JP6867395B2 - Sting活性と関連のある症状、例えば癌を治療するための環状ジヌクレオチド - Google Patents
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Description
本願は、2016年1月11日に提出した米国仮出願番号第62/277,273号および2016年12月20日に提出した米国仮出願番号第62/436,759号の利益を求めるもので、この各出願は出典明示により本明細書に組み込まれる。
本願は、STING活性の低下または増加が、例えば、ヒトなどの対象における癌などの症状、疾患または障害の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害(例えば低下、例えば、抑圧性または障害性STINGシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)を治療するために有用な化学物質群[例えば、インターフェロン遺伝子(STING)の刺激因子を調節する(例えば、アゴナイズする)化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶物および/または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
STINGは、膜貫通タンパク質173(TMEM173)およびMPYS/MITA/ERISとしても知られており、ヒトにおいてTMEM173遺伝子によりコードされているタンパク質である。STINGは、先天性免疫に影響を及ぼすことが判っている。STINGは、細胞が細胞内の病原体、例えばウイルス、マイコバクテリウムおよび細胞内寄生虫に感染した時に、I型インターフェロンの産生を誘導する。STINGにより誘導されたI型インターフェロンは、オートクリン様式およびパラクリン様式にて、感染細胞およびその近傍細胞を局所感染から守る。STING経路は、細胞質DNAの感知に関与する経路である。
本願は、STING活性の低下または増加が、例えば、ヒトなどの対象における癌などの症状、疾患または障害の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害(例えば低下、例えば、抑圧性または障害性STINGシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)を治療するために有用な化学物質群[例えば、インターフェロン遺伝子(STING)の刺激因子を調節する(例えば、アゴナイズする)化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶物および/または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載の化学物質群は、対象(例えば、ヒト)において免疫応答を誘導する。ある実施態様において、本明細書に記載の化学物質群は、対象(例えば、ヒト)におけるSTING依存性のI型インターフェロン産生を誘導する。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
本明細書に記載の化学物質群は、1以上の別の癌の治療法(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療またはそれらの組み合わせ;例えば、1以上の、例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上の追加の化学療法剤を投与することを含む化学療法)と組み合わせて、投与され得る。追加の化学療法剤の非限定的な例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン);および代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン);テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび/またはタキサン;例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンタキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル);トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼおよび/またはII型トポイソメラーゼ;例えば、カンプトテシン類、例えば、イリノテカンおよび/またはトポテカン;アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および/またはテニポシド);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン);ホルモン(例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト;例えば、ロイプロリド(leuprolidine)、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド);抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリツマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ);血管新生抑制剤;サイトカイン;血栓剤;成長阻害剤;抗寄生虫剤;およびCTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−1−PD−L1、PD−1−PD−L2、インターロイキン−2(IL−2)、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL−10、トランスフォーミング増殖因子−β(TGFβ)、T細胞イムノグロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)からなる群から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤、ガレクチン9−TIM3、フォスファチジルセリン−TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII−LAG3、4−1BB−4−1BBリガンド、OX40−OX40リガンド、GITR、GITRリガンド−GITR、CD27、CD70−CD27、TNFRSF25、TNFRSF25−TL1A、CD40L、CD40−CD40リガンド、HVEM−LIGHT−LTA、HVEM、HVEM−BTLA、HVEM−CD160、HVEM−LIGHT、HVEM−BTLA−CD160、CD80、CD80−PDL−1、PDL2−CD80、CD244、CD48−CD244、CD244、ICOS、ICOS−ICOSリガンド、B7−H3、B7−H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2−TMIGD2、ブチロフィリン(BTNL2を含む)、シアル酸結合免疫グロブリン−タイプレクチン(Siglec)ファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86−CD28、CD86−CTLA、CD80−CD28、CD39、CD73アデノシン−CD39−CD73、CXCR4−CXCL12、フォスファチジルセリン、TIM3、フォスファチジルセリン−TIM3、SIRPA−CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30およびCD155(例えば、CTLA−4またはPD1またはPD−L1)から選択される。
方法とは、対象を同定することもさらに包含し得る。
他の実施態様は、発明の詳細な説明に記載された内容および/または特許請求の範囲を包含する。
本明細書における開示内容の理解を促進するために、更なる用語の定義を下記に規定する。一般的には、本明細書における術語体系および有機化学、医化学および薬学における研究方法は、当分野において周知であり、かつ一般的に用いられるものである。別段の記載が無ければ、本明細書において使用される全ての技術および学術用語は、一般的には、開示内容に属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有している。明細書および添付書類を通して言及される特許、出願、公報および他の出版物の各々は、その全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
本願は、STING活性の低下または増加が、例えば、ヒトなどの対象における癌などの症状、疾患または障害の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害(例えば低下、例えば、抑圧性または障害性STINGシグナル伝達に関連した症状、疾患または障害)を治療するために有用な化学物質群[例えば、インターフェロン遺伝子(STING)の刺激因子を調節する(例えば、アゴナイズする)化合物、あるいは前記化合物の医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶物および/または薬剤の組み合わせ]を特徴とする。本願は、組成物ならびに組成物を使用および製造するその他の方法も特徴とする。
一態様において、式A:
AおよびBは、各々独立して、式(i)、(ii)、(iii)および(iv)からなる群から選択される:
XおよびX’は、各々独立して、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHF、CF2、CH2O、OCH2、CH2CH2、CH=CH、NR3およびN(O−)R3からなる群から選択される;
G1は、(i)X2に直接結合された炭素原子、および(ii)C(R2A)(R2B)(X6)に直接結合された炭素原子を連結する結合であるか:;あるいは、C(RG1A)(RG1B)であり;
G2は、(i)X4に直接結合された炭素原子、および(ii)C(R1A)(R1B)(X3)に直接結合された炭素原子連結する結合であるか;あるいは、C(RG2A)(RG2B)であり;
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ(例えば、F)、−CN、−NO2、−N3、−OH、−ORa1、−SH、−SRa1、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRb1Rc1、−−C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRb1Rc1、−+NRb1Rc1Rd1、−NRd1C(O)H、−NRd1C(O)Ra1、−NRd1C(O)ORa1、−NRd1C(O)NRb1Rc1、−NRd1S(O)Ra1、−NRd1S(O)2Ra1、−NRd1S(O)2NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2、X3、X4およびX6は、各々独立して、O、SおよびN−R3からなる群から選択され;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1、S−;および−NRb1Rc1からなる群から選択され;
R1AおよびR1Bは、各々独立して、H;ハロ;C1−4アルキル;C1−4ハロアルキル;C2−4アルケニル;C2−4アルキニル;およびC3−5シクロアルキル(これは、所望により、1〜4つの独立して選択されるC1−4アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるか、あるいは
R1AおよびR1Bは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキルまたはヘテロシクリル(4〜5個の環原子を含む)を形成しており、ここで1〜2個(例えば、1個)の環原子は、独立して、窒素および酸素(例えば、オキサタン)からなる群から選択され、ここで前記C3−5シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、各々、1〜4つの独立して選択されるC1−4アルキルで所望により置換されていてもよい;
R2AおよびR2Bは、各々独立して、H;ハロ;C1−4アルキル;C1−4ハロアルキル;C2−4アルケニル;C2−4アルキニル;およびC3−5シクロアルキル(これは1〜4つの独立して選択されるC1−4アルキルで所望により置換されていてもよい)からなる群から選択されるか;あるいは、
R2AおよびR2Bは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキルまたはヘテロシクリル(4〜5個の環原子を含んでいる)を形成しており、ここで1〜2個(例えば、1個)の環原子は、独立して、窒素および酸素(例えば、オキサタン)からなる群から選択される、ここで前記C3−5シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、各々、1〜4つの独立して選択されるC1−4アルキルで所望により置換されていてもよく、
Z1は、NまたはC−R4であり;
Z1’は、NまたはC−Hであり;
Z2は、NまたはC−R4’であり;
Z2’は、NまたはC−Hであり;
Z3は、N−R3またはC−R4であり;
各々Ra1は、独立して、下記からなる群から選択される:
・C1−10アルキル(所望により、1〜3つのRAで置換されていてもよい);
・C1−10ハロアルキル(所望により、1〜3つのRAで置換されていてもよい);
・C2−10アルケニル(所望により、1〜3つのRBで置換されていてもよい)、
・C2−10アルキニル(所望により、1〜3つのRBで置換されていてもよい)、
・C3−10シクロアルキル(所望により、1〜5個のRCで置換されていてもよい);
・(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキレン、ここで前記アルキレンは結合点として機能し、前記C3−10シクロアルキルは、1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい;
・ヘテロシクリル(3〜10個の環原子を含んでいる)、ここで1〜3個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい;
・(上記に規定したようなヘテロシクリル)−C1−6アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記へテロシクリルは、所望により、1〜5個のRCで置換されていてもよく;
・C6−10アリール(1〜5個のRDで所望により置換されていてもよい);
・ヘテロアリール(5〜10個の環原子を含んでいる)、ここで1〜4個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRDにより所望により置換されていてもよい;
・(上記に規定したとおりのヘテロアリール)−C1−6アルキレン、ここで前記アルキレンは、結合点として機能し、前記ヘテロアリール(1〜5個のRDで所望により置換されていてもよい);
各々R3、Rb1、Rc1、Rd1およびRe1は、独立して、後記からなる群から選択されるか:H;Ra1;−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)ORa1、−OC(O)H、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1;または
Rb1およびRc1は、この各々に結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(3〜10個の環原子を含んでいる)を形成しており、ここで1〜3個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル);
各々RG1A、RG1B、RG1A(RG2A)、RG1B(RG2B)、R4、R4’、R5、R6およびR6’は、独立して、後記からなる群から選択される:H;Ra1;ハロ、−CN、−NO2、−N3、−OH、−ORa1、−SH、−SRa1、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRb1Rc1、−−C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRb1Rc1、−N+Rb1Rc1Rd1、−NRd1C(O)H、−NRd1C(O)Ra1、−NRc1C(O)ORa1、−NRd1C(O)NRb1Rc1、−NRd1S(O)Ra1、−NRd1S(O)2Ra1、−NRd1S(O)2NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1;
各々RAは、独立して、後記からなる群から選択される:−CN;−OH;C1−6アルコキシ;C1−6ハロアルコキシ;−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される;−C(O)OH;−C(O)O(C1−6アルキル);および−NR''R''’(ここでR''およびR''’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択される);
各々RBは、独立して、後記からなる群から選択される:ハロ;−CN;−OH;C1−6アルコキシ;C1−6ハロアルコキシ;−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);−C(O)OH;−C(O)O(C1−6アルキル);および−NR''R''’(ここで、R''およびR''’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択される);
各々RCは、独立して、後記からなる群から選択される:C1−6アルキル;C1−4ハロアルキル;ハロ;−CN;−OH;オキソ;C1−6アルコキシ;C1−6ハロアルコキシ;−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);−C(O)(C1−6アルキル);−C(O)OH;−C(O)O(C1−6アルキル);および−NR''R''’(ここで、R''およびR''’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択される);
各々RDは、独立して、下記からなる群から選択される:
・C1−6アルキル:これは、−OH、C1−4アルコキシ;C1−4ハロアルコキシ;−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)2からなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で所望により置換されていてもよい;
・C1−4ハロアルキル;
・C2−4アルケニル;
・C2−4アルキニル;
・ハロ;
・−CN;
・−NO2;
・−N3;
・−OH;
・C1−6アルコキシ;
・C1−6ハロアルコキシ;
・−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);
・−SO2NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);
・−C(O)(C1−6アルキル);
・−C(O)OH;
・−C(O)O(C1−6アルキル);
・−SO2(C1−6アルキル)、
・−NR''R''’[ここで、R''およびR''’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−SO2(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択される];
・(C3−10シクロアルキル)−(CH2)0−2[ここで、前記CH2(存在する場合)は、結合点として機能し、前記C3−10シクロアルキルは、1〜5個の独立して選択されるC1−4アルキルで所望により置換されていてもよい];
・(上記に規定したとおりのヘテロシクリル)−(CH2)0−2[ここで、前記CH2(存在する場合)は、結合点として機能し、前記へテロシクリルは、1〜5個の独立して選択されるC1−4アルキルにより所望により置換されていてもよい];
・(フェニル)−(CH2)0−2[ここで、前記CH2(存在する場合)結合点として機能し、前記フェニルは、ハロ、C1−4アルキル、−CF3、−OCH3、−SCH3、−OCF3、−NO2、−N3、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−SO2(CH3)およびシクロプロピルから独立して選択される1〜5個の置換基で所望により置換されていてもよく];
・(上記に規定したとおりのヘテロアリール)−(CH2)0−2[ここで、前記CH2(存在する場合)は結合点として働き、ここで前記フェニルは、ハロ、C1−4アルキル、−CF3、−OCH3、−SCH3、−OCF3、−NO2、−N3、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−SO2(CH3)およびシクロプロピルから独立して選択される1〜5個の置換基で所望により置換されていてもよい];
但し、少なくともX2、X3、X4およびX6の1つは、N−R3である)]
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を特徴とする。
いくつかの実施態様において、化合物は式(B)を有する。いくつかの実施態様において、化合物は、式(I)を有する。
いくつかの実施態様において、XおよびX’は各々Oである。いくつかの実施態様において、G1は、(i)X2に直接結合された炭素原子および(ii)C(R2A)(R2B)(X6)に直接結合された炭素原子を連結する結合である。いくつかの実施態様において、G2は、(i)X4に直接結合された炭素原子および(ii)C(R1A)(R1B)(X3)に直接結合された炭素原子を連結する結合である。
いくつかの実施態様において、XおよびX’は各々Oであり、G1は、(i)X2に直接結合された炭素原子および(ii)C(R2A)(R2B)(X6)に直接結合された炭素原子を連結する結合であり、G2は、(i)X4に直接結合された炭素原子および(ii)C(R1A)(R1B)(X3)に直接結合された炭素原子を連結する結合であり、前記化合物は、前述の式(A’)、(B’)または(I−A)を有する。
いくつかの実施態様において、AおよびBは、各々独立して、式(i)および式(ii)からなる群から選択される。ある実施態様において、Aは、式(i)を有しており、Bは式(ii)を有する。他の実施態様において、Aは、式(ii)であり、Bは式(ii)である。さらに別の実施態様において、Aは式(i)を有しており、Bは式(i)を有している。
