CN109451740A - 用于治疗与sting活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸 - Google Patents

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Abstract

本申请的特征在于调节(例如激动)干扰素基因刺激蛋白(STING)的二核苷酸化合物，其用于治疗癌症。本申请的特征还在于组合物以及使用和制备它们(式(A))的其它方法。A和B各自独立选自式(i)、(ii)、(iii)和(iv)。

Description

用于治疗与STING活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月11日提交的第62/277,273号美国临时申请和2016年12月20提交的第62/436,759号美国临时申请的权益，将其各自通过引用的方式整体并入本申请。
技术领域
本申请的特征在于化学实体(例如，调节(例如激动)干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of Interferon Genes,STING)的化合物，或药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或化合物的药物组合)，其例如可用于治疗其中STING活性降低或增加的病症、疾病或障碍(例如降低，例如与受抑制或受损的STING信号传导相关的病症、疾病或障碍)有助于受试者(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。本申请特征还在于组合物以及使用和制备它们的其它方法。
背景技术
STING，也称为跨膜蛋白173(TMEM173)和MPYS/MITA/ERIS，是人中由TMEM173基因编码的蛋白质。STING已被证明在先天免疫中发挥作用。当细胞被细胞内病原体诸如病毒、分枝杆菌和细胞内寄生虫感染时，STING诱导I型干扰素产生。由STING介导的I型干扰素以自分泌和旁分泌方式保护感染细胞和附近细胞免受局部感染。STING途径是参与细胞溶质DNA检测的途径。
STING信号传导途径由环状二核苷酸(CDN)激活，所述环状二核苷酸可由细菌产生或由响应于感测细胞溶质DNA的抗原呈递细胞产生。未经修饰的CDN已经显示诱导I型干扰素和其它共调节基因，其转而促进特定免疫应答的发展(参见，例如，Wu and Sun,et al.、Science 2013,339,826-830)。WO 2015/077354公开了STING激动剂用于治疗癌症的用途。
发明内容
本申请的特征在于化学实体(例如，调节(例如激动)干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of Interferon Genes,STING)的化合物，或药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或化合物的药物组合)，其例如可用于治疗其中STING活性降低或增加的病症、疾病或障碍(例如降低，例如与受抑制或受损的STING信号传导相关的病症、疾病或障碍)有助于受试者(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。在某些实施方案中，本申请所述的化学实体在受试者(例如人)中诱导免疫应答。在某些实施方案中，本申请所述的化学实体在受试者(例如人)中诱导STING依赖性I型干扰素产生。本申请特征还在于组合物以及使用和制备它们的其它方法。
STING的“激动剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰STING的化合物，例如通过激活、稳定化、改变分布或其它方式使得STING的活性增加。
本申请所述的比STING完全激动剂在较小程度上激动STING的某些化合物可在测定中起拮抗剂以及激动剂的作用。这些化合物通过STING完全激动剂拮抗STING的活化，因为它们阻止了STING相互作用的全部效应。然而，这些化合物本身也激活一些STING活性，通常少于相应量的STING完全激动剂。这些化合物可称为“STING的部分激动剂”。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物是STING的激动剂(例如完全激动剂)。在其它实施方案中，本申请所述的化合物是STING的部分激动剂。
通常，受体以活性(Ra)和非活性(Ri)构象存在。某些影响受体的化合物可变Ra与Ri的比率(Ra/Ri)。例如，完全激动剂增加Ra/Ri的比率并且可引起“最大”饱和效应。当与受体结合时，部分激动剂产生的响应低于完全激动剂(例如内源性激动剂)引发的响应。因此，部分激动剂的Ra/Ri小于完全激动剂的Ra/Ri。然而，部分激动剂的效力可大于或小于完全激动剂的效力。
尽管不希望受理论束缚，但据信本申请所述的STING的部分激动剂在治疗本申请所述的病症方面提供了优势。举例来说，本申请所述的STING的部分激动剂表现出内在活性，其预期：(i)足够高以诱导抗肿瘤响应(即杀死一种或多种肿瘤细胞)和(ii)足够低以降低产生毒性相关副作用的可能性。如上所述，部分激动剂可通过STING完全激动剂拮抗STING的激活，因为它们阻止STING相互作用的全部效应，从而降低STING完全激动剂的活性。据信这种拮抗作用还可调节(例如降低)STING完全激动剂的毒性特征。因此，本申请包括这样的方法，其中本申请所述的STING的部分激动剂与一种(或多种)STING的完全激动剂(例如，如本申请任何地方所述)组合以提供既有效又表现出相对低毒性的治疗药物组合。
在一个方面，式A化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中A、B、X、X’、G1、G2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L1、L2、R1A、R1B、R2A和R2B可如本申请任何地方所定义。X1和X5可各自独立“向上”或“向下”。
在另一方面，式B化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中A、B、X、X’、G1、G2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L1、L2、R1A、R1B、R2A和R2B可如本申请任何地方所定义。X1和X5可各自独立“向上”或“向下”。
在一个方面，式I化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中A、B、X、X’、G1、G2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L1、L2、R1A、R1B、R2A和R2B可如本申请任何地方所定义。
在一个方面，式A’化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中A、B、X、X’、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L1、L2、R1A、R1B、R2A和R2B可如本申请任何地方所定义。X1和X5可各自独立“向上”或“向下”。
在另一方面，式B’化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中A、B、X、X’、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L1、L2、R1A、R1B、R2A和R2B可如本申请任何地方所定义。X1和X5可各自独立“向上”或“向下”。
在另一方面，式I-A化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中A、B、X、X’、X1、X2、X3、X4、X5、X6、L1、L2、R1A、R1B、R2A和R2B可如本申请任何地方所定义。
在一个方面，药物组合物的特征在于，包括本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，用于调节(例如激动)STING活性的方法的特征在于，包括使STING与本申请所述的化学实体接触(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。方法包括体外方法，例如使包含一种或多种包含STING的细胞(例如先天免疫细胞，例如肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和天然杀伤细胞)的样品与所述化学实体接触。在一些情况下，接触可诱导足以杀死一种或多种癌细胞中的至少一种的免疫应答。方法还可包括体内方法；例如向具有其中受抑制或受损的STING信号传导有助于疾病的病理学和/或症状和/或进展(例如癌症；例如难治性癌症)的疾病的受试者(例如人)施用所述化学实体。
在另一方面，治疗癌症的方法的特征在于，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一方面，在有此需要的受试者中诱导免疫应答(例如，先天免疫应答)的方法的特征在于，包括向所述受试者施用有效量的本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一方面，在有此需要的受试者中诱导STING依赖性I型干扰素产生的方法的特征在于，包括向所述受试者施用有效量的本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一方面，治疗其中受抑制或受损的STING信号传导有助于疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的方法特征在于，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一方面，治疗方法的特征在于，包括向具有其中受抑制或受损的STING信号传导有助于疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的受试者施用有效量的本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一方面，治疗方法包括向受试者施用本申请所述的化学实体(例如，本申请一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中以有效治疗其中受抑制或受损的STING信号传导有助于疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的量施用所述化学实体，从而治疗所述疾病。
实施方案可包括以下特征中的一个或多个。
化学实体可与一种或多种其它癌症疗法(例如，手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合；例如，包括施用一种或多种(两种、三种、四种、五种、六种或更多种)其它化学治疗剂的化学疗法)组合施用。其它化学治疗剂的非限制性实例选自烷化剂(例如，顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如，硫唑嘌呤和/或巯嘌呤)；萜类化合物(例如，长春花生物碱和/或紫杉烷；例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛、紫杉醇和/或多西紫杉醇)；拓扑异构酶(例如，I型拓扑异构酶和/或2型拓扑异构酶；例如，喜树碱，诸如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如，放线菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如，促黄体激素释放激素激动剂；例如，亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗(Abciximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿仑珠单抗(Alemtuzumab)、阿特立单抗(Atlizumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、贝利木单抗(Belimumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、Bretuximab vedotin、卡那单抗(Canakinumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、Ceertolizumab pegol、达利珠单抗(Daclizumab)、地诺单抗(Denosumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、依法珠单抗(Efalizumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、戈利木单抗(Golimumab)、戈利木单抗(Golimumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、英夫利昔单抗(Infliximab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)、那他珠单抗(Natalizumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、帕尼单抗(Panitumuab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托珠单抗(Tocilizumab)、托西莫单抗(Tositumomab)和/或曲妥珠单抗(Trastuzumab))；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；免疫检查点抑制剂，靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155(例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
受试者可具有癌症；例如，受试者已经历和/或正在经历和/或将经历一种或多种癌症疗法。
癌症的非限制性实例包括黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌。在某些实施方案中，所述癌症可为难治性癌症。
所述化学实体可在肿瘤内施用。
所述方法可进一步包括识别受试者。
其它实施方案包括在具体实施方式和/或权利要求中描述的那些。
其它定义
为了便于理解本申请所述的公开内容，下面定义了许多其它术语。通常，本申请使用的命名法和本申请所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室操作是本领域公知和常用的那些。除非另外定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语通常具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在整个说明书和所附附录中提及的每个专利、申请、公开的申请和其它出版物通过引用整体并入本申请。
本申请使用的术语“STING”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源STING分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种及其活性片段。
本申请使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害影响。
“API”是指活性药物成分。
本申请使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指会在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的所施用的足够量的化学实体(例如，表现出作为线粒体解偶联剂活性的化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶；例如化合物，诸如氯硝柳胺(niclosamide)，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶；例如化合物，诸如氯硝柳胺类似物，或药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶)。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，治疗用途的“有效量”是包含本申请公开的化合物的组合物的量，其需要提供疾病症状的临床显著降低。使用任何合适的技术，诸如剂量递增研究，确定任何个体病例中的适当“有效”量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载体，溶剂或包封材料。在一个实施方案中，每种组分在与药物制剂的其它成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合用于与人和动物的组织或器官接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st ed.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbookof Pharmaceutical Excipients,6th ed.；Rowe et al.,Eds.；The PharmaceuticalPress and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook ofPharmaceutical Additives,3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.；Gibson Ed.；CRCPress LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对其施用的生物体引起显著刺激，并且不会消除化合物的生物活性和性质。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本申请所述的化合物与酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得。在一些情况下，药学上可接受的盐通过使具有本申请所述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐诸如铵盐、碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)/碱土金属盐(诸如钙或镁盐)、有机碱(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺)的盐，以及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)的盐，或通过先前确定的其它方法而获得。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要其可用于药物中即可。本申请所述化合物与碱形成的盐的实例包括：其与无机碱诸如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱诸如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸诸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；和铵盐。盐可为酸加成盐，其具体实例是与下列物质的酸加成盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，诸如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本申请所述化合物与其它化学组分(本申请统称为“赋形剂”)的混合物，诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂和/或增稠剂。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：经直肠、口服、静脉内、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本申请中可互换使用，例如，提及哺乳动物受试者诸如人时。
