EA046381B1 - Ингибиторы эктонуклеотидазы и способы их применения - Google Patents
Ингибиторы эктонуклеотидазы и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046381B1 EA046381B1 EA202190087 EA046381B1 EA 046381 B1 EA046381 B1 EA 046381B1 EA 202190087 EA202190087 EA 202190087 EA 046381 B1 EA046381 B1 EA 046381B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- nitrogen
- sulfur
- oxygen
- compound according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 108010047482 ectoATPase Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 279
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 205
- -1 C^alkylthio Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 64
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 52
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 claims description 32
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims description 31
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 4
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical group [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 131
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 59
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 52
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 46
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 46
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 44
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 43
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 35
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 35
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 35
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 29
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 27
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 22
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 22
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 21
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 21
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 21
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 20
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 17
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 17
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 17
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 15
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 14
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 12
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 12
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 12
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940127272 CD73 inhibitor Drugs 0.000 description 11
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 9
- MBTURJZVEXPUPL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropurin-6-amine Chemical compound NC1(Cl)N=C(Cl)N=C2N=CN=C12 MBTURJZVEXPUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 9
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 7
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 6
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 6
- PSINDLUNOGABJV-UHFFFAOYSA-N (z)-2-diazonio-1,3-diethoxy-3-oxoprop-1-en-1-olate Chemical compound CCO\C([O-])=C(/[N+]#N)C(=O)OCC PSINDLUNOGABJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEYCKQXGWOPCQS-UHFFFAOYSA-N 2-chloropurine-6,6-diamine Chemical compound NC1(N)N=C(Cl)N=C2N=CN=C12 QEYCKQXGWOPCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 5
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWUBPQVLQOHMKF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2NC=NC2=N1 UWUBPQVLQOHMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 4
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- ZHQRPIRGSWEALJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(1-naphthalenylamino)-9,10-dioxo-2-anthracenesulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NC3=C4C(=O)C5=CC=CC=C5C(=O)C4=C(C(=C3)S(O)(=O)=O)N)=CC=CC2=C1 ZHQRPIRGSWEALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQMYMXRGJWSHH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(4-aminoanilino)-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O ZCQMYMXRGJWSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFBGXLCLNATBFL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(4-hydroxyanilino)-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(N)=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1NC1=CC=C(O)C=C1 KFBGXLCLNATBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPBOOIFXQHPAPJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-anilino-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(N)=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1NC1=CC=CC=C1 OPBOOIFXQHPAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBFSYBSKXOCXQH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-9,10-dioxo-3-sulfoanthracen-1-yl)amino]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O OBFSYBSKXOCXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFWBKUDRXMQSFD-FJXQXJEOSA-M 3-aminopropanoyl-[(1s)-1-carboxy-2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]azanide;zinc Chemical compound [Zn].NCCC(=O)[N-][C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 GFWBKUDRXMQSFD-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 5'-phosphopyridoxal-6-azobenzene-2,4-disulfonic acid Chemical compound O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C(=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1COP(O)(O)=O PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- YYKAKVJFVLBCQB-MEQBGZRUSA-N diethyl 2-[[(3aR,5R,6R,6aR)-6-acetyloxy-6-ethynyl-2,2-dimethyl-5,6a-dihydro-3aH-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@@H]2OC(O[C@@H]21)(C)C)COC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)C#C YYKAKVJFVLBCQB-MEQBGZRUSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940056457 promace Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSBYVRKLPCSLNV-UHFFFAOYSA-M sodium 2,4-dinitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 GSBYVRKLPCSLNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZIGOHMFYRHAO-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1h-pyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1O GLZIGOHMFYRHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVVPFDIKDGCSOA-CEMLEFRQSA-N (3ar,5r,6as)-5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-one Chemical compound C([C@@H]1C([C@H]2OC(C)(C)O[C@H]2O1)=O)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVVPFDIKDGCSOA-CEMLEFRQSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JXFRJOYKTCEJDG-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(anthracen-2-ylamino)-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(NC4=C5C(=O)C6=CC=CC=C6C(=O)C5=C(C(=C4)S(O)(=O)=O)N)=CC=C3C=C21 JXFRJOYKTCEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- XOSSHQAJIWXWOC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[(4-sulfamoylphenyl)carbamothioyl]propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC(=S)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 XOSSHQAJIWXWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMIYBGVXPVNVGQ-IWSSGXCBSA-N 2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-[2-chloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]purin-9-yl]-3-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-[[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)[C@H]1[C@@H]([C@@]([C@H](O1)COC(C(=O)O)(C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)N1C(CCCC1)=O)(O)C#C)O MMIYBGVXPVNVGQ-IWSSGXCBSA-N 0.000 description 2
- HOEQXFUBJFGJKA-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)furan Chemical compound BrCC=1C=COC=1 HOEQXFUBJFGJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYUUHAORVPRPFB-UHFFFAOYSA-N 4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(N)C=C1 WYUUHAORVPRPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- IKJFWUNKUZVHGU-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2NC=NC2=N1 IKJFWUNKUZVHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBXCCANICKCHP-MXHMCPQYSA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@]([C@H](C(O1)O)O)(O)C#C Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@]([C@H](C(O1)O)O)(O)C#C CEBXCCANICKCHP-MXHMCPQYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- LIKZXCROQGHXTI-UHFFFAOYSA-M acid blue 25 Chemical compound [Na+].C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1NC1=CC=CC=C1 LIKZXCROQGHXTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N chembl1234354 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- LJEKHSWUAYJNEP-MAVPEBGTSA-N diethyl 2-(furan-3-ylmethyl)-2-[[(2R,3R,4R)-3,4,5-triacetyloxy-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound O1C=C(C=C1)CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1OC([C@@H]([C@]1(C#C)OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O LJEKHSWUAYJNEP-MAVPEBGTSA-N 0.000 description 2
- PTGIMRMEAXZIGG-SRGAATOTSA-N diethyl 2-(pyridin-4-ylmethyl)-2-[[(2R,3R,4R)-3,4,5-triacetyloxy-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1OC([C@@H]([C@]1(C#C)OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O PTGIMRMEAXZIGG-SRGAATOTSA-N 0.000 description 2
- NPPYYGWVLZZISZ-PSXNISQTSA-N diethyl 2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]-2-(furan-3-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@H]([C@@H]1OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N)Cl)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=COC=C1)C#C NPPYYGWVLZZISZ-PSXNISQTSA-N 0.000 description 2
- XJUHNFDXXBWWRK-IHVPEWQASA-N diethyl 2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]-2-(pyridin-4-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@H]([C@@H]1OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N)Cl)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=NC=C1)C#C XJUHNFDXXBWWRK-IHVPEWQASA-N 0.000 description 2
- YZTHWUUUKLRCEQ-VTSAFAJYSA-N diethyl 2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-[2-chloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]purin-9-yl]-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]-2-[(4-nitrophenyl)methyl]propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@H]([C@@H]1OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(=O)OC(C)(C)C)Cl)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C#C YZTHWUUUKLRCEQ-VTSAFAJYSA-N 0.000 description 2
- FSKGHQAQKMTJQC-SRGAATOTSA-N diethyl 2-[[(2R,3S,4R)-3-acetyloxy-3-(2-cyclopropylethynyl)-4,5-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-benzylpropanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](OC([C@@H]1O)O)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1)C#CC1CC1 FSKGHQAQKMTJQC-SRGAATOTSA-N 0.000 description 2
- VISOYDFKBAHNKC-JCHQDKQGSA-N diethyl 2-[[(2R,3S,4R)-3-ethynyl-3,4,5-trihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-(furan-3-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C(#C)[C@]1([C@H](OC([C@@H]1O)O)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=COC=C1)O VISOYDFKBAHNKC-JCHQDKQGSA-N 0.000 description 2
- PLLOKHOQDFDGMS-QDXKRRSBSA-N diethyl 2-[[(2R,3S,4R)-3-ethynyl-3,4,5-trihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-(pyridin-4-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C(#C)[C@]1([C@H](OC([C@@H]1O)O)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=NC=C1)O PLLOKHOQDFDGMS-QDXKRRSBSA-N 0.000 description 2
- JYZISXVDQQGTCJ-ZSZPVPIUSA-N diethyl 2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Cc1ccccc1)(OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@]1(O)C#C)n1cnc2c(N)nc(Cl)nc12)C(=O)OCC JYZISXVDQQGTCJ-ZSZPVPIUSA-N 0.000 description 2
- ZYTIQBFNHYHRGC-RCPALMFLSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R)-3,4,5-triacetyloxy-3-(2-cyclopropylethynyl)oxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1OC([C@@H]([C@]1(C#CC1CC1)OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O ZYTIQBFNHYHRGC-RCPALMFLSA-N 0.000 description 2
- JQZNZZVYZFDCHA-SLJHHMTISA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R)-3,4,5-triacetyloxy-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1OC([C@@H]([C@]1(C#C)OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O JQZNZZVYZFDCHA-SLJHHMTISA-N 0.000 description 2
- NSNKWKMIXASNOI-SCTDMFTHSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R)-3,4,5-triacetyloxy-3-prop-1-ynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1OC([C@@H]([C@]1(C#CC)OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O NSNKWKMIXASNOI-SCTDMFTHSA-N 0.000 description 2
- IOSMFZJAKDJDPW-ZYPUAGOQSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@]1(C#C)OC(C)=O)OC(C)=O)N1C(NC(C=C1)=O)=O IOSMFZJAKDJDPW-ZYPUAGOQSA-N 0.000 description 2
- RCIUCZATYPHGIB-CXTGMDAPSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-(2-cyclopropylethynyl)oxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@]1(C#CC1CC1)OC(C)=O)OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N)Cl RCIUCZATYPHGIB-CXTGMDAPSA-N 0.000 description 2
- NCMCTRZDZLUMDH-WXVXSOMFSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-prop-1-ynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@]1(C#CC)OC(C)=O)OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N)Cl NCMCTRZDZLUMDH-WXVXSOMFSA-N 0.000 description 2
- JJRWSTKICPJURM-QMJZEAEBSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-[6-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-chloropurin-9-yl]-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@]1(C#C)OC(C)=O)OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)Cl JJRWSTKICPJURM-QMJZEAEBSA-N 0.000 description 2
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000045309 human NT5E Human genes 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- VZPXDCIISFTYOM-UHFFFAOYSA-K trisodium;1-amino-4-[4-[[4-chloro-6-(3-sulfonatoanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-3-sulfonatoanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1NC(C=C1S([O-])(=O)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 VZPXDCIISFTYOM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCUWFNYGOFTCQ-DCDYHQBJSA-N (2R,3R,4R,5S)-2-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-ethynyloxolan-3-ol Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)[C@@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@H]1O)C#C)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C PGCUWFNYGOFTCQ-DCDYHQBJSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(iodomethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CI)OCC PNFHTBDRPOJJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMTQJHIRBXSJII-UUTQCIBDSA-N 2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-3-prop-1-ynyloxolan-2-yl]methoxy]-2-benzylpropanedioic acid Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)[C@H]1[C@@H]([C@]([C@H](O1)COC(C(=O)O)(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)(C#CC)O)O LMTQJHIRBXSJII-UUTQCIBDSA-N 0.000 description 1
- NIESPCVYJGWOHD-YGRIRRHQSA-N 2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-(furan-3-ylmethyl)propanedioic acid Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)[C@H]1[C@@H]([C@@]([C@H](O1)COC(C(=O)O)(C(=O)O)CC1=COC=C1)(O)C#C)O NIESPCVYJGWOHD-YGRIRRHQSA-N 0.000 description 1
- LAFIDMDFRIJNOJ-VJKWSTCDSA-N 2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-[[4-[1-(methoxymethyl)-2-oxopyridin-3-yl]phenyl]methyl]propanedioic acid Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)[C@H]1[C@@H]([C@@]([C@H](O1)COC(C(=O)O)(C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C=1C(N(C=CC=1)COC)=O)(O)C#C)O LAFIDMDFRIJNOJ-VJKWSTCDSA-N 0.000 description 1
- IWGQJNAZGZERSN-ISWKXVRNSA-N 2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-benzylpropanedioic acid Chemical compound Nc1nc(Cl)nc2n(cnc12)[C@@H]1O[C@H](COC(Cc2ccccc2)(C(O)=O)C(O)=O)[C@](O)(C#C)[C@H]1O IWGQJNAZGZERSN-ISWKXVRNSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical class CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAODVYSHVFGDIW-LLKNDRQVSA-N 2-benzyl-2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-ethynyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]propanedioic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O[C@H](COC(CC2=CC=CC=C2)(C(O)=O)C(O)=O)[C@]1(O)C#C)N1C=CC(=O)NC1=O RAODVYSHVFGDIW-LLKNDRQVSA-N 0.000 description 1
- CYYQMAWUIRPCNW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-9-methyl-8-(triazol-2-yl)purin-6-amine Chemical compound CN1C2=NC(CCCC)=NC(N)=C2N=C1N1N=CC=N1 CYYQMAWUIRPCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELZCGMVHLQNSO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Cl)=C1 QELZCGMVHLQNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical class CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNTUFQBOKZSPI-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methylsulfonyl]aniline;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(CS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 CTNTUFQBOKZSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical group OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010080422 CD39 antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100029723 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001015220 Homo sapiens Myelin-associated oligodendrocyte basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- AEULVFLPCJOBCE-UHFFFAOYSA-N LSM-3027 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCCN1C(N=C(N)N2C3=NC(=N2)C=2OC=CC=2)=C3C=N1 AEULVFLPCJOBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N MK-2206 Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100024551 Mus musculus Msx3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032977 Myelin-associated oligodendrocyte basic protein Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 101100043434 Oryza sativa subsp. japonica SERR gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 201000000331 Testicular germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019493 VAB-IV protocol Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VWPKTLHIPUOPII-PZWMLRQASA-N [(3R,4R,5R)-2,4-diacetyloxy-5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-ethynyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1O[C@@H]([C@@]([C@H]1OC(C)=O)(C#C)OC(C)=O)CO[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C)(C)C VWPKTLHIPUOPII-PZWMLRQASA-N 0.000 description 1
- GZZBZWITJNATOD-UHFFFAOYSA-N [4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CO)C=C1 GZZBZWITJNATOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJBCTFVENNIOV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC#C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC#C[Mg+] YVJBCTFVENNIOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RODSONJTKNJRCK-DPYGLTESSA-N [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@]([C@H]([C@@H](O1)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)Cl)O)(O)C#C Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@]([C@H]([C@@H](O1)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)Cl)O)(O)C#C RODSONJTKNJRCK-DPYGLTESSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N afatinib dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N 0.000 description 1
- 229960002736 afatinib dimaleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006061 anatumomab mafenatox Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- VEJLEEFUXFQSHP-SJKOYZFVSA-N atl-444 Chemical compound C1[C@H](C)CCC[C@@]1(O)C#CC1=NC(N)=C(N=CN2CC#C)C2=N1 VEJLEEFUXFQSHP-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- JBFDZEJAJZJORO-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.1.0]hept-3-ene Chemical compound C1C=CCC2CC21 JBFDZEJAJZJORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCRRIOWFXXDTHV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]oct-3-ene Chemical compound C1C=CCC2CCC21 DCRRIOWFXXDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZUBXWEQBPUJR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octane Chemical compound C1CCCC2CCC21 RPZUBXWEQBPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N bmn-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Chemical class 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound [O-]C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYRRZITSZDHKN-WODMUGMNSA-N chlvpp protocol Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1.OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JCYRRZITSZDHKN-WODMUGMNSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorotitanium Chemical compound Cl[Ti]Cl.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLRKPMKVKAFNW-ODULNIPZSA-N diethyl 2-[[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyl-4-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-2-benzylpropanedioate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC(=N1)Cl)[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O1)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1)C#C)O ZFLRKPMKVKAFNW-ODULNIPZSA-N 0.000 description 1
- RXISOUJMTVCATQ-WEMWZYORSA-N diethyl 2-[[(3aR,5R,6R,6aR)-6-acetyloxy-6-(2-cyclopropylethynyl)-2,2-dimethyl-5,6a-dihydro-3aH-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@@H]2OC(O[C@@H]21)(C)C)COC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)C#CC1CC1 RXISOUJMTVCATQ-WEMWZYORSA-N 0.000 description 1
- SQAKEMPTVIRTBV-ISJRUSPKSA-N diethyl 2-[[(3aR,5R,6R,6aR)-6-acetyloxy-6-ethynyl-2,2-dimethyl-5,6a-dihydro-3aH-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]methoxy]-2-(furan-3-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@@H]2OC(O[C@@H]21)(C)C)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=COC=C1)C#C SQAKEMPTVIRTBV-ISJRUSPKSA-N 0.000 description 1
- SUKXLNWWUYCZKE-ZBNTXBBCSA-N diethyl 2-[[(3aR,5R,6R,6aR)-6-acetyloxy-6-ethynyl-2,2-dimethyl-5,6a-dihydro-3aH-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]methoxy]-2-(pyridin-4-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@]1([C@H](O[C@@H]2OC(O[C@@H]21)(C)C)COC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=NC=C1)C#C SUKXLNWWUYCZKE-ZBNTXBBCSA-N 0.000 description 1
- WFWLDKGKLVPUEN-RYVXYRFYSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3-ethynyloxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@]1(C#C)OC(C)=O)OC(C)=O)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N)Cl WFWLDKGKLVPUEN-RYVXYRFYSA-N 0.000 description 1
- SMFNJDQGCZQPMP-YUBNGQEKSA-N diethyl 2-benzyl-2-[[(2R,3S,4R)-3-ethynyl-3,4,5-trihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]propanedioate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)OC[C@H]1OC([C@@H]([C@@]1(O)C#C)O)O SMFNJDQGCZQPMP-YUBNGQEKSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- ZYVZWCILYQDHNU-TTWKNDKESA-L disodium;3-[8-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-7-methyl-2,6-dioxo-1-prop-2-ynylpurin-3-yl]propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC=CC(\C=C\C=2N(C=3C(=O)N(CC#C)C(=O)N(CCCOP([O-])([O-])=O)C=3N=2)C)=C1 ZYVZWCILYQDHNU-TTWKNDKESA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- STJIISDMSMJQQK-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylmethanol Chemical compound OCC=1C=COC=1 STJIISDMSMJQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006867 granzyme B production Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical class [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 229950009028 istradefylline Drugs 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N norbornane Chemical compound C1CC2CCC1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- DTYWJKSSUANMHD-UHFFFAOYSA-N preladenant Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1N1CCN(CCN2C3=C(C4=NC(=NN4C(N)=N3)C=3OC=CC=3)C=N2)CC1 DTYWJKSSUANMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008939 preladenant Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000010568 pulmonary mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYBXSZMNKDOUCA-UHFFFAOYSA-J rhodium(2+);tetraacetate Chemical compound [Rh+2].[Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SYBXSZMNKDOUCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- JZAMQDDHRXHDFR-UHFFFAOYSA-N sch-412348 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1F JZAMQDDHRXHDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical class CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diazide Chemical compound [N-]=[N+]=NS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] HSVFKFNNMLUVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H suramin(6-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIWMZEDYOYVEFG-NANZAVOOSA-N tert-butyl N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-ethynyl-3-hydroxyoxolan-2-yl]-2-chloropurin-6-yl]carbamate Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)Cl)O)C#C IIWMZEDYOYVEFG-NANZAVOOSA-N 0.000 description 1
- HQLPTGWVGVQYHL-VTSAFAJYSA-N tert-butyl N-[9-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-3a-ethynyl-2-sulfanylidene-6,6a-dihydro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]-2-chloropurin-6-yl]carbamate Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@H]1O[C@H]([C@H]2[C@@]1(OC(O2)=S)C#C)N1C2=NC(=NC(=C2N=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)Cl HQLPTGWVGVQYHL-VTSAFAJYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- ZHKMVECXITZAPL-SNSGICDFSA-N tsvpp protocol Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ZHKMVECXITZAPL-SNSGICDFSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Предпосылки изобретения
CD73, также называемый 5'-нуклеотидазой (5'-NT) или экто-5'-нуклеотидазой (Ecto 5'NTase), представляет собой мембраносвязанный фермент клеточной поверхности, основная роль которого заключается в катализировании превращения внеклеточных нуклеотидов (например, АМФ) в их соответствующие нуклеозиды (например, аденозин). CD73 обнаружен в большинстве тканей и экспрессируется в лимфоцитах, эндотелиальных клетках и эпителиальных клетках. Он также широко экспрессируется во многих опухолевых клеточных линиях и, в частности, активируется в раковых тканях (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013).
В тандеме с CD39 (экто-АТФаза), CD73 генерирует аденозин из АТФ/АМФ, который часто выделяется из поврежденных или воспаленных клеток во внеклеточную среду. Внеклеточный аденозин, продуцируемый CD73, взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белком, на клетках-мишенях. Важным последующим эффектом этой передачи сигналов является усиленная иммуносупрессия через ряд путей. Например, CD73 представляет собой ко-сигнальную молекулу на T-лимфоцитах. В нормальных условиях внеклеточный уровень аденозина способствует самоограничивающемуся иммунному ответу, который предотвращает чрезмерное воспаление и повреждение тканей. Для опухолей эффект аномально повышенного CD73 заключается в том, что результирующие повышенные уровни аденозина, катализируемые CD73, приводят к ингибированию противоопухолевой реакции иммунной системы.
Хотя CD73 играет роль в иммуносупрессии рака, более высокая экспрессия CD73 связана с различными стадиями прогрессирования опухоли, включая васкуляризацию опухоли, инвазивность и метастазирование, а также с более коротким временем выживания пациентов с раком молочной железы. Некоторые из этих наблюдений являются результатом фермент-независимой функции CD73 в качестве молекулы адгезии, необходимой для связывания лимфоцитов с эндотелием.
В целом, CD73 стал важной мишенью для разработки новых методов лечения злокачественного новообразования, либо в виде отдельных препаратов, либо в сочетании с другими противораковыми препаратами. Действительно, объединение моноклональных антител к CD73 с антителами для других химиотерапевтических мишеней повышает ответ и выживаемость на моделях рака у животных (Allard et al., Clin. Cancer Res., 19:5626-35, 2013).
Многие из современных методов лечения рака и химиотерапевтических средств не могут успешно лечить всех пациентов или все симптомы у пролеченных пациентов, и многие из этих способов лечения связаны с нежелательными побочными эффектами. Поскольку у некоторых видов рака развивается устойчивость к различным химиотерапевтическим агентам, необходимы альтернативные методы лечения рака. Таким образом, существует необходимость в дополнительных соединениях и способах лечения рака и других заболеваний.
Сущность изобретения
В настоящем документе описаны соединения формулы (I):
(I) или их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарства, где Y представляет собой
Het представляет собой гетероциклил или гетероарил;
R1a выбран из H, галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, амидо, C1-6aлкила, гидроксиС1-6алкила, амино-С1-6алкила, -O-C(O)-O-C1-6aлкила, С1-6ацилокси, С|-6а1кокси, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R1b выбран из H, галогена, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R2a выбран из галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, С1-6ацилокси, -О-С(О)-О-С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R2b выбран из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила, предпочтительно замещенного или незамещенного С2алкинила, наиболее предпочтительно незамещенного С2алкинила;
- 1 046381
R3 выбран из H и алкила;
R4 выбран из H, алкила, CN, арила, гетероарила, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) и -P(O)(OR11)(NR13R14);
R5 выбран из H, циано, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила, гетероаралкила и -C(O)OR9;
R6 выбран из -C(O)OR9, -C(O)NR16R17 и -P(O)(OR11)(OR12);
R9 независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила;
R10 независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, амино, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила; и каждый из R11 и R12 независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила; или
R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил;
R13 представляет собой H или алкил;
R14 представляет собой алкил или аралкил;
каждый R15 независимо выбран из гидрокси, алкоксиацилокси и NR13R14;
каждый R16 и R17 независимо выбран из H, гидрокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила; или
R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) включенные соединения соответствуют условиям a) и b); или a) и c); где:
a) соединение не является
- 2 046381
b) если каждый из R4 и R6 представляет собой -C(O)OH и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце гетероциклильным или гетероарильным заместителем, то заместитель фенильного кольца выбран из незамещенного или замещенного пирролидинила, пиперазинонила, пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила; и
c) если R4 представляет собой -C(O)OH или тетразолил, R6 представляет собой -C(O)OH, и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, тогда либо бензилфенильное кольцо, либо второе фенильное кольцо замещено -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или алкил.
R4
R5^l
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой к В других вариантах осуоо R’kll II /р\р-|— о15 \//
R15 ществления Y представляет собой
- 3 046381
В определенных предпочтительных вариантах осуществления: а) соединение не является
b) R2b выбран из галогена, C2-6αлкила, C2-6αлкенила и ^^алкинила, предпочтительно замещенного или незамещенного С2алкинила, наиболее предпочтительно незамещенного С2алкинила; и либо
с) R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце заместителем, выбранным из незамещенного или замещенного пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила, либо
d) R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, замещенным -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для применения у субъекта при лечении или профилактике рака, содержащей эффективное количество какого-либо из соединений, описанных в настоящем документе, (например, соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты могут быть использованы для лечения или профилактики состояния или заболевания, описанных в настоящем документе.
В настоящем документе описаны способы лечения заболеваний и состояний, при которых эффективным является ингибирование CD73, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения формулы (I)
- 4 046381 или любого из описанных в настоящем документе вариантов его осуществления). В некоторых вариантах осуществления пациент человек нуждается в таком лечении. Эти заболевания включают, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования, такие как рак легких, рак почки, рак кожи, рак молочной железы и рак яичников. Другие заболевания и состояния, которые можно лечить с использованием способов, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, неврологические, нейродегенеративные расстройства и заболевания ЦНС, такие как депрессия и болезнь Паркинсона, церебральные и сердечные ишемические заболевания, нарушения сна, фиброз, иммунные и воспалительные расстройства.
В настоящем документе предложены комбинированные препараты соединений формулы (I) с моноклональными антителами и другими химиотерапевтическими агентами, которые могут усиливать терапевтическую пользу, выходящую за пределы одной только адъювантной терапии.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1A демонстрирует увеличение % CD8+ клеток от CD45+ клеток в опухолях EG7 мышей, получавших соединение 9.
Фиг. 1B демонстрирует инверсию эффективности при применении соединения 9, когда клетки CD8+ деплетированы анти-CD8 антителом.
Фиг. 2A демонстрирует инверсию АМФ-опосредованной супрессии CD8+ T -клеток с применением ингибитора CD73 Соединения 9, включая EC50=11,6 нМ для пролиферации CD8+ T-клеток.
Фиг. 2B демонстрирует EC50=9,6 нМ для активации CD8+ T-клеток.
Фиг. 2C демонстрирует EC50=4,5 нМ для продукции IFN-гамма.
Фиг. 2D демонстрирует EC50=5,6 нМ для продукции Гранзима B.
Фиг. 3A демонстрирует действие соединения 9 на пролиферацию определенных клеточных линий, включая сопоставимый % выживаемости клеток EG7, линии клеток T-клеточной лимфомы мыши.
Фиг. 3B демонстрирует сопоставимый % выживаемости клеток A375, линии клеток меланомы человека.
Фиг. 3C демонстрирует сопоставимый % разделенных клеток CD8+ T-клеток человека.
Фиг. 4A демонстрирует эффективность соединения 9, оцененную в отношении CD73- и CD73экспрессирующих клеток SK-MEL-28.
Фиг. 4B демонстрирует EC50=0,17 нМ для рекомбинантных CD73 человека.
Фиг. 4C демонстрирует EC50=0,38 нМ для плазменных CD73 человека.
Фиг. 4D демонстрирует EC50=0,21 нМ для поверхностного количественного анализа клеток CD73 человека.
Фиг. 5A демонстрирует уровень соединения 9 в плазме мыши
Фиг. 5B демонстрирует ингибирование CD73 в плазме мыши.
Фиг. 6A демонстрирует эффективность соединения 9 против опухолей EG7.
Фиг. 6B демонстрирует эффективность соединения 9 против опухолей CT26.
Фиг. 7A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии соединением 9, а также при комбинированной терапии с применением анти-PD-LT антитела.
Фиг. 7B-7E демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 7B представлен носитель. На фиг. 7C представлено анти-PD-Ll антитело. На фиг. 7D представлено соединение 9. На фиг. 7E представлено соединение 9+анmи-PD-L1.
Фиг. 8A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии соединением 9, а также при комбинированной терапии с применением оксалиплатина.
Фиг. 8B-8E демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 8B представлен носитель. На фиг. 8C представлен оксалиплатин. На фиг. 8D представлено соединение 9. На фиг. 8E представлено соединение 9+оксалиплатин.
На фиг. 9A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии соединением 9, а также при комбинированной терапии с применением доксорубицина.
Фиг. 9B-9E демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 9B представлен носитель. На фиг. 9C представлено доксорубицин. На фиг. 9D представлено соединение 9. На фиг. 9E представлено соединение 9+доксорубицин.
На фиг. 10A демонстрирует суб-наномолярное ингибирование активности CD73 в сыворотке при плоскоклеточном раке области головы и шеи (HNSCC) при применении соединения 9.
Фиг. 10B демонстрирует суб-наномолярное ингибирование активности CD73 в сыворотке при раке яичников при применении соединения 9.
Фиг. 10C демонстрирует суб-наномолярное ингибирование активности CD73 в сыворотке при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом (ТНРГЖ) при применении соединения 9.
Фиг. 10D демонстрирует суб-наномолярное ингибирование активности CD73 в сыворотке при раке пищевода при применении соединения 9.
Фиг. 11 демонстрирует нормализованные уровни экспрессии мРНК CD73 в опухолевых и нормальных тканях.
Фиг. 12A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии соединением 9, а также при
- 5 046381 комбинированной терапии с применением доцетаксела в модели опухоли EG7.
Фиг. 12B-12E демонстрируют отдельные повторения уменьшения объема опухоли.
Фиг. 12B демонстрирует носитель. На фиг. 12C представлено соединение 9. На фиг. 12D представлен доцетаксел. На фиг. 12E представлено соединение 9+доцетаксел.
Фиг. 13А демонстрирует, что соединение 9 снижает рост сформировавшихся опухолей EG7.
Фиг. 13B-13D демонстрируют отдельные повторения уменьшения объема опухоли.
На фиг. 13В представлен носитель. Фиг. 13С представлено дозирование соединения 9, начатое в день 1. Фиг. 13D представлено дозирование соединения 9, начатое в день 6.
Подробное описание изобретения
Определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, общепринятые для специалиста в данной области техники по настоящему описанию. Следующие ссылки дают специалисту общее определение многих терминов, используемых в этом описании: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); и Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Как используется в настоящем документе, следующие термины имеют значения, приписанные им ниже, если не указано иное.
В некоторых вариантах осуществления химические структуры представлены вместе с соответствующим химическим названием. В случае несоответствий преимущество имеет химическая структура, а не название.
В этом описании термины содержит, содержащий, заключающий и имеющий и тому подобное могут иметь значение, приписанное им в Патентном законе США, и могут означать включает, включающий и тому подобное; выражения по существу состоящий из или состоит по существу аналогичным образом имеют значение, указанные в Патентном законе США, и термин является открытым, что допускает присутствие более того, что указано, если основные или новые характеристики того, о чем говорится, не по существу меняются при наличии более того, что указано, но исключают варианты осуществления по предшествующему уровню техники.
Если специально не указано или не очевидно из контекста, то как используется в настоящем документе, термин или понимается как включающий. Если специально не указано или не очевидно из контекста, как используется в настоящем документе, формы единственного числа понимаются охватывающими как единственное, так и множественное число.
Термин ацил является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС^)-, предпочтительно, алкилС(О)-.
Термин ациламино является принятым в данной области техники и относится к аминогруппе, замещенной ацильной группой, и может быть представлен, например, формулой гидроюр6илС(О^Н-.
Термин ацилокси является принятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидроюр6илС(О)О-, предпочтительно, алкилС(О)О-.
Термин алкокси относится к алкильной группе, предпочтительно, низшей алкильной группе, имеющей присоединенный к ней атом кислорода. Характерные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и тому подобное.
Термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенный алкоксигруппой, и может быть представлен общей формулой алкил-O-алкил.
Термин алкенил, как используется в настоящем документе, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, и предназначен для включения как незамещенных алкенилов, так и замещенных алкенилов, последние из которых относятся к алкенильный фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода алкенильной группы. Такие заместители могут быть на одном или более атомах углерода, которые включены или не включены в одну или более двойных связей. Более того, такие заместители включают все те, которые предусмотрены для алкильных групп, как обсуждается ниже, за исключением случаев, когда не позволяет стабильность. Например, предполагается замещение алкенильной группы одним или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами.
Алкильная группа или алкан представляет собой прямой или разветвленный неароматический углеводород, который является полностью насыщенным. Обычно алкильная группа с прямой или разветвленной цепью имеет от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 10, если не указано иное. Примеры групп с прямой и разветвленной алкильной группой включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил и октил. Алкильная группа с неразветвленной или разветвленной цепью C1-C6 также упоминается как группа низший алкил.
Более того, термин алкил (или низший алкил), как используется по всему описанию, в примерах и формуле изобретения, предназначены для включения как незамещенных алкилов, так и замещенных алкилов, последние из которых относятся к алкильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода углеводородного скелета. Такие заместители, если не
- 6 046381 указано иное, могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области техники будет понятно, что фрагменты, заместители в углеводородной цепи, сами могут быть замещенными, если это необходимо. Например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорильных (включая фосфонат и фосфинат), сульфонильных (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат) и силильных групп, а также простые эфиры, алкилтио, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбоксилаты и сложные эфиры), -CF3, -CN и тому подобное. Примеры замещенных алкилов описаны ниже. Циклоалкилы могут быть далее замещены алкилами, алкенилами, алкокси, алкилтио, аминоалкилами, карбонил-замещенными алкилами, -CF3, -CN и тому подобное.
Термин Cx.y, когда используется в сочетании с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, предназначен для включения групп, которые содержат от x до y атомов углерода в цепи. Например, термин Сх-уалкил относится к замещенным или незамещенный насыщенным углеводородным группам, включая алкил с прямой цепью и алкил с разветвленной цепью, которые содержат от x до y атомов углерода в цепи, включая галогеналкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил и т.д. C0 алкил обозначает водород, где группа находится в концевом положении, связь является внутренней. Термины С2-уалкенил и С2-уалкинил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению на алкилах, описанных выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь, соответственно.
Термин алкиламино, как используется в настоящем документе, относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой.
Термин алкилтио, как используется в настоящем документе, относится к тиоловой группе, замещенной алкильной группой, и может быть представлен общей формулой алкил S-.
Термин алкинил, как используется в настоящем документе, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, и предназначен для включения как незамещенных алкинилов, так и замещенных алкинилов, последние из которых относятся к алкинильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода алкинильной группы. Такие заместители могут быть на одном или более атомах углерода, которые включены или не включены в одну или более тройных связей. Более того, такие заместители включают в себя все те, которые предусмотрены для алкильных групп, как обсуждалось выше, за исключением случаев, когда не позволяет стабильность. Например, предполагается замещение алкенильной группы одним или более алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероциклильными или гетероарильными группами.
Термин амид, как используется в настоящем документе, относится к группе,
II R3® хЛ,/ ''rM где каждый R30 независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два R30, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термины амин и амино являются известными в области техники и относятся как к незамещенным, так и замещенным аминам и их солям, например, к группе, которая может быть представлена
где каждый R31 независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два R31, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре. Термин аминоалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенный аминогруппой.
Термин аралкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенный арильной группой.
Термин арил, как используется в настоящем документе, включает замещенные или незамещенные ароматические группы с одним кольцом, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно, кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно, 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних ко
- 7 046381 лец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и тому подобное.
Термин карбамат является принятым в данной области техники и относится к группе
где R32 и R33 независимо представляют собой водород или гидрокарбильную группу, такую как алкильная группа, или R32 и R33, взятые вместе с промежуточным атомом(ами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термины карбоцикл и карбоциклический, как используется в настоящем документе, относятся к насыщенному или ненасыщенному кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод. Термин карбоцикл включает как ароматические карбоциклы, так и неароматические карбоциклы. Неароматические карбоциклы включают как циклоалкановые кольца, в которых все атомы углерода являются насыщенными, так и циклоалкеновые кольца, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь.
Термин карбоцикл включает 5-7 членные моноциклические и 8-12 членные бициклические кольца. Каждое кольцо бициклического карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Карбоцикл включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный карбоцикл относится к бициклическому карбоциклу, в котором каждое из колец разделяет два соседних атома с другим кольцом. Каждое кольцо конденсированного карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. В примере варианта осуществления ароматические кольцо, например, фенил, может быть конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например, циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном. Любая комбинация насыщенных, ненасыщенных и ароматических бициклических колец, насколько позволяет валентность, включена в определение карбоциклический. Примеры карбоциклов включают циклопентан, циклогексан, бицикло[2,2,1]гептан, 1,5-циклооктадиен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4,2,0]окт-3-ен, нафталин и адамантан. Примеры конденсированных карбоциклов включают декалин, нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4,2,0]октан, 4,5,6,7-тетрагидро-Ш-инден и бицикло[4,1,0]гепт-3-ен. Карбоциклы могут быть замещены по любому или более положениях, способных нести атом водорода.
Циклоалкильная группа представляет собой циклический углеводород, который является полностью насыщенным. Циклоалкил включает моноциклические и бициклические кольца. Обычно моноциклическая циклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 10 атомов углерода, более обычно, от 3 до 8 атомов углерода, если не указано иное. Второе кольцо бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкил включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин конденсированный циклоалкил относится к бициклическому циклоалкилу, в котором каждое из колец имеет два общих соседних атома с другим кольцом. Второе кольцо конденсированного бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкенильная группа является циклической углеводородной, содержащей одну или более двойных связей.
Термин карбоциклилалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной карбоциклической группой.
Термин карбонат является принятым в данной области техники и относится к группе -OCO2-R34, где R34 представляет собой гидрокарбильную группу.
Термин карбокси, как используется в настоящем документе, относится к группе, представленной формулой -CO2H.
Термин сложный эфир, как используется в настоящем документе, относится к группе -C(O)OR35, где R35 представляет собой гидрокарбильную группу.
Термин простой эфир, как используется в настоящем документе, относится к гидрокарбильной группе, соединенной через атом кислорода с другой гидрокарбильной группой. Соответственно, простой эфирный заместитель гидрокарбильной группы может представлять собой гидрокарбил-O-. Простые эфиры могут быть либо симметричными или несимметричными. Примеры простых эфиров включают, но этим не ограничиваются, гетероцикл-O-гетероцикл и арил-O-гетероцикл. Простые эфиры включают алкоксиалкильные группы, которые могут быть представлены общей формулой алкил-O-алкил.
Термины гало и галоген, как используются в настоящем документе, означают галоген и включает хлор, фтор, бром и йод.
Термины гетаралкил и гетероаралкил, как используется в настоящем документе, относятся к алкильной группе, замещенной гетарильной группой.
Термин гетероалкил, как используется в настоящем документе, относится к насыщенной или ненасыщенной цепи атомов углерода и по меньшей мере одному гетероатому, где два гетероатома не являются соседними.
Термины гетероарил и гетарил включают замещенные или незамещенные ароматические одно
- 8 046381 кольцевые структуры, предпочтительно, 5-7-членные кольца, более предпочтительно, 5-6-членные кольца, где кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно, один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил включают также полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобное.
Термин гетероатом, как используется в настоящем документе, означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.
Термины гетероциклил, гетероцикл и гетероциклический относятся к замещенным или незамещенным неароматическим кольцевым структурам, предпочтительно, 3-10-членным кольцам, более предпочтительно, 3-7-членным кольцам, где кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно, от одного до четырех гетероатом, более предпочтительно, один или два гетероатома. Термины гетероциклил и гетероциклический включают также полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и тому подобное.
Термин гетероциклилалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой.
Термин гидрокарбил, как используется в настоящем документе, относится к группе, которая связана через атом углерода, у которого не имеется заместителя =O или =S, и обычно содержит по меньшей мере одну углерод-водородную связь и, преимущественно, углеродный скелет, но, необязательно, может включать гетероатомы. Таким образом, группы, подобные метилу, этоксиэтилу, 2-пиридилу и трифторметилу, рассматриваются как гидрокарбил в целях настоящей заявки, но не такие заместители, как ацетил (который имеет =O заместитель на связывающем атоме углерода) и этокси (который присоединен через атом кислорода, а не атом углерода). Гидрокарбильные группы включают, но этим не ограничиваются, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероциклил, алкил, алкенил, алкинил и их комбинации.
Термин гидроксиалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной гидроксигруппой.
Термин низший, когда используется в сочетании с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, предназначен для включения групп, где в заместителе имеется десять или менее неводородных атомов, предпочтительно, шесть или менее. Низший алкил, например, относится к алкильной группе, которая содержит десять или менее атомов углерода, предпочтительно, шесть или менее. В некоторых вариантах осуществления ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил, или алкокси заместители, определенные в настоящем документе, представляют собой, соответственно, низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкокси, представлены ли они сами по себе или в сочетании с другими заместителями, таких как гидроксиалкил и аралкил в описаниях (в этом случае, например, атомы в арильной группе не учитываются при подсчете атомов углерода в алкильном заместителе).
Термины полициклил, полицикл и полициклический относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилам, циклоалкенилам, циклоалкинилам, арилам, гетероарилам и/или гетероциклилам), в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец, например, кольца представляют собой коденсированные кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах осуществления каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно, от 5 до 7.
Термин силил относится к группе кремния с тремя присоединенными к ней гидрокарбильными фрагментами.
Термин замещенный относится к фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на одном или более атомах углерода основной цепи. Понятно, что замещение или замещенный включает в себя неявное условие, что такое замещение соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т. д. Как используется в настоящем документе, термин замещенный предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органические соединения. Допустимые заместители могут быть одним или более и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений.
- 9 046381
Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например, галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат) алкокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в данной области будет понятно, что заместители сами могут быть замещены, если это необходимо. Если специально не указано, что они являются незамещенными, ссылки на химические фрагменты в данном описании понимаются как включающие замещенные варианты. Например, ссылка на арильную группу или фрагмент неявно включает как замещенные, так и незамещенные варианты.
Термин сульфат известен в данной области техники и относится к группе -OSO3H или ее фармацевтически приемлемой соли.
Термин сульфонамид известен в данной области техники и относится к группе, представленной общими формулами
где R36 и R37 независимо представляют водород или гидрокарбил, такой как алкил, или R36 и R37, взятые вместе с промежуточным атомом(ами) образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термин сульфоксид является принятым в данной области техники и относится к группе -S(O)-R38, где R38 представляет собой гидрокарбил.
Термин сульфонат является принятым в данной области техники и относится к группе -SO3H или ее фармацевтически приемлемой соли.
Термин сульфон является принятым в данной области техники и относится к группе -S(O)2-R39, где R39 представляет собой гидрокарбил.
Термин тиоалкил, как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной тиоловой группой.
Термин сложный тиоэфир, как используется в настоящем документе, относится к группе C(O)SR40 или -SC(O)R40, где R10 представляет собой гидрокарбил.
Термин простой тиоэфир, как используется в настоящем документе, эквивалентен простому эфиру, где атом кислорода заменен на атом серы.
Термин мочевина является принятым в данной области техники и может быть представлен общей формулой
где R41 и R42 независимо представляют собой водород или гидрокарбил, такой как алкил, или любое наличие R41, взятого вместе с R42 и промежуточным атомом(ами), образует гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
Термин защитная группа относится к группе атомов, которая, будучи присоединенной к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскирует, уменьшает или предотвращает реакционную способность функциональной группы. Как правило, защитная группа может быть выборочно удалена по желанию в ходе синтеза. Примеры защитных групп можно найти в обзорах Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Характерные азотзащитные группы включают, но этим не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилил-этансульфонил (TES), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитро-вератрилоксикарбонил (NVOC) и тому подобное. Характерные гидроксилзащитные группы включают, но этим не ограничиваются, такие, где гидроксильная группа является либо ацилированной (этерифицированной), либо алкилированной, такой как бензиловый и тритиловый простые эфиры, а также простые алкиловые эфиры, простые тетрагидропираниловые эфиры, простые триалкилсилиловые эфиры (например, TMS или TIPS группы), простые гликолевые эфиры, такие как производные этиленгликоля и пропиленгликоля и простые аллиловые эфиры.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть рацемическими. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть обогащены одним энантиомером. Например, соединение по изобретению может иметь э.и. более чем
- 10 046381 примерно 30% э.и., примерно 40% э.и., примерно 50% э.и., примерно 60% э.и., примерно 70% э.и., примерно 80% э.и., примерно 90% э.и. или даже примерно 95% э.и. или более. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут иметь более одного стереоцентра. В некоторых таких вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение по изобретению может иметь ди более чем примерно 30% д.и., примерно 40% д.и., примерно 50% д.и., примерно 60% д.и., примерно 70% д.и., примерно 80% д.и., примерно 90% д.и. или даже примерно 95% д.и. или более.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат может быть обогащен, чтобы обеспечить преимущественное содержание одного энантиомера соединения (например, формулы (I)). Энантиомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере, около 60 мольных процентов одного энантиомера или, более предпочтительно, по меньшей мере, около 75, около 90, около 95 или даже около 99 мольных процентов. В некоторых вариантах осуществления соединение, обогащенное одним энантиомером, по существу не содержит другого энантиомера, где по существу не содержит означает, что рассматриваемое вещество составляет менее чем около 10%, или менее чем около 5%, или менее чем около 4%, или менее чем около 3%, или менее чем около 2%, или менее чем около 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, например, в композиции или смеси соединений. Например, если композиция или смесь соединений содержит около 98 г первого энантиомера и около 2 г второго энантиомера, можно сказать, что она содержит около 98 мольных процентов первого энантиомера и только около 2% второго энантиомера.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический препарат может быть обогащен, чтобы обеспечить преимущественное содержание одного диастереомера соединения (например, формулы (I)). Диастереомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере, около 60 мольных процентов одного диастереомера или, более предпочтительно, по меньшей мере около 75, около 90, около 95 или даже около 99 мольных процентов.
Термин субъект, к которому применяют введение, включает, но не ограничивается этим, людей (то есть мужчины или женщины любой возрастной группы, например, педиатрический субъект (например, младенцы, дети, подростки) или взрослые (например, молодой взрослый, взрослый среднего возраста или пожилой)) и/или других приматов (например, яванские макаки, макаки-резус); млекопитающих, включая коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птиц, включая коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси, перепела и/или индюки. Предпочтительными субъектами являются люди.
Как используется в настоящем документе, терапевтический агент, который предупреждает расстройство или патологическое состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке приводит к снижению случаев возникновения расстройства или патологического состояния в обработанном образце относительно необработанного контрольного образца, или задерживает возникновение, или снижает тяжесть одного или более симптомов расстройства или патологического состояния относительно необработанного контрольного образца.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение известен в данной области техники и включает введение субъекту одной или более описанных композиций. При введении до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или иного нежелательного состояния субъекта) лечение является профилактическим (то есть защищает субъекта от развития нежелательного состояния), а при введении после проявления нежелательного состояния лечение является терапевтическим (то есть предназначено для уменьшения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).
Термин пролекарство предназначен для охвата соединений, которые при физиологических условиях преобразуются в терапевтически активные агенты по настоящему изобретению (например, соединение формулы I). Общий способ получения пролекарства заключается во включении одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая желаемую молекулу. В других вариантах осуществления пролекарство преобразуется в результате ферментативной активности у субъекта. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления некоторые или все соединения формулы (I) в составе, представленном выше, могут быть заменены соответствующим подходящим пролекарством, например, где гидроксил в исходном соединении представлен в виде сложного эфира либо карбоната, либо карбоновой кислоты.
Эффективное количество, как используется в настоящем документе, относится к количеству, которое является достаточным для достижения желаемого биологического эффекта. Терапевтически эффективное количество, как используется в настоящем документе, относится к количеству, которое является достаточным для достижения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество может относиться к количеству, которое является достаточным для улучшения по меньшей мере одного признака или симптома злокачественного новообразования.
- 11 046381
Ответ на метод лечения может включать, среди прочего, уменьшение или ослабление негативных симптомов, уменьшение прогрессирования заболевания или его симптомов, увеличение благоприятных симптомов или клинических исходов, уменьшение побочных эффектов, стабилизацию заболевания, частичное или полное излечение от болезни.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения предложено соединение формулы (I):
или их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарства, где Y представляет собой
Het представляет собой гетероциклил или гетероарил;
R1a выбран из галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, амидо, C1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, амино^^алкила, -O-C(O)-O-C1-6αлкила, C1-6ацилокси, C1-^kokcu, ^^алкенила, и ^^алкинила;
R1b выбран из H, галогена, C1-6αлkила, гидрокси^^алкила, амино^^алкила, А^алкенила и А^алкинила;
R2a выбран из галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, Аралкила, гидрокси-C1-6αлkила, амино-А^алкила, А^ацилокси, —O—C(O)—O—C1—6αлkила, C1-6αлкокси, ^^алкенила и ^^алкинила;
R2b выбран из галогена, C1-6aлкила, А^алкенила и ^^алкинила, предпочтительно замещенного или незамещенного С2алкинила, наиболее предпочтительно незамещенного С2алкинила;
R3 выбран из H и алкила;
R4 выбран из H, алкила, CN, арила, гетероарила, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) и -P(O)(OR11)(NR13R14);
R5 выбран из H, циано, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила, гетероаралкила и -C(O)OR9;
R6 выбран из -C(O)OR9, -C(O)NR16R17 и -P(O)(OR11)(OR12);
R9 независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила;
R10 независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, амино, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила; и каждый из R11 и R12 независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила; или
R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил; и
R13 представляет собой H или алкил;
R14 представляет собой алкил или аралкил;
каждый R15 независимо выбран из гидрокси, алкоксиацилокси и NR13R14;
каждый R16 и R17 независимо выбран из H, гидрокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила; или
R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил.
- 12 046381
В определенных предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) включенные соединения соответствуют условиям a) и b); или a) и c); где:
a) соединение не является
b) если каждый из R4 и R6 представляет собой -C(O)OH и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце гетероциклильным или гетероарильным заместителем, то заместитель фенильного кольца выбран из незамещенного или замещенного пирролидинила, пиперазинонила, пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила; и
c) если R4 представляет собой -C(O)OH или тетразолил, R6 представляет собой -C(O)OH, и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, тогда либо бензилфенильное кольцо, либо второе фенильное кольцо замещено -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или алкил.
- 13 046381
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения предложено соединение формулы (II):
(П) или их фармацевтически приемлемые соли и/или пролекарства, где
Het представляет собой гетероциклил или гетероарил;
R1a выбран из галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, амидо, C1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, амино-С1-6алкила, -O-C(O)-O-C1-6алкила, С1-6ацилокси, С1-6алкокси, С2-6алкенила, и С2-6алкинила;
R1b выбран из H, галогена, C1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R2a выбран из галогена, гидрокси, циано, азидо, амино, С1-6алкила, гидрокси-C1-6αлкила, амино-C1-6алкила, С1-6ацилокси, -O-C(O)-O-C1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R2b выбран из H, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила;
R3 выбран из H и алкила;
R4 выбран из алкила, арила, гетероарила, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12) и -P(O)(OR11)(NR13R14);
R5 выбран из H, циано, алкила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, аралкила, гетероаралкила и -C(O)OR9;
R6 выбран из -C(O)OR9, -C(O)NR11R12 и -P(O)(OR11)(OR12);
R9 независимо выбран из H, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила;
R10 независимо выбран из алкила, алкенила, алкинила, амино, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила; и каждый из R11 и R12 независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила; или
R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетеро циклил; и
R13 представляет собой H или алкил; и
R14 представляет собой алкил или аралкил; при условии, что a), b) и c) или a), b) и d);
a) соединение не является
- 14 046381
ci или
Cl
b) R2b выбран из галогена, С2-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила, предпочтительно замещенного или незамещенного С2алкинила, наиболее предпочтительно незамещенного С2алкинила;
c) если каждый из R4 и R6 представляет собой -C(O)OH и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце гетероциклильным или гетероарильным заместителем, то заместитель фенильного кольца выбран из незамещенного или замещенного пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила; и
d) если R4 представляет собой -C(O)OH или тетразолил, R6 представляет собой -C(O)OH, и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, тогда либо бензилфенильное кольцо, либо второе фенильное кольцо замещено -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или алкил.
- 15 046381
В определенных предпочтительных вариантах осуществления: a) соединение не является
;и , или
N
CI
b) R2b выбран из галогена, С2-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила, предпочтительно замещенного или незамещенного С2алкинила, наиболее предпочтительно незамещенного С2алкинила; и либо
c) R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце заместителем, выбранным из незамещенного или замещенного пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила, либо
d) R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, замещенным -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или алкил.
В следующих абзацах описываются различные варианты осуществления соединений формулы (I) или II, которые могут быть объединены в любой комбинации в соответствии с формулами, определенными выше.
В определенных вариантах осуществления R1a представляет собой H или гидрокси. В определенных вариантах осуществления R1b представляет собой H или гидроксил. В других вариантах осуществления R1a представляет собой гидрокси и R1b представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления R2a представляет собой С1-6алкил. В определенных вариантах осуществления R2b представляет собой С2.6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил, предпочтительно замещенный или незамещенный С2алкинил, такой как этинил. В определенных предпочтительных вариантах осуществления R2a представляет собой Me и R2b представляет собой этинил. В некоторых вариантах
- 16 046381 осуществления R2a представляет собой гидрокси и R2b представляет собой этил или винил. В других предпочтительных вариантах осуществления R2a представляет собой гидрокси и R2b представляет собой этинил. В некоторых вариантах осуществления R2b представляет собой пропинил, бутинил,
или незамещенный, или замещенный
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет следующую структуру:
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет следующую структуру:
В некоторых вариантах осуществления R1a имеет α-конфигурацию. Например, соединение формулы (I) может иметь структуру (IA):
(IA)
Также соединение формулы (II) может иметь структуру (IIAa):
(II Аа)
В альтернативных вариантах осуществления R1a имеет β-конфигурацию. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (IB):
рЗ
(IB)
В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет структуру (IIBa):
В дополнительных вариантах осуществления соединений формулы (I), например, как описано вы
- 17 046381 ше, R2a представляет собой α-конфигурацию. Например, соединение формулы (I) может иметь структуру (IC):
В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет структуру (IICa):
В альтернативных вариантах осуществления R2a имеет β-конфигурацию. В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (ID):
В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет структуру (IIDa):
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (I) имеет структуру (IE):
В некоторых таких вариантах осуществления соединение формулы (II) имеет структуру (IIEa):
В особенно предпочтительных таких вариантах осуществления R1a представляет собой гидрокси, R2a представляет собой гидрокси, и R2b выбран из метила, этила, винила и этинила, наиболее предпочтительно этинила. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы (IE) R1a представляет собой гидрокси, R2a представляет собой гидрокси и R2b представляет собой этинил. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы (IIEa) R1a представляет собой
- 18 046381 гидрокси, R2a представляет собой гидрокси и R2b представляет собой этинил.
R4 rs-J /ь.
В определенных вариантах осуществления Y представляет собой R
В некоторых вариантах осуществления R4 выбран из -C(O)OR9, -C.’(O)NRR12, -S(O)2R10 и -P(O)(OR11)(OR12). В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой -C(O)OR9 и R9 представляет собой H или алкил. В других вариантах осуществления R4 представляет собой -C(O)NR11R12. В определенных вариантах осуществления каждый R11 и R12 независимо выбран из H и алкила; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил. В других вариантах осуществления R4 представляет собой -S(O)2R10 и R10 представляет собой алкил или арил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 представляет собой -C(O)OR9 и R9 представляет собой H или алкил, например, H или С1-6алкил. В других вариантах осуществления R6 представляет собой -C(O)NR11R12. В определенных вариантах осуществления каждый R11 и R12 независимо выбран из H и алкила; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7членный гетероциклил.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления каждый из R4 и R6 представляет собой -C(O)OH, наиболее предпочтительно, при этом R5 представляет собой бензил, например, как более подробно обсуждается ниже.
В определенных вариантах осуществления R5 выбран из H, алкила, аралкила и гетероаралкила. В определенных таких вариантах осуществления каждый алкил, аралкил и гетероаралкил в R5 незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкокси, карбонила, амино, амидо, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила. В других вариантах осуществления заместители в алкиле, аралкиле и гетероаралкиле у R5 выбраны из галогена, галогеналкила, алкокси, карбонила, арила, гетероциклила и гетероарила. В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой аралкил, например, замещенный в арильном кольце 5-7-членным гетероциклилом или 5-7-членным гетероарилом. В определенных конкретных вариантах осуществления R5 выбран из H, метила, этила, -СН2-этинила и -СН2-винила. В других вариантах осуществления R5 выбран из бензила, -СН2-пиридила, -CH2-пиридазинила, -СН2-оксазолила, -СН2-тиофенила, -СН2-фуранила, -СН2-тиазолила и -СН2-бензотиазолила, предпочтительно бензила и -СН2-тиофенила.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце (например, в пара-положении) гетероциклильным или гетероарильным заместителем, предпочтительно, при этом заместитель фенильного кольца выбран из замещенного пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила. В некоторых вариантах осуществления заместитель фенильного кольца представляет собой пиперазинонил. В определенных таких вариантах осуществления пиперидонил, тетрагидропиримидонил, пиридонил или пиридил замещен одним или более из алкила, гидроксиалкила или алкоксиалкила.
В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой аралкил или гетероаралкил с пара-заместителем в арильном или гетероарильном кольце, выбранным из гетероциклила, гетероарила и арила; и
R2b представляет собой метил, этил или С2-6алкинил.