いくつかの実施態様において、X2、X3、X4およびX6の内の2つ(例えば、X2およびX4;またはX3およびX6)は、N−R3(例えば、N−H)である。ある実施態様において、X2およびX4は、N−R3(例えば、N−H)である。他の実施態様において、X3およびX6は、N−R3(例えば、N−H)である。ある実施態様において、X2、X3、X4およびX6の内の2つ(例えば、X2およびX4;またはX3およびX6)は、N−R3(例えば、N−H)であり、もう一方はOである。ある実施態様において、X2およびX4は、N−R3(例えば、N−H)であり、もう一方はOである。他の実施態様において、X3およびX6はN−R3(例えば、N−H)であり、もう一方はOである。
いくつかの実施態様において、X1は、−OH、−ORa1、−F、−SH、−SRa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1、−OC(O)NRb1Rc1、−NO2、−N3、−NRd1C(=NRe1)NRb1Rc1、−NRb1Rc1、−+NRb1Rc1Rd1、−NRd1C(O)H、−NRd1C(O)Ra1、−NRd1C(O)ORa1、−NRd1C(O)NRb1Rc1、−NRd1S(O)Ra1、−NRd1S(O)2Ra1または−NRd1S(O)2NRb1Rc1(ある実施態様において、X1は−F以外である)である。
ある実施態様において、X5は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)またはハロ(例えば、F)である。
いくつかの実施態様において、L1は、
L2は、
いくつかの実施態様において、R1AおよびR1Bは、各々Hである。いくつかの実施態様において、R2AおよびR2Bは、各々Hである。いくつかの実施態様において、R1AおよびR1Bは、各々Hであり、R2AおよびR2Bは、各々Hである。
いくつかの実施態様において、各々R3、Rb1、Rc1、Rd1およびRe1(または、各Rb1およびRc1;または各Rc1およびRd1;または各R3;または各Re1)は、H;Ra1;−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)ORa1、−OC(O)H、−S(O)Ra1および−S(O)2Ra1からなる群から独立して選択されるか;または
Rb1およびRc1は、各々、窒素原子と共に、3〜10個(例えば、3〜6、4〜6、5〜6)の環原子を含むヘテロシクリルを形成しており、ここで1〜3個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい;(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
Rb1およびRc1は、各々、結合された窒素原子と一緒になって、3〜10(例えば、3〜6、4〜6、5〜6)個の環原子を含むヘテロシクリルを形成しており、ここで1〜3個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい;(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
Rb1およびRc1は、各々結合されている窒素原子と一緒になって、3〜10(例えば、3〜6、4〜6、5〜6)個の環原子を包含する複素環を形成しており、ここで1〜3個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい;(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
Rb1およびRc1は、それらが各々結合している窒素原子と一緒になって、3〜10(例えば、3〜6、4〜6、5〜6)個の環原子を含んでいるヘテロシクリルを形成しており、ここで1〜3個の環原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、かつ1〜5個のRCで所望により置換されていてもよい;(例えば、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジニル)。
[A]ある実施態様において:
X1およびX5は、各々独立して、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択される;
X2、X3、X4およびX6の内の2つは、N−R3(例えば、N−H)であり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および
AおよびBは、各々独立して、式(i)および式(ii)からなる群から選択される。
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)、ハロ(例えば、F)、−CN、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2、X3、X4およびX6の内の2つは、N−R3(例えば、N−H)であり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および
AおよびBは、各々独立して、
Rb1およびRc1の各々または各Rc1は、独立して、H;C1−6(例えば、C1−4)アルキル;−SO2(C1−6アルキル);−C(O)H;−C(O)(C1−6アルキル);−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され得る。
X1およびX5は、各々独立して、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2、X3、X4およびX6の内の2つは、N−R3(例えば、N−H)であり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および所望により:
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;およびこれらの実施態様のうちのある実施態様において、
R4および/またはR6はHであるか;またはR4はH以外であり、R6はHである;および/または
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、およびR5は−OHであり;これら実施態様の幾つかにおいて、R6はHである;これらの実施態様のうちのある実施態様において、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
Z2の各々はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、およびR6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;およびこれらの実施態様のうちのある実施態様において、R4’はHであり;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)、ハロ(例えば、F)、−CN、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2、X3、X4およびX6の内の2つは、N−R3(例えば、N−H)であり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および所望により:
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、およびR5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;これら実施態様の内のある態様において、R4および/またはR6はHであるか;またはR4はH以外であり、かつR6はHである;および/または
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHである;これら実施態様の内のある実施態様において、R6はHである;これら実施態様の内のある実施態様において、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
Z2の各々はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様の内のある実施態様において、R4’はHであり;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2およびX4は、各々独立して、N−R3(例えば、N−H)から選択され;
X3およびX6はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および所望により:
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;これら実施態様の内のいくつかにおいて、R4および/またはR6はHであるか;または、R4はH以外であって、かつR6はHである;および/または
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHである;これら実施態様の内のいくつかにおいて、R6はHである;これら実施態様の内のいくつかにおいて、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
Z2の各々はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;これら実施態様の内のいくつかにおいて、R4’はHである;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X3およびX6は、各々独立して、N−R3(例えば、N−H)から選択され;
X2およびX4はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および所望により:
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;および、これら実施態様の内のある実施態様において、R4および/またはR6はHであるか;または、R4はH以外であり、R6はHである;および/または
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHであり;これら実施態様の内のある実施態様において、R6はHである;これら実施態様の内のある実施態様において、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
Z2の各々はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;これら実施態様の内のある実施態様において、R4’はHである;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)、ハロ(例えば、F)、−CN、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2およびX4は、各々独立して、N−R3(例えば、N−H)であり;
X3およびX6はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および所望により:
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;およびこれら実施態様の内のある実施態様において、R4および/またはR6はHであるか;または、R4はH以外であり、R6はHである;および/または
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHである;これら実施態様の内のある実施態様において、R6はHである;これら実施態様の内のある実施態様において、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外であり;および/または
Z2の各々はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様の内のある実施態様において、R4’はHである;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)、ハロ(例えば、F)、−CN、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択され;
X3およびX6は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X2およびX4はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および所望により:
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様のある実施態様において、R4および/またはR6はHであるか;またはR4はH以外であり、かつR6はHである;および/または
Z1の各々はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHであり;これら実施態様のある実施態様において、R6はHであり;これら実施態様のある実施態様において、R4はHであり;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
Z2の各々はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様のある実施態様において、R4’はHであり;他の実施態様において、R4’はH以外である。
Rb1およびRc1の各々または各Rc1は、独立して、H;C1−6(例えば、C1−4)アルキル;−SO2(C1−6アルキル);−C(O)H;−C(O)(C1−6アルキル);−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され得る。
X1およびX5は、各々独立して、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択される;
X21およびX41は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X31およびX61はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択される;
AおよびBは、各々独立して、式(i)および式(ii)からなる群から選択される]
を有する。
式中、
X1およびX5は、各々独立して、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X31およびX61は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X21およびX41はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから独立して選択され;および
AおよびBは、各々独立して、
式中、
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)、ハロ(例えば、F)、−CN、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択され;
X21およびX41は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X31およびX61はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および
AおよびBは、各々独立して、
式中、
X1およびX5は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル(例えば、CF3)、ハロ(例えば、F)、−CN、−C(O)H、−C(O)Ra1、−C(O)NRc1Rd1、−C(O)OH、−C(O)ORa1、−C(=NRe1)NRb1Rc1、−S(O)Ra1、−S(O)NRb1Rc1、−S(O)2Ra1および−S(O)2NRb1Rc1からなる群から選択される;
X31およびX61は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X21およびX41はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および
AおよびBは、各々独立して、
例えば、X1およびX5は、各々独立して、Hおよびハロ(例えば、F)からなる群から選択されるか;あるいは、X1およびX5は、各々、独立して選択されたハロ(例えば、F)であり得る。
X1およびX5は、各々独立して、ハロ(例えば、−F)、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X2、X3、X4およびX6の内の2つは、N−R3(例えば、N−H)であり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および
AおよびBは、各々独立して、式(i)および式(ii)からなる群から選択される。
X1およびX5は、各々独立して、ハロ(例えば、−F)、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択される;
X2、X3、X4およびX6の内の2つは、N−R3(例えば、N−H)であり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および、所望により:
各Z1はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;これら実施態様のある実施態様において、R4および/またはR6はHであるか;またはR4はH以外であり、かつR6はHである;および/または
各Z1はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHであり、これら実施態様のある実施態様において、R6はHであり;これら実施態様のある実施態様において、R4はHであり;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
各Z2はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様の幾つかにおいて、R4’はHである;他の実施態様において、R4’はH以外である。
Rb1およびRc1の各々または各Rc1は、独立して、H;C1−6(例えば、C1−4)アルキル;−SO2(C1−6アルキル);−C(O)H;−C(O)(C1−6アルキル);−C(O)NRR’(ここで、R’およびR''は、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される);および−C(O)O(C1−6アルキル)からなる群から選択され得る。
X1およびX5は、各々独立して、ハロ(例えば、−F)、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択される;
X2およびX4は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X3およびX6はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および、所望により:
各Z1はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様のある実施態様において、R4および/またはR6はHであるか;または、R4はH以外であり、かつR6はHである;および/または
各Z1はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHであり;これら実施態様のある実施態様において、R6はHである;および、これら実施態様のある実施態様において、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
各Z2はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;および、これら実施態様のある実施態様において、R4’はHである;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、ハロ(例えば、−F)、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X3およびX6は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X2およびX4はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および、所望により:
各Z1はNであり、Z1’はNであり、R5は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)である;および、これら実施態様のある実施態様において、R4および/またはR6はHであるか;または、R4はH以外であり、R6はHである;および/または
各Z1はNであり、Z1’はNであり、R5は−OHであり、これら実施態様のある実施態様において、R6はHである;これら実施態様のある実施態様において、R4はHである;他の実施態様において、R4はH以外である;および/または
各Z2はNであり、Z2’はNであり、Z3はN−R3(例えば、N−H)であり、R6’は−NRb1Rc1(例えば、−NH2または−NHRc1)であり;および、これら実施態様のある実施態様において、R4’はHである;他の実施態様において、R4’はH以外である。
X1およびX5は、各々独立して、ハロ(例えば、−F)、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X21およびX41は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X31およびX61はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;
AおよびBは、各々独立して、式(i)および式(ii)からなる群から選択される]
を有する。
式中、
X1およびX5は、各々独立して、ハロ(例えば、−F)、−OH、−ORa1、−OC(O)H、−OC(O)Ra1または−OC(O)NRb1Rc1からなる群から選択され;
X31およびX61は、各々、独立して選択されたN−R3(例えば、N−H)であり;
X21およびX41はOであり;
L1は、
L2は、
Y1およびY2は、各々独立して、−OH、−ORa1、O−、−SH、−SRa1またはSから選択され;および
AおよびBは、各々独立して、
概要
いくつかの実施態様において、化学物質群(例えば、STINGを調節する(例えば、アゴナイズする)化合物または医薬的に許容され得る塩および/または水和物および/または共結晶および/または薬剤組み合わせ)は、本明細書において記述したように、前記化学物質群および1以上の医薬的に許容され得る賦形剤および所望により1以上の追加の治療剤を包含する医薬組成物として投与される。