在治疗疾病或障碍的背景下，术语“治疗”、“处置”和“处理”旨在包括减轻或消除障碍、疾病或病症，或与障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减缓疾病、障碍或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。“癌症治疗”是指以下一种或多种作用：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括(i)减慢和(ii)完全生长停滞；(2)减少肿瘤细胞数量；(3)维持肿瘤大小；(4)减小肿瘤大小；(5)抑制，包括(i)减少、(ii)减慢或(iii)完全预防肿瘤细胞浸润到外周器官中；(6)抑制，包括(i)减少、(ii)减慢或(iii)完全预防转移；(7)增强抗肿瘤免疫应答，其可能导致(i)维持肿瘤大小，(ii)减小肿瘤大小，(iii)减缓肿瘤生长，(iv)减少、减缓或预防侵袭和/或或(8)在某种程度上缓解与该病症相关的一种或多种症状的严重程度或数量。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基”是指烃链，其可为直链或支链，含有指定数目的碳原子。例如，C1-10表示该基团中可具有1至10(含)个碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指烷基，其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如-OCH3)。
术语“亚烷基”是指二价烷基(例如-CH2-)。
术语“烯基”是指烃链，其可为具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链。烯基部分含有指定数目的碳原子。例如，C2-6表示该基团中可具有2至6个(含)碳原子。
术语“炔基”是指烃链，其可为具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链。炔基部分含有指定数目的碳原子。例如，C2-6表示该基团中可具有2至6个(含)碳原子。
术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳族环系，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基等。
本申请使用的术语“环烷基”包括具有3至10个碳，优选3至8个碳，更优选3至6个碳的饱和环烃基，其中环烷基可任选被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环，则具有1-3个杂原子，如果是二环，则具有1-6个杂原子，或者如果是三环，则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环、二环或三环，则分别具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。
术语“杂环基”是指非芳族5-8元单环、8-12元二环或11-14元三环体系，如果是单环，则具有1-3个杂原子，如果是二环，则是1-6个杂原子，或者如果是三环，则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环、二环或三环，则分别具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。
另外，构成本申请实施方案的化合物的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。本申请使用的同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
在附图和以下描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据该描述和附图以及权利要求，本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施方式
本申请的特征在于化学实体(例如，调节(例如激动)干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of Interferon Genes,STING)的化合物，或药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或化合物的药物组合)，其例如可用于治疗其中STING活性降低或增加的病症、疾病或障碍(例如降低，例如与受抑制或受损的STING信号传导相关的病症、疾病或障碍)有助于受试者(例如人)的病症、疾病或障碍(例如癌症)的病理学和/或症状和/或进展。在某些实施方案中，本申请所述的化学实体在受试者(例如人)中诱导免疫应答。在某些实施方案中，本申请所述的化学实体在受试者(例如人)中诱导STING依赖性I型干扰素产生。本申请特征还在于组合物以及使用和制备它们的其它方法。
式I化合物
在一个方面，式A化合物或其药学上可接受的盐，特征在于：
其中：
A和B各自独立选自式(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
X和X’各自独立选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHF、CF2、CH2O、OCH2、CH2CH2、CH＝CH、NR3和N(O-)R3；
G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳；或为C(RG1A)(RG1B)；
G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳；或为C(RG2A)(RG2B)；
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素(例如F)、-CN、-NO2、-N3、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、--C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1、-NRd1S(O)2NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X2,X3,X4and X6各自独立选自O、S和N-R3；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1、S-；和-NRb1Rc1；
R1A和R1B各自独立选自H；卤素；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；和C3-5环烷基，其任选取代有1-4个独立选择的C1-4烷基；或R1A和R1B与其各自附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或杂环基，其包括4-5个环原子，其中1-2(例如1)个环原子独立选自氮和氧(例如氧杂环丁烷)，其中所述C3-5环烷基或杂环基环可各自任选取代有1-4独立选择的C1-4烷基；
R2A和R2B各自独立选自H；卤素；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；和C3-5环烷基，其任选取代有1-4个独立选择的C1-4烷基；或R2A和R2B与其各自附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或杂环基，其包括4-5个环原子，其中1-2(例如1)个环原子独立选自氮和氧(例如氧杂环丁烷)，其中所述C3-5环烷基或杂环基环可各自任选取代有1-4独立选择的C1-4烷基，
Z1为N或C-R4；
Z1’为N或C-H；
Z2为N或C-R4’；
Z2’为N或C-H；
Z3为N-R3或C-R4；
Ra1每次出现时独立选自：
·C1-10烷基，其任选取代有1-3个RA；
·C1-10卤代烷基，其任选取代有1-3个RA；
·C2-10烯基，其任选取代有1-3个RB,
·C2-10炔基，其任选取代有1-3个RB,
·C3-10环烷基，其任选取代有1-5个RC；
·(C3-10环烷基)-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基作为附接点，并且其中所述C3-10环烷基任选取代有1-5个RC；
·杂环基，包括3-10个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；
·(如上所定义的杂环基)-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基作为附接点，并且其中所述杂环基任选取代有1-5个RC；
·C6-10芳基，其任选取代有1-5个RD；
·杂芳基，包括5-10个环原子，其中1-4个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RD；且
·(如上所述的杂芳基)-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基作为附接点，并且其中所述杂芳基任选取代有1-5个RD；
R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)ORa1、-OC(O)H、--C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)；
RG1A、RG1B、RG1A(RG2A)、RG1B(RG2B)、R4、R4’、R5、R6和R6’每次出现时独立选自：H；Ra1；卤素、-CN、-NO2、-N3、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、--C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-N+Rb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRc1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1、-NRd1S(O)2NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
RA每次出现时独立选自：-CN；-OH；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)O(C1-6烷基)；和-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
RB每次出现时独立选自：卤素；-CN；-OH；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)O(C1-6烷基)；和-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
RC每次出现时独立选自：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；卤素；-CN；-OH；氧代；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-6烷基)；和-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
RD每次出现时独立选自：
·C1-6烷基，其任选取代有1-2个独立选自以下的取代基：-OH、C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
·C1-4卤代烷基；
·C2-4烯基；
·C2-4炔基；
·卤素；
·-CN；
·-NO2；
·-N3；
·-OH；
·C1-6烷氧基；
·C1-6卤代烷氧基；
·-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；
·-SO2NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；
·-C(O)(C1-6烷基)；
·-C(O)OH；
·-C(O)O(C1-6烷基)；
·-SO2(C1-6烷基),
·-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
·(C3-10环烷基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述C3-10环烷基任选取代有1-5个独立选择的C1-4烷基；
·(如上所定义的杂环基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述杂环基任选取代有1-5个独立选择的C1-4烷基；
·(苯基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述苯基任选取代有1-5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-SCH3、-OCF3、-NO2、-N3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-SO2(CH3)和环丙基；且
·(如上所述的杂芳基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述苯基任选取代有1-5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-SCH3、-OCF3、-NO2、-N3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-SO2(CH3)和环丙基；且
条件是X2、X3、X4和X6中至少一个为N-R3。
在一些实施方案中，进一步条件是所述化合物不为：
变量X、X’、G1和G2
在一些实施方案中，所述化合物具有式(B)。在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)。
在一些实施方案中，X和X’各自为O。在一些实施方案中，G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳。在一些实施方案中，G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳。
在一些实施方案中，X和X’各自为O，G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳，G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳，且所述化合物具有前述式(A’)、(B’)或(I-A)。
变量A和B
在一些实施方案中，A和B各自独立选自式(i)和式(ii)。在某些实施方案中，A具有式(i)，且B具有式(ii)。在其它实施方案中，A具有式(ii)，且B具有式(ii)。在其它实施方案中，A具有式(i)，且B具有式(i)。
在一些实施方案中，Z1每次出现时为N，且Z1’为N。在一些实施方案中，R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)。在一些实施方案中，Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)。在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H。
在一些实施方案中，Z1每次出现时为N，且Z1’为N。在一些实施方案中，R5为-OH。在一些实施方案中，Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH。在某些这些实施方案中，R6为H。在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H。例如，Z1每次出现时为H；Z1’为H；R5为-OH；R6为H；且R4为H。
在一些实施方案中，Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。在一些实施方案中，R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)。在一些实施方案中，Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)。在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
在某些前述实施方案中，Rb1和Rc1每次出现时或Rc1每次出现时独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)ORa1、-OC(O)H、-S(O)Ra1和-S(O)2Ra1；在某些前述实施方案中，Rb1和Rc1每次出现时或Rc1每次出现时独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基，其任选取代有1-3个RA；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基，其任选取代有1-3个RA)；-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基，其任选取代有1-3个RA；和-C(O)O(C1-6烷基，其任选取代有1-3个RA)。
在某些前述实施方案中，Rb1和Rc1每次出现时或Rc1每次出现时独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
变量X2、X3、X4和X6
在一些实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些实施方案中，X2和X4为N-R3(例如N-H)。在其它实施方案中，X3和X6为N-R3(例如N-H)。
在某些实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。在某些实施方案中，X2和X4为N-R3(例如N-H)，且其它为O。在其它实施方案中，X3和X6为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