- 19 046381
В определенных предпочтительных вариантах осуществления R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце (например, в положении 4)
- 20 046381
В определенных вариантах осуществления R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце (например, в положении 4)
В некоторых вариантах осуществления
представляет собой
- 21 046381
- 22 046381
- 23 046381
- 24 046381
- 25 046381
О о r1® || ||
R15 о 10
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой · В определенных вариантах осуществления каждый R15 представляет собой гидрокси.
В определенных вариантах осуществления Het выбран из 6-10-членного арила, 5-8-членного гетероциклила, 5-8-членного моноциклического или 5-10-членного бициклического гетероарила и может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, карбонила, амино, амидо, алкилтио, алкоксикарбонила, циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила. В некоторых вариантах осуществления заместители Het выбраны из галоге на, галогеналкила, амино и гетероциклила. В определенных вариантах осуществления Het представляет собой азотсодержащий гетероциклил или гетероарил, предпочтительно присоединенный к сердцевинно му кольцу через атом азота гетероциклильного или гетероарильного кольца. В некоторых вариантах
осуществления Het представляет собой
В других вариантах осуществления Het представляет
- 26 046381 собой
В других вариантах осуществления Het представляет собой Ra
где Z представляет собой CH или N;
Ra выбран из H, галогена, гидрокси, алкила, тиофенила, -NR7R8, аралкила, арила и гетероарила, предпочтительно из H, Cl, -NR7R8, и фенила;
Rb выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкилтио, амидо, карбонила, амидо и гетероарила;
R7 выбран из H, гидрокси, алкила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила и гетероциклила и
R8 представляет собой H или алкил или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероцик лильное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления Het представляет собой
В определенных вариантах осуществления Z представляет собой CH. В других вариантах осуществления Z представляет собой N.
В определенных вариантах осуществления Ra выбран из H, галогена, алкила, тиенил, -NR7R8, арила и гетероарила, предпочтительно из H, Cl, -NR7R8, и фенила; В некоторых вариантах осуществления Ra представляет собой -NR7R8.
В определенных вариантах осуществления Rb выбран из галогена, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, амидо, карбонила, амидо и гетероарила. В некоторых вариантах осуществления Rb выбран из Cl, -CF3, карбонила и -CONH2.
В некоторых вариантах осуществления Het представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из H, алкила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила и гетероциклила. В определенных вариантах осуществления R7 представляет собой алкил или циклоалкил, например, когда алкил или циклоалкил незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, алкокси, арила, амино и циклоалкила. В других вариантах осуществления R7 представляет собой аралкил или гетероаралкил, например, где аралкил или гетероаралкил незамещен или замещен галогеном или алкилом.
В некоторых вариантах осуществления R8 выбран из H, метила и этила.
В других вариантах осуществления R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо, например, выбранное из азетидинила, морфолино, пирролидинила и азепанила.
Способы применения.
В настоящем документе представлены способы ингибирования CD73 в клетке, включающие контактирование клетки с соединением по изобретению, таким как соединение формулы (I), или его фарма- 27 046381 цевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления контакт с клеткой проводят у субъекта, нуждающегося в этом, и, таким образом, происходит лечение заболевания или расстройства, опосредованное аденозином.
Также в настоящем документе описаны способы лечения заболевания или расстройства, опосредуемого аденозином, включающие введение соединения по изобретению, такого как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе описаны способы лечения рака, включающие введение соединения по данному изобретению, такого как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Аденозин действует на различные иммунные клетки, вызывая иммуносупрессию, и иммуносупрессивные эффекты эктонуклеотидаз, повышающие уровень аденозина, также связаны с усилением инфекции клеток млекопитающих паразитами, грибами, бактериями и вирусами. Помимо иммуносупрессивных эффектов, аденозин также играет роль в модулировании сердечно-сосудистой системы (в качестве вазодилататора и сердечного депрессора), центральной нервной системы (ЦНС) (вызывая седативный, анксиолитический и противоэпилептический эффекты), дыхательной системы (вызывая бронхоконстрикцию), почек (обладая двухфазным действием; вызывая вазоконстрикцию в низких концентрациях и вазодилатацию в высоких дозах), жировых клеток (ингибируя липолиз) и тромбоцитов (в качестве антиагреганта). Кроме того, аденозин также способствует фиброзу (избыточной продукции матрикса) в различных тканях. Следовательно, улучшенное лечение, нацеленное на CD73, предоставит препараты для лечения широкого спектра состояний, помимо злокачественного новообразования, включая церебральную и сердечную ишемическую болезнь, фиброз, иммунные и воспалительные расстройства (например, воспалительное нарушение моторики кишечника), неврологические, нейродегенеративные и ЦНС расстройства и заболевания (например, депрессия, болезнь Паркинсона) и нарушения сна.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, опосредованное аденозином, выбрано из церебральной ишемической болезни, злокачественного новообразования, ишемической болезни сердца, депрессии, фиброза, иммунного расстройства, воспалительного расстройства (например, воспалительного нарушения моторики кишечника), неврологического расстройства или заболевания, нейродегенеративного расстройства или заболевания (например, болезнь Паркинсона), расстройств и заболеваний ЦНС и нарушений сна.
Описанные в настоящем документе способы могут быть использованы для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, включая рак мочевого пузыря, рак костей, рак головного мозга (включая глиобластому), рак молочной железы, рак сердца, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак пищевода, фибросаркому, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак головы и шеи, саркому Капоши, рак почки (включая почечно-клеточную аденокарциному), лейкоз, рак печени, рак легких (включая немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких и слизистоэпидермоидный рак легких), лимфому, меланому, миелому, рак яичников (включая аденокарциному яичников), рак поджелудочной железы, рак полового члена, рак предстательной железы, рак зародышевых клеток яичка, тимому и карциному тимуса.
В некоторых вариантах осуществления субъект страдает злокачественным новообразованием, выбранным из рака молочной железы, рака головного мозга, рака толстой кишки, фибросаркомы, рака почки, рака легкого, меланомы, рака яичника и рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает злокачественным новообразованием, выбранным из рака молочной железы, рака толстой кишки, фибросаркомы, меланомы, рака яичников и рака предстательной железы. В других вариантах осуществления субъект страдает злокачественным новообразованием, выбранным из рака головного мозга, рака молочной железы, рака почки, рака легкого, меланомы и рака яичников. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает плоскоклеточной карциномой области головы и шеи, раком яичников, раком молочной железы или раком пищевода. В других вариантах осуществления субъект страдает раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком желудка, раком области головы и шеи, раком толстой кишки, раком легкого или раком почки. В еще других вариантах осуществления субъект страдает раком молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой аденокарциному молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой тройной негативный рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления способы лечения или профилактики злокачественного новообразования могут быть продемонстрированы одним или более ответами, такими как повышенный апоптоз, ингибирование роста опухоли, уменьшение метастазирования опухоли, ингибирование метастазирования опухоли, уменьшение плотности микрососудов, уменьшение неоваскуляризации, ингибирование миграции опухоли, регрессия опухоли и увеличение выживаемости субъекта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство, опосредованное аденозином, представляет собой заболевание или расстройство, опосредованное активностью CD73. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению, такие как соединения формулы (I), могут быть использованы в качестве ингибиторов CD73.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, позволяют лечить или предотвращают сердечно-сосудистые заболевания с использованием ингибиторов CD73. Му
- 28 046381 тантные гены, кодирующие CD73, приводят к обширной кальцификации артерий нижних конечностей и мелких суставных капсул, что связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Hilaire et al., N. Engl. J. Med, 364(5): 432-442, 2011).
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, позволяют лечить или предотвращать злокачественное новообразование с использованием ингибиторов CD73. Малая интерферирующая РНК CD73 и моноклональные антитела против CD73 показали значительный эффект при лечении или профилактике злокачественного новообразования (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 13: 842-857, 2013). Существует тесная корреляция между экспрессией CD73 и способностью раковых клеток мигрировать, проникать и прилипать к внеклеточному матриксу (ECM) (Antonioli 2013; Antonioli et al., Trends Cancer, 2(2): 95-109, 2016).
В некоторых вариантах осуществления лечение или профилактика злокачественного новообразования с помощью ингибиторов CD73 могут быть продемонстрированы одним или более ответами, выбранными из активации, клональной экспансии и хомингом T-клеток, специфичных к опухоли (Antonioli 2016). В других вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, увеличивают количество эффекторных T-лимфоцитов (например, цитолитических эффекторных T-лимфоцитов).
Комбинированное лечение
В некоторых вариантах осуществления способ лечения или профилактики рака может включать введение ингибитора CD39 совместно с одним или более другими химиотерапевтическими агентами. В одном варианте осуществления ингибитор CD73 представляет собой соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I). Другие химиотерапевтические агенты могут включать CD73специфические моноклональные антитела, которые усиливают действие других антител и препаратов изза повышенной общей активности иммунной системы (более низкая T-регуляторная функция и более высокая T-эффекторная функция и т.д.) (Antonioli 2016).
В некоторых вариантах осуществления способ лечения или профилактики злокачественного новообразования может включать введение соединения по изобретению вместе с одним или более другими химиотерапевтическими агентами.
Химиотерапевтические агенты, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, включают следующие: 1-амино-4-фениламино-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат (кислотный синий 25), 1-амино-4-[4-гидроксифениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1амино-4-[4-аминофениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[1-нафтиламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[4-фтор-2-карбоксифениламино]-9,10диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[2-антрацетиламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, ABT-263, дималеат афатиниба, акситиниб, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, APCP, аспарагиназа, AZD5363, вакцина бацилл Кальметта-Герена (БЦЖ), бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, в-метилен-ADP (AOPCP), бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, кампотецин, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, церитиниб, хлорамбуцил, хлорохин, цисплатин, кладибин, клодронат, кобиметинбин, колхицин, кризотиниб, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дексаметазон, дихлорацетат, диенестрол, диэтилстилбестрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, экземестан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гефитиниб, гемцитабин, генистеин, гозерелин, GSK1120212, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, иксабепилон, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролид, левамизол, ломустин, лонидамин, мехлорэтамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, милтефозин, митомицин, митотан, митоксантрон, МК-2206, мутамицин, №(4-сульфамоилфенилкарбамотиоил)пиваламид, NF279, NF449, нилутамид, нокодазол, октреотид, олапариб, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пазопаниб, пемексетред, пентостатин, перифозин, PF-04691502, пликамицин, помалидомид, порфимер, PPADS, прокарбазин, кверцетин, ралтитрексед, рамуцирумаб, реактивный синий 2, ритуксимаб, ролофилин, ромидепсин, рукапариб, селуметиниб, сиролимус, 2,4-динитробензолсульфонат натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сурамин, талазопариб, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, дихлорид титаноцена, тонапофиллин, топотекан, траметиниб, трастузумаб, третиноин, велипариб, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и вориностат (SAHA). В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, включают: ABT-263, дексаметазон, 5-фторурацил, PF-04691502, ромидепсин и вориностат (SAHA). В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, включают: 1-амино-4-фениламино-9,10-диоксо-9,10дигидроантрацен-2-сульфонат (кислота синяя 25), 1-амино-4-[4-гидроксифенил-амино]-9,10-диоксо-9,10дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[4-аминофениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2сульфонат, 1 -амино-4-[1 -нафтиламино] -9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1 -амино-4-[4фтор-2-карбоксифениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, 1-амино-4-[2антрацениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфонат, APCP, в-метилен-ADP (AOPCP),
- 29 046381 капецитабин, кладрибин, цитарабин, флударабин, доксорубицин, гемцитабин, N-(4сульфамоилфенилкарбамотиоил) пиваламид, NF279, NF449, PPADS, кверцетин, реактив синий 2, ролофилин натрий 2,4-динитробензолсульфонат, сумарин и тонапофиллин.
Для лечения злокачественного новообразования были разработаны многие комбинированные препараты. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению (например, соединения формулы (I)) могут вводиться совместно с комбинированной терапией. Примеры комбинированных препаратов, с которыми могут вводиться соединения по изобретению, включены в табл. 1.
Таблица 1
Пример комбинаторной терапии для лечения рака
Название | Терапевтические агенты |
ABV | доксорубицин, блеомицин, винбластин |
ABVD | доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин |
АС (молочная железа) | доксорубицин, циклофосфамид |
АС (саркома) | доксорубицин, цисплатин |
АС (нейробластома) | циклофосфамид, доксорубицин |
АСЕ | циклофосфамид, доксорубицин, этопозид |
АСе | циклофосфамид, доксорубицин |
AD | доксорубицин, дакарбазин |
АР | доксорубицин, цисплатин |
ARAC-DNR | цитарабин, даунорубицин |
B-CAVe | блеомицин, ломустин, доксорубицин, винбластин |
BCVPP | кармустин, циклофосфамид, винбластин, прокарбазин, |
преднизон | |
ВЕАСОРР | блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, |
винкристин, прокарбазин, преднизон, филграстим | |
ВЕР | блеомицин, этопозид, цисплатин |
BIP | блеомицин, цисплатин, ифосфамид, месна |
ВОМР | блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин |
СА | цитарабин, аспарагиназа |
САВО | цисплатин, метотрексат, блеомицин, винкристин |
CAF | циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил |
CAL-G | циклофосфамид, даунорубицин, винкристин, преднизон, |
аспарагиназа | |
CAMP | циклофосфамид, доксорубицин, метотрексат, прокарбазин |
САР | циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин |
CAV | циклофосфамид, доксорубицин, винкристин |
CAVE ADD | CAV и этопозид |
CA-VP16 | циклофосфамид, доксорубицин, этопозид |
СС | циклофосфамид, карбоплатин |
CDDP/VP-16 | цисплатин, этопозид |
CEF | циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил |
СЕРР(В) | циклофосфамид, этопозид, преднизон, вместе или |
без/блеомицина | |
CEV | циклофосфамид, этопозид, винкристин |
CF | цисплатин, фторурацил или карбоплатин фторурацил |
CHAP | циклофосфамид или циклофосфамид, альтретамин, |
- 30 046381
доксорубицин, цисплатин | |
ChlVPP | хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизон |
CHOP | циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон |
CHOP-BLEO | добавка блеомицина к CHOP |
CISCA | циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин |
CLD-BOMP | блеомицин, цисплатин, винкристин, митомицин |
CMF | метотрексат, фторурацил, циклофосфамид |
CMFP | циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, преднизон |
CMF VP | циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон |
CMV | цисплатин, метотрексат, винбластин |
CNF | циклофосфамид, митоксантрон, фторурацил |
CNOP | циклофосфамид, митоксантрон, винкристин, преднизон |
COB | цисплатин, винкристин, блеомицин |
CODE | цисплатин, винкристин, доксорубицин, этопозид |
COMLA | циклофосфамид, винкристин, метотрексат, лейковорин, цитарабин |
COMP | циклофосфамид, винкристин, метотрексат, преднизон |
Схема Купера | циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон |
COP | циклофосфамид, винкристин, преднизон |
COPE | циклофосфамид, винкристин, цисплатин, этопозид |
COPP | циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон |
СР (хронический лимфолейкоз) | хлорамбуцил, преднизон |
СР (рак яичников) | циклофосфамид, цисплатин |
CVD | цисплатин, винбластин, дакарбазин |
CVI | карбоплатин, этопозид, ифосфамид, месна |
С VP | циклофосфамид, винкристин, преднизон |
CVPP | ломустин, прокарбазин, преднизон |
CYVADIC | циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дакарбазин |
DA | даунорубицин, цитарабин |
DAT | даунорубицин, цитарабин, тиогуанин |
- 31 046381
DAV | даунорубицин, цитарабин, этопозид |
DCT | даунорубицин, цитарабин, тиогуанин |
DHAP | цисплатин, цитарабин, дексаметазон |
DI | доксорубицин, ифосфамид |
DTIC/T амоксифен | дакарбазин, тамоксифен |
DVP | даунорубицин, винкристин, преднизон |
EAP | этопозид, доксорубицин, цисплатин |
EC | этопозид, карбоплатин |
EFP | этопозид, фторурацил, цисплатин |
ELF | этопозид, лейковорин, фторурацил |
EMA 86 | митоксантрон, этопозид, цитарабин |
EP | этопозид, цисплатин |
EVA | этопозид, винбластин |
FAC | фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид |
FAM | фторурацил, доксорубицин, митомицин |
FAMTX | метотрексат, лейковорин, доксорубицин |
FAP | фторурацил, доксорубицин, цисплатин |
F-CL | фторурацил, лейковорин |
FEC | фторурацил, циклофосфамид, эпирубицин |
FED | фторурацил, этопозид, цисплатин |
FL | флутамид, лейпролид |
FZ | флутамид, имплант гозерелина ацетата |
HDMTX | метотрексат, лейковорин |
Hexa-CAF | альтретамин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил |
ШМТХ/6-МР | метотрексат, меркаптопурин, лейковорин |
IE | ифосфамид, этопозид, месна |
IfoVP | ифосфамид, этопозид, месна |
IPA | ифосфамид, цисплатин, доксорубицин |
M-2 | винкристин, кармустин, циклофосфамид, преднизон, мелфалан |
MAC-III | метотрексат, лейковорин, дактиномицин, циклофосфамид |
МАСС | метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, ломустин |
- 32 046381
MACOP-B | метотрексат, лейковорин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, преднизон |
MAID | месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин |
m-BACOD | блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон, метотрексат, лейковорин |
MBC | метотрексат, блеомицин, цисплатин |
MC | митоксантрон, цитарабин |
MF | метотрексат, фторурацил, лейковорин |
MICE | ифосфамид, карбоплатин, этопозид, месна |
MINE | месна, ифосфамид, митоксантрон, этопозид |
мини-ВЕАМ | кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан |
MOBP | блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин |
MOP | мехлорэетамин, винкристин, прокарбазин |
MOPP | мехлорэетамин, винкристин, прокарбазин, преднизон |
MOPP/ABV | мехлорэетамин, винкристин, прокарбазин, преднизон, доксорубицин, блеомицин, винбластин |
MP (множественная миелома) | мелфалан, преднизон |
MP (рак простаты) | митоксантрон, преднизон |
MTX/6-MO | метотрексат, меркаптопурин |
MTX/6-MP/VP | метотрексат, меркаптопурин, винкристин, преднизон |
MTX-CDDPAdr | метотрексат, лейковорин, цисплатин, доксорубицин |
MV (рак молочной железы) | митомицин, винбластин |
MV (острый миелоцитарный лейкоз) | митоксантрон, этопозид |
М-УАСМетотрексат | винбластин, доксорубицин, цисплатин |
MVP Митомицин | винбластин, цисплатин |
MVPP | мехлорэетамин, винбластин, прокарбазин, преднизон |
NFL | митоксантрон, фторурацил, лейковорин |
NOVP | митоксантрон, винбластин, винкристин |
ОРА | винкристин, преднизон, доксорубицин |
ОРРА | добавка прокарбазина к ОРА. |
- 33 046381
РАС | цисплатин, доксорубицин |
PAC-I | цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид |
PA-CI | цисплатин, доксорубицин |
PCV | ломустин, прокарбазин, винкристин |
PFL | цисплатин, фторурацил, лейковорин |
РОС | преднизон, винкристин, ломустин |
ProMACE | преднизон, метотрексат, лейковорин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид |
ProMACE/cytaBOM | преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, цитарабин, блеомицин, винкристин, метотрексат, лейковорин, ко-тримоксазол |
PRoMACE/MOPP | преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, мехлорэетамин, винкристин, прокарбазин, метотрексат, лейковорин |
Pt/VM | цисплатин, тенипозид |
PVA | преднизон, винкристин, аспарагиназа |
PVB | цисплатин, винбластин, блеомицин |
PVDA | преднизон, винкристин, даунорубицин, аспарагиназа |
SMF | стрептозоцин, митомицин, фторурацил |
TAD | мехлорэетамин, доксорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, преднизон |
TTT | метотрексат, цитарабин, гидрокортизон |
Topo/CTX | циклофосфамид, топотекан, месна |
VAB-6 | циклофосфамид, дактиномицин, винбластин, цисплатин, блеомицин |
VAC | винкристин, дактиномицин, циклофосфамид |
VACAdr | винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, дактиномицин, винкристин |
VAD | винкристин, доксорубицин, дексаметазон |
VATH | винбластин, доксорубицин, тиотепа, флюоксиместерон |
VBAP | винкристин, кармустин, доксорубицин, преднизон |
VBCMP | винкристин, кармустин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон |
- 34 046381
VC | винорелбин, цисплатин |
VCAP | винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, преднизон |
VD | винорелбин, доксорубицин |
VelP | винбластин, цисплатин, ифосфамид, месна |
VIP | этопозид, цисплатин, ифосфамид, месна |
VM | митомицин, винбластин |
VMCP | винкристин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон |
VP | этопозид, цисплатин |
V-TAD | этопозид, тиогуанин, даунорубицин, цитарабин |
5+2 | цитарабин, даунорубицин, митоксантрон |
7+3 | цитарабин вместе с/ даунорубицином или идарубицином или митоксантроном |
«8 в 1» | метилпреднизолон, винкристин, ломустин, прокарбазин, гидроксимочевина, цисплатин, цитарабин, дакарбазин |
В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, такие как соединение формулы (I), включают ингибитор CD39. CD39 или экто-нуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза 1 (E-NTPDase1 или ENTPD 1) представляет собой мембраносвязанный фермент, который катализирует преобразование внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) и/или АДФ (аденозиндифосфата) в аденозинмонофосфат (АМФ). В одном варианте осуществления ингибитор CD39 представляет собой полиоксометалат-1 (POM-1).
В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые могут быть введены вместе с соединениями по изобретению, таким как соединение формулы (I), включают известные ингибиторы CD73. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CD73 представляет собой производное антрахинона (Baqi et al., J. Med. Chem., 53(5): 2076-2086, 2010, включено в настоящий документ в качестве ссылки). В других вариантах осуществления ингибитор CD73 представляет собой производное сульфоновой кислоты (Raza et al., Med. Chem., 8: 1133-1139, 2012, включено в настоящий документ в качестве ссылки). В других вариантах осуществления ингибитор CD73 выбран из 1-амино-4-фениламино-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната (кислотный синий 25), 1-амино-4-[4-гидроксифенил-амино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната, 1 -амино-4-[4-аминофениламино] -9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната, 1 -амино-4-[1 -нафтиламино] 9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната, 1 -амино-4- [4-фтор-2-карбоксифениламино] -9,10-диоксо-9,10дигидроантрацен-2-сульфоната, 1-амино-4-[2-антрацениламино]-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-сульфоната, 2,4-динитробензолсульфоната натрия, №(4-сульфамоилфенилкарбамотиоил)пиваламида, APCP, β-метиленADP (AOPCP), PPADS, Nf279, NF449, кверцетина, реактивного синего 2 и сумарина (Baqi 2010; Raza 2012).
В некоторых вариантах осуществления комбинация соединения по изобретению, такого как соединение формулы (I), со вторым ингибитором CD73 или ингибитором CD39 может оказывать синергетический эффект при лечении злокачественного новообразования и других заболеваний или расстройств, опосредованных аденозином. Не желая быть связанными какой-либо теорией, эта синергия может наблюдаться, потому что CD39 и CD73 часто находятся на разных типах клеток. Микросреда гипоксической опухоли также индуцирует повышенные уровни CD39 и CD73.
В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые можно совместно вводить с соединениями по изобретению, такими как соединение формулы (I), включают ингибитор аденозинового рецептора. В других вариантах ингибитор аденозинового рецептора выбран из ролофилина, тонапофиллина, ATL-444, истрадефиллина, MSX-3, преладенанта, SCH-58261, SCH-412348, SCH-442416, ST-1535, VER-6623, VER-6947 VER-7835, випаденанта и ZM-241385. В некоторых вариантах осуществления ингибитор аденозинового рецептора нацелен на рецептор A2A, поскольку этот подтип преимущественно экспрессируется в большинстве иммунных клеток.
В других вариантах осуществления химиотерапевтические агенты, которые можно вводить совместно с соединениями по изобретению, такими как соединение формулы (I), включают лекарственное средство на основе нуклеозида. В определенных вариантах осуществления препарат на основе нуклеозида выбран из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, флударабина и кладрибина.
В других вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с антрациклином. В других вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобретению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с доксорубицином. Комбинированное лечение анти-CD73-антителом и доксорубицином продемонстрировало значительный химиотерапевтический эффект (Young et al., Cancer Discov., 4(8): 1-10, 2014, включено в настоящий документ в качестве ссылки).
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по изобре
- 35 046381 тению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с ингибитором рецептора A2A и антрациклином. В некоторых вариантах осуществления антрациклин представляет собой доксорубицин. Комбинированное лечение анти-CD73 антителом, ингибитором рецептора A2A и доксорубицином продемонстрировало усиленный химиотерапевтический эффект (Antonioli 2013).
В определенных вариантах осуществления совместная терапия по данному изобретению включает совместное введение с другими типами химиотерапевтических агентов, такими как иммуноонкологические агенты. Раковые клетки часто имеют специфические антигены клеточной поверхности, которые могут распознаваться иммунной системой. Таким образом, иммуноонкологические агенты, такие как моноклональные антитела, могут избирательно связываться с антигенами раковых клеток и влиять на гибель клеток. Другие иммуноонкологические агенты могут подавлять опосредованное опухолью ингибирование нативного иммунного ответа или иным образом активировать иммунный ответ и, таким образом, облегчать распознавание опухоли иммунной системой. Типичные иммуноонкологические агенты на основе антител включают, но не ограничиваются ими, абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, анатумомаб мафенатокс, аполизумаб, блинатумомаб, BMS-936559, катумаксомаб, дурвалумаб, эпакадостат, эпратузумаб, индоксимод, инотузумаб, озогамицин, интелумумаб, ипилимумаб, изатуксимаб, ламбролизумаб, MED14736, MPDL3280A, ниволумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, офатумумаб, олататумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, ритуксимаб, тицилимумаб, самализумаб и тремелимумаб. В некоторых вариантах осуществления иммуноонкологические агенты на основе антител выбраны из моноклональных антител (mAb) анти-CD73, mAb анти-CD39, mAb анти-PD-1 и mAb анти-CTLA4. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают совместное введение одного или более иммуноонкологических агентов, таких как агенты, упомянутые выше.
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает соединение по настоящему изобретению, такое как соединение формулы (I), вводимое совместно с терапией антителом антиPD-1 и терапией антителом анти-CTLA4. Комбинированное лечение моноклональными антителами против CD73 (mAb), mAb против PD-1 и mAb против CTLA4 показало значительный химиотерапевтический эффект (Young 2014; Antonioli 2013).
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает совместное введение соединения по настоящему изобретению, такого как соединение формулы (I), с антителом αнmи-PD-1. В определенных вариантах осуществления комбинированная терапия включает совместное введение соединения по настоящему изобретению, такого как соединение формулы (I), с оксалиплатином. В других вариантах осуществления комбинированная терапия включает совместное введение соединения по настоящему изобретению, такого как соединение формулы (I), с доксорубицином.
В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить совместно с нехимическими способами лечения рака. В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить совместно с лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению можно вводить совместно с хирургическим вмешательством, с термоабляцией, с фокусированной ультразвуковой терапией, с криотерапией или с любой их комбинацией.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению можно вводить совместно с одним или более другими соединениями по изобретению. Кроме того, такие комбинации могут вводиться совместно с другими терапевтическими агентами, такими как другие агенты, подходящие для лечения злокачественного новообразования, иммунологических или неврологических заболеваний, такими как агенты, указанные выше. В некоторых вариантах осуществления совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов с соединением по изобретению обеспечивает синергетический эффект. В некоторых вариантах осуществления совместное введение одного или более дополнительных химиотерапевтических агентов обеспечивает аддитивный эффект.
Фармацевтические композиции.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат, пригодный для применения у пациента, являющегося человеком, содержащий любое из соединений, продемонстрированных выше (например, соединение по настоящему изобретению, такое как соединение формулы (I), и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты могут быть использованы для лечения или профилактики состояния или заболевания, описанных в настоящем документе. Любое из описанных соединений может применяться при изготовлении лекарственных средств для лечения любых заболеваний или патологических состояний, описанных в данном документе.
Композиции и способы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее, такое как человек или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении субъекту, такому как человек, композицию или соединение, предпочтительно, вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области и включают, например, водные растворы, такие как вода или физиологически забуференный физиологический раствор, или другие растворители или носители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или инъеци
- 36 046381 руемые органические сложные эфиры. В предпочтительном варианте осуществления, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, особенно для инвазивных путей введения (то есть путей, таких как инъекция или имплантация, которые обходят транспорт или диффузию через эпителиальный барьер), водный раствор не содержит пирогенов, или практически не содержит пирогенов. Например, для осуществления отсроченного высвобождения агента или для избирательного воздействия на одну или более клеток, тканей или органов могут быть подобраны эксципиенты. Фармацевтическая композиция может быть в форме единичной дозы, такой как таблетка, капсула (включая капсулу с покрытыми частицами и желатиновую капсулу), гранула, лиофилизат для разведения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция или тому подобное. Композиция может также присутствовать в трансдермальной системе доставки, например, трансдермальный пластырь. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, которые действуют, например, для стабилизации, увеличения растворимости или увеличения абсорбции соединения, такого как соединение по изобретению. Такие физиологически приемлемые агенты включают, например, карбогидраты, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или эксципиенты. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат или фармацевтическая композиция может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарств или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарств. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, которая может включать в себя, например, соединение по изобретению. Липосомы, например, которые включают фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно просты в приготовлении и введении.
Выражение фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или стандартных лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель, как используется в настоящем документе, обозначает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такте как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор хлорида натрия; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах.
Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить субъекту любым из ряда способов введения, включая, например, пероральное введение (например, капли, как в водных или неводных растворах или суспензиях, таблетки, капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык); всасывание через слизистую оболочку полости рта (например, сублингвально); анально, ректально или вагинально (например, в виде пессария, крема или пены); парентерально (включая внутримышечно, внутривенно, подкожно или интратекально, как, например, стерильный раствор или суспензию); интраназально; внутрибрюшинно; подкожно; трансдермально (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу); и местно (например, в виде крема, мази или спрея, нанесенных на кожу или в виде глазных капель). Соединение также может быть составлено для ингаляции. В определенных вариантах осуществления соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде. №№ 6110973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 и 4172896, а также в цитированных в них патентах.
Составы могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществом носителя для получения разовой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от субъекта, проходящего лечение, конкретного способа введения.
- 37 046381
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом носителя с целью получения разовой лекарственной формы обычно представляет собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Обычно из ста процентов это количество будет составлять от около 1 до около девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно, от около 5 до около 70%, наиболее предпочтительно, от около 10 до около 30%.
Способы приготовления этих составов или композиций включают в себя стадию объединения активного соединения, такого как соединение по изобретению, с носителем и, необязательно, одним или более дополнительных ингредиентов. Обычно составы получают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или ими обоими и затем, при необходимости, формованием продукта.
Композиции по изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в форме капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), лиофильных препаратов, порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик) и/или в виде средств для полоскания рта и тому подобного, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
При приготовлении твердых дозированных форм для перорального введения (капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и тому подобное) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или любое из следующих: (1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедляющие растворение агенты, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующие агенты, такие как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красители. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Кроме того, твердые композиции подобного типа могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с применением таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Таблетку можно изготовить прессованием или формованием, необязательно, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить, применяя связующий агент (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлозу), смазывающий агент, инертный разбавитель, консервант, разрыхлитель (например, натрий крахмал гликолят или поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу), поверхностно-активный или диспергирующий агент. Формованные таблетки можно получить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая капсулы с покрытыми частицами и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, могут быть необязательно заполнены или приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известный в области фармацевтики. Кроме того, они могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в варьирующих пропорциях, чтобы обеспечить желательный профиль высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией сквозь задерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или в некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Такие композиции дополнительно могут необязательно содержать замутнители и могут представлять собой композиции, которые высвобождают только активный(е) ингредиент(ы) или, предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, в замедленной форме. Примеры инкапсулированных композиций, которые могут применяться, включают полимерные субстанции и воски. Кроме того, активный ингредиент может находиться в микроинкапсулированной форме, если это уместно, с одним или более вышеописанными эксципиентами.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента
- 38 046381 жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, например, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси.
Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, мета-гидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.
Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть изготовлены путем смешивания одного или более активных соединений с одним или более подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск или салицилат для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, будут плавиться в прямой кишке или влагалищной полости и высвобождать активное соединение.
Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в виде жидкости для полоскания рта, или перорального спрея, или пероральной мази.
Альтернативно или дополнительно композиции могут быть приготовлены для доставки через катетер, стент, проволоку или другое внутрипросветное устройство. Доставка посредством таких устройств может быть особенно эффективна для доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, прямую кишку или кишечник.
Препараты, пригодные для вагинального введения, дополнительно включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или препараты в форме спрея, содержащие такие носители, которые известны из уровня техники как подходящие.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и импланты. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными агентами или пропеллентами, которые будут необходимыми.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к активному соединению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевые кислоты, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединению, предложенному в данном описании, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смесь этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, обеспечивающее контролируемую доставку соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или дозирования соединения в соответствующей среде. Дополнительно могут применяться усилители абсорбции, чтобы увеличить поступление соединения сквозь кожу. Скоростью такого поступления можно управлять с помощью контролирующей скорость мембраны или диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Примеры офтальмологических составов описаны в публикациях US 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 и 2005/004074 и патенте США № 6583124, содержание которых включено в настоящий документ путем ссылки. При желании жидкие офтальмологические составы могут обладать свойствами, аналогичными свойствам слезных жидкостей, водной влаги или стекловидного тела или быть совместимыми с такими жидкостями. Предпочтительным способом введения является местное введение (например, местное введение, такое как глазные капли или введение через имплантат).
Как используется в настоящем документе, фразы парентеральное введение и вводимые парентерально означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекций, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутриспинальную и внутрисуставную инъекцию и инфузию. Фармацевтические композиции,
- 39 046381 подходящие для парентерального введения, могут содержать одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые можно непосредственно перед применением разводить стерильными растворами или дисперсиями для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, растворимые вещества, которые поддерживают изотоничность препарата с кровью предусмотренного реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут использоваться в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, применением материалов покрытия, таких как лецитин, поддержанием необходимого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.
Кроме того, указанные носители могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть обеспечено введением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобное. Также может быть желательным введение в композиции агентов для поддержания изотоничности, таких как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Кроме того, пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть достигнута введением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, чтобы продлить действие лекарственного средства, желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть обеспечено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства далее зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедление абсорбции парентерально вводимой лекарственной формы осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной несущей среде.
Формы для инъекционных депо изготовляются путем формирования микрокапсулированных матриц рассматриваемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного применяемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других поддающихся биологическому разложению полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Также получают препараты для инъекционных депо включая лекарственное средство в липосомы, микроэмульсии, которые совместимы с тканью организма.
Для использования в способах по данному изобретению активные соединения могут быть взяты сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Способы введения могут также обеспечиваться перезаряжаемыми или биоразлагаемыми устройствами. В последние годы были разработаны и протестированы различные полимерные устройства с медленным высвобождением in vivo для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Для длительного высвобождения соединения в конкретном мишеневом участке при формировании имплантата могут быть использованы множество биосовместимых полимеров (включая гидрогели), включая как биодеградируемые, так и нерастворимые полимеры.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьировать таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое будет эффективным для достижения желательного терапевтического ответа у конкретного пациента, композиции и способа введения, без токсичности для пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения или комбинации используемых соединений или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выделения конкретного соединения(ий), продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, используемых в сочетании с конкретным соединением(ями), возрастом, полом, весом, состоянием, общим состоянием здоровья и предшествующей историей болезни пациента, проходящего лечение, и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Врач или ветеринар, имеющий обычные навыки в данной области, может легко определить и назначить терапевтически эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начинать прием доз фармацевтической композиции или соединения с уровней ниже, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается концентрация соединения, достаточная для достижения желаемого тера
- 40 046381 певтического эффекта. Обычно понятно, что эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от веса, пола, возраста и истории болезни субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, могут включать в себя, но этим не ограничиваются, тяжесть состояния пациента, расстройство, подвергаемое лечению, стабильность соединения, и, при желании, другой тип терапевтического агента, вводимого с соединением по изобретению. Большую общую дозу можно доставлять несколькими приемами агента. Способы определения эффективности и дозировки известны специалистам в данной области (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, включенный в данный документ посредством ссылки).
Обычно подходящая суточная доза активного соединения, используемого в композициях и способах по изобретению, будет представлять собой такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше.
При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз, вводимых отдельно через соответствующие интервалы в течение дня, необязательно, в виде стандартных лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза в день. В предпочтительных вариантах осуществления активное соединение будет вводиться один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления дозирование соответствует схеме 3+3. Традиционная схема 3+3 не требует моделирования кривой доза-токсичность, выходящей за пределы классического предположения о цитотоксических препаратах о том, что токсичность увеличивается с дозой. Эта основанная на правилах схема работает с когортами трех пациентов; первая группа подвергается лечению в начальной дозе, которая считается безопасной на основе экстраполяции из токсикологических данных животных, а последующие группы обрабатываются при повышенных уровнях дозы, которые были зафиксированы заранее. В некоторых вариантах осуществления три дозы соединения формулы (I) варьируют от около 100 до около 1000 мг перорально, например, от около 200 до около 800 мг, например, от около 400 до около 700 мг, например, от около 100 до около 400 мг, например, от около 500 до около 1000 мг, и, кроме того, например, от около 500 до около 600 мг. Дозирование может быть три раза в день, когда принимается без еды, или два раза в день, когда принимается с едой. В некоторых вариантах осуществления три дозы соединения формулы (I) находятся в интервале от около 400 до около 800 мг, например, от около 400 до около 700 мг, например, от около 500 до около 800 мг, и, кроме того, например, от около 500 до около 600 мг два раза в день. В определенных предпочтительных вариантах осуществления дозу, превышающую около 600 мг, вводят два раза в день.
Если ни один из трех пациентов в когорте не испытывает токсичность, которая ограничивает дозу, еще три пациента будут получать лечение при следующем более высоком уровне дозы. Однако, если один из первых трех пациентов испытывает токсичность, которая ограничивает дозу, еще три пациента будут проходить лечение с тем же уровнем дозы. Эскалация дозы продолжается до тех пор, пока по меньшей мере два пациента из группы из трех-шести пациентов не испытают дозолимитирующую токсичность (то есть > около 33% пациентов с дозолимитирующей токсичностью на этом уровне дозы). Рекомендуемая доза для испытаний фазы II обычно определяется как уровень дозы чуть ниже уровня токсической дозы.
В некоторых вариантах осуществления схема дозирования может составлять от около 40 мг/м2 до около 100 мг/м2, например, от около 50 мг/м2 до около 80 мг/м2, и, кроме того, например, от около 70 мг/м2 до около 90 мг/м2 внутривенно в течение 3 недель 4-недельного цикла.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться отдельно или совместно с терапевтическим агентом другого типа. Как используется в настоящем документе, выражение совместное введение относится к любой форме введения двух или более различных терапевтических соединений, так что второе соединение вводят в то время как ранее введенное терапевтическое соединение все еще эффективно в организме (например, два соединения одновременно эффективны у субъекта, что может включать синергетическое действие двух соединений). Например, различные терапевтические соединения могут вводиться либо в одной и той же композиции, либо в отдельной композиции, либо одновременно, либо последовательно. В некоторых вариантах осуществления различные терапевтические соединения могут вводиться в интервале одного часа, 12 ч, 24 часов, 36 ч, 48 часов, 72 ч или недели относительно друг друга. Таким образом, субъект, который получает такое лечение, может получить пользу от комбинированного действия различных терапевтических соединений.
В некоторых вариантах осуществления совместное введение соединений по настоящему изобретению с одним или более дополнительных терапевтических агентов (например, одним или более дополнительных химиотерапевтических агентов) обеспечивает улучшенную эффективность по сравнению с каждым индивидуальным введением соединения по настоящему изобретению (например, соединение формулы (I) или Ia) или одного или более терапевтических агентов. В некоторых таких вариантах осуществления совместное введение обеспечивает аддитивный эффект, где аддитивный эффект относится к сумме каждого из эффектов индивидуального введения соединения по изобретению и одного или более дополнительных терапевтических агентов.
- 41 046381
Настоящее изобретение включает применение фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению в композициях и способах по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления предусмотренные соли по изобретению включают, но этим не ограничиваются, алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмониевые соли. В некоторых вариантах осуществления предусмотренные соли по изобретению включают, но этим не ограничиваются, соли L-аргинина, бенетамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В некоторых вариантах осуществления предусмотренные соли по изобретению включают, но этим не ограничиваются, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот также могут существовать в виде различных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и тому подобное. Также могут быть получены смеси таких сольватов. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, соответствующий растворителю при получении или кристаллизации, или случайный для такого растворителя.
В композициях могут присутствовать увлажняющие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как натрий лаурилсульфат и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, покрытия, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Примерами фармацевтически приемлемых антиоксидантов являются: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобное; и (3) хелатные агенты для металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбитол, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Теперь изобретение, в целом описываемое, будет более легко понято со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Общие способы синтеза.
Соединения номеров 1-129, используемые в общем разделе синтеза ниже, относятся только к структурам рода в этом разделе и не относятся к соединениям, описанным в других разделах настоящей заявки. Описанные в настоящем документе соединения могут быть получены способами, изображенными на схемах реакций ниже.
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении этих соединений, либо доступны от коммерческого поставщика, такого как Aldrich Chemical Co., Bachem, etc., либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области. Схемы являются просто иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых могут быть синтезированы описанные в настоящем документе соединения, и могут быть проделаны различные модификации этих схем, и они будут предложены POSITA со ссылкой на это раскрытие. Исходные материалы и промежуточные продукты, а также конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых методов, включая, но не ограничиваясь, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное, и могут быть охарактеризованы с использованием обычных средств, включая физическое константы и спектральные данные.
Если не указано иное, описанные в данном документе реакции протекают при атмосферном давлении в диапазоне температур от около -78°C до около 150°C.
Общие схемы.
Соединения формулы (I), имеющее структуру
где Z, Ru, Rv, Rw, Rx, R5 и R9 аналогичны переменным Z, Ra, Rb, Rw, R5, R9 и Rx представляют собой CH2P(O)(OR15)2 или -OP(O)(OH)CH2P(O)(OR15)2 как определено в разделе Сущность изобретения, и могут быть синтезированы, как проиллюстрировано и описано в схеме 1.
- 42 046381
Схема 1
Кетон A-3 получают из коммерчески доступного диола A-1 путем селективной защиты первичного спирта пригодной группой, такой как TBDPS, TBDMS, Ac и Bz, с последующим окислением вторичного спирта в A-2, где R представляет собой H, алкил, TMC или гетероциклы. В результате стереоселективного добавления соответствующего этинилнуклеофила A-4, такого как реактивы Гриньяра или реактивы Li, к кетону A-3 получают пропаргиловый спирт A-5. Удаление ацетонидной защитной группы выполняют с помощью разбавленной водн. кислоты, такой как TFA, HCl, H2SO4, HClO4, PPTS, CSA или других кислот Льюиса. Ацилирование триола A-6 реактивами, такими как Ac2O, ацетилхлорид и BzCl, в присутствии основания, такого как пиридин, и каталитического 4-DMAP приводит к образованию сложного триэфира, такого как триацетат A-7. Гликозилирование в условиях (ЫЦ-бисДтриметилсилилДацетамида и TMSOTf) или (TfOH и DBU) в растворителе (MeCN, дихлорэтан или толуол) между донором A-7 и акцептором A-8, таким как 2-хлораденин, 6-амино-2-хлораденин, 2,6-дихлораденин, 5,7-дихлор-Шимидазо^Д-ЭДпиридин, 5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, урацил, тимин, цитозин или гуанин, приводит к образованию нуклеозидного продукта A-9. В случае, когда Ru представляет собой NH2, он защищен как N(Boc)2 посредством Boc2O в присутствии TEA и каталитического 4-DMAP. Удаление защитной группы в A-9, в случае, когда P представляет собой TBDMS или TBDPS-группу, обработка TBAF для получения первичного спирта A-10, который затем подвергается реакции внедрения с диазореагентом A11 в присутствии катализатора такие как Rh2(OAc)4 или Cu(OAc)2, приводит к образованию A-12. Алкилирование электрофилом A-13, таким как алкилгалогенид, трифлат, тозилат или мезилат, в присутствии основания, такого как Cs2CO3, K2CO3, LiHMDS, DBU или NaH, приводит к образованию A-14. Сложноэфирные группы в A-14 окончательно удаляют основанием, таким как LiOH, NaOH и KOH, в воде с получением A-15 в формуле (Ia).
В альтернативном варианте, алкинильная группа в 3'-положении в промежуточном соединении A-5 может быть замещена либо алкильной, либо винильной группами с применением соответствующих ал кил- или виниллитиевых реактивов и реактивов Гриньяра на стадии 3 в схеме 1.
- 43 046381
Схема 2
Соединения формулы (Ia) можно приготовить в соответствии со схемой 2. Пригодная защитная группа, такая как P, представляющая собой силильную группу (TBDPS или TBDMS) в предшественнике B-1, может быть избирательно удалена с помощью реагента, такого как TBAF или HF в THF, в то время как защитная группа P1, такая как группа Ac, Bz и MOM, остается. Полученный первичный спирт B-2 может реагировать с диазореагентом A-11 в растворителе, таком как бензол, толуол, DCM и дихлорэтан, в присутствии металлического катализатора, такого как Rh2 (OAc) 4, с образованием промежуточного соединения B-3. Алкилирование B-3 электрофилом A-13, таким как галогенид, трифлат, мезилат или сульфонат, осуществляется в присутствии основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, NaH and DBU, с получением промежуточного соединения B-4. Удаление ацетонидной защитной группы в B-4 осуществляется кислотной обработкой, такой как водн. TFA, HCl, H2SO4 или HClO4 в растворителе, таком как DCM, ацетон, THF или диоксан, для получения диола B-5. Ацилирование B-5 реактивом, таким как Ac2O или ацетилхлорид, в присутствии пиридина, TEA или DIPEA и каталитического 4-DMAP приводит к образованию триацетата B-6 (для P1=OAc) в качестве донора гликозилирования. Этот промежуточное со единение B-6 взаимодействует с гетероциклом B-7, акцептором гликозилирования, таким как 2хлораденин, 6-амино-2-хлораденин, 2,6-дихлораденин, 5,7-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин, 5-хлор3H-имидазо[4,5-b]пиридин, урацил, тимин, цитозин и гуанин под влиянием таких условий, как [N,O-6uc (триметилсилил)ацетамид и TMSOTf] или (TfOH и DBU) в растворителе (MeCN, дихлорэтан или DME) с образованием промежуточного нуклеозида B-8. Наконец, удаление защитных групп сложного эфира в B обработкой водн. LiOH, NaOH и KOH в растворителе, таком как THF, диоксан, MeOH или EtOH, при водит к образованию желаемого конечного продукта формулы (Ia).
Схема 3
- 44 046381
Соединения формулы (Ia) можно приготовить в соответствии со схемой 3. 2,6-Дихлораденин C-1, полученный в соответствии со схемой 1, может претерпевать несколько синтетических превращений. Селективное нуклеофильное замещение 6-хлорной группы в предшественнике 1 нуклеофилом Ru-H (C2), таким как амины, алкоксиды или тиолаты, в растворителе, таком как DMF, THF, диоксан, спирты или NMP, приводит к образованию промежуточного соединения C-3. Предшественник C-1 также может подвергаться реакции сочетания, такой как реакция Сузуки, Стилле или Негиши, с соответствующим реактивом, таким как бороновые кислоты (C-4), сложные эфиры бороновой кислоты, реактивы олова (C-5) или реактивы цинка (C-6) для получения промежуточного соединения C-7 соответственно. Обработка обоих промежуточных соединений C-3 и C-7 водн. LiOH, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt или KOEt в растворителе, таком как THF, диоксан, MeOH или EtOH, приводит к образованию желаемых конечных продуктов формулы (Ia).
Схема 4
Соединения формулы (Ia) можно приготовить посредством C-1 в соответствии со схемой 4. В этом способе с помощью обработки A-7 2,6-дихлорпурином, TMSOTf и N,O-бис-(триметилсилил)ацетамидом посредством реакции Форбрюггена получают защищенный нуклеозид D-2. Селективное удаление третбутилдифенилсилильного фрагмента из 5'-гидроксильной группы приводит к образованию спирта D-3. В результате сочетания с желаемым замещенным ацилдиазореагентом D-4 получают замещенный нуклеозид D-5. В этой реакции можно применять самые разные диазореагенты. Некоторые примеры включают в себя такие, в которых Rw представляет собой CO2R9, SOR9, SO2R9, P(O)(OR9)2, a CN и R9 определены, как в разделе Сущность изобретения. Если желателен алкильный заместитель R5, его можно успешно ввести с помощью реакции алкилирования, в которой нуклеофил, такой как R5-X (X=галогенид, OTf, OM или OT), применяется с основанием, таким как карбонат цезия, в полярном апротонном растворителе, таком как THF или DMF для получения ключевого промежуточного соединения C-1. Заместитель, такой как амин, может быть добавлен к пуриновому основанию путем замещения хлора в 6положении с получением промежуточного соединения D-7 с различными аминами D-6 в растворителе, таком как EtOH, THF или диоксан. После окончательного удаления защитных групп с D-7 путем водного гидролиза с помощью основания, такого как гидроксид лития, получают целевое соединение в структуре формулы (1).
- 45 046381
Схема 5
Соединения формулы (Ia) можно приготовить в соответствии со схемой 5. Алкилирование предшественника B-3 из схемы 2 выше электрофилом E-1, таким как 4-иодбензилгалогенид (Br, Cl или I), или соответствующими OTf, OM или OT, основание, таким как K2CO3, Cs2CO3, NaH или LiHMDS в растворителе, таком как DMF или THF, приводит к образованию промежуточного соединения E-2, которое может сочетаться с различными бороновыми кислотами, такими как (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) бороновая кислота (E-3), продемонстрированная в настоящем документе. Полученный пиридоновый продукт E-4 алкилируется различными алкилгалогенидами (А-13) в присутствии основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, NaH иди LiHMDS, в растворителе, таком как DMF и THF, с получением E-5. Ацетонидную защитную группу в E-5 удаляют обработкой водн. TFA, HCl, H2SO4 или AcOH в растворителе, таком как DCM, ацетон, диоксан или THF, с получением диола E-6, который ацетилируют Ac2O или ацетилхлоридом с каталитическим количеством 4-DMAP и основания, такого как пиридин, TEA или DIPEA в растворителе, таком как DCM, для получения смеси аномеров E-7 в качестве донора гликозилирования. Промежуточное соединение E-7 может реагировать либо с гетероциклическим акцептором 2,6дихлораденином (D-1), либо с N-замещенным 6-амино-2-хлораденином (E-9), который образуется при замещении 6-хлорной группы в D-1 пригодными для этого аминами (D-7). Оба гликозилирования могут осуществляться в условиях активации, таких как [(N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид и TMSOTf] или (TfOH и DBU) в растворителе (MeCN, дихлорэтан или толуол), между донором E-7 и акцепторами D-1 или E-9, для получения соответствующих нуклеозидных продуктов, E-8 или E-10 соответственно. Нуклеозид E-8 превращается в E-10 посредством нуклеофильного замещения различными аминами (D-7). Наконец, желаемые соединения формулы (Ia) получают из E-10 путем удаления защитных групп со всех его сложноэфирных групп с помощью обработки водн. LiOH, NaOH и KOH в растворителе, таком как THF, диоксан, MeOH или EtOH.
- 46 046381
Схема 6
Соединения формулы (Ia) можно приготовить в соответствии со схемой 6. Алкилирование бензилгалогенидом F-4 с различными алкильными боковыми цепями (R5) и предшественником B-3 в присутствии основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS или NaH, в пригодном растворителе, таком как DMF или THF, приводит к образованию промежуточного соединения F-5. Триацетат F-7 образуется в результате двухстадийного превращения из F-5 путем удаления защитных групп (водн. TFA в DCM) и ацилирования (Ac2O или ацетилхлорид в пиридине), как описано вышеупомянутыми схемами. Гликозилирование между F-7 и различными акцепторами, такими как 2,6-дихлораденин (D-1), в условиях активации [(N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид и TMSOTf] или (TfOH и DBU) в растворителе (MeCN, дихлорэтан или толуол) для получения нуклеозида F-8, который превращается в аминоаналоги F-10 с различными аминами (F-9) в присутствии основания, такого как пиридин, TEA или DIPEA, в пригодном растворителе, таком как диоксан, DMF или THF. Наконец, желаемые молекулы в формуле (1) получают из F-10 путем обработки водн. LiOH, NaOH и KOH в растворителе, таком как THF, диоксан, MeOH или EtOH. В альтернативном варианте, промежуточное соединение F-10 также может быть непосредственно получено путем гликозилирования между донором F-7 и другими акцепторами, такими как N-замещенные 6амино-2-хлораденины (F-11).
Требуемые бензилгалогениды F-4 получают из 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)анилина (F-1) посредством пятистадийного превращения. Циклическое кольцо мочевины первоначально образуется из анилина F-1, взаимодействующего с 3-хлорпропилизоцианатом, с последующей циклизацией под действием основания, такого как NaH, NaOH или LiHMDS, в растворителе, таком как DMF или THF, с образованием F-2. Промежуточное соединение F-2 затем превращается в F-3 путем удаления группы TBDMS с помощью TBAF и переходит к конечному продукту путем преобразования первичного спирта в бромид с помощью CBr4 и PPh3 в растворителе, таком как DCM или THF.
В альтернативном варианте, ключевой промежуточный продукт F-5 также получают из предшественника B-3 в соответствии со схемой 7. Алкилирование предшественника B-3 галогенидами, такими как 4-нитробензилбромид, в присутствии основания, такого как K2CO3 или Cs2CO3, в DMF приводит к образованию промежуточного нитросоединения, которое затем восстанавливается до анилина с помощью Fe в водн. NH4Cl. Образование цикломочевины осуществляется из анилина с 3-хлорпропилизоцианатом в присутствии основания, такого как TEA, в THF, с последующим внутримолекулярным замыканием кольца с обработкой основания, такого как NaH или LiHMDS. Введение N-алкильных боковых цепей осуществляется с помощью электрофила, такого как A-13, для получения ключевого промежуточного соединения F-5.
- 47 046381
Схема 7
Формула (Ib) может быть получена в соответствии со схемой 8. Требуемый диазореагент G-2, Rw которого представляет собой арильную или гетероарильную группу, может быть получен из сложного эфира G-1 с пригодным сульфонилазидным реагентом, таким как 4-ацетмидобензолсульфонилазид, в присутствии основания, такого как Et3N и DBU, в MeCN или диоксане. В результате сочетания диазореагента G-2 и спирта A-9 из схемы 1 посредством реакции включения, катализируемой Rh или Cu катализатором, таким как Rh2(OAc)4, в растворителе, таком как толуол, DCM или дихлорэтан, получают продукт G-3. Алкилирование G-3 электрофилом A-13, таким как алкилгалогенид, трифлат, тозилат или мезилат, в присутствии основания, такого как Cs2CO3, K2CO3, LiHMDS, DBU или NaH, приводит к образованию G-4. Сложноэфирные группы в G-4 окончательно удаляют с помощью водн. основания, такого как LiOH, NaOH и KOH, с получением желаемого продукта формулы (Ib).
Схема 8
Соединения формулы (Ib) можно приготовить в соответствии со схемой 9. Первичный спирт B-2 может реагировать с диазореагентом G-2 из схемы 8 в присутствии металлического катализатора, такого как Rh2(OAc)4, в растворителе, таком как бензол, толуол, DCM или дихлорэтан, с образованием промежуточного соединения H-1. Алкилирование H-1 электрофилом A-13, таким как галогенид, трифлат, мезилат или сульфонат, осуществляется в присутствии основания, такого как K2CO3, Cs2CO3, LiHMDS, NaH and DBU, с получением промежуточного соединения H-2. Удаление ацетонидной защитной группы в H-2 осуществляется кислотной обработкой, такой как водн. TFA, HCl, H2SO4 или HClO4 или CSA в растворителе, таком как DCM, ацетон, THF или диоксан, для получения диола H-3. Ацилирование H-3 реактивом, таким как Ac2O или ацетилхлорид, в присутствии пиридина, TEA или DIPEA и каталитического 4-DMAP приводит к образованию триацетата H-4 в качестве донора гликозилирования. Этот промежуточное соединение H-4 взаимодействует с гетероциклом B-7, акцептором гликозилирования, таким как 2хлораденин, 6-амино-2-хлораденин, 2,6-дихлораденин, 5,7-дихлор-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 5-хлор3H-имидазо[4,5-b]пиридин, урацил, тимин, цитозин и гуанин в таких условиях, как [N,O-6uc(триметилсилил)ацетамид и TMSOTf] или (TfOH и DBU) в растворителе (MeCN, дихлорэтан или DME) с образованием промежуточного нуклеозида H-5. Наконец, удаление защитных групп сложного эфира в H5 обработкой водн. LiOH, NaOH и KOH в растворителе, таком как THF, диоксан, MeOH или EtOH, приводит к образованию желаемого конечного продукта формулы (Ib).