いくつかの実施態様において、任意の認められる投与経路により、本明細書に記載した化学物質群またはその医薬組成物は、その必要のある対象に投与され得る。認められる投与経路は、舌下、皮膚、子宮頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内(intrabursal)、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、髄腔内(intrasinal)、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下内、脈管内膜、腫瘍内、子宮内、動脈内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を包含するが、限定するものではない。ある実施態様において、好ましい投与経路は、非経口(例えば、腫瘍内)である。
投薬量は、患者の要件、治療される症状の重症度、および用いられる特定の化合物に拠って変更されてもよい。特定状況に対する適切な投薬量の決定は、当医薬分野における当業者により決定され得る。一日の総投薬量は、一日全体で、分割されてもよく、また一日をとおして少量ずつ投与されても、または連続送達を提供する手段により投与されてもよい。
前記投薬量を、一日あたりの基準量に拠って(例えば、単回用量として、または2以上の分割用量として)または一日あたりではない基準量(例えば、一日毎、2日毎、一週間または二週間に一回、二週間毎に1回、月に1回)に拠って投与される。
いくつかの実施態様において、STING活性の低下または増加(例えば低下、例えば抑制または障害されたSTINGシグナル伝達)が、症状、疾患または障害(例えば、免疫疾患、癌など)の病変および/または症候および/または進行に関与している症状、疾患または障害を治療するための方法が提供される。ある実施態様において、本願化学物質群は、対象(例えば、ヒト)における免疫応答を誘導する。ある実施態様において、本明細書に記載した化学物質群は、対象(例えば、ヒト)におけるSTING依存性I型インターフェロン産生を誘導する。
いくつかの実施態様において、症状、疾患または障害は、癌である。癌の非限定的例には、メラノーマ、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病または悪性リンパ腫瘍が挙げられる。前記癌のより具体的な例には、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、腎臓または腎臓癌、明細胞癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、前立腺腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃または胃癌、例えば胃腸癌、胃腸間質腫瘍、膵臓癌、頭頸部癌、グリア芽腫、網膜芽細胞腫、星細胞腫、卵胞膜細胞腫、男性化細胞腫、肝細胞癌、血液学的悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫(NHL)、多発性骨髄腫、骨髄異形成障害、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病および急性血液学的悪性腫瘍、子宮内膜癌または子宮癌、子宮内膜症、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、絨毛癌、唾液腺癌、外陰癌、甲状腺癌、食道癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、カポジ肉腫、マスト細胞肉腫、卵巣肉腫、子宮肉腫、メラノーマ、悪性中皮腫、皮膚癌、シュワン腫、希突起神経膠腫、神経芽細胞腫、神経外胚葉腫瘍、横紋筋肉腫、骨形成肉腫、平滑筋肉腫、ユーイング肉腫、末梢原始神経外胚葉腫瘍、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、ならびに母斑症に関連する異常な血管細胞増殖、浮腫(例えば、脳腫瘍と関連のある)およびメーグス症候群が挙げられる。幾つかの場合において、癌はメラノーマである。
本開示内容は、単剤療法ならびに併用療法の双方を意図している。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、1以上の別の治療剤(例えば、1以上の追加の治療剤および/または1以上の療法)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することを更に包含する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載した方法は、前記治療が必要な対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法により)をさらに包含する。ある実施態様において、STINGタンパク質は、特定の癌のタイプ、例えば、大腸癌および前立腺癌のためのバイオマーカーとして機能できる。他の実施態様において、対象を同定することとは、T細胞の非存在および/または枯渇T細胞の存在について、例えば1以上のコールドの腫瘍を有する患者について、その患者の腫瘍微小環境をアッセイすることを含み得る。前記患者は、チェックポイント阻害剤による治療に対して耐性である患者を含み得る。ある実施態様において、前記患者は、例えば、T細胞を腫瘍に動員するために本願化学物質群を用いて治療されることが可能であり、またある場合において、例えば、T細胞が枯渇してから、1以上のチェックポイント阻害剤を用いて更に治療され得る。
当業者には理解されるように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者には理解されよう。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、1以上の本明細書に記載した方法を用いて、および/または例えば、US2015/0056224に記述された方法(その内容は、出典明示によりその全てを本明細書に組み込まれる)を用いて合成され得る。合成化学は、本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な変換方法および保護方法(保護および脱保護)は、当分野では既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transforms, VCH Publishers(1989);T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにその改訂版に記述されたものを包含する。本願化合物を製造する際に使用される出発物質は、十分知られており、既知の方法により製造されるか、または市販購入し得る。当業者は、本明細書に記載した条件および試薬もまた認識しており、当分野において認識される代替物に変更することもできる。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、他の塩基、例えば、非求核塩基(例えば、ジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert−ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
ACN=アセトニトリル
BnNCO=(イソシアナトメチル)ベンゼン
BSA=アンバーリスト15
BzCl=塩化ベンゾイル
CCl4=四塩化炭素
CE=シアノエチル
DCA=ジクロロ酢酸
DCM=ジクロロメタン
DIAD=ジイソプロピルアゾジホルメート
DIPEA=N,N−ジエチルイソプロピルアミン
DMAP=4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMF−DMA=N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMTrCl=1−[クロロ(4−メトキシフェニル)ベンジル]−4−メトキシベンゼン
H2O=水
HF=フッ化水素
H2S=硫化水素
I2=ヨウ素
MeNH2=メチルアミン
NaN3=アジ化ナトリウム
NMP=N−メチルピロリジノン
Pyまたはpyr=ピリジン
PyTFA=ピリジニウムトリフルオロアセテート
TBDPS=tert−ブチルジフェニルシリル
TBDPSCl=tert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン
TEA=トリエチルアミン
TEA・HFまたはTEA・3HF=トリエチルアミントリヒドロフルオリド
TFA=トリフルオロ酢酸
TrまたはTrt=トリチル
TrCl=塩化トリチルまたは塩化トリフェニルメチル
TMSCl=クロロトリメチルシラン
スキーム1は、各リボース部分の3’位に結合されたアミノ結合を包含する本明細書に開示された環状ジヌクレオチドホスホロアミダートの合成例を示す。
スキーム2および3は、各リボース部分の5’位に結合されて、更にデオキシ−2’位でフルオロに結合されたアミノ結合を包含する本明細書に開示した環状ジヌクレオチドホスホロアミダートの合成例を図示する。
重要な中間体の製造
N−(9−((2R,3R,4R,5S)−4−アミノ−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ベンズアミド(INT−C)
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9−イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(500g, 1.87mol)/ピリジン(3.5L)の懸濁液に、4,4-ジメチルアミノピリジン(22.9g, 0.18mol)およびtert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(616g, 2.24mol)を、窒素雰囲気下において加えた。1日周囲温度で攪拌した後に、反応懸濁液が、透明な溶液に変わった。全体で3日後に、反応溶液を、メタノール(100mL)の添加によりクエンチした。混合物を、減圧濃縮した。残留物を、クロロホルム(1.5L)およびジエチルエーテル(4L)の混合物に加えて、2時間激しく攪拌した。得られる沈殿物を、濾過して、フィルターケーキを回収して、風乾させて、粗生成物を得た。粗生成物を、水(3L)に加えて、1時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して、赤外線乾燥させて、表題化合物101(937g, 99%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.51-7.31 (m, 6H), 5.99 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.0Hz, 1H), 4.08 (q, J = 4.5Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.7Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 4.8Hz, 1H), 0.98 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 506.2.
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9−イル)-5-((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(101、900g, 1.78mol)およびH2O(29.3mL,1.63mol)/アセトニトリル(13.5L)を、窒素雰囲気下にて、0℃で2時間かけて、1-ブロモ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアセテート(787mL,5.34mol)/アセトニトリル(4.5L)の溶液に滴加した。添加が完了すると、懸濁液は透明な溶液に変わった。全体で5.5時間後に、反応混合物のpH値を、炭酸水素ナトリウムを用いて6に調整した。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物をジクロロメタン(2L)でトリチュレートして、濾過して、水(1L)で洗浄して、赤外線乾燥させて、表題化合物102(597g, 59%)を白色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.55-7.36 (m, 6H), 6.24 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.91 (t, J = 3.2Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.0、3.1Hz, 1H), 4.57 (q, J = 4.9Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.02 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 610.2, 612.2.
テトラヒドロフランおよびアセトニトリル(5.8L, 1/1, v/v)の共溶媒中の(2R,3S,4R,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9−イル)-4-ブロモ-5-((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-オール(103、290g, 0.51mol)の懸濁溶液に、トリエチルアミン(106mL,0.77mol)および(イソシアナトメチル)ベンゼン(102.7g, 0.77mol)を加えた。得られる懸濁液を、15時間35℃で攪拌した。反応混合物を、メタノール(300mL)の添加によりクエンチした。混合物を減圧濃縮して、残留物を、石油エーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタン (2.2L, 5/1/1.5, v/v/v)の混合物によりトリチュレートした。懸濁液を、濾過して、フィルターケーキを回収して、赤外線乾燥させて、表題化合物104(348g, 97%)を白色固体として得た:1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 8.17-8.12 (m, 3H), 8.15(s,1H), 8.12(s, 1H), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.54-7.10 (m, 13H), 6.16 (d, J = 4.0Hz, 1H), 5.88 (t, J = 4.1Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 5.4、4.2Hz, 1H), 4.53(q, J =4.8Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 2H), 4.08-3.92 (m, 2H), 1.03 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 701.2, 703.2.
(2R,3S,4S,5R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9−イル)-4-ブロモ-5-((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカルバメート(104、348g, 0.50mol)/テトラヒドロフラン(10.5L)の溶液を、ナトリウム tert-ブトキシド(57.2g, 0.60mol)を用いて、0.5時間、−20℃で処理した。次いで反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(4L)の添加によりクエンチした。有機相を分離して、水相を酢酸エチル(2L)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物105を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した(315g, 白色泡状物):LC/MS:[(M+1)]+ = 621.2.
上記粗製化合物(106, 354g)/テトラヒドロフラン(3L)の懸濁液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(590g, 3.55mol)を加えて、17時間、周囲温度で攪拌した。完了時に、反応混合物は透明な溶液に変わった。これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2L)でクエンチした。有機層を分離して、水層をジクロロメタン(2x1L)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、残留物を、石油エーテルおよびジクロロメタン(2.5L, 2:1, v/v)でトリチュレートした。得られる沈殿物を、濾過して、赤外線乾燥させて、表題化合物107(124g, 3工程全体で55%)を白色固体として得た:1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.48-7.28 (m, 5H), 6.44 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.77(dd, J = 8.4、3.3Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 3H), 3.44 (t, J = 5.3Hz, 2H), 2.94 (h、J = 6.9Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8Hz, 6H);LC/MS:[(M+1)]+ = 453.2.
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-ヘキサヒドロフロ[3,4-d]オキサゾール−6−イル)-9H-プリン-6−イル)イソブチルアミド(107, 94g, 0.21mol)/蒸留ピリジン(1L)の溶液に、1-[クロロ(4-メトキシフェニル)ベンジル]-4-メトキシベンゼン(98g, 0.29mol)を加えた。得られる溶液を、7時間、周囲温度で攪拌した。完了時に、反応を、メタノール(50mL)を用いてクエンチした。反応混合物を、濃縮して、粗製表題化合物108(157g, 粗製油状物)を橙色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS:[(M+1)]+ = 755.3.
上記粗生成物(108, 157g)/エタノール(2L)の溶液に、1時間還流にて、10N水酸化ナトリウム水溶液(450mL)で処理した。周囲温度まで冷却した後に、得られる溶液を、約1/3の容量まで濃縮して、次いで懸濁液のpH値を塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて8に調整した。得られる混合物を、ジクロロメタン(3x2L)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物109(137g, 粗製黄色固体)を黄色固体として得て、これを更なる精製をせずに次工程の反応に用いた:LC/MS:[(M+1)]+ = 659.2.
上記粗生成物(109, 137g)/蒸留ピリジン(1.5L)の溶液に、イミダゾール(71g, 1.04mol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(94g, 0.62mol)を加えた。得られる溶液を、15時間周囲温度で攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、残留物を、20%〜40%石油エーテル/酢酸エチル(+0.1% TEA, v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物110(115g、71%)を橙色の油状物として得た:LC/MS:[(M+1)]+ = 773.3.
(E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(ベンジルアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(110, 115g, 148.8mmol)/アセトニトリル(1.5L)の溶液を、ジイソプロピルアゾジホルメート(300g, 1.5mol)を用いて28時間30℃で処理した。得られる混合物を、減圧濃縮して、化合物111(115g, 褐色油状物)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS:[(M+1)]+ = 771.3.
上記粗生成物(111, 115g)/蒸留ピリジン(1L)の溶液に、30分かけて0℃で、塩化ベンゾイル(63g)を加えた。反応混合物を、次いで室温まで温めて、3時間攪拌した。反応混合物を、メタノール(50mL)の添加によりクエンチして、得られる溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン(1L)に溶解して、0℃に冷却して、次いで水酸化アンモニウム(300mL,27%/水)を加えた。得られる沈殿物を濾去した。濾液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物112を得て、これをさらなる精製をせずに次工程の反応に使用した:LC/MS:[(M+1)]+ = 875.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-ベンジリデンアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(112, 115g)/ジクロロメタン(1.2L)およびメタノール(120mL)の上記粗製溶液に、Amberlyst-15(300g)および水(25mL)を加えた。2時間後、得られる混合物を、周囲温度で濾過して、ジクロロメタン(2 x 200mL)で洗った。固体を回収して、ジクロロメタン、トリエチルアミンおよびメタノール(3 x 2 L, 7/2/1, v/v/v)の混合物で洗った。有機層を合わせて、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1%〜3%メタノール/ジクロロメタン(+0.1% TEA, v/v)で溶出して、表題化合物(INT-C, 26g, 3工程かけて36%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.70-7.51 (m, 3H), 6.12 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 5.1, 2.8Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 6.8、3.2Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.3Hz, 10H), 1.18 (t, J = 7.3Hz, 15H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H);LC/MS:[(M+1)]+ = 485.2.
