.4.
(E)-N'-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-브로모-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (116): 메탄올 (4 L) 중 (2R,3S,4S,5R)-4-브로모-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(2-((E)-((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 (115, 390 g, 0.57 mol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (3.42 g, 0.03 mol) 및 트리에틸아민 (230 mL, 1.71 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 116을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (360 g):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (tt, J = 6.2, 1.6 Hz, 4H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 639.1, 641.1.
(2R,3S,4S,5R)-4-브로모-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(2-((E)-((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일 벤질카르바메이트 (117): 아세토니트릴 (4 L) 중 (E)-N'-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-브로모-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (116, 370 g, 0.58 mol)의 용액에 트리에틸아민 (14.6 g, 0.15 mol) 및 (이소시아네이토메틸)벤젠 (92.6 g, 0.70 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 117을 무색 고체로서 수득하였다 (317 g, 71%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 4H), 7.60 - 7.41 (m, 6H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 772.1, 774.1.
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-옥소헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (118): 테트라히드로푸란 (2.5 L) 중 (2R,3S,4S,5R)-4-브로모-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(2-((E)-((디메틸아미노)메틸렌)아미노)-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일 벤질카르바메이트 (117, 214 g, 0.27 mol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 소듐 tert-부톡시드 (79.84 g, 0.83 mol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액 (5 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 118을 무색 고체로서 수득하였다 (147 g, 77%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 15H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 0.83 (s, 9H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 692.2.
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-(히드록시메틸)-2-옥소헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (119): 테트라히드로푸란 (3 L) 중 (E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-옥소헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (118, 146 g, 0.91 mol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (500 g, 3.5 mol)로 처리하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (1 L)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 119를 무색 고체로서 수득하였다 (119 g, 87%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.20 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.7 Hz, 6H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 454.1.
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-옥소헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (120): 디클로로메탄 (500 mL) 중 (E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-(히드록시메틸)-2-옥소헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (119, 55 g, 0.12 mol)의 용액에 트리에틸아민 (18 g, 0.18 mol) 및 1-[클로로(4-메톡시페닐)벤질]-4-메톡시벤젠 (49 g, 0.14 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (1 L)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올 (플러스 0.1% TEA, v/v)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 120을 적색 고체로서 수득하였다 (71 g, 78%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (q, J = 3.6 Hz, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 7H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.79 - 6.68 (m, 4H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 3H), 3.73 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.04 (td, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 756.2.
2-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (121): 메탄올 (1 L) 중 (E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-벤질-4-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-옥소헥사히드로푸로[3,4-d]옥사졸-6-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (120, 90 g, 0.12 mol)의 용액을 55℃에서 16시간 동안 수산화나트륨의 10 N 수용액 (400 mL)으로 처리하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 약 3분의 1 부피로 농축시킨 다음, 현탁액의 pH 값을 4 N 염산 (1 L)을 사용하여 8~9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1%에서 2% 메탄올 (플러스 0.1% TEA, v/v)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 121을 적색 고체로서 수득하였다 (66 g, 83%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 14H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 6.48 (s, 2H), 5.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 4.8, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 7.5, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 675.2.
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (122): 피리딘 (1 L) 중 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (90 g, 0.13 mol)의 용액에 이미다졸 (121, 45 g, 0.67 mol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (50 g, 0.33 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1%에서 2% 메탄올 (플러스 0.1% TEA, v/v)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 122를 황색 고체로서 수득하였다 (75 g, 71%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 14H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 4H), 6.43 (s, 2H), 5.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 8H), 3.47 - 3.14 (m, 3H), 2.05 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.08 (s, 3H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 789.3.
(E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (123): 메탄올 (1 L) 중 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (122, 100 g, 0.13 mol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (52 g, 0.44 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 123을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (100 g, 황색 고체):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 844.7.
(1E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (124): 아세토니트릴 (600 mL) 중 (E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (123, 59 g, 69.90 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 디이소프로필 아조디포르메이트 (141 g, 699 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 용리시켜 과량의 디이소프로필 아조디포르메이트를 제거하여 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트 플러스 0.1% 트리에틸아민에 이어서 디클로로메탄 중 2% 메탄올 플러스 0.1% TEA로 용리시킴) 조 표제 화합물 124를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (89 g, 갈색 오일):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 842.4.
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (125): 상기 조 (1E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (55 g)를 주위 온도에서 10분 동안 메틸아민 (124, 300 ml, 에탄올 중 30% 용액)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증류 제거하여 조 표제 화합물 125를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (45 g, 황색 오일):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 699.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (126): 상기 조 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온 (125, 45 g)을 건조 피리딘 (500 mL) 중에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시킨 다음, 이소부티릴 클로라이드 (13.5 g, 0.13 mol)의 첨가로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 메탄올 (50 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 126을 갈색 오일로서 수득하였다 (57 g):
LC/MS: [(M + 1)]+ = 787.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (INT-D): 디클로로메탄 (600 mL) 및 메탄올 (60 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(벤질리덴아미노)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (126, 57 g)의 상기 조 용액에 앰버리스트-15 (114 g) 및 물 (14 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (300 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 디클로로메탄 중 20% 트리메틸아민 (3 x 500 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1%~4% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 INT-D를 무색 고체로서 수득하였다 (10 g, 4 단계에 걸쳐 31%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.12 (s, 3H); LC/MS: [(M + 1)]+ = 467.2.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-E)
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (127): 피리딘 (400 mL) 중 (2R,3R,4R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-올 (20.0 g, 74.3 mmol)의 현탁액에 0℃에서 5분 이내에 트리메틸실릴 클로라이드 (40.2 g, 372.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 5분 이내에 벤조일 클로라이드 (31.2 g, 233.1 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 냉수 (100 mL) 및 암모니아의 수용액 (240 mL, 25% w/w)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 127을 무색 고체로서 수득하였다 (25 g, 45%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.74 - 7.49 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 52.8, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.44 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -203.61; LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 374.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-플루오로-4-히드록시-5-(아이오도메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (128): 피리딘 (350 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (127, 19.3 g, 51.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (33.8 g, 128.9 mmol)의 혼합물에 피리딘 (50 mL) 중 아이오딘 (28.8 g, 113.6 mmol)의 용액을 20℃ 미만에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 하이포아황산나트륨의 포화 수용액 (800 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터의 재결정화시켜 순수한 표제 화합물 128을 갈색 고체로서 수득하였다 (15 g, 60%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.73 - 7.49 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 19.7, 2.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 52.5, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 4.58 (dq, J = 18.7, 5.9 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -201.53; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 484.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(아지도메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (129): N-메틸 피롤리돈 (220 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-플루오로-4-히드록시-5-(아이오도메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (128, 15 g, 31.1 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (4.1 g, 62.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 디에틸 에테르 (4 L)에 부었다. 고체가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 129를 갈색 고체로서 수득하였다 (9.2 g, 74%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.72 - 7.50 (m, 3H), 6.43 (dd, J = 19.9, 2.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 52.5, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.79 (dddd, J = 21.2, 7.8, 6.6, 4.7 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 7.9, 5.4, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -201.66; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 399.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (130): 테트라히드로푸란 (160 mL) 및 물 (32 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(아지도메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (129, 16.1 g, 40.4 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (31.7 g, 120.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메탄올 (200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 표제 화합물 130을 무색 고체로서 수득하였다 (13 g, 86%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.72 - 7.47 (m, 3H), 6.35 (dd, J = 17.9, 2.7 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 52.9, 4.7, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J = 18.8, 7.0, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -203.45; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 373.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-E): 피리딘 (30 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (130, 3.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.2 g, 12.1 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (2.4 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 (0.2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 20%~40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 INT-E를 무색 고체로서 수득하였다 (4.8 g, 98%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 7.32 - 7.10 (m, 9H), 6.36 (dd, J = 18.3, 2.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.60 (m, 2H), 4.87 (dq, J = 17.7, 5.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 15.1, 9.9, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.6, 6.1, 3.2 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -203.14; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 615.0.
유사체 제조
디암모늄 (1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-17-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트)
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (132): 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (131, 700 mg, 0.98 mmol)의 용액에 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (595 mg, 1.97 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (285 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 화합물 132의 생성된 용액을 후속 단계에 후처리 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 909.4.
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (133): 화합물 132의 상기 용액에 물 (0.18 g, 10 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.28 g, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 133을 무색 고체로서 수득하였다 (0.64 g, 2 단계에 걸쳐 78%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 19.0, 6.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (ddt, J = 11.6, 8.5, 5.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 2.95 (dt, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 1.15 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 6H), 0.77 (s, 9H), -0.11 (d, J = 3.3 Hz, 3H), -0.40 (d, J = 9.8 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 9.92, 9.09; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 826.3.
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (134): 아세토니트릴 (8 mL) 중 [(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메틸 2-시아노에틸 포스포네이트 (133, 640 mg, 0.71 mmol) 및 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-C, 375 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 mg, 1.55 mmol) 및 사염화탄소 (477 mg, 3.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 134를 무색 고체로서 수득하였다 (440 mg, 43%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 11.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 9H), 7.30 (td, J = 8.1, 3.1 Hz, 6H), 7.20 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 6.30 - 5.95 (m, 2H), 5.24 - 4.97 (m, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 5H), 3.56 (q, J = 16.1, 12.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 4H), 1.07 (dt, J = 9.8, 5.8 Hz, 6H), 0.91 - 0.59 (m, 18H), 0.02 - -0.25 (m, 9H), -0.50 (d, J = 26.5 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 8.72, 8.62; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1308.5.