- 48 046381
Схема 9
Соединения формулы (Ic) можно приготовить в соответствии со схемой 10. Третичный спирт I-2, где R1 представляет собой метил (получен в соответствии с методикой, описанной в публикации Franchetti, P. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4983-4989) или другие алкильные группы; этинил (получен в соответствии с методикой, описанной в публикации Hulpia, F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 19701972) или другие алкинильные группы; и виниловые группы, были преобразованы в I-4 либо непосредственно обработкой реагентом ацетилирования, таким как Ac2O и каталитическим количеством H2SO4 в AcOH или посредством двухстадийного процесса, включающего удаление защитной ацетонидной группы с обработкой водн. TFA или другой кислоты в DCM сначала с последующим ацетилированием полученного диола I-3 с помощью такого реагента, как Ac2O или ацетилхлорид. В результате гликозилирования I-4 гетероароматическим гликозильным акцептором, таким как гетероцикл B-7, описанный в схеме 2, где Ru представляет собой H, Cl, NH2, N-алкильную группу, такую как 2-хлораденин, 6-амино-2хлораденин, 2,6-дихлораденин, 5,7-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридин, 5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, урацил, тимин, цитозин и гуанин в таких условиях, как [N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид и TMSOTf] или (TfOH и DBU) в растворителе (MeCN, дихлорэтан или DME) с получением промежуточного нуклеозида I-5. Удаление силильной защитной группы в I-5 с помощью источника фторида, такого как TBAF в THF, приводит к образованию первичного спирта I-6, который затем превращают в триол I-7 с помощью водн. LiOH или NaOH в растворителе, таком как THF, MeOH или EtOH. Наконец, в результате обработки I-7 метиленбис-(фосфоновым дихлоридом) и триметилфосфатом перед последующей обработкой карбонатом триэтиламмония получают желаемый конечный продукт формулы (Ic).
Схема 10
Соединения формулы (Ic) можно приготовить в соответствии со схемой 11. Первичный спирт I-6 (где Ru=Cl) алкилируется электрофилом J-1, таким как (диэтоксифосфорил)метилтрифторметансульфонат или диэтил(иодметил)фосфонат, в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA, NaH и Cs2CO3, в растворителе, таком как THF, DMF, диоксан или NMP, с получением промежуточного соединения J-2. Установка аминогруппы в J-4 посредством нуклеофильного замещения хлоргруппы в J-2 соединением R7R8NH (J-3), где R7 и R8 представляют собой H или алкильные группы, в присутствии основания, такого как TEA или DIPEA, в растворителе такой как диоксан, THF или DMF. Последователь- 49 046381 ность двухстадийного удаления защитных групп (TMSBr и водн. LiOH или NaOH) требуется для пре вращения J-4 в желаемый продукт формулы (Ic).
Схема 11 но
DIEA,диоксан
J-3 r7r8nh
Формула (1с)
1. TMSBr, MeCN
2. гидролиз сложного эфира
АсО ОАс
Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходные материалы и условия реакции могут быть изменены, последовательность реакций и дополнительные стадии, применяемые для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, продемонстрированы следующими примерами. В некоторых случаях может потребоваться защита определенных реактивных функций для достижения некоторых из вышеуказанных преобразований. В общем, необходимость в таких защитных группах, а также условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп, будут очевидны для опытных специалистов в органической химии. Описания всех статей и ссылок, упомянутых в этой заявке, включая патенты, включены в настоящий документ посредством ссылки.
Получение соединений по настоящему изобретению дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует истолковывать как ограничивающие объем или сущность изобре тения конкретными процедурами и описанными в них соединениями.
Синтетические примеры
Пример 1. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Пример 1
Стадия 1.
К смеси (3aR,5R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилдигидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6(3aH)-она (10 г, 23,44 ммоль, 1 экв.) в THF (100 мл) добавляли бромид этинилмагния (0,5 М, 328,19 мл, 7 экв.) при 15°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 16 ч перед добавлением дополнительного количества бромида этинилмагния (0,5 М, 125 мл, 3 экв.). Смесь дополнительно перемешивали в течение 3 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NH4Cl (250 мл) и экстра
- 50 046381 гировали с применением EtOAc (3x250 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-4:1) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-этинил-2,2диметил-тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-ола(19,47 г, выход 92%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-ола (9,47 г, 20,92 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл) добавляли H2O (10 мл) и TFA (100 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 до pH 7, а затем экстрагировали с применением DCM (2x300 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-0:1) с образованием (3R,4S,5R)-5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4-триола (5,17 г, выход 60%) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору (3R,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4триола (5,17 г, 12,53 ммоль, 1 экв.) в пиридине (50 мл) при 15°C добавляли 4-DMAP (4,59 г, 37,60 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (11,74 мл, 125,32 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч, после чего к смеси добавляли H2O (500 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:1) с образованием (3R,4R,5R)-5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4-триилтриацетата (7,19 г, выход 79%) в виде желтой камеди.
Стадия 4.
К раствору (3R,4R,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4триилтриацетата (6,89 г, 12,79 ммоль, 1 экв.) в MeCN (5 мл) при 0°C добавляли 2-хлораденин (2,39 г, 14,07 ммоль, 1,1 экв.), DBU (5,78 мл, 38,37 ммоль, 3 экв.) и TMSOTf (11,56 мл, 63,96 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем перемешивали при 65°C в течение 1 ч перед тем, как ее разбавить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (500 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (2x350 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (350 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-0:1) с образованием (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (4,52 г, выход 44%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (4,5 г, 6,94 ммоль, 1 экв.) в DMF (50 мл) при 20°C добавляли TEA (4,83 мл, 34,71 ммоль, 5 экв.), 4-DMAP (254 мг, 2,08 ммоль, 0,3 экв.) и Boc2O (7,58 г, 34,71 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, после чего к смеси добавляли H2O (250 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x230 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:1) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-2(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (3,26 г, выход 46%) в виде желтой пены.
Стадия 6.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (3,24 г, 3,82 ммоль, 1 экв.) в THF (35 мл) при 0°C добавляли TBAF (1 М, 5,73 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем разбавляли H2O (150 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x130 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:2) с образованием (2R,3R,4R,5R)-5-(6N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,51 г, выход 54%) в виде желтой пены.
Стадия 7.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,48 г, 2,43 ммоль, 1 экв.) в толуоле
- 51 046381 (10 мл) при 20°C в атмосфере N2 добавляли Rh2(OAc)4 (214 мг, 485,24 мкмоль, 0,2 экв.) и диэтилдиазомалонат (903 мг, 4,85 ммоль, 2 экв.) в толуоле (3 мл). Смесь перемешивали при 95°C в течение 2 ч, получая зеленую суспензию, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-3:1) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (517 мг, выход 20%) в виде желтой пены.
Стадия 8.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (497,00 мг, 647,00 мкмоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) при 25°C и добавляли K2CO3 (178,84 мг, 1,29 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли бензилбромид (221,32 мг, 1,29 ммоль, 153,69 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15,5 ч перед добавлением к смеси дополнительно K2CO3 (100 мг) и BnBr (100 мкл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч, перед добавлением к смеси H2O (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-3:1) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (266 мг, выход 37%) в виде желтой пены.
Стадия 9.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (266 мг, 309,92 мкмоль, 1 экв.) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0,45 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч перед обработкой насыщенным водн. раствором NaHCO, до pH 7. Реакционную смесь экстрагировали с применением DCM (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-бензил2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (195 мг) в виде желтой пены.
Стадия 10.
Смесь неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (195 мг, 296,33 мкмоль, 1 экв.) в насыщенном NH3 в MeOH (3 мл) перемешивали при 10°C в течение 16 ч перед упариванием непосредственно до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (EtOAc) с образованием диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (91,7 мг, выход 49%) в виде желтой пены.
Стадия 11.
К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (81 мг, 141,12 мкмоль, 1 экв.) в EtOH (2 мл) добавляли LiOH-H2O (30 мг, 705,60 мкмоль, 5 экв.) в H2O (0,2 мл) при 10°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч, затем упаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в H2O (50 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (2x50 мл). Органические слои удаляли, а водную фазу подкисляли до pH ~ 2,5 с помощью 1 N водного раствора HCl. Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (3x50 мл).
Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (55,4 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ч./млн. 8,39 (с, 1H), 7,79 (уш. с, 2H), 7,20 (уш. д, J=7,03 Гц, 2H), 7,01-7,12 (м, 3H), 5,82 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,87 (д, J=7,78 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=5,27, 2,51 Гц, 1H), 3,99-4,07 (м, 2H), 3,83 (уш. д, J=8,03 Гц, 1H), 3,56 (с, 1H), 3,25 (дд, J=6,78 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 518,0.
- 52 046381
Пример 2. Синтез 2-((((2S,3R,4R,5R))-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-4-гидрокситеΊрαгидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Пример 2
Стадия 1.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикαрбонил)αмино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (5 г, 5,89 ммоль, 1 экв.) добавляли 2М NH3 в MeOH (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч перед ее упариванием. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с образованием трет-бутил-(9((2R,3R,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (3,78 г, выход 90%) в виде желтой пены.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9H-пурин-6-ил)карбамата (3,78 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в DCM (40 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли 4-DMAP (258,63 мг, 2,12 ммоль, 0,4 экв.) и TCDI (4,72 г, 26,46 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч перед упариванием. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-33% EtOAc в петролейном эфире) с образованием трет-бутил-(9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6a-этинил-2-тиоксотетрαгидрофуро[3,4-d] [1,3 ]диоксол-4-ил)-2-хлор-9Н-пурин6-ил)карбамата (1,4 г, выход 37%) в виде желтой пены.
Стадия 3.
К раствору трет-бутил-(9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6a-этинил-2тиоксотетрагидрофуро[3,4^][1,3]диоксол-4-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (500 мг, 707,93 мкмоль, 1 экв.) в толуоле (5 мл) добавляли AIBN (11,62 мг, 70,79 мкмоль, 0,1 экв.) при 20-25°C. Затем реакционную смесь нагревали до 60°C с последующим добавлением (n-Bu)3SnH (561,96 мкл, 2,12 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч перед ее упариванием. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-33% EtOAc в петролейном эфире) с образованием трет-бутил-(9-((2R,3R,4R,5S)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4этинил-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (220 мг, выход 47%) в виде белой пены.
Стадия 4.
К раствору трет-бутил-(9-((2R,3R,4R,5S)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинил-3дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)карбамата (220 мг, 339,39 ммоль, 1 экв.) в DCM (1.4 мл) при 0°C добавляли TFA (0,7 мл, 9,45 ммоль, 28 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25° в течение 1 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (15 мл), и экстрагировали с применением DCM (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный (2К,3Е,4К^)-2-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-5(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-3-ол (260 мг) в виде желтой пены.
Стадия 5.
К раствору (2R,3R,4R,5S)-2-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-3-ола (260 мг, 474,36 мкмоль, 1 экв., неочищенный) в DMF (2,5 мл) добавляли Boc2O (931,75 мг, 4,27 ммоль, 9 экв.), TEA (660,25 мкл, 4,74 ммоль, 10 экв.) и 4-DMAP (5,80 мг, 47,44 мкмоль, 0,1 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч, затем разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного (2R,3R,4S,5S)-2-(6-(N,N'-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин
- 53 046381
9-ил)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-3-ил-трет-бутилкарбоната (560 мг) в виде оранжевой камеди.
Стадия 6.
К раствору неочищенного (2R,3R,4S,5S)-2-(6-(N,N'-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-3-ил-трет-бутилкарбоната (560 мг, 660,02 мкмоль, 1 экв., неочищенный) в THF (6 мл) при 0°C добавляли TBAF в THF (1 М, 1 мл, 1,52 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейныйэфир: EtOAc=2:1) с образованием (2R,3R,4S,5S)2-(6-(N,N'-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-этинил-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-трет-бутилкарбоната (93 мг, выход 45% за три стадии) в виде желтой пены.
Стадия 7.
К раствору (2R,3R,4S,5S)-2-(6-(N,N'-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил-4этинил-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-трет-бутилкарбоната (93 мг, 152,45 мкмоль, 1 экв.) в толуоле (1 мл) при 25°C в атмосфере N2 добавляли (OAc)4 (6,74 мг, 15,24 мкмоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C с последующим добавлением диэтил-2-диазомалоната (85,14 мг, 457,34 мкмоль, 3 экв.) в толуоле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч перед упариванием. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением диэтил-2-(((2S,3S,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (180 мг) в виде камеди.
Стадия 8.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((^,п^.4К.5Ц)-5-(6-(КИ-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикaрбонил)окси)-3-этинилтетрaгидрофурaн-2-ил)метокси)мaлонaта (117,11 мг, 152,45 мкмоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли K2CO3 (421,39 мг, 3,05 ммоль, 20 экв.) при 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем добавляли бензилбромид (271,61 мкл, 2,29 ммоль, 15 экв.). Затем реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 16 ч, после чего разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=1:0-2:1 градиент) с образованием диэтил-2-((^^^^)-5-(6-(У^-бис-((третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (90 мг) в виде камеди почти белого цвета.
Стадия 9.
К раствору диэтил-2-((^^^^)-5-(6-(У^-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Нпурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (90 мг, 104,86 мкмоль, 1 экв.) в DCM (0,6 мл) при 0°C добавляли TFA (0,3 мл, 4,05 ммоль, 39 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25° в течение 1 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (5 мл), и экстрагировали с применением DCM (3x3 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с образованием диэтил-2((((2S,3R,4R,5R))-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-4-гидрокситеΊрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (19 мг, 13% выход за 3 стадии) в виде желтой камеди.
Стадия 10.
К раствору диэтил-2-(((2S,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (19 мг, 34,05 мкмоль, 1 экв.) в THF (0,2 мл) добавляли LiOH-H2O (7,14 мг, 170,26 мкмоль, 5 экв.) в H2O (70 мкл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч, затем разбавляли H2O (5 мл), после чего подкисляли до pH 2-3 с помощью 1 N водн. HCl. Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток растворяли в смеси H2O (3 мл) и MeCN (2 мл), а затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,30 (с, 1H) 7,27 (уш. д, J=5,27 Гц, 2H) 7,17-7,24 (м, 1H) 7,15 (уш. д, J=6,78 Гц, 2H) 5,87-5,96 (м, 1H) 4,94 (уш. с, 1H) 4,68 (уш. с, 1H) 3,96-4,11 (м, 2H) 3,34-3,40 (м, 2H) 2,57 (д, J=2,51 Гц, 1H) 2,32 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 502,0.
- 54 046381
Пример 3. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3-(проп-1ин-1 -ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Ас2О,
Пример 3
Стадия 1.
К раствору (3aR,5R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилдигидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6(3aH)-она (10 г, 23,44 ммоль, 1 экв.) в THF (100 мл) при 20°C в атмосфере N2 добавляли (проп-1-инил)бромид магния (0,5 М, 93,77 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NH4Cl (250 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный (3aR,5R,6R,6aR)-5(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-ол (11,81 г) в виде желтой камеди.
Стадия 2.
К раствору неочищенного (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-ола (12,2 г, 26,14 ммоль, 1 экв.) в пиридине (120 мл) при 20°C добавляли 4-DMAP (3,51 г, 28,76 ммоль, 1,1 экв.) и Ac2O (4,90 мл, 52,29 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем разбавляли H2O (200 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая неочищенный (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-илацетат (15 г) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору неочищенного (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-илацетата (15 г, 29,49 ммоль, 1 экв.) в THF (300 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли смесь TBAF (1 М, 44,23 мл, 1,5 экв.) и AcOH (1,26 мл, 22,12 ммоль, 0,75 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 7 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NH4Cl (300 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:1) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-6-(проп-1-ин1-ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-илацетата (5,78 г, выход 72,5%) в виде белого твердого веще ства.
Стадия 4.
К раствору (3aR,5R,6R,6aR)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6-илацетата (5,78 г, 21,39 ммоль, 1 экв.) в дихлорэтане (60 мл) при 15°C в атмосфере N2 добавляли Rh2(OAc)4 (945,21 мг, 2,14 ммоль, 0,1 экв.) и диэтилдиазомалонат (7,96 г, 42,77 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 7 ч перед упариванием до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-25% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]-диоксол-5-ил)метокси)малоната в виде желтой камеди.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро [2,3^][1,3]-диоксол-5-ил)метокси)малоната (7,28 г, 16,99 ммоль, 1 экв.) в DMF (70 мл) при 20°C добавляли Cs2CO3 (11,07 г, 33,98 ммоль, 2 экв.) и BnBr (3,03 мл, 25,49 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем разбавляли H2O (300 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x100
- 55 046381 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем(петролейный эфир: EtOAc=1:0-3:1) с образованием 2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6ацетокси-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-бензилмалоната (7,67 г, выход 87%) в виде желтой камеди.
Стадия 6.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-2,2-диметил-6-(nроп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-бензилмалоната (7,67 г, 14,79 ммоль, 1 экв.) в TFA (80 мл) при 20°C добавляли H2O (6,97 мл, 387,05 ммоль, 26 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 8 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. NaHCO3 до pH 7 и разделяли с применением EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат упаривали до сухого состояния, получая неочищенный диэтил-2-бензил-2-(((2S,3S,4R)3,4,5-тригидрокси-3-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (5,95 г) в виде желтой камеди.
Стадия 7.
К раствору неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2S,3S,4R)-3,4,5-тригидрокси-3-(проп-1-ин-1ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (5,95 г, 13,63 ммоль, 1 экв.) в пиридине (60 мл) при 20°C добавляли 4-DMAP (5,00 г, 40,90 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (6,38 мл, 68,16 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем разбавляли H2O (300 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0-3:1) с образованием диэтил-2-бензил-2(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (5,76 г, выход 66%) в виде желтой камеди.
Стадия 8.
К раствору неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-(проп-1-ин-1ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (1 г, 1,78 ммоль, 1 экв.) в MeCN (10 мл) при 20°C добавляли N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид(BSA) (1,32 мл, 5,33 ммоль, 3 экв.) и 2-хлор-аденин (301,43 мг, 1,78 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°C и затем по каплям добавляли TMSOTf (642 мкл, 3,56 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, а затем при 65°C в течение 2 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (2x60 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-33% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (218 мг, выход 18%) в виде желтой камеди.
Стадия 9.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (218 мг, 324,37 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли LiOH-H2O (136,12 мг, 3,24 ммоль, 10 экв.) в H2O (2 мл) при 20°C. Смесь нагревали при 45°C в течение 2 ч, затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (10 мл). Органический слой удаляли, а водную фазу подкисляли с помощью 2 N водного раствора HCl до pH 2-3. Водную фазу затем экстрагировали с применением EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (39,8 мг, выход 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) δ ч./млн. 12,70-14,12 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 7,80 (уш. с, 2H), 7,19 (уш. д, J=7,03 Гц, 2H), 7,00-7,11 (м, 3H), 5,88-6,03 (м, 2H), 5,81 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,78 (уш. с, 1H), 4,12 (дд, J=4,52, 3,01 Гц, 1H), 3,95 (уш. дд, J=9,91, 4,89 Гц, 1H), 3,82 (уш. д, J=8,53 Гц, 1H), 3,25 (с, 2H), 1,81 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 532,0.
- 56 046381
Пример 4. Синтез 2-U(VR,3S,4R,5R)-5-(Y)-aMHiio-2-x.iop-9l 1-11ури11-9-и.1')-3-(цик..ло11ро11и..тэти11и..л')-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору этинитциктопропана (4,96 г, 75,02 ммоль, 6,22 мт, 2 экв.) в THF (80 мт) при -78°C в атмосфере N2 по каптям добавтяти n-BuLi (2,5 М, 30,01 мт, 2 экв.). Раствор перемешивати при -78°C в течение 0,5 ч, посте чего добавтяти по каптям раствор (3aR,5R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметитдигидрофуро[2,3-d][1,3]-диоксот-6(3aH)-она (16,0 г, 37,51 ммоть, 1 экв.) в THF (60 мт). Затем раствору давати нагреться до 20°C и перемешивати в течение 1 ч, посте чего охтаждати до 0°C и гасити водой (120 мт). Смесь экстрагировати с применением EtOAc (2x120 мт). Объединенный органический стой промывати сотевым раствором (200 мт), сушити над Na2SO4, фитьтровати и упаривати. Неочищенный продукт очищати с помощью комби-фтэш-хроматографии с ситикагетем (0-15% этитацетата в петротейном эфире) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((третбугилдифенилсилил)окси)метил)-6-(циктопропилэтинил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксот-6-ота (15,8 г, выход 86%) в виде сиропа.
Стадия 2.
К раствору неочищенного (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутитдифенилсилил)окси)метил)-6(πиктопропилэтинил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола (15,8 г, 32,07 ммоть, 1 экв.) в пиридине (160 мт) при 20°C добавтяти 4-DMAP (4,70 г, 38,48 ммоть, 1,2 экв.) и Ac2O (9,01 мт, 96,21 ммоть, 3 экв.). Раствор перемешивати в течение 3 ч, затем разбавтяти водой (200 мт) и экстрагировати с применением этитацетата (2x200 мт). Объединенный органический стой промывати сотевым раствором (400 мт), сушити с применением Na2SO4, фитьтровати и упаривати. Неочищенный остаток очищати с помощью комби-фтэш-хроматографии с ситикагетем (0-15% этитацетата в петротейном эфире) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(циктопропилэтинил)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-илацетата (14,7 г, выход 86%) в виде прозрачного сиропа.
Стадия 3.
К раствору неочищенного (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутитдифенилсилил)окси)метил)-6(πиктопропилэтинил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-илацетата (14,7 г, 27,49 ммоть, 1 экв.) в THF (150 мт) при 0°C добавтяти раствор TBAF (1 М, 41,24 мт, 1,5 экв.) и AcOH (1,18 мт, 20,62 ммоть, 0,75 экв.). Раствор перемешивати при 20°C в течение 16 ч, затем разбавтяти водой (300 мт) и экстрагировати с применением этитацетата (2x200 мт). Объединенный органический стой промывати водой (400 мт), сотевым раствором (400 мт), сушити с применением Na2SO4, фитьтровати и упаривати. Неочищенный остаток очищати с помощью комби-фтэш-хроматографии с ситикагетем (20-60% этитацетата в петротейном эфире) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-6-(циктопропилэтинил)-5(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-илацетата (8,15 г, выход 100%) в виде бетого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору (3aR,5R,6R,6aR)-6-(циктопропилэтинил)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-илацетата (8,15 г, 27,50 ммоть, 1 экв.) в дихторэтане (80 мт) при 20°C в атмосфере N2 добавтяти Rh2(OAc)4 (1,00 г, 2,26 ммоть, 0,08 экв.) и раствор диэтитдиазоматоната (10,24 г, 55,01 ммоть, 2 экв.) в дихторэтане (20 мт). Зетеный раствор перемешивати в течение 16 ч перед его упариванием. Неочищенный остаток очищати с помощью комби-фтэш-хроматографии с ситикагетем (15-50% этитацетата в петротейном эфире) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6(πиктопропилэтинил)-2,2-диметил-тетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (9,52 г, выход 76%) в виде жеттого маста.
Стадия 5.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-(циктопропилэтинил)-2,2диметил-тетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (4,50 г, 9,90 ммоть, 1 экв.) в DMF
- 57 046381 (50 мл) при 20°C добавляли Cs2CO3 (9,68 г, 29,71 ммоль, 3 экв.) и бензилбромид (1,76 мл, 14,85 ммоль, 1,5 экв.). Суспензию перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (15-50% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтuл-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-(циклоnропилэтинил)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-бензилмалоната (4,10 г, выход 76%) в виде бесцветного сиропа.
Стадия 6.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-(циклопропилэтинил)-2,2-диметилmеmрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-бензилмалоната (4,10 г, 7,53 ммоль, 1 экв.) в DCM (50 мл) при 0°C добавляли H2O (10 мл) и TFA (50 мл). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (80 мл) до pH ~7. Реакционную смесь экстрагировали с применением DCM (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3ацетокси-3-(циклопропилэтинил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалонат (3,80 г) в виде желтой камеди.
Стадия 7.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-(циклопропилэтинил)-4,5дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (3,80 г, 7,53 ммоль, 1 экв.) в пиридине (40 мл) при 20°C добавляли 4-DMAP (2,76 г, 22,60 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (5,64 мл, 60,25 ммоль, 8 экв.). Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (2x80 мл). Объединенный органический слой промывали водой (150 мл), солевым раствором (150 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (10-50% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-(цuклопропилэтинил)тетрагuдрофуран-2ил)метокси)малоната (2,91 г, выход 66%) в виде желтой камеди.
Стадия 8.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-(циклопропилэтинил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (980 мг, 1,66 ммоль, 1 экв.) в MeCN (24 мл) при 25°C добавляли 2хлораденин (338,80 мг, 2,00 ммоль, 1,2 экв.) и BSA (987,71 мкл, 4,00 ммоль, 2,4 экв.). Суспензию перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, пока она не стала прозрачной. Полученный раствор охлаждали до 0°C с последующим добавлением по каплям TMSOTf (444,06 мг, 2,00 ммоль, 361,03 мкл, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч, после чего оставляли ее для остывания до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью комби-флэшхроматографии с силикагелем (30-80% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-(циклопропилэтинил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (270 мг, выход 23%) в виде желтой камеди.
Стадия 9.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3(циклопропилэтинил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (270 мг, 386,75 мкмоль, 1 экв.) в THF (8 мл) добавляли водн. раствор LiOH (1 М, 5,80 мл, 15 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, а затем обрабатывали 1 N HCl для доведения pH до 5. Смесь упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,04 (с, 1H) 7,14-7,27 (м, 2H) 7,01-7,08 (м, 3H) 5,92 (д, J=6,63 Гц, 1H) 4,70-4,83 (м, 1H) 4,24 (т, J=3,50 Гц, 1H) 4,02 (т, J=3,31 Гц, 2H) 3,31-3,45 (м, 2H) 1,25-1,33 (м, 1H) 0,72-0,79 (м, 2H) 0,63-0,71 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 559,0.
- 58 046381
Пример 5. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 1 выше, путем замены BnBr на 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ ч./млн. 8,40 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,23 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,01 (д, J=7,63 Гц, 1H), 5,08 (д, J=7,63 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=4,88, 2,75 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=10,07, 5,19 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=10,01, 2,63 Гц, 1H), 3,47 (с, 2H), 3,05 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 553,1.
Пример 6. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 6
Стадия 1.
К смеси (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-илацетата (27,4 г, 55,39 ммоль, 1 экв.) в THF (250 мл) при 0°C добавляли AcOH (2,38 мл, 41,54 ммоль, 0,75 экв.) в TBAF (1 М, 83,09 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч перед распределением ее между водой (800 мл) и EtOAc (300 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с образованием остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (1133% EtOAc в петролейном эфире) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-5-(гидроксиметил)-2,2диметилтетрагидрофуро-[2,3^][1,3]диоксол-6-илацетата (15,2 г, выход 91%) в виде светло-желтого твер дого вещества.
Стадия 2.
К раствору (3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-6-илацетата (15,2 г, 59,32 ммоль, 1 экв.) в дихлорэтане (150 мл) при 0°C добавляли Rh2(OAc)4 (1,31 г, 2,97 ммоль, 0,05 экв.) и диэтилдиазомалонат (13,25 г, 71,18 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорэтане (30 мл). Смесь перемешивали при 15°C в атмосфере N2 в течение 15 ч, после чего добавляли дополнительное количество диэтилдиазомалоната (6 г) в дихлорэтане (15 мл). Смесь дополнительно перемешивали при 15°C в течение 2 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (11-33% EtOAc в петролейном эфире) с
- 59 046381 образованием диэтил-2-(((3аК,5К,6К,6аК)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагвдрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (15 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
К смеси диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (14 г, 33,78 ммоль, 1 экв.) в DMF (140 мл) при 25°C добавляли Cs2CO3 (22,01 г, 67,57 ммоль, 2 экв.) и BnBr (6,02 мл, 50,68 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, затем фильтровали и осадок на фильтре промывали EtOAc (50 мл). Смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (0-33% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3Ц][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-бензилмалоната (13,3 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-бензилмалоната (13,20 г, 26,16 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл) и H2O (20 мл, 1.11 моль, 42 экв.) добавляли TFA (100 мл, 1,35 моль, 52 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 12 ч, затем добавляли воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали с применением DCM (2x100 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, петролейный эфир: этилацетат=от 10:1 до 1:3) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси) малоната (7,8 г, выход 71%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5.
К смеси диэтил-2-бензил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси) малоната (7,8 г, 18,46 ммоль, 1 экв.) в пиридине (70 мл) при 15°C добавляли 4-DMAP (6,77 г, 55,39 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (17,29 мл, 184,65 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 ч, затем добавляли воду (400 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали 1 N водн. раствором HCl (2x200 мл), насыщали води, раствором NaHCO3 (300 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: Этилацетат=от 1:0 до 2:1) с получением желаемого продукта (7 г). Этот продукт растирали с EtOH (10 мл) и фильтровали с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (3,79 г, выход 37%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат упаривали при пониженном давлении получением дополнительного продукта с незначительным количеством примесей (3 г).
Стадия 6.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (116 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в MeCN (3 мл) при 25°C добавляли урацил (28 мг, 0,25 ммоль, 1,2 экв.) и затем N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид (BSA) (124 мкл, 0,51 ммоль, 2,4 экв.). Полученную суспензию нагревали при 65°C в течение 30 мин, пока она не стала прозрачной. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем по каплям добавляли TMSOTf (46 мкл, 0,25 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь оставляли для самостоятельного нагревания, а потом грели при 65°C в течение 3 ч, поскольку весь исходный материал был израсходован. Реакцию гасили холодным насыщенным водн. раствором NaHCO3 (3 мл), затем разбавили EtOAc (15 мл). Органический слой отделяли, промывали H2O (2x10 мл), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-75% EtOAc в гексане) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (104 мг, выход 82%).
Стадия 7.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (100 мг, 0,166 мкмоль, 1 экв.) в смеси THF (1 мл) и MeOH (2 мл) добавляли водн. раствор LiOH (1 М, 3 мл). Смесь перемешивали при 40°C в течение 24 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (2 мл) и обрабатывали 1 N HCl с целью доведения pH до 4. Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (67 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,09 (уш. с, 1H), 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33-7,16 (м, 5H), 6,01 (д, J=7 Гц, 1H), 5,07 (д, J=8 Гц, 1H), 4,45 (д, J=7 Гц, 1H), 4,22 (уш. с, 1H), 4,11-3,94 (м, 2H), 3,55-3,31 (м, 2H), 2,95 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 461,0.
- 60 046381
Пример 7. Синтез 2-(((2R.3S.4R.5R)-5-(6-aMUHO-2-xjop-9l 1-11У;рин-9-ил)-3-этинил-3.4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметил)малоновой кислоты
Пример 7
Стадия 1.
К смеси диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (1,2 г, 2,90 ммоль, 1 экв.) в DMF (20 мл) при 20°C добавляли Cs2CO3 (6,60 г, 20,27 ммоль, 7 экв.) и 4-(хлорметил)пиридина гидрохлорид (1,90 г, 11,58 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали и осадок на фильтре промывали EtOAc (20 мл). Фильтрат разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x50 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2x50 мл), насыщенным водн. раствором NH4Cl (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (14-33% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d] [ 1,3]диоксол5-ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметил)малоната (900 мг, выход 61%) в виде желтого масла.
Стадия 2.
К смеси диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметил)малоната (900 мг, 1,78 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) и H2O (1 мл, 55,51 моль, 31,18 экв.) добавляли TFA (5 мл, 67,53 моль, 37,93 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (3x10 мл) при пониженном давлении с получением неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(пиридин-4илметил)малоната (1,1 г) в виде коричневого масла.
Стадия 3.
К смеси неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметил)малоната (1,1 г, 2,60 ммоль, 1 экв.) в пиридине (8 мл) при 20°C добавляли 4-DMAP (952,17 мг, 7,79 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (2,43 мл, 25,98 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали в течение 12 ч перед распределением ее между водой (30 мл) и EtOAc (20 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (2x20 мл). Объединенный экстракт промывали водой (20 мл), 0,5 N водн. раствором lCl (2x10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на SiO2 (25-50% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(пиридин4-илметил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (640 мг, выход 45%) в виде коричневого сиропа.
Стадия 4.
К смеси диэтил-2-(пиридин-4-илметил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (40 мг, 72,79 мкмоль, 1 экв.) и 2-хлор-аденина (13,58 мг, 80,07 мкмоль, 1,1 экв.) в MeCN (1,5 мл) добавляли BSA (44,98 мкл, 181,98 мкмоль, 2,5 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли TMSOTf (26,31 мкл, 145,58 мкмоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем при 65°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (6 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x8 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (EtOAc) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметил)малоната (13 мг, выход 26%) в виде желтой камеди.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметил)малоната (50 мг, 75,87 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли 1 N водн. раствор LiOH (1 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и доводили pH до 6-7 с помощью 2 N водн. раствора HCl. Смесь упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращен
- 61 046381 ной фазой с получением указанного в заголовке соединения (34 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,50 (уш. с, 1H), 8,32 (д, J=4 Гц, 2H), 7,50 (д, J=5 Гц, 2H), 6,01 (д, J=7 Гц, 1H), 4,80 (д, J=6 Гц, 1H), 4,38 (к, J=3 Гц, 1H), 4,10-3,95 (м, 2H), 3,45 (уш. с, 2H), 3,06 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 519,0.
Пример 8. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(фуран-3-илметил)малоновой кислоты
Пример 8
Стадия 1.
К смеси PPh3 (4,28 г, 16,31 ммоль, 1,6 экв.) и CBr4 (4,06 г, 12,23 ммоль, 1,2 экв.) в DCM (20 мл) при 0°C в атмосфере N2 по каплям добавляли фуран-3-илметанол (1 г, 10,19 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл), после чего экстрагировали с применением EtOAc (2x15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-(бромметил)фурана (2,9 г) в виде желтой камеди, которую применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)мαлоната (1 г, 2,41 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) при 20°C добавляли Cs2CO3 (2,36 г, 7,24 ммоль, 3 экв.) и неочищенный 3-(бромметил)фуран (2,9 г) в DMF (6 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч перед распределением ее между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным водн. раствором NH4Cl (2x20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (10-25% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2(фуран-3-илметил)малоната (375 мг, выход 31%) в виде желтого масла.
Стадия 3.
К смеси диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(фуран-3-илметил)мαлоната (375 мг, 758,36 мкмоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) и H2O (0,4 мл, 22,20 ммоль, 29 экв.) добавляли TFA (2 мл, 27,01 ммоль, 36 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч, затем упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(фуран-3-илметил)малоната (420 мг) в виде масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К смеси неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(фуран-3-илметил)малоната (420 мг, 1,02 ммоль, 1 экв.) в пиридине (4 мл) при 20°C добавляли Ac2O (954 мкл, 10,18 ммоль, 10 экв.) и 4-DMAP (373 мг, 3,06 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали в течение 12 ч перед распределением ее между водой (15 мл) и EtOAc (10 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (2x20 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (10 мл), 0.5N водн. раствором HCl (2x5 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=3:1) с образованием диэтил-2-(фуран-3-илметил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (95 мг, выход 17%) в виде желтого масла.
Стадия 5.
К смеси диэтил-2-(фуран-3-илметил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (50 мг, 92,85 мкмоль, 1 экв.) и 2-хлор-аденина (17,32 мг, 102,14 мкмоль, 1,1 экв.) в MeCN (1,2 мл) добавляли BSA (57,38 мкл, 232,13 мкмоль, 2,5 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли TMSOTf (33,56 мкл, 185,70 мкмоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем при 65°C в тече
- 62 046381 ние 2 ч., после чего охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (2 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x2 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(фуран-3-илметил)малоната (17 мг, выход 29%) в виде желтой камеди.
Стадия 6.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(фуран-3-илметил)малоната (33 мг, 50,92 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли 1 N водн. раствор LiOH (1 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 часов, затем экстрагировали с применением EtOAc (2 мл). Органический слой удаляли. pH водной фазы доводили до 2-3 с помощью 2 N водн. HCl перед экстрагированием с применением EtOAc (4x5 мл). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором (3 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси MeCN (1 мл) и H2O (1 мл), а затем сушили посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (10,0 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч./млн. 8,48 (с, 1H) 7,81 (уш. с, 2H) 7,35 (с, 2H) 6,29 (с, 1H) 6,22 (уш. с, 1H) 6,02 (уш. д, J=6,50 Гц, 1H) 5,83 (д, J=7,50 Гц, 1H) 4,75-4,90 (м, 1H) 4,16 (дд, J=4,75, 2,75 Гц, 1H) 3,92 (уш. дд, J=10,07, 5,07 Гц, 1H) 3,77 (уш. д, J=8,00 Гц, 1H) 3,48 (с, 1H) 3,08 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 507,9.
Пример 9. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2Щ-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (7,26 г, 4.92 мкмоль, 1 экв.) в DMF (80 мл) при 25°C и добавляли K2CO3 (13,60 г, 98,40 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем добавляли 1-(бромметил)-4-нитробензол (15,94 г, 73,80 ммоль, 15 экв.). Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем разбавляли H2O (300 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x60 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=10:1-2:1) с образованием диэтил-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-нитробензил)малоната (2,36 г) получали в виде коричневой камме ди.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетра-гидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-нитробензил)малоната (2,26 г, 2,81 ммоль, 1 экв.) в EtOH (23 мл) при 0°C добавляли Fe (786 мг, 14,07 ммоль, 5 экв.) и NH4Cl (151 мг, 2,81 ммоль, 1 экв.) в H2O (8,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч, затем фильтровали и упаривали фильтрат. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:1) с образованием диэтил-2-(4-аминобензил)-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (280 мг) в виде желтой пены.
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-(4-аминобензил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (280 мг, 362,14 мкмоль, 1 экв.) в DCM (3 мл) при 0°C и добавляли 1-хлор-3-изоцианатопропан (86,59 мг, 724,28 мкмоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч перед упариванием. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:1) с
- 63 046381 образованием gHOTun-2-(4-(3-(3-xTOpnponun)ypeugo)6eH3un)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-gua^OKCu-5-(6((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (120 мг, выход 33%) в виде пены.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(4-(3-(3-хлopпpoпил)ypeидo)бeнзил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диaцeтoкси-5-(6((тpeт-бyтoксикapбoнил)aминo)-2-хлop-9H-пypин-9-ил)-3-этинилтeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтoкси)мaлoнaта (120 мг, 134,42 мкмоль, 1 экв.) в THF (1,2 мл) при 0°C добавляли NaH (11 мг, 268,84 мкмоль, 60% в минеральном масле, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, затем гасили H2O (0,2 мл) при 0°C. После этого реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли до pH 3-4 с применением 1 N водн. раствора HCl, а затем экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с образованием неочищенной 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6((тpeт-бyтoксикapбoнил)aминo)-2-хлop-9H-пypин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидpoкситeтpaгидpoфypaн-2ил)мeтoкси)-2-(4-(2-oксo-тeтpaгидpoпиpимидин-1(2H)-ил)бeнзил)мaлoнoвoй кислоты (77 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору неочищенной 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((тpeт-бyтoксикapбoнил)aминo)-2-хлop-9H-пypин9-ил)-3-этинил-3,4-дигидpoкситeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтoкси)-2-(4-(2-oксo-тeтpaгидpoпиpимидин-1(2H)ил)бензил)малоновой кислоты (76 мг, 106,13 мкмоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) при 0°C добавляли TFA (0,25 мл, 3,38 ммоль, 32 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч перед упариванием. Остаток повторно растворяли насыщенным водн. раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (8,6 мг, выход 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,28 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,52 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,52 Гц, 2H), 5,99 (д, J=7,44 Гц, 1H), 4,79 (д, J=7,41 Гц, 1H), 4,29 (т, J=2,76 Гц, 1H), 4,01-3,91 (м, 2H), 3,54-3,41 (м, 4H), 3,363,32 (м, 2H), 3,05 (с, 1H), 2,03-1,94 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 616,2.
Пример 10. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-aминo-2-хлop-9H-пypин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)малоновой кислоты
Пример 10
Стадия 1.
К раствору неочищенного диэтил-2-(4-aминoбeнзил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диaцeтoкси-5-(6-((тpeтбyтoксикapбoнил)aминo)-2-хлop-9H-пypин-9-ил)-3-этилтeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтoкси)мaлoнaтa (140 мг, 160 мкмоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) при 25°C добавляли TEA (107 мг, 1,06 ммоль, 147 мкл, 6,59 экв.), а затем 5-хлорпентаноилхлорид (24,9 мкл, 192 мкмоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч перед распределением ее между DCM (20 мл) и H2O (20 мл). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с образованием диэтил-2-(4-(5хлopпeнтaнaмидo)бeнзил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диaцeтoкси-5-(6-((тpeт-бyтoксикapбoнил)aминo)-2-хлop9H-пypин-9-ил)-3-этинилтeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтoкси)мaлoнaтa (130 мг, выход 69%) в виде желтой пены.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(4-(5-хлopпeнтaнaмидo)бeнзил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диaцeтoкси-5-(6-((тpeтбyтoксикapбoнил)aминo)-2-хлop-9H-пypин-9-ил)-3-этинилтempaгидpoфypaн-2-ил)мeтoкси)мaлoнaтa (104 мг, 105 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) при 25°C добавляли NaH (25,2 мг, 630 мкмоль, 60% в минеральном масле, 6 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем гасили H2O (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 14 ч, перед распределением ее между EtOAc (10 мл) и водой (20 мл). Водную фазу подкисляли до pH 5-6 с помощью 2 N водн. раствором HCl перед ее разделением между EtOAc (20 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с
- 64 046381 образованием неочищенной 2-(((2R,3 S,4R,5R)-5 -(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3 этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)бензил)малоновой кислоты (58 мг) в виде бесцветной камеди.
Стадия 3.
К смеси неочищенной 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)малоновой кислоты (58 мг, 81 мкмоль, 1 экв.) в DCM (500 мкл) добавляли TFA (400 мкл, 5,40 ммоль, 67 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем погашали с применением 2 N водн. раствора LiOH (500 мкл). Смесь распределяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу доводили до pH 5-6 с помощью 2М водн. раствора HCl. Водную фазу распределяли между EtOAc (2x20 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (6,9 мг, выход 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн. 8,32 (с, 1H) 7,33 (д, J=8,53 Гц, 2H) 6,98 (д, J=8,28 Гц, 2H) 5,98 (д, J=7,53 Гц, 1H) 4,79 (м, 1H) 4,28 (т, J=2,76 Гц, 1H) 4,04 (уш. с, 2H) 3,39-3,54 (м, 4H) 3,05 (с, 1H) 2,43 (м, 2H) 1,88 (уш. т, J=2,89 Гц, 4H); ЖХ/МС [M+H] = 615,3.
Пример 11. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(метоксиметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору 3-бромпиридин-2(Ш)-она (2,25 г, 12,93 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (40 мл) при 25° добавляли K2CO3 (4,47 г, 32,33 ммоль, 2,5 экв.). Суспензию перемешивали в течение 0,5 ч, а затем по каплям добавляли MOM-Cl (2,79 мл, 36,76 ммоль, 2,84 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч, затем разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (20-60% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-бром-1-(метоксиметил)пиридин-2(Ш)-она (1,22 г, выход 43%) в виде прозрачного масла.
Стадия 2.
К раствору 3-бром-1-(метоксиметил)пиридин-2(Ш)-она (1,38 г, 6,33 ммоль, 1 экв.) и (4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола (1,06 г, 6,96 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (12 мл) добавляли K2CO3 (2,62 г, 18,99 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl2 (463 мг, 632,89 мкмоль, 0,1 экв.) и H2O (4 мл). Смесь дегазировали с применением N2 в течение 10 мин, а затем нагревали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэшхроматографии с силикагелем (50-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-(4(гидроксиметил)фенил)-1-(метоксиметил)пиридин-2(Ш)-она (1,30 г, выход 84%) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору PPh3 (8,34 г, 31,80 ммоль, 6 экв.) в DCM (50 мл) при -25°C добавляли CBr4(10,55 г, 31,80 ммоль, 6 экв.). Желтую суспензию перемешивали при -25°C в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям раствора 3-(4-(гиgроксuметил)фенил)-1-(меΊΌксиметил)пuридин-2(1H)-она (1,30 г, 5,30 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл). Желтую суспензию перемешивали при -25°C в течение 0,5 ч, затем разбавляли MTBE (180 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали, получая неочищенный продукт (2,8 г) в виде желтой камеди. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (30-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-(4-(бромметил)фенил)-1-(метоксиметил)пuриgин-2(1H)-она (760 мг, выход 46%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (100 мг, 130,18 мкмоль, 1 экв.)
- 65 046381 в DMF (1,5 мл) при 20°C и добавляли K2CO3 (53,97 мг, 390,54 мкмоль, 3 экв.). Суспензию перемешивали в течение 0,5 ч, а затем добавляли 3-(4-(бромметил)фенил)-1-(метоксиметил)пиридин-2(Ш)-он (44,13 мг, 143,20 мкмоль, 1,1 экв.). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x2 мл). Объединенный органический слой сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: этилацетат=1:1), с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4диацетокси-5-(6-(N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(метоксиметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (71 мг, выход 55%) в виде прозрачного сиропа.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(метоксиметил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (68 мг, 68,31 мкмоль, 1 экв.) в DCM (1,7 мл) при 0°C добавляли TFA (0,3 мл, 4,05 ммоль, 59 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 для доведения pH до 9. Смесь экстрагировали с применением этилацетата (3x8 мл). Объединенный органический слой упаривали с получением неочищенного продукта (98 мг) в виде желтой камеди. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с образованием диэтuл-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(метоксиметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (21 мг, выход 38%) в виде бесцветного сиропа.
Стадия 6.
К раствору дuэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(метоксиметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (20 мг, 25,15 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (503 мкл, 20 экв.). Смесь перемешивали при 18°C в течение 22 ч, затем подкисляли до pH 2 с помощью 1 N водн. HCl и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракцию сушили посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (2,1 мг, выход 13%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч./млн. 8,45 (уш. с, 1H), 7,81 (уш. с, 2H), 7,67 (дд, J=6,75, 1,75 Гц, 1H), 7,51 (уш. д, J=6,75 Гц, 1H), 7,36 (уш. д, J=6,88 Гц, 2H), 7,20 (уш. д, J=7,50 Гц, 2H), 6,33 (т, J=6,75 Гц, 1H), 6,20 (уш. с, 1H), 6,01 (уш. д, J=6,88 Гц, 1H), 5,82 (д, J=7,50 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,65-4,89 (м, 1H), 4,06-4,23 (м, 1H) 3,88-4,06 (м, 1H), 3,67-3,86 (м, 1H), 3,40-3,52 (м, 3H), 3,18-3,30 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 655,1.
Пример 12. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (12,59 г, 16,39 ммоль, 1 экв.) и 1-(бромметил)-4-иодбензола (48,67 г, 163,90 ммоль, 10 экв.) в DMF (120 мл) при 20°C добавляли K2CO3 (33,98 г, 245,85 ммоль, 15 экв.) Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали водой (400 мл), солевым раствором (400 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (15-40% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2И,3Н,4Н^)-3,4-диацетокси-5-(6-^№-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-uл)-3-этинuлтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензuл)малоната (2,94 г, выход 18%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензил)малоната (1,10 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) и (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) бороновой кислоты (310,53 мг, 2,24 ммоль,
- 66 046381 экв.) в диоксане (12 мл) добавляли K2CO3 (463,41 мг, 3,35 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl2 (81,78 мг, 111,77 мкмоль, 0,1 экв.) и H2O (4 мл). Смесь дегазировали с применением N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 80°C в течение 1 ч в атмосфере N2. Темную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (40-100% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-буmоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-nурин9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (220 мг выход 21%) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-(((2К,3К,4К,5К)-3,4-диацетокси-5-(6-Н№-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)бензил)малоната (180 мг, 189,20 мкмоль, 1 экв.) в DCM (2,4 мл) добавляли TFA (0,6 мл, 8,10 ммоль, 43 экв.). Желтый раствор перемешивали при 20°C в течение 2,5 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x4 мл). Объединенный органический слой упаривали с получением неочищенного продукта (108 мг) в виде желтой камеди. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с образованием диэтил-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (23 мг, выход 16%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)бензил)малоната (23 мг, 30,62 мкмоль, 1 экв.) в THF (2,5 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (0,6 мл, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч, затем подкисляли до pH 6 с помощью 1 N водн. раствора HCl и упаривали с получением неочищенного продукта (32 мг) в виде желтой камеди. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-CAN]; B%: 15%-35%, 10 мин). Продукт сушили посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (2,1 мг, выход 11%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,24 (с, 1H), 7,46 (дд, J=6,88, 1,63 Гц, 1H), 7,28-7,34 (м, 5H), 6,39 (т, J=6,75 Гц, 1H), 5,96 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,77-4,84 (м, 1H), 4,29 (т, J=2,88 Гц, 1H), 4,03 (д, J=2,75 Гц, 2H), 3,38-3,51 (м, 2H), 3,04 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 611,0.
Пример 13. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-карбокси[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К смеси диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (99,87 мг, 130,01 мкмоль, 1 экв.) в DMF (0,5 мл) добавляли K2CO3 (53,90 мг, 390,03 мкмоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение 0,5 ч с последующим добавлением метил-4-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (79,35 мг, 260,02 мкмоль, 2 экв.), который получали согласно процедуре, описанной в публикации D. Stoermer et al. (J. of Med. Chem. 2012, 55, 5922-5932). Смесь перемешивали при 40°C в течение 15,5 ч, затем разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)-амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]4-ил)метил)малоната (70 мг, выход 53%) в виде бесцветного сиропа.
- 67 046381
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-('('('2К.,3К.,4К.,5К.)-3,4-диацетокси-5-('6-НИ-('бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-(метоксикарбонил)-[1,1‘бифенил]-4-ил)метил)малоната (70 мг, 70,53 мкмоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,5 мл, 6,75 ммоль, 96 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 до pH 7-8 и экстрагировали с применением EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x8 мл) и солевым раствором (8 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-(метоксикарбонил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)метил)малоната (40 мг, выход 71%) в виде бесцветного сиропа.
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоната (30 мг, 37,87 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (568 мкл, 15 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч, затем разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x2 мл). Органический слой удаляли. pH водной фазы доводили до 2 с помощью 2 N водн. HCl с образованием осадка. Осадок собирали с помощью фильтрации с получением желаемого продукта (28 мг) в качестве первой партии. Водную фазу дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (4x2 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением второй партии (10 мг) в виде белого твердого вещества. Эти две партии объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,21 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,46 (уш. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 3H), 7,12 (дд, J=7,1, 2,3 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,84 (уш. с, 1H), 4,33 (уш. с, 1H), 4,02-4,16 (м, 2H), 3,43-3,60 (м, 2H), 3,03 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 638,2.
Пример 14. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-фенил-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты θ-Β(ΟΗ)2 3d(OAc)2 Cs2CO3 P(C6H4SO3Na)3r T MeCN:H2O (2:1) j
N^N^CI ΓΊ
Пример 14
Стадия 1.
К раствору 2,6-дихлораденина (0,8 г, 4,23 ммоль, 1 экв.) в H2O (10 мл) и MeCN (5 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (464,49 мг, 3,81 ммоль, 0,9 экв.), Cs2CO3(3,45 г, 10,58 ммоль, 2,5 экв.), Pd(OAc)2 (47,51 мг, 211,64 мкмоль, 0,05 экв.) и тринатрий; 3-бис-(3-сульфонатофенил)фосфанилбензолсульфонат (601,50 мг, 1,06 ммоль, 0,25 экв.) при 20°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч, а затем давали остыть и разбавляли H2O (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (5x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали со смесью петролейного эфира (9 мл) и EtOAc (3 мл) с получением 2-хлор-6-фенил-9H-пурина (140 мг, выход 14%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору 2-хлор-6-фенил-9H-пурина (321,05 мг, 585,30 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (0,5 мл) добавляли диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-риацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлонат (135 мг, 585,30 мкмоль, 1 экв.) и BSA (347 мкл, 1,40 ммоль, 2,4 экв.) при 15°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 30 мин, в результате чего она становилась прозрачной. Смесь охлаждали до 0°C, а затем по каплям добавляли TMSOTf (126,91 мкл, 702,35 мкмоль, 1,2 экв.) Смесь перемешивали при 0°C течение 10 мин, а затем при 65°C в течение 3 ч, после чего ее охлаждали и гасили насыщенным водн. NaHCO3 (40 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=1:0-1:1) а затем с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-фенил-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (135 мг) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-фенил-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (135 мг, 187,73 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли
- 68 046381
LiOH-H2O (78,77 мг, 1,88 ммоль, 10 экв.) в H2O (0,2 мл) при 20°C. Смесь нагревали при 45°C в течение 2 ч, затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (2 мл). Органический слой удаляли, а водную фазу подкисляли с помощью 2 N водного раствора HCl до pH 2-3. Водную фазу затем экстрагировали с применением EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (27,6 мг, выход 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн. 9,23 (с, 1H), 8,75-8,81 (м, 2H), 7,61-7,68 (м, 3H), 7,07-7,22 (м, 5H), 6,03 (д, J=6,53 Гц, 1H), 4,62 (д, J=6,53 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=6,90, 2,64 Гц, 1H), 3,72 (уш. дд, J=9,91, 7,15 Гц, 2H), 3,55 (с, 1H), 3,03 (уш. д, J=1,51 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 579,1.
Пример 15. Синтез 2-аллил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты.
Пример 15
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (600 мг, 1,45 ммоль, 1 экв.) в DMF (1 мл) добавляли аллилбромид (263 мг, 2,17 ммоль, 1,5 экв.) и Cs2CO3 (943 мг, 2,90 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (4x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-аллилмалонат (685 мг) в виде бесцветной камеди.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-аллилмалоната (685 мг, 1,51 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) добавляли TFA (5 мл, 67,53 ммоль, 45 экв.) и H2O (1 мл, 55,51 ммоль, 37 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой (15 мл) и доводили pH до 7-8 с применением твердого NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали смесью DCM и MeOH (4x12 мл; 10:1/об.:об.). Объединенный экстракт промывали насыщ. водн. NaHCO3 (8 мл), солевым раствором (8 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3ацетокси-3-этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-аллилмалоната (580 мг) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К смеси неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-аллилмалоната (580 мг, 1,40 ммоль, 1 экв.) в пиридине (5 мл) добавляли Ac2O (1,31 мл, 14,00 ммоль, 10 экв.) и 4-DMAP (513 мг, 4,20 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 ч, затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x10 мл). Объединенный экстракт промывали 0,5 N насыщ. водн. раствором HCl (2x8 мл), NaHCO3 (2x8 мл),солевым раствором (8 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=5:1-2:1) с получением (420 мг, выход 60%) в виде бесцветной камеди.
Стадия 4.
К смеси диэтил-2-аллил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (360 мг, 722,20 мкмоль, 1 экв.) и 2-хлор-9H-пурин-6-амина (135 мг, 794,42 мкмоль, 1,1 экв.) в MeCN (5 мл) добавляли BSA (446,28 мкл, 1,81 ммоль, 2,5 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем по каплям добавляли TMSOTf (261,00 мкл, 1,44 ммоль, 2 экв.) в MeCN (1 мл). Смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч, затем давали ей охладиться и гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (15 мл). Затем смесь экстрагировали смесь экстрагировали с применением EtOAc (4x10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (8 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт
- 69 046381 очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (20-40% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-аллил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (190 мг) в виде бесцветной камеди.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-аллил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (100 мг, 164,47 мкмоль, 1 экв.) в THF (0,5 мл) добавляли LiOH-H2O (6,90 мг, 164,47 мкмоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч, затем разбавляли водой (6 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x4 мл). Органический слой удаляли. pH водной фазы доводили до 2 с помощью 2 N водн. раствора HCl. Водную фазу затем экстрагировали с применением EtOAc (4x6 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (6 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяли в смеси MeCN (1 мл) и воды (1 мл), а затем лиофилизировали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (65,2 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,83 (с, 1H) 6,05 (д, J=7,5 Гц, 1H) 5,84 (уш. дд, J=17,2, 10,2 Гц, 1H) 5,15 (дд, J=17,2, 1,6 Гц, 1H) 4,99-5,05 (м, 2H) 4,27 (т, J=2,5 Гц, 1H) 4,00 (дд, J=10,2, 2,6 Гц, 1H) 3,79 (дд, J=10,3, 2,8 Гц, 1H) 3,06 (с, 1H) 2,88 (д, J=7,3 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 467,9.
Пример 16. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этилмалоновой кислоты
но' 'он
Пример 16
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя аллилбромид на EtBr, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн. 8,53-8,83 (м, 1H) 7,81 (уш. с, 2H) 5,91-6,40 (м, 2H) 5,83 (д, J=7,88 Гц, 1H) 4,91 (д, J=7,75 Гц, 1H) 4,14 (т, J=2,88 Гц, 1H) 3,75 (дд, J=10,26, 3,25 Гц, 1H) 3,56 (с, 1H) 3,47-3,51 (м, 1H) 1,93-2,04 (м, 2H) 0,76 (т, J=7,38 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 455,9.
Пример 17. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-мэтилмалоновой кислоты
н<3 'он
Пример 17
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя аллилбромид метилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ ч./млн. 13,38 (уш. с, 2H) 8,69 (с, 1H) 7,82 (уш. с, 2H) 6,17 (уш. с, 1H) 5,98 (уш. д, J=7,25 Гц, 1H) 5,82 (д, J=7,63 Гц, 1H) 4,85 (уш. т, J=6,94 Гц, 1H) 4,15 (т, J=2,75 Гц, 1H) 3,83 (дд, J=10,13, 3,25 Гц, 1H) 3,53-3,65 (м, 2H) 1,52 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 441,8.
Пример 18. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(тиофен-2-ил)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
о О y-OEt . г 9 &К“ -X a. ► ХА Ас0 ОАс>- Н IT'ci Pd(OAc)2 Cs2CO3 DBU, TMSOTf, MeCN P(C6H4SO3Na)3 H 91 MeCN, H2O | V X О KOEt Ν^ΛΜ °Λζ°γΝ Ν^Ι О AX Ac<5 'OAc водн. LiOH, THF I v У 0 Koh n^Am о но ОН Пример 18 |
- 70 046381
Стадия 1.