2-アミノ-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-1H-プリン-6(9H)-オン(360.0g, 1.27mol)/メタノール(5L)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(393.6g, 3.31mol)を加えた。得られる混合物を、3日間、周囲温度で攪拌した。完了時に、固体を、濾過により回収して、冷メタノール(3 x 500mL)で洗い、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物(113, 330g, 77%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.76 (d, J = 6.1Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.2Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.5Hz, 1H), 4.45 (q, J = 5.9Hz, 1H), 4.08 (td, J = 4.9、3.2Hz, 1H), 3.87 (q, J = 3.8Hz, 1H), 3.67-3.43 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H);LC/MS:[(M+1)]+ = 339.1.
(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド (113, 330g, 0.97mol)/ピリジン(4L)の懸濁液に、tert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(294g, 1.07mol)を加えた。得られる溶液を、3日間、周囲温度で攪拌して、透明な溶液を得た。溶液を、減圧濃縮して、残留物を水(3L)と共にトリチュレートして、濾過した。フィルターケーキを、水(3 x 1L)、ジエチルエーテル(3 x 1L)で洗い、真空オーブンで乾燥させて、表題化合物114(506g, 90%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74-7.56 (m, 4H), 7.53-7.29 (m, 6H), 5.86 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.1Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.9Hz, 1H), 4.07-3.73 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 0.99 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 577.2.
(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(114, 300g, 0.52mol)/アセトニトリル(4L)の懸濁液に、0℃で、水(4.7g, 0.26mol)を添加し、次いで1-ブロモ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアセテート(419g, 2.0mol)を添加した。得られる溶液を、0℃で4時間攪拌して、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3L)の添加により、クエンチした。有機相を集めて、水相を、酢酸エチル(2 x 1L)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1% メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物115(269g, 76%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 6.05 (t, J = 2.8Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.1Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 4.7, 2.4Hz, 1H), 4.46 (q, J = 5.0Hz, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.98 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 681.4, 683.4.
(2R,3S,4S,5R)-4-ブロモ-5-(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)−イル)テトラヒドロフラン-3-イルアセテート(115, 390g, 0.57mol)/メタノール(4L)の溶液に、N,N−ジメチルピリジン−4-アミン(3.42g, 0.03mol)およびトリエチルアミン(230mL,1.71mol)を加えた。得られる溶液を、16時間、周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、減圧濃縮して、表題化合物116(360g)を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (tt, J = 6.2、1.6Hz, 4H), 7.53-7.35 (m, 6H), 6.49 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.94 (q, J = 4.3Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.4, 3.7Hz, 1H), 4.48 (q, J = 5.1Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.02 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 639.1, 641.1.
(E)-N'-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-ブロモ-5-(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド (116, 370g, 0.58mol)/アセトニトリル(4L)の溶液に、トリエチルアミン(14.6g, 0.15mol)および(イソシアナトメチル)ベンゼン(92.6g, 0.70mol)を加えた。得られる溶液を、周囲温度で、4時間攪拌した。完了時に、得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1% メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物117(317g, 71%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87-7.83 (s, 1H), 7.81-7.62 (m, 4H), 7.60-7.41 (m, 6H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 5.0, 3.1Hz, 1H), 4.52 (q, J = 5.0Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.18 (d, J = 4.9Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.7Hz, 6H), 1.03 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 772.1, 774.1.
(2R,3S,4S,5R)-4-ブロモ-5-(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)−イル)テトラヒドロフラン-3-イル ベンジルカルバメート(117, 214g, 0.27mol)/テトラヒドロフラン(2.5L)の溶液を、1時間周囲温度で、ナトリウム tert-ブトキシド(79.84g, 0.83mol)を用いて処理した。次いで、この反応を、塩化アンモニウム(5L)飽和水溶液を添加することによりクエンチした。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(3 x 1L)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物を、1% メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物118(147g, 77%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.27 (m, 15H), 6.31 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4、2.7Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.8Hz, 6H), 0.83 (s, 9H);LC/MS:[(M+1)]+ = 692.2.
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-ベンジル-4-(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-オキソヘキサヒドロフロ[3,4-d]オキサゾール−6−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(118, 146g, 0.91mol)/テトラヒドロフラン(3L)の溶液を、周囲温度で、16時間、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(500g, 3.5mol)で処理した。この反応を、炭酸水素ナトリウム(1L)の飽和水溶液を用いてクエンチした。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2 x 1L)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物を、1% メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物119(119g, 87%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45-7.29 (m, 5H), 6.23 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 8.5, 3.2Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.67 (d, J = 15.4Hz, 1H), 4.46-4.20 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.7Hz, 6H);LC/MS:[(M+1)]+ = 454.1.
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソヘキサヒドロフロ[3,4-d]オキサゾール−6−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(119, 55g, 0.12mol)/ジクロロメタン(500mL)の溶液に、トリエチルアミン(18g, 0.18mol)および1-[クロロ(4-メトキシフェニル)ベンジル]-4-メトキシベンゼン(49g, 0.14mol)を加えた。得られる溶液を、16時間周囲温度で攪拌した。完了時に、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)でクエンチした。有機層を分離して、水層を、ジクロロメタン(2 x 200mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物を、1% メタノール/ジクロロメタン(+0.1% TEA, v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物120(71g, 78%)を赤色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (q, J = 3.6Hz, 3H), 7.26-7.12 (m, 7H), 7.10-6.98 (m, 4H), 6.79-6.68 (m, 4H), 6.32 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.3, 2.4Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.52-4.30 (m, 3H), 3.73 (d, J = 2.3Hz, 6H), 3.04 (td, J = 10.2, 6.2Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 9.9, 5.5Hz, 1H);LC/MS:[(M+1)]+ = 756.2.
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-ベンジル-4-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-2-オキソヘキサヒドロフロ[3,4-d]オキサゾール−6−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(120, 90g, 0.12mol)/メタノール(1L)の溶液に、55℃で16時間、10N 水酸化ナトリウム水溶液(400mL)で処理した。周囲温度まで冷却した後に、得られる溶液を、約1/3量まで濃縮して、次いで、懸濁液のpH値を、4N 塩酸(1L)を用いて8〜9に調整した。得られる混合物を、酢酸エチル(2 x 500mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、残留物を、1%〜2% メタノール/ジクロロメタン(+0.1% TEA、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物121(66g, 83%)を赤色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.65 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 14H), 6.88-6.78 (m, 4H), 6.48 (s, 2H), 5.90 (d, J = 4.9Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.54 (td, J = 4.8, 2.5Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 7.5, 4.7, 2.6Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.70 (d, J = 11.9Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.3Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.6, 2.7Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.4, 4.8Hz, 1H), 2.25 (s, 1H);LC/MS:[(M+1)]+ = 675.2.
2-アミノ-9-((2R,3R,4S,5S)-4-(ベンジルアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-1H-プリン-6(9H)-オン(90g, 0.13mol)/ピリジン(1L)の溶液に、イミダゾール(121, 45g, 0.67mol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(50g, 0.33mol)を加えた。得られる溶液を、16時間、周囲温度で撹拌して、次いでメタノール(10mL)でクエンチした。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、1%〜2%メタノール/ジクロロメタン(+0.1% TEA, v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物122(75g, 71%)を黄色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45-7.11 (m, 14H), 6.86 (dd, J = 8.8、2.7Hz, 4H), 6.43 (s, 2H), 5.83 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 6.1, 2.9Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 8H), 3.47-3.14 (m, 3H), 2.05 (q, J = 6.5Hz, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.08 (s, 3H);LC/MS:[(M+1)]+ = 789.3.
2-アミノ-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(ベンジルアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2−イル)-1H-プリン-6(9H)-オン(122, 100g, 0.13mol)/メタノール(1L)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチル アセタール(52g, 0.44mol)を加えた。得られる溶液を、24時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、減圧濃縮して、表題化合物123(100g, 黄色固体)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS:[(M+1)]+ = 844.7.
(E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(ベンジルアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(123,59g, 69.90mmol)/アセトニトリル(600mL)の溶液に、ジイソプロピルアゾジホルメート(141g, 699mmol)を用いて、周囲温度で18時間処理した。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、ショートシリカゲルカラムを通して溶出して、過剰量のジイソプロピルアゾジホルメートを除去し(10% 酢酸エチル/石油エーテル+0.1% トリエチルアミン、次いで2% メタノール/ジクロロメタン+0.1% TEAで溶出した)、粗製表題化合物124(89g, 褐色油状物)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS:[(M+1)]+ = 842.4.
上記粗製物の(1E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(ベンジリデンアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)-N,N−ジメチルホルムイミドアミド(55g)を、メチルアミン(124、300mL,30% 溶液/エタノール)を用いて、10分間周囲温度にて処理した。揮発物を、減圧下にて留去して、粗製表題化合物125(45g, 黄色油状物)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS:[(M+1)]+ = 699.3.
上記の粗製2-アミノ-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(ベンジリデンアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2−イル)-1H-プリン-6(9H)-オン(125,45g)を、乾燥ピリジン(500mL)に溶解して、0〜5℃に冷却して、次いで塩化イソブチリル(13.5g, 0.13mol)を加えた。1時間後、この反応を、メタノール(50mL)を用いてクエンチして、減圧濃縮して、粗製表題化合物126(57g)を褐色油状物として得た:LC/MS:[(M+1)]+ = 787.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(ベンジリデンアミノ)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)イソブチルアミド (126, 57g)/ジクロロメタン(600mL)およびメタノール(60mL)の上記粗製溶液に、Amberlyst-15(114g)および水(14mL)を加えた。2時間後、周囲温度で、得られる混合物を濾過して、10% メタノール/ジクロロメタン(300mL)で洗った。固体を回収して、20% トリメチルアミン/ジクロロメタン(3 x 500mL)で洗った。有機層を合わせて、減圧濃縮して、残留物を、1%〜4%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物INT-D(10g,4工程全体で31%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.88 (d, J = 4.6Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.50 (t, J = 5.0Hz, 1H), 3.78 (q, J = 4.0Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.8Hz, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.12 (s, 3H);LC/MS:[(M+1)]+ = 467.2.
(2R,3R,4R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3-オール(20.0g, 74.3mmol)/ピリジン(400mL)の懸濁液に、0℃で、5分間、塩化トリメチルシリル(40.2g, 372.2mmol)を加えた。懸濁液を、周囲温度で30分間撹拌して、次いで塩化ベンゾイル (31.2g, 233.1mmol)を0℃で5分間加えた。懸濁液を、周囲温度で2時間撹拌した。完了時に、この反応を、冷水(100mL)およびアンモニア水溶液(240mL,25%w/w)でクエンチした。得られる混合物を、20分間周囲温度で攪拌して、次いで減圧濃縮した。残留物を、10%メタノール/ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物127(25g, 45%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12-7.99 (m, 2H), 7.74-7.49 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 17.2, 2.4Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.2Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 52.8,4.4、2.4Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.4Hz, 1H), 4.68-4.44 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 6.9、3.4Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 12.5、4.5Hz, 1H);19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ -203.61;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 374.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド (127, 19.3g, 51.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(33.8g, 128.9mmol)/ピリジン(350mL)の混合物に、ヨウ素(28.8g, 113.6mmol)/ピリジン(50mL)の溶液を、20℃以下で10分間加えた。得られる暗色溶液を、16時間周囲温度で攪拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(800mL)、酢酸エチル(3 x 500mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(800mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、メタノールから再結晶化して、純粋な化合物128(15g, 60%)を褐色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.27 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.73-7.49 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 19.7, 2.1Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 52.5, 4.7, 2.1Hz, 1H), 4.58 (dq, J = 18.7, 5.9Hz, 1H), 3.96 (td, J = 7.0, 3.9Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.0, 3.9Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.0, 6.6Hz, 1H);19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ -201.53;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 484.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(128, 15g, 31.1mmol)/N-メチルピロリドン(220mL)の溶液に、アジ化ナトリウム(4.1g, 62.2mmol)を加えた。得られる混合物を、8時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、ジエチルエーテル(4L)に注ぎ入れた。固体を沈殿させて、濾過により回収して、表題化合物129(9.2g, 74%)を褐色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.72-7.50 (m, 3H), 6.43 (dd, J = 19.9, 2.0Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 52.5, 4.8、2.0Hz, 1H), 4.79 (dddd, J = 21.2, 7.8, 6.6, 4.7Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 7.9, 5.4、2.5Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 13.7, 2.9Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.6, 5.7Hz, 1H);19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ -201.66;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 399.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(アジドメチル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(129, 16.1g, 40.4mmol)/テトラヒドロフラン(160mL)および水(32mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(31.7g, 120.8mmol)を加えた。得られる溶液を、3時間周囲温度で攪拌した。得られる溶液を、メタノール(200mL)で希釈して、濾過した。フィルターケーキを集めて、表題化合物130(13g, 86%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.72-7.47 (m, 3H), 6.35 (dd, J = 17.9, 2.7Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 52.9, 4.7, 2.8Hz, 1H), 4.57 (ddd, J = 18.8, 7.0, 4.8Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.3, 3.8Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 3.8Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 5.2Hz, 1H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6)δ -203.45;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 373.0.