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (135): 아세토니트릴 (2 mL) 중 ((2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-3-(트리틸아미노)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (134, 440 mg, 0.34 mmol)의 용액에 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (203 mg, 0.67 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (97 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
((2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-3-(트리틸아미노)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(((2-시아노에톡시)히드로포스포릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (136): 이전 단계로부터의 용액에 물 (0.06 g, 3.36 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.10 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 136을 무색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 83%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 11.48 - 11.38 (m, 1H), 11.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.79 - 8.51 (m, 2H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.84 - 7.12 (m, 20H), 6.28 - 5.88 (m, 2H), 5.09 (q, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.58 (m, 1H), 4.46 - 3.72 (m, 10H), 3.60 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.67 (m, 6H), 1.25 - 1.05 (m, 6H), 0.86 - 0.66 (m, 18H), 0.01 - -0.18 (m, 10H), -0.48 (d, J = 24.4 Hz, 2H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 9.75, 9.71, 9.23, 9.14, 8.49, 8.34; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1425.5.
((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(((2-시아노에톡시)히드로포스포릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (137): 디클로로메탄 (8 mL) 중 ((2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-3-(트리틸아미노)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(((2-시아노에톡시)히드로포스포릴옥시)메틸)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (136, 400 mg, 0.28 mmol)의 용액에 물 (25 mg, 1.40 mmol) 및 디클로로아세트산 (640 mg, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 137을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-비스(2-시아노에톡시)-17-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (138): 아세토니트릴 (56 mL) 중 상기 조 화합물 (137, 332 mg)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 사염화탄소 (1.1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 138을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8-(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-17-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트); 비스(메탄아미늄) (139): 상기 조 화합물 138을 주위 온도에서 30분 동안 에탄올 중 메틸아민의 용액 (14 mL, 30%, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 139를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2MeNH2 + 1)]+ = 901.4.
디암모늄 (1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-17-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트) (71): 피리딘 (3 mL) 중 상기 조 화합물 139의 용액에 트리에틸아민 (1 mL) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (2.26 g, 14.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세톤 (56 mL)을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지(XBridge) 정제용 OBD C18 칼럼, 19 * 250 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (플러스 50 mmol/L의 NH4HCO3); 이동상 B: ACN. 검출기: 254/220 nm; 구배: 0% B 7분, 30분 이내에 0%~20% B; 유량: 20 mL/분. 체류 시간: 17.83분 하에 정제하여 표제 화합물 71을 무색 고체로서 수득하였다 (66.9 mg, 35%):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 48.1 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.20 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.87 (s, 2H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 6.58; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 671.0.
디암모늄 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-17-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (140): 피리딘 (96 mL) 중 N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-2-메틸프로판아미드 (INT-D, 5.0 g, 10.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3 mL, 21.44 mmol) 및 (클로로디페닐메틸)벤젠 (4.6 g, 16.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (10 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물 140을 무색 고체로서 수득하였다 (5.2 g, 68%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 5H), 7.44 - 7.17 (m, 10H), 6.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.98 (dt, J = 4.5, 2.0 Hz, 1H), 2.84 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 6H), 0.75 (s, 9H), -0.15 (s, 3H), -0.39 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 709.4.
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (141): 아세토니트릴 (6 mL) 중 N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(히드록시메틸)-4-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일]-2-메틸프로판아미드 (140, 1.50 g, 2.12 mmol) 및 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (1.70 g, 5.64 mmol)의 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.82 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 후속 단계에 직접 어떠한 후처리도 없이 사용하였다:
MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 909.4.
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) 포스포노티오에이트 (142): 상기 반응 용액 중에 황화수소를 1분 동안 버블링하고, 이어서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (820 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% 아세토니트릴 (25분)로 용리시켜 표제 화합물 142를 무색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 2 단계 85%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 6H), 7.41 - 7.19 (m, 10H), 6.26 - 6.13 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 21.3, 6.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 0.4H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H), 3.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.85 (dddd, J = 30.2, 18.9, 9.2, 4.7 Hz, 4H), 1.29 - 1.08 (m, 6H), 0.76 (d, J = 3.2 Hz, 9H), -0.09 - -0.19 (m, 3H), -0.34 - -0.51 (m, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO) δ 72.81, 72.40; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 842.3.
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미도티오에이트 (143): 아세토니트릴 (8 mL) 중 [(3S,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메틸 2-시아노에틸 술파닐리덴포스포나이트 (142, 0.60 g, 0.71 mmol) 및 N-9-[(2R,4S)-4-아미노-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일벤즈아미드 (INT-C, 0.35 g, 0.71 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.42 mmol) 및 사염화탄소 (0.27 mL, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~99% 아세토니트릴 (25분)로 용리시켜 표제 화합물의 2종의 이성질체를 무색 발포체로서 수득하였다:
이성질체 A (0.33 g, 35%, 95% 아세토니트릴로 용리되어 나옴):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.15 (m, 20H), 6.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 28.9, 9.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.74 (p, J = 7.4, 6.6 Hz, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H), 0.69 (d, J = 11.4 Hz, 18H), -0.17 (d, J = 3.0 Hz, 9H), -0.44 (s, 3H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 73.08; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1324.5.
및 이성질체 B (0.35 g, 37%, 99% 아세토니트릴로 용리되어 나옴):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.10 - 7.96 (m, 3H), 7.67 - 7.38 (m, 9H), 7.22 (dt, J = 33.9, 7.3 Hz, 10H), 6.10 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.61 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (ddt, J = 24.1, 20.9, 6.8 Hz, 6H), 3.71 (dd, J = 14.9, 8.7 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.78 (h, J = 7.9, 7.3 Hz, 4H), 1.09 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 16.6 Hz, 18H), -0.09 (d, J = 15.8 Hz, 6H), -0.18 (s, 3H), -0.41 (s, 3H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 72.91; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1324.5.
이성질체 A 및 이성질체 B를 독립적으로 나머지 합성 (단계 5 내지 단계 10)에 사용하였다.
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미도티오에이트 (144): 아세토니트릴 (2 mL) 중 O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미도티오에이트 (143, 330 mg, 0.25 mmol, 이성질체 A)의 용액에 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (150 mg, 0.50 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (66 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 후속 단계에 직접 후처리 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1523.9.
O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (145): 상기 용액을 황화수소로 2분 동안 폭기하고, 이어서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (66 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~99% 아세토니트릴 (25분)로 용리시켜 표제 화합물 145를 무색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 40%, 5% 1H-포스페이트 부산물 함유):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.46 - 11.41 (m, 1H), 11.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 26.6, 7.7 Hz, 9H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 7H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.25 - 6.18 (m, 1H), 6.09 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 10.8 Hz, 0.7H), 4.74 (s, 1.4H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 6H), 0.78 - 0.61 (m, 18H), -0.07 - -0.19 (m, 9H), -0.36 - -0.42 (m, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 73.27, 73.15, 73.09, 72.82; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1458.5.
동일한 절차를 이성질체 B에 대해 사용하여 다른 이성질체를 무색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 45%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 - 12.11 (m, 1H), 11.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.80 - 8.63 (m, 2H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 7H), 7.32 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 7H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.14 (ddd, J = 5.7, 3.8, 2.1 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 6H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 6H), 0.91 - 0.69 (m, 18H), 0.00 - -0.09 (m, 3H), -0.03 - -0.11 (m, 3H), -0.14 (s, 3H), -0.36 (d, J = 4.2 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 73.31, 72.94, 72.70, 72.64; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1458.5.
O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-아미노-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (146): 디클로로메탄 (3 mL) 및 물 (10 mg, 0.5 mmol) 중 O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (145, 150 mg, 0.11 mmol)의 용액에 디클로로아세트산 (150 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (1.1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (146, 0.2 g, 갈색 고체):
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1215.4.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-비스(2-시아노에톡시)-17-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3,12-디술파닐리덴-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (147): 아세토니트릴 (30 mL) 중 상기 O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-아미노-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (146, 200 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.7 mL) 및 사염화탄소 (0.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 147을 갈색 고체로서 수득하였으며 (200 mg), 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1213.4.
[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8-(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-17-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드; 비스(메탄아미늄) (148): 상기 조 생성물 (147, 200 mg)을 주위 온도에서 1.5시간 동안 메틸아민 (6 mL, 30% 에탄올 용액, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다 (200 mg):
LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2MeNH2 + 1)]+ = 933.6.
디암모늄 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-17-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드 (72): 피리딘 (1.5 mL) 중 상기 조 화합물 148의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.2 mL) 및 트리에틸아민 (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세톤 (32 mL)을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰으며, 이를 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스(Atlantis) 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 26분 이내에 1% B에서 14% B; 검출기: 254/220 nm을 사용하여 정제하여 하기를 수득하였다:
무색 고체로서의 혼합 포스페이트/티오포스페이트 72-0A1 (단일 이성질체) (6.6 mg, 체류 시간은 17.12분임):
1H NMR (400 MHz, D2O+DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 0.6H), 8.24 (br s, 1.4H), 8.12 (br s, 0.6H), 8.03 (br s, 0.4H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.39 - 3.70 (m, 10H); 31P NMR (162 MHz, D2O+DMSO-d6) δ 56.24, 3.46, 2.01; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 687.0.
무색 고체로서의 본원에서 72-0A2로 지칭되는 1종의 이성질체 (6.3 mg, 4 단계에 걸쳐 9%, 체류 시간은 17.83분임):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.94 (ddt, J = 26.6, 10.5, 5.1 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 57.85, 54.61; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 703.0.