К смеси 2-хлораденина (800 мг, 4,23 ммоль, 1 экв.) d MeCN (5 мл) и H2O (10 мл) при 20°C в атмосфере N2 добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(тиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (800,37 мг, 3,81 ммоль, 0,9 экв.), Pd(OAc)2 (47,51 мг, 211,64 мкмоль, 0,05 экв.), Cs2CO3 (3,45 г, 10,58 ммоль, 2,5 экв.) и тринатриевую соль трифенилфосфин-3,3'-3-трисульфоновой кислоты (601,50 мг, 1,06 ммоль, 0,25 экв.). Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч, после чего ей давали остыть и распределяли между EtOAc (3x20 мл) и H2O (10 мл). Органическую фазу промывали H2O (2x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при сниженном давлении. Неочищенный продукт растирали (петролейный эфир: EtOAc=3:1) и оставляли на 14 ч. Осадок собирали фильтрованием с отсасыванием и сушили с получением 2-хлор-6-(тиофен-2-ил)-9H-пурина (190 мг, выход 19%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору 2-хлор-6-(тиофен-2-ил)-9H-пурина (140 мг, 591,51 мкмоль, 1 экв.) и диэтил 2-бензил-2(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (324,47 мг, 591,51 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (3 мл) при 0°C добавляли DBU (267 мкл, 1,77 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем добавляли по каплям TMSOTf (481 мкл, 2,66 ммоль, 4,5 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем при 65°C в атмосфере N2 в течение 14 ч. Реакционной смеси давали остыть и распределяли между EtOAc (3x20 мл) и насыщенным водн. NaHCO3 (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=2:1) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2хлор-6-(тиофен-2-ил)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (150 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
К смеси диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(тиофен-2-ил)-9H-пурин-9ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (150 мг, 206,85 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли LiOH-H2O (2 М, 2 мл, 19,34 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, перед распределением ее между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу доводили до pH~ 2 с помощью 2М водн. раствора HCl. Водную фазу распределяли между EtOAc (40 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 43% - 63%, 10 мин) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (31,6 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн. 8,87 (с, 1H) 8,60 (дд, J=3,76, 1,25 Гц, 1H) 8,02 (дд, J=5,02, 1,00 Гц, 1H) 7,36 (дд, J=4,89, 3,89 Гц, 1H) 7,16-7,28 (м, 2H) 6,93-7,10 (м, 3H) 6,31 (уш. с, 1H) 6,11 (уш. д, J=6,02 Гц, 1H) 5,99 (д, J=7,53 Гц, 1H) 4,88-4,97 (м, 1H) 4,23 (дд, J=4,27, 2,76 Гц, 1H) 3,99 (уш. дд, J=10,42, 4,39 Гц, 1H) 3,84 (уш. д, J=8,53 Гц, 1H) 3,56 (с, 1H) 3,26 (с, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 585,0.
Пример 19. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору 3-бромпиридин-2(Ш)-она (3 г, 17,24 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (100 мл) добавляли K2CO3 (11,91 г, 86,21 ммоль, 5 экв.). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч, а затем добавляли 1бромпропан (4,71 мл, 51,73 ммоль, 3 экв.) и KI (859 мг, 5,17 ммоль, 0,3 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 1-бромпропана (1,0 г) и смесь дополнительно перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии (силикагель, 20-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением 3-бром-1-пропилпиридин-2(Ш)-она (1,23 г, выход 33%) в виде прозрачного масла.
- 71 046381
Стадия 2.
К раствору 3-бром-1-пропилпиридин-2(1Н)-она (1,79 г, 8,28с ммоль, 1 экв.) и (4-(гидроксиметил) фенил) бороновой кислоты (1,38 г, 9,11 ммоль, 1,1 экв.) в диоксане (18 мл) добавляли K2CO3 (3,43 г, 24,84 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl2 (606 мг, 828,00 мкмоль, 0,1 экв.) и H2O (6 мл). Смесь дегазировали с применением N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью комбифлэш-хроматографии (силикагель, 30-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением 3-(4(гидроксиметил)фенил)-1-пропилпиридин-2(Ш)-она (1,84 г, выход 91%) в виде прозрачного масла.
Стадия 3.
К раствору PPh3 (1,94 г, 7,40 ммоль, 6 экв.) в DCM (15 мл) добавляли CBr4 (2,45 г, 7,40 ммоль, 6 экв.) при -25° С. Желтый раствор перемешивали при -25°C в течение 1 ч с последующим добавлением по каплям 3-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-пропилпиридин-2(Ш)-она (300 мг, 1,23 ммоль, 1 экв.) в DCM (3 мл). Желтую суспензию перемешивали при -25° С в течение 0,5 ч до получения желтой суспензии. Реакционную смесь разбавляли MTBE (50 мл) для получения большего количества осадка. Осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии (колонка с силикагелем, 10-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением 3-(4-(бромометил)фенил)-1пропилпиридин-2(Ш)-она (243 мг, выход 64%) в виде прозрачного масла.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (554 мг, 721,20 мкмоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (299,03 мг, 2,16 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали в 20°C течение 0,5 ч, а затем добавляли 3-(4-(бромметил)фенил)-1-пропилпиридин-2(Ш)-он (242,91 мг, 793,32 мкмоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью комби-флэшхроматографии (силикагель, 20-30% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (209 мг) в виде бесцветной камеди.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1 -пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (209 мг, 210,38 мкмоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) при 0°C добавляли TFA (0,7 мл, 9,45 ммоль, 44,94 экв.). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем погашали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (4x10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии (силикагель, 30-70% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (91 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6.
К раствору диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (91 мг, 114,72 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли 1 N водн. раствор LiOH (1 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2,5 ч, затем разбавляли водой (5 мл) и полученный раствор промывали с применением EtOAc (2x10 мл). Органический экстракт удаляли. Водную фазу подкисляли до pH 2 с помощью 2 N водн. HCl, а затем экстрагировали с применением EtOAc (4x8 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в смеси MeOH (5 мл) и воды (20 мл), а сушили посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,08 (с, 1H), 7,53 (дд, J=6,80, 2,0 Гц, 1H), 7,28-7,39 (м, 5H), 6,34 (т, J=6,9 Гц, 1H),5,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,01 (дд, J=10,3, 2,8 Гц, 1H), 3,92 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,39-3,58 (м, 2H), 3,06 (с, 1H), 1,65-1,80 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 653,1.
- 72 046381
Пример 20. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амuно-2-хлор-9H-пурuн-9-uл)-3-этuнuл-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Пример 20
Действуя, как описано в примере 19 выше, но заменяя пропилбромид этилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,15 (с, 1H), 7,53 (дд, J=6,6, 1,3 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 5H), 6,32 (т, J=6,9 Гц, 1H), 5,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,09-4,15 (м, 1H), 3,95-4,04 (м, 3H), 3,39-3,58 (м, 2H), 3,06 (с, 1H), 1,28-1,32 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 639,1.
Пример 21. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К смеси 3-бромпиридин-2(Ш)-она (3 г, 17,24 ммоль, 1 экв.) в ацетоне (100 мл) при 20°C добавляли KI (859 мг, 5,17 ммоль, 0,3 экв.), K2CO3 (5,96 г, 43,10 ммоль, 2,5 экв.) и 2-бромэтанол (4,90 мл, 68,97 ммоль, 4 экв.). Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем фильтровали и осадок на фильтре промывали EtOAc (100 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=5:1-0:1) с образованием 3-бром-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(Ш)-она (2,2 г, выход 59%) в виде желтой камеди.
Стадия 2.
К смеси 3-бром-1-(2-гидроксиэтил)пиридин-2(Ш)-она (2,2 г, 10,09 ммоль, 1 экв.) в DMF (15 мл) при 20°C добавляли имидазол (1,72 г, 25,22 ммоль, 2,5 экв.) и TBDPSCl (5,18 мл, 20,18 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли H2O (60 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x30 мл). Объединенный экстракт промывали насыщ. водн. раствором NaHCO4 (2x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (петролейный эфир: EtOAc=1:0-6:1) с образованием 3-бром-1-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)пиридин-2(Ш)-она (3,75 г, выход 79%) в виде светло-желтого масла.
- 73 046381
Стадии 3-8.
Действуя, как описано в примере 19 выше, но заменяя 3-(4-(бромметил)фенил)-1-пропилпиридин2(1Н)-он на 3-бром-1-(2-((трет-бутилдифенил)окси)этил)пиридин-2(1Н)-он получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,33 (с, 1H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,39 (д, J=8,13 Гц, 2H), 7,29 (уш. д, J=8,13 Гц, 2H), 6,35 (т, J=6,88 Гц, 1H), 5,98 (д, J=7,13 Гц, 1H), 4,71 (д, J=7,00 Гц, 1H), 4,30 (уш. с, 1H), 3,93-4,16 (м, 4H), 3,83 (м, 2H), 3,36-3,50 (м, 2H), 3,05 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 655,1.
Пример 22. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензил)мαлоната (900 мг, 914,47 ммоль, 1 экв.) и (2-метокси-3-пиридил)бороновой кислоты (168 мг, 1,10 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (9 мл) при 25°C добавляли K2CO3 (379 мг, 2,74 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl2 (67 мг, 91,45 мкмоль, 0,1 экв.) и H2O (3 мл). Смесь дегазировали с применением N2 в течение некоторого времени, а затем нагревали до 80°C в течение 16 ч, после чего разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этил ацетатом (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью комби-флэш-хроматографии (силикагель, 10-50% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензил)малоната (117 мг выход 13%) в виде желтой камеди.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор9Н-пурин-9-ил)-3 -этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-метоксипиридин-3 -ил)бензил)малоната (90 мг, 93,23 мкмоль, 1 экв.) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0,4 мл, 5,40 ммоль, 58 экв.). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (4 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x4 мл). Объединенный органический слой упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран2-ил)метокси)-2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензил)малонат (42 мг) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензил)малоната (42 мг, 54,89 мкмоль, 1 экв.) в THF (2,5 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (0,8 мл, 15 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч, затем подкисляли до pH 6 с помощью 1 N водн. HCl и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракцию сушили посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,10 (с, 1H), 8,01 (дд, J=4,94, 1,69 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,25, 1,63 Гц, 1H), 7,24-7,35 (м, 4H), 6,93 (дд, J=7,32, 5,07 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,50 Гц, 1H), 4,89-4,96 (м, 1H), 4,29 (уш. с, 1H), 4,05 (уш. д, J=5,00 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,51 (уш. д, J=14,76 Гц, 1H), 3,42 (уш. д, J=14,51 Гц, 1H), 3,01 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 625,1.
- 74 046381
Пример 23. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-(трифторметокси)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере выше, но заменяя бензилбромид на 1-(бромметил)-4 (трифторметокси)бензол, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,43 (с, 1H), 7,09-7,25 (м, 3H), 6,95-6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,01-6,04 (д, J=7,32 Гц, 1H), 5,00-5,03 (д, J=7,41 Гц, 1H), 4,35-4,37 (т, J=3,33 Гц, 1H), 4,05-4,15 (м, 2H), 3,38-3,53 (к, J=15 Гц, 2H), 2,99 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 602,0.
Пример 24. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 1 выше, но заменяя бензилбромид на 3-(бромметил)тиофен, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,39 (с, 1H), 7,09-7,17 (м, 2H), 6,98-7,00 (д, J=5,04,0 Гц, 1H), 6,01-6,04 (д, J=7,47 Гц, 1H), 5,00-5,02 (д, J=7,29 Гц, 1H), 4,32-4,34 (т, J=2,76 Гц, 1H), 4,01-4,11 (м, 2H), 3,41-3,54 (к, J=15 Гц, J=9,03 Гц, 2H), 2,98 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 524,0.
Пример 25. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(проп-2-ин-1 -ил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 1 выше, но заменяя бензилбромид пропаргилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 6,07-6,09 (д, J=7,53 Гц, 1H), 5,01-5,04 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,29-4,30 (м, 1H), 3,92-4,05 (м, 2H), 3,01-3,15 (м, 2H), 2,99 (с, 1H), 2,28-2,30 (т, J=2,58 Гц, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 467.
Пример 26. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты.
Стадия 1.
В раствор диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (200 мг, 0,26 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) в атмосфере аргона при 0°C добавляли TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, оставляли для нагревания и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество TFA (0,4 мл) и перемешивали еще 1,5 ч перед ее упариванием. Остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (5x5 мл) при пониженном давлении с образованием неочищенного диэтил-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (0,26 ммоль) из предыдущей стадии в смесь MeOH (8,5 мл) и воды (1,5 мл) добавляли порошкообразный моногидрат гидроксида лития (86 мг, 2,08 ммоль).
- 75 046381
Смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего удаляли летучие органические соединения при пониженном давлении. Остаток разбавляли дополнительной водой (11 мл) и экстрагировали с применением EtOA (12 мл). Органический слой удаляли. Водную фазу подкисляли до pH ~ 2,5 с помощью 1 N водн. раствора HCl и экстрагировали с применением EtOAc (3x12 мл). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (45,5 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,94 (с, 1H), 6,08 (д, J=7,52 Гц, 1H), 5,05 (д, J=7,52 Гц, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,29 (т, J=2,40 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=10,7, 2,5 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=10,64, 2,50 Гц, 1H), 3,12 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 428.
Пример 27. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-3-((1H-пиразол-3-ил)этинил)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 27
Стадия 1.
К смеси 3-иод-Ш-пиразола (407 мг, 2,1 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (82 мг, 0,12 ммоль), CuI (22 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (10 мл) в THF (10 мл) в атмосфере аргона добавляли диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (1 г, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи, после чего ей давали остыть до комнатной температуры и удаляли летучие органические соединения при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (60-100% EtOAc в гексане) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3((1H-пиразол-3-ил)этинил)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-пиразол-3-ил)этинил)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (100 мг, 0,12 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA(1 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч, затем упаривали с образованием неочищенного диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-пиразол-3ил)этинил)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-пиразол-3-ил)этинил)-3,4-диацетокси-5(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в смеси THF (5 мл) и H2O (2 мл) добавляли LiOH-H2O (50 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч, затем охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 6,5 с помощью 1 N водн. HCl. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и сушили лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 7,56-7,76 (м, 1H), 6,50-6,57 (м, 1H), 6,12-6,14 (д, J=7,14 Гц, 1H), 5,13-5,15 (д, J=6,78 Гц, 1H), 4,63-4,70 (м, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,99-4,13 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 495.
- 76 046381
Примеры 28 и 29. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((1-бензил-1Hпиразол-3-ил)этинил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоноваой кислоты и 2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((1-бензил-1H-пирαзол-5-ил)этинил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-пирαзол-3-ил)этинил)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (100 мг, 0,12 ммоль) в безводном DMF (2 мл) в атмосфере аргона при 0°C добавляли высушенный в печи Cs2CO3 (78 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с последующим добавлением бензилбромида (29 мкл, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли EtOAc (15 мл) и H2O (5 мл). Органический слой отделяли, промывали H2O (20 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией с силикагелем (0-50% EtOAc в гексане) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-3-((1-бензил-1H-пиразол-3-ил)этинил)-5-(6-N,N'-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната и диэтил2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-3-((1-бензил-1H-пиразол-5-ил)этинил)-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната.
Стадии 2, 3.
Действуя, как описано в примере 27 выше, но заменяя диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-пирαзол-3ил)этинил)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-3-((1-бензил-1H-пирαзол3-ил)этинил)-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2ил)метокси)малонат, получают указанное в заголовке соединение (пример 28) кислоты в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,95 (с, 1H), 7,685 (с, 1H), 7,22-7,38 (м, 5H), 6,50 (с, 1H), 6,10-6,13 (д, J=7,05 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 5,16-5,18 (д, J=7,35 Гц, 1H), 4,68-4,76 (м, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,96-4,16 (дд, J=9,84 Гц, J=17 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 585.
Стадии 4, 5.
Действуя, как описано в примере 27 выше, но заменяя диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3-((1H-пирαзол-3ил)этинил)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-3-((1-бензил-1H-пирαзол5-ил)этинил) -5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2ил)метокси)малонат, получают указанное в заголовке соединение (пример 29) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,88 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,23-7,35 (м, 5H), 6,59 (с, 1H), 6,10-6,13 (д, J=6,09 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,15-5,17 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,35-4,41 (м, 2H), 3,71-4,01 (дд, J=10,71, J=33, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 585.
- 77 046381
Примеры 30 и 31. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(изопропиламино)-3Hимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты и 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 30 Пример 31
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (500 мг, 0,91 ммоль) в MeCN (6 мл) при 25°C добавляли 5,7-дихлор-Шимидазо^^-^пиридин (223 мг, 1,18 ммоль) и затем N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид (BSA) (535 мкл, 2,19 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 85°C в течение 15 мин, пока она не становилась прозрачной. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры с последующим добавлением по каплям TMSOTf (262 мг, 1,18 ммоль). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 85°C в течение 3 ч, поскольку весь исходный материал был израсходован. Реакцию гасили холодным насыщенным водн. раствором NaHCO3 и разбавляли EtOAc (15 мл) Органический слой отделяли, промывали H2O (20 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в гексане) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5,7-дихлор-3H-имидαзо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде пены.
Стадия 2.
В герметичную пробирку, содержащую диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5,7дихлор-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (80 мг, 0,12 ммоль) в безводном DMF (1 мл) добавляли изопропиламин (0,5 мл, 5,9 ммоль) и Et3N (1 мл, 7,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 72 ч, после чего ей давали остыть и разбавляли EtOAc (15 мл) и H2O (5 мл). Органический слой отделяли, промывали H2O (20 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в гексане) с образованием диэтил-2-бензил-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(изопропиламино)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната и диэтил-2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7(диметиламино)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде пены.
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(изопропиламино)-3H-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (10 мг, 0,016 ммоль) в смеси THF (3 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH-H2O (10 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч, затем охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 6,5 с помощью 1 N водн. HCl. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и сушили лиофилизацией с получением 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(изопропиламино)-3H-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты в виде бе лого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25 (с, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,43 (с, 1H), 6,06-6,08 (д,
- 78 046381
J=7,17 Гц, 1H), 4,95-4,98 (д, J=7,05 Гц, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,05-4,11 (м, 2H), 3,89-3,93 (м, 1H), 3,31-3,39 (м, 2H), 2,99 (с, 1H), 1,30-1,33 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 560.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3 S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(диметиламино)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (21 мг, 0,035 ммоль) в смеси THF (3 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH-H2O (30 мг, 0,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч, затем охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 6,5 с помощью 1 N водн. HCl. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и сушили лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,68 (с, 1H), 7,21-7,24 (м, 2H), 6,99-7,03 (м, 3H), 6,49 (с, 1H), 6,15-6,17 (д, J=7,08 Гц, 1H), 4,99-5,02 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,35-4,37 (т, J=3,12 Гц, 1H), 4,07-4,08 (м, 2H), 3,36-3,50 (м, 8H), 2,99 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 546.
Пример 32. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-гидроксиэтил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоновой кислоты
Пример 32
Стадии 1-3.
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя аллилбромид на 3-(бромметил)тиофен, получали диэтил-2-(тиофен-3-илметил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат в виде твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору 5,7-дихлор-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (238 мг, 1,26 ммоль) в MeCN (6 мл) при 25°C добавляли N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид (BSA) (571 мкл, 2,34 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 85°C в течение 15 мин, пока она не становилась прозрачной. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры с последующим добавлением по каплям диэтил-2-(тиофен-3-илметил)2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (540 мг, 0,97 ммоль) и TMSOTf (228 мкл, 1,26 ммоль). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 85°C в течение 2,5 ч, поскольку весь исходный материал был израсходован. Реакцию гасили холодным насыщенным водн. раствором NaHCO3 и разбавляли EtOAc (15 мл) Органический слой отделяли, промывали H2O (20 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в гексане) с образованием диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоната в виде пены.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоната (100 мг, 0,146 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли TEA (20 мкл, 0,146 ммоль), а затем этаноламин (13 мкл, 0,219 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем разбавляли EtOAc (15 мл) и H2O (5 мл). Органический слой отделяли, промывали H2O (20 мл), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали, получая неочищенный диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-((2-гидроксиэтил)амино)-9H-пурин-9-ил)3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоната, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору сырого диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-((2-гидроксиэтил)амино)
- 79 046381
9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоната в смеси THF (4 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH H2O (80 мг, 1,91 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч, затем охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 6,5 с помощью 1 N водн. HCl. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и сушили лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,32 (с, 1H), 7,09-7,16 (м, 2H), 6,97-6,99 (м, 1H), 6,00-6,03 (д, J=7,41 Гц, 1H), 4,99-5,02 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,32-4,34 (т, J=3,03 Гц, 1H), 4,00-4,11 (м,2И), 3,65-3,79 (м, 4H), 3,40-3,53 (к, J=15,42 Гц, J=5,79 Гц, 2H), 2,98 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 568,0.
Пример 33. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-3-илметил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 32 выше, но заменяя этаноламин на i-PrNH2, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,28 (с, 1H), 7,08-7,16 (м, 2H), 6,97-6,99 (м, 1H), 5,99-6,02 (д, J=7,38 Гц, 1H), 5,00-5,02 (д, J=7,35 Гц, 1H), 4,31-4,43 (м, 2H), 4,00-4,12 (м, 2H), 3,40-3,53 (к, J=15,63 Гц, J=5,4 Гц, 2H), 2,98 (с, 1H), 1,27-1,32 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 566,0.
Пример 34. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((3-гидроксипропил)амино)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
водн. LiOH
МеОН, THF
Пример 34
Стадия 1.
К раствору 2,6-дихлор-9H-пурина (690 мг, 3,65 ммоль) в сухом CH3CN (15 мл) с помощью шприца добавляли N,O-бис-(Ίриметилсилил)ацетамид (0,28 мл, 1,12 ммоль). Смесь нагревали до 95°C в атмосфере аргона в течение 5 мин, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. К этой смеси добавляли диэтил-2бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацеΊΌкси-3-этинилтетрагиgрофуран-2-ил)метокси)малонат (2 г, 3,65 ммоль) и затем TMSOTf (0,09 мл, 0,494 ммоль). Полученную смесь нагревали при 95°C в течение 2,5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (60 мл) и EtOAc (60 мл). Органическую фазу последовательно промывали равными объемами насыщенного раствора NaHCO3 и солевого раствора. Водную фазу дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (2x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (5-60% EtOAc в гексане) с получением диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)теΊрагидрофуран-2-ил)меΊΌкси)малоната (1,61 г) в виде твердого вещества почти белого цвета.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (102 мг, 0,15 ммоль) в сухом диоксане (1 мл) добавляли триэтиламин (0,02 мл, 0,15 ммоль) и 3-аминопропанол (16 мг, 0,212 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем разбавляли водой (15 мл) и DCM (15 мл) и собирали органическую фазу. Органический слой промывали солевым раствором (15 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6((3-гидроксипропил)амино)-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната в виде прозрачного вязкого масла.
- 80 046381
Стадия 3.
К раствору неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-((3гидроксипропил)амино)-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (0,15 ммоль) в H2O (0,2 мл), MeOH (1 мл) и THF (0,28 мл) добавляли порошкообразный моногидрат LiOH (43 мг, 1,05 ммоль)). Смесь перемешивали в течение 4 часов, а затем обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. Добавляли дополнительный моногидрат LiOH (7 мг) и продолжали обработку ультразвуком в течение 1 ч, затем летучие органические вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Смесь охлаждали до 0°C и подкисляли до pH ~ 3 с помощью 1 N водн. HCl. Органическую фазу собирали, а водную фазу дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (2x10 мл). Объединенные фазы EtOAc сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества почти белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,19 (уш. с, 1H), 7,21-7,3 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,00 (д, J=7,36 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,36 Гц, 1H), 4,33 (т, J=3,18 Гц, 1H), 4,02-4,15 (м, 2H), 3,68 (т, J=6,18 Гц, 2H), 3,59-3,72 (м, 2H), 3,47 (д, J=14,95 Гц, 1H), 3,38 (д, J=14,95 Гц, 1H), 2,99 (с, 1H), 1,84-1,95 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 576,0.
Пример 35. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((R)-2-гидроксипропил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 35
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин ^)-1-аминопропан-2-олом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,19 (уш. с, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,02-7,10 (м, 3H), 6,01 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,33 (т, J=3,17 Гц, 1H), 3,99-4,13 (м, 3H), 3,58-3,69 (м, 1H), 3,43 (кт, J=14,64 Гц, 2H), 3,41-3,55 (м, 1H), 2,99 (с, 1H), 1,24 (д, J=6,30 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 576,0.
Пример 36. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((S)-2-гидроксипропил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 36
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин ^)-1-аминопропан-2-олом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,19 (уш. с, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,03-7,10 (м, 3H), 6,00 (д, J=7,35 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,35 Гц, 1H), 4,32 (т, J=3,30 Гц, 1H), 3,98-4,13 (м, 3H), 3,59-3,68 (м, 1н), 3,35-3,55 (м, 3H), 2,99 (с, 1H), 1,25 (д, J=6,30 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 576,0.
Пример 37. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-2-хлор-9H-пурин9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 37
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин диэтаноламином с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,16 (с, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 6,99-7,09 (м, 3H), 6,02 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,00-4,37 (м, 2H), 4,29-4,34 (м, 2H), 4,03-4,13 (м, 3H), 3,84-3,91 (м, 4H), 3,46 (д, J=14,92 Гц, 1H), 3,37 (д, J=14,92 Гц, 1H), 2,98 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 606,0.
- 81 046381
Пример 38. Синтез 2-6eii3uj-2-(X(yR,3S,4R,5R')-5-(2-x.iop-6-((2-MeTOKCujTu.i')aMuiio)-9l l-iiypuii-9-u.i)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин 2-метоксиэтиламином с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,17 (уш. с, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,01 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,33 (т, J=3,20 Гц, 1H), 4,03-4,13 (м, 2H), 3,69-3,79 (м, 2H), 3,62 (т, J=5,13 Гц, 2H), 3,47 (д, J=14,89 Гц, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,38 (д, J=14,89 Гц, 1H), 2,99 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 576,0.
Пример 39. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-xлор-6-((2-метоксиэтил)-(метил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин (2-метоксиэтил)метиламином с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOl, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,18 (уш. с, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 6,99-7,09 (м, 3H), 6,02 (д, J=7,21 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,21 Гц, 1H), 4,32 (т, J=3,41 Гц, 1H), 4,03-4,14 (м, 2H), 3,68 (т, J=5,42 Гц, 2H), 3,34-3,49 (м, 7H), 3,36 (с, 3H), 2,99 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 590,0.
Пример 40. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-xлор-6-(((1-гидроксициклобутил)метил)амино)9Н-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин 1(аминометил)циклобутанолом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOl, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,18 (уш. с, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,01 (д, J=7,36 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,36 Гц, 1H), 4,32 (т, J=3,21 Гц, 1H), 4,03-4,11 (м, 2H), 3,73-3,79 (м, 2H), 3,36-3,50 (м, 2H), 2,99 (с, 1H), 2,03-2,21 (м, 4H), 1,59-1,85 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 602,0.
Пример 41. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-xлор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин азетидин-3-олом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOl, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,29 (уш. с, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 6,99-7,11 (м, 3H), 6,01 (д, J=7,33 Гц, 1H), 5,01 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,57-4,82 (м, 3H), 4,33 (т, J=3,39 Гц, 1H), 4,14-4,27 (м, 2H), 4,07 (кд, J=4,04, 2,92 Гц, 2H), 3,30-3,50 (м, 2H), 2,98 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 574,0.
- 82 046381
Пример 42. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(2-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин азетидин-2-илметанолом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,17-8,29 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,01-7,12 (м, 3H), 5,98-6,03 (м, 1H), 4,98 (д, J=7,30 Гц, 1H), 4,27-4,45 (м, 3H), 4,00-4,13 (м, 3H), 3,83-3,92 (м, 1H), 3,33-3,50 (м, 3H), 2,99 (с, 0,5H), 2,97 (с, 0,5H), 2,49-2,63 (м, 1H), 2,31-2,64 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 588,0.
Пример 43. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
О V4hI - ? ' Щ'· 'S i/ =-4-/
Пример 43
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин (1-аминоциклопропил)метанолом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,18 (с, 1H), 7,22-7,32 (м, 2H), 7,02-7,11 (м, 3H), 6,01 (д, J=7,36 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,36 Гц, 1H), 4,32 (т, J=3,24 Гц, 1H), 4,02-4,14 (м, 2H), 3,76 (уш. с, 2H), 3,46 (д, J=15,04 Гц, 1H), 3,38 (д, J=15,04 Гц, 1H), 2,99 (с, 1H), 0,88-1,03 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H] = 588,0.
Пример 44. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((1-гидроксициклопропил)метил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин 1(аминометил)циклопропанолом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,18 (с, 1H), 7,08-7,25 (м, 5H), 5,98-6,02 (д, J=7 Гц, 1H), 4,93-4,97 (м, 2H), 4,30 (уш. с, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 3,71 (уш. с, 2H), 3,39-3,51 (м, 2H), 3,00-3,13 (с, 1H), 0,71-0,80 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H] = 588,2.
Пример 45. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклобутилметил)амино)-9H-пурин-9ил)-3 -этинил- 3,4-дигидр окситетр агидр офуран-2 -ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин циклобутилметиламином с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
- 83 046381
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,19 (с, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,05-7,07 (м, 3H), 5,98-6,01 (д, J=8 Гц, 1H), 4,93-4,95 (д, J=7 Гц, 1 Гц), 4,31-4,33 (уш. с, 1H), 4,01-4,10 (м, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,39-3,48 (м, 2H), 3,00 (с, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 2,12-2,15 (м, 2H) 1,84-1,97 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H] = 586,2.
Пример 46. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин азетидин-3-илметанолом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,09 (с, 1H), 7,05-7,25 (м, 5H), 6,00-6,02 (д, J=7 Гц, 1H), 4,93-4,97 (м, 1H), 4,33 (уш. с, 1H), 3,96-4,11 (м, 2H), 3,78 (уш. с, 2H), 3,36-3,40 (м, 6H), 2,99 (уш. с, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 588,2.
Пример 47. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин 3-метилазетидин-3-олом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,30 (с, 1H), 7,08-7,25 (м, 5H), 6,00-6,03 (д, J=7 Гц, 1H), 4,98-5,01 (м, 1H), 4,33 (уш. с, 4H), 4,01-4,09 (м, 2H), 3,73 (уш. с, 1H), 3,35-3,47 (м, 2H), 2,98 (с, 1H), 1,57 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 588,2.
Пример 48. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((3-гидроксициклобутил)-(метил)амино)9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 34 выше, но заменяя пропаноламин 3-(метиламино)циклобутанолом с последующим гидролизом сложного эфира с применением LiOH, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,26 (с, 1H), 6,96-7,28 (м, 5H), 6,02-6,04 (д, J=7 Гц, 1H), 5,27 (уш. с, 1H), 4,98-5,02 (м, 1H), 4,33 (уш. с, 2H), 3,95-4,15 (м, 3H), 3,36-3,51 (м, 4H), 2,99 (с, 1H), 2,67-2,69 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 602,2.
- 84 046381
Примеры 49 и 50. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -этокси-3 -оксо-2-(3 -(трифторметил)бензил)пропановой кислоты и 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(3 -(трифторметил)бензил)малоновой кислоты
как описано в примере 8 выше, но заменяя фуран (З-трифторметил)бензолом, получали
Действуя, указанные в заголовке соединения в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-3-этокси-3-оксо-2-(3-(трифторметил)бензил)пропановая кислота:
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,33 (уш. с, 1H), 7,51-7,54 (д, J=8 Гц, 2H), 7,38-7,40 (д, J=6 Гц, 1H), 7,21-7,26 (т, J=7 Гц, 1H), 6,00-6,04 (м, 1H), 4,98-5,02 (дт, J=4,7, 52 Гц, 1H), 4,36 (уш. с, 1H), 4,02-4,22 (м, 4H), 3,45-3,58 (м, 2H), 3,02-3,12 (д, J=29 Гц, 1H), 1,18-1,24 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 614,2.
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси) 2-(3-(трифторметил)бензил)малоновая кислота:
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,30 (с, 1H), 7,52-7,54 (д, J=9 Гц, 2H), 7,37-7,39 (д, J=7 Гц, 1H), 7,237,25 (т, J=7 Гц, 1H), 6,01-6,03 (д, J=7 Гц, 1H), 4,97-5,00 (д, J=7 Гц, 1H), 4,37 (уш. с, 1H), 4,12-4,14 (м, 2H), 3,44-3,57 (м, 2H), 3,01 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 586,2.
Пример 51. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-хлорбензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 8 выше, но заменяя фуран 3-хлорбензолом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,42 (с, 1H), 7,27 (уш. с, 1H), 7,14-7,15 (д, J=6 Гц, 1H), 7,02-7,06 (м, 2H), 6,02-6,05 (д, J=8 Гц, 1H), 5,03-5,06 (д, J=7 Гц, 1H), 4,35-4,39 (м, 2H), 3,39-3,49 (м, 2H), 3,01 (с, 1H), 2,48-2,54 (т, J=8 Гц, 1H) 2,22-2,32 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 552,1.
Пример 52. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(3-метоксибензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 8 выше, но заменяя фуран 3-метоксибензолом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,40 (с, 1H), 6,96-7,02 (т, J=8 Гц, 1H), 6,82 (уш. с, 2H), 6,59-6,62 (м, 1H), 6,02-6,04 (д, J=7 Гц, 1H), 5,01-5,04 (д, J=8 Гц, 1H), 4,35-4,39 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,45-3,50 (м, 1H), 2,97 (с, 1H), 2,48-2,54 (т, J=8 Гц, 1H) 2,22-2,32 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 548,1.
- 85 046381
Пример 53. Синтез 2-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 8 выше, но заменяя фуран 3-бифенилом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,23 (с, 1H), 7,28-7,43 (м, 9H), 5,99-6,02 (д, J=7 Гц, 1H), 4,96-4,98 (д, J=7 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,08-4,15 (м, 2H), 3,41-3,57 (м, 2H), 3,04 (с, 1H): ЖХ/МС [M+H]=594,2.
Пример 54. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((2-карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 8
выше, но заменяя фуран 3-метил[1,1'-бифенил]-2 карбоксилатом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,27 (с, 1H), 7,71-7,73 (д, J=7 Гц, 1H), 7,29-7,48 (м, 4H), 7,14-7,16 (д,
J=8 Гц, 1H), 7,08-7,10 (д, J=8 Гц, 2H), 5,99-6,01 (д, J=8 Гц, 1H), 4,88-4,91 (м, 1H), 4,30 (уш. с, 1H), 4,034,12 (м, 2H), 3,39-3,57 (м, 2H), 2,99 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 638,2.
Пример 55. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 55
Диэтил 2-(((2R,3R,4S,5R)-5-(N6,N6-бис-Boc-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (100 мг, 0,13 ммоль) растворяли в EtOAc (2 мл). Раствор трижды продували газообразным аргоном с последующим осторожным добавлением палладия на угле (20 мг, 10 мас.%). Полученную суспензию трижды продували газообразным аргоном, а затем помещали в атмосферу H2 (1 атм в баллоне). Реакцию проводили в течение 70 ч при температуре окружающей среды. Суспензию фильтровали через диатомит, промывали с применением EtOAc (3x2 мл). Фильтрат упаривали до масла, которое затем растворяли в DCM (1 мл), после чего добавляли TFA (100 мкл). Полученный раствор выдерживали в течение ночи, затем упаривали. Бледно-желтый масляный остаток растворяли в THF (1 мл) и охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли 4 М NaOH (100 мкл) и давали реакционной смеси нагреться до температуры окружающей среды в течение 14 ч перед ее упариванием. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,90 (с, 1H), 6,09-6,11 (д, J=7 Гц, 1H), 4,69-4,72 (д, J=8 Гц, 1H), 4,64 (уш. с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,83 (уш. с, 3H), 1,88-1,95 (м, 3H), 1,06-1,11 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 432,2.
- 86 046381
Пример 56.
Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этил-3,4гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Pd/C, H2 EtOH, EtOAc,
OAc
nh2 Ν·Α.
<' J 1 й N^ci >
OAc BSA, TMSOTf MeCN
N
ΌΙ водн. LiOH
MeOH, THF
Пример 56
N
ΌΙ
Стадия 1.
Смесь диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (1,0 ммоль, 549 мг) и палладия на угле (100 мг, 10 мас.%) в EtOH (5 мл) и EtOAc (5 мл) в атмосфере H2 перемешивали в течение 24 ч, затем фильтровали через диатомит, промывали с применением EtOAc (3x5 мл). Фильтрат упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната.
Стадии 2, 3.
Действуя, как описано в примере 7 выше, но заменяя диэтил-2-(пиридин-4-илметил)-2-(((2R,3R,4R)3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)3,4,5-риацетокси-3-этилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат с последующим гидролизом сложного эфира, получают указанное в заголовке соединения в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,46 (с, 1H), 7,18-7,20 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 3H), 6,01-6,04 (д, J=8 Гц, 1H), 4,63-4,66 (д, J=8 Гц, 1H), 4,21 (уш. с, 1H), 3,76-3,96 (м, 2H), 3,39-3,52 (м, 2H), 1,76-1,83 (м, 2H), 0,981,03 (т, J=7 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 522,2.
Пример 57. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3винилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
ΝΗЛиндлярный катализатор, H2 EtOH, EtOAc
CI водн. LiOH
MeOH,THF
CI
Пример 57
Стадия 1.
Смесь диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (525 мг, 0,96 ммоль) и катализатор Lindlar (105 мг, 5 мас.%) в EtOH (5 мл) и EtOAc (5 мл) в атмосфере H2 перемешивали в течение 24 ч, затем смесь фильтровали через диатомит и промывали EtOAc (3x5 мл). Фильтрат упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем, получая диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-винилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малонат.
Стадии 2, 3.
Действуя, как описано в примере 7 выше, но заменяя диэтил-2-(пиридин-4-илметил)-2-(((2R,3R,4R)3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)3,4,5-риацетокси-3-винилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат с последующим гидролизом сложного эфира, получают указанное в заголовке соединения в виде белого твердого вещества путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,44 (с, 1H), 7,21-7,22 (м, 2H), 7,06-7,11 (м, 3H), 6,14-6,23 (м, 1H), 6,08-
- 87 046381
6,10 (д, J=8 Гц, 1H), 5,55-5,61 (м, 1H), 5,25-5,29 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,14 (уш. с, 1H), 3,91-3,94 (м, 1H), 3,62-3,65 (д, J=9 Гц, 1H), 3,50-3,55 (д, J=15 Гц, 1H), 3,39 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 520,1.
Пример 58
Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 58
Стадия 1.
К раствору аномерной смеси диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (175 мг, 0,319 ммоль) в сухом дихлорэтане (3,5 мл) добавляли 5-хлор3H-имидαзо[4,5-b]пиридин (65 мг, 0,422 ммоль) с последующим добавлением N,O-6uc(триметилсилил)ацетамида (BSA) (0,28 мл, 1,12 ммоль) с помощью шприца. Смесь нагревали при 95°C в атмосфере аргона в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, после чего добавляли TMSOTf (0,09 мл, 0,494 ммоль) с помощью шприца. Полученную смесь нагревали при 95°C в течение 5 ч, после чего ей давали остыть, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (30 мл). Органическую фазу последовательно промывали равными объемами насыщенного раствора NaHCO3 и солевого раствора. Водные фазы дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (2x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (55% EtOAc в гексанах) для получения менее полярного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5-хлор-3H-имидαзо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-((триметил-силил)этинил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (44 мг) в виде вязкого масла и желаемого диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5-хлор-3H-имидαзо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (22 мг) в виде вязкого масла.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5-хлор-3H-имидαзо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (22 мг, 0,034 ммоль) в THF(0,6 мл) добавляли раствор 1 N водн. LiOH (0,24 мл). Дополнительный 1 N водн. раствор LiOH (0,58 мл) применяли в течение 2 дней с комбинацией периодической обработки ультразвуком и перемешивания. Реакционную смесь упаривали и разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и подкисляли до pH ~ 3 с помощью 1 N водн. раствора HCl. Слои разделяли и водн. слой дополнительно экстрагировали с применением EtOAc (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества почти белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,63 (уш. с, 1H), 8,01 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,297,23 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 3H), 6,21 (д, J=7,33 Гц, 1H), 5,04 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,34 (т, J=3,02 Гц, 1H), 4,144,03 (м, 2H), 3,48 (д, J=12,53 Гц, 1H), 3,37 (д, J=12,53 Гц, 1H), 2,99 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 502,0.
- 88 046381
Пример 59. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 59
Стадия 1.
Суспензию гидрида натрия (60%, минеральная дисперсия; 1,91 г, 47,7 ммоль) в безводном THF (150 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали вторым раствором (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-6-ол (10 г, 30,4 ммоль) в THF (50 мл) более 15 мин. После перемешивания в течение 15 мин при 0°C смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1,5 ч. Затем смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли MOMCl (6,81 мл, 80,7 ммоль, 2,6 экв.). По окончании добавления охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (50 мл), промывали водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (30% этилацетат в гексане) с получением трет-бутил-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)диметилсилана (9,95 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
Раствор указанного выше спирта (9,8 г, 26,3 ммоль) в безводном THF (100 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали 1 N раствором фторида тетрабутиламмония в THF (37 мл, 36,8 ммоль, 1,4 экв.) в течение 15 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Когда реакция была завершена (3 ч), летучие компоненты упаривали с получением вязкого остаточного масла, которое растворяли в дихлорметане (5 мл), загружали непосредственно в колонку с силикагелем (~ 300 см3) и очищали с помощью хроматографии с силикагелем, элюируя гексаном до 50% этилацетата в гексане с получением ((3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3^][1,3]-диоксол-5-ил)метанола (6,18 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Раствор вышеуказанного спирта (175 мг, 0,678 ммоль) в безводном бензоле (8 мл) и 1-этил 3-(проп1-ен-1-ил)2-диазомалонате (188 мг, 0,949 ммоль) обрабатывали ацетатом родия (II) (5,8 мг, 0,013 ммоль, 0,02 экв.) и нагревают до 60-65°C в течение 2 ч. По завершении раствор упаривали, растворяли дихлорметане (1,5 мл), загружали непосредственно в колонку с силикагелем (~ 100 см3) и очищали с помощью хроматографии с силикагелем, элюируя (0-50% этилацетата в гексане), с получением 1-этил-3-проп-1-ен1-ил 2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]-диоксол5-ил)метокси)малоната (252 мг, 87%) (смесь изомеров) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4.
В атмосфере азота раствор малоната с предыдущей стадии (250 мг, 0,583 ммоль) и бензилбромида (0,42 мл, 3,5 ммоль, 6 экв.) в безводном DMF (8 мл) обрабатывали карбонатом цезия (760 мг, 2,33 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакцию фильтровали через целитовую прокладку, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаточное масло растворяли в дихлорметане (2 мл), загружали в колонку с силикагелем (~ 100 см3), элюируя 30% этилацетатом в гексане, с получением 1-этил 3-проп-1-ен-1-ил 2-бензил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2
- 89 046381 диметилтетрагидро(])уро[2.3-с1][1.3]дио1<сол-5-ил)метокси)малоната (261 мг, 86%) (смесь изомеров) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5.
В атмосфере азота, охлаждаемый водой (14-17°C) раствор ацетонида с последней стадии (500 мг, 0,964 ммоль) в уксусной кислоте (3,9 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (0,965 мл, 10,3 ммоль, 10,7 экв.) и концентрированной серной кислоты (410 мкл, 0,326 ммоль, 0,34 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический раствор промывали бикарбонатом натрия (водный, насыщенный; 100 мл), сушат (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаточное масло растворяли в дихлорметане (2 мл) и очищали в системе флэш-хроматографии Biotage, элюируя гексаном до 50% этилацетата в гексане. Диастереомерную смесь 1-этил 3-проп-1-ен-1-ил 2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малонат (420 мг, 8%) (отделяемые аномеры с помощью хроматографии с силикагелем, колонка с силикагелем 40G) выделяли в виде прозрачного масла.
Стадия 6.
Суспензию 2,6-дихлораденина (143 мг, 0,76 ммоль, 1,01 экв.) и ^О-бис-(триметилсилил)ацетамида (0,24 мл, 0,97 ммоль, 1,29 экв.) в безводном ацетонитриле (5 мл) обрабатывали вторым раствором 1-этил3-((E)-проп-1-ен-1-ил)2-бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонатом (143 мг, 0,75 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) с последующим добавлением по каплям триметилсилилтрифторметансульфоната (0,18 мл, 1,0 ммоль, 1,33 экв.). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. (Реакция начинается с бледно-желтого цвета и через 4 ч превращается в прозрачный янтарный). По завершении добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 10 мин. Неочищенный продукт затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали с помощью системы флэш-хроматографии Biotage, элюируя гексанами до 50% этилацетата в гексанах, с получением 1-этил-3-проп-1-ен-1-ил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9Hпурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (в виде смеси изомеров) в виде белого твердого вещества (400 мг, выход 77%).
Стадия 7.
Раствор 1-этил-3-проп-1-ен-1-ил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9Hпурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (80 мг, 0,116 ммоль) в безводном диоксане (2 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с применением DIPEA (30 мкл, 0,174 ммоль, 1,5 экв.) и бензиламина (13 мкл, 0,116 ммоль, 1 экв.). После завершения добавления раствор нагревали до комнатной температуры, продолжая перемешивать в течение ночи (18 ч). Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью системы флэш-хроматографии Biotage, элюируя 50% этилацетатом в гексанах, с получением 1-этил-3-проп-1-ен-1-ил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6(бензиламино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (в виде смеси изомеров ~1:1) в виде белого твердого вещества (75 мг, выход 85%).
Стадия 8.
Раствор 1 -этил-3 -проп-1 -ен-1 -ил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5 -(6-(бензиламино)-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната с последней стадии (70 мг, 0,092 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали раствором LiOH (31 мг, 1,35 ммоль, 15 экв.; в 1 мл воды) и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор подкисляли с применением 2 N HCl до pH 3 и полученную суспензию перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали, промывали холодной водой и сушили. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (50 мг, выход 89%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 7,98 (с, 1H), 7,25-6,84 (м, 10H), 5,85 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,54 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,17 (т, J=3,2 Гц, 1H), 3,88 (кд, J=10,3, 3,3 Гц, 2H), 3,36-3,16 (м, 2H), 2,49 (с, 1H). ВЭЖХ: 9,97 мин, 97,0%. ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C29H26ClN5O8, 608,15; найдено 608,1.
Пример 60. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли тетрагидро-2Н-пиран-4амин.
- 90 046381 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,09 (с, 1H), 7,18-7,12 (м, 2H), 7,01 (дд, J=12,1, 7,2 Гц, 3H), 5,90 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,57 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,25 (т, J=3,1 Гц, 2H), 4,00-3,89 (м, 4H), 3,51 (тд, J=11,6, 2,2 Гц, 2H), 3,42-3,330 (м, 2H), 2,52 (с, 1H), 1,94 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,57 (тд, J=11,2, 3,5 Гц, 2H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C27H28ClN5O9, 602.16; найдено 602,5.
Пример 61. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-(диэтиламино)этил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты ζΊ* r;J
IlC jH
Пркиер 51
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли Ш,Ш-диэтилэтан-1,2-диамин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,01 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,23-7,03 (м, 5H), 6,16 (с, 1H), 5,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,84 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,59 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=6,7, 2,7 Гц, 1H), 3,83-3,55 (м, 4H), 3,53 (с, 1H), 3,30-3,15 (м, 6H), 3,06-2,97 (м, 2H), 1,26-1,12 (м, 6H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C28H33ClN6O8, 617,20; найдено 617,5.
Пример 62. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((R)-1-фенилэтил)амино)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты *; ‘“З μ \я.-j... л
К-.С·' - Д Г '-'А· ΐ i
Т--' д_.__ но О»- Ί ΰι
Пяшер ί2
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-1-фенилэтан-1-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,25 (с, 1H), 7,44-7,27 (м, 4H), 7,23-6,94 (м, 6H), 5,91 (дд, J=6,2, 1,7 Гц, 1H), 5,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,58 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,25 (т, J=2,4 Гц, 1H), 3,98-3,83 (м, 2H), 3,32 (дд, J=6,3, 1,7 Гц, 2H), 2,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 1,59 (дд, J=6,9, 1,7 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C30H28ClN5O8, 622,16; найдено 622,1.
Пример 63. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((S)-1-фенилэтил)амино)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты р·. ',ι к-·/ ' ; Г ν Ϊ .
“ НО Ой ι
Ui
Пример :3
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-1-фенилэтан-1-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,11 (с, 1H), 7,40-7,28 (м, 4H), 7,23-6,93 (м, 6H), 5,90 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,52 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,35-4,22 (м, 1H), 3,99 (т, J=2,4 Гц, 2H), 3,42-3,25 (м, 2H), 2,50 (с, 1H), 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C30H28ClN5O8, 622,16; найдено 622,2.
Пример 64. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Прюггр ί4
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли тетрагидрофуран-3-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,10 (с, 1H), 7,19-6,92 (м, 5H), 5,90 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,58 (д, J=6,3 Гц, 1H) 4,25 (т, J=3,1 Гц, 1H), 3,94 (тр, J=7,0, 4,0, 3,3 Гц, 3H), 3,70 (дт, J=9,4, 3,6 Гц, 2H), 3,43-3,24 (м, 2H), 2,52 (с, 1H), 2,29 (дк, J=13,2, 7,6 Гц, 1H), 1,93 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C26H26ClN5O9, 588,14; найдено 588,3.
- 91 046381
Пример 65. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (Ъ)-пирролидин-3-ол.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,10 (с, 1H), 7,22-6,92 (м, 5H), 5,92 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,554,48 (м, 2H), 4,29 (т, J=3,7 Гц, 1H), 4,25-3,85 (м, 4H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,35-3,24 (м, 2H), 2,51 (с, 1H), 2,081,98 (м, 2H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C26H26ClN5O9, 588,14; найдено 588,2.
Пример 66. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(этил(метил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли N-метилэтанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,05 (с, 1H), 7,24-7,02 (м, 5H), 5,92 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=4,9, 3,2 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=8,5, 4,0 Гц, 2H), 3,44-3,30 (м, 2H), 3,10-2,85 (м, 7H), 2,53 (с, 1H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C^H^CMOs, 560,15; найдено 560,5.
Пример 67. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-фторбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (2-фторфенил)метанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,29 (с, 1H), 7,47-7,36 (м, 1H), 7,26-6,94 (м, 8H), 5,94 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,82-4,76 (м, 2H), 4,60 (д, J=6,2 Гц, 1H),4,35-4,23 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 2H), 3,44-3,30 (м, 2H), 2,46 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C29H25ClFN5O8, 626,14; найдено 626,7.
Пример 68
Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((4-фторбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (4-фторфенил)метанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,49 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 5,3 Гц, 2H), 7,24-6,89 (м, 7H), 5,97 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,63 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,7-4,28 (м, 1H), 4,06-3,87 (м, 2H), 3,46-3,26 (м, 2H), 2,54 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C29H25ClFN5O8, 626,14; найдено 626,4.
- 92 046381
Пример 69. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1ил)амино)-9Н-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты '=· 1 . ’
-'· г ί, A-.v ·r 'л
....4—f' ή .. J'j /—\ i ю ch ’ Ч у
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,30 (с, 1H), 7,29-6,97 (м, 9H), 5,95 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,81 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,59 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,25 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,94-3,73 (м, 2H), 3,40-3,31 (м, 2H), 3,07 (ддд, J=14,0, 8,7, 4,8 Гц, 1H), 2,89 (дт, J=15,8, 7,7 Гц, 1H), 2,69-2,58 (м, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,00 (дд, J=13,6, 7,1 Гц, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C31H28ClN5O8, 634,16; найдено 634,8.
Пример 70. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-фенэтиламин-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли 2-фенилэтан-1-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,14 (с, 1H), 7,26-6,91 (м, 10H), 5,91 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,57 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,27 (т, J=3,2 Гц, 1H), 3,96 (т, J=4,0 Гц, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,45-3,29 (м, 2H), 2,93 (т, J=7,3 Гц,2Н), 2,52 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C30H28ClN5O8, 622,16; найдено 622,5.
Пример 71. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Ph =4 ц
Ч.. J—’’ --1-./1
I sjH 5.
npEbISp 1
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли метиламин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (с, 1H), 7,29-7,20 (м, 2H), 7,04 (дд, J=5,1, 1,9 Гц, 3H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,99 (д, J=7 Гц, 1H), 4,30 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,11-4,01 (м, 2H), 3,49-3,34 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,98 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C23H22ClN5O8, 532,12; найдено 532,1.
Пример 72. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)амино)9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты гл- 9°·’.....:
к.
Ь Д Τ'* -γ.'' ·) , >
н-·- ' I ή /ч
Си 'А
Пример 72
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (с, 1H), 7,41-7,13 (м, 6H), 7,04 (т, J=3,5 Гц, 3H), 6,01 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,88-5,76 (м, 1H), 4,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,32 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=5,5, 3,3 Гц, 2H), 3,53-3,34 (м, 2H), 3,13-3,05 (м, 1H), 3,00 (с, 1H), 2,99-2,87 (м, 1H), 2,67 (дд, J=12,5, 4,2 Гц, 1H), 2,02 (дд, J=12,8, 7,7 Гц, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C31H28ClN5O8, 634,16; найдено 634,5.
Пример 73. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(этиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
- ...^—·’ .. )1 ''’нГ: ΰΗ '1
Припер 73
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за
- 93 046381 исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли этиламин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H), 7,40-7,19 (м, 2H), 7,04 (дд, J=5,1, 1,9 Гц, 3H), 5,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,30 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,14-3,98 (м, 2H), 3,57 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,49-3,33 (м, 2H), 2,98 (с, 1H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C24H24ClN5O8, 546,13; найдено 546,1.
Пример 74. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((S)-сек-бутиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-бутан-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (с, 1H), 7,32-7,15 (м, 2H), 7,14-6,98 (м, 3H), 5,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,31 (т, J=3,2 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 4,14-3,97 (м, 2H), 3,53-3,33 (м, 2H), 2,99 (с, 1H), 1,63 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,97(т, J=7,4 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C26H2sClN5Os, 574,16; найдено 574,1.
Пример 75. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)-(метил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли 1-циклопропил-К-метилметанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (с, 1H), 7,36-7,18 (м, 2H), 7,03 (дд, J=5,2, 2,0 Гц, 3H), 6,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=4,1, 2,8 Гц, 1H), 4,07 (кд, J=10,2, 3,5 Гц, 2H), 3,52-3,31 (м, 7H), 2,98 (с, 1H), 1,20-1,12 (м, 1H), 0,54 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 2H), 0,45-0,30 (м, 2H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C27H28ClN5O8, 586,16; найдено 586,9.
Пример 76. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((карбоксиметил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли 2-амино-К,К-диметилацетамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,38-7,14 (м, 2H), 7,12-6,98 (м, 3H), 6,11 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,30 (к, J=4,7, 4,0 Гц, 2H), 4,09-4,02 (м, 2H), 3,54-3,33 (м, 2H), 2,97 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]- рассчитано для C24H22ClN5O10, 574,11; найдено 574,1.
Пример 77. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-хлорбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (2-хлорфенил)метанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,28 (м, 3H), 7,22 (м, 1H), 7,00 (м, 3H), 5,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,82 (м, 2H), 4,30 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,98 (с, 1H). LC-MS: m/z=597 (M-CO2H); m/z=292 (фрагмент M-рибозы).
- 94 046381
Пример 78. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((пиридин-4-илметил)амино)-9H-пурин9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли пиридин-4-илметанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,08 (уш. с, 1H), 8,73 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,51 (с, 1H), 7,68 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,06 (м, 3H), 5,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,93 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,86 (м, 2H), 3,62 (с, 1H), 3,27 (м, 2H). ВЭЖХ: Комнатная температура=5,74 мин, 97,7%. LC-MS: m/z=610 (M+); m/z=261 (фрагмент M-рибозы).
Пример 79 Синтез
2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-морфолино-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли морфолин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 6,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,22 (м, 4H), 4,04 (м, 2H), 3,78 (м, 4H), 3,47 (м, 2H), 2,99 (с, 1H). ВЭЖХ: 8,16 мин, 98,2%. LC-MS: m/z=588 (M+), 544 (M-CO2H), m/z=240 (фрагмент M-рибозы).
Пример 80. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(αзепан-1-ил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли азепан.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,00 (м, 3H), 5,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,29 (м, 3H), 4,07 (м, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 2,97 (с, 1H), 1,85 (м, 4H), 1,59 (м, 4H). ВЭЖХ: 9,67 мин, 98,1%. LC-MS: m/z=600 (M+), m/z=556 (M-CO2H), m/z=252 (фрагмент M-рибозы).
Пример 81. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклобутил(метил)амино)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли N-метил цикл обутанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,21 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 2H), 6,99 (м, 3H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,74 (уш. с, 1H), 4,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=4,1, 2,8 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=10,2, 4,2 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 3,45-3,31 (м, 5H), 2,96 (с, 1H), 2,35 (к, J=10,0 Гц, 2H), 2,23 (м, 2H), 1,87-1,63 (м, 2H); HPLC: 9,45 мин, 98,9%. LC-MS: m/z=587 (M+H), 543 (M-CO2H), m/z=238 (фрагмент M-рибозы).