变量X1和X5
在一些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-F、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1不为-F)。
在某些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、-F、-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1不为-F)。
在某些实施方案中，X1为-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1不为-F)。
在某些实施方案中，X1为-F、-OH或-ORa1(在某些实施方案中，X1不为-F)。
在某些实施方案中，X1为-OH。
在某些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1(例如-OH或-ORa1；例如-OH)，且X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在其它实施方案中，X1为-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1；例如-NRb1Rc1或-+NRb1Rc1Rd1；例如-NH2、-+NH3或NHRc1。
在一些实施方案中，X1为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1不为H；例如X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1)。
在某些实施方案中，X1为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1不为H；例如X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1为-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X1可为-F、-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。作为另一实例，X1可为-F或-OH。
在某些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
在某些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X1可为-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。作为另一实例，X1可为-OH。
在某些实施方案中，X1为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1不为H；例如X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1)。
在某些实施方案中，X1为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X1为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X1为H或卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X1为卤素(例如-F)。
在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)c N-R3(例如N-H)。在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在一些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1。
在某些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X1可为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；例如X1可为-OH或-ORa1(例如-OH)。
在其它实施方案中，X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。例如，X1可为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。作为另一实例，X1可为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。作为其它实例，X1可为卤素(例如-F)。
在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在一些实施方案中，直接附接至X1的碳具有(R)-构型。
在一些实施方案中，直接附接至X1的碳具有(S)-构型。
在一些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-F、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、-F、-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X5为-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X5为-F、-OH或-ORa1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X5为-OH。
在某些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1(例如-OH或-ORa1；例如-OH)，且X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在其它实施方案中，X5为-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1；例如-NRb1Rc1或-+NRb1Rc1Rd1；例如-NH2、-+NH3或NHRc1。
在一些实施方案中，X5为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1不为H；例如X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1)。
在某些实施方案中，X5为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X5不为H)。
在某些实施方案中，X5为-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X5可为-F、-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。作为另一实例，X5可为-F或-OH。
在某些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
在某些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X5可为-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。作为另一实例，X5可为-OH。
在某些实施方案中，X5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X5不为H；例如X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1)。
在某些实施方案中，X5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X5为H或卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X5为卤素(例如-F)。
在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在一些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1。
在某些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X5可为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；例如X1可为-OH或-ORa1(例如-OH)。
在其它实施方案中，X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。例如，X5可为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。作为另一实例，X5可为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。作为其它实例，X5可为卤素(例如-F)。
在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在一些实施方案中，直接附接至X5的碳具有(R)-构型。
在一些实施方案中，直接附接至X5的碳具有(S)-构型。
在一些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-F、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1和/或X5不为-F)。X1和X5可相同或不同。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、-F、-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-F、-OH或-ORa1(在某些实施方案中，X5不为-F)。
在某些实施方案中，X1和X5各自为-OH。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1(例如-OH或-ORa1；例如-OH)，且X2,X3,X4和X6中的至少一个(例如两个)不为O(例如N-R3)。在某些实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在其它实施方案中，X1和X5各自独立选自-NO2、-N3、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1或-NRd1S(O)2NRb1Rc1；例如-NRb1Rc1或-+NRb1Rc1Rd1；例如-NH2、-+NH3或NHRc1。
在一些实施方案中，X1和X5各自独立选自H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1。例如，X1和X5各自独立选自-F、-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。作为另一实例，X1和X5各自独立选自-F和-OH。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1。例如，X1和X5各自独立选自-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。作为另一实例，X1和X5各自为-OH。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自H和卤素(例如F)。
在某些实施方案中，X1和X5各自为独立选择的卤素(例如-F)。
在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在一些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。例如，X1和X5可各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；例如X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如-OH)。
在其它实施方案中，X1和X5各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。例如，X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。作为另一实例，X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)。作为其它实例，X1和X5可各自为卤素(例如-F)。
在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。在某些前述实施方案中，X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
在一些前述实施方案中，X1和X5相同(例如X1和X5两者均为-OH；或X1和X5两者均为卤素(例如X1和X5两者均为-F)；或X1和X5两者均为-ORa1，其中Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
在一些前述实施方案中，X1和X5不同(例如X1和X5中的一个为-OH，且另一个为卤素(例如-F)；或X1和X5中的一个为-OH，且另一个为-ORa1，其中Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基；或X1和X5中的一个为-ORa1，其中Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基，且另一个为卤素(例如-F))。
在一些实施方案中，直接附接至X1的碳和直接附接至X5的碳两者均具有(R)-构型。
在一些实施方案中，直接附接至X1的碳和直接附接至X5的碳两者均具有(S)-构型。
在一些实施方案中，直接附接至X1的碳和直接附接至X5的碳具有相反的构型(即，一个具有(R)-构型，且另一个具有(S)-构型)。
变量L1和L2
在一些实施方案中，L1为在一些实施方案中，Y1为-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S。在某些实施方案中，Y1为-OH、-ORa1或O-(例如-ORa1或O-)。在其它实施方案中，Y1为S-。在某些这些实施方案中，L1具有RP构型，或L1具有SP构型。
在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，Y2为-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或-S-。在某些实施方案中，Y2为-OH、-ORa1或O-(例如-ORa1或O-)。在其它实施方案中，Y2为-SH或-S-。在某些这些实施方案中，L2具有RP构型，或L2具有SP构型。
在一些实施方案中，L1为且L2为Y1和Y2可相同或不同。在一些实施方案中，Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；例如-ORa1或O-；例如-SH或S-，例如-S-。
在某些实施方案中，Y1和Y2各自为-O-。
在某些实施方案中，Y1和Y2各自为-SH或-S--，例如-S-。在某些这些实施方案中，L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。在其它这些实施方案中，L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
变量R1A和R1B和R2A和R2B
在一些实施方案中，R1A和R1B各自为H。在一些实施方案中，R2A和R2B各自为H。在一些实施方案中，R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
变量R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1
在一些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)ORa1、-OC(O)H、-S(O)Ra1和-S(O)2Ra1；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10(例如3-6、4-6、5-6)个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、--C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基，其任选取代有1-3个RA；-C(O)ORa1、-OC(O)H、-S(O)Ra1和-S(O)2Ra1；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10(例如3-6、4-6、5-6)个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基，其任选取代有1-3个RA；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基，其任选取代有1-3个RA)；-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基，其任选取代有1-3个RA；和-C(O)O(C1-6烷基，其任选取代有1-3个RA)；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10(例如3-6、4-6、5-6)个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10(例如3-6、4-6、5-6)个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)ORa1、-OC(O)H、-S(O)Ra1和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基，其任选取代有1-3个RA；-C(O)ORa1、-OC(O)H、-S(O)Ra1和-S(O)2Ra1。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基，其任选取代有1-3个RA；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基，其任选取代有1-3个RA)；-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基，其任选取代有1-3个RA；和-C(O)O(C1-6烷基，其任选取代有1-3个RA)。
在某些实施方案中，R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)每次出现时独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
在某些实施方案中，Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10(例如3-6、4-6、5-6)个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)。