및 무색 고체로서의 본원에서 72-0A3으로 지칭되는 다른 이성질체 (6.8 mg, 4 단계에 걸쳐 10%, 체류 시간은 25.18분임):
1H NMR (400 MHz, D2O+DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 6H), 3.91-3.78 (m, 4H); 31P NMR (162 MHz, D2O+DMSO-d6) δ 54.36; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 703.0. 도 2A는 화합물 72-0A3의 대표예를 도시한다.
상기 단계 5-10을 단계 4에서 수득된 이성질체 B에 대해 수행하여 다른 2종의 이성질체를 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 21분 이내에 0% B에서 13% B; 검출기: 254/220 nm을 사용하여 정제하여 하기를 수득하였다:
무색 고체로서의 본원에서 72-0B1로 지칭되는 1종의 이성질체 (5.6 mg, 4 단계에 걸쳐 6%, 체류 시간은 14.52분임):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 6H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.87-3.68 (m, 1H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 57.91; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 703.0.
및 무색 고체로서의 본원에서 72-0B2로 지칭되는 다른 이성질체 (9.2 mg, 4 단계에 걸쳐 10%, 체류 시간은 18.50분임):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.20 - 3.81 (m, 7H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 57.94, 57.46, 54.46, 50.95; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 703.0.
이성질체 72-0A2, 72-0A3, 72-0B1, 및 72-0B2는 인 원자에서의 입체화학적 배위가 변경된 것으로 여겨진다.
디암모늄 (1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트):
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (149): 피리딘 (24 mL) 중 N-[9-[(2R,5S)-4-아미노-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일]벤즈아미드 (INT-C, 1.20 g, 2.47 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.69 mL, 4.95 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (1.04 g, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 149를 무색 고체로서 수득하였다 (0.80 g, 45%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 - 11.06 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.12 (m, 18H), 6.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 1H), 3.64 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.76 (s, 9H), -0.11 (s, 3H), -0.22 (s, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 727.3.
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (150): 아세토니트릴 (20 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (149, 0.80 g, 1.10 mmol)의 용액에 3-({비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐}옥시)프로판니트릴 (0.32 g, 1.06 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.66 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 후속 단계에 후처리 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 927.4.
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (151): 상기 용액에 물 (150, 0.20 g, 10.60 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.50 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 151을 무색 고체로서 수득하였다 (0.50 g, 2 단계에 대해 54%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.67 - 6.97 (m, 18H), 6.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.77 - 3.55 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.83 (dt, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H), -0.22 (s, 3H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 9.62, 8.87; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 844.3.
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (152): 아세토니트릴 (6 mL) 중 ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (151, 0.51 g, 0.60 mmol) 및 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-C, 0.29 g, 0.60 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 g, 1.20 mmol) 및 사염화탄소 (0.36 g, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 역상 C18 칼럼 상에 로딩하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 152를 무색 고체로서 수득하였다 (0.53 g, 67%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 - 11.06 (m, 2H), 8.79 - 8.68 (m, 2H), 8.68 - 8.56 (m, 2H), 8.08 - 7.86 (m, 4H), 7.62 - 7.04 (m, 21H), 6.19 - 5.93 (m, 2H), 5.27 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 4.82 (m, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 18H), 0.00 (d, J = 8.4 Hz, 3H), -0.06 (d, J = 3.7 Hz, 3H), -0.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H), -0.21 (d, J = 13.6 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 8.80, 8.31; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1326.9.
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (153): 아세토니트릴 (5 mL) 중 ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (152, 0.53 g, 0.40 mmol)의 용액에 3-([비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐]옥시)프로판니트릴 (0.24 g, 0.80 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.12 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)포스포릴)아미노]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸-2-시아노에틸 포스포레이트 (154): 상기 용액에 물 (0.07 g, 4.0 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.12 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 154를 무색 고체로서 수득하였다 (0.50 g, 2 단계에 대해 87%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 - 11.08 (m, 2H), 8.76 - 8.45 (m, 4H), 8.05 - 7.97 (m, 4H), 7.63 - 7.07 (m, 21H), 6.20 - 5.97 (m, 2H), 5.24 - 4.88 (m, 1H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 4.43 - 3.91 (m, 10H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 4H), 0.84 - 0.69 (m, 18H), 0.05 - -0.04 (m, 4H), -0.07 - -0.25 (m, 8H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 9.90, 9.81, 9.28, 9.23, 8.77, 8.73, 8.10, 8.07. LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1444.5
[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)포스포릴)아미노]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸-2-시아노에틸 포스포르-네이트 (155): 디클로로메탄 (7 mL) 중 [(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)포스포릴)아미노]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸 2-시아노에틸 포스포네이트 (154, 504 mg, 0.35 mmol)의 용액에 물 (31.4 mg, 0.98 mmol) 및 디클로로아세트산 (447 mg, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 155를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1201.4.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-17-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-비스(2-시아노에톡시)-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (156): 아세토니트릴 (70 mL) 중 상기 조 화합물 155의 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL) 및 사염화탄소 (1.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 156을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트); 비스(메탄아미늄) (157): 상기 조 화합물 156을 주위 온도에서 30분 동안 에탄올 중 메틸아민의 용액 (14 mL, 30%, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 157을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
디암모늄 (1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트) (73): 피리딘 (3.48 mL) 중 상기 조 화합물 157의 용액에 트리에틸아민 (1 mL) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (2.8 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세톤 (200 ml)을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 * 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 11분 이내에 0% B에서 15% B; 검출기: 254/220 nm을 사용하여 정제하여 표제 화합물 73을 무색 고체로서 수득하였다. (0.15 g, 4 단계에 대해 62%, 체류 시간은 10.18분임):
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.59 - 8.40 (m, 2H), 8.04 - 7.79 (m, 2H), 6.08 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.17 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.52 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 6.23; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3- 1)]- = 655.05.
디암모늄 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드:
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (150): 아세토니트릴 (13.7 mL) 중 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (149, 1.40 g, 1.93 mmol)의 용액에 3-({비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐}옥시)프로판니트릴 (1.40 ml, 3.86 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.56 g, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 후속 단계에 후처리 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 927.4.
O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리 페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (158): 상기 용액에 황화수소 기체를 1분 동안 버블링하고, 이어서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.56 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 75%~99% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 158을 무색 고체로서 수득하였다 (1.12 g, 2 단계에 대해 68%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.08 (m, 18H), 6.19 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H), -0.19 (d, J = 2.2 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 73.01, 72.43; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 860.0
N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-{[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-일]아미노}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)옥시]메틸}-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일} 벤즈아미드 (159): 아세토니트릴 (13 mL) 중 [(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메틸-2-시아노에틸포스포네이트 (158, 1.12 g, 1.33 mmol) 및 N-9-[(2R,5S)-4-아미노-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(히드록실메틸)옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일벤즈아미드 (0.29 g, 1.33 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.34 g, 2.66 mmol) 및 사염화탄소 (0.79 g, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 75%~99% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 159를 무색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 62%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 - 11.01 (m, 2H), 8.73 - 8.34 (m, 4H), 8.05 - 7.94 (m, 4H), 7.63 - 7.05 (m, 21H), 6.21 - 5.96 (m, 2H), 5.69 - 5.45 (m, 1H), 5.13 (dt, J = 25.9, 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 5H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 18H), 0.07 - -0.04 (m, 3H), -0.07 - -0.28 (m, 9H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 73.32, 72.28; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1342.5.
N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-({[(R)-{[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-[({[비스(프로판-2-일)아미노](2-시아노에톡시)포스파닐}옥시)메틸]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-3-일]아미노}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐]옥시}메틸)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (160): 아세토니트릴 (3.3 mL) 중 N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-{[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디-메틸실릴)옥시]-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-일]아미노}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)옥시]메틸}-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (159, 1.1 g, 0.82 mmol)의 용액에 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (0.49 g, 1.64 mol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.24 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (161): 상기 용액에 황화수소를 1분 동안 버블링하고, 이어서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.24 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 75%~99% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물의 2종의 이성질체를 무색 고체로서 수득하였다:
이성질체 A (보다 빠른 용리 부분, 95% 아세토니트릴로 용리시킴) (530 mg, 2 단계에 대해 44%, 10% 포스페이트 부산물 함유):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 - 10.99 (m, 2H), 8.78 - 8.43 (m, 4H), 8.10 - 7.95 (m, 4H), 7.77 - 6.95 (m, 21H), 6.25 - 5.98 (m, 2H), 5.64 - 5.30 (m, 1H), 4.82 - 4.42 (m, 1H), 4.46 - 3.85 (m, 10H), 3.85 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.66 (m, 4H), 0.89 - 0.56 (m, 18H), -0.07 - -0.27 (m, 12H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 74.19, 74.06, 73.96, 73.46, 73.37, 73.31, 73.27, 72.79, 9.69, 9.15, 5.34, 4.70, 1.38, -1.11, -1.22, -1.67, -1.92; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1475.4.
및 이성질체 B (보다 느린 용리 부분, 99% 아세토니트릴로 용리시킴) (560 mg, 2 단계에 대해 46%, 10% 포스페이트 부산물 함유):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 - 10.97 (m, 2H), 8.72 - 8.38 (m, 4H), 8.12 - 7.90 (m, 4H), 7.67 - 7.00 (m, 21H), 6.20 - 5.87 (m, 2H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.36 - 3.75 (m, 10H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 4H), 0.97 - 0.57 (m, 18H), 0.10 - -0.01 (m, 3H), -0.04 - -0.24 (m, 9H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 114.61, 73.39, 73.00, 72.66, 72.26, 72.22, 72.07, 71.94, 9.83, 9.24, 5.35, 4.70, 1.37, -1.12, -1.18; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1475.4.