- 95 046381
Пример 82. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропил(метил)амино)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли Х-метилпропан-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (с, 1H), 7,21 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 2H), 7,03-6,94 (м, 3H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=4,0, 2,8 Гц, 1H), 4,04 (кд, J=10,2, 3,5 Гц, 2H), 3,45-3,31 (м, 6H), 2,96 (с, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H); HPLC: 9,08 мин, 99,9%. LC-MS: m/z=575 (M+H), 531 (M-CO2H), m/z=226 (фрагмент M-рибозы).
Пример 83. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопропиламuно)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли циклопропанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (с, 1H), 7,23 (дд, J=6,7, 2,8 Гц, 2H), 7,01 (м, 3H), 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,95 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,10-3,97 (м, 2H), 3,49-3,30 (м, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,96 (с, 1H), 0,92-0,78 (м, 2H), 0,66-0,54 (м, 2H); HPLC: 7,83 мин, 99,1%. LC-Mc: m/z=559 (M+H).
Пример 84. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((пuрuдuн-3-илметил)амино)-9H-пурин9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли пиридин-3-илметанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,87 (с, 1H), 8,70 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,97 (дд, J=8,1, 5,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=6,5, 3,0 Гц, 2H), 7,07-6,90 (м, 3H), 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,29 (т, J=3,4 Гц, 1H), 4,04 (кд, J=10,2, 3,4 Гц, 2H), 3,38 (м, 2H), 2,97 (с, 1H); HPLC: 5,82 мин, 99,9%. LC-MS: m/z=261 (фрагмент M-рибозы).
Пример 85. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((3-фторбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (3-фторфенил)метанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (с, 1H), 7,32 (тд, J=8,0, 5,9 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 3H), 7,12 (дд, J=9,8, 2,3 Гц, 1H), 7,06-6,78 (м, 4H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,74 (м, 2H), 4,29 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,03 (кд, J=10,3, 3,5 Гц, 2H), 3,47-3,26 (м, 2H), 2,97 (с, 1H); HPLC: 9,04 мин, 99,5%. LC-MS: m/z=627 (M+H), 583 (M-CO2H), m/z=278 (фрагмент M-рибозы).
- 96 046381
Пример 86. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((3-хлорбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (3-хлорфенил)метанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,34-7,05 (м, 5H), 6,98 (м, 3H), 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,95 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,72 (м, 2H), 4,29 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,09-3,87 (м, 2H), 3,46-3,31 (м, 2H), 2,97 (с, 1H); HPLC: 9,45 мин, 98,3%. LC-MS: m/z=643 (M+H), 598 (M-CO2H), m/z=294 (фрагмент M-рибозы).
Пример 87. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((4-хлорбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (4-хлорфенил)метанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 2H), 7,02-6,96 (м, 3H), 5,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,94 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,71 (м, 2H), 4,29 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,03 (кд, J=10,2, 3,4 Гц, 2H), 3,46-3,30 (м, 2H), 2,96 (с, 1H); HPLC: 9,50 мин, 98,7%. LC-MS: m/z=643 (M+H), 598 (M-CO2H), m/z=294 (фрагмент M-рибозы).
Пример 88. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(азетидин-1-ил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли азетидин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,25 (с, 1H), 7,24-7,08 (м, 2H), 7,10-6,85 (м, 3H), 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (м, 4H), 4,29 (дд, J=4,1, 2,8 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=10,2, 4,2 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 3,42 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,34 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,95 (с, 1H), 2,51 (к, J=7,7 Гц, 2H); HPLC: 7,58 мин, 99,5%. LC-MS: m/z=558 (M+H), 554 (M-CO2H), m/z=210 (фрагмент M-рибозы).
Пример 89. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(диметиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли диметиламин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (с, 1H), 7,22 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 2H), 7,05-6,89 (м, 3H), 5,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=4,0, 2,9 Гц, 1H), 4,04 (кд, J=10,2, 3,5 Гц, 2H), 3,55-3,31 (м, 8H), 2,95 (с, 1H); HPLC: 8,16 мин, 99,9%. LC-MS: m/z=546 (M+H), 502 (M-CO2H), m/z=198 (фрагмент Mрибозы).
- 97 046381
Пример 90. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(пирролидин-1-ил)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты !' Г'-- , /-1 ’ > I ;
Приер Я
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли пирролидин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,21 (дд, J=7,3, 2,3 Гц, 2H), 7,03-6,76 (м, 3H), 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=4,2, 2,8 Гц, 1H), 4,15-3,86 (м, 4H), 3,66 (м, 2H), 3,41 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,34 (д, J=15,0 Гц, 1H), 2,95 (с, 1H), 2,02 (м, 4H); HPLC: 8,42 мин, 95,6%. LC-MS: m/z=573 (M+H), 529 (M-CO2H), m/z=224 (фрагмент M-рибозы).
Пример 91. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пркгк И
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли циклопентиламин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 7,23 (дд, J=6,7, 2,9 Гц, 2H), 7,01 (м, 3H), 5,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,94 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,28 (т, J=3,3 Гц, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,43 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,34 (д, J=14,9 Гц, 1H), 2,96 (с, 1H), 2,19-1,98 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,62-1,52 (м, 2H); HPLC: 9,06 мин, 98,9%. LC-MS: m/z=587 (M+H), 543 (M-CO2H), m/z=238 (фрагмент M-рибозы).
Пример 92. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли циклопропилметанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (с, 1H), 7,18 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,12-6,68 (м, 3H), 5,92 (д, J=6,1 Гц, 1H), 4,58 (д, J=6,1 Гц, 1H), 4,28 (т, J=3,2 Гц, 1H), 3,98 (кд, J=10,3, 3,2 Гц, 2H), 3,50-3,04 (м, 4H), 2,55 (с, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,52 (м, 2H), 0,26 (м, 2H); HPLC: 8,52 мин, 97,7%. LC-MS: m/z=572 (M+H), 528 (MCO2H), m/z=224 (фрагмент M-рибозы).
Пример 93. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли пропан-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,05 (с, 1H), 7,23-7,12 (м, 2H), 7,09-6,78 (м, 3H), 5,91 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,59 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,42 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,35-3,22 (м, 3H), 2,56 (с, 1H), 1,24 (д, J=6,5 Гц, 6H); HPLC: 8,39 мин, 98,9%. LC-MS: m/z=560 (M+H), 516 (M-CO2H), m/z=212 (фрагмент Mрибозы).
- 98 046381
Пример 94. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-гидрокси-2-метилnропил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли 1-амино-2-метилпропан-2-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H) 7,24-7,22 (м, 2H) 7,03-7,01 (м, 3H) 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,95 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,28 (т, J=3,2 Гц, 1H) 4,05-4,03 (м, 2H) 3,72-3,69 (м, 2H) 3,48-3,31 (м, 2H) 2,97 (с, 1H) 1,24 (с, 6H). ИЭР-МС (m/z): [M]- рассчитано для C26H28ClN5O9 589,98; найдено 588,4.
Пример 95. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-2-аминопропан-1-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (с, 1H) 7,24-7,22 (м, 2H) 7,03-7,01 (м, 3H) 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,93 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,42-4,35 (м, 1H) 4,32-4,26 (м, 1H) 4,04 (д, J=3,2 Гц, 2H) 3,62-3,60 (м, 2H) 3,48-3,32 (м, 2H) 2,96 (с, 1H) 1,29 (д, J=6,7 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): ^-рассчитано для C;,H;..Cl\,O.. 575,96; найдено 574,2.
Пример 96. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(диэтиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли диэтиламин.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (с, 1H) 7,23-7,20 (м, 2H) 7,00-6,98 (м, 3H) 5,98 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,29 (м, 1H) 4,15-3,83 (м, 6H) 3,43-3,33 (м, 2H) 2,96 (с, 1H) 1,24 (т, J=7,0 Гц, 6H). ИЭР-МС (m/z): [M]- рассчитано для C26H28ClN5O9 573,98; найдено 572,3.
Пример 97. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-гидроксиэтил)амино)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли 2-аминоэтан-1-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (с, 1H) 7,24-7,22 (м, 2H) 7,04-7,02 (м, 3H) 5,97 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,91 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,29 (т, J=3,4 Гц, 1H)) 4,06-3,98 (м, 2H) 3,76-3,73 (м, 2H) 3,66-3,63 (м, 2H) 3,43-3,33 (м, 2H) 2,96 (с, 1H). ИЭР-МС (m/z): [M]- рассчитано для C24H24ClN5O9 561,93; найдено 560,2.
Пример 98. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(((R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
- 99 046381
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли Щ)-2-аминопропан-1-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (с, 1H) 7,24-7,22 (м, 2H) 7,03-7,01 (м, 3H) 5,96 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,95 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,42-4,32 (м, 1H) 4,28 (т, J=3,3 Гц, 1H) 4,08-4,00 (м, 2H) 3,66-3,58 (м, 2H) 3,45-3,33 (м, 2H) 2,97 (с, 1H) 1,27 (д, J=6,7 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): ^-рассчитано для C25H26ClN5O9, 575,96; найдено 574,2.
Пример 99. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопропил(2-гидроксиэтил)амино)9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли 2-(циклопропиламино)этан-1-ол.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (с, 1H) 7,24-7,22 (м, 2H) 7,04-7,01 (м, 3H) 6,02 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,96 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,30-4,28 (м, 1H) 4,10-4,04 (м, 4H) 3,78 (т, J=5,9 Гц, 2H) 3,44-3,32 (м, 2H) 3,23-3,19 (м, 1H) 2,96 (с, 1H) 1,01-0,97 (м, 2H) 0,78-0,74 (м, 2H).
Пример 100. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-9Hпурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли (Ц)-пирролидин-3-ол.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,06-6,96 (м, 3H), 6,01 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,56 (д, J=26,1 Гц, 1H), 4,33-4,31 (м, 1H), 4,20 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 3H), 3,78 (м, 2H), 3,50-3,35 (м, 2H), 2,97 (с, 1H), 2,14-2,05 (м, 2H).
Пример 101. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((S)-3-(гидроксиметил)πирролидин-1ил)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-пирролидин-3-илметанол.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ 8,37 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 6,16 (уш. с, 1H), 5,96 (уш. с, 1H), 5,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,20 (с, 4H), 3,13 (с, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 1,65 (м, 1H); HPLC: 7,22 мин, 97,7%.
Пример 102. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1ил)-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли Щ)-пирролидин-3-илметанол.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,37 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,21-7,11 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 6,16 (уш. с, 1H), 5,96 (уш. с, 1H), 5,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,25-4,07 (м, 3H), 3,95 (м,
- 100 046381
2H), 3,87-3,64 (м, 3H), 3,51 (м, 2H), 3,20 (с, 1H), 2,37-2,27 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,98-1,86 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 1H); HPLC: Rt=7,20 мин, 97,0%.
Пример 103. Синтез 2-бензuл-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((R)-2-(гидроксиметuл)nирролидин-1ил)-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Н·,^ у=С г \
НС-/ / V’ %-.t । к: сь 3
При-isp КЗ
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-пирролидин-2-илметанол.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 7,28-7,16 (м, 2H), 7,08-6,87 (м, 3H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12-3,93 (м, 4H), 3,72 (м, 2H), 3,42 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,33 (д, J=15,0 Гц, 2H), 2,96 (с, 1H), 2,05 (м, 4H); HPLC: 7,73 мин, 98,2%; ИЭР-МС: m/z=254 (фрагмент Mрибозы).
Пример 104. Синтез 2-бензuл-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((S)-2-(гugроксuметuл)пирролидuн-1uл)-9H-пурuн-9-uл)-3-этинuл-3,4-дuгидрокситетрαгидрофvрαн-2-ил)метокси)мαлоновой кислоты
F-ч ·~:-·ζΗ ^1. Г .
I it: сн 1
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли ^)-пирролидин-2-илметанол.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,07-6,88 (м, 3H), 5,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,29 (дд, J=4,0, 2,9 Гц, 1H), 4,07 (м, 2H), 4,05 (кд, J=10,2, 3,5 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=11,0, 4,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,1, 6,5 Гц, 1H), 3,42 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,33 (д, J=15,1 Гц, 1H), 2,95 (с, 1H), 2,07 (м, 4H); HPLC: 7,77 мин, 99,3%; ИЭР-МС: m/z=642 (M+ACN).
Пример 105. Синтез 2-бензuл-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(цuклопроnuл(метuл)амuно)-9H-пурuн9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7 вместо бензиламина применяли N-метилциклопропанамин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1H), 7,26-7,12 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=3,9, 2,8 Гц, 1H), 4,19-3,97 (м, 2H), 3,57-3,29 (м, 5H), 3,21 (м, 1H), 2,96 (с, 1H), 1,05-0,85 (м, 2H), 0,83-0,62 (м, 2H); HPLC: Rt=8,41 мин, 98,6%; ИЭР-МС: m/z=224 (фрагмент M-рибозы).
Пример 106. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(метиламино)-3-оксопропановой кисло ты
бензол
2,6-дихлораденин BSA, TMSOTf, МеСМ
I
Пример 106
Стадия 1.
Перемешанный раствор [(3aR,5R,6R,6aR)-6-этuнuл-6-(метоксuметокси)-2,2-дuметuл-тетрагugро2H-фуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил]метанола (480 мг, 1,87 ммоль) и метилового 2-диазо-2
- 101 046381 (метилкарбамоил)ацетата (440 мг, 2,8 ммоль), приготовленный согласно данным литературы: European Journal of Organic Chemistry, 2014 (24), 5302-5311), в безводном бензоле (20 мл) в атмосфере азота обрабатывали тетраацетатом родия (16 мг, 0,04 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Полученное масло растворяли в дихлорметане, загружали в колонку с силикагелем, элюируя 10-100% этилацетатом в гексане, с получением метил 2{[(3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2-диметил-тетрагидро-2H-фуро[2,3-d][1,3]диоксол-5ил]метокси}-2-(метилкарбамоил)ацетата (455 мг, выход 63%) в виде диастереоизомерной пары.
Стадия 2.
Раствор метил-2-{[(3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2-диметил-тетрагидро-2Hфуро[2,3^][1,3]диоксол-5-ил]метокси}-2-(метилкарбамоил)ацетата (450 мг, 116 ммоль) и бензилбромида (0,97 мл, 8,13 ммоль) в безводном DMF (4 мл) обрабатывали карбонатом цезия (757 мг, 2,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (10 мл), разбавляли диэтиловым эфиром (70 мл) и дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над NaSO4 и упаривали, получая желтое масло. Остаток очищали колонкой с силикагелем и элюировали 10-70% этилацетатом в гексане с получением диастереомерной смеси метил-2-бензил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-3-(метиламино)-3-оксопропаноата (500 мг, выход 90%) в виде прозрачного масла.
Стадия 3.
В атмосфере азота охлаждаемый льдом перемешиваемый раствор метил-2-бензил-2(((3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-6-(метоксиметокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-3-(метиламино)-3-оксопропаноата (500 мг, 1,05 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (1 мл, 11,15 ммоль) и концентрированной серной кислотой (0,02, 0,35 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (по 80 мл каждого). Органический раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаточное масло растворяли в дихлорметане и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (3R,4R,5R)-5-(((2бензил-1-метокси-3 -(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4триилтриацетата в виде смеси аномеров/диастереомеров.
Стадия 4.
Суспензию 2-6-дихлораденина (48 мг, 0,25 ммоль) и N,O-бис-(триметилсилил)ацетамида (0,08 мл, 0,32 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл) обрабатывали вторым раствором (3R,4R,5R)-5-(((2-бензил1 -метокси-3 -(метиламино) 1,3-диоксопропан-2-ил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4-триилтриацетата (130 мг, 0,25 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) с последующим добавлением по каплям триметилсилилтрифторметансульфоната (0,06 мл, 0,33 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл). После перемешивания в течение 5 мин раствор экстрагировали этилацетатом (3x80 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (2R,3R,4R,5R)-2-(((2-бензил-1-метокси-3(метиламино)-1,3-диоксоnропан-2-ил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (135 мг, выход 83%) в виде пенистого твердого вещества (диастереомерная пара).
Стадия 5.
В атмосфере азота раствор (2R,3R,4R,5R)-2-(((2-бензил-1-метокси-3-(метиламино)-1,3диоксопропан-2-ил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (70 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (2 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали диизопропилэтиламином (0,03 мл, 0,16 ммоль) и циклопропиламином (0,01 мл, 0,13 ммоль) и нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, затем фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением (2R,3R,4R,5R)-2-(((2-бензил-1-метокси-3-(метиламино)1,3-диоксопропан-2-ил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (70 мг, выход 95%) в виде почти белого твердого вещества (диастереомерная пара).
Стадия 6.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-2-(((2-бензил-1 -метокси-3 -(метиламино)-1,3-диоксопропан-2-ил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (70 мг, 0,10 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали LiOH (24 мг, 1,02 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. pH реакции доводили до 4-5, применяя холодную 2 N HCl. После осаждения суспензию перемешивали еще 10 мин. Твердое вещество собирали, промывали холодной водой и сушили с получением 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3
- 102 046381 (метиламино)-З-оксопропановой кислоты (45 мг, выход 75%) в виде почти белого твердого вещества (диастереомерная пара).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,01 (с, 0,45H), 7,48 (с, 0,55H), 7,22-7,03 (м, 5H), 5,86 (дд, J=4,7, 3,0 Гц, 1H), 4,43 (дд, J=8,5, 4,6 Гц, 1H), 4,31-4,06 (м, 2H), 3,84-3,72 (м, 1H), 3,45-3,21 (м, 4H), 2,62 (д, J=40,9 Гц, 1H), 2,46 (д, J=8,1 Гц, 3H), 1,05 (дк, J=8,0, 3,7 Гц, 1H), 0,51 (ддд, J=8,1, 4,0, 1,6 Гц, 2H), 0,310,18 (м, 2H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C27H29ClN6O7, 585,18; найдено 585,9.
Пример 107. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-uл)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(метиламино)-З -оксопропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 106, за исключением того, что на стадии 5 вместо циклопропиламина применяли бензиламин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD=5:1) δ 8,03 (с, 0,46H), 7,52 (д, J=2,7 Гц, 0,54H), 7,42-7,04 (м, 10H), 5,89 (т, J=4,3 Гц, 1H), 4,73 (м, 2H), 4,44 (дд, J=6,0, 4,5 Гц, 1H), 4,33-4,15 (м, 2H), 3,79 (дд, J=10,6, 4,5 Гц, 1H), 3,45-3,27 (м, 2H), 2,62 (д, J=36,6 Гц, 1H), 2,48 (д, J=13,2 Гц, 3H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для СзоН29СМ07, 621,18; найдено 621,4.
Пример 108. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((2-хлорбензuл)амино)-9H-пурин-9-uл)3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -этокси-3 -оксопропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 8 применяют только 5 эквивалентов гидроксида лития.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,21 (м, 2H), 6,99 (м, 3H), 5,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,82 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,97 (с, 1H) 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H). ВЭЖХ: 9,43 мин, 96,2%. LC-MS: m/z=642, 597 (M-CO2h); m/z=292 (фрагмент M-рибозы).
Пример 109. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((пuридин-4-илметил)амино)-9Hпурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксопропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 8 применяют только 5 эквивалентов гидроксида лития. Соединение выделяли в виде смеси диастереомеров ~ 2:1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) основного изомера: δ 8,73 (д, J=5,9 Гц, 2H), 8,15 (с, 0,61H), 7,98 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,00 (м, 1H), 5,00 (м, 2H), 4,10 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 3,12 (с, 0,80H), 1,17 (м, 3H). 1H ЯМР (DMSO-d6) минорного изомера: δ 8,73 (д, J=5,9 Гц, 2H), 8,31 (с, 0,32H), 7,98 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,06 (м, 3H), 6,00 (м, 1H), 5,00 (м, 2H), 4,10 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 3,01 (с, 0,41H), 1,17 (м, 3H). ВЭЖХ: 6,25 мин, 94,8%. LC-MS: m/z=638 (M+), 594 (M-CO2H), m/z=259 (фрагмент M-рибозы).
- 103 046381
Пример 110. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что 3-(бромметил)-5-метилизоксазол применяли вместо бензилбромида на стадии 4, а пропан-2-амин применяли вместо бензиламина на стадии 7.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 1H) 5,99 (д, J=7,6 Гц, 1H) 5,95 (с, 1H) 5,07 (д, J=7,6 Гц, 1H) 4,41-4,38 (м, 1H) 4,31-4,29 (м, 1H) 4,07-4,05 (м, 1H) 3,99-3,88 (м, 1H) 3,50-3,38 (м, 2H) 2,95 (с, 1H) 2,05 (с, 3H) 1,27 (д, J=6,5 Гц, 6H). ИЭР-МС (m/z): [M]+ рассчитано для C23H25ClN6O9, 564,93; найдено 566,1.
Пример 111. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((4-фторбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что 3-(бромметил)-5-метилизоксазол применяли вместо бензилбромида на стадии 4, а (4-фторфенил)метанамин применяли вместо бензиламина на стадии 7.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62-8,58 (уш. с, 1H) 7,41-7,38 (м, 2H) 7,07-7,01 (м, 2H) 6,01 (д, J=7,4 Гц, 1H) 5,96 (с, 1H) 5,09 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,82-4,71 (м, 2H) 4,31-4,29 (м, 1H) 4,06 (дд, J=10,0, 3,8 Гц, 1H) 3,97 (дд, J=10,1, 3,1 Гц, 1H) 3,44-3,32 (м, 2H) 3,18 (с, 3H) 2,96 (с, 1H).
Пример 112. Синтез 2-(бензоУ]тиазол-2-илметил)-2-(((2Я^,4Я,5Я)-5-(2-хлор-6-((4фторбензил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что 2-(бромметил)бензоЩтиазол применяли вместо бензилбромида на стадии 4, а (4фторфенил)метанамин применяли вместо бензиламина на стадии 7.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57-8,54 (уш. с, 1H) 7,74-7,70 (м, 2H) 7,45-7,41 (м, 2H) 7,23-7,20 (м, 1H) 7,12-7,16 (м, 1H) 7,09-7,04 (м, 2H) 5,94 (д, J=7,3 Гц, 1H) 5,15 (д, >7,1Гц, 1H) 4,77-4,72 (м, 2H) 4,354,32 (м, 1H) 4,20 (дд, J=10,1, 2,7 Гц, 1H) 4,11 (дд, J=10,1, 3,1 Гц, 1H) 3,99-3,86 (м, 2H) 2,77 (с, 1H).
Пример 113. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-оксо-3-(пирролидин-1 -ил)пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 59, за исключением того, что этил 2-диазо-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропаноат применяли вместо 1-этил-3-(проп-1-ен-1-ил)-2
- 104 046381 диазомалоната на стадии 3, а аммиак применяли вместо бензиламина на стадии 7. Продукт выделяли в виде 55/45 смеси диастереомеров.
Основной диастереомер Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) д 8,80 (с, 1H) 5,99 (д, J=7,4 МГц, 1H) 5,05 (д, J=7,4 МГц, 1H) 4,88 (с, 1H) 4,28-4,26 (м, 1H) 4,13 (дд, J=10,7, 2,5 Гц, 1H) 4,00 (дд, J=10,7, 3,9 Гц, 1H) 3,663,39 (м, 4H) 3,17 (с, 1H) 1,89-1,79 (м, 4H). Минорный диастереомер Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,89 (с, 1H) 6,03 (д, J=7,4 Гц, 1H) 5,05 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,86 (с, 1H) 4,28-4,26 (м, 1H) 3,90-3,86 (м, 2H) 3,66-3,39 (м, 4H) 3,16 (с, 1H) 1,89-1,79 (м, 4H). ИЭР-МС (m/z): [M]- рассчитано для Ci9H2iClN6O7, 480,86; найдено 479,1.
Пример 114. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропановой кислоты
Прюггр 114
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 59, за исключением того, что этил 2-диазо-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропаноат применяли вместо 1-этил-3-(проп-1-ен-1-ил)-2диазомалоната на стадии 3, а циклопентанамин применяли вместо бензиламина на стадии 7. Продукт выделяли в виде 55/45 смеси диастереомеров.
Основной диастереомер Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) д 8,72 (с, 1H) 5,96 (д, J=7,4 Гц, 1H) 5,04 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,87 (с, 1H) 4,52-4,48 (м, 1H) 4,28-4,25 (м, 1H) 4,14 (д, J=10,5 Гц, 1H) 4,01 (дд, J=10,6, 5,2 Гц, 1H) 3,60-3,36 (м, 4H) 3,17 (с, 1H) 2,10-2,04 (м, 2H) 1,84-1,77 (м, 6H) 1,69-1,58 (м, 4H) Минорный диастереомер Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,64 (с, 1H) 6,00 (д, J=7,4 Гц, 1H) 5,01 (д, J=7,4 Гц, 1H) 4,85 (с, 1H) 4,52-4,48 (м, 1H) 4,28-4,25 (м, 1H) 3,92-3,86 (м, 2H) 3,60-3,36 (м, 4H) 3,16 (с, 1H) 2,10-2,04 (м, 2H) 1,841,77 (м, 6H) 1,69-158 (м, 4H). ИЭР-МС (m/z): [m]- рассчитано для C24H29ClN6O7 548,98; найдено 547,3.
Пример 115. Синтез 3-амино-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-оксопропановой кислоты
Пример 115
Стадия 1.
В атмосфере азота брали суспензию 2,6-дихлораденина (2,91 г, 15,4 ммоль, 1,01 экв.) и N,O-6uc(триметилсилил)ацетамида (4,87 мл, 19,6 ммоль, 1,29 экв.) в безводном ацетонитриле (90 мл). Затем добавляли раствор (2R,3R,4R,5R)-2,4-бис-(ацетилокси)-5-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}-4этинилоксолан-3-илацетата (8,2 г, 15,22 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) с последующим добавлением по каплям триметилсилилтрифторметансульфоната (3,67 мл, 20,3 ммоль, 1,33 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. (Реакция начинается с бледно-желтого цвета и через 4 ч превращается в прозрачный янтарный). Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение десяти минут. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), и объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане/этилацетате (~ 3 мл, 1:1), загружали на колонку с силикагелем (~ 300 см3) и элюировали 0-30% этилацетатом в гексане с получением (2R,3R,4R,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (8,2 г, 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,6 г, 2,4 ммоль) в безводном THF (25 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали уксусной кислотой (0,192 мл, 3,36 ммоль, 1,4 экв.) 1 N раствором фторида тетрабутиламмония в THF (3,36 мл, 3,36 ммоль, 1,4 экв.). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали, очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 0 до 50% этилацетата в гексане с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4диилдиацетата (0,88 г, 86%) в виде белой пены.
- 105 046381
Стадия 3.
В атмосфере азота раствор ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (172 мг, 0,40 ммоль) и этил-3-(аминоокси)-2-диазо3-оксопропаноата (160 мг, 1,02 ммоль, 2,5 экв.) в безводном толуоле (3 мл) обрабатывали димером ацетата родия (II) (5 мг, 0,011 ммоль, 2,8 мол.%) и нагревали до 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (25-75% этилацетат в дихлорметане) с получением (2R,3R,4R,5R)-2-(((1-амино-3-этокси-1,3-диоксопропан-2-ил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9Hпурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (101 мг, 45% в смеси диастереомеров ~ 85:15) в виде бесцветного стекла.
Стадия 4.
В атмосфере азота раствор (2R,3R,4R,5R)-2-(((1-амино-3-этокси-1,3-диоксопропан-2ил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (157 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (2,5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,100 мл, 0,61 ммоль, 2,2 экв.) и циклопентиламином (0,065 мл, 0,066 ммоль, 2,33 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали с получением неочищенного (2R,3R,4R,5R)-2-(((1-амино-3-этокси-1,3диоксопропан-2-ил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата.
Стадия 5.
Полученный остаток с предыдущей стадии перемешивали в гидроксиде аммония и этаноле (1:1/об:об, 10 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали, растворяли в THF (2,5 мл) и обрабатывали гидроксидом лития (23 мг, 0,96 ммоль, 3,4 экв.), растворенным в воде (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре, время от времени осторожно нагревая в течение ~ 3 ч, затем нейтрализовали 1 N HCl до pH ~ 6 и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в воде, очищали с помощью
ВЭЖХ с обращенной фазой и сушили лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 37% за 3 стадии) в виде объемного белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) основного изомера: δ 8,30 (с, 1H), 5,81 (м, 1H), 4,88 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,80 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,20 (уш. с, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,01 (с, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,49 (м, 6H). 1H ЯМР (400 МГц D2O) минорного изомера: δ 8,39 (с, 1H), 5,81 (м, 1H), 4,88 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,80 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,20 (уш. с, 1H), 3,83 (м, 2H), 2,99 (с, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,49 (м, 6H). ВЭЖХ: Rt=7,08 мин, 93,0%. ИЭР-МС для C20H23ClN6O7 рассчитано 494,13, найдено 493,2 (M-); ИЭР-МС для C10HnClN5 рассчитано 236,07, найдено 236,0 (фрагмент M-рибозы).
Пример 116. Синтез -2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонамида
Иривер 11δ
Указанное в заголовке соединение получали как второй продукт из стадии 5 синтеза по примеру 115. Соединение выделяли в виде объемного белого твердого вещества (8,5 мг, 6%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): 8,57 (с, 0,5H), 8,31 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,38 (м, 1,5H), 7,21 (м, 1,5H), 7,05 (м, 0,5H), 6,87 (м, 0,5H), 6,20 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,68 (с, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,49 (м, 6H). ВЭЖХ: Rt=6,64 мин, 97,1%. ИЭР-МС для C20H24ClN7O6 рассчитано 493,15, найдено 492,3 (M-); ИЭР-МС для C10H11QN5 рассчитано 236,1, найдено 236,1 (фрагмент M-рибозы).
Пример 117. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
. г
I г ·. -I
ΠΐΕ.Κ I
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 7, а стадию 4 исключали.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,88 (с, 1H), 6,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,11 (с, 1H), 3,07 (с, 3H). ВЭЖХ: Rt=5,92 мин, 97,9%. ИЭР-МС для
- 106 046381
C16H16ClN5O8 рассчитано 441,07, найдено 442,5 (M+); ИЭР-МС для C6H5ClN5 рассчитано 182,02, найдено 184,2 (фрагмент M-рибозы).
Пример 118. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что стадию 4 исключали.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,87 (с, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,76 (м, 2H), 4,62 (с, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,10 (с, 1H). ВЭЖХ: Rt=7,83 мин, 98,2%. ИЭР-МС для C22H20ClN5O8 рассчитано 517,10, найдено 516,7 (M-); ИЭР-МС для C12H9ClN5 рассчитано 258,05, найдено 258 (фрагмент M-рибозы).
Пример 119. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-морфолино-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(фенилсульфонил) уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 59, за исключением того, что этил-2-диазо-2-(фенилсульфонил)ацетат применяли вместо 1-этил 3-(проп-1-ен-1-ил)-2-диазомалоната на стадии 3. морфолин применяли вместо бензиламина на стадии 7, и стадию 4 исключали.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) основного изомера: δ 8,40 (с, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 5,83 (м, 1H), 5,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,16 (м, 4H), 3,98 (м, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,63 (с, 1H). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) минорного изомера: δ 8,41 (с, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 5,83 (м, 1H), 5,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,16 (м, 4H), 3,98 (м, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,61 (с, 1H). ВЭЖХ: Rt=7,83 (минорный), 8,18 мин (основной), 99,6% (40:60). ИЭР-МС для C26H26ClN5O9 рассчитано. 587,14, найдено 588 (M+); ИЭР-МС для C24H24ClN5O9S рассчитано. 593,10, найдено 592 (M-); ИЭР-МС для C23H23ClN5O7S рассчитано. 548,10, найдено 548 (M-CO2H); ИЭР-МС для C9H9ClN5O рассчитано. 238,05, найдено 240 (фрагмент M-рибозы).
Пример 120. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(метилсульфонил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 59, за исключением того, что этил-2-диазо-2-(метилсульфонил)ацетат применяли вместо 1-этил 3-(проп-1-ен-1-ил)-2-диазомалоната на стадии 3. циклопентанамин применяли вместо бензиламина на стадии 7, и стадию 4 исключали.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) основного изомера: δ 8,47 (с, 1H), 5,85 (м, 1H), 5,36 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,57 (м, 4H). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) минорного изомера: δ 8,39 (с, 1H), 5,83 (м, 1H), 5,36 (м, 1H), 4,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,57 (м, 4H). ВЭЖХ: Rt=8,02 мин, 98,4%. ИЭР-МС для C20H24ClN5O8S рассчитано 529,10, найдено 530 (M+); ИЭР-МС для C10H11ClN5 рассчитано 236,07, найдено 238 (фрагмент M-рибозы).
- 107 046381
Примеры 121 и 122. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-карбамоил-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензил-3-этокси-3-оксопропановой кислоты и 2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-карбамоил-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
водн. LiOH, THF
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(N,N'-бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (1,00 г, 1,17 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 мл) и H2O (2 мл) добавляли 1,4 -диазабицикло[2.2.2]октан (128 мкл, 1,17 ммоль, 1 экв.) и NaCN (114,20 мг, 2,33 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивали при 60°C в течение 3 ч, затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэшхроматографии (силикагель, 30-70% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-бензил-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циано-9H-пурин-9-ил)3-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (312 мг, выход 40%) в виде желтой камеди.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циано-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (50 мг, 75,23 мкмоль, 1 экв.) в DCM (1,7 мл) добавляли TFA (0,3 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 1 ч перед обработкой насыщенным водн. NaHCO3 для доведения pH до 9. Смесь экстрагировали с применением этилацетата (3x3 мл). Объединенный органический слой упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-aмино-2-циaно-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалонат (45 мг) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-циано-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоната (65 мг, 115,14 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (2 мл), добавляли 3,4,6,7,8,9-гексагидро-2H-пиримидо[1,2-α]-пиримидин (TBD) (1 М водн., 461 мкл, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 18 ч перед упариванием. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и фракции сушили лиофилизацией, получая 2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-карбамоил-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-бензил-3-этокси-3-оксопропановую кислоту (пример 121) (4,1 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества и 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-карбамоил-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновую кислоту (пример 122) (2,2 мг, выход 3%) в виде белого твердого вещества.
Пример 121. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,19~8,39 (м, 1H) 7,26 (уш. д, J=5,88 Гц, 2H) 7,037,12 (м, 3H) 6,20 (дд, J=9,69, 7,19 Гц, 1H) 4,91-4,97 (м, 1H) 4,29 (уш. с, 1H) 3,98-4,24 (м, 4H) 3,41-3,53 (м, 1H) 3,31-3,40 (м, 1H) 2,97-3,08 (м, 1H) 1,18 (к, J=7,25 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 555,1.
Пример 122. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,504 (с, 1H) 7,16-7,28 (м, 2H) 7,07 (уш. с, 3H) 6,20 (д, J=5,88 Гц, 1H) 4,92-4,99 (м, 1H) 4,37 (уш. с, 1H) 3,97 (уш. д, J=3,63 Гц, 2H) 3,32-3,48 (м, 2H) 3,01 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 527,0.
- 108 046381
Пример 123. Синтез (1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-метокси-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты
Стадия 1.
Смесь (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (565 мг, 0,926 ммоль, 1,0 экв.) и метил 2диазо-2-(диметоксифосфорил)ацетата (247 мг, 1,20 ммоль, 1,3 экв.) дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом, и полученное масло повторно растворяли в толуоле (5,7 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и оснащали конденсатором с обратным холодильником с рубашкой. Добавляли ацетат родия (II) (0,185 ммоль, 82 мг, 0,2 экв.), и реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 9 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривали, и полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)ацетамидо)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-2-((1-(диметоксифосфорил)-2-метокси-2-оксоэтокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4диилдиацетата.
Стадии 2, 3.
Удаление защитных групп продукта на предыдущей стадии выполняли в соответствии с процедурой, описанной для стадии 4 в примере 121. Водн. раствор NaOH применяли вместо KOEt, который приводит к образованию карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,08 (с, 1H), 6,06 (уш. с, 1H), 5,06-5,08 (д, J=5 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,90-4,10 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,98 (уш. с, 2H), 3,13 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 478,2.
Пример 124. Синтез (1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-морфолино-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновой кислоты
(1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-морфолино-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-этокси-2-оксоэтил)фосфоновую кислоту получали способом, аналогичным описанному в примере 59, за исключением того, что на стадии 3 вместо 2-диазомалоната применяли этил 2диазо-2-(диэтоксифосфорил)ацетат, а на стадии 7 вместо бензиламина применяли морфолин, при этом стадию 4 исключали. Соединение выделяли в виде смеси диастереомеров 1: 1
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) основного изомера: δ 8,59 (с, 1H), 5,90 (м, 1H) 5,00 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,05 (м, 4H), 3,99 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,01 (с, 1H) 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) минорного изомера: δ 8,48 (с, 1H), 5,88 (м, 1H), 4,94 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,05 (м, 4H), 3,99 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,01 (с, 1H), 0,99 (т, J=7,1 Гц, 3H). ВЭЖХ: минорный изомер=6,63 мин; основной изомер=6,65 мин, 98,6%. LC-MS: m/z=562 (M+); m/z=240 (фрагмент M-рибозы).
- 109 046381
Пример 125. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-3-этинил-3,4-дигидрокси-5-(5-(трифторметил)-3Hимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пример 112
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя 6-амино-2-хлоруденин на 5-(трифторметил)3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,82 (уш. с, 1H), 8,23 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,26 (м, 2H), 7,03-7,00 (м, 3H), 6,32 (д, J=7 Гц, 1H), 5,10 (д, J=7 Гц, 1H), 4,37-4,36 (м, 1H), 4,08 (д, J=3 Гц, 2H), 3,42 (дд, J=15, 28 Гц, 2H), 2,98 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 535,2.
Пример 126. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-илметил)малоновой кислоты
Пример 126
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя алилбромид на 4-(хлорметил)тиазол, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,76 (уш. с, 1H), 8,57 (уш. с, 1H), 7,36 (уш. с, 1H), 6,00 (д, J=7 Гц, 1H), 5,00-4,95 (м, 1H), 4,35 (уш. с, 1H), 4,08-4,04 (м, 2H), 3,66-3,64 (м, 2H), 2,98 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 524,9.
Пример 127. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-ацетил-6-амино-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Пример 127
Стадия 1.
К суспензии 6-амино-2-хлораденина (3,0 г, 17,69 ммоль, 1 экв.) в DCM (60 мл) добавляли 4-DMAP (2,16 г, 17,69 ммоль, 1 экв.), TEA (21,48 г, 212,30 ммоль, 29,55 мл, 12 экв.) и (Boc)2O (30,89 г, 141,53 ммоль, 8 экв.). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 18 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в петролейном эфире) с образованием трет-бутил 6-(Н№-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-карбоксилата (904 мг, выход 11%) в виде желтой камеди.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-6-(N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-карбоксилата (900 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) в DMF (12 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (134,43 мг, 191,52 мкмоль, 0,1 экв.) и трибутил(1-этоксивинил) станнан (832 мкл, 2,46 ммоль, 1,29 экв.) в атмосфере N2. Суспензию перемешивали при 95°C в течение 3 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором KF (8 мл) и перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x8 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (15 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии (силикагель, 3070% EtOAc в петролейном эфире) с образованием трет-бутил №(трет-бутоксикарбонил)амино-(2-(1этоксивинил)-9H-пурин-6-ил)карбоксимата (256 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества.
- 110 046381
Стадия 3.
К раствору продукта, полученного в последней стадии (60 мг, 109,38 мкмоль, 1 экв.), и диэтил-2бензил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (53,22 мг, 131,26 мкмоль, 1,2 экв.) в MeCN (1 мл) добавляли BSA (65 мкл, 262,52 мкмоль, 2,4 экв.). Раствор перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 25°C, после чего по добавляли TMSOTf (24 мкл, 131,26 мкмоль, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при 65°C в течение 1 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (2x5 мл). Объединенный органический слой упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (EtOAc) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(1этоксивинил)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (42 мг, выход 55%) в виде бесцветной камеди.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(1-этоксивинил)-9Hпурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (40 мг, 57,66 мкмоль, 1 экв.) в THF (1,5 мл) добавляли 1 М водн. HCl. (0,5 мл, 8,67 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 21 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. NaHCO3 (5 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-ацетил-6-амино-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (40 мг) в виде светло-желтой камеди.
Стадия 5.
К раствору неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-ацетил-6-амино9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (30 мг, 45,07 мкмоль, 1 экв.) в THF (4 мл) добавляли 1 М водн. LiOH (901 мкл, 20 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 6 ч, затем подкисляли с применением 1 N водн. раствора HCl до pH 6 и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракцию сушили посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (1,4 мг, выход 6%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,43 (уш. с, 1H), 7,14-6,98 (м, 5H), 6,06 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,94-3,91 (м, 2H), 3,30-3,21 (м, 2H), 2,91 (с, 1H), 2,61 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 526,0.
Пример 128. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиофен-2-илметил)малоновой кислоты
Пример 128
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя аллиллбромид на 2-(бромметил)тиофен, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,37 (уш. с, 1H), 7,10 (д, J=5 Гц, 1H), 6,93-6,72 (м, 2H), 6,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,23 (уш. с, 1H), 4,06 (уш. с, 2H), 3,62-3,58 (м, 2H), 2,94 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 523,9.
Пример 129. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопентиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(финилсульфонил)уксусной кислоты
Приаер 129
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 59, за исключением того, что этил-2-диазо-2-(фенилсульфонил)ацетат применяли вместо 1-этил 3-(проп-1-ен-1-ил)-2-диазомалоната на стадии 3. циклопентанамин применяли вместо бензиламина на стадии 7, и стадию 4 исключали.
ЖХ/МС [M+H]=592,0.
- 111 046381
Пример 130. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 20 выше, но с заменяя диэтил-2-(((2И,3И,4И,5И)-3,4-диацетокси-5(6-УК-(бис-(трет-бутокс.икарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,04 (с, 1H), 7,58 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 5H), 6,35 (т, J=6,9 Гц, 1H), 5,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,28 (т, J=2,6 Гц, 1H), 3,96-4,13 (м, 4H), 3,38-3,57 (м, 2H), 3,05 (с, 1H) 2,99 (м, 3H), 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H); ЖХ/МС[М+Н] = 653,1.
Пример 131. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору (4-аминофенил)метанола (27,65 г, 224,44 ммоль, 1 экв.) в смеси безводного DCM (100 мл) и безводного THF (50 мл), выдержанных при 25°C, по каплям добавляли 1-хлор-3изоцианатопропан (26,83 г, 224,44 ммоль, 1 экв.). Реакционная смесь становилась слегка экзотермической и приобретала желтый цвет, поскольку в течение 15 мин образовывался осадок. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем добавляли гексаны (50 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин, после чего твердый продукт собирали фильтрованием, промывая смесью DCM и гексанов (5:1=об.:об.). После сушки получали 1-(3-хлорпропил)-3-(4-(гидроксиметил)фенил)мочевину (38,45 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору 1-(3-хлорпропил)-3-(4-(гидроксиметил)фенил)мочевины (30,00 г, 123,6 ммоль, 1,0 экв.) в THF (300 мл) при 25°C по каплям добавляли раствор 1 М t-BuOK в THF (247,2 мл, 247,2 ммоль, 2,0 экв.) при интенсивном перемешивании механической мешалкой. Полученную гетерогенную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч, затем охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 5-6 с применением 2 N водн. HCl. Затем летучие органические вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное твердое
- 112 046381 вещество помещали в MeOH (75 мл) и упаривали. Полученную твердую смесь промывали раствором 7% MeOH в DCM (220 мл) при слабом нагревании и твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество снова промывали 7% MeOH в DCM (150 мл) и фильтровали. Объединенные фильтраты промывной жидкости упаривали с получением желаемого неочищенного 1-(4(гидроксиметил)фенил)тетрагидропиримидин-2(Ш)-она в виде желтоватого твердого вещества (27,68 г).
Стадия 3.
К суспензии неочищенного 1-(4-(гидроксиметил)фенил)тетрагидропиримидин-2(Ш)-она (15,00 г, 72,74 ммоль, 1 экв.) в DCM (250 мл) добавляли раствор тионилхлорида (10,61 мл, 145,48 ммоль, 2 экв.) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч, затем разбавляли EtOAc (250 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc и сушили, получая неочищенный 1-(4-(хлорметил)фенил)тетрагидропиримидин-2(Ш)-он (15,00 г).
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-ацетокси-2,2-диметил-6-(проп-1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3^][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (7,04 г, 16,99 ммоль, 1 экв.) в DMF (70 мл) добавляли Cs2CO3 (11,07 г, 33,98 ммоль, 2 экв.) и неочищенный 1-(4-(хлорметил)фенил)тетрагидропиримидин2(1Н)-он (5,09 г, 25,49 ммоль, 1,5 экв.) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 5 ч, затем разбавляли H2O (300 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (10-40% ацетон в DCM) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната (9,62 г, выход 94%) в виде твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-αцетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрαгидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната (17,31 г, 28,72 ммоль, 1 экв.) в DCM (90 мл) добавляли H2O (18 мл) и TFA (90 мл, 1,22 моль, 42 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (2x50 мл) при пониженном давлении с образованием неочищенного продукта диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-αцетокси-3-этинил-4,5-дигидрокситетрαгидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 ЦЩ-ил^ензил^алоната (17,23 г, неочищенный) в DCM (170 мл) добавляли 4-DMAP (374 мг, 3,06 ммоль, 0,1 экв.), Ac2O (17,21 мл, 183,77 ммоль, 6 экв.) и пиридин (19,78 мл, 245,02 ммоль, 8 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в EtOAc (200 мл), промывали 1 N водн. HCl (150 мл) и 10% водн. Cu2SO4 (150 мл), насыщенным водн. NaHCO3 (150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (19,24 г) в виде пены, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7.
К суспензии неочищенного диэтил^-Ц-Ц-оксотетрагидропиримидинЛЦЩ-ил^ензил)^(((2R,3R,4R)-3,4,5-триaцетокси-3-этинилтетрагидрофурaн-2-ил)метокси)мaлоната (450 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.) и 6-хлор-3-метил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридина (128 мг, 0,77 ммоль, 1,1 экв.) в MeCN (4 мл) добавляли DBU (315 мкл, 2,09 ммоль, 3,0 экв.) при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 5 мин с последующим добавлением по каплям раствора TMSOTf (566 мкл, 3,13 ммоль, 4,5 экв.) в MeCN (2 мл). Раствор перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем перемешивали при 70°C в течение 16 ч, после чего ему давали остыть до 25°C и доводили pH до 9 насыщенным водн. NaHCO3. Смесь экстрагировали с применением этилацетата (2x40 мл). Объединенный органический слой сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (0-10% MeOH в DCM) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-хлор3-метил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-1-ил)-3-этинилтетрагидрофурαн-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)мαлоната (255 мг, выход 49%) в виде желтой камеди.
Стадия 8.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диαцетокси-5-(6-хлор-3-метил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-1-ил)3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната (296 мг, 392 мкмоль, 1 экв.) в THF (6 мл) добавляли водн. раствор LiOH (2 М, 1,96 мл, 10 экв.). Раствор перемешивали при 50°C в течение 2 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. К водному слою добавляли 1 N HCl, чтобы довести pH до 5-6. Смесь упаривали с получением неочищенного
- 113 046381 продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 25%-45%, 10 мин). Продукт выделяли лиофилизацией с получением 2-(((2R,3 S,4R,5R)-5-(6-хлор-3 -метил-Ш-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин- 1 -ил)-3 -этинил3,4-дигидрокситеΊрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотеΊрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты (32 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ч./млн. 8,27 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,28 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,13 (д, J=7,53 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H), 4,98 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=8,41, 2,64 Гц, 1H), 3,93-3,99 (м, 1H), 3,84-3,91 (м, 1H), 3,64 (с, 1H), 3,42-3,52 (т, J=5,60 Гц, 2H), 3,17-3,23 (м, 2H), 3,05-3,16 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,90 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 614,3.
Пример 132. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-оксо-1H-пурин-9(6H)-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору 2,6-дихлор-9И-пурина (379,97 мг, 2,01 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли BSA (956 мкл, 3,87 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, а затем снова охлаждали до 25°C. К этой смеси добавляли диэтил-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)-2(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (1 г) в MeCN (5 мл) и TMSOTf (419 мкл, 2,32 ммоль) при 25°C и дополнительно перемешивали при 65°C в течение 5 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°C, затем гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-10% MeOH в DCM) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ди-ацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоната (365 мг) в виде пены.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-ди-ацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоната (180 мг) в THF (2 мл) добавляли LiOH-H2O (97,39 мг, 2,32 ммоль, 10 экв.) в H2O (1 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч перед удалением летучих органических соединений при пониженном давлении. Водную фазу подкисляли до pH 5-6 с помощью 1 N водн. HCl и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 13% -33%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-оксо-1H-пурин-9(6H)-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситеΊрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотеΊрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты (15 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,62 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,31 Гц, 2H), 6,32 (д, J=6,48 Гц, 1H), 4,61 (д, J=6,48 Гц, 1H), 4,28-4,34 (м, 1H), 3,92-4,04 (м, 2H), 3,55-3,66 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 4H), 3,02 (с, 1H), 1,99-2,06 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 617,2.
Пример 133. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-3-этинил-3,4-дигидрокси-5-(5-метил-2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1 ЦЩ-илХетрагидрофуран^-ил^етокси^-Ц-Ц-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)бензил)малоновой кислоты
Пример 133
Стадия 1.
К смеси 5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона (100 мг, 792,94 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (2 мл) добавляли BSA (490 мкл, 1,98 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 85°C в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли раствор диэтил-2-(4-(2-оксотеΊрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-2(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (385 мг) в MeCN (2 мл) и добавляли по каплям TMSOTf (430 мкл, 2,38 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в атмосфере N2 в течение 5 ч, затем ей давали остыть до 25°C и гасили насыщенным водн. NaHCO3 (10 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Органические слои объединяли, сушили над
- 114 046381
Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-5% MeOH в DCM) с образованием gn3Tn.i-2-(((2R.3R.4R.5R)-3.4диацетокси-3-этинил-5-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоната (208 мг, выход 37%) в виде твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-3-этинил-5-(5-метил-2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)ил)бензил)малоната (200 мг, 280,62 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли LiOH-H2O (58,88 мг, 1,40 ммоль, 5 экв.) в H2O (1 мл) при 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч перед удалением летучих органических соединений при пониженном давлении. Водную фазу подкисляли до pH 5-6 с помощью 1 N водн. HCl и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 13%-33%, 10 мин) и затем сушили лиофилизацией с получением 2(((2R,3S,4R,5R)-3-этинил-3,4-дигидрокси-5-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты (49 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 7,83 (д, J=0,75 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,06 (д, J=7,78 Гц, 1H), 4,44 (д, J=7,78 Гц, 1H), 4,16 (т, J=2,26 Гц, 1H), 3,92-4,05 (м, 2H), 3,47-3,65 (м, 3H), 3,33-3,41 (м, 3H), 2,98 (с, 1H), 2,04 (м, 2H), 1,62 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 573,1.
Пример 134. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 133 выше, но заменяя тимин на урацил, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,17 (т, J=2,4 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=18,8, 2,5 Гц, 2H), 3,55-3,66 (м, 2H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,33-3,38 (м, 3H), 3,01 (с, 1H), 1,99-2,10 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 559,1.
Пример 135. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)бензил)малоновой кислоты
Пример 135
Действуя, как описано в примере 133 выше, но заменяя тимин на цитозин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ ч./млн. 7,92-8,05 (м, 1H), 7,76-7,92 (уш. с, 1H), 7,45-7,62 (с, 1H), 7,03-7,19 (м, 4H), 6,55 (с, 1H), 5,91-5,99 (м, 1H), 5,87 (д, J=6,80 Гц, 1H), 5,80 (д, J=6,00 Гц, 1H), 5,57 (д, J=7,20 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,80 Гц, 1H), 4,02-4,08 (м, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,50-3,57 (м, 2H), 3,22 (с, 1H), 3,19-3,22 (м, 3H), 1,82-1,99 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 558,3.
Пример 136. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты
Прнмйр 13®
- 115 046381
Действуя, как описано в примере 133 выше, но заменяя тимин на 2-хлор-Ы-(циклопропилметил)9Н-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,22 (с, 1H), 7,28 (уш. д, J=8,03 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,28 Гц, 2H), 5,97 (д, J=7,28 Гц, 1H), 4,72-4,77 (м, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,95-4,05 (м, 2H), 3,34-3,52 (м, 8H), 3,05 (с, 1H), 1,92-2,02 (м, 2H), 1,11-1,20 (м, 1H), 0,51-0,59 (м, 2H), 0,34 (к, J=4,85 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 670,1.
Пример 137. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситеmрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-(2-гидроксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)бензил)малоновой кислоты
Припер 137
Стадия 1.
К раствору соединения 1-(3-хлорпропил)-3-(4-(гидроксиметил)фенил)мочевины (5 г, 20,60 ммоль, 1 экв.) в THF (100 мл) при 0°C добавляли NaH (9,89 г, 247,22 ммоль, 60% в минеральном масле, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч, затем добавляли TBDPSCl (6,80 г, 24,72 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали еще 1,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляли аллилбромид (9,97 г, 82,41 ммоль, 4 экв.) и перемешивали еще в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли H2O (50 мл), и полученную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем и элюировали с применением EtOAc в петролейном эфире (0-30%) с получением 1-аллил-3-(4-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)тетрагидропиримидин-2(1H)-она (6 г, выход 60%) в виде масла.
Стадия 2.
К раствору соединения 1-аллил-3-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)феннлДетрагидропиримидин^ЦЩ-она (6 г, 12,38 ммоль, 1 экв.) в смеси MeOH (60 мл) и DCM (30 мл) при -78°C, вводили озон (15 фунтов на квадратный дюйм) до тех пор, пока синий цвет раствора не сохранялся в течение 20 мин. Избыток озона удаляли барботированием газообразного азота в течение 10 мин. К этой реакционной смеси добавляли NaBH4 (937 мг, 24,76 ммоль, 2 экв.), смеси давали нагреться до 0°C и перемешивали в течение 15 ч при 25°C. Смесь выливали в 1 N водн. HCl (50 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали с получением неочищенного 1-(4-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (6,6 г) в виде масла, которое применяли на следующей стадии.
Стадия 3.
К смеси неочищенного 1-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)-3-(2гидроксиэтил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (12,38 ммоль, 1 экв.) в DCM (40 мл) и пиридине (3,00 мл, 37,14 ммоль, 3 экв.) при 25°C добавляли Ac2O (2,32 мл, 24,76 ммоль, 2 экв.) и 4-DMAP (151 мг, 1,24 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили H2O (60 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного 2-(3-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)этилацетата, который непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 4.
К раствору неочищенного 2-(3-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)-2оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)этилацетата (6,57 г, 12,38 ммоль, 1 экв.) в THF (40 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (18,57 мл, 1,5 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч перед добавлением H2O (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (4x100 мл). Объе
- 116 046381 диненный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Водную фазу дополнительно экстрагировали с применением CH2Cl2 (4x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали для получения большего количества продукта. Обе партии неочищенного продукта объединяли и подвергали дальнейшей очистке с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (40-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)этилацетата (3,14 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору неочищенной 2-(3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)этилацетата (1,28 г, 4,38 ммоль, 1 экв.) и DMF (3,37 мкл, 43,79 мкмоль, 0,01 экв.) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли SOCl2 (5 мл, 68,92 ммоль, 15,74 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, затем упаривали с получением неочищенного 2-(3-(4-(хлорметил)фенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)этилацетата (1,51 г), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору неочищенного 2-(3-(4-(хлорметил)фенил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)этилацетата (1,51 г, 4,38 ммоль, 1 экв.) и диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-2,2-диметил-6-(проп1-ин-1-ил)тетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (1,91 г, 4,60 ммоль, 1,05 экв.) в DMF (8 мл) добавляли Cs2CO3 (4,28 г, 13,14 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, затем разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. водн. NH4Cl (2x15 мл), водой (2x15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25-70% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-(3-(2-ацетоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малонаmа (2,20 г, выход 68%) в виде желтой камеди.
Стадия 7.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d] [ 1,3]диоксол-5 -ил)метокси)-2-(4-(3 -(2-ацетоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1 ЦЩ-ил^ензил^алоната (2,20 г, 3,19 ммоль, 1 экв.) в DCM (7,5 мл) добавляли TFA (7,5 мл, 101,30 ммоль, 32 экв.) и H2O (1,5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой (20 мл). Затем pH смеси доводили до 7-8 твердым NaHCO3. После этого смесь экстрагировали CH2Cl2 (4x20 мл). Затем органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3 -(2-ацетоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1 ЦЩ-ил^ензил^алонат (2,1 г) в виде желтой камеди.
К раствору указанного выше неочищенного продукта (2,1 г, 3,19 ммоль, 1 экв.) в DCM (15 мл) добавляли Ac2O (1,79 мл, 19,14 ммоль, 6 экв.), пиридин (2,06 мл, 25,52 ммоль, 8 экв.) и 4-DMAP (38,97 мг, 319,00 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, затем разбавляли EtOAc (100 мл), последовательно промывали 1 N водн. HCl (2x30 мл). Органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным водн. Раствором NaHCO3 (2x20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали с получением неочищенного диэтил-2-(4-(3-(2-ацетоксиэтил)2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3 -этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (2,3 г) в виде желтой пены.
Стадия 8.
К раствору 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амина (151,59 мг, 825,68 мкмоль, 1,1 экв.) в MeCN (3 мл) добавляли BSA (408,19 мкл, 1,65 ммоль, 2,2 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C и добавляли диэтил-2-(4-(3-(2-ацетоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (550 мг, неочищенный) в MeCN (3 мл) и TMSOTf (406,91 мкл, 2,25 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч, затем давали ей охладиться до 25°C и гасили насыщенным водн. NaHCO3 (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (3070% EtOAc в петролейном эфире), а затем дополнительно очищали с помощью препаративной ТСХ (7% MeOH в DCM) с получением диэтил-2-(4-(3-(2-ацетоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (180 мг, выход 22%) в виде пены.