非限制性组合
[A]在一些实施方案中：
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：式(i)和式(ii)。
实施方案可包括权利要求83-96中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
实施方案可包括任何一个或多个以下特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)；例如X1和X5可各自为-OH。X2、X3、X4和X6中的两个可为N-R3(例如N-H)，且另一个s可为O。Y1和Y2可各自为O-；或Y1和Y2可各自为SH或S-。L1和L2可两者均具有RP构型或两者均具有SP构型；或L1和L2中的一个可具有RP构型，且另一个可具有SP构型。R1A和R1B可各自为H，且R2A和R2B可各自为H。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[B]在一些实施方案中：
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
实施方案可包括权利要求128-143中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F))。
例如，X1和X5可各自独立选自H和卤素(例如F)；或X1和X5可各自为独立选择的卤素(例如F)。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[C]在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)：
或式(II-A)
或
式(III)：
或
式(IV)：
实施方案可包括整个说明书中描述的任何一个或多个特征，例如权利要求19-81中描述的那些特征。
[D]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求83-96中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)；例如X1和X5可各自为-OH。X2、X3、X4和X6中的两个可为N-R3(例如N-H)，且另一个可为O。Y1和Y2可各自为O-；或Y1和Y2可各自为SH或S-。L1和L2可两者均具有RP构型或两者均具有SP构型；或L1和L2中的一个可具有RP构型，且另一个可具有SP构型。R1A和R1B可各自为H，且R2A和R2B可各自为H。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[E]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求128-143中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F))。
例如，X1和X5可各自独立选自H和卤素(例如F)；或X1和X5可各自为独立选择的卤素(例如F)。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[F]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2和X4各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X3和X6为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求98-111中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)；例如X1和X5可各自为-OH。X2、X3、X4和X6中的两个可为N-R3(例如N-H)，且另一个可为O。Y1和Y2可各自为O-；或Y1和Y2可各自为SH或S-。L1和L2可两者均具有RP构型或两者均具有SP构型；或L1和L2中的一个可具有RP构型，且另一个可具有SP构型。R1A和R1B可各自为H，且R2A和R2B可各自为H。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[G]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X3和X6各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X2和X4为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求113-126中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)；例如X1和X5可各自为-OH。X2、X3、X4和X6中的两个可为N-R3(例如N-H)，且另一个s可为O。Y1和Y2可各自为O-；或Y1和Y2可各自为SH或S-。L1和L2可两者均具有RP构型或两者均具有SP构型；或L1和L2中的一个可具有RP构型，且另一个可具有SP构型。R1A和R1B可各自为H，且R2A和R2B可各自为H。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[H]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X2和X4各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X3和X6为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求中描述的任何一个或多个特征145-159和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F))。
例如，X1和X5可各自独立选自H和卤素(例如F)；或X1和X5可各自为独立选择的卤素(例如F)。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[I]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X3和X6各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X2和X4为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求161-175中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F))。
例如，X1和X5可各自独立选自H和卤素(例如F)；或X1和X5可各自为独立选择的卤素(例如F)。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[J]在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X21和X41各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X31和X61为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：式(i)和式(ii)。
实施方案可包括权利要求97-111中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)；例如X1和X5可各自为-OH。X2、X3、X4和X6中的两个可为N-R3(例如N-H)，且另一个s可为O。Y1和Y2可各自为O-；或Y1和Y2可各自为SH或S-。L1和L2可两者均具有RP构型或两者均具有SP构型；或L1和L2中的一个可具有RP构型，且另一个可具有SP构型。R1A和R1B可各自为H，且R2A和R2B可各自为H。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[K]在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)，其中：
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X31和X61各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X21和X41为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
实施方案可包括权利要求113-126中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)；例如X1和X5可各自为-OH。X2、X3、X4和X6中的两个可为N-R3(例如N-H)，且另一个s可为O。Y1和Y2可各自为O-；或Y1和Y2可各自为SH或S-。L1和L2可两者均具有RP构型或两者均具有SP构型；或L1和L2中的一个可具有RP构型，且另一个可具有SP构型。R1A和R1B可各自为H，且R2A和R2B可各自为H。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[L]在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)，其中：
其中，
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X21和X41各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X31和X61为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
实施方案可包括权利要求145-159中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F))。
例如，X1和X5可各自独立选自H和卤素(例如F)；或X1和X5可各自为独立选择的卤素(例如F)。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[M]在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)，其中：
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X31和X61各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X21和X41为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
实施方案可包括权利要求161-175中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1)。
在某些实施方案中，X1和X5可各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H；例如X1和X5可各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F))。
例如，X1和X5可各自独立选自H和卤素(例如F)；或X1和X5可各自为独立选择的卤素(例如F)。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[N]在一些实施方案中：
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：式(i)和式(ii)。
实施方案可包括权利要求177-190中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自卤素(例如-F)、-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。在某些实施方案中，X1和X5各自可各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH。例如，X1和X5中的一个可为卤素(例如-F)，且另一个可为-OH。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[O]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求177-190中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自卤素(例如-F)、-OH,和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。在某些实施方案中，X1和X5各自可各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH。例如，X1和X5中的一个可为卤素(例如-F)，且另一个可为-OH。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[P]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2和X4各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X3和X6为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求192-204中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自卤素(例如-F)、-OH,和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。在某些实施方案中，X1和X5各自可各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH。例如，X1和X5中的一个可为卤素(例如-F)，且另一个可为-OH。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[Q]在一些式(II)、(II-A)、(III)或(IV)的实施方案中：
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X3和X6各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X2和X4为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且任选地：
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H；和/或
Z1每次出现时为N，Z1’为N，且R5为-OH；在某些这些实施方案中，R6为H；在某些这些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H；和/或
Z2每次出现时为N，Z2’为N，Z3为N-R3(例如N-H)，且R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1)；且在某些这些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H。
实施方案可包括权利要求206-218中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
X1和X5可各自独立选自卤素(例如-F)、-OH,和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。在某些实施方案中，X1和X5各自可各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH。例如，X1和X5中的一个可为卤素(例如-F)，且另一个可为-OH。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[R]在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X21和X41各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X31和X61为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：式(i)和式(ii)。
实施方案可包括权利要求192-204中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自卤素(例如-F)、-OH,和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。在某些实施方案中，X1和X5各自可各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH。例如，X1和X5中的一个可为卤素(例如-F)，且另一个可为-OH。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
[S]在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)，其中：
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X31和X61各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X21和X41为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
实施方案可包括权利要求206-218中描述的任何一个或多个特征和下面描述的那些特征。
A可具有式(i)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(ii)；或A可具有式(i)，且B可具有式(i)；或A可具有式(ii)，且B可具有式(i)。Z1可为N，且Z1’可为N。在某些实施方案中，R5可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。在其它实施方案中，R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。Z2在每次出现时可为N，Z2’可为N，且Z3可为N-R3(例如N-H)。R6’可为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
X1和X5可各自独立选自卤素(例如-F)、-OH,和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。在某些实施方案中，X1和X5各自可各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH。例如，X1和X5中的一个可为卤素(例如-F)，且另一个可为-OH。
Rb1和Rc1每次出现时或Rc1可独立选自：H；C1-6(例如C1-4)烷基；-SO2(C1-6烷基)；-C(O)H；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；和-C(O)O(C1-6烷基)。
式I化合物的代表性和非限制性实例示于表1。
表1.