이성질체 A 및 이성질체 B를 독립적으로 나머지 합성 (단계 6 내지 단계 9)에 사용하였다.
O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-아미노-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (162): 디클로로메탄 (7.2 mL) 중 O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (161, 530 mg, 0.36 mmol, 이전 단계로부터의 이성질체 A)의 용액에 디클로로아세트산 (460 mg, 3.59 mmol) 및 물 (32 mg, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 162를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-17-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-비스(2-시아노에톡시)-3,12-디술파닐리덴-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (163): 아세토니트릴 (72 mL) 중 상기 조 화합물 162의 용액에 트리에틸아민 (1.44 mL) 및 사염화탄소 (1.44 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 163을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드; 비스(메탄아미늄) (164): 상기 조 화합물을 주위 온도에서 30분 동안 에탄올 중 메틸아민의 용액 (163, 14.4 mL, 30%, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 164를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
디암모늄 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드 (74): 피리딘 (3.6 mL) 중 상기 조 화합물 164의 용액에 트리에틸아민 (1 mL) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (2.89 g, 17.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세톤 (200 mL)을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 11분 이내에 1% B에서 15% B; 검출기: 254/220 nm을 사용하여 정제하여 하기를 수득하였다:
무색 고체로서의 1종의 이성질체 (보다 빠른 용리 피크, 체류 시간은 7.52분임, 본원에서 74-0A1로 지칭됨) (40.2 mg, 4 단계에 대해 16.3%):
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 3.93 (m, 5H), 3.75 (d, J = 10.6 Hz, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 57.74, 54.73; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 686.9.
및 무색 고체로서의 다른 이성질체 (보다 느린 용리 피크, 체류 시간은 9.77분임, 본원에서 74-0A2를 지칭함):
1H NMR (300 MHz, D2O+DMSO-d6) δ 8.50 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.50 - 4.27 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H); 31P NMR (121 MHz, D2O+DMSO-d6) δ 52.39; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 686.9.
상기 단계 6-9를 단계 5에서 수득된 이성질체 B에 대해 수행하여 다른 2종의 이성질체 및 혼합 포스페이트/티오포스페이트를 수득하였다. 이들을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 * 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 이내에 1% B에서 40% B; 검출기: 254/220 nm을 사용하여 정제하여 하기를 수득하였다:
무색 고체로서의 혼합 포스페이트 티오포스페이트 디암모늄 염 74-0B0 (단일 이성질체) [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-12-옥시도-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드 (5.6 mg, 체류 시간은 4.57분임):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.72 - 8.49 (m, 2H), 8.16 - 7.95 (m, 2H), 6.24 - 6.09 (m, 2H), 4.84 (q, J = 5.8, 5.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 4H), 3.94 - 3.72 (m, 2H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 57.80, 6.25; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 670.9.
및 무색 고체로서의 본원에서 74-0B1로 지칭되는 1종의 이성질체 (16.4 mg, 4 단계에 걸쳐 6%, 체류 시간은 5.23분임):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 2H), 8.13 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 4H); 31P NMR (121 MHz, DMSO) δ 57.54. LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 686.9.
74-0A1과 동일한 특징을 갖는, 무색 고체로서의 본원에서 74-0B2로 지칭되는 다른 이성질체 (35 mg, 4 단계에 걸쳐 13%, 체류 시간은 8.80분임).
이성질체 74-0A1, 74-0A2, 74-0B1, 및 74-0B2는 인 원자에서의 입체화학적 배위가 변경된 것으로 여겨진다.
디암모늄 (1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트)
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (165): 아세토니트릴 (12 mL) 중 [(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메틸 2-시아노에틸 포스포네이트 (1.0 g, 1.21 mmol) 및 N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-아미노-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일)이소부티르아미드 (133, 0.56 g, 1.21 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.42 mmol) 및 사염화탄소 (0.47 mL, 4.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 165를 무색 고체로서 수득하였다 (440 mg, 43%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 2H), 11.46 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 6H), 7.40 - 7.31 (m, 6H), 7.25 (dt, J = 9.4, 7.5 Hz, 3H), 6.22 (dd, J = 17.5, 6.5 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 26.0, 4.5 Hz, 1H), 5.19 - 4.88 (m, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 - 3.39 (m, 6H), 3.27 (dd, J = 17.9, 2.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 5H), 1.13 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 12H), 0.72 (d, J = 32.6 Hz, 18H), 0.05 - -0.22 (m, 9H), -0.43 (d, J = 19.3 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 8.98, 8.82; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1308.5.
((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸 (2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미데이트 (166): ((2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-3-(트리틸아미노)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(히드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (165, 1.0 g, 0.77 mmol)의 용액에 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (224 mg, 0.74 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (224 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
((2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-3-(트리틸아미노)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(((2-시아노에톡시)히드로포스포릴옥시)메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (167): 상기 용액에 물 (144 mg, 7.99 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (224 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 167을 무색 고체로서 수득하였다 (800 mg, 73%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 11.40 (s, 2H), 8.23 - 8.03 (m, 2H), 7.51 - 7.15 (m, 15H), 6.17 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 5H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.41 (dq, J = 18.4, 6.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 6.0 Hz, 5H), 1.09 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, 12H), 0.73 (d, J = 2.3 Hz, 15H), 0.63 (d, J = 1.9 Hz, 3H), -0.08 (d, J = 2.3 Hz, 2H), -0.12 - -0.27 (m, 7H), -0.40 - -0.51 (m, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 9.75, 9.71, 9.23, 9.14, 8.49, 8.34; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1407.5.
((2S,3R,4R,5R)-3-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(((2-시아노에톡시)히드로포스포릴옥시)메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (168): 디클로로메탄 (15 mL) 중 ((2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-3-(트리틸아미노)-테트라히드로푸란-2-일)메틸 2-시아노에틸 (2S,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(((2-시아노에톡시)히드로포스포릴옥시)메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1,6-디히드로퓨린-9-일)-테트라히드로푸란-3-일포스포르아미데이트 (167, 800 mg, 0.57 mmol)의 용액에 물 (0.51 mL) 및 디클로로아세트산 (0.47 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 168을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1165.4.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-비스(2-시아노에톡시)-17-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일}-2-메틸프로판아미드 (169): 아세토니트릴 (80 mL) 중 상기 조 화합물 168의 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL) 및 사염화탄소 (1.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 169를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1163.5.
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-디히드록시-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-디온 (170): 상기 조 화합물을 주위 온도에서 30분 동안 에탄올 중 메틸아민의 용액 (14 mL, 30%, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 170을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2MeNH2 + 1)]+ = 917.7.
디암모늄 (1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트) (75): 피리딘 (3 mL) 중 상기 조 화합물의 용액에 트리에틸아민 (0.42 mL) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.18 g, 14.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세톤 (30 mL)을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 * 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 이내에 0% B에서 12% B; 검출기: 254/220 nm; 체류 시간: 9.35분을 사용하여 정제하여 표제 화합물 75를 무색 고체로서 수득하였다 (50.7 mg, 15%):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.06 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 2.3H), 4.09 - 3.98 (m, 6.5H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 6.97; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 687.1.
디암모늄 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미도티오에이트 (171): 아세토니트릴 (15 mL) 중 [(3S,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메틸 2-시아노에틸 술파닐리덴포스포나이트 (142, 1.20 g, 1.42 mmol) 및 N-9-[(2R,4S)-4-아미노-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일-2-메틸프로판아미드 (0.67 g, 1.42 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.48 mL, 2.84 mmol) 및 사염화탄소 (0.60 mL, 5.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 혼합물을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 75%~99% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 171 (2종의 이성질체: 이성질체 A 및 이성질체 B)을 무색 고체로서 수득하였다:
이성질체 A (보다 빠른 용리 부분, 95% 아세토니트릴로 용리시킴) (325 mg, 18%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 2H), 11.45 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 6.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 5H), 3.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.79 (dtd, J = 19.7, 6.3, 4.4 Hz, 5H), 1.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 10H), 0.75 (s, 9H), 0.67 (s, 9H), -0.09 - -0.24 (m, 9H), -0.39 (s, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 73.63; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1306.5.
및 이성질체 B (보다 느린 용리 부분, 99% 아세토니트릴로 용리시킴) (452 mg, 25%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 11.48 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 6H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 6H), 3.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 1.14 (ddd, J = 10.0, 6.8, 1.6 Hz, 12H), 0.75 (d, J = 5.0 Hz, 18H), -0.05 (s, 3H), -0.14 (d, J = 2.6 Hz, 6H), -0.35 (s, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 73.21; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1306.5.
이성질체 A 및 이성질체 B를 독립적으로 나머지 단계 (단계 2 내지 단계 7)에 사용하였다.
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미도티오에이트 (172): 아세토니트릴 (2 mL) 중 O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3-(트리틸아미노)테트라히드로푸란-2-일)메틸) O-(2-시아노에틸) ((2S,3R,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-5-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)테트라히드로푸란-3-일)포스포르아미도티오에이트 (171 이성질체 A, 325 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (150 mg, 0.50 mol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (72 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 50분 동안 교반하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
O-[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (173): 상기 용액에 황화수소를 1분 동안 버블링하고, 이어서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (72 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 75%~99% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (278 mg, 2 단계에 대해 80%):
LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 1439.9.