Стадия 9.
К раствору неочищенного диэтил-2-(4-(3-(2-ацетоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (180 мг, 210,21 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли насыщенный водн. раствор LiOH (1,5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, после чего удаляли летучие
- 117 046381 органические вещества при пониженном давлении. pH указанной смеси доводили до 2-3 с помощью 6N водн. HCl и затем упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus ODS-AQ 150-30 5u; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 15%-35%, 15 мин) с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-(2-гидроксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты (71,8 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,14 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,26 (уш. с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,66 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,36-3,55 (м, 8H), 3,05 (м, 4H), 1,96-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 674,1.
Пример 138. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-(2-гидроксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H) -ил)бензил)малоновой кислоты
Прижр 135
Действуя, как описано в примере 137 выше, но заменяя 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амин на 2хлор-N-(циклопропилметил)-9H-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,09 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,26 (т, J=2,8 Гц, 1H), 4,04 (д, J=2,3 Гц, 2H), 3,62-3,69 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 4H), 3,34-3,42 (м, 6H), 3,06 (с, 1H) 1,97-2,05 (м, 2H), 1,09-1,21 (м, 1H), 0,52-0,61 (м, 2H), 0,34 (к, J=4,8 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 714,1
Пример 139. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-(2-гидроксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 137 выше, но заменяя 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амин на 2хлор-N-изопропил-9H-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,08 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,39 (уш. с, 1H), 4,26 (т, J=2,5 Гц, 1H), 4,04 (д, J=2,0 Гц, 2H), 3,66 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,37-3,52 (м, 9H), 1,97-2,04 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 702,1.
Пример 140. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 133 выше, но заменяя тимин на 2-хлор-№изопропил-9Н-пурин-6амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,16 (с, 1H) 7,32 (д, J=8,44 Гц, 2H) 7,08 (уш. д, J=8,31 Гц, 2H) 5,99 (д, J=7,46 Гц, 1H) 4,81 (д, J=7,46 Гц, 1H) 4,41 (уш. с, 1H) 4,26-4,31 (м, 1H) 3,97-4,12 (м, 2H) 3,40-3,57 (м, 4H), 3,33-3,37 (м, 2H), 3,03 (с, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,31 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 658,3.
- 118 046381
Пример 141. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 133 выше, но заменяя тимин на 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,20 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,13 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,00 Гц, 2H), 5,97 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,80 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,37-3,50 (м, 4H), 3,31 (д, J=1,13 Гц, 3H), 3,06 (с, 2H) 3,04 (с, 1H), 1,90-2,00 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 630,2.
Пример 142. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-2-илметил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя аллиллбромид на 2-(бромметил)тиазол, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,56 (с, 1H), 7,56 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,00 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,68-4,73 (м, 1H), 4,38 (дд, J=6,3, 3,4 Гц, 1H), 3,98-4,07 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,00 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 524,9.
Пример 143. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-5-илметил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 15 выше, но заменяя алилбромид на 5-(хлорметил)тиазол, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,75 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 6,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36 (дд, J=4,3, 3,0 Гц, 1H), 4,12-4,18 (м, 1H), 4,04-4,10 (м, 1H), 3,63-3,79 (м, 2H), 3,00 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 524,9.
Пример 144. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(пирролидин-1-ил)бензил)малоновой кислоты
144
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрαгидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (10,0 г, 24,13 ммоль, 1 экв.) в DMF (100 мл) добавляли Cs2CO3 (23,59 г, 72,39 ммоль, 3 экв.) и 1-(бромметил)-4-йодбензол (10,75 г, 36,20 ммоль, 1,5 экв.). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 1 ч, затем разбавляли водой (200 мл). Полученную смесь экстрагиро
- 119 046381 вали с применением EtOAc (4x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (5-20% EtOAc в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагндрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-йодбензил)малоната (11,83 г, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-αцетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрαгндрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-йодбензил)малоната (2,00 г, 3,17 ммоль, 1 экв.) в DMA (22 мл) добавляли K2CO3 (1,32 г, 9,52 ммоль, 3 экв.), CuI (120,84 мг, 634,50 мкмоль, 0,2 экв.) и пролин (438,30 мг, 3,81 ммоль, 1,2 экв.). Зеленую суспензию перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 16 ч, после чего ей давали остыть и выливали в воду (40 мл) и 2 N водн. раствор LiOH (1 мл). Смесь экстрагировали с применением этилацетата (2x30 мл). Полученный водн. слой подкисляли до pH 5 с помощью 1 N водн. раствора HCl, а затем экстрагировали с применением этилацетата (2x40 мл). Объединенный органический слой промывали водой (80 мл), солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенную (S)-1-(4-(2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-αцетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-3-этокси-2-(этоксикарбонил)-3-оксопропил)фенил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (390 мг) в виде желтой камеди.
Стадия 3.
К раствору (S)-1-(4-(2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-αцетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрαгндрофуро[2,3d] [ 1,3]диоксол-5 -ил)метокси)-3 -этокси-2-(этоксикарбонил)-3 -оксопропил)фенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (420 мг, 680,01 мкмоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (282 мг, 2,04 ммоль, 3 экв.) и EtI (81,58 мкл, 1,02 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагндрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-((S)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ил)бензил)малонат (330 мг) в виде желтой пены.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((3αR,5R,6R,6αR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрαгндрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-((S)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ил)бензил)малоната (330 мг, неочищенный) в DCM (4 мл) добавляли H2O (0,8 мл) и TFA (4 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 20°C в течение 4,5 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. NaHCO3 для доведения pH до 9. Смесь экстрагировали с применением этилацетата (2x8 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил2-(((2S,3S,4R)-3-ацетокси-3 -этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(^)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ил)бензил)малонат (285 мг) в виде желтой пены.
Стадия 5.
К смеси неочищенного диэтил-2-(((2S,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигндрокситетрαгндрофуран2-ил)метокси)-2-(4-(^)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ил)бензил)малоната (285 мг) в пиридине (4 мл) добавляли 4-DMAP (172 мг, 1,41 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (352,60 мкл, 3,76 ммоль, 8 экв.). Раствор перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (20-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2(4-((S)-2-(этоксикарбонил)пuролuдин-1-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагuдрофуран-2-ил)метокси)малоната (220 мг, выход 51% для четырех стадий) в виде желтой камеди.
Стадия 6.
К суспензии диэтил-2-(4-((S)-2-(этоксикарбонил)пнролндин-1-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (50 мг, 72,50 мкмоль, 1 экв.) и 6хлорпурина (15 мг, 86,99 мкмоль, 1,2 экв.) в MeCN (1 мл) добавляли BSA (44,80 мкл, 181,24 мкмоль, 2,5 экв.). Суспензию перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли TMSOTf (32,75 мкл, 181,24 мкмоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч, затем выливали в насыщенный водн. NaHCO3 (3 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением этилацетата (3x3 мл). Объединенный органический слой упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=2:1) с образованием диэтил-2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(^)-2-(этоксикарбонил)пнрролндин-1-ил)бензил)малоната (33 мг, выход 57%) в виде желтой камеди.
Стадия 7.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диαцетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил
- 120 046381 тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((Ъ)-2-(этоксикарбонил)пирролидин-1-ил)бензил)малоната (28 мг, 35,03 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (701 мкл, 20 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 4,5 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Водн. слой подкисляли до pH 6 с применением 1 N водн. раствора HCl и затем упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 15% - 35%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(пирролидин-1-ил)бензил)малоновой кислоты (2,6 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,21 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,53 Гц, 2H), 6,26 (д, J=8,53 Гц, 2H), 5,98 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,92-5,02 (м, 1H), 4,29-4,33 (м, 1H), 4,09 (дд, J=10,16, 2,38 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=10,04, 3,01 Гц, 1H), 3,38 (д, J=14,56 Гц, 1H), 3,23 (д, J=14,56 Гц, 1H), 3,02-3,09 (м, 4H), 3,00(с, 1H), 1,89-1,97 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H] = 587,1.
Пример 145. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-(этилтио)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты nh2
Пржгер 145
Стадия 1.
К смеси диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(бис-(Ίрет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (300 мг, 349,53 мкмоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли NaSEt (88,20 мг, 1,05 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч перед распределением ее между водой (15 мл) и EtOAc (15 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(этилтио)9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (310 мг) в виде масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К смеси неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(этилтио)9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (310 мг) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1,5 мл, 20,26 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем нейтрализовали до pH 7 ~ 8 насыщенным водн. NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x20 мл). Объединенный экстракт промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(этилтио)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната в виде пены.
Стадия 3.
К смеси неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(этилтио)9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (280 мг, неочищенный) в THF (3 мл) добавляли насыщенный водн. LiOH (3 мл). Смесь перемешивали при 55°C в течение 1 ч, после чего оставляли ее для остывания до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x8 мл). Водную фазу доводили до pH 2-3 с помощью 2М водн. HCl, затем экстрагировали с применением EtOAc (4x10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 23% - 43%, 11 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-(этилтио)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты (4,4 мг) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ч./млн. 12,59-14,32 (м, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,33 (с, 2H), 7,00-7,21 (м, 5H), 6,15 (с, 1H), 6,00 (д, J=6,78 Гц, 1H), 5,82 (д, J=7,53 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,14 (дд, J=6,40, 2,64 Гц, 1H), 3,99 (д, J=13,05 Гц, 1H), 3,83 (с, 1H), 3,58 (с, 1H), 3,17-3,18 (м, 2H), 2,99-3,13 (м, 2H), 1,31 (т, J=7,28 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 544,0.
- 121 046381
Пример 146. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 11 выше, но заменяя хлор(метокси)-метан на 1-хлор-2метоксиэтан, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн. 8,41 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,60 (дд, J=6,78, 2,01 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,03, 2,01 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H), 6,26-6,31 (м, 1H), 5,82 (д, J=7,78 Гц, 1 H,) 4,86 (д, J=7,78 Гц, 1H), 4,17 (д, J=1,76 Гц, 1H), 4,10 (т, J=5,14 Гц, 2H), 4,02 (дд, J=10,29, 4,77 Гц, 1H), 3,78-3,85 (м, 1H), 3,54-3,64 (м, 3H), 3,29 (д, J=2,01 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 669,0.
Пример 147. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-nурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-иодобензил) малоната (2,0 г, 3,17 ммоль, 1 экв.) в DCM (15 мл) добавляли H2O (3 мл) и TFA (15 мл) при 0°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 16 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. NaHCO3 (150 мл). Смесь экстрагировали с применением этилацетата (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензил)малонат (1,74 г) в виде желтой пены.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4иодбензил)малоната (1,74 г, 3,17 ммоль, 1 экв.) в пиридине (20 мл) добавляли 4-DMAP (1,16 г, 9,52 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (2,38 мл, 25,39 ммоль, 8 экв.). Раствор перемешивали при 25°C в течение 3 ч, затем разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (2x60 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил-2-(4-иодбензил)-2(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (1,85 г, выход 86% за две стадии) в виде желтой пены.
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-(4-иодбензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1,00 г, 1,48 ммоль, 1 экв.) в MeCN (12 мл) добавляли 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6амин (327 мг, 1,78 ммоль, 1,2 экв.) и BSA (916 мкл, 3,71 ммоль, 2,5 экв.). Суспензию перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C, после чего добавляли TMSOTf (804 мкл, 4,45 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 1,5 ч, затем разбавляли насыщенным водн.
- 122 046381
Раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с силикагелем (10-50% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(метилαмино)9H-пурин-9-ил)-3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензил)малоната (595 мг, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензил)малоната (592 мг, 741,88 мкмоль, 1 экв.) в DCM (8 мл) и добавляли 4-DMAP (18 мг, 148,38 мкмоль, 0,2 экв.), TEA (413 мкл, 2,97 ммоль, 4 экв.) и (Boc)2O (324 мг, 1,48 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем разбавляли насыщенным водн. раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (15-50% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4иодбензил)малоната (560 мг, выход 84%) в виде пены.
Стадия 5.
К смеси диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофурαн-2-ил)метокси)-2-(4-иодбензил)малоната (660 мг, 734,89 мкмоль, 1 экв.) и (2-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (204,18 мг, 1,47 ммоль, 2 экв.) в диоксане (6 мл) и H2O (2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (53,77 мг, 73,49 мкмоль, 0,1 экв.) и K2CO3 (304,70 мг, 2,20 ммоль, 3 экв.). Желтую смесь дегазировали газообразным N2 в течение 10 мин, затем смесь перемешивали при 70°C в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x5 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (50-100% этилацетата в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диαцетокси-5(6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (146 мг) в виде пены.
Стадия 6.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((mрет-бутоксиkαрбонил)(метил)амино)-2-хлор9H-nурин-9-ил)-3-этинилmеmрагugрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-guгuдроnuрuguн-3-ил)бензил)малоната (145 мг, 167,58 мкмоль, 1 экв.) в DCM (6 мл) добавляли TFA (1,5 мл, 20,26 ммоль, 121 экв.). Раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем нейтрализовали насыщенным водн. раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали с применением этилацетата (3x12 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (110 мг) в виде твердого вещества.
Стадия 7.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (105 мг, 137,23 мкмоль, 1 экв.) в THF (4,5 мл) добавляли водн. раствор LiOH (1 М, 1,5 мл, 11 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Водн. слой подкисляли до pH 6 с применением 1 N водн. раствора HCl и затем упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 20% - 40%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты (6,6 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн. 8,44 (с, 1H), 8,23 (д, J=3,75 Гц, 1H), 7,48 (д, J=6,63 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,00 Гц, 2H), 7,34 (д, J=5,63 Гц, 1H), 7,13-7,22 (м, 2H), 6,15-6,29 (м, 2H), 6,00 (д, J=6,75 Гц, 1H), 5,82 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,71-4,89 (м, 1H), 4,16 (дд, J=4,94, 2,56 Гц, 1H), 3,86-4,05 (м, 1H), 3,53-3,83 (м, 1H), 3,51 (с, 1H), 3,48-3,30 (м, 5Н перекрывается пиком воды), 2,90 (д, J=4,38 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 624,9.
- 123 046381
Пример 148. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-nурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты
Прииф 14Ϊ
Стадия 1.
К раствору 1 -(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)тетрагидропиримидин-2(Ш)-она (7,33 г, 16,48 ммоль, 1 экв.) в DMF при 0°C добавляли NaH (725 мг, 60% в минеральном масле, 18,13 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли CH3I (4,10 мл, 65,92 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0 до 25°C в течение 16 ч, затем разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)-3метилтетрагидропиримидин-2(Ш)-она (3,68 г, выход 48%) в виде бесцветной камеди.
Стадия 2.
К раствору 1-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)фенил)-3-метилтетрагидропиримидин2(Ш)-она (3,68 г, 8,02 ммоль, 1 экв.) в THF (35 мл) добавляли TBAF в THF (1,5 М, 10,70 мл, 2 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч, затем разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-5% MeOH in DCM) с получением 1-(4(гидроксиметил)фенил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1H)-она (1,06 г, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3.
К раствору 1-(4-(гидроксиметил)фенил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1H)-она (1,06 г, 4,81 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) и DMF (0,1 мл) добавляли SOCl2 (698 мкл, 9,62 ммоль, 2 экв.) при 2025°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч и добавляли дополнительное количество SOCl2 (419 мкл, 5,77 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч и затем упаривали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (3x10 мл) при пониженном давлении с образованием неочищенного 1-(4-(хлорметил)фенил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(Ш)-она, который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (1,78 г, 4,30 ммоль, 1 экв.) в DMF (20 мл) добавляли Cs2CO3 (4,21 г, 12,91 ммоль, 3 экв.) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем добавляли неочищенный 1-(4-(хлорметил)фенил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(Ш)-он (1,13 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, затем разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (0-10% MeOH в DCM) с образованием диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидинЛЦЩ-ил^ензил^алоната (2,63 г, выход 78%) в виде коричневой пены.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d] [ 1,3]диоксол-5 -ил)метокси)-2-(4-(3 -метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната (2,62
- 124 046381 г, 4,25 ммоль, 1 экв.) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли TFA (25 мл, 337,65 ммоль, 79 экв.) и H2O (2,5 мл, 138,77 ммоль, 33 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 16 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с DCM (3x20 мл) при пониженном давлении с образованием неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоната (2,57 г), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору неочищенного диэтил-2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната (2,57 г) в DCM (25 мл) при 20-25°C добавляли Ac2O (2,39 мл, 25,50 ммоль, 6 экв.), 4-DMAP (51,92 мг, 425,00 мкмоль, 0,1 экв.) и пиридин (2,74 мл, 34,00 ммоль, 8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в EtOAc (50 мл), промывали 1 N водн. HCl (40 мл), 10% водн. Cu2SO4 (40 мл), насыщенным водн. NaHCO3 (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с образованием неочищенного диэтил-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (2,62 г, 53% выход за две стадии), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7.
К раствору 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амина (181 мг, 983,86 мкмоль, 1,3 экв.) в MeCN (2,5 мл) в атмосфере N2 добавляли BSA (468 мкл, 1,89 ммоль, 2,5 экв.) при 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, а затем охлаждали до 25°C. К этой смеси добавляли неочищенный диэтил2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (500 мг, 756,81 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (2,5 мл) и TMSOTf (205 мкл, 1,14 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 65°C в течение 5 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. NaHCO3 (10 мл). Смесь затем экстрагировали с применением EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (010% MeOH в DCM) с получением диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлоро-6-(метиламино)9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин1(2Н)-ил)бензил)малоната (530 мг, выход 60%) в виде пены.
Стадия 8.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлоро-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоната (540 мг, 688,59 мкмоль, 1 экв.) в THF (6 мл) добавляли LiOH.H2O (288,96 мг, 6,89 ммоль, 10 экв.) в H2O (3 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч перед удалением летучих органических соединений при пониженном давлении. Водную фазу подкисляли до pH 2-3 с применением 1 N водн. HCl и затем упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 23%-43%, 10 мин) и высушивали лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты (77,6 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн. 13,00-13,93 (с, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,23 (д, J=5,01 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,31 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,19 Гц, 2Н), 6,15 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,81 (д, J=7,58 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,15 (дд, J=4,34, 3,00 Гц, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,53 (с, 1H), 3,43-3,52 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,203,10 (м, 4Н перекрывается пиком водного растворителя), 2,91 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 1,95 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 644,1.
Пример 149. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)бензил)малоновой кислоты
Пример 149
Действуя, как описано в примере 148 выше, но заменяя 2-хлор-Ы-метил-9Н-пурин-6-амин на 2хлор-9Н-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,21 (с, 1H), 7,26 (м, J=8,28 Гц, 2H), 6,96 (м, J=8,28 Гц, 2H), 5,97 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,70-4,83 (м, 1H), 4,27 (т, J=2,76 Гц, 1H), 3,99-4,07 (м, 2H), 3,32-3,52 (м, 6H), 3,05 (с, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,00 (квин, J=5,83 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 630,2.
- 125 046381
Пример 150. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигвдрокситетрагвдрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(3-метил-2-оксотетрагвдропиримвдин-1(2Н)ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 148 выше, но заменяя 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амин на 2хлор-N-(циклопропилметил)-9H-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,12 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,00 (д, J=7,68 Гц, 2H), 5,96 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,70 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,26 (т, J=2,89 Гц, 1H), 4,03 (уш. с, 2H), 3,33-3,54 (м, 8H), 3,05 (с, 1H), 2,88 (с, 3H), 1,97-2,04 (м, 2H), 1,11-1,20 (м, 1H), 0,53-0,59 (м, 2H), 0,34 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 684,3.
Пример 151. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран^-илЩетокси^-и-и-метил^-оксотетрагидропиримидинЯ^Щ-ил^ензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 148 выше, но заменяя 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амин на 2хлор-N-изопропил-9H-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,08 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,53 Гц, 2H), 5,95 (д, J=7,53 Гц, 1H), 4,66-4,80 (м, 1H), 4,32-4,48 (м, 1H), 4,25 (т, J=2,89 Гц, 1H), 4,00-4,08 (м, 2H), 3,34-3,53 (м, 6H), 3,05 (с, 1H), 2,88 (с, 3H), 1,94-2,06 (м, 2H), 1,24-1,35 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 672,1.
Пример 152. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситеmрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-3-пропилmетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 148 выше, но заменяя MeI и 2-хлор-N-метил-9H-пурин-6-амин на 1-бромпропан и 2-хлор-9H-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,15 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,99-4,11 (м, 2H), 3,46-3,54 (м, 2H), 3,35-3,44 (м, 4H), 3,16-3,27 (м, 2H), 3,05 (с, 1H), 1,97-2,03 (м, 2H), 1,50-1,58 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 658,1.
- 126 046381
Пример 153. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(uзопропuламuно)-9H-пурuн-9-uл)-3-этuнuл-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)бензил)малоновой кислоты
- г--*· _ J..
·- \ -Г ь .1 _ чэг
K,CO,,t«F
I
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (4,13 г, 9,97 ммоль, 1 экв.) в DCM (40 мл) при 20°C добавляли TFA (40 мл, 540,24 ммоль, 54 экв.) и H2O (4 мл, 222,03 ммоль, 22 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 ч, затем погашали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (200 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (5x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил 2-(((2R,3S,4R)-3-ацетокси3-этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (4,14 г) в виде светло-желтого сиропа, который непосредственно применяли в следующей стадии.
К раствору указанного выше неочищенного продукта (4,14 г, 12,46 ммоль, 1 экв.) в пиридине (40 мл) добавляли Ac2O (9,33 мл, 99,67 ммоль, 8 экв.) и 4-DMAP (3,81 г, 31,15 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, затем гасили водой (150 мл), и полученный раствор экстрагировали с применением EtOAc (4 x 50 мл). Объединенный органический слой промывали 0,5 N водн. HCl (120 мл), водой (2x100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (30-50% EtOAc в петролейном эфире), получая диэтил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (2,60 г) в виде сиропа.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2ил)метокси)малоната (1,2 г, 2,62 ммоль, 1 экв.) и 2-хлор-N-изопропил-9H-пурин-6-амин (665 мг, 3,14 ммоль, 1,2 экв.) в MeCN (15 мл) добавляли BSA (1,62 мл, 6,54 ммоль, 2,5 экв.). Суспензию перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли TMSOTf (1,45 г, 6,54 ммоль, 1,18 мл, 2,5 экв.). Затем смесь перемешивали при 65°C в течение 2,5 ч, после чего погашали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (50 мл), и полученный раствор экстрагировали с применением EtOAc (4x30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (30-50% EtOA в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (814 мг, выход 51%).
Стадия 3.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (120 мг, 197 мкмоль, 1 экв.) в DMF (1 мл) и добавляли K2CO3 (81,56 мг, 590,15 мкмоль, 3 экв.) и 3-(4-(бромметил)фенил)-1-(2-((третбутилдифенил^кси^тил^иридин^Шуон (161 мг, 295 мкмоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (4x5 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (3060% EtOA в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-(4-(1-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (154 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 4.
К раствору диэтил-2-(4-( 1 -(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (150 мг, 139 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли TBAF (1 М, 209 мкл, 1,5 экв.) и AcOH (5,98 мкл, 104,59 мкмоль, 0,75 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в
- 127 046381 течение 16 ч, затем разбавляли водой (5 мл) и полученный раствор экстрагировали с применением EtOAc (3x5 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:4) с получением диэтил2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрαгидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоната (51 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9ил)-3 -этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-( 1 -(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)бензил)малоната (50 мг, 60 мкмоль, 1 экв.) в THF (0,5 мл) добавляли насыщенный водн. LiOH (2,51 мг, 60 мкмоль, 0,5 мл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2,5 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Полученный водн. слой подкисляли до pH 2 с применением 2 N водн. раствора HCl и затем упаривали. Остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 28%-48%, 10 мин) с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-^op-6(изопропилαмино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидроксиmетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(1-(2гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты (10,8 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,08 (с, 1H), 7,55 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 1H), 7,21-7,42 (м, 5H), 6,34 (т, J=6,8 Гц, 1H), 5,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,24-4,39 (м, 2H), 4,00-4,14 (м, 4H), 3,763,87 (м, 2H), 3,40-3,54 (м, 2H), 3,06 (с, 1H), 1,24 (дд, J=6,4, 2,9 Гц, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 697,0.
Примеры 154 и 155. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)малоновой кислоты и 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидроксиmетрαгидрофуран2-ил)метокси)-2-(4-((2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)амино)бензил)малоновой кислоты
‘ - Л;.? к 1:- Л;,:.·. <
Стадия 1.
К смеси трет-бутил-З-оксопиперазин-1-карбоксилата (8,7 г, 43,45 ммоль, 1,2 экв.) и (4-иодфенил)метанола (8,5 г, 36,32 ммоль, 1 экв.) в DMF (10 мл) и диоксане (90 мл) добавляли CuI (1,03 г, 5,43 ммоль, 0,15 экв.), 2-(гидроксиметил)-2-метилпропан-1,3-диол (653 мг, 5,43 ммоль, 0,15 экв.) и Cs2CO3 (35,39 г, 108,62 ммоль, З экв.). Смесь перемешивали при 110°C в атмосфере N2 в течение 14 ч, затем ее охлаждали. Неорганическое твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с применением этилацетата (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с силикагелем (0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил-4-(4-(гидроксиметил)фенил)-3оксопиперазин-1-карбоксилата (6,1 г, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-4-(4-(гидроксиметил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (2 г, 6,53 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) добавляли TFA (5,00 мл, 67,53 ммоль, 10,34 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение З ч, затем ее упаривали. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смесью DCM и MeOH (50:1=об:об, 2x20 мл). Объединенный органический слой упаривали, получая неочищенный 1-(4-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-2-он (2,45 г) в виде бесцветного масла.
Стадия З.
К раствору неочищенного 1-(4-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-2-она (2,45 г, 11,88 ммоль, 1 экв.) в MeOH (15 мл) добавляли HCHO (720 мкл, 26,12 ммоль, 2,2 экв.), AcOH (5 мл, 87,42 ммоль, 7,4 экв.).
- 128 046381
Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере N2 в течение 15 ч перед добавлением NaBH3CN (2,05 г, 32,65 ммоль, 2,75 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (10-40% MeOH в EtOAc) с образованием 1-(4-(гидроксиметил)фенил)-4-метилпиперазин-2-она (1,23 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 4.
К раствору 1-(4-(гидроксиметил)фенил)-4-метилпиперазин-2-она (1,23 г, 5,58 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) добавляли DMF (0,2 мл) и SOCl2 (810 мкл, 11,17 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин с получением белой суспензии, затем ее упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(4-(хлорметил)фенил)-4-метилпиперазин-2-она (1,27 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 5.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)малоната (1,4 г, 3,38 ммоль, 1 экв.) в DMF (15 мл) добавляли Cs2CO3 (3,30 г, 10,14 ммоль, 3 экв.) и неочищенный 1-(4-(хлорметил)фенил)-4-метилпиперазин-2-он (1,21 г, 5,07 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, затем фильтровали и упаривали фильтрат. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (0-50% MeOH в EtOAc), с образованием дuэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтеmрагuдрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метΌкси)-2-(4-(4-метил-2-оксоnиперазин-1-ил)бензил)малоната (1,02 г).
Стадия 6.
К раствору диэтил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтеmрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)малоната (1,02 г, 1,65 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) и воде (1 мл, 55,51 ммоль, 34 экв.)добавляли TFA (4,99 мл, 67,36 ммоль, 41 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч, затем ее упаривали с получением неочищенного диэтил-2(((2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин1-ил)бензил)малоната (1,13 г) в виде масла.
К раствору диэтил-2-[[(2R,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси]-2-[[4(4-метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)фенил]метил]пропандиоата (1,13 г, 2,11 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) добавляли 4-DMAP (25,78 мг, 211,00 мкмоль, 0,1 экв.), пиридин (1,07 мл, 13,2 ммоль, 6,3 экв.) и Ac2O (927 мкл, 9,9 ммоль, 4,7 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и затем упаривали. Остаток разбавляли EtOAc (20 мл) и 1 N водн. HCl (10 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный диэтил-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (674 мг) в виде сиропа.
Стадия 7.
К раствору 2-хлор-9H-nурин-6-амина (76 мг, 450,46 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорэтане (3 мл) добавляли BSA (204 мкл, 825,84 мкмоль, 2,2 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C и добавляли диэтил-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)-2-(((2R,3R,4R)-3,4,5триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (248 мг, 375,38 мкмоль, 1 экв.) в дихлорэтане (1 мл) и добавляли TMSOTf (102 мкл, 563,07 мкмоль, 1,5 экв.) Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч в атмосфере N2, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-30% MeOH в EtOAc), с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1ил)бензил)малоната (62 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)малоната (171 мг, 222,02 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли водн. LiOH (5,32 мг, 222,02 мкмоль, 2 мл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2,5 ч, затем подкисляли до pH 2-3 с применением 2 N водн. HCl. Смесь упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с образованием 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)малоновой кислоты (3,3 мг) в виде почти белого твердого вещества и 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-((2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)амино)бензил)малоновой кислоты (3.7 мг) в виде белого твердого вещества.
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)бензил)малоновая кислота: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,35 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,95 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,70-4,79 (м, 1H),
- 129 046381
4,33 (дд, J=9,0, 3,3 Гц, 1H), 3,96-4,14 (м, 2H), 3,54-3,66 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,35 (с, 1H), 3,21 (с, 2H), 2,83 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,32-2,48 (м, 3H), 1,89 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 630,2.
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-2-(4-((2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)амино)бензил)малоновая кислота: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,56 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,49 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,01 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,70 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,34 (уш. д, J=4,3 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=9,7, 6,9 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=9,9, 2,4 Гц, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,34-3,42 (м, 2H), 3,22-3,27 (м, 2H), 3,20 (с, 2H), 3,04 (с, 1H), 2,83 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 649,3.
Пример 156. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 ЦЩ-ил^ензилЩало новой кислоты
Стадия 1.
К смеси 5,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (317 мг, 1,69 ммоль, 1 экв.) d MeCN (6 мл) добавляли BSA (1,04 мл, 4,22 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в атмосфере N2 в течение 0,5 ч, затем охлаждали до 0°C. К смеси добавляли диэтилд-Ц-Ц-оксотетрагидропиримидинЯЦЩ-ил^ензил)2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат (1,20 г, 1,85 ммоль, 1,1 экв.) и TMSOTf (913,99 мкл, 5,06 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в атмосфере N2 в течение 6 ч, затем ее гасили NaHCO3 (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2x5 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (0-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил 2(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-этинилтетрагидрофуранд-илЩетокси^-Ц-Ц-оксотетрагидропиримидинЯЦЩ-ил^ензилЩалонат (752 мг) в виде пены.
Стадия 2.
Раствор диэтил 2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(5,7-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3этинилтетрагидрофуранд-илЩетокси^-Ц-Ц-оксотетрагидропиримидинЯЦЩ-ил^ензилЩалоната (752 мг, 970,82 мкмоль, 1 экв.) и 2,4-диметоксибензиламина (292 мкл, 1,94 ммоль, 2 экв.) и DIEA (507 мкл, 2,91 ммоль, 3 экв.) помещали в пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения в NMP (4 мл). Запаянную пробирку облучали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 ч, затем разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (0-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением диэтил-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситеmрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотеmрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоната (249 мг, выход 26%) в виде пены.
Стадия 3.
К смеси диэтил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидинЯЦЩ-ил^ензилЩалоната (239 мг, 291,01 мкмоль, 1 экв.) в THF (4 мл) и H2O (3 мл) добавляли LiOH (69,69 мг, 2,91 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 ч, затем подкисляли до pH 6-7 с помощью 2 N водн. HCl и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini-NX 150-30 мм5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.1%TFA)-ACN]; B%: 25% - 65%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)бензил)малоновой кислоты (9,5 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,23 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,44 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,44 Гц, 2H), 6,58 (д, J=2,32 Гц, 1H), 6,46-6,51 (м, 2H), 6,04 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,73 (д, J=7,34 Гц, 1H),
- 130 046381
4,43 (с, 2H), 4,27 (т, J=3,06 Гц, 1H), 4,01 (д, J=2,93 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,37-3,47 (м, 2H), 3,31-3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=5,87 Гц, 2H), 3,03 (с, 1H), 1,78-1,85 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 765,1.
Пример 157. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(7-амино-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)малоновой кислоты 'Λ J дщт». ;ί...../ О У] ,у ДДУ»!1 — % ' Лч/''5'
НН , НН у ’· Прийр 157
К смеси 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-((2,4-диметоксибензил)амино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)ил)бензил)малоновой кислоты (160 мг, 209,11 мкмоль, 1 экв.) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл, 13,51 ммоль, 64,59 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 20% - 40%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)5 -(7-амино-5-хлор-3H-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3 -ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил^етокси^-^-С-оксотетрагидропиримидинДСЩ-ил^ензил^алоновой кислоты (5,4 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,34 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,44 Гц, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,07 (д, J=7,21 Гц, 1H), 4,78 (д, J=7,21 Гц, 1H), 4,30 (т, J=3,18 Гц, 1H), 3,93-4,08 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 2H), 3,35-3,49 (м, 4H), 3,04 (с, 1H), 1,94-2,00 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 615,1.
Пример 158. Синтез 2-((Ш-пиразол-5-ил) метил)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты г Ί N . A h 4 . > н t . 1 TF- Г У I . I I I д-;''1 '7. .А ;-А 1 / j3r hF - 77'Λ
Пржхер 15В Сй-m
Действуя, как описано в примере 1 выше, но заменяя бензилбромид на трет-бутил 5-(бромметил)Ш-пиразол-1-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,46 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 6,02 (д, J=7,13 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,98-4,11 (м, 2H), 3,43-3,54 (м, 2H), 2,95 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 508,1.
Пример 159. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(1-тозил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Прииф 159
Стадия 1.
К смеси диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофурана-2-ил)метокси)малоната (1,3 г, 1,92 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-Ш-пиразола (669 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл) и H2O (3 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd(PPh3)4 (222 мг, 192 мкмоль, 0,1 экв.) и Cs2CO3 (1,88 г, 5,76 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч, затем фильтровали и упаривали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-50% EtOA в петролейном эфире) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4диацетокси-5-(2-хлор-6-(1-тозил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-9-ил)-3 -этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (170 мг) в виде пены.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6-(1-тозил-1H-пиразол-4ил)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (50 мг, 58 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (1 мкл, 18 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в течение 14 ч, а затем разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу доводили до pH 2-3 с применением 2М водн. раствора HCl, экстрагировали с применением EtOAc (2x40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)- 131 046381
ACN]; B%: 40% - 60%, 10 мин) с получением 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(1-тозил-1Hпиразол-4-ил)-9Н-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты (2,0 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,98 (с, 1H), 8,69 (с, 2H) 7,47 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,30 (д, J=6,88 Гц, 2H), 7,07-7,19 (м, 4H), 6,92 (д, J=8,00 Гц, 2H), 6,24 (д, J=7,63 Гц, 1H), 5,85 (д, J=7,63 Гц, 1H), 4,35 (т, J=2,56 Гц, 1H), 4,03-4,09 (м, 1H), 3,90 (д, J=10,63 Гц, 1H), 3,40-3,50 (м, 1H), 2,92 (с, 1H), 2,05 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 723,2.
Пример 160. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 19 выше, но с заменяя диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-nурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малонат на диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрαгидрофуран-2-ил)метокси)малонат, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ ч./млн. 8,44 (с, 1H), 8,25 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,7, 1,8 Гц, 1H), 7,29-7,51 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,28 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,01 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,17 (дд, J=5,1, 2,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,89 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,79 (с, 1H), 3,58 (с, 1H), 3,25 (с, 1H), 2,90 (д, J=4,5 Гц, 3H), 1,67 (схт, J=7,3 Гц, 2H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 667,1.
Пример 161. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-(1-гидроксиэтил)-9H-nурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-бензилмалоновой кислоты
Пример И1
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетоκси-5-(2-ацетил-6-амино-9H-nурин-9ил)-3-этилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (48 мг, 72,11 мкмоль, 1 экв.) в MeOH (2 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (4,09 мг, 108,17 мкмоль, 1,5 экв.). Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество NaBH4 (4,1 мг) и перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, затем разбавляли водой (6 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x6 мл). Объединенный органический слой сушили с применением Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с образованием диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4диацетокси-5-(6-амино-2-(1-гидроксиэтил)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (20 мг) в виде сиропа.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-(1-гидроксиэтил)-9Hпурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (16 мг, 23,96 мкмоль, 1 экв.) в THF (2 мл) добавляли 1 М водн. раствора LiOH (0,5 мл, 21 экв.). Смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч, затем подкисляли до pH 5 с применением 1 N водн. раствора HCl. Смесь экстрагировали с применением этилацетата (5x3 мл). Объединенный органический слой упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart Prep C18 150-40 мм-7 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 13% - 33%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением 2-(((2R,3S,4R,5R)-5(6-амино-2-( 1 -гидроксиэтил)-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2бензилмалоновой кислоты (4,0 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,49 (д, J=8,88 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,07-7,14 (м, 3H), 6,09 (дд, J=9,82, 6,94 Гц, 1H), 4,76-4,84 (м, 2H), 4,29-4,36 (м, 1H), 3,89-4,03 (м, 2H), 3,32-3,45 (м, 1H), 3,24-3,28
- 132 046381 (м, 1H), 3,02 (д, J=10,13 Гц, 1H), 1,52 (д, J=6,50 Гц, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 528,1.
Пример 162. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 19 выше, но заменяя 3-(4-(бромметил)-фенил)-1-пропилпиридин2(1Н)-он на 3-(4-(бромметил)фенил)-1-метилпирвдин-2(Ш)-он, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,12 (с, 1H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,38-7,28 (м, 5H), 6,33 (т, J=6,8 Гц, 1H), 5,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,27-4,26 (м, 1H), 4,09-4,01 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,533,44 (м, 2H), 3,05 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 625,0.
Пример 163. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(3-карбоксиnропил)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Принр ИЗ aq. - водн.
Стадия 1.
К раствору 2,6-дихлор-9-(теΊрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурина (4,00 г, 14,65 ммоль, 1 экв.) и Pd(Ph3P) 4 (1,69 г, 1,46 ммоль, 0,1 экв.) в THF (30 мл) в атмосфере N2 при 0°C по каплям добавляли раствор 0,5 М (4-этокси-4-оксобутил)цинк(П) бромида (73,23 мл, 36,61 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре от 0 до 25°C в течение 16 ч, затем охлаждали до 0°C и гасили с применением 0,5 N водн. раствора HCl. Реакционную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический экстракт промывали H2O (100 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (10-75% EtOAc в петролейном эфире), получая этил-4-(2-хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2ил)-9H-пурин-6-ил)бутаноат (2,83 г).
Стадия 2.
К раствору тил-4-(2-хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурин-6-ил)бутаноата (1,50 г, 4,25 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TFA (10 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 7 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в H2O (50 мл) и нейтрализовали до pH 7 насыщенным водн. NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x75 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая этил-4-(2-хлор-9H-пурин-6-ил)бутаноат (1,05 г).
Стадии 3-4.
Действуя, как описано в примере 5 выше, но заменяя урацил на 4-(2-хлор-9H-пурин-6-ил)бутаноат, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,74 (с, 1H), 7,27-7,24 (м, 2H), 7,09-7,08 (м, 3H), 6,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,31-4,14 (м, 1H), 4,10-4,06 (м, 2H), 3,18-3,16 (м, 3H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2H),
- 133 046381
2,17-2,15 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 589,1.
Примеры 164 и 165. Синтез (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -этокси-3 -оксо-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)бензил)пропановой кислоты и (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -этокси-3 -оксо-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)бензил)пропановой кислоты
Стадия 1
К суспензии 2-хлор-9H-пурин-6-амина (1,04 г, 6,15 ммоль, 1,7 экв.) в MeCN (10 мл) при 25°C добавляли N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид (BSA) (3,1 мл, 0,0127 моль, 3,5 экв.) Полученную суспензию нагревали при 85°C в течение 30 мин, пока она не стала прозрачной. Реакционной смеси давали остыть до 25°C, затем по каплям добавляли раствор диэтил-2-(4-(2-оксотетрαгидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)2-(((2R,3R,4R)-3,4,5-триацетокси-3-этинилmетрагидрофуран-2-ил)метокси) малоната (2,34 г, 0,0036 моль, 1,0 экв.) в MeCN (10 мл) и TMSOTf (1,12 мл, 0,00615 моль, 1,7 экв.). Затем реакционную смесь нагревали при 70-80°C в течение ночи по мере израсходования всего исходного материала. Реакционной смеси давали остыть до 25°C, затем разбавляли MeCN (100 мл) и гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (150 мл). Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Органический слой фильтрата отделяли, промывали H2O (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-5% MeOH в CH2Cl2) с образованием диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-aмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрaгидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-оксотетрαгидропиримuдин-1(2H)-ил)бензил)малоната (1,1 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору диэтил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран^-ил^етокси^-Ц-Ц-оксотетрагидропиримидинЛЦЩ-ил^ензил^алоната (400 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) в THF (4 мл) и H2O (4 мл) при 0°C добавляли моногидрат LiOH (89 мг, 2,12 ммоль, 4 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед удалением летучих органических соединений при пониженном давлении. Смесь охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 6 с применением 1 N водн. Раствора HCl и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением пары диастереомеров в виде белого твердого вещества: (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -этокси-3 -оксо-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)бензил)пропановая кислота и (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -этокси-3 -оксо-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)бензил)пропановая кислота, которым произвольно назначена стерео-конфигурация. Кроме того, пример 9 также был выделен в виде белого твердого вещества.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрαгидрофу ран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксо-2-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)пропановая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,32 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,84 (д, J=7,5, 1H), 4,28-4,06 (м, 3H), 3,99-3,95 (м, 2H), 3,52-3,35 (м, 6H), 3,08 (с, 1H), 2,021,97 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,1, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 644,05.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-этокси-3-оксо-2-(4-(2-оксотетрaгидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)пропановaя кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,08 (с, 1H), 7,26-7,29 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,03-7,01 (д, J=7,23 Гц, 2H), 5,96-5,99 (д, J=7,14 Гц, 1H), 4,75-4,77 (д, J=7,5, 1H), 4,02-4,24 (м, 5H), 3,32-3,66 (м, 6H), 3,15 (с, 1H), 1,952,19 (м, 2H), 1,22-1,27 (м, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 644,05.
- 134 046381
Примеры 166 и 167. Синтез (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2Н)-ил)фенил)пропановой кислоты и (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2Щ-ил)фенил)пропановой кислоты
Неочищенный продукт по примеру 9 после обработки сушили в вакуумной печи при 60°C в течение 2 дней, после чего очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением пары диастереомеров: (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрαгидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)пропановαя кислота и (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситеΊрaгидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)пропαновαя кислота, которым произвольно назначена стереоконфигурация. Оба соединения были выделены в виде белых твердых веществ.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрaгидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)пропановая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,92 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,364,32 (м, 1H), 4,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,17 (т, J=2,3 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,54-3,49 (м, 2H), 3,33-3,31 (м, 2H), 3,25-3,19 (м, 1H), 3,12 (с, 1H), 3,09-3,02 (м, 1H), 2,02-1,97 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 572,0.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)пропановαя кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,47 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,97 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,97 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,31 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,20 (т, J=3,4 Гц, 1H), 3,91 (д, J=3,4 Гц, 1H), 3,65 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,39-3,33 (м, 2H), 3,23-3,17 (м, 2H), 3,08 (с, 1H), 3,06-3,01 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 572,0.
Пример 168. Синтез 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(гидроксиaмино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоновой кислоты
Пржир 1-вЗ
Стадия 1.
К раствору диэтил-2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(гидроксиамино)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрαгидрофурαн-2-ил)метокси)малоната (98 мг, 0,144 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли водный раствор гидроксиламина (0,1 мл, 1,6 ммоль, 16 М) и Et3N (35 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, а затем разбавляли EtOAc (15 мл) и H2O (5 мл). Органический слой отделяли, промывали H2O (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали с получением неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5(2-хлор-6-(гидроксиамино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)малоната (88 мг) в виде неорганического твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору неочищенного диэтил-2-бензил-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2-хлор-6(гидроксиамино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоната (88 мг, 0,14 ммоль) в смеси THF (0,2 мл), MeOH (0,62 мл) и H2O (0.15 мл) добавляли LiOH-H2O (31 мг, 0.75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 5,5 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Водн. Слой охлаждали до 0°C и подкисляли до pH 6,5 с применением 1 N водн. раствора HCl и затем упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-бензил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(5-хлор-7-(гидроксиамино)-3Hимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)мαлоновой кислоты (17 мг) в виде красноватого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,25 (с, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,43 (с, 1H), 6,06-6,08 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,95-4,98 (д, J=7,05 Гц, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,05-4,11 (м, 2H), 3,89-3,93 (м, 1H), 3,31-3,39 (м, 2H), 2,99 (с, 1H), 1,30-1,33 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 533,1.
- 135 046381
Пример 169. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропановой кислоты
Стадия 1.
К раствору этил 2-(тиазол-4-ил) цетата (2 г, 11,7 ммоль) в CH3CN (15 мл) при 0°C добавляли DBU (2,62 мл, 17,6 ммоль) и 4-ацетамидибензолсульфонилазид (3,4 г, 14,1 ммоль) в CH3CN (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем упаривали при пониженном давлении досуха. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (0-40% EtOAc в гексане) с получением этил-2-диазо-2-(тиазол-4-ил)ацетата (2,0 г).
Стадия 2.
К смеси (3aR,5R,6R,6aR)-6-этинил-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилmетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-6-илацетата (7 г, 27,32 ммоль, 1 экв.) в DCE (15 мл) добавляли по каплям Rh(OAc)2 (603,69 мг, 2,73 ммоль, 0,1 экв.) и этил-2-диазо-2-(тиазол-4-ил)ацетат (6,46 г, 32,78 ммоль, 1,2 экв.) в DCE (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере N2 в течение 14 часов, затем нерастворимый продукт фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол5-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)ацетата (10,81 г, выход 93%) в виде масла.
Стадия 3.
К смеси этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилmетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)ацетата (2,69 г, 6,33 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли Cs2CO3 (6,18 г, 18,98 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 25°C в атмосфере N2 в течение 0,5 ч, после чего добавляли 3(бромметил)тиофен (2,8 г, 15,81 ммоль, 2,5 экв.) Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 14 ч, затем нерастворимый продукт отфильтровали, а фильтрат разбавили H2O (15 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. водн. раствором NH4Cl (3x15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)nропаноата (2,27 г, выход 69%) в виде масла.
Стадия 4.
К смеси этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)nропаноата (2,27 г, 4,35 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) и H2O (0,5 мл) добавляли TFA (5 мл, 67,53 ммоль, 15,5 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в атмосфере N2 в течение 14 ч, затем доводили pH до 7-8 насыщенным водн. NaHCO3 (50 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток разводили H2O (5 мл), экстрагировали с применением EtOAc (4x15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-2[[(2S,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси]-2-тиазол-4-ил-3-(3-тиенил)пропаноата (1,82 г) в виде сиропа.
К раствору этил-2-[[(2R,3S,4R)-3-ацетокси-3-этинил-4,5-дигидроксиmетрагидрофуран-2ил]метокси]-2-тиазол-4-ил-3-(3-тиенил)пропаноата (1,82 г, 3,78 ммоль, 1 экв.) в пиридине (8 мл) в атмосфере N2 при 0°C добавляли 4-DMAP (1,39 г, 11,34 ммоль, 3 экв.) и Ac2O (2,83 мл, 30,24 ммоль, 8 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, затем разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали 10% -ным раствором CuSO4 (2x15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного (3R,4R,5R)-5-(((1-этокси-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)nропан-2-ил)окси)метил)-4этинилтетрагидрофуран-2,3,4-триилтриацетата (2,42 г) в виде сиропа.
Стадия 5.
К смеси 2-хлор-N-изоnропил-9H-nурин-6-амина (606,20 мг, 2,86 ммоль, 1 экв.) в DCE (20 мл) добавляли BSA (1,77 мл, 7,16 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 85°C в атмосфере N2 в течение
- 136 046381
0,5 ч, после чего ей давали остыть до 0°C и затем добавляли неочищенный (3R,4R,5R)-5-(((1-3TOkch-1оксо-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-4-этинилтетрагвдрофуран-2,3,4-триилтриацетат (1,62 г, 2,86 ммоль, 1 экв.) и TMSOTf (1,55 мл, 8,59 ммоль, 3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 65°C в атмосфере N2 в течение 14 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. NaHCO3 (20 мл). Реакционную смесь разводили H2O (10 мл), и экстрагировали с применением DCM (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (3x15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (0-50% EtOA в петролейном эфире) с образованием (2R,3R,4R,5R)-5-(2хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-2-(((1-этокси-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропан-2ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (402 мг, неочищенный) в виде сиропа.
Стадия 6.
К смеси (2R,3R,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-2-(((1-этокси-1-оксо-2(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (384 мг, неочищенный) в THF (2 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH (128 мг, 5,35 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 6 ч, затем разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (10 мл). Водную фазу подкисляли до pH 2-3 с применением 2 N водной HCl до pH ~ 2-3, а затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 40% - 60%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением диастереомерной смеси (приблизительно 1:1) 2(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропановой кислоты (17,5 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,92-9,01 (м, 1H), 8,04-8,28 (м, 1H), 7,60-7,71 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 6,98-7,06 (м, 1H), 6,77-6,94 (м, 1H), 5,90-6,02 (м, 1H), 4,91-5,06 (м, 2H), 4,40 (уш. с, 1H), 4,19-4,32 (м, 1H), 3,89-3,99 (м, 1H), 3,65-3,87 (м, 3H), 2,89-3,02 (м, 1H), 1,25-1,35 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 605,2.
Примеры 170 и 171. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Призме 1' 171
Действуя, как описано в примере 169 выше, но заменяя 3-(бромметил)тиофен на бензилбромид получали пару диастереомерных продуктов, стереоконфигурация которых была задана произвольно. Оба продукта очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-Хлор-6-(изоnропиламино)-9H-nурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситеΊрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,07-7,23 (м, 5H), 5,91-5,94 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,87-4,90 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,21-4,45 (м, 2H), 3,593,94 (м, 4H), 3,02 (с, 1H), 1,29-1,31 (д, J=6,48 Гц, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 599,0.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-Хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,97-8,98 (д, J=1,83 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,573-7,579 (д, J=1,86 Гц, 1H), 6,94-7,09 (м, 5H), 5,97-5,99 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,98-5,00 (д, J=7,23 Гц, 1H), 4,40-4,42 (м, 1H), 4,27-4,29 (т, J=3,84 Гц, 1H), 3,93-3,97 (м, 2H), 3,59-3,81 (к, J=14,31, 37,47 Гц, 2H), 2,95 (с, 1H), 1,29-1,33 (д, J=6,39 Гц, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 599,0.
Примеры 172 и 173. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(циклопропилметил)-9H-пурин-9-ил)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Приер 172 Призер 173
- 137 046381
Действуя, как описано в примерах 170 и 171 выше, но заменяя 2-х.тор-Н-изопропил-9Н-пурин-6амин на 2-хлор-N-(циклопропилметил)-9H-пурин-6-амин получают пару диастереомерных продуктов, стереоконфигурация которых была задана произвольно. Оба продукта очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-Хлор-6-((циклопроnилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,99-8,99 (д, J=1,95 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,69-7,70 (д, J=1,86 Гц, 1H), 7,03-7,23 (м, 5H), 5,92-5,94 (д, J=6,96 Гц, 1H), 4,87-4,89 (д, J=7,11 Гц, 1H), 4,19-4,22 (м, 1H), 3,59-3,94 (м, 4H), 3,42-3,43 (м, 2H), 3,02 (с, 1H), 1,12-1,22 (м, 1H), 0,54-0,61 (м, 2H), 0,32-0,37 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 611,0.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-Хлор-6-((циклопропилметил)амино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,96-8,97 (д, J=1,89 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,55-7,56 (д, J=2,07 Гц, 1H), 6,94-7,11 (м, 5H), 5,975,99 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,98-5,00 (д, J=7,29 Гц, 1H), 4,27-4,29 (т, J=3,66 Гц, 1H), 3,94-3,95 (м, 2H), 3,593,80 (к, J=14,64, 32,46 Гц, 2H), 3,39-3,50 (м, 2H), 2,96 (с, 1H), 1,13-1,23 (м, 1H), 0,55-0,62 (м, 2H), 0,32-0,38 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 611,0.
Пример 174. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты
174
Действуя, как описано в примере 169 выше, но заменяя 3-(бромметил)тиофен на 1-(бромметил)-4(трифторметокси)бензол, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,95-9,02 (м, 1H), 8,05-8,27 (м, 1H), 7,59-7,74 (м, 1H), 7,15-7,32 (м, 2H), 6,78-6,98 (м, 2H), 5,89-6,00 (м, 1H), 4,92-5,10 (м, 1H), 4,32-4,46 (м, 1H), 4,22-4,32 (м, 1H), 3,763,98 (м, 2H), 3,57-3,71 (м, 2H), 2,98-3,04 (м, 1H), 1,26-1,32 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 682,8.
Пример 175. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-(2-оксотетрагидроnиримидин-1(2H)-ил)фенил)-2(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Стадия 1.
Смесь 1-(бромметил)-4-нитробензола (7,62 г, 35,26 ммоль, 3 экв.) и NaI (352,31 мг, 2,35 ммоль, 0,2 экв.) в DMF (50 мл) перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Затем эту смесь добавляли к раствору этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)ацетата (5 г, 11,75 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (19,15 г, 58,76 ммоль, 5 экв.) в DMF
- 138 046381 (50 мл) при 15°C и перемешивали 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч, после чего гасили водой (200 мл). Смесь экстрагировали с применением EtOAc (4x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-40% EtOAc в петролейном эфире) с образованием этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (4,89 г) в виде сиропа.
Стадия 2.
К раствору этил-2-(((3aR,5R,6R,6aR)-6-ацетокси-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3d][1,3]диоксол-5-ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (4,89 г, неочищенный) в DCM (25 мл) и H2O (2,5 мл) добавляли TFA (25 мл, 337,65 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 23 ч, затем разбавляли водой (100 мл) и полученную смесь экстрагировали с применением DCM (6x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. водн. NaHCO3 (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрируют с получением неочищенного этил-2-(((2R,3S,4R)-3этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (4,56 г) в виде коричневого масла.
К раствору неочищенного этил-2-(((2S,3S,4R)-3-этинил-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (4,56 г) в DCM (50 мл) добавляли 4-DMAP (232,86 мг, 1,91 ммоль), пиридин (6,15 мл, 76,24 ммоль) и Ac2O (8,93 мл, 95,30 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 19 ч, затем гасили водой (100 мл) и полученную смесь экстрагировали с применением DCM (4x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (10-55% EtOA в петролейном эфире) с образованием (3R,4R,5R)-5(((1 -этокси-3 -(4-нитрофенил)-1 -оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран2,3,4-триилтриацетата (1,02 г) в виде желтого масла.
Стадия 3.
К раствору 2,6-дихлор-9H-пурина (382,64 мг, 2,02 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли BSA (1,04 мл, 4,22 ммоль). Суспензию перемешивали при 65°C в течение 0,5 ч, пока она не становилась прозрачной. Полученный раствор охлаждали до 0°C, а затем добавляли раствор (3R,4R,5R)-5-(((1^tokcu-3-(4нитрофенил)-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4триилтриацетата (1,02 г) в MeCN (5 мл) и TMSOTf (4,22 ммоль, 762,15 мкл). Затем смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (40 мл), и полученную смесь экстрагировали с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9Hпурин-9-ил)-2-(((1-этокси-3-(4-нитрофенил)-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,71 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((1-этокси-3-(4нитрофенил)-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,0 г) в MeOH (20 мл) в герметичной пробирки добавляли NH4.OH (28,04 ммоль, 4,00 мл, концентрация 27%). Смесь герметично закрывали и перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч, после чего ей давали остыть и разбавляли водой (20 мл), и полученную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (752 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору неочищенного этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (752 мг), 4DMAP (58,33 мг, 477,44 мкмоль) и Et3N (7,16 ммоль, 996,81 мкл) в DMF (8 мл) при 0°C добавляли Boc2O (1,04 г, 4,77 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем разбавляли водой (40 мл) и полученную смесь экстрагировали с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного этил-2(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинил-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (911 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6.
К раствору неочищенного этил-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинил-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3(4-нитрофенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (711 мг) в EtOH (7 мл) добавляли насыщенный водн. раствор NH4Cl (764,21 мкмоль, 7 мл) и железо (426,77 мг, 7,64 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, затем фильтровали через целитовую прокладку и фильтрат упаривали. Затем неочищенный остаток
- 139 046381 растворяли в воде (20 мл) и полученную смесь экстрагировали с применением EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного этил-3-(4-аминофенил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинил-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2(тиазол-4-ил)пропаноата (552 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 7.
К раствору неочищенного этил-3-(4-аминофенил)-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-этинил-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (552 мг) в DCM (5 мл) добавляли 1-хлор-3изоцианатопропан (109,94 мг, 919,60 мкмоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии с силикагелем (20-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением этил-2(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3 -этинил-3 -гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(3 -(3 -хлорпропил)уреидо)фенил)-2(тиазол-4-ил)пропаноата (283 мг) в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 8.
К раствору этил-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3 -этинил-3 -гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(3 -(3 -хлорпропил)уреидо)фенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (283 мг, 277,47 мкмоль, 1 экв.) в THF (3 мл) добавляли NaH (55,49 мг, 1,39 ммоль, 60% в минеральном масле, 5 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 5 ч, а затем гасили H2O (1,5 мл). К этой смеси добавляли NaOH (166,48 мг, 4,16 ммоль, 15 экв.), и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 48 ч, затем удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Водн. слой подкисляли с применением 2 N водн. HCl (1 мл) и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (238 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 9.