药物组合物和施用
一般原则(General)
在一些实施方案中，化学实体(例如调节(例如激动)STING的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或其药物组合)作为药物组合物施用，所述药物组合物包括化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，和任选的一种或多种如本申请所述的其它治疗剂。
在一些实施方案中，所述化学实体可与一种或多种常规药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型的表面活性剂，诸如吐温、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质诸如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯块聚合物和羊毛脂；环糊精，诸如α-、β-和γ-环糊精，或化学改性的衍生物，诸如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解的衍生物也可用于增强本申请所述化合物的递送。可制备含有本申请所述化学实体的剂型或组合物，其含量为0.005％-100％，余量由无毒赋形剂组成。预期的组合物可含有0.001％-100％的本申请提供的化学实体，在一个实施方案中为0.1-95％，在另一个实施方案中为75-85％，在另一个实施方案中为20-80％。制备这种剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,22nd Edition(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。
施用途径和组合物组分
在一些实施方案中，本申请所述的化学实体或其药物组合物可通过任何可接受的施用途径给予有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于口腔、皮肤、宫颈内膜、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹腔内、动脉内、支气管内、囊内(intrabursal)、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、龈内、回肠内、淋巴内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、管内、肿瘤内、宫内、血管内、静脉内、经鼻、经鼻胃、口服、肠胃外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施方案中，优选的施用途径是肠胃外(例如肿瘤内)施用。
组合物可配制用于肠胃外施用，例如通过静脉内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内途径配制用于注射。通常，这种组合物可制成注射剂，可为液体溶液或混悬液；也可制备适合用于在注射前添加液体制备溶液或混悬液的固体形式；并且制剂也可乳化。根据本公开，这些制剂的制备对于本领域技术人员而言是已知的。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；制剂包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须是流动的，以至于它可容易地注射。它在制造和储存条件下也应该是稳定的，并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。
载体也可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，其合适的混合物和植物油。例如，通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。防止微生物作用可由各种抗细菌剂和抗真菌剂引起，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
通过将所需量的活性化合物与适当的溶剂和上面列举的各种其它成分(如果需要)混合，然后过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末，以及来自其先前无菌过滤的溶液的任何其它所需成分。
瘤内注射在例如Lammers,et al.,“Effect of Intratumoral Injection on theBiodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based DrugDelivery Systems”Neoplasia.2006,10,788-795中讨论。
在直肠组合物中可用作凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于中的任何一种或多种：可可脂甘油酯、合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林(Vaseline)、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷脑、甜杏仁油、山梨醇、苯甲酸钠、氧化物SBN(anoxid SBN)、香草精油、气溶胶、对羟基苯甲酸酯/苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、二乙胺、卡波姆、Carbopol、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚、椰油酰基辛酰癸酸酯、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚籽提取物、甲基磺酰甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素诸如维生素A和E以及乙酸钾。
在某些实施方案中，栓剂可通过将本申请所述的化学实体与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，所述载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其它实施方案中，用于直肠施用的组合物是灌肠剂。
在其它实施方案中，本申请所述的化合物或其药物组合物适于通过口服施用的方式(例如固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，化学实体与一种或多种药学上可接受的以下物质混合：赋形剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延迟剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
在一个实施方案中，组合物将采取单位剂型诸如丸剂或片剂的形式，因此组合物可与本申请提供的化学实体一起含有稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；和粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，将粉末、丸剂(marume)、溶液或混悬液(例如在碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在胶囊(明胶或纤维素基胶囊)中。也包括单位剂型，其中一种或多种本申请提供的化学实体或其它活性剂是物理上分离的；例如含有每种药物的颗粒(或胶囊中的片剂)的胶囊；双层片；两室凝胶帽等。也包括肠溶包衣或延迟释放口服剂型。
其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，它们可特别用于防止微生物的生长或作用。各种防腐剂是公知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施方案中，赋形剂是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些组合物可通过常规的公知灭菌技术灭菌。对于各种口服剂型，赋形剂诸如片剂和胶囊剂不需要灭菌。USP/NF标准通常就足够了。
在某些实施方案中，固体口服剂型可进一步包括一种或多种化学和/或结构上倾向于使组合物用于将化学实体递送至胃或下胃肠道的组分；例如升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠。示例性制剂技术描述于例如Filipski,K.J.,et al.,Current Topicsin Medicinal Chemistry,2013,13,776-802中，其通过引用整体并入本申请。
实例包括上胃肠道靶向技术，例如手风琴丸(Accordion Pill)(Intec Pharma)、漂浮胶囊和能够粘附于粘膜壁的材料。
其它示例包括低胃肠道靶向技术。为了靶向肠道中的各个区域，可获得几种肠溶/pH响应性包衣和赋形剂。这些材料通常是设计用于在特定pH范围内溶解或侵蚀的聚合物，其基于所需药物释放的胃肠道区域选择。这些材料还起到保护酸不稳定药物免受胃液影响的作用，或限制暴露在活性成分可能刺激上胃肠道的情况下(例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列，Coateric(聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat)。其它技术包括响应胃肠道中局部菌群的剂型、压力控制的结肠递送胶囊和Pulsincap。
眼部组合物可包括但不限于以下任何一种或多种：粘性物质(例如羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如Pluronic(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化锌；Alcon Laboratories,Inc.)、Purite(稳定的氧氯络合物；Allergan,Inc.))。
局部用组合物可包括软膏和乳膏。软膏是半固体制剂，通常基于凡士林(petrolatum)或其它石油衍生物。含有所选活性剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水型。乳膏基质通常是可水洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内部”相，通常由凡士林和脂肪醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇组成；水相通常但不一定在体积上超过油相，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。与其它载体或媒介物一样，软膏基质应该是惰性、稳定、无刺激和非致敏的。
在任何前述实施方案中，本申请所述的药物组合物可包含一种或多种以下物质：脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的基于聚(D,L-乳酸-共-羟基乙酸)[PLGA]或基于聚酐的纳米颗粒或微米颗粒，以及纳米多孔颗粒支撑的脂质双层。
剂量
剂量可根据患者的需要、所治疗病症的严重程度和所用的具体化合物而变化。对于特定情况的适当剂量的确定可由医学领域的技术人员确定。总日剂量可在一天中分开并分批施用或通过提供连续递送的方式施用。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物以如下剂量施用：约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。