O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-아미노-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (174): 디클로로메탄 (4 mL) 중 O-[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3-[(트리페닐메틸)아미노]옥솔란-2-일]메톡시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]-5-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]옥솔란-2-일]메틸 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (173, 278 mg, 0.19 mmol)의 용액에 디클로로아세트산 (247 mg, 1.10 mmol) 및 물 (17.4 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 174를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-비스(2-시아노에톡시)-17-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3,12-디술파닐리덴-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일}-2-메틸프로판아미드 (175): 아세토니트릴 (38.6 mL) 중 상기 조 화합물 174의 용액에 트리에틸아민 (0.77 mL) 및 사염화탄소 (0.77 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 175를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드; 비스(메탄아미늄) (176): 상기 조 화합물 175를 주위 온도에서 30분 동안 에탄올 중 메틸아민의 용액 (14.4 mL, 30%, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 176을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
디암모늄 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-9,18-디히드록시-8,17-비스[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일]-3,12-디옥소-12-술파니딜-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드 (76): 피리딘 (2.76 mL) 중 상기 조 화합물 176의 용액에 트리에틸아민 (0.41 mL) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (2.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 아세톤 (55 mL)을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L의 NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 26분 이내에 1% B에서 12% B; 검출기: 254/220 nm을 사용하여 정제하여 하기를 수득하였다:
무색 고체로서의 혼합 포스페이트/티오포스페이트 디암모늄 염 [(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-비스(2-아미노-6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-9-일)-9,18-디히드록시-12-옥시도-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드 (제1 용리 피크, 체류 시간은 14.65분임, 본원에서 76-0A1로 지칭됨) (3.6 mg, 1.4%):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.29 - 3.98 (m, 7H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 57.92, 56.01, 54.65, 7.09; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 703.0.
무색 고체로서의 1종의 이성질체 (제2 용리 피크, 체류 시간은 14.97분임, 본원에서 76-0A2로 지칭됨) (14.6 mg, 5.7%):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.23 - 3.91 (m, 8H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 58.10, 54.47; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 718.95.
및 무색 고체로서의 다른 이성질체 (제3 용리 피크, 체류 시간은 22.75분임, 본원에서 76-0A3으로 지칭됨) (22.8 mg, 8.9%):
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 10.33 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 6.36 (m, 4H), 6.24 (m, 2H), 6.03 (m, 3H); 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 56.81; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 718.9.
단계 2-7을 단계 1에서 수득된 이성질체 B에 대해 수행하여 본원에서 76-0B1로 지칭되는 최종 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 × 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmmol/L의 NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 이내에 1% B에서 9% B; 검출기: 254/220 nm; 체류 시간은 6.85분임을 사용하여 정제하였다 (7.3 mg, 5 단계에 대한 수율은 3.8%임):
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 3.86 (m, 8H); 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 58.03, 54.44; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]- = 719.0.
이성질체 76-0A2, 76-0A3, 및 76-0B1은 인 원자에서의 입체화학적 배위가 변경된 것으로 여겨진다.
디암모늄 [(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디플루오로-3,12-디옥소-12-술파니딜-2,7,11,16-테트라옥사-4,13-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드
(2R,3R,4R,5S)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (177): 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(9-((2S,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-E, 0.80 g, 1.31 mmol)의 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.38 g, 1.91 mmol) 및 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (0.78 g, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 177을 무색 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 75%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.08 (m, 18H), 6.44 (ddd, J = 19.5, 11.7, 2.9 Hz, 1H), 5.89 (dq, J = 52.9, 3.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.09 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.48 (m, 3H), 3.09 - 2.63 (m, 3H), 2.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.31 - 0.96 (m, 12H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -200.77, -200.79, -201.31, -201.36; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 149.59, 149.50, 149.45; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 787.0.
O-((2R,3R,4R,5S)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일) O-(2-시아노에틸) 포스포노티오에이트 (178): 건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트 (177, 0.80 g, 0.98 mmol) 및 1H-1,2,3,4-테트라졸 (69 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 황화수소를 주위 온도에서 1분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 밀봉하고, 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 178을 무색 고체로서 수득하였다 (0.70 g, 95%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.70 - 7.20 (m, 18H), 6.46 (dd, J = 18.2, 2.6 Hz, 1H), 6.16 - 5.24 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.37 - 3.83 (m, 4H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -201.20, -203.22; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -2.64; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 748.0.
O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일) O-(2-시아노에틸) (((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)포스포르아미도티오에이트 (179): N-메틸 피롤리돈 (5 mL) 중 O-((2R,3R,4R,5S)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일) O-(2-시아노에틸) 포스포노티오에이트 (178, 0.70 g, 0.94 mmol)의 용액에 주위 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.48 g, 3.76 mmol), N-(9-((2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (349 mg, 0.94 mmol) 및 사염화탄소 (0.58 mg, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 179를 무색 고체로서 수득하였다 (0.70 g, 67%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 2H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.74 - 8.59 (m, 2H), 8.15 - 7.96 (m, 5H), 7.73 - 7.06 (m, 22H), 6.53 - 6.25 (m, 3H), 6.13 (dq, J = 51.3, 4.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.46 (m, 3H), 4.75 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 3H), 3.55 - 3.10 (m, 3H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -204.01, -204.03, -204.33, -204.40; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 74.35, 74.01; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1118.0.
O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일) O-(2-시아노에틸) (((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-(((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸)포스포르아미도티오에이트 (180): 아세토니트릴 (5 mL) 중 O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일) O-(2-시아노에틸) (((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)포스포르아미도티오에이트 (179, 0.70 g, 0.63 mmol)의 용액에 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.18 g, 0.94 mmol) 및 3-([비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐]옥시)프로판니트릴 (0.38 g, 1.25 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 180을 무색 고체로서 수득하였다 (0.7 g, 85%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 2H), 8.80 - 8.61 (m, 3H), 8.11 - 8.04 (m, 5H), 7.70 - 7.07 (m, 22H), 6.57 - 6.26 (m, 3H), 6.26 - 5.98 (m, 1H), 5.95 - 5.58 (m, 2H), 4.97 (dtt, J = 22.5, 10.9, 6.8 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 4.33 - 3.96 (m, 3H), 3.83 (dtd, J = 14.6, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.67 (m, 4H), 2.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 12H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -200.71, -200.74, -201.16, -201.21, -201.64, -201.67, -201.77, -201.81, -201.99, -202.01, -204.16, -204.33, -204.44, -204.61; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 149.99, 149.93, 149.88, 149.85, 149.75, 149.64, 149.54, 74.72, 74.52, 74.14, 74.11; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1318.0.
O-(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-{[(트리페닐메틸)아미노]메틸}옥솔란-3-일]옥시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]메틸}-4-플루오로옥솔란-3-일 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (181): 아세토니트릴 (5 mL) 중 O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일) O-(2-시아노에틸) (((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3-(((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스피노)옥시)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸)포스포르아미도티오에이트 (180, 0.70 g, 0.53 mmol) 및 1H-1,2,3,4-테트라졸 (37.2 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 황화수소를 1분 동안 버블링하였다. 생성된 용액을 밀봉하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 70%~95% (25분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 181을 무색 고체로서 수득하였다 (580 mg, 87%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 2H), 8.87 - 8.55 (m, 3H), 8.20 - 7.90 (m, 5H), 7.75 - 6.98 (m, 21H), 6.57 - 5.44 (m, 8H), 4.72 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 3.87 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.25 (d, J = 27.1 Hz, 3H), 2.85 (dt, J = 51.9, 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -202.87, -203.12, -203.34, -203.71, -203.95, -204.02, -204.35; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 74.43, 74.07, 4.62, 4.62, -1.59, -1.67, -2.54, -2.71, -2.87; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1251.0.
O-(2R,3R,4R,5R)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-2-(아미노메틸)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로옥솔란-3-일]옥시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ?-포스파닐)아미노]메틸}-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로옥솔란-3-일 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (182): 디클로로메탄 (10 mL) 중 O-(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-{[(트리페닐메틸)아미노]메틸}옥솔란-3-일]옥시}(2-시아노에톡시)술파닐리덴-λ5-포스파닐)아미노]메틸}-4-플루오로옥솔란-3-일 O-2-시아노에틸 포스포노티오에이트 (181, 0.58 g, 0.46 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 디클로로아세트산 (0.24 g, 1.05 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 후속 단계에 어떠한 후처리도 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1009.2.
N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3,12-비스(2-시아노에톡시)-9,18-디플루오로-3,12-디술파닐리덴-2,7,11,16-테트라옥사-4,13-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (183): 상기 반응 용액에 아세토니트릴 (100 mL)에 이어서 트리에틸아민 (20 mL) 및 사염화탄소 (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 183을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1007.2.
디암모늄 [(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디플루오로-3,12-디옥소-12-술파니딜-2,7,11,16-테트라옥사-4,13-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3-일]술파니드 (77): 상기 잔류물을 주위 온도에서 20분 동안 에탄올 중 메탄아민의 30% 용액 (5 mL)으로 처리하였다. 휘발성 유기 화합물을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L의 NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 이내에 2% B에서 6% B; 검출기: 254/210 nm을 사용하여 정제하여 제1 화합물 77 부분입체이성질체를 무색 고체로서 수득하였으며 (10.6 mg, 체류 시간: 7.42분):
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.15 (s, 2H), 8.06 (s, 2H), 6.33 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 5.80 (dd, J = 51.2, 4.8 Hz, 2H), 5.65 - 5.49 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, D2O) δ, -195.73; 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 57.00; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 690.9.
8.25분에서의 보다 느린 피크는 무색 고체로서의 77의 2종의 이성질체의 혼합물이었다 (12.1 mg):
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.37 (s, 0.34H), 8.14 (s, 1.7H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.26 - 5.91 (m, 3H), 5.71 - 5.19 (m, 3H), 5.47 - 5.19 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 27.2, 9.7 Hz, 3H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, D2O) δ -195.78, -197.35; 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 59.32, 57.59; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 690.9.