К смеси неочищенной 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 (2H)ил)фенил)-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (238 мг) в DCM (2 мл) добавляли TFA (9,45 ммоль, 0,7 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ ([вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 20%40%, 10 мин) с получением диастереомерной смеси (приблизительно 1:1) 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (22,9 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 9,01 (м, 1H), 7,98-8,32 (м, 1H), 7,59-7,83 (м, 1H), 6,91-7,34 (м, 4H), 5,88-6,07 (м, 1H), 4,72-4,96 (м, 1H), 4,13-4,32 (м, 1H), 3,60-4,00 (м, 4H), 3,43-3,56 (м, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H), 2,96-3,14 (м, 1H), 1,89-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС [M+H] = 655,3.
Пример 176. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2-оксотетрагидропиримидин-1 ^Щ-ил^енил)^(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Щявир 17«
Стадия 1.
К раствору неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((1-этокси-3-(4нитрофенил)-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,17 г) в MeCN (10 мл) добавляли пропан-2-амин (1,0 мл, 11,64 ммоль) и DIEA (0,9 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч, затем разбавляли водой (30 мл) и полученную смесь экстрагирова
- 140 046381 ли с применением EtOAc (4x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)2-(((1-этокси-3-(4-нитрофенил)-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,16 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-2-(((1этокси-3-(4-нитрофенил)-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4диилдиацетата (1,16 г) в EtOH (5 мл) добавляли порошок Fe (856,75 мг, 15,34 ммоль) и насыщенный водн. NH4Cl (1,53 ммоль, 5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, затем ее фильтровали через целитову прокладку, и фильтрат упаривали, получая неочищенный (2R,3R,4R,5R)-2-(((3-(4-аминофенил)1-этокси-1-оксо-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (1,05 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3.
К раствору неочищенного (2R,3R,4R,5R)-2-(((3-(4-аминофенил)-1-этокси-1-оксо-2-(тиазол-4ил)пропан-2-ил)окси)метил)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран3,4-диилдиацетата (1,05 г) в DCM (10 мл) добавляли 1-хлор-3-изоцианатопропан (172,85 мг, 1,45 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч, затем гасили водой (20 мл) и полученную смесь экстрагировали с применением DCM (3x10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(3 -(3 хлорпропил)-уреидо)фенил)-2-(тиазол-4-ил)пропаноата (1,33 г) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4.
К раствору неочищенного этил-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(изопропиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(3-(3-хлорпропил)-уреидо)фенил)-2-(тиазол4-ил)пропаноата (1,23 г) в THF (12 мл) добавляли NaH (290,84 мг, 7,27 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 15°C в течение 5 ч, затем гасили H2O (6 мл) с последующим добавлением NaOH (290,85 мг, 7,27 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 ч, а затем при 40°C в течение 8 ч. К смеси добавляли дополнительное количество NaOH (600 мг) и смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч, после чего гасили смесь водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с применением EtOAc (15 мл). Водн. слой подкисляли с применением 2 N водн. HCl (15 мл) с образованием осадка. Твердое вещество собирали фильтрацией и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMCActus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 30% -50%, 10 мин) с получением диастереомерной смеси (приблизительно 1:1) 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -(4-(2оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (245 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88-8,18 (м, 1H), 7,53-7,79 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,03-7,13 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,83-6,03 (м, 1H), 4,63-4,74 (м, 1H), 4,33-4,43 (м, 1H), 4,09-4,29 (м, 1H), 3,72-4,01 (м, 3H), 3,59-3,70 (м, 1H), 3,41-3,53 (м, 2H), 3,33-3,38 (м, 2H), 2,91-3,14 (м, 1H), 1,83-2,05 (м, 2H), 1,25-1,35 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 697,4.
Пример 177. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-хлор-4-(изопропиламино)-1H-пиразоло[3,4d]пиримидин-1 -ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-(тиазол-4ил)пропановой кислоты
Пример 1
Стадия 1.
К раствору 4,6-дихлор-1Н-пиразоло [3,4Д]пиримидина (620 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) и (3R,4R,5R)-5(((1-этокси-1-оксо-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-4-этинилтетрагидрофуран-2,3,4-триилтриацетата (230,35 мг, 1,22 ммоль, 1,1 экв.) в MeCN (6,5 мл) в атмосфере N2 при 0°C добавляли DBU (501 мкл, 3,32 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин, затем добавляли по каплям
- 141 046381
TMSOTf (900,93 мкл, 4,99 ммоль, 4,5 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем при 65°C в течение 16 ч, прежде чем погасить насыщенным водн. раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x6 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (10-40% EtOA в петролейном эфире) с образованием (2R,3R,4R,5R)-5-(4,6-дихлор-1Hпиразоло [3,4д]пиримидин-1-ил)-2-((( 1 -этокси-1 -оксо-3 -фенил-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (220 мг) в виде пены.
Стадия 2.
К (2R,3R,4R,5R)-5-(4,6-дихлор-1H-пиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)-2-((( 1 -этокси-1-оксо-3 -фенил-2(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетату (260 мг, 377,61 мкмоль, 1 экв.) в EtOH (2 мл) добавляли пропан-2-амин (64,89 мкл, 755,23 мкмоль, 2 экв.) и DIEA (131,55 мкл, 755,23 мкмоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 4 ч, затем разбавляли EtOAc (30 мл), промывали водой (8 мл), солевым раствором (8 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (EtOAc: петролейный эфир=2:1) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-хлор-4-(изоnропиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1ил)-2-(((1-этокси-1-оксо-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4диилдиацетата (70 мг) в виде пены.
Стадия 3.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-хлор-4-(изоnропиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2(((1 -этокси-1 -оксо-3 -фенил-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3 -этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (70 мг, 98,43 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли LiOH-H2O (4,13 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 14 ч перед упариванием до сухого состояния. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 43% - 63%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением диастереомерной смеси (приблизительно 1:1) 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-хлор-4-(изопропиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримиgин-1-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (15,7 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,76-9,10 (м, 1H), 7,93-8,08 (м, 1H), 7,40-7,65 (м, 1H), 6,89-7,08 (м, 4H), 6,80-6,88 (м, 1H), 6,11-6,20 (м, 1H), 5,14-5,28 (м, 1H), 4,38-4,50 (м, 1H), 4,29-4,37 (м, 1H), 3,934,11 (м, 1H), 3,78-3,86 (м, 1H), 3,47-3,63 (м, 2H), 2,97-3,09 (м, 1H), 1,25-1,31 (м, 6H); ЖХ/МС [M+H] = 598,7.
Пример 178. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-6-хлор-1H-пиразоло [3,4д]пиримидин-1-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Пример 17S
Стадия 1.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(((1-этокси-1-оксо3 -фенил-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3 -этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (100 мг, 145,24 мкмоль, 1 экв.) в THF (1 мл) добавляли NH4OH (199,76 мкл, 1,45 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при 15°C в течение 14 ч, после чего упаривали досуха с получением неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(4-амино-6-хлор-1H-пиразоло-[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-(((1-этокси-1-оксо-3-фенил-2(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (120 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
К раствору неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(4-амино-6-хлор-1H-пиразоло-[3,4-d]пиримидин-1-ил)2-(((1-этокси-1-оксо-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (145,24 мкмоль, 1 экв.) в THF (4 мл) и H2O (2 мл)добавляли LiOH-H2O (60,94 мг, 1,45 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч перед упариванием до сухого состояния. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Triart C18 150-30 мм-5 мкм; подвижная фаза: [вода (0.225%FA)-ACN]; B%: 28% - 48%, 10 мин) и сушили лиофилизацией с получением диастереомерной смеси (приблизительно 1:1) 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-6-хлор-1Hпиразоло [3,4^]пиримидин-1 -ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (32.8 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн. 8,87-9,01 (м, 1H), 7,91-8,06 (м, 1H), 7,47-7,67 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,93-7,00 (м, 2H), 6,84-6,90 (м, 1H), 6,12-6,20 (м, 1H), 5,14-5,27 (м, 1H), 4,26-4,33 (м, 1H), 3,764,03 (м, 2H), 3,48-3,70 (м, 2H), 2,96-3,05 (м, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 557,0.
- 142 046381
Пример 179. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)уксусной кислоты
Приз'эр 1
Стадия 1.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-((6-N,N'-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (2 г, 3,28 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли этил 2-диазо-2-(тиазол-4-ил)ацетат (841 мг, 4,26 ммоль) и Rh2(OAc)4 (145 мг, 0,328 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч, после чего оставляли ее для остывания до комнатной температуры. Летучие органические вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (0-40% EtOAc в гексане) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-2-((2-этокси-2-оксо-1-(тиазол-4-ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,78 г) в виде сиропа.
Стадия 2.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(Ίрет-бутоксикарбонил)αмино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((2этокси-2-оксо-1-(тиазол-4-ил)этокси)метил)-3-этинилте1рагидрофуран-3,4-диилдиацетата (310 мг) в DCM (3 мл) при 25°C добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9ил)-2-((2-этокси-2-оксо-1-(тиазол-4-ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата.
К раствору неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((2-этокси-2-оксо-1(тиазол-4-ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата в THF (1 мл) и H2O (1 мл) при 0°C добавляли моногидрат LiOH (100 мг). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Смесь охлаждали до 0°C и подкисляли до pH ~6 с применением 1 N водн. раствора HCl и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением диастереомерной смеси (приблизительно 1:1) 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-aмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,84-9,00 (м, 2H), 7,67-7,68 (м, 1H), 6,02-6,06 (м, 1H), 5,28-5,32 (д, J=12,27 Гц, 1,5H), 5,14-5,16 (д, J=7,56 Гц, 0,5H), 4,24-4,28 (м, 1H), 3,69-4,09 (м, 2H), 3,16 (с, 0,5H), 2,95 (с, 0,5H); ЖХ/МС [M+H] = 467,0.
Примеры 180 и 181. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты и (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиа>>ол-4-ил)иропановой кислоты
Действуя, как описано в примере 169 выше, но заменяя 3-(бромметил)тио-фен и 2-хлор-Ыизопропил-9-пурин-6-амин на бензилбромид и 2-хлороаденин получали пару диастереомерных продуктов, стереоконфигурация которых была задана произвольно. Оба продукта очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,95-8,96 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,54-7,55 (д, J=2,01 Гц, 1H), 6,97-7,12 (м, 5H), 5,97-5,99 (д, J=6,99 Гц, 1H), 4,97-4,99 (д, J=7,08 Гц, 1H), 4,27-4,29 (т, J=4,23, 3,18 Гц, 1H), 3,88-3,99 (м, 2H), 3,62-3,79 (к, J=14,82, 39,24 Гц, 2H), 2,97 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 557,0.
- 143 046381 (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,95-8,96 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,70-7,71 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,05-7,25 (м, 5H), 5,92-5,94 (д, J=7,02 Гц, 1H), 4,85-4,87 (д, J=7,29 Гц, 1H), 4,20-4,22 (к, J=2,64 Гц, 1H), 3,58-3,90 (м, 4H), 3,02 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 557,0.
Пример 182. Синтез 3-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-карбокси-2-(тиазол-4-ил)этил)бензойной кислоты
Действуя, как описано в примере 179 выше, но заменяя BnBr на метил-3-(бромметил)бензоат, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,99-9,01 (м, 1H), 8,33 (с, 0,5H), 8,14 (с, 0,5H), 7,66-7,88 (м, 3H), 7,457,48 (д, J=7,29 Гц, 0,5H), 7,36-7,39 (д, J=7,86 Гц, 0,5H), 7,17-7,22 (т, J=7,56 Гц, 0,5H), 7,00-7,05 (д, J=7,47 Гц, 0,5H), 5,99-6,01 (д, J=7,29 Гц, 0,5H), 5,93-5,95 (д, J=6,87 Гц, 0,5H), 5,00-5,03 (д, J=7,38 Гц, 0,5H), 4,904,95 (д, J=6,80 Гц, 0,5H), 4,23-4,31 (м, 1H), 3,80-4,01 (м, 2H), 3,63-3,69 (м, 2H), 3,01 (с, 0,5H), 2,92 (с, 0,5H); ЖХ/МС [M+H] = 601,0.
Пример 183. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-aмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты
Действуя, как описано в примере 179 выше, но заменяя BnBr на 1-(бромметил)-3(трифторметокси)бензол, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,97-9,00 (м, 1H), 8,41 (с, 0,5H), 8,26 (с, 0,5H), 7,68-7,69 (д, J=1,92 Гц, 0,5H), 7,62-7,63 (д, J=1,83 Гц, 0,5H), 6,88-7,21 (м, 4H), 6,00-6,02 (д, J=7,14 Гц, 0,5H), 5,94-5,96 (д, J=6,78 Гц, 0,5H), 5,04-5,07 (д, J=7,44 Гц, 0,5H), 4,91-4,94 (д, J=6,87 Гц, 0,5H), 4,28-4,33 (м, 1H), 3,62-3,96 (м, 4H), 2,98 (с, 0,5H), 2,96 (с, 0,5H); ЖХ/МС [M+H] = 641,0.
Пример 184. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)пент-4-иновой кислоты
Действуя, как описано в примере 179 выше, но заменяя BnBr на пропаргил бромид, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,95 (с, 1H), 8,79-8,83 (д, J=13,95 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 6,04-6,06 (д, J=7,05 Гц, 1H), 4,97-5,05 (дд, J=7,29, 17,91 Гц, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 3,69-3,94 (м, 2H), 3,34-3,38 (м, 2H), 3,04 (с, 0,5H), 2,93 (с, 0,5H), 2,22-2,30 (дт, J=1,74, 19,62 Гц, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 505,0.
Примеры 185 и 186. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-Х-гидрокси-2-(тиазол-4-ил)ацетамида (S)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-Н-гидрокси-2-(тиазол-4-ил)ацетамида
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((2-этокси-2-оксо-1-(тиазол -4К раствору ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (2 г, 3,45 ммоль) в MeOH (20 мл) добав
- 144 046381 ляли 50% NH2OH в H2O (30 мл) Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением пары диастереомерных продуктов, указанных в заголовке, стереоконфигурация которых была задана произвольно. Оба продукта выделяли в виде белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-Ы-гидрокси-2-(тиазол-4-ил)ацетамид: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,02-9,03 (д, J=1,77 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,68-7,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,98-6,01 (д, J=6,96 Гц, 1H), 4,92-4,95 (д, J=6,93 Гц, 1H), 4,29-4,32 (к, J=2,82, 2,28 Гц, 1H), 3,91-4,10 (м, 2H), 3,18 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 482,0.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-Ы-гидрокси-2-(тиазол-4-ил)ацетамид 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,97 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 5,97-6,00 (д, J=6,96 Гц, 1H), 4,88-4,90 (д, J=6,93 Гц, 1H), 4,33-4,35 (м, 1H), 3,96-4,08 (м, 2H), 3,12 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 482,0.
Примеры 187 и 188. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-хлор-6-(метилαмино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрαгидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Действуя, как описано в примерах 170 и 171 выше, но заменяя 2-хлор-Ы-изопропил-9Н-пурин-6амин на 2-хлор-Ы-метил-9Н-пурин-6-амин, получали указанное в заголовке соединение в виде пары диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде твердых веществ белого цвета.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-Хлор-6-(метилaмино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрaгидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,08-7,22 (м, 5H), 5,93-5,95 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,96-4,98 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,59-4,22 (м, 5H), 3,01-3,06 (м, 4H); ЖХ/МС [M+H] = 571,0.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-Хлор-6-(метиламино)-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,978,98 (д, J=1,83 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,58-7,59 (д, J=1,77 Гц, 1H), 6,94-7,09 (м, 5H), 5,98-6,00 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,98-5,01 (д, J=7,26 Гц, 1H), 4,27-4,29 (т, J=3,48 Гц, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,58-3,80 (к, J=14,46, 38,7 Гц, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,94 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 571,0.
Примеры 189 и 190. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-циано-3-фенилпропановой кислоты и (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-циано-3 -фенилпропановой кислоты
Стадия 1.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (510 мг, 0,836 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли H этил-2-циано-2-диазоацетат (134 мг, 0,961 ммоль). Смесь упаривали in vacuo. Смесь помещали в сухой толуол (2 мл) с последующим добавлением Rh2(OAc)4 (8 мг, 17 мкмоль) в атмосфере аргона. Материал перемешивали и нагревали при 80°C в течение 30 мин перед добавлением дополнительного этил-2-циано-2-диазоацетата (254 мг, 1,82 ммоль) в течение 60 мин при 80°C. Реакционную смесь дополнительно нагревали при 80°C в течение 80 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Полученный неочищенный продукт с помощью комби-флэш хроматографии с силикагелем (5-65% EtOAc в гексане) с получением диастереомерной смеси (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((1-циαно-2-этокси-2-оксоэтокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (230 мг, выход 38%) в виде почти белой пены.
- 145 046381
Стадия 2.
В высушенную в печи колбу загружали ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(6uc-(mpeTбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-2-((1-циано-2-этокси-2-оксоэтокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (230 мг, 0,319 ммоль) и соединяли с сухим DMF (4 мл). К этой смеси добавляли Cs2CO3 (208 мг, 0,639 ммоль) с последующим добавлением бензилбромида (109 мг, 0,639 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин, затем разбавляли холодным насыщенным водным NH4Cl (40 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (40 мл). Водные фазы экстрагировали с применением EtOAc (2x40 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Полученный неочищенный продукт с помощью колоночной комби-флэш хроматографии с силикагелем (10-70% EtOAc в гексане) с получением диастереомерной смеси (2R,3R,4R,5R)-5(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((2-циано-1-этокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата в виде пары диастереомеров (215 мг, 83% выхода) в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 3.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((2циано-1-этокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (215 мг, 0,265 ммоль) в растворе TFA (1 мл) в DCM (1 мл) перемешивали в течение 2 ч, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали азетропной перегонке с DCM (8x8 мл) при пониженном давлении. Остаток помещали в смесь MeOH в H2O (2,2 мл, 5:1=об.:об.) с последующим добавлением LiOH-H2O (77 мг, 1,86 ммоль, 7 экв.) и THF (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин перед упариванием ее до сухого состояния. Полученный осадок растворяли в H2O (15 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (2x10 мл). Водную фазу подкисляли до pH 2,5 с применением 1 N водн. раствора HCl. Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде пары диастереомеров: (S)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-циано-3-фенилпропановая кислота (33,7 мг, выход 26%) и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-циано-3 -фенилпропановая кислота (30 мг, выход 23%), стереоконфигурация которых была задана произвольно. Оба соединения были выделены в виде почти белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-циано-3-фенилпропановая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,32 (уш. с, 1H), 7,20-7,36 (м, 5H), 6,02 (д, J=7,00 Гц, 1H), 4,68 (д, J=7,02 Гц, 1H), 4,33-4,37 (м, 1H), 4,18 (дд, J=9,91, 3,96 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=9,94, 2,19 Гц, 1H), 3,41 (уш. с, 2H), 3,03 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 499,1.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-циано-3-фенилпропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,04 (уш. с, 1H), 7,21-7,39 (м, 5H), 5,99 (д, J=6,90 Гц, 1H), 4,79 (д, J=6,93 Гц, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 4,19 (дд, J=10,07, 4,34 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=10,10, 3,30 Гц, 1H), 3,38-3,44 (м, 2H), 3,09 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 499,1.
Примеры 191 и 192. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пропановой кислоты и (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пропановой кислоты
Стадия 1.
К раствору этил-1Н-тетразол-5-ацетата (3 г, 19,21 ммоль) в DMF (40 мл) в атмосфере аргона при 25°C добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,1 мл, 23,05 ммоль) и порошкообразный калия карбонат (5,31 г, 38,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли солевым раствором (70 мл) и EtOAc (70 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (2x70 мл).
- 146 046381
Органический слой промывали солевым раствором (70 мл) и водой (70 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (15-48% EtOAc в гексане) с получением этил 2-(2-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (2,379 г) в виде светло-желтого масла.
Стадия 2.
К раствору этил 2-(2-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (2,379 г, 8,31 ммоль) в сухом ацетонитриле (25 мл) добавляли DBU (1,87 мл, 12,47 ммоль) в атмосфере аргона. К этой смеси добавляли 4-ацетамидобензолсульфонилазид (2,395 г, 9,96 ммоль) 3 равными порциями в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, после чего удаляли летучие органические вещества при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (20% EtOAc в гексане) с получением этил-2-диазо-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)2H-тетразол-5-ил)ацетата (2,316 г) в виде масла.
Стадия 3.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (2 г, 3,28 ммоль) в толуоле (8 мл) при 20°C в атмосфере N2 добавляли Rh2(OAc)4 (29 мг, 0,066 ммоль, 0,066 экв.) и этил-2-диазо-2-(2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетат (1,08 г, 3,44 ммоль, 1,05 экв.). Смесь перемешивали при 75°C в течение 1 ч перед добавлением дополнительного этил 2-диазо-2-(2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (720 мг) в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной комби-флэш хроматографии с силикагелем (5-80% EtOAc в гексане) с получением диастереомерной смеси (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2((2-этокси-2-оксо-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,608 г) в виде камеди.
Стадия 4.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((2этокси-2-оксо-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,555 г, 1,739 ммоль) в сухом толуоле (10 мл). Смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном DMF (10 мл) и затем добавляли бензилбромид (1,189 г, 6,96 ммоль) и высушенный Cs2CO3 (1,133 г, 3,478 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 5,5 ч, прежде чем разбавить насыщенным водн. раствором NH4Cl (60 мл). Водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (3x60 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (60 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (5-65% EtOAc в гексане) с получением диастереомерной смеси (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((1-этокси1-оксо-3-фенил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,041 г) в виде камеди.
Стадия 5.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(((1этокси-1-оксо-3-фенил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,041 г, 1,057 ммоль) в смеси MeOH и H2O (12 мл, 6:1=об.:об.) добавляли порошкообразный LiOH-H2O (349 мг, 8,5 ммоль). Смесь перемешивали при 23°C в течение 16 ч перед упариванием до сухого состояния. Остаток разводили H2O (40 мл), затем экстрагировали с применением EtOAc (40 мл). Водную фазу подкисляли до pH 2,5 с применением 1 N водн. раствора HCl и экстрагирували с применением EtOAc (3x40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали с образованием диастереомерной смеси 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)2H-тетразол-5-ил)пропановой кислоты (784 мг) в виде масла.
Стадия 6.
К раствору 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропановой кислоты (138 мг, 0,179 ммоль) в DCM (0,9 мл) в атмосфере аргона при 0°C добавляли TFA (0,9 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, после чего летучие органические вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали азетропной перегонке с DCM (3x15 мл) при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением двух указанных в заголовке соединений в виде пары диастереомеров: (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2хлор-9Н-пурин-9-ил)-3 -этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3 -фенил-2-(1Н-тетразол5-ил)пропановой кислоты из первой фракции и (R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пропановой ки
- 147 046381 слоты из последующей фракции. Оба соединения выделяли в виде почти белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигвдрокситетрагвдрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(Ш-тетразол-5-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц); δ 8,37 (с, 1H), 7,11-7,23 (м, 5H), 5,96 (д, J=6,57 Гц, 1H), 4,81 (д, J=6,57 Гц, 1H), 4,25-4,30 (м, 1H), 4,01 (дд, J=10,19, 2,29 Гц, 1H), 3,78 (д, J=13,90 Гц, 1H), 3,67 (д, J=13,90 Гц, 1H), 3,72-3,79 (м, 1H), 3,06 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 542,2.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-3-фенил-2-(1H-теmразол-5-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц); δ 8,37 (с, 1H), 6,92-7,11 (м, 5H), 6,01 (д, J=7,11 Гц, 1H), 5,06 (д, J=7,11 Гц, 1H), 4,35-4,39 (м, 1H), 4,11 (дд, J=10,06, 2,52 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=10,06, 5,49 Гц, 1H), 3,80 (д, J=14,75 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,75 Гц, 1H), 2,96 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 542,2.
Примеры 193 и 194. Синтез (S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)уксусной кислоты и (R)-2(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси) -2-(2-фенилтиазол-4-ил)уксусной кислоты
Действуя, как описано в примере 179, но заменяя этил 2-диазо-2-(тиазол-4-ил)ацетат на этил-(2фенилтиазол-4-ил)диазоацетат, который получали по методике, описанной Lefebvre, Quentin, et al. (Chemical Communications 2014, 50, 6617-6619), получали указанные в заголовке соединения в виде пары диастереомеров (приблизительно 1:1). Стереоконфигурация была задана произвольно. Оба соединения были выделены в виде почти белых твердых веществ.
(S)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)уксусная кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц); δ 9,03 (уш. с, 1H), 7,91-7,97 (м, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,39-7,45 (м, 3H), 6,06 (д, J=7,45 Гц, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,92 (д, J=7,45 Гц, 1H), 4,29-4,33 (м, 1H), 4,12 (дд, J=10,45, 2,51 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=10,46, 2,56 Гц, 1H), 2,92 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 543,1.
(R)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-Амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)уксусная кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц); δ 9,15 (с, 1H), 7,90-7,96 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,38-7,44 (м, 3H), 6,09 (д, J=7,48 Гц, 1H), 5,23 (д, J=7,48 Гц, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,26-4,29 (м, 1H), 3,93 (дд, J=10,67, 2,18 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=10,64, 2,48 Гц, 1H), 3,17 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 543,2.
Пример 195. Синтез 4-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(карбокси)метил)тиазол-2-карбоновой кислоты
NiBosja
Прзйр 195
Стадия 1.
В сосуд для микроволновой печи загружали этилтиооксамат (1,91 г, 14,36 ммоль) и этил-4бромацетоацетат (3 г, 14,36 ммоль) в сухом толуоле (27 мл). Смесь облучали в микроволновом реакторе
- 148 046381 при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до окружающей среды и растворитель декантировали, а затем упаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью комби-флэш-хроматографии с силикагелем (2-56% EtOAc в гексанах) с получением этил-4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-карбоксилата (890 мг, выход 26%) в виде густого масла.
Стадия 2.
К раствору этил-4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-карбоксилата (890 мг, 3,66 ммоль) в сухом ацетонитриле (12 мл) в атмосфере аргона добавляли DBU (0,82 мл, 5,49 ммоль) и 4-ацетамидобензолсульфонилазид (1,055 г, 4,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего ее упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (20% EtOAc в гексане) с получением этил-4-(1-диазо-2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2карбоксилата (894 мг, выход 90%) в виде желтоватого твердого вещества.
Стадия 3.
Действуя, как описано в примере 179, но заменяя этил-2-диазо-2-(тиазол-4-ил)ацетат на этил 4-(1диазо-2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде почти белого твердого вещества.
Изомер 1: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,93 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,06 (д, J=7,42 Гц, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,13 (д, J=7,42 Гц, 1H), 4,24-4,31 (м, 1H), 4,03-4,09 (м, 1H), 3,75-3,83 (м, 1H), 2,95 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 511,1.
Изомер 2: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,87 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,04 (д, J=7,42 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,91 (д, J=7,45 Гц, 1H), 4,24-4,31 (м, 1H), 3,92-4,01 (м, 2H), 3,19 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 511,1.
Пример 196. Синтез 4-(1-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1-карбокси-2-фенилэтил)тиазол-2-карбоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 179 выше, но заменяя (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксилметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат на (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино))-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-((2этокси-1-(2-(этоксикарбонил)тиазол-4-ил)-2-оксоэтокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (примерно 1:1) и выделяли в виде почти белого твердого вещества.
Изомер 1: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,17 (уш. с, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,92-7,25 (м, 5H), 5,95 (д, J=7,02 Гц, 1H), 4,89 (д, J=7,02 Гц, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 3,59-4,05 (м, 4H), 3,01 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 601,1.
Изомер 2: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,05 (уш. с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,92-7,25 (м, 5H), 6,00 (д, J=7,41 Гц, 1H), 5,04 (д, J=7,42 Гц, 1H), 4,21-4,26 (м, 1H), 3,59-4,05 (м, 4H), 3,06 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 601,1.
Пример 197. Синтез 2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)бензил)малоновой кислоты
Действуя, как описано в примере 22 выше, но заменяя (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бороновую кислоту на 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 8,43 (с, 1H), 7,85-7,87 (дд, J=1,5, 6,42 Гц, 1H), 7,65-7,68 (дд, J=1,53, 7,38 Гц, 1H), 7,37-7,40 (д, J=8,13 Гц, 2H), 7,09-7,12 (д, J=8,07 Гц, 2H), 6,88-6,93 (т, J=6,9 Гц, 1H), 5,99-6,01 (д, J=6,72 Гц, 1H), 4,77-4,79 (д, J=7,0, 1H), 4,37-4,40 (м, 1H), 3,98-4,12 (м, 2H), 3,34-3,42 (м, 2H), 3,09 (с, 1H); ЖХ/МС [M+H] = 610,1.
- 149 046381
Примеры 198 и 199. Синтез (S)-3-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9Hпурин-9-ил)-3,4-дигвдрокси-3-метилтетрагвдрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты и (R)-3-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-αмино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты
Действуя, как описано в примере 1 выше, но с заменяя (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат и диэтил-2-диазомалонат на (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(N,N'-бис-(третбутоксикαрбонил)αмино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(гидроксилметил)-3-метилтетрαгидрофуран-3,4-диилдиацетат и метил 2-диазо-2-(тиазол-4-ил)ацетат, получали пару диастереомерных, указанных в заголовке, продуктов (приблизительно 1:1), стереоконфигурация которых была назначена произвольно. Оба продукта очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде белых твердых веществ.
(S)-3-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,04 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,21-7,45 (м, 9H), 6,00-6,03 (д, J=8 Гц, 1H), 4,67-4,70 (д, J=7 Гц, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,88-3,85 (м, 2H), 3,62-3,66 (д, J=14 Гц, 1H), 3,44-3,47 (д, J=11 Гц, 1H), 1,37 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 623,2.
(R)-3-([1,1'-Бифенил]-4-ил)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-(тиазол-4-ил)пропановая кислота: 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 9,04 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,27-7,69 (м, 10H), 5,93-5,95 (д, J=7 Гц, 1H), 4,52-4,55 (д, J=8 Гц, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,79-3,85 (м, 3H), 1,36 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 623,2.
Пример 200. Синтез 4'-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-этинил-3дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-карбокси-2-(тиазол-4-ил)этил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты
179 выше, но заменяя (2R,3R,4R,5R)-5-((6-N,N'-(бис-(третДействуя, как описано в примере бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксилметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат и BnBr на (2R,3R,4R,5R)-5-(6-N,N'-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино))-2-хлор-9H-пурин-9ил)-2-((2-метокси-2-оксо-1-(тиазол-4-ил)этокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат и 4(бромметил)-1,1'-бифенил, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (приблизительно 1:1) и выделяли в виде почти белого твердого вещества.
ЖХ/МС [M+H]=667,2.
- 150 046381
Пример 201. Синтез 4'-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-этинил-3дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-2-карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору этил 2-(Ш-тетразол-5-ил)ацетата (500 мг, 3,24 ммоль) и триметилсилил)этоксиметилхлорида (0,69 мл, 3,89 ммоль) в безводном DMF (7 мл) в атмосфере аргона при 25°C добавляли порошкообразный калия карбонат (896 мг, 6,48 ммоль) Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и водой (30 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (8-58% EtOAc в гексане) с получением этил-2-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетата (200 мг) в ви де масла.
Стадии 2-6.
Действуя, как описано в примере 1 выше, но заменяя метил-2-(тиазол-4-ил)ацетат на этил-2-(2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2H-тетразол-5-ил)ацетат, получали пару диастереомерных, указанных в заголовке, продуктов (приблизительно 1:1), стереоконфигурация которых была задана произвольно. Оба продукта очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде почты белых твердых веществ.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): Изомер 1: δ 8,50 (с, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H), 7,31-7,56 (м, 3H), 7,01-7,24 (м, 4H), 6,04 (д, J=7,87 Гц, 1H), 4,64 (д, J=7,88 Гц, 1H), 4,10-4,14 (м, 1H), 3,46-4,00 (м, 4H), 1,35 (с, 3H); Изомер 2: δ 8,31 (с, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H), 7,31-7,56 (м, 3H), 7,01-7,24 (м, 4H), 5,99 (д, J=7,75 Гц, 1H), 4,48 (д, J=7,72 Гц, 1H), 4,19-4,23 (м, 1H), 3,46-4,00 (м, 4H), 1,42 (с, 3H); ЖХ/МС [M+H] = 652,2.
Пример 202. Синтез (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (329 мг, 0,539 ммоль) в i-PrOH (1,6 мл), MeOH (1,1 мл) и H2O (0,8 мл) добавляли порошкообразный LiOH (111 мг, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего летучие органические вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли H2O (12 мл). pH водного слоя доводили до ~ 3 с применением 1 N водн. раствора HCl и экстрагировали с применением EtOAc (3x12 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением трет-бутил (2-хлор-9-((2R,3R,4S,5R)-4-этинил-3,4дигидрокси-5-(гидроксиметил)теmрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-6-ил)карбамата, который непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Раствор трет-бутил (2-хлор-9-((2R,3R,4S,5R)-4-этинил-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тет
- 151 046381 рагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (0,539 ммоль) соединяли со смесью DCM (1 мл) и TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем ее упаривали. Остаток соединяли с DCM (10 мл) и снова упаривали (повторяли 5 циклов). Остаток дополнительно сушили в вакуумной печи в течение 18 ч с получением неочищенного (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диола в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 3.
В высушенную в печи колбу загружали неочищенный (2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин9-ил)-3-этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4-диол и сухой триметилфосфат (2,5 мл) в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 0°C с последующим добавлением по каплям раствора метиленбис(фосфонового дихлорида) (673 мг, 2,7 ммоль) в сухом триметилфосфате (1,1 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, после чего по каплям добавляли раствор карбоната триэтиламмония (1 М, 1,9 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C, а затем перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт дополнительно дважды очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемой (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты (34 мг) в виде светло-коричневого твердого ве щества.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): δ 8,75 (уш. с, 1H), 6,07 (уш., 1H), 4,86 (уш. с, 1H), 4,31-4,61 (м, 3H), 3,20 (с, 1H), 2,54 (уш., 1H); ЖХ/МС [M+H] = 484,0.
Пример 203. Синтез (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензилαмино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты
Стадия 1.
В атмосфере азота раствор (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-этинил2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-6-ола (14,48 г, 32 ммоль) (получен с помощью способов, описанных в Hulpia, F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1970-1972) в уксусной кислоте (130 мл) охлаждали до 14-17°C и обрабатывали уксусным ангидридом (32,01 мл, 341 ммоль, 10,7 экв.) и концентрированной серной кислотой (576 мкл, 10,8 ммоль, 0,34 экв.). После перемешивания в течение 2,5 ч смесь разбавляли этилацетатом (по 200 мл каждого) и промывали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (25 мл), и объединенный органический раствор промывали бикарбонатом натрия (водный, насыщенный, 200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаточное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-3% этилацетат в дихлорметане) с образованием (3R,4R,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этинилтетрaгидрофуран-2,3,4-триилтриацетата в виде смеси аномеров и выделяли в виде белого твердого вещества с хорошим выходом (9,5 г, 55%).
Стадия 2.
В атмосфере азота 2,6-дихлораденин (2,91 г, 15,4 ммоль, 1,01 экв.) и N,O-6uc(триметилсилил)ацетамид (4,87 мл, 19,6 ммоль, 1,29 экв.) в безводном ацетонитриле (90 мл) перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли раствор (2R,3R,4R,5R)-2,4-бис-(aцетилокси)-5{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}-4-этинилоксолан-3-илацетата (8,2 г, 15,22 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) с последующим добавлением по каплям триметилсилилтрифторметансульфоната
- 152 046381 (3,67 мл, 20,3 ммоль, 1,33 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение десяти минут. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), и объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-30% этилацетат в дихлорметане) с образованием (2R,3R,4R,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата в виде белого твердого вещества (8,2 г, 81%).
Стадия 3.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (1,6 г, 2,4 ммоль) в безводном THF (25 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали уксусной кислотой (0,192 мл, 3,36 ммоль) и фторидом тетрабутиламмония в THF (1 N, 3,36 мл, 3,36 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-50% этилацетата в гексане) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3,4диилдиацетата (0,88 г, 86%) в виде белой пены.
Стадия 4.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран3,4-диилдиацетата (100 мг, 0,233 ммоль) в триметилфосфате (4 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали вторым раствором метиленбис-(фосфонодихлорида) (116 мг, 0,467 ммоль, 2 экв.) в триметилфосфате (4 мл). После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 18 ч. Медленно добавляли бикарбонат аммония (0,7 М водный TEAB, pH 8,5) при энергичном перемешивании до тех пор, пока не переставал выделяться газ. После гашения добавляли NaHC.'O3, (насыщенный, водный; 5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали дихлорметаном, подкисляли 2 N HCl до pH ~ 1 и экстрагировали этилацетатом (10x50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаточное масло подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3x10 мл) с получением (((((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9ил)-3-этинилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
Раствор (((((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты со стадии 4 (~ 90 мг) растворяли в безводном диоксане (8 мл), охлаждали до 0°C, затем обрабатывали диизопропилэтиламином (0,085 мл, 0,513 ммоль, 2,2 экв.) и бензиламином (0,036 мл, 0,33 ммоль, 1,4 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали с получением (((((2R,3R,4R,5R)-3,4-диацетокси-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3-этинилтетрагидрофуран2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты. Неочищенный продукт непосредственно применяли в последующем гидролизе без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт со стадии 5 растворяли в 1:1 MeOH/THF (2 мл) и обрабатывали LiOH (84 мг, 3,5 ммоль, 15 экв.) в воде (1 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем ее подкисляли до pH ~ 1 с применением 2 N HCl и упаривали. Полученную реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом в воде 1:1 с 0,1% TFA (4 мл) и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты в виде белого твердого вещества (9,2 мг, 7%) после лиофилизации.
1H ЯМР (D2O) δ 8,63 (с, 1H), 7,41 (м, 5H), 6,07 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,37 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,25 (д, 1=11,5Гц, 1H), 3,21 (с, 1H), 2,38 (т, J=20,0 Гц, 2H). ВЭЖХ: Rt=17,2 мин, 97,9%. ИЭР-МС для C21H24ClN5O9P2 рассчитано 587,07, найдено 586,8 (M-); ИЭР-МС для C12H9ClN5 рассчитано 258,05, найдено 258,4 (фрагмент M-рибозы).
- 153 046381
Пример 204. Синтез ((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(6eH3HTaMUHo)-2-xnop-9H-nypuH-9-un)-3^TUHun-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)фосфоновой кислоты
Стадия 1.
В высушенную пламенем круглодонную колбу загружали диэтилгидроксиметилфосфонат (780 мг, 4,64 ммоль) и триэтиламин (0,838 мл, 6,031 ммоль, 1,3 экв.) в безводном дихлорметане (20 мл), охлаждали до -78°C и обрабатывали по каплям трифторметан-сульфоновым ангидридом (0,847 мл, 5,10 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, пока реакционная смесь нагревалась до 0°C. Через 30 мин реакционную смесь выливали в эфир (предварительно охлажденный до 0°C) и фильтровали кристаллический осадок. Затем фильтрат промывали последовательно водой (1x100 мл), 1 М HCl (1x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x125 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением неочищенного (диэтоксифосфорил)метилтрифторметансульфоната, полученного в виде желтого масла, растворяли в безводном THF и этот раствор непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пyрин-9-ил)-3-этинил-2-(гидроксилметил)тетрагидрофyран-3,4-диилдиацетата (350 мг, 0,815 ммоль) и (диэтоксифосфорил)метилтрифторметансульфоната (294 мг, 0,978 ммоль, 1,2 экв.) в THF (20 мл) охлаждали до -78°C и обрабатывали по каплям LiHMDS (1M в THF; 0,980 мл, 0,978 ммоль, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1,5 ч реакцию гасили твердым NH4Cl, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-100% этилацетата в гексане) с получением (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пyрин-9-ил)-2-(((диэтоксифосфорил)метокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (140 мг, 30%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3.
Раствор (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-дихлор-9H-пyрин-9-ил)-2-(((диэтоксифосфорил)метокси)метил)-3этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (85 мг, 0,147 ммоль) и диизопропилэтиламин (40 мкл, 0,235 ммоль, 1,6 экв.) в безводном диоксане (8 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали бензиламином (19 мкл, 0,176 ммоль, 1,2 экв.). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали с получением неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пyрин-9-ил)-2-(((диэтоксифосфорил)метокси)метил)-3-этинилтетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (93 мг, 96%) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Неочищенный продукт с предыдущей стадии растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) и по каплям обрабатывали бромтриметилсиланом (0,24 мл, 1,8 ммоль, 12 экв.). После завершения добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и гасили водой (5 мл). После перемешивания в течение дополнительных 2-3 мин раствор экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали с получением ((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2хлор-9H-nyрин-9-ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрaгидрофyрaн-2-ил)метокси)метил)фосфоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. Это неочищенное твердое вещество растворяли в абсолютном EtOH при 0°C и обрабатывали KOEt (51 мг, 0,61 ммоль, 4 экв.) в одной порции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем ее подкисляли AcOH (0,52 мл, 0,91 ммоль, 6 экв.) и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и сушили лиофилизацией с получением ((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пyрин-9ил)-3-этинил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)фосфоновой кислоты (6 мг, 7%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (д2О) δ 8,41 (с, 1H), 7,19 (м, 5H), 5,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,82 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,79 (д, J=3,8 Гц, 2H), 3,57 (м, 2H), 2,98 (с, 1H). ВЭЖХ: Rt=7,19 мин, 97,5%. ИЭР-МС для C20H21ClN5O7P рассчитано 509.09, найдено 509 (M+); ИЭР-МС для C11H8QN6 рассчитано 258,05, найдено 259 (фрагмент M-рибозы).
- 154 046381
Пример 205. Синтез (((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(бензиламино)-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокси-3дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)метил)фосфоновой кислоты
Дов бде
4. aq. LiOH, THF, ШОН
Пример 205
Стадия 1.
В атмосфере азота охлажденный льдом раствор (3aR,5R,6aS)-5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилдигидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6(5H)-она (6 г, 14,1 ммоль) в безводном THF (100 мл) обрабатывали по каплям 3M метилмагнием хлоридом в THF (5,9 мл, 1,4 экв.). После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали до 0°C и гасили насыщенным водным хлоридом аммония (10 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (80 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (1x50 мл), и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-30% этилацетат в гексане) с образованием (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6триметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]диоксол-6-ола в виде светлого вязкого масла (4,2 г, 67%).
Стадия 2.
В атмосфере азота раствор (3aR,5R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметилтеΊрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6(5H)-она (2,25 г, 5,08 ммоль) в дихлорметане (35 мл) и воде (3,5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали трифторуксусной кислотой (15 мл). Через 2,5 ч добавляли насыщенный водный NaHCO3 до тех пор, пока pH раствора не достигал ~ 8, и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенное масло подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3x5 мл), разбавляли дихлорметаном (45 мл), обрабатывали пиридином (12 мл), уксусным ангидридом (4,77 мл, 50,83 ммоль) и каталитическим 4-DMAP (142 мг, 1,17 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (по 200 мл каждого) и последовательно промывали насыщенным водным NH4Cl (3x100 мл), 0,5 N HCl (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x120 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаточное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем (0-30% этилацетат в гексане) с образованием (3R,4R,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метилтетрагидрофуран-2,3,4триилтриацетата (2,1 г, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадии 3-6.
Действуя, как описано в примере 203 выше, но заменяя (3aR,5R,6R,6aR)-5-(((mретбутилдифенилсилил)окси)метил)-6-этинил-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3Д][1,3]-диоксол-6-ол на (3aR,5R,6aS)-5-(((mрет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметилди-гидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол6(5Н)-он, получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (д2О:ДМСОД& 6:1) 8,46 (уш. с, 1H), 7,23 (м, 5H), 5,84 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,45 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,12 (с, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,54 (м, 1H), 2,18 (уш. с, 2H), 1,31 (с, 3H). ИЭР-МС для CH;4Cl\,O.P; рассчитано 563,1, найдено 562,1 (M-).
Пример 206. Анализ количественного определения 1: ингибирование фермента CD73 in vitro.
Для измерения активности растворимого фермента CD73 рекомбинантный CD73 получали от компании R&D Systems, Cat. No. 5795-EN-010. Серийные разведения анализируемых соединений инкубировали с рекомбинантным CD73 и АМФ в реакционном буфере (25 мМ Трис-HCl pH 7,5, 5 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 0,25 мМ DTT, 0,005% Тритон X-100). Конечный реакционный объем составлял 25 мкл, а конечные концентрации рекомбинантных CD73 и АМФ составляли 0,5 нМ и 50 мкМ соответственно. Реакциям давали возможность продолжаться в течение 30 мин при комнатной температуре перед добавлением 100 мкл малахитового зеленого (Cell Signaling Technology, Cat. No. 12776). Через 5 мин при комнатной температуре на спектрофотометре для микропланшетов определяли оптическую плотность при 630 нм. Концентрацию неорганического фосфата определяли с помощью стандартной кривой фосфата.
Анализ количественного определения 2: ингибирование фермента CD73 in vitro.
Для измерения активности растворимого фермента CD73 рекомбинантный CD73 получали от компании R&D Systems, Cat. No. 5795-EN-010. Серийные разведения анализируемых соединений инкубиро
- 155 046381 вали с рекомбинантным CD73 и АМФ в реакционном буфере (25 мМ Трис-HCl pH 7,5, 5 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 0,25 мМ DTT, 0,005% Тритон X-100). Конечный реакционный объем составлял 25 мкл, а конечные концентрации рекомбинантных CD73 и АМФ составляли 0,05 нМ и 50 мкМ соответственно. Реакциям давали возможность продолжаться в течение 1 ч при 37°C перед добавлением 100 мкл малахитового зеленого (Cell Signaling Technology, Cat. No. 12776). Через 5 мин при комнатной температуре на спектрофотометре для микропланшетов определяли оптическую плотность при 630 нм. Концентрацию неорганического фосфата определяли с помощью стандартной кривой фосфата.
Данные IC50 для обоих анализов приведены в табл. 2. НО означает не определено.