方案
上述剂量可基于每天(例如以单剂量或以两次或更多次分剂量)或非基于每天(例如每隔一天、每两天、每三天，每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。
在一些实施方案中，本申请所述化合物的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。在另一个实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。在一个实施方案中，将治疗性化合物施用于个体一段时间，然后施用单独的一段时间。在另一个实施方案中，治疗性化合物在第一时间段和第一时间段后的第二时间段施用，其中在第二时间段期间停止施用，然后是第三时间段，其中开始施用治疗性化合物，然后第三时间段后是第四时间段，其中停止施用。在该实施方案的一个方面，其中停止施用的时间段后治疗性化合物的施用时间段重复确定的或不确定的时间段。在进一步的实施方案中，给药时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。在进一步的实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。
治疗方法
在一些实施方案中，提供治疗具有病症、疾病或障碍的受试者的方法，其中STING活性降低或增加(例如降低，例如与受抑制或受损的STING信号传导)有助于所述病症、疾病或障碍(例如免疫障碍、癌症)的病理学和/或症状和/或进展。在某些实施方案中，本申请所述的化学实体在受试者(例如人)中诱导免疫应答。在某些实施方案中，本申请所述的化学实体在受试者(例如人)中诱导STING依赖性I型干扰素产生。
适应症
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是癌症。癌症的非限制性实例包括黑素瘤、癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌或肾部癌、透明细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、前列腺肿瘤、肝癌、膀胱癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌(包括胃肠癌、胃肠道间质瘤)、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、泡膜细胞瘤(thecoma)、男性母细胞瘤(arrhenoblastoma)、肝细胞瘤、血液系统恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常障碍、骨髓增生性疾病、慢性粒细胞白血病和急性血液系统恶性肿瘤)、子宫内膜癌或子宫癌、子宫内膜异位症、子宫内膜间质肉瘤、纤维肉瘤、绒毛膜癌、唾液腺癌、外阴癌、甲状腺癌、食管癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、鼻咽癌、喉癌、卡波西肉瘤、肥大细胞肉瘤、卵巢肉瘤、子宫肉瘤、黑色素瘤、恶性间皮瘤、皮肤癌、神经鞘瘤、少突神经胶质瘤、神经母细胞瘤、神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、泌尿道癌、甲状腺癌、肾母细胞瘤，以及与皮肤病、水肿相关的异常血管增生(诸如与脑肿瘤相关的异常血管增生)和Meigs综合征。在某些情况下，所述癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是神经障碍，其包括涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、外周神经系统(包括颅神经)和自主神经系统(部分位于中枢神经系统和周围神经系统两者中)的障碍。癌症(神经障碍？)的非限制性实例包括获得性癫痫性失语症；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；年龄相关性黄斑变性；胼胝体发育不全；失认症；Aicardi综合征；亚历山大病；Alpers病；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；血管性痴呆；肌萎缩侧索硬化症；无脑畸形；安格曼综合征；血管瘤病；缺氧；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；Anronl-Chiari畸形；动静脉畸形；阿斯伯格综合征；共济失调远传；注意力缺陷多动障碍；自闭症；植物神经功能紊乱；背疼；巴特病；白塞病；贝尔麻痹；良性基本眼睑痉挛；良性病灶；肌萎缩；良性颅内高压；Binswanger病；眼睑痉挛；Bloch Sulzberger综合征；臂丛神经损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)；脊柱肿瘤；Brown-Sequard综合征；Canavan病；腕管综合征；灼痛；中枢疼痛综合征；脑桥中央髓鞘溶解；头部障碍(cephalic disorder)；脑动脉瘤；脑动脉硬化；脑萎缩；脑巨人症；脑瘫；Charcot-Marie-Tooth病；化疗引起的神经病变和神经性疼痛；Chiari畸形；舞蹈病；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；慢性疼痛；慢性局部疼痛综合征；Coffin Lowry综合征；昏迷，包括持续的植物人状态；先天性面部双瘫；皮质基底节变性；颅动脉炎；颅缝早闭；Creutzfeldt-Jakob病；累积性创伤障碍；库欣综合征；巨细胞包涵体病；巨细胞病毒感染；舞眼-舞足综合征；Dandy-Walker综合征；道森病；De Morsier综合征；Dejerine-Klumke麻痹；痴呆；皮肌炎；糖尿病神经病变；弥漫性硬化；自主神经功能异常；书写困难；诵读困难；肌张力障碍；早期婴儿癫痫性脑病；空泡蝶鞍综合征；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤病；癫痫；Erb麻痹；特发性震颤；法布里病；Fahr综合征；昏厥；家族性痉挛性瘫痪；热性惊厥；Fisher综合征；弗里德赖希共济失调；额颞痴呆和其它“tau病”；戈谢病；格斯特曼综合征；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体疾病；球形细胞脑白质营养不良；格林-巴利综合征；HTLV-1相关性脊髓病；Hallervorden-Spatz病；头部受伤；头痛；面肌痉挛；遗传性痉挛性截瘫；遗传性共济失调性多发性神经炎(heredopathia atactica polyneuritiformis)；耳部带状疱疹；带状疱疹；Hirayama综合征；HIV相关的痴呆和神经病(也是AIDS的神经系统表现)；全前脑畸形；亨廷顿病和其它多聚谷氨酰胺重复疾病；积水；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失禁症；婴儿植烷酸贮积病；婴儿痉挛性疾病；婴儿痉挛；炎性肌病；颅内囊肿；颅内高压；Joubert综合征；Kearns-Sayre综合征；肯尼迪病；Kinsbourne综合征；Klippel Feil综合征；Krabbe病；Kugelberg-Welander病；库鲁病(kuru)；拉福拉病；Lambert-Eaton肌无力综合征；Landau-Kleffner综合征；外侧延髓(Wallenberg)综合征；学习障碍；利氏病；Lennox-Gustaut综合征；Lesch-Nyhan综合征；脑白质营养不良；路易体痴呆；无脑回畸形；锁定综合征；Lou Gehrig病(即运动神经元病或肌萎缩侧索硬化症)；腰椎间盘疾病；莱姆病—神经系统后遗症；马查多-约瑟夫病；巨脑症(macrencephaly)；巨脑(megalencephaly)；Melkersson-Rosenthal综合征；梅尼埃病；脑膜炎；门克斯病；异染性脑白质营养不良；小头畸形；偏头痛；米勒费舍尔综合征；小中风；线粒体肌病；Mobius综合征；单体肌萎缩；运动神经元病；Moyamoya病；粘多糖病；多发性梗塞性痴呆；多灶性运动神经病变；多发性硬化症和其它脱髓鞘疾病；多系统萎缩伴体位性低血压；肌营养不良症；重症肌无力；髓鞘弥漫性硬化症；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤病；抗精神病药致恶性综合征；AIDS的神经系统表现；狼疮的神经系统后遗症；神经性肌强直；神经元蜡样脂褐质沉积症；神经元迁移障碍；尼曼-皮克病；奥沙利文-麦克劳德综合征；枕神经痛；隐匿性脊神经管闭合不全序列症(occult spinal dysraphismsequence)；Ohtahara综合征；橄榄体脑小脑萎缩；眼球阵挛肌阵挛；视神经炎；或咳嗽性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森病；先天性副肌强直；副肿瘤性疾病；阵发性攻击；帕里罗姆伯格综合征；Pelizaeus-Merzbacher病；周期性瘫痪；周围神经病；疼痛性神经病和神经性疼痛；持续植物人状态；普遍的发育障碍；光喷嚏反射；植烷酸贮积病；皮克病；神经挟捏(pinched nerve)；垂体瘤；多发性肌炎；脑穿通畸形；脊髓灰质炎后综合征；带状疱疹后神经痛；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；Prader-Willi综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进行性面肌萎缩；进行性多灶性白质脑病；进行性硬化性脊髓营养不良；进行性核上性麻痹；假性脑瘤；Ramsay-Hunt综合征(I型和II型)；拉斯穆森脑炎；反射性交感神经营养不良综合征；Refsum病；重复运动障碍；重复性压力损伤；不安腿综合征；逆转录病毒相关的脊髓病；瑞特综合征；雷氏综合征；圣维特斯舞蹈症；桑德霍夫病；Schilder病；脑裂畸形；椎间盘发育不良；摇晃婴儿综合征；带状疱疹(shingles)；Shy-Drager综合征；舍格伦综合征；睡眠呼吸暂停；索托综合征；痉挛；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；Stiff-Person综合征；中风；Sturge-Weber综合征；亚急性硬化性全脑炎；皮质下动脉硬化性脑病；Sydenham舞蹈病；昏厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；Tay-Sachs病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；Thomsen病；胸廓出口综合征；三叉神经痛(Tic Douloureux)；托德麻痹；图雷特综合征；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓炎；创伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛(trigeminal neuralgia)；热带痉挛性下肢瘫痪；结节性硬化症；血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；Von Hippel-Lindau病；瓦伦堡综合征；韦德尼希-霍夫曼病；韦斯特综合征；挥鞭样损伤(whiplash)；威廉姆斯综合征；Wildon病；和Zellweger综合征。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍是自身免疫性疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))，其是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在某些实施方案中，所述病症为炎性肠病。在某些实施方案中，所述病症为克罗恩病、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化疗剂诱发的结肠炎、过继性细胞疗法诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(诸如移植物抗宿主病，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜结肠炎和放射性肠炎。在某些这些实施方案中、所述病症为同种免疫疾病(诸如移植物抗宿主病，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、肠易激综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎和粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎或肠粘膜炎)。