디암모늄 (1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디플루오로-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트):
(2R,3R,4R,5S)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (183): 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(9-((2S,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (INT-E, 1.00 g, 1.63 mmol)의 용액에 주위 온도에서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.47 g, 2.45 mmol) 및 3-(비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐옥시)프로판니트릴 (0.98 g, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (0.63 g, 3.26 mmol)의 또 다른 배치를 첨가하고, 이어서 물 (0.29 mL, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 5%~80% (30분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 183을 무색 고체로서 수득하였다 (0.58 g, 26%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 - 11.23 (m, 1H), 8.75 - 8.57 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.70 -7.56 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 6H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 6.55 - 6.32 (m, 1H), 6.24 - 5.64 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.25 - 2.91 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -203.18; 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 8.89; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 815.0.
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) (((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)포스포르아미데이트 (184): N-메틸 피롤리돈 (1 mL) 중 (2R,3R,4R,5S)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (100 mg, 0.14 mmol) 및 N-(9-((2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 (183, 51 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (45 mg, 0.35 mmol) 및 사염화탄소 (53 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 디클로로메탄 중 1%~30% 메탄올로 용리시켜 표제 화합물 184를 무색 고체로서 수득하였다 (113 mg, 75%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 2H), 8.78 - 8.57 (m, 3H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 4H), 7.71 - 7.46 (m, 7H), 7.47 - 7.28 (m, 6H), 7.33 - 7.03 (m, 9H), 6.48 -6.25 (m, 2H), 6.18 - 5.45 (m, 4H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 4H), 3.40 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 2H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 9.98, 9.93, 6.78; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1102.0.
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-{[(트리페닐메틸)아미노]메틸}옥솔란-3-일]옥시}(2-시아노에톡시)포스포릴)아미노]메틸}-4-플루오로옥솔란-3-일 2-시아노에틸 포스포네이트 (185): 아세토니트릴 (1 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-((트리틸아미노)메틸)테트라히드로푸란-3-일 (2-시아노에틸) (((2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸)포스포르아미데이트 (184, 200 mg, 0.18 mmol)의 용액에 주위 온도에서 3-([비스[비스(프로판-2-일)아미노]포스파닐]옥시)프로판니트릴 (109 mg, 0.36 mmol) 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (53 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (106 mg, 0.55 mmol) 및 물 (32.7 mg, 1.8 mmol)의 제2 배치를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 역상 C18 칼럼 상에 적용하고, 물 중 0~65% (30분) 아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물 185를 무색 고체로서 수득하였다 (153 mg, 69%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 - 11.23 (m, 2H), 8.82 - 8.61 (m, 3H), 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 4H), 7.72 - 7.06 (m, 22H), 6.63 - 6.23 (m, 2H), 6.25 - 5.31 (m, 4H), 4.46 - 3.90 (m, 6H), 3.50 - 3.05 (m, 4H), 3.05 - 2.70 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -202.92, -202.93, -202.96, -202.97, -203.12, -203.13, -203.68, -203.70, -203.73, -203.93, -203.96, -204.03; 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 9.98, 9.92, 9.89, 9.84, 9.78, 9.04, 8.91, 8.84; LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 1219.4.
(2R,3R,4R,5R)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-2-(아미노메틸)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로옥솔란-3-일]옥시}(2-시아노에톡시)포스포릴)아미노]메틸}-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로옥솔란-3-일 2-시아노에틸 포스포네이트 (186): 디클로로메탄 (10 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-{[(트리페닐메틸)아미노]메틸}옥솔란-3-일]옥시}(2-시아노에톡시)포스포릴)아미노]메틸}-4-플루오로옥솔란-3-일 2-시아노에틸 포스포네이트 (185, 260 mg, 0.21 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 2,2-디클로로아세트산 (109.3 mg, 0.85 mmol)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 977.1.
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-17-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-3,12-비스(2-시아노에톡시)-9,18-디플루오로-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-퓨린-6-일}벤즈아미드 (187): 아세토니트릴 (40 mL) 중 화합물 186의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.34 mmol) 및 사염화탄소 (0.82 g, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다:
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 975.5.
디암모늄 (1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-9,18-디플루오로-3,12-디옥소-4,7,13,16-테트라옥사-2,11-디아자-3λ5,12λ5-디포스파트리시클로[13.3.0.06,10]옥타데칸-3,12-비스(올레이트) (78): 상기 조 화합물 187을 주위 온도에서 30분 동안 에탄올 중 메틸아민의 용액 (10 mL, 30%, w/w)으로 처리하였다. 완결된 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 um; 이동상 A: 물 (플러스 20 mmol/L의 NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 20분 이내에 0% B에서 14% B; 검출기: 254/220 nm; 체류 시간: 11.50분을 사용하여 정제하여 표제 화합물 78을 무색 고체로서 수득하였다 (3.7 mg, 3%):
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.12 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 6.23 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 5.52 - 5.22 (m, 4H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 13.9, 3.3 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, D2O) δ -196.79; 31P NMR (121 MHz, D2O) δ 7.98; LC/MS (ESI, m/z): [(M - 2NH3 - 1)]- = 659.0
생물학적 검정
본원에 기재된 화합물에 의한 STING 경로 활성화는 THP1-듀얼(Dual)™ 세포를 사용하여 측정되었다. 이들 세포는, NFκB 경로 (분비 배아 알칼리성 포스파타제 (SEAP) 발현을 유도함으로써) 및 IRF 경로 (분비 루시페라제 (LUCIA)를 유도함으로써)에 대한 리포터가 되도록 변형된 THP1 단핵구이다. 이들 경로 둘 다는 이들 세포에서 STING 효능제에 의해 활성화된다.
THP1 듀얼™ 세포 (인비보젠(Invivogen)으로부터 입수함)를, 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) 배지 (RPMI), 10% 소 태아 혈청 (FCS), 100 U/ml Pen/Strep, 2 mM L-glut, 10mM HEPES, 및 1 mM 피루브산나트륨을 포함하는 세포 성장 배지 중에서 유지하였다. 검정 전에, 세포를 RPMI, 5% FCS, 100 U/ml Pen/Strep, 2mM L-glut, 10mM HEPES, 및 1 mM 피루브산나트륨을 포함하는 검정 배지로 옮겼다. 이어서, 트리판 블루 배제 검정에 의해 세포를 계수하고, 생존율에 대해 평가하였다.
화합물을, 예를 들어 그의 물 또는 DMSO 중 용해도에 따라 물 또는 DMSO 중에 용해시켰다. 이어서, 화합물을 검정 배지 중에 희석하고, 384-웰 조직 배양 플레이트의 웰 내에 25 μL 부분으로 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 검정 배지 25 μL 중에 첨가하여 웰당 80,000개 세포의 최종 세포 농도가 생성되도록 하였다.
화합물의 각각의 세트에 대해, 2개의 플레이트: 24-시간 검정 지속기간으로 처리된 1개의 플레이트, 및 48-시간 검정 지속기간으로 처리된 1개의 플레이트를 제조하였다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 그의 각각의 검정 지속기간 동안 인큐베이션하였다.
분비 배아 알칼리성 포스파타제 리포터를 검정하기 위해, 세포 상청액 10 μL를 편평 바닥 384 웰 플레이트 내에서 퀀티-블루(QUANTI-Blue) 90 μL와 혼합하였다. 플레이트를 37℃에서 1-2시간 동안 인큐베이션하였다. SEAP 활성을 620 nm에서 분광광도계 세트를 사용하여 측정하였다. 분비 루시페라제 (즉, 루시아(Lucia)) 검정 시에, THP1-블루(THP1-Blue)™ WASG 세포 상청액 10 μL를 플레이팅한 다음, 퀀티 LUC(Quanti LUC) 용액 50 μL를 첨가하였다. 이어서, 웰의 발광을 측정하였다.
하기 표 2는 상기 절차를 사용하여 검정된 화합물의 생물학적 데이터를 도시한다.
표 2.
화합물은 또한, 예를 들어 WO 2015/077354에 기재된 절차를 사용하여 검정될 수 있다.
본 발명의 다수의 실시양태가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시양태도 하기 청구범위의 범주 내이다.