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(アミノメチル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(130,3.0g, 8.1mmol)/ピリジン(30mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.2g, 12.1mmol)および塩化トリフェニルメチル(2.4g, 8.6mmol)を加えた。得られる溶液を、3時間周囲温度で攪拌した。この反応を、次いでメタノール(0.2mL)の添加によりクエンチして、減圧濃縮した。残留物を、20%〜40%酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出して、表題化合物INT−E(4.8g, 98%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 7.0Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.32-7.10 (m, 9H), 6.36 (dd, J = 18.3, 2.9Hz, 1H), 5.85-5.60 (m, 2H), 4.87 (dq, J = 17.7, 5.9Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 9.8, 6.1Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 15.1, 9.9, 5.4Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.6, 6.1、3.2Hz, 1H);19F NMR (376MHz, DMSO-d6)δ -203.14;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 615.0.
ジアンモニウム(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-アミノ-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル)-17-(6-アミノ-9H-プリン-9−イル)-9,18-ジヒドロキシ-3,12-ジオキソ-4,7,13,16-テトラオキサ-2,11-ジアザ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン-3,12−ビス(オレート)
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-4-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)イソブチルアミド (131, 700mg, 0.98mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(595mg, 1.97mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(285mg, 1.48mmol)を加えた。得られる溶液を、45分間周囲温度で攪拌した。化合物132の得られる溶液を、後処理せずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 909.4.
化合物132の上記溶液に、水(0.18g, 10mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.28g, 1.48mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物133(0.64g, 2工程かけて78%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.12 (s, 1H), 11.40 (d, J = 5.9Hz, 1H), 8.16 (d, J = 12.5Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.6Hz, 6H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 6.5,4.4Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 19.0, 6.0Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.02 (ddt, J = 11.6, 8.5, 5.8Hz, 2H), 3.79-3.64 (m, 2H), 2.95 (dt, J = 4.8、2.1Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 1.15 (dd, J = 6.9, 3.0Hz, 6H), 0.77 (s, 9H), -0.11 (d, J = 3.3Hz, 3H), -0.40 (d, J = 9.8Hz, 3H);31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ 9.92, 9.09;LC/MS(ESI、m/z):[(M+1)]+ = 826.3.
[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メチル 2-シアノエチルホスホネート(133, 640mg, 0.71mmol)およびN-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アミノ-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(INT-C, 375mg, 0.71mmol)/アセトニトリル(8mL)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(200mg, 1.55mmol)および四塩化炭素(477mg, 3.10mmol)を加えた。得られる混合物を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95% (25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物134(440mg, 43%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 8.7Hz, 1H), 11.45 (d, J = 10.8Hz, 1H), 11.17 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.77-8.68 (m, 1H), 8.17 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 13.6,7.7Hz, 2H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.59-7.40 (m, 9H), 7.30 (td, J = 8.1,3.1Hz, 6H), 7.20 (q, J = 7.5Hz, 4H), 6.30-5.95 (m, 2H), 5.24-4.97 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.07 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.02-3.70 (m, 5H), 3.56 (q, J = 16.1, 12.7Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.85-2.65 (m, 4H), 1.07 (dt, J = 9.8,5.8Hz, 6H), 0.91-0.59 (m, 18H), 0.02--0.25 (m, 9H), -0.50 (d, J = 26.5Hz, 3H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 8.72,8.62;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1308.5.
((2S,3R,4R,5R)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1,6-ジヒドロプリン-9−イル)-3-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-2−イル)メチル 2-シアノエチル (2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-イルホスホロアミダート(134,440mg, 0.34mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(203mg, 0.67mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(97mg, 0.50mmol)を加えた。得られる混合物を、45分間周囲温度で攪拌して、直接次工程に使用した。
先の工程から得た溶液に、水(0.06g, 3.36mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.10g, 0.51mmol)を加えた。得られる溶液を、45分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95% (25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物136(400mg, 83%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 9.1Hz, 1H), 11.48-11.38 (m, 1H), 11.20 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.79-8.51 (m, 2H), 8.24-8.14 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.84-7.12 (m, 20H), 6.28-5.88 (m, 2H), 5.09 (q, J = 9.7, 8.5Hz, 1H), 4.77-4.58 (m, 1H), 4.46-3.72 (m, 10H), 3.60 (t, J = 11.7Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15.0Hz, 1H), 2.91-2.67 (m, 6H), 1.25-1.05 (m, 6H), 0.86-0.66 (m, 18H), 0.01-0.18 (m, 10H), -0.48 (d, J = 24.4Hz, 2H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 9.75, 9.71, 9.23, 9.14, 8.49, 8.34;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1425.5.
((2S,3R,4R,5R)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1,6-ジヒドロプリン-9−イル)-3-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-2−イル)メチル 2-シアノエチル (2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(((2-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-テトラヒドロフラン-3-イルホスホロアミダート(136,400mg, 0.28mmol)/ジクロロメタン(8mL)の溶液に、水(25mg, 1.40mmol)およびジクロロ酢酸(640mg, 2.81mmol)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌した。完了時に、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)の添加によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物137を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物(137、332mg)/アセトニトリル(56mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.1mL)および四塩化炭素(1.1mL)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物138を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物138を、30分間周囲温度で、メチルアミン/エタノール(14mL,30%, w/w)の溶液を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物139を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M−2MeNH2+1)]+ = 901.4.
上記粗製化合物139/ピリジン(3mL)を、トリエチルアミン(1mL)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.26g, 14.00mmol)に加えた。得られる溶液を、2時間60℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(56mL)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件下にてPrep−HPLCにより精製した:カラム:XBridge Prep OBD C18 Column, 19 * 250 mm, 5 um;移動相A:水(+50 mmol/L NH4HCO3);移動相B:ACN検出器:254/220nm;グラジエント:0%B 7分、0%〜20%B 30分;流量:20mL/分。保持時間:17.83分間、表題化合物71(66.9mg, 35%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, D2O) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 48.1Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.20 (t, J = 14.8Hz, 2H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.87 (s, 2H);31P NMR (162MHz, D2O δ 6.58;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 671.0.
N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アミノ-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2−イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル]-2-メチルプロパンアミド(INT-D, 5.0g, 10.72mmol)/ピリジン(96mL)の溶液に、トリエチルアミン(3mL,21.44mmol)および(クロロジフェニルメチル)ベンゼン(4.6g, 16.50mmol)を加えた。得られる溶液を、16時間周囲温度で攪拌して、次いでメタノール(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を添加してクエンチした。得られる混合物を、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムに重層して、60%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、表題化合物140(5.2g, 68%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.44-7.17 (m, 10H), 6.17 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.02 (t, J = 4.7Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.8Hz, 1H), 3.62 (q, J = 2.5Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.98 (dt, J = 4.5,2.0Hz, 1H), 2.84 (p,J = 6.8Hz, 1H), 1.23-1.09 (m, 6H), 0.75 (s, 9H), -0.15 (s, 3H), -0.39 (s, 3H). LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 709.4.
N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(ヒドロキシメチル)-4-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル]-2-メチルプロパンアミド(140,1.50g, 2.12mmol)および3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(1.70g, 5.64mmol)/アセトニトリル(6mL)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.82g, 4.25mmol)を加えた。得られる溶液を、45分間周囲温度で攪拌して、いずれの後処理もせずに直接次工程に使用した:MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 909.4.
上記反応溶液に、硫化水素で1分間バブリングして、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(820mg, 4.25mmol)を添加した。得られる溶液を、30分間、周囲温度で撹拌して、70%〜95% アセトニトリル(25分)/水で溶出する逆相C18カラムに重層して、表題化合物142(1.0g, 2工程 85%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.12 (d, J = 5.0Hz, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 6H), 7.41-7.19 (m, 10H), 6.26-6.13 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 21.3, 6.0Hz, 1H), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.82-3.75 (m, 0.4H), 3.59 (t, J = 6.0Hz, 0.4H), 3.30 (d, J = 2.5Hz, 1H), 2.85 (dddd, J = 30.2, 18.9, 9.2, 4.7Hz, 4H), 1.29-1.08 (m, 6H), 0.76 (d, J = 3.2Hz, 9H), -0.09--0.19 (m, 3H), -0.34--0.51 (m, 3H);31P NMR(162MHz, DMSO) δ 72.81, 72.40;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 842.3.
[(3S,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メチル 2-シアノエチル スルファニリデンホスホナイト(142, 0.60g, 0.71mmol)およびN-9-[(2R,4S)-4-アミノ-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2−イル]-9H-プリン-6-イルベンズアミド(INT-C, 0.35g, 0.71mmol)/アセトニトリル(8mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL,1.42mmol)および四塩化炭素(0.27mL,2.84mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で撹拌して、逆相C18カラムに重層して、70%〜99%アセトニトリル(25分)/水で溶出して、表題化合物の2つのアイソマーを無色泡状物として得た:
アイソマーA(0.33g, 35%, 95%アセトニトリルで溶出された):1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 12.06 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.69-7.15 (m, 20H), 6.18 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.49 (t, J = 10.4Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.4Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.6Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.6Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 28.9、9.0Hz, 2H), 3.58 (d, J = 11.7Hz, 1H), 3.41 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.74 (p、J = 7.4、6.6Hz, 4H), 1.28-1.16 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 6.8、2.4Hz, 6H), 0.69 (d, J = 11.4Hz, 18H), -0.17 (d, J = 3.0Hz, 9H), -0.44 (s, 3H);31P NMR(121MHz, DMSO-d6)δ 73.08;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1324.5.
アイソマーB(0.35g, 37%, 99% アセトニトリルで溶出された):1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 12.09 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.4Hz, 2H), 8.10-7.96 (m, 3H), 7.67-7.38 (m, 9H), 7.22 (dt, J = 33.9, 7.3Hz, 10H), 6.10 (t, J = 5.3Hz, 2H), 5.61 (t, J = 10.5Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.6Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5Hz, 1H), 3.96 (ddt, J = 24.1,20.9、6.8Hz, 6H), 3.71 (dd, J = 14.9、8.7Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 12.4, 4.4Hz, 1H), 3.17 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.78 (h, J = 7.9, 7.3Hz, 4H), 1.09 (dd, J = 6.9, 1.5Hz, 6H), 0.73 (d, J = 16.6Hz, 18H), -0.09 (d, J = 15.8Hz, 6H), -0.18 (s, 3H), -0.41 (s, 3H);31P NMR (121MHz, DMSO- d6)δ 72.91;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1324.5.
アイソマーAおよびアイソマーBを、残りの合成工程(工程5〜工程10)を介して独立して処理した。
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)−イル)-3-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)メチル)O-(2-シアノエチル)((2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3−イル)ホスホロアミドチオエート(143、330mg, 0.25mmol, アイソマーA)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(150mg, 0.50mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(66mg, 0.34mmol)を加えた。得られる溶液を、45分間、周囲温度で撹拌して、後処理をせずに、直接次工程で使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1523.9.
上記溶液を、2分間硫化水素パージして、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(66mg, 0.34mmol)を添加した。得られる溶液を、30分間周囲温度で撹拌して、減圧濃縮した。残留物を、逆相C18カラムに重層して、70%〜99% アセトニトリル(25分)/水で溶出して、表題化合物145(150mg, 40%, 5% 1H-リン酸塩の副生成物を含有する)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.10 (s, 1H), 11.46-11.41 (m, 1H), 11.20 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.72 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.68-8.57 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 26.6, 7.7Hz, 9H), 7.37 (t, J = 7.6Hz, 7H), 7.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.09 (dd, J = 6.0, 3.4Hz, 1H), 5.53 (d, J = 10.8Hz, 0.7H), 4.74 (s, 1.4H), 4.04 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.93-2.73 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.27-1.09 (m, 6H), 0.78-0.61 (m, 18H), -0.07-0.19 (m, 9H), -0.36-0.42 (m, 3H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 73.27, 73.15, 73.09, 72.82;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1458.5。同じ方法をアイソマーBに用いて、別のアイソマー(190mg, 45%)を無色固体として製造した:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.17-12.11 (m, 1H), 11.44 (d, J = 3.5Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.80-8.63 (m, 2H), 8.67-8.57 (m, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 7.0Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 7H), 7.32 (td, J = 7.9, 1.9Hz, 7H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.14 (ddd, J = 5.7, 3.8, 2.1Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.74 (q, J = 7.4、5.7Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.09-3.90 (m, 6H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.94-2.75 (m, 6H), 2.53 (m, 2H), 1.27-1.10 (m, 6H), 0.91-0.69 (m, 18H), 0.00--0.09 (m, 3H), -0.03--0.11 (m, 3H), -0.14 (s, 3H), -0.36 (d, J = 4.2Hz, 3H);31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ 73.31, 72.94, 72.70, 72.64;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1458.5.