在一些实施方案中，通过STING调节免疫系统提供了疾病(包括由外来因子引起的疾病)的治疗。可通过本发明的方法治疗和/或预防的外来因子的示例性感染包括细菌感染(例如革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)、真菌感染、寄生虫感染和病毒感染。在本发明的一个实施方案中，所述感染为细菌感染(例如由大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌属(Streptococcus spp.)或耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococcus)感染)。在另一个实施方案中，所述感染为真菌感染(例如由霉菌、酵母或高等真菌感染)。在另一个实施方案中，所述感染为寄生虫感染(例如，由单细胞或多细胞寄生虫感染，包括十二指肠球菌(Giardia duodenalis)、小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)和弓形虫(Toxoplasma gondiz))。在另一个实施方案中，所述感染为病毒感染(例如由与AIDS、禽流感、水痘、唇疱疹、普通感冒、胃肠炎、腺热、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、SARS和下呼吸道感染或上呼吸道感染(例如呼吸道合胞病毒)相关的病毒感染)。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍为乙型肝炎(参见例如WO 2015/061294)。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍为粘膜炎，也称为口炎(stomatitits)，其可作为化学疗法或放射疗法的结果(单独或组合)以及由于暴露于放射疗法以外的辐射而引起的损害而发生。
在一些实施方案中，所述病症、疾病或障碍为葡萄膜炎，即葡萄膜的炎症(例如前葡萄膜炎，例如虹膜睫状体炎或虹膜炎；中间葡萄膜炎(也称为睫状体炎)；后葡萄膜炎；或脉络膜视网膜炎，例如泛-葡萄膜炎)。
组合疗法
本申请包括单一疗法方案以及组合治疗方案。
在一些实施方案中，本申请所述的方法可进一步包括与施用本申请所述的化合物组合施用一种或多种其它疗法(例如一种或多种其它治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在某些实施方案中，本申请所述的方法可进一步包括施用一种或多种其它癌症疗法。
所述一种或多种其它癌症疗法可包括但不限于手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法、癌症疫苗(例如HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)和基因疗法，以及它们的组合。免疫疗法，包括但不限于过继细胞疗法、干细胞和/或树突细胞的衍生、输血、灌洗和/或其它治疗，包括但不限于冷冻肿瘤。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它癌症疗法为化学治疗，其可包括施用一种或多种其它化学治疗剂。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂是免疫调节部分，例如免疫检查点抑制剂。在某些这些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155；例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。参见，例如Postow,M.J.Clin.Oncol.2015,33,1。
在某些这些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂选自：乌瑞鲁单抗(Urelumab)、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、Varlilumab、CP-870893、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(PD1)、纳武利尤单抗(Nivolumab)(PD1)、阿特朱单抗(Atezolizumab)(以前称为MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、阿维鲁单抗(Avelumab)(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、立鲁单抗(Lirilumab)、IPH2201、Emactuzumab、INCB024360、Galunisertib、Ulocuplumab、BKT140、巴维昔单抗(Bavituximab)、CC-90002、贝伐珠单抗(Bevacizumab)，和MNRP1685A，以及MGA271。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂为STING激动剂，例如除本申请所述的式(I)化合物之外的STING激动剂。例如，所述STING激动剂可包含类黄酮。合适的类黄酮包括但不限于10-(羧甲基)-9(10H)吖啶酮(CMA)、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、甲氧基黄酮(methoxyvone)、6,4'-二甲氧基黄酮、4'-甲氧基黄酮、3',6'-二羟基黄酮，7,2'-二羟基黄酮、黄豆苷元(daidzein)、芒柄花素(formononetin)、retusin 7-甲基醚、呫吨酮或其任意组合。在一些方面，所述STING激动剂可为10-(羧甲基)-9(10H)吖啶酮(CMA)。在一些方面，所述STING激动剂可是5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)。在一些方面，所述STING激动剂可为甲氧基黄酮。在一些方面，所述STING激动剂可为6,4'-二甲氧基黄酮。在一些方面，所述STING激动剂可为4'-甲氧基黄酮。在一些方面，所述STING激动剂可为3',6'-二羟基黄酮。在一些方面，所述STING激动剂可为7,2'-二羟基黄酮。在某些方面，所述STING激动剂可为黄豆苷元。在一些方面，所述STING激动剂可为芒柄花素。在一些方面，所述STING激动剂可为retusin 7-甲基醚。在某些方面，所述STING激动剂可为呫吨酮。在一些方面，所述STING激动剂可为上述类黄酮的任何组合。因此，例如，在一些实施方案中，所述类黄酮包括DMXAA。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂为烷化剂。烷基化剂之所以如此命名是因为它们在细胞中存在的条件下烷基化许多亲核官能团(包括但不限于癌细胞)的能力。在进一步的实施方案中，烷化剂包括但不限于顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂。在一个实施方案中，烷化剂可通过与生物学上重要的分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸基团形成共价键来损害细胞功能，或者它们可通过修饰细胞的DNA起作用。在进一步的实施方案中，烷化剂为合成的、半合成的或衍生物。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂为抗代谢物。抗代谢物伪装成DNA的构建砌块嘌呤或嘧啶，并且通常防止这些物质在(细胞周期的)"S"期中掺入DNA，使正常发育和分裂停止。抗代谢物也可影响RNA合成。在一个实施方案中，抗代谢物包括但不限于硫唑嘌呤和/或巯嘌呤。在进一步的实施方案中，抗代谢物是合成的、半合成的或衍生物。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂为植物生物碱和/或萜类化合物。这些生物碱来源于植物并通常通过防止微管功能阻断细胞分裂。在一个实施方案中，植物生物碱和/或萜类化合物为长春花生物碱、鬼臼毒素和/或紫杉烷。长春花生物碱通常与微管蛋白上的特定位点结合，通常在细胞周期的M期期间抑制微管蛋白组装成微管。在一个实施方案中，长春花生物碱衍生自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花(Catharanthus roseus)(以前称为长春花(Vinca rosea))，但不限于此。在一个实施方案中，长春花生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛。在一个实施方案中，紫杉烷包括但不限于紫杉酚、紫杉醇和/或多西紫杉醇。在进一步的实施方案中，植物生物碱或萜类化合物为合成的、半合成的或衍生物。在进一步的实施方案中，鬼臼毒素为依托泊苷和/或替尼泊苷，但不限于此。在一个实施方案中，紫杉烷为多西紫杉醇和/或沃塔紫杉醇，但不限于此。在一个实施方案中，癌症治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。拓扑异构酶是维持DNA拓扑结构的必需酶。I型或II型拓扑异构酶的抑制通过扰乱适当的DNA超螺旋干扰DNA的转录和复制。在进一步的实施方案中，拓扑异构酶抑制剂为I型拓扑异构酶抑制剂或II型拓扑异构酶抑制剂，但不限于此。在一个实施方案中，I型拓扑异构酶抑制剂为喜树碱，但不限于此。在另一个实施方案中，喜树碱为伊沙替康、伊立替康、勒托替康、拓扑替康、BNP1350、CKD 602、DB 67(AR67)和/或ST 1481，但不限于此。在一个实施方案中，II型拓扑异构酶抑制剂为表鬼臼毒素，但不限于此。在进一步的实施方案中，表鬼臼毒素为安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷，但不限于此。在进一步的实施方案中，拓扑异构酶是合成的、半合成的或衍生物，包括在自然界中发现的那些，例如但不限于表鬼臼毒素，天然存在于美洲盾叶鬼臼(American Mayapple)(美洲鬼臼(Podophyllum peltatum))根中的物质。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂为芪类化合物(stilbenoid)。