Claims (276)
- 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
A 및 B는 각각 독립적으로 화학식 (i), (ii), (iii), 및 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X 및 X'는 각각 독립적으로 O, S, S(O), SO2, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CH=CH, NR3, 및 N(O-)R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1은 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG1A)(RG1B)이고;
G2는 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG2A)(RG2B)이고;
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로 (예를 들어, F), -CN, -NO2, -N3, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, --C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -+NRb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRd1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, -NRd1S(O)2NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6은 각각 독립적으로 O, S, 및 N-R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, S-; 및 -NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H; 할로; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐; 및 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1A 및 R1B는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-5 시클로알킬을 형성하거나, 또는 4-5개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-2개 (예를 들어, 1개)의 고리 원자는 독립적으로 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥세탄)을 형성하고, 여기서 C3-5 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 각각은 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 H; 할로; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐; 및 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2A 및 R2B는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-5 시클로알킬을 형성하거나, 또는 4-5개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-2개 (예를 들어, 1개)의 고리 원자는 독립적으로 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥세탄)을 형성하고, 여기서 C3-5 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 각각은 1-4개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환될 수 있고,
Z1은 N 또는 C-R4이고;
Z1'는 N 또는 C-H이고;
Z2는 N 또는 C-R4'이고;
Z2'는 N 또는 C-H이고;
Z3은 N-R3 또는 C-R4이고;
각 경우의 Ra1은 독립적으로
1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-10 알킬;
1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-10 할로알킬;
1-3개의 RB로 임의로 치환된 C2-10 알케닐,
1-3개의 RB로 임의로 치환된 C2-10 알키닐,
1-5개의 RC로 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬;
알킬렌이 부착 지점으로서 기능하고, C3-10 시클로알킬이 1-5개의 RC로 임의로 치환된 것인 (C3-10 시클로알킬)-C1-6 알킬렌;
3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴;
알킬렌이 부착 지점으로서 기능하고, 헤테로시클릴이 1-5개의 RC로 임의로 치환된 것인 (상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴)-C1-6 알킬렌;
1-5개의 RD로 임의로 치환된 C6-10 아릴;
5-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-4개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RD로 임의로 치환된 헤테로아릴;
알킬렌이 부착 지점으로서 기능하고, 헤테로아릴이 1-5개의 RD로 임의로 치환된 것인 (상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴)-C1-6 알킬렌
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1은 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)ORa1, -OC(O)H, --C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1은 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성하고;
각 경우의 RG1A, RG1B, RG1A, RG1B, R4, R4', R5, R6, 및 R6'는 독립적으로 H; Ra1; 할로, -CN, -NO2, -N3, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, --C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1, -NRb1Rc1, -N+Rb1Rc1Rd1, -NRd1C(O)H, -NRd1C(O)Ra1, -NRc1C(O)ORa1, -NRd1C(O)NRb1Rc1, -NRd1S(O)Ra1, -NRd1S(O)2Ra1, -NRd1S(O)2NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RA는 독립적으로 -CN; -OH; C1-6 알콕시; C1-6 할로알콕시; -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)OH; -C(O)O(C1-6 알킬); 및 -NR"R"'로부터 선택되고, 여기서 R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RB는 독립적으로 할로; -CN; -OH; C1-6 알콕시; C1-6 할로알콕시; -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)OH; -C(O)O(C1-6 알킬); 및 -NR"R"'로부터 선택되고, 여기서 R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; 할로; -CN; -OH; 옥소; C1-6 알콕시; C1-6 할로알콕시; -C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬; -C(O)(C1-6 알킬); -C(O)OH; -C(O)O(C1-6 알킬); 및 -NR"R"'로부터 선택되고, 여기서 R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 경우의 RD는 독립적으로
-OH, C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -NH2, -NH(C1-4 알킬), 및 -N(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
C1-4 할로알킬;
C2-4 알케닐;
C2-4 알키닐;
할로;
-CN;
-NO2;
-N3;
-OH;
C1-6 알콕시;
C1-6 할로알콕시;
R' 및 R"가 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인 -C(O)NRR';
R' 및 R"가 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인 -SO2NRR';
-C(O)(C1-6 알킬);
-C(O)OH;
-C(O)O(C1-6 알킬);
-SO2(C1-6 알킬),
R" 및 R"'가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, -SO2(C1-6 알킬), -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 -NR"R"';
CH2 (존재하는 경우)가 부착 지점으로서 기능하고, C3-10 시클로알킬이 1-5개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 것인 (C3-10 시클로알킬)-(CH2)0-2;
CH2 (존재하는 경우)가 부착 지점으로서 기능하고, 헤테로시클릴이 1-5개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 것인 (상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴)-(CH2)0-2;
CH2 (존재하는 경우)가 부착 지점으로서 기능하고, 페닐이 할로, C1-4 알킬, -CF3, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -NO2, -N3, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -SO2(CH3), 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 것인 (페닐)-(CH2)0-2;
CH2 (존재하는 경우)가 부착 지점으로서 기능하고, 페닐이 할로, C1-4 알킬, -CF3, -OCH3, -SCH3, -OCF3, -NO2, -N3, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-4 알킬), -SO2(CH3), 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환된 것인 (상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴)-(CH2)0-2
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단 X2, X3, X4 및 X6 중 적어도 1개는 N-R3이고; 추가로 단 화합물은 하기 화합물이 아니다.
- 제1항에 있어서, 화학식 (B)를 갖는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1에 직접 부착된 탄소가 (R)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1에 직접 부착된 탄소가 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X5에 직접 부착된 탄소가 (R)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X5에 직접 부착된 탄소가 (S)-배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 X'가 각각 O인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합인 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 X'가 각각 O이고, G1이 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG1A)(RG1B)이고; G2가 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합인, 화학식 (A')를 갖는 화합물.
- 제11항에 있어서, X 및 X'가 각각 O이고, G1이 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG1A)(RG1B)이고; G2가 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합인, 화학식 (B')를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 X'가 각각 O이고, G1이 (i) X2에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R2A)(R2B)(X6)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합이거나; 또는 C(RG1A)(RG1B)이고; G2가 (i) X4에 직접 부착된 탄소와 (ii) C(R1A)(R1B)(X3)에 직접 부착된 탄소를 연결시키는 결합인, 화학식 (I-A)를 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B가 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제1항 내지 제16항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제1항 내지 제16항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH인 화합물.
- 제21항에 있어서, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제1항 내지 제17항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이거나; 또는 X1이 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이거나; 또는 X1이 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -F, -OH, 또는 -ORa1인 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -F 또는 -OH인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제26항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제26항, 제30항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -OH 또는 -ORa1인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -OH인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이거나; 또는 X1이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제25항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이거나; 또는 X1이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이거나; 또는 X1이 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)이거나; 또는 X1이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제1항 내지 제25항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H 또는 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제1항 내지 제29항 및 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이거나; 또는 X5가 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1이거나; 또는 X5가 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1인 화합물.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -F, -OH, 또는 -ORa1인 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -F 또는 -OH인 화합물.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제39항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제39항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -OH 또는 -ORa1인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -OH인 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1이거나; 또는 X5가 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 또는 -S(O)2NRb1Rc1인 화합물.
- 제1항 내지 제38항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이거나; 또는 X5가 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1이거나; 또는 X5가 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)이거나; 또는 X5가 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제1항 내지 제39항, 제47항 및 제48항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 H 또는 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제1항 내지 제42항 및 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 할로 (예를 들어, -F)인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 H, -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRb1Rc1, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -F, -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -F, -OH, 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -F 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -OH, -ORa1, -SH, -SRa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항, 제56항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 -OH 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 -OH인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 또는 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 또는 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, -F)인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 동일한 것인 (예를 들어, X1 및 X5가 둘 다 -OH이거나; 또는 X1 및 X5가 둘 다 할로 (예를 들어, X1 및 X5가 둘 다 -F)이거나; 또는 X1 및 X5가 둘 다 -ORa1이고, 여기서 Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제24항 및 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 상이한 것인 (예를 들어, X1 및 X5 중 1개가 -OH일 수 있고, 나머지가 할로 (예를 들어, -F)일 수 있거나; 또는 X1 및 X5 중 1개가 -OH일 수 있고, 나머지가 -ORa1일 수 있고, 여기서 Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있거나; 또는 X1 및 X5 중 1개가 -ORa1일 수 있고, 여기서 Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있고, 나머지가 할로 (예를 들어, -F)일 수 있는 것인) 화합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)가 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개 (예를 들어, X2 및 X4; 또는 X3 및 X6)가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지가 O인 화합물.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, L1이인 화합물.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-인 화합물.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 -OH, -ORa1, 또는 O-인 화합물.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 SH 또는 S-인 화합물.
- 제71항에 있어서, L1이 RP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제71항에 있어서, L1이 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, L2가인 화합물.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-인 화합물.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -OH, -ORa1, 또는 O-인 화합물.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 SH 또는 S-인 화합물.
- 제77항에 있어서, L2가 RP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제77항에 있어서, L2가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고/거나, R2A및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R3, Rb1, Rc1, Rd1, 및 Re1 (또는 각 경우의 Rb1 및 Rc1; 또는 각 경우의 Rc1 및 Rd1; 또는 각 경우의 R3; 또는 각 경우의 Re1)이 독립적으로 H; Ra1; -C(O)H, -C(O)Ra1, --C(O)NRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'가 각각 독립적으로 H, 및 1-3개의 RA로 임의로 치환된 C1-4 알킬; -C(O)ORa1, -OC(O)H, -S(O)Ra1, 및 -S(O)2Ra1로부터 선택되거나; 또는
Rb1 및 Rc1이 이들 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3-10개 (예를 들어, 3-6개, 4-6개, 5-6개)의 고리 원자를 포함하며 여기서 1-3개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 1-5개의 RC로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리노, 피페리디닐)을 형성하는 것인
화합물. - 제1항에 있어서,
X1 및 X5가 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 및 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1이이고;
L2가이고;
Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B가 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제43항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제82항 또는 제83항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제82항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 -OH, 또는 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 -OH인 화합물.
- 제82항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지가 O인 화합물.
- 제82항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제82항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 SH 또는 S-인 화합물.
- 제93항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제93항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제82항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물이며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21 및 X41 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X31 및 X61은 O이고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제97항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제97항 또는 제98항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제97항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제97항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제97항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 -OH 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 -OH인 화합물.
- 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 S-인 화합물.
- 제108항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제108항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제97항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물이며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X31 및 X61 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X21 및 X41은 O이고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제112항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제112항 또는 제113항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제112항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제112항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제112항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제112항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제112항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 -OH 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제112항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 -OH인 화합물.
- 제112항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제112항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 S-인 화합물.
- 제123항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제123항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제112항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서,
X1 및 X5가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1이이고;
L2가이고;
Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B가 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제85항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제127항 또는 제128항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제127항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제127항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제127항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제127항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제127항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5 각각이 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제127항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지가 O인 화합물.