Таблица 2
Пример № | Соединение | Анализ 1 CD73 IC50 (нМ) | Анализ 2 CD73 IC50 (нМ) |
1 | о nh2 Ч 40Н ν^Λμ Да НО J О-д о А ήΛι (V >2 ......... —4·---- но' Ън | НО | 1,7 |
- 156 046381
2 | о NH2 оч Уон n^L, НО/ О-до О Un | HO | 147 |
3 | 0 »2 0 Уон N^X %.........../ / | N Λ yy^^xy HO OH | HO | 1 |
4 | 0 NH2 О У OH |sr X yy < Il N Л^С! ^УуХн^ Oh | HO | 0,5 |
5 | о мн2 о Уон ы X yy <z Ύ, ®Лхо7ЛЛ| ci-^/X Y Y Ю | HO | 4 |
6 | 0 0 <YH 7% HO J O“-w o N-Y ° нс? Ън | 52 | HO |
7 | O NH2 OX У OH N-^X, % / ,// у X N ио ibAolA/a О ХУ N 4' < % Htf ΌΗ | HO | 8 |
8 | 0 NH2 о У-он hk X Ъ< < Д 1 но/ o n^nXc| У ХУ u HO OH | HO | 2 |
- 157 046381
9 | o nh2 О y_Q|_| W Ο ΐ Д/ °Лх°у ^N^CI 0 f J H0< ЬН нм^ | НО | 0,17 |
10 | о ΝΗ2 О V-0H hk/L >7 НО / Ovo/^N^CI о £ I —/ но Ън | но | 0,26 |
11 | о nh2 О у_он N 1 Н <z J 1 ™ Ν%=1 °. О АА л—/ НО ОН Z^'N tt -о | но | 0,06 |
12 | О NH2 о У-он г*и ъГ но /о-у 0 n^n^4c| з 0 ^0 V/ но' Он HN 1 | но | 0,1 |
13 | о nh2 о у~он n^-A у.............7 ”V°y Ho’i / —ξ но' Ън о | но | 0,3 |
14 | $ 0^0 сА ^-о 1 ft °'’ 1I L ° | но | 0,6 |
- 158 046381
15 | О NHj О У-ОН ы 4 ъГ <20 но' Ън | НО | 20 |
16 | О МН2 О У-ОН У уГ HO/°-^oy^N^ci но' Ън | но | 24 |
17 | О ΝΗ2 0 У ОН n4x ьГ <Ду Н° N^CI но' Ън | но | 347 |
18 | У ,S о Т 0 У ОН N-^Ух н fl! Ϊ уоу °“А ОyN'^N^CI £ 3 ^эЛ / но' Ън | но | 0,3 |
19 | о nh2 0 У-ОН 1\кУх ь< Ш но у о-ж о Ν\Λα 0 С/ И -Z ц Г< Уч LJ пи Un ~^y^N 1 | но | 0,2 |
20 | о nh2 уУн Уу-ν,ο ПМАС1 о у J ^=9-4__/ Чу^^ но' Ън y^-N а | но | 0,2 |
21 | О ΝΗ2 0 У-ОН N-^Ux уЧ с 1ι J^y °”уоу A^ci 0 1J ^*Лу Уу- но' 'он H0-4N 1 \г~У | но | 0,3 |
- 159 046381
22 | 0 ΝΗ2 о Χ—он н Jx А......../ f | НсГу b-τι Q _N hf^CI О Л-ч ь~~7 НО ОН о | НО | 0,3 |
23 | НО νη2 о '>=О ы А e li ϊ НО 1 О— _ Ν·% .ι-ίΑ, F \7 n^ci рД-f/A / но' он | 5 | НО |
24 | ϋ)— Z j3°x хО 41 Л г θ o' 1 \/...... А Ат Α~^2Ζ м о | 1,8 | но |
25 | но νη2 0 \=О Αχ Ут\ С ιίι но Ад 0 nAnAc| // \ / 1 Ч В·*·** ? но' Он | 7 | но |
26 | о nh2 Ολ Аон Ν^Αμ Ьл <ζ 20 Н0 °Д0 SO но Он | 58 | но |
27 | но νη2 Q V=O |sj Χχ............/ HO Ολ,οΑ^Ν^ΟΙ nA но Он HNxO | 18 | но |
- 160 046381
28 | О 0^,0 ill ? η o'L^ ° [ о I о | 3 | HO |
29 | ноч nh2 /..............\ с 1ιχ HO O-woyqANAc| €Α^Αο он | 2 | HO |
30 | л но NH 0 ™О |\| Н0Ц°^0уМ^1<^С1 4 # —% ч Υ-Υ но он | HO | 5 |
31 | НО Х'А о У=о >7< <ζ Υ 1 H°J °~y°yN Ν οι А/ но он | HO | 2 |
32 | имх-^^ОН НО ΗΝ °Х Ао N-^Д., у.........../ с ϋ Н Γ\θ^Υ°7^ xsz но Он | HO | 3 |
33 | НО ^NH 0 V=o ^ύ^^ί\ι Л7\ f J ) HO I °VvN nAci О = Д / xsz но Oh | HO | 2 |
- 161 046381
34 | ыкГ о он Μ γ НО-^\^О Ν ° “\-°У \\ zj ~~ц·· 3 .......t HO 0H | но | 2 |
35 | jOH 0 ОН ну \*H H0AA0 0 -Ж ο N ^N^CI О м-< HO OH | но | 4 |
36 | л7н 0 OH HN У H0V° Μ 0“”Л,0 M1 3 //' 2ζζ>»4—1 Η0 &Η | но | 4 |
37 | но ν-χ ζ-^ΟΗ 0 он II L ГкА ηο-'ΜΜ^ο (ΥΝ ^ν° γΝ но Ьн | но | 6 |
38 | ,0. UKI о он н7 1J L· ькМх но^ЧМ^о f | N Ζ но Ьн | но | 3 |
39 | z\^0^ о он II 1 hk Jx HO'-'VMND ^/ γ Ν /Μ'°Αχ°γΝ'Λ'Ν^ι но он | но | 3 |
- 162 046381
40 | ОН О ОН НГ?^ЧЗ JJ A А НО-ДА=О <R | N /=¾^ °~^y°y>N N^CI но Ьн | НО | 3 |
41 | о ο-χΧ^^· X о J О Χΐ'Ό X II г ,1, I °Ко ill zn О \ Д | но | 0,6 |
42 | <yJH 0 он И L IX As, но // у N /ААу «Άι _________f H0 Он | но | 1 |
43 | 0 OH ΗΝ^^-ΟΗ jj Γ hL Jx °Λ/ΟγΝ lAci ~——А—/ ' НО Он | но | 2 |
44 | Д/Он о Hhr ох Дон n^Am но/ °~\x.O4JM'^'Nii^CI НО Он | но | 62 |
- 163 046381
45 | 0 HN^ o. VoH IN_X, K/\ c jFji НО у ο-χ O^^hT^CI о но он | но | 1 |
46 | н^х> о N о, Voh ν^Αμ v/ (ζ Η ι HO/O^^Q^I n^qi Ηΰ' Ън | но | 1 |
47 | <^0H О Ν Кон n^-L, ν/ К n '^=*K--Ζ НО' Он | но | 2 |
48 | о 4/7 о /........ \ / ' X .о- ° J х ^^7 'Ό 1.0 1/1 1 сг'о 7^ | но | 0,5 |
49 | 0 /— NH.2 yj“° НО уО—« q F3c^p4 : НО Он | 273 | НО |
50 | о NH2 v/0H Н0~ Он | 3 | но |
- 164 046381
51 | ΝΗ·2 Ν <ΖΥ 1 УЛ он о-л 'ΌΗ 7 у-ОН J[ Он Cl | 3 | но |
52 | nh2 N^X // J N J N Cl ОН О-Д 'OH \\ Л—У VOH iff OH / -/ q HI MeO u | 4 | но |
53 | /X Л^и ί z/ 2 g J О \ o-z t MP O \> о I о | но | 0,3 |
54 | Ο NH2 о Voh hu JL Wf <z Ίι ? o Ж/ оДЛ/АмА:| HO i \ ......................../ Htf Ън | но | 0,2 |
55 | o.^/°H O^/O /=N X yyyx /*У-- M Ή ζηο он Ύ Cl | 35 | НО |
56 | ο νη·2 Ο V-ОН Кк Αχ ' W^ci 77 но' Ън | НО | >200 |
- 165 046381
57 | o nh2 о V-он ы к Sy < & жΝ с| но' 'он | но | 103 |
58 | но SkC ./У Ук НО / О - ixi'^'^q । НО он | но | 1,6 |
59 | Ph CO-jH μ \ т г—~ГЧ Li HO2Uo-2f/NyYN^Ph ---- 2 ·, N N НО ОН ] CI | 1 | но |
60 | Ph СО2Н N кА N к но2с YN\Af Ύ 1 =.....дД............./ 1 IL о но он I CI | 3 | но |
61 | ΗΟ2(?^Ο^\^Ο^Ν уХу N ^JT 3 Νχχ,Ν А НО ОН Ύ CI | 1,5 | но |
62 | Ph—\СО2Н ^_N н но2с ^o'^s^s*N Y^Sf S4 но он к ц ci Чк | но | 2 |
63 | Ph—\ СО2Н |_| Н°2С^А2Ч°УМ y^nV — - Νί^χΝ но он ] [ η ci кк | но | 1 |
64 | Ph со2н н HO2C^O^Y^°k*N уАу N к^хО =^дд и -.Л НО ОН ] CI | но | 3 |
- 166 046381
65 | Ph^C02H Γ\η0Η НОгС^О^4/ T^Ny^f --* - s N^/N HO OH ] Cl | HO | 1 |
66 | Ph [ CO2H ^r=N ] ho2c^o^4y°\^n %ΛγΝ —* ; 2 N ^.N но Он ] Cl | HO | 0,3 |
67 | Ph 1 CO2H H ( I ,-*< 0 N НОчС О л Γ* ,τ i 2 ______ 1 1! F --° ' : _ |\| N HO OH ( Cl | HO | 0,8 |
68 | Ph I CO2H y—— |S| |_| ί Π HOaC^°i^oTNv^N'^^ z 2 N-4/N HO OH ] Cl | HO | 0,8 |
69 | Ph Lco2h h HOgC^o^^0^ N γ^γ N' (2) ....................... : У f—i HO OH I A // ci | HO | 3 |
70 | Ph I CO2H /τζζΝ |-| HO2C^O'^4f°y,N N ..................Г,;; \ / 1 jjj но он ''~|Z Cl | HO | 1 |
71 | HO XNH ox )=O N-^L, Ъ< < J Ϊ но 1 °Ύ°νΝΛΝ% /==( ......... Д J но' Oh | HO | 6 |
- 167 046381
72 | Ph k/C°2H n /=1 н у N N VA —/¾% но он У (\ \ ci Kj/ | но | 3 |
73 | Ph ί 0Ο2Η /=N μ ΗΟ2Ο^Ο^^°Ύ N y^y N — £ Νί-χ-Ν НО ОН \ CI | НО | 1 |
74 | Ph 1уо2н |м Ho2c^O'^y°yN уМ''-р н6 Ьн Νΐγ Cl | НО | 2 |
75 | Ph I co2H ( A Ηθ2ο^ο^γ °y N y^y N — - - N ,N HO OH ] Cl | но | 0,6 |
76 | Ph I COnH ,—ki ., kN^,CO2H но2с о у / i if но Ьн Νΐγ Cl | но | 6 |
77 | Ph I COoH J— Ы u HQ2c^o^QyN y^y N но Ьн Ny Cl | но | 2 |
78 | Ph ί 0Ο2Η /-=14 |_| но2с^о'^<°у N y^y N -- 14 x но он 1 Cl | но | 2 |
79 | Ph~=co2H N yy 3ч. χ-%. ζθ\ κι V N. / HO2C O^Y ν*Ν4^Υζ —-ж \ / 1 1' - - 3 ·, ΝίχχΝ НО ОН 1 Cl | но | 4 |
- 168 046381
80 | Ph—v CO2H y3=N H02C^0^7°y*N aA ^*4...............( N -.A но он A Cl | HO | 2 |
81 | Ph ICO2H N | kA χθχ. κι L Ns. HO2C^O^7 y*NY(f \\ 2 2 N /N HO OH Ύ Cl | HO | 0,4 |
82 | Ph I co2h । Η020^0^70ν·Ν γ4γ-Ν У ...... 2 1- |\| , I ’ но он ..... А Cl | HO | 2 |
83 | Ph ί СО2Н ^=Ν μ HO2C^O^/O>*N γ^γΝ \~7 — 1 ·, |\| N НО ОН \ Cl | HO | 1 |
84 | Ph l θθ2^Ι ^_|sj |_| i | но2с^оу^°уыуУ^м^/^У _ . ·, Νί^/Ν но он J Cl | HO | 3 |
85 | F Ph l СО2Н /-=Ν |_| ί у HO2C^O^7O7^n . ., N N HO OH \ Cl | HO | 2 |
86 | Cl Ph /¼ l\ CO2H .—n |_| । η As. ζθ\ n ks HO2C'O'A^ T^Vlf — ’ ’. Ki - - но он A Cl | HO | 1 |
- 169 046381
87 | Ph ^^.Cl LcO2H H f j HO2C'^Ox^y'°y-N yAf N ................1 K.N но он у Cl | HO | 0,6 |
88 | Ph—л QOjH /= Ν 1 ~i HO2C'^Ox^4/°'yNyA'N —1 N-/N HO OH У Cl | HO | 1,2 |
89 | Ph—x CO,H । x 0 n V N HO2C 0^- 1 / —' rL N HO OH Cl | HO | 1,1 |
90 | Ph—\CO2H y\ H02C^0'^4V°'y N xAyN —-:.................1 N N но Он У Cl | 0,9 | HO |
91 | Ph—\ CO2H /=N H HO2CXO^°y N ΑγΝ Ά) =4b_J _/ 1 V1 L.—J но Oh \ Cl | 0,3 | HO |
92 | Ph^ CO2H /=N н Λ кЮ2С^О'2у°>'НуАуМ'^^ · ·, hl -X. x N но он У Cl | 0,8 | HO |
93 | Ph CO2H _ N u НО2<Ао-УУ y,N γ HO OH Ny Cl | 1,7 | HO |
94 | ph—, CO2H ^—hi |_| \ / H°2C^°Ai^N y^n но Он У Cl | HO | 5 |
- 170 046381
95 | Ph— CO2H H Ho2cXo^Y°y N γ^γ^ --i N<;xN но он Y Cl | HO | 7 |
96 | Ph:—\ COjH ^r=N HO2C^OX^VOV·N γΚγΝ -..........i NiyN но он Y Cl | HO | 3 |
97 | Ph—. CO2H H ΗΟ2Ο'^Ο^γ°'γΝ γ^γΝ -^OH =^7—i N^N HO OH I Cl | HO | 2 |
98 | Ph—, CO2H ^—hl hi HO2C^O^^°^N γ^γΜ *γ^ΟΗ —; у N ^>x N но он Y Cl | HO | 2 |
99 | Ph I CO2H ^__hi Η020^0^^°γΝγ^γΝ ^OH — : i HO OH .....T Cl | HO | 6 |
100 | Ph I UU2r1 rrzzN Г \ .,ni । — : _ N . N HO OH Y Cl | HO | 2 |
101 | Ph „ OH \CO2H Г )-.,/ Η02(Τθ'^4γ0γΝ γ^γΝ — - но он Y Cl | HO | 1 |
102 | p \co2H YyJ’H HO2C^O^Y^°YN ^Λγ n-J —— 2 . N--..N но он Y Cl | HO | 1 |
- 171 046381
103 | Ph НО2С^'О'^у°у N γ^γ·N I ---x Nx;?,-n OH HO OH ] Cl | HO | 3 |
104 | Ph I COgH ^=n kk н°2с^схуоуN yhrN v Ηό Ьн Νΐγ Cl | HO | 2 |
105 | Ph CO2H 1 ho2c^ox*\'°>-n N X? HO OH ] Cl | HO | 2 |
106 | Ph _ V n / л H /Д θν'ο'Χ уN JvN —X / v J, /NH -, N HO OH T Cl | HO | 296 |
107 | Ph 1 COoH _м и г и nV П \ Й к 2 0уN |\| Ц Я—111.Д |^| но Ьн Ύ Cl | HO | 506 |
108 | Ph (CO2H H £J Eto/Mo''·'4/ yN'V>r'N'^|/ \................./ 1 y, Cl — - ' N^/N но он 1 Cl | HO | 3 |
109 | Ph i СО2Н y=N |-| у H BOaC-^O^^y0^ N N но Ьн Νΐγ Cl | HO | 284 |
- 172 046381
ПО | Х-О \со2н н — ; - Ν— но он \ CI | но | 3 |
111 | х^о [1 ,N F \СО2Н н Г | ho24ozV°yn v/f N =4—ί N -.А НО ОН ] Cl | но | 2 666 |
112 | л/ ξ^0Ο2Η /-ζχΝ |-| jj у ho2<Xo^'V°N^ ν\(Χ/Νχ/^ — - ίχΝ НО ОН 7 Cl | но | 1 357 |
113 | о VNV° HO2C^Ox^°^NyK^NH2 HO OH Ύ Cl | 331 | НО |
114 | CZn-^jO ГТ-^bl |-j X ζΟχ m к hk но2с^ЛУ^Х 7^NV|f \ / .........г Ν4χΝ HO OH 1 Cl | 177 | НО |
115 | CX-OH Η2ΝΛ°χ°ζ·ΝγΛΝΛ но' Он Cl | 135 | НО |
116 | O^NH.2 Η2ΝΛ°Χ°/Ν4γΝΧ) о ^=Л—{ Ν'-. Л ' НО ОН Ύ CI | 8 049 | НО |
- 173 046381
117 | !—-Η |_| H°2C^°^(Qy Ν уЦΝ но 0Η ] CI | HO | 58 |
118 | 9θ2^ ^=Ν |_) ί/^Ι но2с Ν Ν — ' 7 Μ но όΗ 1 CI | HO | 48 |
119 | 0 OVe-Ph к1 /'''''Ο ΗΟ2Ο^ο^ν°^Ν y^fN ЗУ''—1 ----' J j μ ...... - - Ny..·^ HO OH \ Cl | HO | 4 612 |
120 | OyOH Уб OH \ Cl | 4 628 | HO |
121 | О NH2 0 3— OEt N Ух yy 3ypN н+,ί ° -y>y/γ N+ 3 \ θ но он | HO | 1 711 |
122 | О NH2 ох Voh n^A„ Ъ< О ϊ НО J о-д Q N^N<yf.NH2 ζ \ -^S. 7 © у/ но он | HO | 40 |
123 | О.рОН уон θ λ=Ν MyN lyNH2 3? .......ч N^x^l Зю он у Cl | 71 | HO |
124 | CO2Et N Уу yy-yV-Jy-^ 0 N ^H0 &h У Cl | 27 | HO |
- 174 046381
125 | о 0. %ОН χ °XXN^N^CF3 ntf Он | HO | 235 |
126 | о Z<V-Z4^ ,,Ο 0 J γ r 1 X ° ιΑ Ο^Ο [Γ 1 ''ΰ) | HO | 9 |
127 | ο νη2 Ο ΆθΗ ьк А χ е XI HO Jo^o Ν-Λχο но' он | HO | 170 |
128 | 0 ΝΗ2 0 —OH %_/ ¢(1 'Ν fj.- NA,C| s ^*4—I но' Oh | HO | 6 |
129 | pikJL S-O /—-N |_| HO2C^O'^^Q'^N4^^'N Xj? HO OH I Cl | 1 580 | HO |
130 | о HN^ °ь40Н X hoJ o-y 0 A4 XX^ но Ън | HO | 0,36 |
- 175 046381
131 | Ο ί я hOH К/ м| Ί ДЛдд KfAci о | \ нО Ьн HN^J^ | но | >100 |
132 | О О О '/—ОН Ν у_/ с Ίι ?н ™ / D^Ov nAnA3I о | у Км'^^7 НО Ън HN | но | но |
133 | О \ о О /—ОН К/ f NH но J о nK γΚ у у о о U но^ он Hl^jj | но | 7 |
134 | о о 0 у—ОН W С NH но / о—» о nK Ζ=Κ γ У о о I J НО' ОН ΗΝκΖ | но | 16 |
135 | о νη2 Q у_0|-| у.—-У но J o^L 0 νΚ z==K у У о q I у Км7^ НО Он Hhyjj | но | 91 |
- 176 046381
136 | θ ' NH О V-OH J AX f V n HO J η N—J. J -^Y f Cl o MU JYm HO OH HhLA | но | 0,24 |
137 | Ο HN' 0 V-OH hk Ад *\ πι юА-у νΑ4ι Q А /у КА-^ но он | но | 0,31 |
138 | О у—ОН N J У~/\ γΖΝ НО J О—» η Ν-Λ U ΑΖ νυγ νΑγ, о 4 Л =«й*4А ΚιΑ^ но он ΗΟ_ζ^Ν' Ц А/ | но | 0,15 |
139 | О Ан q У—ОН Ад 4 Ί/ Ν А/ ν°χ/ А о I J Аы7^ но он ηο·^τα | но | 0,13 |
140 | Q Άη V>0H 2Мм Г Д \ N НО / О—» η N-Λ J =Д Y / N CI о \j\ ' *==<Л / ''C-ki Н(5 ОН HN 1 V. | но | 0,29 |
- 177 046381
141 | Ax NH 0 у OH N J Ύ N HO o nA I ' / N Cl ο \\ \ / KN HO OH HN | но | 0,23 |
142 | о AH у—/ сУГ sOZ °A° nAnAc| У. Κι ~~~—ι X-_/ нс? Oh | но | 5 |
143 | _K®I n'l J ° X χ I L ° Ο'' | но | 13 |
144 | 0, NH,> о Дон ы J нсЪъ VJ‘ НО/ о-д 0 Ы N ' С| 1к хД И— IIX 1 |_|^у | но | 1 |
145 | о nh2 О * ОН N - ; у ' N у /од.о ДА ' ” 1 ю он | но | 108 |
146 | (Д° %Ду° iiji Q о \ / //~* Ά*1 XL А I /“-”2. кэ Q | но | 0,41 |
- 178 046381
147 | o hiX О V-OH JL, %.........../ / N \ ,0 f ,//, °« О Уч HO OH HN ft | но | 0,58 |
148 | o HiX 0 Уон N X. %..........X C Ί| N ™> 'XγΝ^Λ p I J —X ( ΚιΧ7 но | но | 0,08 |
149 | Ο ΝΗτ C) '/—QI I N . 1 --f____‘ 7ι N НоХд o .Хм J'CJ о ' =-Δ НО ОН | но | 0,11 |
150 | ΟχΥ> I cry0 X χ σ' %Χ2 zy^~S Q | но | 0,16 |
151 | 1 I Ο ΝΗ Ο Ύ Oil Ν. ί X' ϊ J но /Од ο 'У α о \\ —-а / _Χν ΗΟ ΟΗ | но | 0,25 |
- 179 046381
152 | 0 NH2 <) '?—ΟΙ 1 N λ д__ ΟΓ ' N h77oA-o/n'nJ'c' о \ / „Кы но' он | но | 0,05 |
153 | 0 HN А q он nA ’Η---V И А А /0~д о ,N 'nAci ц Ά \ / С J у -} ——г / но он ΗΟ^^Ν | но | 0,48 |
154 | оч νη2 О VoH N Ах Ь( Ш но/ о-л о n^n^ci 0 С χχ ~~—**4— уа*7 но ί )' χΝ_/ | но | 2 |
155 | о инг Q у—QH ,А Ъ< < J 1 ' '’у.О yN IT'ci о АА ~ч л HN но он но ϊι ) N—sZ | но | 2 |
156 | □Me МрО— к''—> о X=J Nl 1 О VoH N _ А ну О-Д □ ^N- N'- -С| о -—-А ' %Ν но ин | но | 0,14 |
- 180 046381
157 | o nh2 о Voh W < J Ί O' \ r- / nd он HN^J) | но | 0,37 |
158 | O NHj о У-ОН N_X, M 31 Ϊ H0 ν Ύ NH --—,Δ--/ N HO' t)H | но | 8 |
159 | o. ,o ''S'’ C J к / ο γ7 М==у о %-он ы А Μ <Τΐ НО; J О—1· л ΝΆμΑ-, υΎ ” ci но он | но | 476 |
160 | о HN· О 7—ОН N XL χΎ f μ Ν но/Хуо N'4/ci Α .................... \ / о у) у —и| J нс? 'он | но | 0,31 |
161 | о νη2 0 -—ОН hk J * J j НО / 0 о N-U N 7 w^\ / н« но он | но | 561 |
162 | О NH2 О 7—ОН N XL но / >Aci Y У о | J ——шЛ—( Ч/~~ не он Ό | но | 0,42 |
- 181 046381
163 | 0 Ο о Дон м Jx у/ < ll N 1 / ) ( нО 'он | но | >100 |
164 | о nh2 0 V-OH N A w <Αι i ЕЮ? О-до N Л N AC| о | J =3—/ A-ы nd Oh Hfv3 | но | 261 |
165 | О NHj О / OH Nx Αχ % f <z Ai 7 Eto^ Ά N^^ci □ A =3...........J An no' Он HNv3 | но | 45 |
166 | О NH2 %— OH N Ax η-a < jfi □ C 3 =3-/ nd Oh HN \ kA | но | 145 |
167 | О NH2 Koh n^Ax НЛ / J 1 7 Д/N -Cl о ’A —3 / Аьг^ но Oh HN \ о | но | 139 |
168 | 1 11.,,OH О HN о X—он N A Сл °Д°умАмЛс| нА Ан | но | 14 |
- 182 046381
169 | 0 ΗΝ·^\ <5-<х Ъ~ОН Ун < Ji /У °γ/Αι s нб Ън | но | 162 |
170 | ο HN'^\ с^х Ά-он ν JL Ι Π\ \ J I л/М n ci НО Ън | но | 8 |
171 | о HN^X c-x Voh n^A.v1 O'-Λ < lij \ ~N'ci H(f Ън | но | 96 |
172 | 0 HN^V, с Ά-ΟΗ n x ? У /i N ζ7ογ/Α, (j =>4 / но' Ън | но | 6 |
173 | о 1 IN v-7 s-' Л0Н nAn L f' h 1 -N / О-д o N' n Cl P =X HO oi 1 | но | 112 |
174 | ο UN ^-- S%3”OH /V^N А / т\ Л N J O~X Q N‘ ''Μ'^-'.ζ,ι 0 3 / р3ссЛ^ ..........171 ΐ* | но | 17 |
- 183 046381
175 | 0 NH2 Voh N ' M γ Г__/ η N 7/7°-a о ,n N '' Cl о Δ ' hO он | но | 1 |
176 | / ° $ о w Г 11 i X ,o 1 ο ρΓ С/ Сд О | но | 5 |
177 | ~~С /? Ж'^ву 21 \ -*~- у θ,-Α^χ) 11 Cj^O | но | НО |
178 | о nh2 ' ОН '- о w / s/ г·'· '< κι I ’—7* N 11 । ' °~Д О *N^' N J 'CI ~~~—« V 1 1 ю он | но | НО |
179 | 0 NH2 е^л. V~OH N X-L / f fl Ή Н θΛί0/ Ч|<:^С1 НО он | 320 | но |
180 | О Nib C--X %—ОН N ГН' О '1 N /о-д O^.T'hrHi (Г =Г- Ϊ | 9 | но |
- 184 046381
181 | 0 Nbfe QtC 1Χλ N у О-дп N^n-Ac| 1Д =A— | 21 | HO |
182 | О NH2 C'-Ov A—он Y %_У у у 4N О· У ° υγ%/ HO OH | 24 | HO |
183 | Ο NH2 C^X У-ОН s^y/ f II ί Ο—* η Ν'^Ζ.,Ζχ 1 и—» θ N οι FsCO’^A hcT OH | 56 | HO |
184 | q n»2 C—-OH hk <z J'J N °A oJ^A^ci II - HO OH | 102 | HO |
185 | O4 OH NH2 C^X V-NH N Λ g y_ у J| ' N AA 0-^0^ N J Cl HO OH | 11748 | HO |
186 | о OH NH2 У”МН N У t>z z 1 i N °~Λ Ο N N 41 —_r\ / HO OH | 8833 | HO |
187 | уД2^ Ά·., лу i о о·' Az^z о | 10 | HO |
- 185 046381
188 | Ο HN- <ΎΓ XL/ Ol См ^>4.............1 но' он | 134 | HO |
189 | О МН2 Ν-χ. %—ОН Μ <ζ 20 /=/ “ΛΑ Ν'Λα Hcf Ън | 1851 | HO |
190 | 0 NH; N - /—OH N _ l· J ? ____ ° N c.i HO oi 1 | 9316 | HO |
191 | N'NH о nh2 N I ц 1 N--\ ^N-y4 °~\°7^^W^CI но Ън | 7 | HO |
192 | .ANH о NH2 N I « 1 | 25 | HO |
193 | cL V z^w g iiyA Άθ Го O' ifT\ // J/r T 0 | 263 | HO |
- 186 046381
194 | /~У s-γ L_ N MH2 О I HO °y ..O y^N^ ’CI | 336 | НО |
195 | S-У ' L,N NH2 /yAi HO °VyN^N^CI ho’ Oh | 236 | но |
196 | 11 ° y-z iU J /Г -л о Q. ' _>* C '- -X m д | 82 | но |
197 | 0 NH2 оч Лон N_l, FZ J ? psj 0\°ZN 'n'-'CI HjN A --/ Λχζ но Oh try | НО | 0,73 |
198 | О Г о о | 2268 | НО |
- 187 046381
199 | 0 NHz c--n. OH L У/ <ζ ΐίι у°-^умАьАс| чХ nd он | 5757 | НО |
200 | О NH; е-М X ΟΝ Ν' । у-/ ' 7' Ν Худ ° /N'JI νΛ° О о ХХ НО ОН ΗΟ’^^ηΧ]] L II | 6091 | НО |
201 | о i_^zXz ZVzmJ3 I 3-Τ'·ό С г t — X. .о 0 ххнэ ΣΖ 'Z v--' ;—' \ ί ~__/ ~ζ - Ζ χθ | 204 | НО |
202 | I о CL / I у О с® 1 АМ ΙΙί О ''Ό Г Cf .....V z Q | 148 | НО |
203 | о ηνΎυ но-р/ п м X Г\ /Г Ч НО (z fl NO ^N<>OI но Ън | 4,2 | НО |
- 188 046381
Пример 207. Активация направленного на опухоль иммунного ответа ингибиторами CD73.
Мышам C57BL/6 подкожно имплантировали клетки EG7. Соединение 9 (50 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации (N=10 на группу). Опухоли иссекали на 14 день и анализировали с помощью проточной цитометрии. Соединение 9 увеличивает % CD8+ клеток в CD45+клетках, как продемонстрировано на фиг. 1A (* означает p < 0,05). Мышам C57BL/6 подкожно имплантировали клетки EG7. Антитело анти-CD8 вводили внутрибрюшинно. в дни 1, 0, 5 и 10. Соединение 9 (50 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная со дня 1. Фиг. 1B демонстрирует, что деплетирование CD8+ T-клеток снижает эффективность (**** означает p <0,0001 по сравнению с Соединением 9+анти-CD8). Соединение 9 отдельно продемонстрировано большее уменьшение объема опухоли, чем комбинация соединения 9 с антителом анти-CD8.
Пример 208. Обратное развитие АМФ-опосредованной супрессии CD8+Т-клеток с применением ингибиторов CD73.
CD8+ T-клетки человека метили с помощью CellTrace CFSE и затем предварительно инкубировали с ингибитором аденозиндезаминазы и соединением 9 или носителем в течение 20 мин. Для оценки пролиферации T-клеток и экспрессии CD25 добавляли 20 мкМ АМФ. Для оценки продукции цитокинов добавляли 10 мкМ АМФ. T-клетки активировали посредством a-CD3, a-CD28 и hIL2. Через 4 дня пролиферацию и экспрессию CD25 оценивали с помощью проточной цитометрии, а уровни цитокинов в супернатанте измеряли с помощью ИФА. Значения EC50 определяли с применением уравнения кривой доза-ответ с четырьмя параметрами. Фиг. 2A демонстрирует EC50=11,6 нМ для пролиферации CD8+ Tклеток. Фиг. 2B демонстрирует EC50=9,6 нМ для активации CD8+ T-клеток. Фиг. 2C демонстрирует EC50=4,5 нМ для продукции IFNy. Фиг. 2D демонстрирует EC50=5,6 нМ для продукции Гранзима B.
Пример 209. Селективность ингибиторов CD73
Соединения по данному изобретению являются селективными в отношении CD73 и не проявляют пролиферативных эффектов. Применяя соединение 9, активность CD39 на клеточной поверхности оценивали посредством клеток K562, экспрессирующих CD39 и киназу-Glo человека. Активность рекомбинантных ENTPD2 и ENTPD3 человека оценивали с помощью анализа количественного определения малахитового зеленого. Каждый из ферментов CD39, ENTPD2 и ENTPD3 продемонстрировал значение IC50 > 10000 М. Соединение 9 подвергали скринингу на скрининговой панели безопасности Eurofins (Eurofins Safety Screen Panel) и панели разнообразия профиля киназы Eurofins Express (Eurofins Express Diversity Kinase Profile Panel). На панели безопасности 1/87 мишеней ингибировались на > 50% при применении дозы соединения 9, составляющей 10 мкМ. Фермент PDE3 ингибировался на 59% На панели киназы ни одна из 45 мишеней не ингибировалась более чем на 50%.
Кроме того, соединение 9 не проявляло антипролиферативного действия против трех клеточных линий. Жизнеспособность клеток EG7 и A375, обработанных 100 мкМ соединения 9, измеряли с помощью CellTiter-Glo через 3 дня. Пролиферацию CD8+ T-клеток человека измеряли с помощью проточной цитометрии после 4 дней обработки 100 мкМ соединения 9 с применением набора для пролиферации клеток CellTrace CFSE (CellTrace CFSE Cell Proliferation Kit). Фиг. 3A демонстрирует сопоставимый % выживаемости клеток EG7, линия клеток T-клеточной лимфомы мыши. Фиг. 3B демонстрирует сопоставимый % выживаемости клеток A375, линии клеток меланомы человека. Фиг. 3C демонстрирует сопоставимый % разделенных клеток CD8+ T-клеток человека.
Пример 210. Ингибирование CD73.
Активность соединения 9 оценивали в отношении рекомбинантных CD73 и CD73экспрессирующих клеток SK-MEL-28 с помощью анализа количественного определения малахитового зеленого. Ингибирование CD73 в плазме измеряли с помощью ЖХ/МС для оценки превращения 15N5-AMP d 15N5-ADO. Фиг. 4A демонстрирует наномолярное ингибирование клеток CD73 как от людей, так и от мышей. Фиг. 4B демонстрирует EC50=0,17 нМ для рекомбинантных клеток CD73 человека.
- 189 046381
Фиг. 4C демонстрирует EC50=0,38 нМ для плазменных клеток CD73 человека. Ингибирование CD73 в плазме измеряли с помощью ЖХ/МС для оценки превращения 15N5-AMP d 15N5-ADO. Фиг. 4D демонстрирует EC50=0,21 нМ для поверхностных клеток CD73 человека.
Пример 211. Фармакодинамика при пероральном введении дозы ингибитора CD73.
Разовую дозу Соединения 9 (50 мг/кг) вводили мышам перорально, и собирали плазму в указанные моменты времени. Уровни соединения 9 измеряли с помощью ЖХ/МС. Значение IC50 в плазме мышей составляло 1 нМ, как продемонстрировано на фиг. 5A. Плазму собирали у мышей через 2 ч после введения дозы и добавляли 15N5-AMP и ингибитор TNAP. Уровни 15N5-ADO измеряли с помощью ЖХ/МС. Фиг. 5B демонстрирует 92% ингибирование плазменных CD73 клеток мыши.
Пример 212. Эффективность пероральной монотерапии ингибиторами CD73.
Соединения по данному изобретению проявляют сильные противоопухолевые эффекты, что подтверждается уменьшением объема опухоли в мышиной модели. В одной модели клетки EG7 имплантировали подкожно мышам C57BL/6. Соединение 9 или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации (N=10 на группу). Фиг. 6A демонстрирует дальнейшее уменьшение объема опухоли с увеличением доз Соединения 9. В другой модели клетки EG7 имплантировали подкожно мышам C57BL/6. Соединение 9 вводили перорально два раза в сутки (100 мг/кг), начиная с первого дня после имплантации (N=10 на группу). Носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации (N=20) до пятого дня после имплантации, после чего мышей рандомизировали по объему опухоли на две группы. Соединение 9 (100 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с шестого дня после имплантации, N=10 на группу. Фиг. 13А демонстрирует уменьшение объема опухоли при введении соединения 9 мышам с подтвержденными опухолями. Фиг. 13B-D демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 13В представлен носитель. На фиг. 13С представлено дозирование соединения 9, начатое в день 1. На фиг. 13D представлено дозирование соединения 9, начатое в день 6. В другой модели клетки CT26 имплантировали подкожно мышам Balb/c. Соединение 9 в дозе 100 мг/кг или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации (N=10 на группу). Фиг. 6B демонстрирует уменьшение объема опухоли по сравнению с носителем. **** означает p < 0,0001 по сравнению с носителем; NS указывает на незначимость (двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA).
Пример 213. Эффективность ингибитора CD73 в комбинации с иммуноонкологическими и химиотерапевтическими агентами.
Для каждого эксперимента мышам C57BL/6 подкожно имплантировали клетки EG7. Антитело анtu-PD-LI (5 мг/кг) вводили в/бр в дни 3, 5, 7, 9, 11, 13. Соединение 9 (100 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации. Фиг. 7A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии и комбинированной терапии. ** означает p < 0,01; **** означает p < 0,0001 (двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA). Фиг. 7B-7E демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 7B представлен носитель, на фиг. 7C представлено антитело анти-PD-L1, на фиг. 7D представлено соединение 9, а на фиг. 7E представлено соединение 9+анти-PD-L1.
Оксалиплатин вводили в/бр. в дозе 6 мг/кг в дни исследования 7 и 14. Соединение 9 (100 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации. Фиг. 8A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии и комбинированной терапии. **** означает p < 0,0001 (двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA). Фиг. 8B-8E демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. Фиг. 8B представлен носитель, на фиг. 8C представлен оксалиплатин, Фиг. 8D представлено соединение 9, а на фиг. 8E представлено соединение 9+оксалиплатин.
Доксорубицин вводили в/в. в дозе 2,5 мг/кг в дни исследования 7 и 14. Соединение 9 (50 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации. Фиг. 9A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии и комбинированной терапии. * означает p < 0,05; *** означает p < 0,001 (двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA). Фиг. 9B-9E демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 9B представлен носитель, на фиг. 9C представлен доксорубицин, Фиг. 9D представлено соединение 9, а на фиг. 9E представлено соединение 9+доксорубицин.
Доцетаксел вводили в/бр. в дозе 5 мг/кг в дни исследования 5, 12 и 19. Соединение 9 (100 мг/кг) или носитель вводили перорально два раза в сутки, начиная с первого дня после имплантации. Фиг. 12A демонстрирует уменьшение объема опухоли при монотерапии и комбинированной терапии. * означает p < 0,05; **** означает p < 0,0001 (двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA). Фиг. 12В-1ОЕ демонстрируют отдельные повторы этого измерения для каждого дозирования. На фиг. 12B представлен носитель, на фиг. 12C представлен доцетаксел, на фиг. 12D представлено соединение 9, а на фиг. 12E представлено соединение 9+доцетаксел.
Пример 214. Эффективность ингибитора CD73 при множественных опухолях.
Сыворотка была закуплена у компании Discovery Life Sciences. Сыворотку пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), раком яичников, раком молочной железы с тройным негативным феноти
- 190 046381 пом и раком пищевода инкубировали с серийным разведением соединения 9 в присутствии ингибитора TNAP. Превращение 15N5-AMP в 15N5-ADO измеряли с помощью ЖХ/МС. Фиг. 10A демонстрирует суб-наномолярное ингибирование HNSCC в сыворотке. Фиг. 10B демонстрирует суб-наномолярное ингибирование рака яичников в сыворотке. Фиг. 10C демонстрирует суб-наномолярное ингибирование TNBC в сыворотке. Фиг. 10D демонстрирует суб-наномолярное ингибирование рака пищевода в сыворотке.
Пример 215. Экспрессия CD73 в множественных опухолях человека.
Фиг. 11 демонстрирует нормализованные уровни экспрессии мРНК CD73 в опухолевых и нормальных тканях. Уровни экспрессии CD73 (NT5E) получали из баз данных TCGA (опухолевые ткани) или GTEX (нормальные ткани) с помощью платформы UCSC Xena и анализировали с применением непарного t-критерия. Экспрессия CD73, измеренная с помощью Log2 (нормализованный подсчет +1), была выше по сравнению с носителем для светлоклеточных опухолей поджелудочной железы, пищевода, желудка, головы и шеи, толстой кишки, легкого и почек.
Включение посредством ссылки.
Все публикации и патенты, упомянутые в данном документе, тем самым включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, в которой каждая отдельная публикация или патент специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения в данном документе, будет иметь преимущественную силу.
Эквиваленты.
Хотя обсуждались конкретные варианты осуществления предмета изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты изобретения станут очевидны специалистам в данной области техники после рассмотрения этого описания и приведенной ниже формулы изобретения. Полный объем изобретения должен определяться посредством ссылки на формулу изобретения вместе с ее полным объемом эквивалентов и описанием вместе с такими вариантами.
Claims (72)
1. Соединение формулы (I)
R3 где Y представляет собой
Het представляет
собой или его фармацевтически приемлемые соли, где Z представляет собой CH или N;
Ra выбран из H, галогена, С1.6алкила, тиенила, -NR7R8, С5.10арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Rb выбран из галогена, С1.6алкила, галогенС1.6алкила, гидроксиС1.6алкила, С^алкилтио, амидо, карбонила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
- 191 046381
R7 выбран из H, гидрокси, С1-6алкила, С5-10арилС1-6алкила, 5-10-членного гетероарилС1-6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, С3-6циклоалкила и 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R8 представляет собой H или C1—6алкил или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, ки слорода и серы;
R1a представляет собой H или гидрокси;
R1b представляет собой H или гидрокси;
R2a представляет собой гидрокси или C1—6алкил;
R2b представляет собой С2-6алкинил;
R2 3 представляет собой H;
R4 выбран из H, CN, 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12 и -S(O)2R10;
R5 выбран из H, С1-6алкила, 3-10-членного гетероциклилС1-6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, С5-10арилС1-6алкила, 5-10членного гетероарилС1-6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R6 выбран из -C(O)OR9, -C(O)NR16R17 и -P(O)(OR11)(OR12);
R9 представляет собой H, C1—6алкил или 3-10-членный гетероциклил, содержащий от одного до че тырех атомов азота;
R10 представляет собой С1-6алкил или С5-10арил и каждый из R11 и R12 представляет собой H или С1-6алкил или
R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырех атомов азота;
каждый R16 и R17 независимо выбран из H, гидрокси или С1-6алкила;
при условии, что
указанное соединение не представляет собой
2
о nh2
о Yoh n 1
Ъ< и
но/о^о «ЛХС|
О
'он
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что a) или b):
a) если каждый из R4 и R6 представляет собой -C(O)OH и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце 3-10-членным гетероциклильным или 5-10-членным гетероарильным заместителем, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, то указанный гетероциклильный или гетероарильный заместитель выбран из пирролидинила, пиперазинонила, пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила, каждый из которых незамещен или замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкилом или С1-6алкоксиС1-6алкилом; и
b) если R4 представляет собой -C(O)OH или тетразолил, R6 представляет собой -C(O)OH, и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, тогда либо бензилфенильное кольцо, либо второе фенильное кольцо замещено -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или С1-6алкил.
- 192 046381
3
о nh2
О Хон
хх <z У ΐ
Н°7 °Y,OyN'AN^CI
но' 'он
3. Соединение по п.1 или 2, имеющее следующую структуру:
4
о ин2
О Хон N X
У/ °Л/°у Αι
Ън
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру (IA)
5
о МН2
О Хон N А
нГ <17
Α°γο ЛЛ|
ci-XY \ /
Л\ \ __/
но'' Он
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R1a находится в β-конфигурации.
6
О О
° Хон /уХ
/7\ \ ΝΗ
но /о^ 0 Νγ
/5^ \ 7 О
но' Он
- 209 046381
- 210 046381
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру (IB)
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что R2a находится в αконфигурации.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру (IC)
9. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что R2a находится в β-конфигурации.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру (ID)
11. Соединение по п.3, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру (IE)
- 193 046381
12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что
R5 представляет собой С5.10арилС1.6алкил или 5-10-членный гетероарилС1-6алкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, с паразаместителем в арильном или гетероарильном кольце, выбранным из 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-10членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы и С5-10арила.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый С1_6алкил, С5_10арилС1_6алкил и 5-10-членный гетероарилС1_6алкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, в R5 незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1_6алкокси, карбонила, амино, амидо, С3_6циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 510-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
14
о 9 νλΟΗ 911 ν
ο
' но 'ОН
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что заместители в С1_6алкиле, С5_10арилС1_6алкиле и 510-членном гетероарилС1-6алкиле, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, в R5 выбраны из галогена, галогенС1_6алкила, С1-6алкокси, амино, карбонила, С5-10арила, 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
15
о nh2
О Уон N У
Уу ¢191
н° \ °991/J n’ ci но'' ''он
15. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце, предпочтительно в пара-положении, 3-10-членным гетероциклильным, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-10-членным гетероарильным заместителем, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем предпочтительно заместитель фенильного кольца выбран из замещенного пиперидонила, пиперазинонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила, и, необязательно, пиперидонил, тетрагидропиримидонил, пиридонил или пиридил замещены одним или более из С1_6алкила, гидроксиС1-6алкила или С|-6алкоксиС|-6алкила.
16
о NH2
о Уон N У
Уу <zly
но С|
но'' Ън
16. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце, предпочтительно в положении 4,
- 194 046381
17
о nh2
о Уон гкУ ъГ ¢199 но 999Χ Ν <'αι
но' Ън
17. Соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что
представляет собой
- 195 046381
- 196 046381
- 197 046381
- 198 046381
18
у$ 0 г
О Уон М^Ум
УУ U I но/ °^7 ” О -^997 но' 'он
18. Соединение по любому из пп. 1-17, отличающееся тем, что Het выбран из
- 199 046381
19
о NH2
О Уон
Уч ¢11
но/ 0 о N^tAci
о 99 ^9-7
У/ но' 'он
19. Соединение по любому из пп. 1-17, отличающееся тем, что Het представляет собой
20
О МН2
Ох Уон Ν.^ΛΚΙ
Н <z J ΐ
Х/°Л/0 n^n^ci о ο У/^ но' 'он /у 9
- 211 046381
21
o nh2
0 кон N - χ-ζ.
Η <ZJ ϊ °ΛΑ,νΛΑι о £j HO 'OH
H0-k~N ft
21. Соединение по п.19 или 20, отличающееся тем, что R7 выбран из H, C1.6αлкила, С5.10арилС1.6алкила, 5-10-членного гетероарилС1.6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, С3-6циклоалкила и 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
22
o nh2
о кон nJ.
W < Г
HOJ Oyo kjc| oz £j к/''/ но' Oh
A
22. Соединение формулы (II)
(П) или его фармацевтически приемлемые соли, где Het представляет собой
где Z представляет собой CH или N;
Ra выбран из H, галогена, C1-6αлкила, тиофенила, -NR7R8, С5-10арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Rb выбран из галогена, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкилтио, амидо, карбонила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R7 выбран из H, гидрокси, С1-6алкила, С5-10арилС1-6алкила, 5-10-членного гетероарилС1-6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, С3-6циклоалкила и 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
R8 представляет собой H или С1-6алкил или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R1a представляет собой H или гидрокси;
R1b представляет собой H или гидрокси;
R2a представляет собой гидрокси или С1-6алкил;
R2b представляет собой С2-6алкинил;
- 200 046381
R3 представляет собой H;
R4 выбран из 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12 или -S(O)2R10;
R5 выбран из H, C1.6αлкила, 3-10-членного гетероциклилС1.6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, С5.10арилС1.6алкила, 5-10членного гетероарилС1.6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбран ных из азота, кислорода и серы;
R6 выбран из -C(O)OR9, -C(O)NR11R12 и -P(O)(OR11)(OR12);
R9 представляет собой H, C1.6αлкил или 3-10-членный гетероциклил, содержащий от одного до че тырех атомов азота;
R10 представляет собой C1.6aлкил или С5.10арил и каждый из R11 и R12 представляет собой H или С1.6алкил или
R11 и R12 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный 3-10членный гетероциклил, содержащий от одного до четырех атомов азота;
при условии, что a) и b) или a) и c);
a) соединение не является
b) если каждый из R4 и R6 представляет собой -C(O)OH и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце 3-10-членным гетероциклильным, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-10-членным гетероарильным заместителем, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, то заместитель фенильного кольца выбран из пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила, каждый из которых незамещен или замещен C1.6αлкилом, C1.6алкокси, гидроксиС1.6алкилом или С1.6алкоксиС1.6алкилом; и
c) если R4 представляет собой -C(O)OH или тетразолил, R6 представляет собой -C(O)OH, и R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце вторым фенильным кольцом, тогда либо бензилфенильное кольцо, либо второе фенильное кольцо замещено -C(O)OR9, где R9 представляет собой H или C1.6алкил, или соединение выбрано из группы, состоящей из
23
о
J;
о К
1
° O 1/
1
u-jy0
23. Соединение по любому из пп.1-22, отличающееся тем, что R1a и R2a, каждый, представляет собой гидрокси.
24
HO nh2
o. S° n^Aki
>a (ZT
Н°У °y,oJAN4tl si# =-? (
HO OH
24. Соединение по любому из пп.1-22, отличающееся тем, что R1a представляет собой гидрокси, a R1b представляет собой H.
25
HO NH2
°A A0 N-<A..
Ъ< <z J 1 cm n ci
но Oh
25. Соединение по любому из пп.1-24, отличающееся тем, что R2a представляет собой Me, a R2b представляет собой этинил.
26
о 5“-rt
° J о '°
XJ if ο γ
o;:’o
X
26. Соединение по любому из пп.1-24, отличающееся тем, что R2a представляет собой гидрокси, a R2b представляет собой этинил.
27
HO NH2
оч Ao Nx J,..
M <'J 1
но °уоу!м'чмк|
n£ ho' Oh HN^S
- 212 046381
27. Соединение по любому из пп.1-24, отличающееся тем, что R2b представляет собой пропинил, N N бутинил, ’ или ’ который замещен бензилом.
28
О V
А J° s о °
о
O'S
}--4— Γ·ύ
ri
28. Соединение по любому из пп.22-27, отличающееся тем, что соединение формулы (II) имеет сле- дующую структуру:
- 201 046381
29
HO NH2
0. A0 N / .
$O <z Ji
H0 °Λζί/ N cl
< /Airi H0 °H
29. Соединение по любому из пп.22-28, отличающееся тем, что R1a находится в α-конфигурации.
30
CAA 2 ΊΟ ,o 11 ° r χ °
о Q
30. Соединение по п.29, отличающееся тем, что соединение формулы (II) имеет структуру (IIAa) Rfl RJ
(IIAa)
31
но XO
Cl Ao
>7< < J 1
z\ °^',0/NCI
AA но' Ън
31. Соединение по любому из пп.22-30, отличающееся тем, что R1a находится в β-конфигурации.
32
UK1/\OH
HO HN
a A0 nX>m
uXa (/- 2oj
H/\ °X(oyN'<N^c' s но'' Oh
32. Соединение по п.31, отличающееся тем, что соединение формулы (II) имеет структуру (IIB)
R+ R3
(ПВа)
33
HO ^NH
оч Ao n^A..
О <z J 1
О “yjOi
НО’ ОН
- 213 046381
33. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что R2a находится в α-конфигурации.
34
ΗΚχΧθΗ
0 OH Hj
HoX-yX (yN
л..-0·/χχ 1 О
но он
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что соединение формулы (II) имеет структуру (IICa)
R4 R3
(ПСа)
35
он
о он ну vH
ноХд-Хо
Х°у
О
но он
35. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что R2a находится в β-конфигурации.
36
он
О ОН д \
НО' -уХо <Х]| N /^=У 0X/°'/ ^N<^CI о но он
36. Соединение по п.35, отличающееся тем, что соединение формулы (II) имеет структуру (IIDa)
R4 R3
(IIDa)
37
но ν-\ /\^.ОН
о он У
JI 1 Νχ,Λ
НОХХ ,4- Ji 'N
^у°у°у X,
7 но' Он
37. Соединение по п.28, отличающееся тем, что соединение формулы (II) имеет структуру (IIEa) R4 R1
(ПЕа)
38
0 OH HN/^'
JI L Nx/4
НО^ууХ pf|'N
У'0У Ν<Ιχ<:ι
О
но Он
38. Соединение по любому из пп.1-37, отличающееся тем, что R4 представляет собой -C(O)OR9, -C(O)NR11R12 или -S(O)2R10.
39
\ /\Х\
о он
II 1
ho-XXo / У Ν
/=у оу°у|ЛХ| 7 но Он
- 214 046381
39. Соединение по п.38, отличающееся тем, что R4 представляет собой -C(O)OR9 и R9 представляет собой H или У^алкил.
40
ОН
О ОН ΗΓίΆ3
11 L ιχ As
хА°лууАА,
7 но' Он
40. Соединение по п.38, отличающееся тем, что R4 представляет собой -C(O)NR11R12.
41
он
0 он У
II I ιχ As
НОАДо ,Λ· Τ| N
О ,/N 'N^'ci
О
но он
41. Соединение по п.38, отличающееся тем, что R4 представляет собой -S(O)2R10 и R10 представляет У^алкил или C5.10арил.
42
<yJH
0 ОН у
НО^-уАо yNK|'N хДДД ΑΧι
Z но' Ьн
42. Соединение по любому из пп.22-41, отличающееся тем, что R5 выбран из H, У^алкила, С5.10арилС1.6алкила и 5-10-членного гетероарилС1.6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 202 046381
43
д
О ОН НН '. ОН
11 А IX А,
НОАДо (/ Д N ДудА
Х НО Он
43. Соединение по п.42, отличающееся тем, что каждый С1-6алкил, С5-10арилС1-6алкил и 5-10членный гетероарилС1-6алкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, в R5 незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, карбонила, амино, амидо, С3-6циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
44
Аон
о Н|Д
О Дон N__Д
A <z Дд
У°Д 0“Ax°yN^N t:i
О
но он
- 215 046381
44. Соединение по п.43, отличающееся тем, что заместители в С1-6алкиле, С5-10арилС1-6алкиле и 510-членном гетероарилС1-6алкиле, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, в R5 выбраны из галогена, галогенС1-6алкила, С1-6алкокси, карбонила, C510арила, 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
45
У
0 HN
о Уон n^Ak, w U
ο
У НО Он
45. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R5 представляет собой С5-10арилС1-6алкил, замещенный в С5-10арильном кольце, предпочтительно в пара-положении, 5-7-членным гетероциклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-7членным гетероарилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
46
У
О N
о Уон n^Ak1
У У д 1
Sy °^VOyN^N^CI
О
У НО' Он
46. Соединение по любому из пп.22-45, отличающееся тем, что R5 выбран из H, метила или этила.
47
\дон
о 14
о, Уон
W <z J1
Н°у °^ν°γΝ^Ν<<ΌΙ
но Он
47. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R5 выбран из бензила, -CH2-пиридила, -CH2пиридазинила, -С^-оксазолила, -CH2-тиофенила, -С^-фуранила, -CH2-тиазолила и -С^-бензотиазолила.
48
Λ>0Η о N-^J
ох Уон n^Ak1 У <z д ϊ ^У θ^ν-Οχ/^Ν^ΟΙ
НО Он
48. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R5 представляет собой бензил, замещенный в фенильном кольце 3-10-членным гетероциклильным или 5-10-членным гетероарильным заместителем, содержащим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем предпочтительно заместитель фенильного кольца выбран из замещенного пиперидонила, тетрагидропиримидонила, пиридонила и пиридила, и, необязательно, пиперидонил, тетрагидропиримидонил, пиридонил или пиридил замещены одним или более из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила или С1-6алкоксиС1-6алкила.
49
о ΝΗ2
V” -'Л F3Cyy °у°/ N Cl
HO' Он
49. Соединение по п.48, отличающееся тем, что R5 представляет собой бензил, замещенный в фе- нильном кольце (предпочтительно в положении 4)
50
о nh2
УУН ^дА F3cJyуу мЛс|
НО' Он
- 216 046381
- 217 046381
- 218 046381
- 219 046381
- 220 046381
- 221 046381
88
Ph—χΟΟ2Η n fp
JX хч, ΖΟ4 м ί N-Д но2с op; Y^NYif
—- n<:/n
но он ]
Cl
89
Ph—\ CO2H N 1
X /°x N к Νχ
но2с ο'^Ρ / Y ;f
— - l·. Νχ.-Ν
НО ОН 7
Cl
90
Ph CO2H N
ΗΟ2Ο^Ό-^··°'^Ν дЛу N
— : -, Νχ,Ν
НО он 7 Cl
91
Ph— СО2Н /Γ=Ν Η
ho2c^o^2)^N yHf Νχ2)
Ηό 0Η Νχ
CI
92
Ph со2н Ν Η Λ
urh Д 'Х'^/^''.^N X HO2C 0 / rif
-—: Νχ-Ν но он 7 01
93
Ph с°2н /=Ν Η
Η02Γ^ο-^ρ°/·Ν·χ[Ρ^Νρ
—', ΝχΝ НО ОН ]
Cl
94
Ph—\002Η Н \/
HO2c^'O'^Y°r^N γ^γΝ
—~ 7 Νχ,Ν
НО ОН ]
Cl
95
Ph—. C02H H
Η0,Λρ°νΝΧΝ -p°H
--“ 1 X Νχ,·Ν
HO OH 1 Cl
- 222 046381
96
ph—, CO2H Д
-~ i Nx/N HO OH A
Cl
97
Ph CO2H ,^N H
HO2C V*N N
—~ ' Na..n
НО ОН Д
Cl
98
Ph—\CO2H ^_N H
НО2с4Д°Д ^4γΝ*γ^ΟΗ НО Он NV Cl
99
Ph N7
lC02H Д
H02cZ'O''*X-°v n y4y N ^OH
--—; · N.4,.N HO OH A
Cl
100
Ph
lco2H ,^N ГДхон
Н02С' Х'Л·' A^N-У
--T : Na.,N
ho он 7
Cl
101
Ph ( rn μ X\ 0H
\CO2H N ry,,/
HO2c>^O'^<'Oy N y^Y N
--, Na,N HO OH ]
Cl
102
PV co2H .
ноЛу^ух
—- Νλ,/Ν но он к Cl
103
Ph
=4 ί Ν Ν ^он но он Υ CI
- 223 046381
104
Ph
-ΧΟΛ ί L· Ν ^ОН
НО ОН Ύ Cl
105
Ph
XC02H 1
но2с-Х'О^М γ4γΝ
-- NO
но oh A Cl
106
Ph
(c°2 H N1 H A
,.. nh =M ( Jj In
HO OH Ύ
Cl
107
Ph
I C°2H N H f 1
,.ΝΗ —Д ί Jj N
HO OH Ύ
Cl
108
Ph
Lco2H „ Π
EtO2C7·ΐ'νί^Ν'/)γ'- '
О ; л a но он 7
Cl
109
Ph XX...
I CO2H N H f 4
ЕЮгС^О^*4/
—' NxN HO OH ]
Cl
110
Oo
Lzn
'ί CO2H n |_|
η o 2 n n 'г'
—> Ν.χΝ
HO OH 1
Cl
- 224 046381
- 225 046381
118
C°2H /=N Н fX
НО2С О V V* rif
НО ОН 7 CI
119
°APh
но2с Ά>·Ά° V Ν \Χν Ν
—Λ Γ \ u
—- ν4,ν
НО он 7 Cl
120
0.,.OH
1 /М н
но он Ύ
CI
121
о ын2
м 0Е* /Ά UvYM
но' он
122
0 МН2
о UOH
Н < J Ϊ
но7 °^о Ν^ΑγΝΗ2
О 0
но' Он
123
оАн
Y0H
Ο^/'Ό y=N
Аф° А\ΛγΝΗ2
ПЧО ОН А
Cl
124
9°2Et /=N A?
H0> Nv UvN
hoY 0 \ Г Yn
θ -jggA ί Ν--..ΔΙ
HO OH ]
Cl
- 226 046381
125
0
0 У OH N-sxZ.
yy N^CF3
О
~ но 'он
126
0 NH2
о. Уон n^A , H <ZA 1 h°A οΛχ°νΝ N^C| sQn ^Ду
но Oh
127
о nh2
о Уон rr A, H < J 1 но/ 0
0 ^У_7 о
но 'он
128
о nh2
О 'A OH 'У,.,
W < J 1
У/ оД..о..у м^с1
y.s —/
но 'он
129
PIvJA
f-0 г, /=Ч Н но γί^2^-' Д jy \ ?
- ί Ny.-N
НО ОН А
Cl
130
О HN'
О Уон Ns. Ах
Ay ¢10
н£у θΑ/Ογ^ΝΑ:! о £ у =Д [ но бн
ΛΝ 1
- 227 046381
- 228 046381
- 229 046381
141
θ NH
0 ОН N.J
ку x γχ
HO ΛλαΜνΑ μ ' Υ У ci
О Н
Κι но &н
нгуу
142
о nh2
о Хон N_Am М <z Д Ч s°/ °Ύ°УХ
ί Μ' но' ОН
143
0 νη2
О Хон Ν X
ку Ш
”V °Λθ/ nAci Ν но Ън
144
0 νη2
о Хон ν^Χμ Μ <ζ J J но/°-уо nXnXC| О
но' 'он
145
О NH2
о Хон гм X
ку <zl ?
но/ о-до ,Χ'νΧ'Ή
О
но' Он
146
о МН2
о Хон гм X уу кдк
jX / °Хоу 'Хс1 о Уу =Х t
но' Он /О-х^у к
- 230 046381
- 231 046381
- 232 046381
- 233 046381
- 234 046381
169
0 HN'^%
Q-ч. Лэн Ν-._ χΧ ζ1Λ°Λχ°γΝ^Ν^ι s HO OH
170
о HN^\
q-a VoH IskxX ГЧ <z Д i
У / °^..0 H ’Nz:<c| ^':ΐ HO’ OH
171
о HN'\
W < J 1 yX/ oy<y AN--ci
но Ън
172
ο ΗΝΛ7
c-a Voh Ν._Χ. V Wk < ii 7 ^ΧΛ°Λ^°γΝ^Ν^ι
^:' но’ OH
173
X
° J
I XX
<A< 1 xo
174
“Π
О
О цу
ΗγΎ0
L °
T χΖγ
Q /
- 235 046381
- 236 046381
181
o nh2
/-ОН М Mx
Μ·/ <' 1ϊ
У/ Ο^ν°γΝ^Ν^θΙ
^:':ί НО ОН
182
Ο ΝΗ2
ΚθΗ N. C
Cm <ζ хе
Ν J °^y,OyN^N'A'CI 0j3' —
НО ОН
ОН
183
О ΝΗ2
ММ <' ТУ
N ( 0^\ΟγΝ'^'Ν'Λ'0Ι
F3CO '::- НО ОН
184
о NH2
S^, Ч°Н М-Дм
См <ζ Мл
Ν \ Ο^\,Οχ/Ν^Ν'Λ'0’
11 Мч но он
185
0 он НН2
о^х Knh nvM /м <' Ml Ν °^γθγ·Ν^Ν^ΟΙ
но он
186
О ОН ΝΗ2
S^X FnH N_Am 0C <' 11
N Ο^γθγ.Ν^Ν^ΟΙ
HO OH
187
и мН T \—/ .? M M, III
о rC
MzD
- 237 046381
188
нЙ° O-'M 2
о
ζ
W1 о
189
0 ΝΗ2
Ύ OH Ы. Д Ш
°^y°yN N CI ^'::ί но Ън
190
0 ΝΗ2
Мон
Λ Μ
/= /0 y°yN Ν α
но' Ън
191
μΎνη ο νη2
ν I Λ .,
Ν=^ν Λ-ΟΗ Ν^Μ-,
Ν Α X II Ν
но Ън
192
..Ύνη 0 ΝΗ2
Ν I \\ t, ί
νΑ^Τοη <ζΝ-Λν 3^γθγ-Ν^Ν^α
нХ Ън
193
ω sw
Ο 5
J UM θ
L '1 χ \ ιιχ ' Ήγ ο ο τ
- 238 046381
- 239 046381
или его фармацевтически приемлемая соль.
50. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что R6 представляет собой C(O)OR9 и R9 представляет собой H или С1-6алкил.
51. Соединение по любому из пп.1-49, отличающееся тем, что R6 представляет собой -C(O)NR16R17.
- 203 046381
52. Соединение по любому из пп.1-50, отличающееся тем, что R4 и R6, каждый, представляют собой
-C(O)OH.
53. Соединение по любому из пп.22-37, отличающееся тем, что
представляет собой
- 204 046381
- 205 046381
- 206 046381
54. Соединение по любому из пп.22-53, отличающееся тем, что заместители Het выбраны из галогена, C1.6алкила, галогенС1.6алкила, амино и 5-8-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
55. Соединение по любому из пп.22-53, отличающееся тем, что Het представляет собой
56. Соединение по любому из пп. 1-53, отличающееся тем, что Het представляет собой
где Z представляет собой CH или N;
Ra выбран из H, галогена, C1-6αлкила, тиофенила, -NR7R8, С5-10арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Rb выбран из галогена, C1-6αлкила, галогенС1-6алкила, амидо, карбонила, амидо и 5-10-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R7 выбран из H, С1-6алкила, С5-10арилС1-6алкила, 5-10-членного гетероарилС1-6алкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, С3-6циклоалкила и 3-10-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; а
R8 представляет собой H или С1-6алкил или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
57. Соединение по п.56, отличающееся тем, что Z представляет собой CH.
- 207 046381
58. Соединение по п.56, отличающееся тем, что Z представляет собой N.
59. Соединение по любому из пп.56-58, отличающееся тем, что Ra представляет собой -NR7R8.
60. Соединение по любому из пп.56-59, отличающееся тем, что Rb выбран из Cl, -CF3, карбонила и -CONH2.
61. Соединение по любому из пп.56-60, отличающееся тем, что Het представляет собой
62. Соединение по любому из пп.56-61, отличающееся тем, что R7 представляет собой О^алкил или С3-6циклоалкил, при этом С1.6алкил или С3.6циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1.6алкокси, С5.10арила, амино и С3.6циклоалкила.
63. Соединение по любому из пп.56-61, отличающееся тем, что R7 представляет собой С5-10арилС1-6алкил или 5-10-членный гетероарилС1.6алкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, при этом С5-10арилС1-6алкил или 5-10-членный гетероарилС1-6алкил незамещен или замещен галогеном или С1-6алкилом.
64. Соединение по любому из пп.56-63, отличающееся тем, что R8 выбран из H, метила и этила.
65. Соединение по любому из пп.56-61, отличающееся тем, что R7 и R8, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, выбранное из азетидинила, морфолино, пирролидинила и азепанила.
- 208 046381
66. Соединение, выбранное из следующих:
Пример №
Соединение
67. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1 -66 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
68. Способ ингибирования CD73 в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением или его фармацевтически приемлемой солью по любому из пп.1-66.
69. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из рака, церебральных и сердечных ишемических заболеваний, фиброза, иммунных и воспалительных расстройств, воспалительного расстройства моторики кишечника, неврологических, нейродегенеративных расстройств и заболеваний ЦНС, депрессии, болезни Паркинсона и расстройств сна, включающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-66.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что рак выбран из рака мочевого пузыря, рака костей, рака головного мозга, рака молочной железы, рака сердца, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака пищевода, фибросаркомы, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта, рака головы и шеи, саркомы Капоши, рака почки, лейкоза, рака печени, рака легких, лимфомы, меланомы, миеломы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака полового члена, рака предстательной железы, рака зародышевых клеток яичка, тимомы и карциномы тимуса.
- 240 046381
71. Способ по п.69 или 70, отличающийся тем, что рак выбран из рака молочной железы, рака головного мозга, рака толстой кишки, фибросаркомы, рака почки, рака легкого, меланомы, рака яичника и рака предстательной железы.
72. Способ по любому из пп.69-71, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/688,225 | 2018-06-21 | ||
US62/827,505 | 2019-04-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046381B1 true EA046381B1 (ru) | 2024-03-07 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11858957B2 (en) | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof | |
US11034715B2 (en) | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof | |
JP6867395B2 (ja) | Sting活性と関連のある症状、例えば癌を治療するための環状ジヌクレオチド | |
US11208414B2 (en) | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof | |
EP3727401A1 (en) | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists | |
TW201718619A (zh) | 作為sting促效劑之環狀雙核苷酸化合物 | |
EA046381B1 (ru) | Ингибиторы эктонуклеотидазы и способы их применения | |
NZ790347A (en) | Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof | |
EA039042B1 (ru) | Ингибиторы эктонуклеотидазы и способы их применения |