O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メトキシ}(2-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ5-ホスファニル)アミノ]オキソラン-2−イル]メチル O-2-シアノエチルホスホノチオエート(145,150mg, 0.11mmol)/ジクロロメタン(3mL)および水(10mg, 0.5mmol)の溶液に、ジクロロ酢酸(150mg, 0.62mmol)を加えた。得られる溶液を、20分間周囲温度で攪拌して、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.1mL)を加えた。得られる混合物を、ジクロロメタン(3 x 10mL)で抽出して、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、残留物(146, 0.2g, 褐色固体)をさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1215.4.
上記O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-アミノ-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]オキソラン-2−イル]メトキシ}(2-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ5-ホスファニル)アミノ]-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2−イル]メチル O-2-シアノエチルホスホノチオエート(146, 200mg)/アセトニトリル(30mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.7mL)および四塩化炭素(0.7mL)を加えた。得られる溶液を、45分間周囲温度で撹拌して、減圧濃縮して、粗製表題化合物147(200mg)を褐色固体として得て、これをさらなる精製をせずに直接次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1213.4.
上記粗生成物(147, 200mg)を、1.5時間、周囲温度でメチルアミン(6mL,30% エタノール溶液, w/w)を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物(200mg)を、さらなる精製をせずに直接次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M-2MeNH2+1)]+ = 933.6.
上記粗製化合物148/ピリジン(1.5mL)の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.2mL)およびトリエチルアミン(0.4mL)を加えた。得られる溶液を、2時間60℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(32mL)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBD カラム, 19 x 250 mm, 10 um;移動相A:水(+20mmol/L, NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:1%B〜14%B, 26分;検出器:254/220nm;を用いて精製して、混在するリン酸塩/チオリン酸塩の72-0A1を無色固体として得た(シングルアイソマー)(6.6mg, 保持時間は17.12分):1H NMR(400MHz, D2O+DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 0.6H), 8.24 (br s, 1.4H), 8.12 (br s, 0.6H), 8.03 (br s, 0.4H), 5.95 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.39-3.70 (m, 10H);31P NMR (162MHz, D2O+DMSO−d6)δ 56.24, 3.46, 2.01;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 687.0.
1つのアイソマーを本明細書では72-0A2と呼び、これを無色固体として得た(6.3mg, 4工程にわたり9%,保持時間は17.83分):1H NMR(400MHz, D2O) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.1Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.9Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2Hz, 3H), 3.94 (ddt, J = 26.6,10.5, 5.1Hz, 3H);31P NMR(162MHz, D2O) δ 57.85, 54.61;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]− = 703.0。もう一方のアイソマーを本明細書では72−0A3と呼び、これを無色固体として得た(6.8mg, 4工程にわたり10%,保持時間は25.18分):1H NMR(400MHz, D2O+DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 6H), 3.91-3.78 (m, 4H);31P NMR (162MHz, D2O+DMSO-d6) δ 54.36;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3 -1)]- = 703.0.図2Aは、化合物72−0A3の説明を描いたものである。
N-[9-[(2R,5S)-4-アミノ-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2−イル]-9H-プリン-6−イル]ベンズアミド(INT−C, 1.20g, 2.47mmol)/ピリジン(24mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.69mL,4.95mmol)およびトリフェニル塩化メチル(1.04g, 3.70mmol)を加えた。得られる混合物を、20時間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、メタノール(10mL)を用いてクエンチした。得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物を、1% メタノール/ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物149(0.80g, 45%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.26-11.06 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.1, 1.9Hz, 2H), 7.60-7.12 (m, 18H), 6.13 (d, J = 3.3Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.64 (d, J = 18.5Hz, 2H), 3.34 (t, J = 3.9Hz, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J = 6.3Hz, 1H), 0.76 (s, 9H), -0.11 (s, 3H), -0.22 (s, 3H);LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 727.3.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-4-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(149, 0.80g, 1.10mmol)/アセトニトリル(20mL)の溶液に、3-({ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニル}オキシ)プロパンニトリル(0.32g, 1.06mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.66g, 1.65mmol)を加えた。得られる溶液を、1時間周囲温度で攪拌した。得られる溶液を、後処理せずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 927.4.
上記溶液に、水(150, 0.20g, 10.60mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.50g, 1.65mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌した。反応の完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物151(0.50g, 2工程に対して54%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14-8.00 (m, 2H), 7.67-6.97 (m, 18H), 6.15 (d, J = 3.4Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.41-4.20 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.77-3.55 (m, 1H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.83 (dt, J = 7.8、5.8Hz, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.10 (d, J = 5.1Hz, 3H), -0.22 (s, 3H);31P NMR (121MHz, DMSO-d6)δ 9.62, 8.87;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 844.3.
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)メチル (2-シアノエチル)ホスホネート(151, 0.51g, 0.60mmol)およびN-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アミノ-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミジン(INT-C, 0.29g, 0.60mmol)/アセトニトリル(6mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15g, 1.20mmol)および四塩化炭素(0.36g, 2.40mmol)を加えた。得られる混合物を、15分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水を用いて溶出する逆相C18カラムに重層して、表題化合物152(0.53g, 67%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.27-11.06 (m, 2H), 8.79-8.68 (m, 2H), 8.68-8.56 (m, 2H), 8.08-7.86 (m, 4H), 7.62-7.04 (m, 21H), 6.19-5.93 (m, 2H), 5.27-5.09 (m, 1H), 5.09-4.82 (m, 1H), 4.67-4.47 (m, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 0.87-0.69 (m, 18H), 0.00 (d, J = 8.4Hz, 3H), -0.06 (d, J = 3.7Hz, 3H), -0.12 (d, J = 4.8Hz, 3H), -0.21 (d, J = 13.6Hz, 3H);31P NMR (121MHz, DMSO-d6)δ 8.80, 8.31;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1326.9.
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)メチル (2-シアノエチル)((2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3−イル)ホスホロアミダート(152, 0.53g, 0.40mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、3-([ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニル]オキシ)プロパンニトリル(0.24g, 0.80mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.12g, 0.60mmol)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で50分間攪拌して、直接次工程に使用した。
[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メトキシ}(2 シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2−イル]メチル 2-シアノエチルホスホネート(154, 504mg, 0.35mmol)/ジクロロメタン(7mL)の溶液に、水(31.4mg, 0.98mmol)およびジクロロ酢酸(447mg, 1.96mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を用いてクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物155を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1201.4.
上記粗製化合物155/アセトニトリル(70mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.4mL)および四塩化炭素(1.4mL)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物156を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物156を、30分間周囲温度で、メチルアミン/エタノール(14mL,30%w/w)の溶液で処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物157を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物157/ピリジン(3.48mL)の溶液に、トリエチルアミン(1mL)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.8g, 17.4mmol)を加えた。得られる溶液を、2時間60℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(200ml)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製して、表題化合物73(0.15g, 4工程に対して62%, 保持時間は10.18分)を無色固体として得た:カラム:Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 * 250 mm, 10 um;移動相A:水(+20mmol/L, NH4HCO3);移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:11分内で0%B〜15%B;検出器:254/220nm;:1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.59-8.40 (m, 2H), 8.04-7.79 (m, 2H), 6.08 (d, J = 1.0Hz, 2H), 4.40 (d, J = 3.9Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.17-3.89 (m, 4H), 3.78-3.52 (m, 2H);31P NMR (121MHz, D2O) δ 6.23;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 655.05.
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-4-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(149, 1.40g, 1.93mmol)/アセトニトリル(13.7mL)の溶液に、3-({ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニル}オキシ)プロパンニトリル(1.40mL,3.86mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.56g, 2.80mmol)を加えた。得られる溶液を、1時間周囲温度で攪拌した。得られる溶液を、後処理せずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 927.4.
上記溶液に、硫化水素ガスを1分間吹き込んで、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(0.56g, 2.8mmol)を添加した。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、75%〜99%(25分)アセトニトリル/水を用いて溶出する、表題化合物158(1.12g,2工程に対して68%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.20 (s, 1H), 8.71 (d, J = 3.5Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.66-7.08 (m, 18H), 6.19 (t, J = 3.1Hz, 1H), 4.42-4.19 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.23-3.03 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.08 (d, J = 5.5Hz, 3H), -0.19 (d, J = 2.2Hz, 3H);31P NMR (121MHz, DMSO)δ 73.01, 72.43;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 860.0
[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メチル-2-シアノエチルホスホネート(158, 1.12g, 1.33mmol)およびN-9-[(2R,5S)-4-アミノ-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(ヒドロキシルメチル)オキソラン-2−イル]-9H-プリン-6-イルベンズアミド(0.29g, 1.33mmol)/アセトニトリル(13mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34g, 2.66mmol)および四塩化炭素(0.79g, 5.32mmol)を加えた。得られる溶液を、15分間、周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合液を、逆相C18カラムに重層して、75%〜99%(25分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、表題化合物159(1.1g, 62%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.22-11.01 (m, 2H), 8.73-8.34 (m, 4H), 8.05-7.94 (m, 4H), 7.63-7.05 (m, 21H), 6.21-5.96 (m, 2H), 5.69-5.45 (m, 1H), 5.13 (dt, J = 25.9、5.1Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.18-3.94 (m, 5H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.66-3.46 (m, 1H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H), 0.83-0.64 (m, 18H), 0.07-0.04 (m, 3H), -0.07--0.28 (m, 9H);31P NMR (121MHz, DMSO) δ 73.32, 72.28;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1342.5.
N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-{[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-[(tert−ブチルジ-メチルシリル)オキシ]-2-(ヒドロキシメチル)オキソラン-3−イル]アミノ}(2-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ5-ホスファニル)オキシ]メチル}-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド (159, 1.1g, 0.82mmol)/アセトニトリル(3.3mL)の溶液に、3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(0.49g, 1.64mol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(0.24g, 1.23mmol)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で50分間攪拌して、これを直接次工程に使用した。
上記溶液に、1分間硫化水素を吹き込んで、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(0.24g, 1.23mmol)を加えた。30分間周囲温度で攪拌した後に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、75%〜99%(25分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、表題化合物の2つのアイソマーを無色固体として得た:
アイソマーA(95%アセトニトリルで溶出して、より速く溶出する区分)(530mg, 2工程に対して44%, 10%リン酸塩副生成物を含有する):1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.32-10.99 (m, 2H), 8.78-8.43 (m, 4H), 8.10-7.95 (m, 4H), 7.77-6.95 (m, 21H), 6.25-5.98 (m, 2H), 5.64-5.30 (m, 1H), 4.82-4.42 (m, 1H), 4.46-3.85 (m, 10H), 3.85-3.61 (m, 1H), 3.61-3.37 (m, 1H), 3.23-2.97 (m, 2H), 2.92-2.66 (m, 4H), 0.89-0.56 (m, 18H), -0.07-0.27 (m, 12H);31P NMR (121MHz, DMSO) δ 74.19, 74.06, 73.96, 73.46, 73.37, 73.31, 73.27, 72.79, 9.69, 9.15, 5.34, 4.70, 1.38, -1.11, -1.22, -1.67, -1.92;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1475.4.
アイソマーB(99%アセトニトリルで溶出して、ゆっくりと溶出する区分)(560mg, 2工程に対して46%, 10%リン酸塩副生成物を含有する):1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.26-10.97 (m, 2H), 8.72-8.38 (m, 4H), 8.12-7.90 (m, 4H), 7.67-7.00 (m, 21H), 6.20-5.87 (m, 2H), 4.80-4.55 (m, 1H), 4.36-3.75 (m, 10H), 3.62-3.44 (m, 1H), 3.31-3.13 (m, 1H), 3.13-2.91 (m, 2H), 2.89-2.62 (m, 4H), 0.97-0.57 (m, 18H), 0.10--0.01 (m, 3H), -0.04--0.24 (m, 9H);31P NMR (121MHz, DMSO)δ 114.61, 73.39, 73.00, 72.66, 72.26, 72.22, 72.07, 71.94, 9.83, 9.24, 5.35, 4.70, 1.37, -1.12, -1.18;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1475.4. アイソマーAおよびアイソマーBを、残りの合成工程(工程6〜工程9)を介して独立して処理した。
O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メトキシ}(2-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ5-ホスファニル)アミノ]-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]オキソラン-2−イル]メチル O-2-シアノエチルホスホノチオエート(161, 530mg, 0.36mmol, 先の工程からのアイソマーA)/ジクロロメタン(7.2mL)の溶液に、ジクロロ酢酸(460mg, 3.59mmol)および水(32mg, 1.80mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)の添加によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、表題化合物162を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物162/アセトニトリル(72mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.44mL)および四塩化炭素(1.44mL)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物163を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物を、メチルアミン/エタノール(163、14.4mL,30%w/w)の溶液で、30分間周囲温度にて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物164を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物164/ピリジン(3.6mL)の溶液に、トリエチルアミン(1mL)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.89g, 17.95mmol)を加えた。得られる溶液を、2時間60℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(200mL)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製した:カラム:XBridge Prep C18 OBD Column 19*150 mm, 5 um;移動相A:水 (+20mmol/LのNH4HCO3);移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:1%B〜15%B/11分;検出器:254/220nm;1つのアイソマー(より速く溶出するピーク、保持時間は7.52分、本明細書では74-〇A1と呼ぶ)を無色固体として得た(40.2mg,4工程に対して16.3%):1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14-8.02 (m, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.82 (d, J = 4.1Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.26-3.93 (m, 5H), 3.75 (d, J = 10.6Hz, 2H);31P NMR (121MHz, D2O) δ 57.74, 54.73;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 686.9. 別のアイソマー(より遅く溶出するピーク、保持時間は9.77分、本明細書で74−0A2と呼ぶ)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, D2O+DMSO-d6) δ 8.50 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.50-4.27 (m, 4H), 4.13 (d, J = 10.5Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.9、5.4Hz, 2H), 3.85 (s, 2H);31P NMR (121MHz, D2O+DMSO-d6)δ 52.39;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 686.9.