- 제127항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제127항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 SH 또는 S-인 화합물.
- 제140항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제140항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제127항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물이며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21 및 X41 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X31 및 X61은 O이고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제144항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제144항 또는 제145항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제144항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제144항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제144항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제144항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제144항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제144항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5 각각이 독립적으로 선택된 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제144항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제144항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 S-인 화합물.
- 제156항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제156항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제144항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물이며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, -C(O)H, -C(O)Ra1, -C(O)NRc1Rd1, -C(O)OH, -C(O)ORa1, -C(=NRe1)NRb1Rc1, -S(O)Ra1, -S(O)NRb1Rc1, -S(O)2Ra1, 및 -S(O)2NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X31 및 X61 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X21 및 X41은 O이고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제160항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제160항 또는 제161항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제160항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제160항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 할로 (예를 들어, F), -CN, 및 -S(O)2Ra1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제160항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 (예를 들어, CF3), 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, 각각의 X1 및 X5가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제160항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 독립적으로 H 및 할로 (예를 들어, F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각의 할로 (예를 들어, F)인 화합물.
- 제160항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제160항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 S-인 화합물.
- 제172항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제172항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제160항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서,
X1 및 X5가 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3, X4 및 X6 중 2개가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
L1이이고;
L2가이고;
Y1 및 Y2가 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B가 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제176항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제176항 또는 제177항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제176항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제176항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제176항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제176항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'는 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제176항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제176항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, X1 및 X5 중 1개가 할로 (예를 들어, -F)이고, 나머지가 -OH인) 화합물.
- 제176항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, X2, X3, X4 및 X6 중 2개가 N-R3 (예를 들어, N-H)이고, 나머지가 O인 화합물.
- 제176항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제176항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 SH 또는 S-인 화합물.
- 제187항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제187항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제176항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물이며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21 및 X41 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X31 및 X61은 O이고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제191항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제191항 또는 제192항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제191항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제191항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제191항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제191항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제191항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제191항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, X1 및 X5 중 1개가 할로 (예를 들어, -F)이고, 나머지가 -OH인) 화합물.
- 제191항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제191항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 S-인 화합물.
- 제201항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제201항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지는 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제97항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물이며,
여기서,
X1 및 X5는 각각 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, -ORa1, -OC(O)H, -OC(O)Ra1, 또는 -OC(O)NRb1Rc1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X31 및 X61 각각은 독립적으로 선택된 N-R3 (예를 들어, N-H)이고;
X21 및 X41은 O이고;
L1은이고;
L2는이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -OH, -ORa1, O-, -SH, -SRa1, 또는 S-로부터 선택되고;
A 및 B는 각각 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제205항에 있어서, A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (ii)를 갖거나; 또는 A가 화학식 (i)을 갖고, B가 화학식 (i)을 갖거나; 또는 A가 화학식 (ii)를 갖고, B가 화학식 (i)을 갖는 것인 화합물.
- 제205항 또는 제206항에 있어서, 각 경우의 Z1이 N이고, Z1'가 N인 화합물.
- 제205항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4 및/또는 R6이 H이거나; 또는 R4가 H 이외의 것이고, R6이 H인) 화합물.
- 제205항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OH이고, R6이 H인 (예를 들어, 특정 실시양태에서, R4가 H이고; 다른 실시양태에서, R4가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제205항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 Z2가 N이고, Z2'가 N이고, Z3이 N-R3 (예를 들어, N-H)인 화합물.
- 제205항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, R6'가 -NRb1Rc1인 (예를 들어, -NH2 또는 -NHRc1이고; 예를 들어, 특정 실시양태에서, R4'가 H이고; 다른 실시양태에서, R4'가 H 이외의 것인) 화합물.
- 제205항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 할로 (예를 들어, -F), -OH, 및 -ORa1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (예를 들어, Ra1이 C1-10 알킬, 예를 들어 C1-4 알킬일 수 있는 것인) 화합물.
- 제205항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X1 및 X5가 독립적으로 할로 (예를 들어, -F) 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (특정 실시양태에서, X1 및 X5 중 1개가 할로 (예를 들어, -F)이고, 나머지가 -OH인) 화합물.
- 제205항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 O-인 화합물.
- 제205항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 S-인 화합물.
- 제215항에 있어서, L1 및 L2 둘 다가 RP 배위를 갖거나, 또는 이들 둘 다가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제215항에 있어서, L1 및 L2 중 1개가 RP 배위를 갖고, 나머지가 SP 배위를 갖는 것인 화합물.
- 제205항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 및 R1B가 각각 H이고, R2A 및 R2B가 각각 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, 표 1에 묘사된 화합물.
- 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- STING와 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, STING 활성을 조정하는 방법.
- 제221항에 있어서, 조정이 STING에 대해 효능작용하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제221항 또는 제222항에 있어서, 시험관내에서 수행되는 것인 방법.
- 제223항에 있어서, STING를 포함하는 1종 이상의 세포를 포함하는 샘플과, 상기 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제224항에 있어서, 1종 이상의 세포 중 적어도 1종이 선천성 면역 세포 (예를 들어, 비만 세포, 대식세포, 수지상 세포 (DC), 및 자연 킬러 세포)인 방법.
- 제225항에 있어서, 상기 접촉이 1종 이상의 암 세포 중 적어도 1종을 사멸시키기에 충분한 면역 반응을 유도하는 것인 방법.
- 제226항에 있어서, 샘플이 1종 이상의 암 세포를 추가로 포함하는 것인 (예를 들어, 여기서 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인) 방법.
- 제221항에 있어서, 생체내에서 수행되는 것인 방법.
- 제228항에 있어서, 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 갖는 대상체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제229항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제229항에 있어서, 질환이 암인 방법.
- 제231항에 있어서, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제231항 또는 제232항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
- 제229항에 있어서, 상기 화합물을 1종 이상의 추가의 암 요법과 조합하여 투여하는 것인 방법.
- 제234항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법이 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제235항에 있어서, 화학요법이 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제236항에 있어서, 1종 이상의 추가의 화학요법제가, 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된 것인 방법.
- 제229항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 종양내로 투여하는 것인 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제220항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제239항에 있어서, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제239항 또는 제240항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
- 제239항에 있어서, 상기 화합물을 1종 이상의 추가의 암 요법과 조합하여 투여하는 것인 방법.
- 제242항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법이 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제243항에 있어서, 화학요법이 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제244항에 있어서, 1종 이상의 추가의 화학요법제가, 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된 것인 방법.
- 제239항 내지 제245항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 종양내로 투여하는 것인 방법.
- 면역 반응의 유도를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제220항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제247항에 있어서, 대상체가 암을 갖는 것인 방법.
- 제248항에 있어서, 대상체가 1종 이상의 암 요법을 받았고/거나, 받고 있고/거나, 받을 것인 방법.
- 제248항에 있어서, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제250항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
- 제247항에 있어서, 면역 반응이 선천성 면역 반응인 방법.
- 제252항에 있어서, 적어도 1종 이상의 암 요법이 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제253항에 있어서, 화학요법이 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제254항에 있어서, 1종 이상의 추가의 화학요법제가, 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된 것인 방법.
- STING-의존성 제I형 인터페론 생산의 유도를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제220항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 STING-의존성 제I형 인터페론 생산을 유도하는 방법.
- 제256항에 있어서, 대상체가 암을 갖는 것인 방법.
- 제257항에 있어서, 대상체가 1종 이상의 추가의 암 요법을 받았고/거나, 받고 있고/거나, 받을 것인 방법.
- 제257항에 있어서, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제259항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
- 제258항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법이 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제261항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법 중 적어도 1종이 화학요법인 방법.
- 제262항에 있어서, 화학요법이 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제263항에 있어서, 1종 이상의 추가의 화학요법제가, 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된 것인 방법.
- 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제220항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
- 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 갖는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제220항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
- 대상체에게 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 제220항에 청구된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물 또는 조성물을, 억압된 또는 손상된 STING 신호전달이 질환의 병리상태 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하여, 상기 질환을 치료하는 것인 치료 방법.
- 제265항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암인 방법.
- 제268항에 있어서, 암이 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피 암종, 방광암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 육종, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양, 위식도 암종, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 간세포성암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수이형성증 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 신생물, 윌름스 종양, 또는 간세포성 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제268항 또는 제269항에 있어서, 암이 불응성 암인 방법.
- 제265항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 1종 이상의 추가의 암 요법과 조합하여 투여하는 것인 방법.
- 제271항에 있어서, 1종 이상의 추가의 암 요법이 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 동결요법 또는 유전자 요법, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제272항에 있어서, 화학요법이 1종 이상의 추가의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제273항에 있어서, 1종 이상의 추가의 화학요법제가, 알킬화제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항대사물 (예를 들어, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (예를 들어, 제I형 토포이소머라제 및/또는 제2형 토포이소머라제; 예를 들어, 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (예를 들어, 악티노마이신, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (예를 들어, 루텐화 호르몬 방출 호르몬 효능제; 예를 들어, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타미드, 플루타미드 및/또는 닐루타미드); 항체 (예를 들어, 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 겜투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항혈관신생제; 시토카인; 혈전제; 성장 억제제; 항연충제; 및 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, PD-1 - PD-L2, 인터류킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질전환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9 - TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클래스 II - LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드 - GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 - CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 포함한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT 및 PVR 패밀리 구성원, KIR, ILT 및 LIR, NKG2D 및 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 - CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린 - TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 수용체를 표적화하는 면역 체크포인트 억제제로부터 선택된 것인 방법.
- 제265항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 종양내로 투여하는 것인 방법.
- 제229항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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