[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メチル 2-シアノエチルホスホネート(1.0g, 1.21mmol)およびN-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-アミノ-3-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-2−イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル)イソブチルアミド(133,0.56g, 1.21mmol)/アセトニトリル(12mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL,2.42mmol)および四塩化炭素(0.47mL,4.84mmol)を加えた。得られる混合物を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物165(440mg, 43%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.12 (s, 2H), 11.46 (t, J = 11.1Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.3,2.9Hz, 6H), 7.40-7.31 (m, 6H), 7.25 (dt, J = 9.4,7.5Hz, 3H), 6.22 (dd, J = 17.5,6.5Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 26.0,4.5Hz, 1H), 5.19-4.88 (m, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.9Hz, 1H), 4.19-3.39 (m, 6H), 3.27 (dd, J = 17.9,2.3Hz, 1H), 2.89-2.70 (m, 5H), 1.13 (dt, J = 6.6,3.2Hz, 12H), 0.72 (d, J = 32.6Hz, 18H), 0.05--0.22 (m, 9H), -0.43 (d, J = 19.3Hz, 3H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 8.98,8.82;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1308.5.
((2S,3R,4R,5R)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1,6-ジヒドロプリン-9−イル)-3-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-2−イル)メチル 2-シアノエチル(2S,3R,4R,5R)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1,6-ジヒドロプリン-9−イル)-テトラヒドロフラン-3-イルホスホロアミダート(165,1.0g, 0.77mmol)の溶液に、3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(224mg, 0.74mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(224mg, 1.16mmol)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で45分間攪拌して、更なる精製をせずに次工程に直接使用した。
上記溶液に、水(144mg, 7.99mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート (224mg, 1.16mmol)を加えた。得られる溶液を、45分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物167(800mg, 73%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (t, J = 8.4Hz, 2H), 11.40 (s, 2H), 8.23-8.03 (m, 2H), 7.51-7.15 (m, 15H), 6.17 (dd, J = 12.4,6.4Hz, 1H), 5.80-5.65 (m, 2H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.25 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.19-3.94 (m, 5H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.41 (dq,J = 18.4, 6.9Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.2Hz, 1H), 2.84 (q, J = 6.0Hz, 5H), 1.09 (dt, J = 6.8, 3.4Hz, 12H), 0.73 (d, J = 2.3Hz, 15H), 0.63 (d, J = 1.9Hz, 3H), -0.08 (d, J = 2.3Hz, 2H), -0.12--0.27 (m, 7H), -0.40--0.51 (m, 3H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 9.75,9.71,9.23,9.14,8.49,8.34;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1407.5.
((2S,3R,4R,5R)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1,6-ジヒドロプリン-9−イル)-3-(トリチルアミノ)-テトラヒドロフラン-2−イル)メチル 2-シアノエチル(2S,3R,4R,5R)-4-(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(((2-シアノエトキシ)ヒドロホスホリルオキシ)メチル)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1,6-ジヒドロプリン-9−イル)-テトラヒドロフラン-3-イルホスホロアミダート(167, 800mg, 0.57mmol)/ジクロロメタン(15mL)の溶液に、水(0.51mL)およびジクロロ酢酸(0.47mL,5.7mmol)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌して、完了時に、反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を、減圧濃縮して、表題化合物168を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1165.4.
上記粗製化合物168/アセトニトリル(80mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.4mL)および四塩化炭素(1.4mL)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物169を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1163.5.
上記粗製化合物を、30分間周囲温度でメチルアミン/エタノール(14mL,30%,w/w)の溶液で処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物170を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M−2MeNH2+1)]+ = 917.7.
上記粗製化合物/ピリジン(3mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.42mL)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.18g, 14.00mmol)を加えた。得られる溶液を、2時間60℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(30mL)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これを以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製して:カラム:Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 * 250 mm, 10 um;移動相A:水 (+20mmol/LであるNH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:0%B〜12%B/10分;検出器:254/220nm;保持時間:9.35分、表題化合物75を無色固体として得た(50.7mg, 15%)。1H NMR(400MHz, D2O) δ 8.06 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (d, J = 11.8Hz, 2.3H), 4.09-3.98 (m, 6.5H);31P NMR (162MHz, D2O δ 6.97;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 687.1.
[(3S,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メチル 2-シアノエチル スルファニリデンホスホナイト(142,1.20g, 1.42mmol)およびN-9-[(2R,4S)-4-アミノ-3-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2−イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2−イル−2-メチルプロパンアミド(0.67g, 1.42mmol)/アセトニトリル(15mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL,2.84mmol)および四塩化炭素(0.60mL,5.68mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる混合物を、逆相C18カラムに重層して、75%〜99%(25分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、表題化合物171(2つのアイソマー:アイソマーAおよびアイソマーB)を無色固体として得た:アイソマーA(95%アセトニトリルで溶出されたより速く溶出する区分)(325mg, 18%):1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.10 (s, 2H), 11.45 (d, J = 15.3Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.6Hz, 2H), 7.54-7.47 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.7Hz, 6H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.23 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.9Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.2, 7.3Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.3Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.8Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 5H), 3.69 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.5, 5.0Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.27 (d, J = 2.2Hz, 1H), 2.79 (dtd, J = 19.7, 6.3, 4.4Hz, 5H), 1.25 (d, J = 3.1Hz, 2H), 1.17-1.09 (m, 10H), 0.75 (s, 9H), 0.67 (s, 9H), -0.09--0.24 (m, 9H), -0.39 (s, 3H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 73.63;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1306.5.
アイソマーB(99%アセトニトリルで溶出されたより遅く溶出する区分)(452mg, 25%):1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (d, J = 7.5Hz, 2H), 11.48 (d, J = 18.3Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 6H), 7.33 (t, J = 7.7Hz, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2、6.4Hz, 3H), 6.14 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.7Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 13.6、7.2Hz, 6H), 3.79 (d, J = 9.4Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.90-2.75 (m, 4H), 1.14 (ddd, J = 10.0, 6.8, 1.6Hz, 12H), 0.75 (d, J = 5.0Hz, 18H), -0.05 (s, 3H), -0.14 (d, J = 2.6Hz, 6H), -0.35 (s, 3H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 73.21;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1306.5.アイソマーAおよびアイソマーBを、独立して、工程の残りを実施した(工程2〜工程7).
O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)−イル)-3-(トリチルアミノ)テトラヒドロフラン-2−イル)メチル)O-(2-シアノエチル)((2S,3R,4R,5R)-4-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)−イル)テトラヒドロフラン-3−イル)ホスホロアミドチオエート(171アイソマーA,325mg, 0.25mmol)/アセトニトリル(2mL)の溶液に、3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(150mg, 0.50mol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(72mg, 0.37mmol)を加えた。得られる混合物を、周囲温度で50分間攪拌して、直接次工程に使用した。
上記溶液に、1分間、硫化水素を吹き込んで、次いでピリジニウムトリフルオロアセテート(72mg, 0.37mmol)を加えた。30分間周囲温度で攪拌した後に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、75%〜99%(25分)アセトニトリル/水を用いて溶出して、目的の化合物(278mg,2工程に対して80%)を無色固体として得た:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1439.9.
O-[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]-3-[(トリフェニルメチル)アミノ]オキソラン-2−イル]メトキシ}(2-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ5-ホスファニル)アミノ]-5-[2-(2-メチルプロパンアミド)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル]オキソラン-2−イル]メチル O-2-シアノエチルホスホノチオエート(173, 278mg, 0.19mmol)/ジクロロメタン(4mL)の溶液に、ジクロロ酢酸(247mg, 1.10mmol)および水(17.4mg, 0.97mmol)を加えた。得られる溶液を、20分間周囲温度で攪拌した。完了時に、この反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)によりクエンチした。得られる混合物を、ジクロロメタン(3 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧濃縮して、表題化合物174を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物174/アセトニトリル(38.6mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.77mL)および四塩化炭素(0.77mL)を加えた。得られる溶液を、10分間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物175を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物175を、周囲温度で30分間、メチルアミン/エタノール(14.4mL,30%w/w)の溶液を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、表題化合物176を無色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。
上記粗製化合物176/ピリジン(2.76mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.41mL)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.2mL)を加えた。得られる溶液を、2時間60℃で攪拌した。周囲温度まで冷却した後に、アセトン(55mL)を加えて、粗生成物を沈殿させて、これをPrep-HPLCにより以下の条件:column:Atlantis Prep T3 OBD column, 19 x 250 mm, 10 um;移動相A:水(+10 mmol/LのNH4HCO3);移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:1%B〜12%B/26分;検出器:254/220nmを用いて精製して、混在するリン酸/チオリン酸ジアンモニウム塩の[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17−ビス(2-アミノ-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-9−イル)-9,18-ジヒドロキシ-12-オキシド-3,12-ジオキソ-4,7,13,16-テトラオキサ-2,11-ジアザ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン-3−イル]スルファニド(最初に溶出するピーク, 保持時間は14.65分、本明細書では76-0A1と呼ぶ)を、無色固体として得た(3.6mg, 1.4%):1H NMR(400MHz, D2O) δ 7.97 (d, J = 11.2Hz, 2H), 5.79 (d, J = 5.1Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.36 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.29-3.98 (m, 7H);31P NMR (162MHz, D2O) δ 57.92, 56.01, 54.65, 7.09;LC/MS(ESI, m/z):[(M−1)]- = 703.0. 1つのアイソマー(第二の溶出ピーク, 保持時間は14.97分, 本明細書では76-0A2と呼ぶ)を無色固体として得た(14.6mg, 5.7%):1H NMR(400MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.23-3.91 (m, 8H);31P NMR (162MHz, D2O) δ 58.10, 54.47;LC/MS(ESI, m/z):[(M−1)]- = 718.95. 別のアイソマー(第三の溶出ピーク、保持時間は22.75分であり、本明細書では76-0A3と呼ぶ)を無色固体として得た(22.8mg, 8.9%):1H NMR(400MHz, D2O) δ 10.33 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 6.36 (m, 4H), 6.24 (m, 2H), 6.03 (m, 3H);31P NMR (162MHz, D2O) δ 56.81;LC/MS(ESI, m/z):[(M−1)]− = 718.9.
N-(9-((2S,3R,4R,5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(INT-E,0.80g, 1.31mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.38g, 1.91mmol)および3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(0.78g, 2.60mmol)を加えた。得られる溶液を、2時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95% (25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物177(0.8g, 75%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.25 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.74-7.08 (m, 18H), 6.44 (ddd, J = 19.5, 11.7, 2.9Hz, 1H), 5.89 (dq、J = 52.9, 3.8Hz, 1H), 5.38-5.09 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 1H), 3.78-3.48 (m, 3H), 3.09-2.63 (m, 3H), 2.43 (d, J = 5.3Hz, 1H), 1.31-0.96 (m, 12H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6)δ -200.77、-200.79, -201.31, -201.36;31P NMR (121MHz, DMSO-d6)δ 149.59, 149.50, 149.45;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 787.0.
乾燥アセトニトリル(5mL)中の(2R,3R,4R,5S)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル (2-シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(177, 0.80g, 0.98mmol)および1H-1,2,3,4-テトラゾール(69mg, 0.98mmol)/乾燥アセトニトリル(5mL)の混合物に、硫化水素を、周囲温度で1分間吹き込んだ。得られる溶液を密封して、周囲温度で更に1時間攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物178(0.70g, 95%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.26 (s, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.70-7.20 (m, 18H), 6.46 (dd, J = 18.2、2.6Hz, 1H), 6.16-5.24 (m, 2H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.37-3.83 (m, 4H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.93-2.72 (m, 3H);19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ-201.20、-203.22;31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ-2.64;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 748.0.
O-((2R,3R,4R,5S)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3−イル)O-(2-シアノエチル)ホスホノチオエート(178, 0.70g, 0.94mmol)/N-メチルピロリドン(5mL)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.48g, 3.76mmol)、N-(9-((2S,3R,4R,5R)-5-(アミノメチル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(349mg, 0.94mmol)および四塩化炭素(0.58mg, 3.76mmol)を周囲温度で加えた。得られる溶液を、2時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物179(0.70g, 67%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.26 (s, 2H), 8.78 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.74-8.59 (m, 2H), 8.15-7.96 (m, 5H), 7.73-7.06 (m, 22H), 6.53-6.25 (m, 3H), 6.13 (dq, J = 51.3, 4.8Hz, 1H), 5.95-5.46 (m, 3H), 4.75-4.34 (m, 2H), 4.22-3.95 (m, 3H), 3.55-3.10 (m, 3H), 2.92 (t, J = 5.9Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.5Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 11.3, 6.6Hz, 1H);19F NMR(282MHz, DMSO-d6)δ -204.01、-204.03、-204.33、-204.40;31P NMR (121MHz, DMSO-d6) δ 74.35, 74.01;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1118.0.
O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3−イル)O-(2-シアノエチル)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)メチル)ホスホロアミドチオエート(179,0.70g, 0.63mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.18g, 0.94mmol)および3-([ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニル]オキシ)プロパンニトリル(0.38g, 1.25mol)を加えた。得られる溶液を、2時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95%(25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物180(0.7g, 85%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.27 (s, 2H), 8.80-8.61 (m, 3H), 8.11-8.04 (m, 5H), 7.70-7.07 (m, 22H), 6.57-6.26 (m, 3H), 6.26-5.98 (m, 1H), 5.95-5.58 (m, 2H), 4.97 (dtt, J = 22.5, 10.9, 6.8Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 13.3, 4.0Hz, 1H), 4.33-3.96 (m, 3H), 3.83 (dtd, J = 14.6, 6.1, 3.8Hz, 2H), 3.76-3.57 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.54 (d, J = 9.3Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 12H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6) δ -200.71, -200.74, -201.16, -201.21, -201.64, -201.67, -201.77, -201.81, -201.99, -202.01, -204.16, -204.33, -204.44, -204.61;31P NMR (121MHz, DMSO-d6)δ 149.99, 149.93, 149.88, 149.85, 149.75, 149.64, 149.54, 74.72, 74.52, 74.14, 74.11;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1318.0.
O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3−イル)O-(2-シアノエチル)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-3-(((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2−イル)メチル)ホスホロアミドチオエート(180, 0.70g, 0.53mmol)および1H-1,2,3,4-テトラゾール(37.2mg, 0.53mmol)/アセトニトリル(5mL)の混合物に、硫化水素を1分間吹き込んだ。得られる溶液を密封して、2時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、70%〜95% (25分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物181(580mg, 87%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 2H), 8.87-8.55 (m, 3H), 8.20-7.90 (m, 5H), 7.75-6.98 (m, 21H), 6.57-5.44 (m, 8H), 4.72-4.32 (m, 2H), 4.28-3.87 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.25 (d, J = 27.1Hz, 3H), 2.85 (dt, J = 51.9, 5.8Hz, 2H), 2.31 (s, 1H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6)δ -202.87, -203.12, -203.34, -203.71, -203.95, -204.02, -204.35;31P NMR (121MHz, DMSO-d6)δ 74.43, 74.07, 4.62、4.62, -1.59, -1.67, -2.54, -2.71, -2.87;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1251.0.
O-(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-{[(トリフェニルメチル)アミノ]メチル}オキソラン-3−イル]オキシ}(2-シアノエトキシ)スルファニリデン-λ5-ホスファニル)アミノ]メチル}-4-フルオロオキソラン-3-イル O-2-シアノエチルホスホノチオエート(181,0.58g, 0.46mmol)/ジクロロメタン(10mL)の溶液を、ジクロロ酢酸(0.24g, 1.05mmol)を用いて30分間周囲温度で処理した。得られる溶液を、いずれの後処理もせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1009.2.
上記反応溶液に、アセトニトリル(100mL)に続いて、トリエチルアミン(20mL)および四塩化炭素(20mL)を加えた。得られる溶液を、1時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、粗製表題化合物183を得て、これを更なる精製をせずに次工程に直接使用した。:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1007.2.
上記残留物を、20分間周囲温度で、30%のメタンアミン/エタノール溶液(5mL)で処理した。揮発性の有機化合物を、減圧下にて留去した。残留物を、以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 x 250 mm 10 um;移動相A:水(+10mmol/LのNH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:2%B〜6%B/10分;検出器:254/210nmを用いてPrep-HPLCにより精製して、最初の化合物77(10.6mg, 保持時間:7.42分)のジアステレオマーを無色固体として得た:
1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.15 (s, 2H), 8.06 (s, 2H), 6.33 (d, J = 22.2Hz, 2H), 5.80 (dd, J = 51.2, 4.8Hz, 2H), 5.65-5.49 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.6Hz, 2H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 2H);19F NMR (282MHz, D2O) δ,-195.73;31P NMR (121MHz, D2O) δ 57.00;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 690.9. また、8.25分の時点のより遅いピークは、77の2つのアイソマーの混合物であり、これを無色固体として得た(12.1mg):1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.37 (s, 0.34H), 8.14 (s, 1.7H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.26-5.91 (m, 3H), 5.71 -5.19 (m, 3H), 5.47-5.19 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 27.2、9.7Hz, 3H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.14-2.92 (m, 2H);19F NMR (282MHz, D2O) δ -195.78、-197.35;31P NMR (121MHz, D2O) δ 59.32, 57.59;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 690.9.
N-(9-((2S,3R,4R,5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(INT−E,1.00g, 1.63mmol)/アセトニトリル(5mL)の溶液に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.47g, 2.45mmol)および3-(ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニルオキシ)プロパンニトリル(0.98g, 3.26mmol)を周囲温度で加えた。2時間攪拌した後に、ピリジニウムトリフルオロアセテート(0.63g, 3.26mmol)のもう1つのバッチを加えて、次いで水(0.29mL,16.3mmol)を加えた。得られる溶液を、1時間周囲温度で攪拌した。完了時に、得られる溶液を、逆相C18カラムに重層して、5%〜80%(30分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物183(0.58g, 26%)を無色固体として得た:1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.26-11.23 (m, 1H), 8.75-8.57 (m, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.70 −7.56 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 6H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.55-6.32 (m, 1H), 6.24-5.64 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.25-2.91 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H);19F NMR (376MHz, DMSO-d6)δ -203.18;31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 8.89;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 815.0.
(2R,3R,4R,5S)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル(2-シアノエチル)ホスホネート(100mg, 0.14mmol)およびN-(9-((2S,3R,4R,5R)-5-(アミノメチル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)-9H-プリン-6−イル)ベンズアミド(183, 51mg, 0.14mmol)/N-メチルピロリドン(1mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(45mg, 0.35mmol)および四塩化炭素(53mg, 0.34mmol)を加えた。得られる溶液を、周囲温度で4時間攪拌した。完了時に、得られる溶液を、シリカゲルカラムに重層して、1%〜30% メタノール/ジクロロメタンで溶出して、表題化合物184(113mg, 75%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 11.21 (s, 2H), 8.78-8.57 (m, 3H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.12-7.96 (m, 4H), 7.71-7.46 (m, 7H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.33-7.03 (m, 9H), 6.48 −6.25 (m, 2H), 6.18-5.45 (m, 4H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 4H), 3.40-3.00 (m, 2H), 2.91-2.69 (m, 2H);31P NMR (162MHz, DMSO-d6)δ 9.98, 9.93, 6.78;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1102.0.
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-((トリチルアミノ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル (2-シアノエチル)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル)メチル)ホスホロアミダート(184, 200mg, 0.18mmol)/アセトニトリル(1mL)の溶液に、3-([ビス[ビス(プロパン-2−イル)アミノ]ホスファニル]オキシ)プロパンニトリル(109mg, 0.36mmol)およびピリジニウムトリフルオロアセテート(53mg, 0.27mmol)を、周囲温度で加えた。得られる溶液を、さらに2時間攪拌して、次いで第二のバッチのピリジニウムトリフルオロアセテート(106mg, 0.55mmol)および水(32.7mg, 1.8mmol)を加えた。得られる溶液を、30分間周囲温度で攪拌して、これを逆相C18カラムに重層して、0〜65%(30分)アセトニトリル/水で溶出して、表題化合物185(153mg, 69%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.28-11.23 (m, 2H), 8.82-8.61 (m, 3H), 8.31-8.19 (m, 1H), 8.12-7.99 (m, 4H), 7.72-7.06 (m, 22H), 6.63-6.23 (m, 2H), 6.25-5.31 (m, 4H), 4.46-3.90 (m, 6H), 3.50-3.05 (m, 4H), 3.05-2.70 (m, 4H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6)δ -202.92, -202.93, -202.96, -202.97, -203.12, -203.13, -203.68, -203.70, -203.73, -203.93, -203.96, -204.03;31P NMR (121MHz, DMSO-d6)δ 9.98, 9.92, 9.89, 9.84, 9.78, 9.04, 8.91, 8.84;LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 1219.4.
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9−イル)-4-フルオロ-2-{[(トリフェニルメチル)アミノ]メチル}オキソラン-3−イル]オキシ}(2-シアノエトキシ)ホスホリル)アミノ]メチル}-4-フルオロオキソラン-3-イル 2-シアノエチルホスホネート(185,260mg, 0.21mmol)/ジクロロメタン(10mL)の溶液を、2時間周囲温度で、2,2-ジクロロ酢酸(109.3mg, 0.85mmol)を用いて処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物をさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 977.1.
化合物186/アセトニトリル(40mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.75mL,5.34mmol)および四塩化炭素(0.82g, 5.34mmol)を周囲温度で加えた。2時間の攪拌した後、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物をさらなる精製をせずに次工程に使用した:LC/MS(ESI, m/z):[(M+1)]+ = 975.5.
上記粗製化合物187を、30分間周囲温度でメチルアミン/エタノール(10mL,30%、w/w)の溶液で処理した。完了時に、得られる溶液を、減圧濃縮して、残留物を、以下の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 um;移動相A:水(+20mmol/LのNH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;グラジエント:0%B〜14%B/20分;検出器:254/220nm;保持時間:11.50分;を用いてPrep-HPLCにより精製して、表題化合物78(3.7mg, 3%)を無色固体として得た:1H NMR(300MHz, D2O) δ 8.12 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 6.23 (d, J = 20.7Hz, 2H), 5.52-5.22 (m, 4H), 4.36 (d, J = 9.3Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 13.9、3.3Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 13.8、7.3Hz, 2H);19F NMR (282MHz, D2O) δ -196.79; 31P NMR (121MHz, D2O) δ 7.98;LC/MS(ESI, m/z):[(M−2NH3−1)]- = 659.0.
本明細書に記載の化合物によるSTING経路の活性化は、THP1−Dualtm細胞を用いて測定された。この細胞は、NFκB経路(分泌型胎児性アルカリフォスファターゼ(SEAP)発現を誘導することによる)およびIRF経路(分泌型ルシフェラーゼ(LUCIA)を誘導することによる)に対するリポーターとして存在するように改変されているTHP1単球である。これらの双方の経路は、細胞中のSTINGアゴニストにより活性化される。
本発明の多くの実施態様が記述している。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、様々な改変を行ない得ることは理解されよう。従って、その他の実施態様は、後記特許請求の範囲内である。
Claims (32)
- 化合物が、
(1S,3R,6S,8R,9R,10S,12R,15S,17R,18R)−8−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−17−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9,18−ジヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−4,7,13,16−テトラオキサ−2,11−ジアザ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1S,3S,6S,8R,9R,10S,12R,15S,17R,18R)−8−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−17−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9,18−ジヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−4,7,13,16−テトラオキサ−2,11−ジアザ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1S,3S,6S,8R,9R,10S,12S,15S,17R,18R)−8−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−17−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9,18−ジヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−4,7,13,16−テトラオキサ−2,11−ジアザ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1S,3R,6S,8R,9R,10S,12S,15S,17R,18R)−8−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−17−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9,18−ジヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−4,7,13,16−テトラオキサ−2,11−ジアザ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;または
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)−8−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−17−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−3,9,12,18−テトラヒドロキシ−4,7,13,16−テトラオキサ−2,11−ジアザ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.3.0.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、
から選択される、化合物。 - 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに1以上の医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、1以上の別の治療学的に有効な薬剤と一緒に含む、組み合わせ医薬品。
- 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、治療のための、医薬組成物。
- 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、STING経路を介する免疫応答を誘導することにより緩和され得る疾患または症状を治療するための、医薬組成物。
- 該疾患または症状が癌である、請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、請求項20記載の医薬組成物。
- 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、STINGの調節に適応がある疾患または症状を治療するための、医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、治療の必要な対象において、STINGの調節に適応がある疾患または症状を治療するための、医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1〜16いずれか一項記載の1以上の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
- 該癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、メラノーマ、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、尿路上皮癌、膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化管間質腫瘍、中皮腫およびその他の固形腫瘍またはその他の血液癌である、請求項24記載の医薬組成物。
- 該癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、メラノーマ、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項25記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の1以上の癌免疫療法剤と組み合わせて投与される、有効量の請求項1〜16いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、癌を治療するための、医薬組成物。
- 該癌免疫療法剤が、イピリムマブである、請求項27記載の医薬組成物。
- 該癌免疫療法剤が、PD−L1アンタゴニストである、請求項27記載の医薬組成物。
- 請求項1〜16いずれか一項記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、治療上有効量の、
a) 該医薬組成物、および
b) 抗癌剤:これはプログラム細胞死−1(PD−1)受容体に特異的に結合して、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である、
を、対象に投与することを特徴とする、癌に罹患した対象を治療するための、医薬組成物。 - 該抗−PD−1抗体が、ニボルマブ(Nivolumab)またはペンブロリズマブ(Pembrolizumab)である、請求項30記載の医薬組成物。
- 該抗−PD−1抗体が、ニボルマブである、請求項30記載の医薬組成物。
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