在进一步的实施方案中，芪类化合物包括但不限于白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、α-葡萄素、蛇葡萄素A、蛇葡萄素E、Diptoindonesin C、Diptoindonesin F、ε-葡萄素、Flexuosol A、Gnetin H、Hemsleyanol D、霍毕酚、Trans-Diptoindonesin B、Astringin、云杉新苷(Piceid)和Diptoindonesin A.在进一步的实施方案中，芪类化合物为合成的、半合成的或衍生物。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂为细胞毒性抗生素。在一个实施方案中，细胞毒性抗生素为放线菌素、蒽二酮、蒽环霉素、沙利度胺、二氯乙酸、烟酸、2-脱氧葡萄糖和/或氯苯吩嗪，但不限于此。在一个实施方案中，放线菌素为放线菌素D、杆菌肽、粘菌素(多粘菌素E)和/或多粘菌素B，但不限于此。在另一个实施方案中，蒽二酮为米托蒽醌和/或匹杉琼，但不限于此。在另一个实施方案中，蒽环霉素为博来霉素、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素(道诺霉素)、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素、普卡霉素和/或戊柔比星，但不限于此。在另一个实施方案中，细胞毒性抗生素是合成的、半合成的或衍生物。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂选自内皮抑素、血管生成素、血管抑素、趋化因子、血管抑制蛋白(angioarrestin)、血管抑制素(纤溶酶原片段)、基底膜胶原源性抗血管生成因子(肿瘤抑素、血管能抑素或抑制蛋白)、抗血管生成抗凝血酶III、信号转导抑制剂、软骨源性抑制剂(CDI)、CD59补体片段、纤连蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六糖片段、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、干扰素α/β/γ、干扰素诱导蛋白(IP-10)、白细胞介素-12、kringle5(纤溶酶原片段)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、2-甲氧基雌二醇、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板因子-4(PF4)、催乳素16kD片段、增殖素相关蛋白(PRP)、各种类维生素A、四氢皮质醇-S、血小板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管抑素、血管抑制素(钙网蛋白片段)等。
在某些实施方案中，所述其它化学治疗剂选自醋酸阿比特龙、六甲蜜胺、脱水长春碱、auristatin、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、博来霉素、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-1-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、恶病质素、西马多丁、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲长春花碱(norvin-caleukoblastine)、多西紫杉醇(docetaxol)、多西他赛(doxetaxel)、环磷酰胺、卡铂、卡莫司汀、顺铂、cryptophycin、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素、柔红霉素、地西他滨、多拉司他汀、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺、氟他胺、羟基脲和羟基脲紫杉烷、异环磷酰胺、利阿唑、氯尼达明、洛莫司汀(CCNU)、MDV3100、二氯甲基二乙胺(氮芥)、美法仑、米伏布林羟乙基磺酸盐、根霉素、sertenef、链佐星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、紫杉烷、尼鲁米特、奥那司酮、紫杉醇、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、RPR109881、磷酸雌莫司汀、他莫昔芬、他索纳明、紫杉酚、维甲酸、长春碱、长春新碱、硫酸长春地辛和长春氟宁。
在某些实施方案中，其它化学治疗剂为铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巯嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷和替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、甲氨蝶呤、吉西他滨、紫杉烷、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素C、替加氟-尿嘧啶、伊达比星、氟达拉滨、米托蒽醌、异环磷酰胺和多柔比星。其它药剂包括mTOR的抑制剂(雷帕霉素的哺乳动物靶标)，包括但不限于雷帕霉素、依维莫司、替西罗莫司和deforolimus。
在其它实施方案中，所述其它化学治疗剂可选自美国专利7,927,613中描述的那些，其通过引用整体并入本申请。
在某些实施方案中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用化学实体之前(例如，约1小时之前，或约6小时之前，或约12小时之前，或约24小时之前，或约48小时之前，或约1周之前，或约1个月之前)施用于受试者。
在其它实施方案中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用化学实体的大致相同的时间施用于受试者。举例来说，第二治疗剂或方案和化学实体以相同的剂型同时提供给受试者。作为另一实例，第二治疗剂或方案和化学实体同时以单独的剂型提供给受试者。
在其它实施方案中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用化学实体后(例如，约1小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，或约1周后，或约1个月后)施用于受试者。
患者选择
在一些实施方案中，本申请所述的方法还包括鉴定需要这种治疗的受试者(例如患者)的步骤(例如通过活组织检查、内窥镜检查或本领域已知的其它常规方法)。在某些实施方案中，STING蛋白可作为某些类型癌症的生物标志物，例如结肠癌和前列腺癌。在其它实施方案中，鉴定受试者可包括测定患者的肿瘤微环境中是否不存在T细胞和/或或存在耗竭型T细胞，例如具有一种或多种高免疫细胞浸润(cold tumor)的患者。这些患者可包括那些对检查点抑制剂有抗性的患者。在某些实施方案中，此类患者可用本申请的化学实体治疗，例如将T细胞募集到肿瘤中，并且在某些情况下，进一步用一种或多种检查点抑制剂治疗，例如一旦T细胞耗竭。
在一些实施方案中，本申请所述的化学实体、方法和组合物可施用于某些治疗抗性患者群体(例如对检查点抑制剂具有抗性的患者；例如具有一种或多种高免疫细胞浸润(cold tumor)的患者，例如缺乏T细胞或耗竭型T细胞的肿瘤)。
化合物制备
如本领域技术人员所理解的，合成本申请通式化合物的方法对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。例如，本申请所述的化合物可例如使用本申请所述的一种或多种方法和/或使用例如US 2015/0056224中描述的方法合成，其各自的内容通过引用整体并入本申请。可用于合成本申请所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括诸如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述的那些。用于制备本发明化合物的起始物质是已知的，通过已知方法制备，或可商购获得。本领域技术人员还将认识到本申请所述的条件和试剂可与替代的本领域公认的等同物互换。例如，在许多反应中，三乙胺可与其它碱基互换，诸如非亲核性碱(例如二异丙基胺)、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、2,6-二叔丁基吡啶或四丁基磷腈)。
技术人员将认识到可用于表征本申请所述化合物的各种分析方法，包括例如1HNMR、异核NMR、质谱、液相色谱和红外光谱。上述列表是技术人员可获得的表征方法的子集，并不旨在限制。
为了进一步说明前述内容，包括以下非限制性示例性合成方案。在权利要求范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的知识范围内，并且被认为落入本申请所述和要求保护的发明的范围内。读者将认识到，技术人员、本公开内容和本领域技术人员能够制备和使用本发明而无需穷尽的实施例。
以下缩写具有指示的含义：
ACN＝乙腈
BnNCO＝(异氰酸合甲基)苯
BSA＝Amberlyst 15
BzCl＝苯甲酰氯
CCl4＝四氯化碳
CE＝氰基乙基
DCA＝二氯乙酸
DCM＝二氯甲烷
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA＝N,N-二异丙基乙基胺
DMAP＝4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA＝N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMTrCl＝1-[氯(4-甲氧基苯基)苄基]-4-甲氧基苯
H2O＝水
HF＝氟化氢
H2S＝硫化氢
I2＝碘
MeNH2＝甲胺
NaN3＝叠氮化钠
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
Py或pyr＝吡啶
Py·TFA＝三氟乙酸吡啶鎓
TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基
TBDPSCl＝叔丁基(氯)二苯基硅烷
TEA＝三乙胺
TEA·HF或TEA·3HF＝三乙胺三氢氟酸盐
TFA＝三氟乙酸
Tr或Trt＝三苯甲基
TrCl＝三苯甲基氯或三苯基甲基氯
TMSCl＝三甲基氯硅烷
包含在3'核糖位置的氨基连接的式I化合物的合成
方案1描述了本申请公开的环状二核苷酸氨基磷酸酯的示例性合成，其包含与每个核糖部分的3'位键合的氨基连接。
该序列在三乙胺存在下用三苯甲基氯处理化合物1以产生三苯甲基化胺2。使胺2经受3-((二(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈、吡啶和三氟乙酸，得到亚磷酰胺3。随后的水或硫化氢处理分别产生膦酸酯4a或硫代膦酸酯4b。然后可将化合物1与化合物4a或4b中的任一种与三乙胺在四氯化碳中混合，分别产生氨基磷酸酯5a或硫代氨基磷酸酯5b。使化合物5a或化合物5b经受3-((二(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈、吡啶和三氟乙酸，得到相应的亚磷酰胺6a或6b。用水和二氯乙酸顺序处理亚磷酰胺6a得到膦酸酯7a。用硫化氢和二氯乙酸顺序处理亚磷酰胺6b得到硫代膦酸酯7b。然后将化合物7a或7b吸收在三乙胺和四氯化碳中以进行环化反应，生成环状氨基磷酸酯8a和8b。最后，用甲胺和三乙胺-氟化氢络合物处理化合物8a或8b转而生成脱氰基乙基的环状二核苷酸氨基磷酸酯9a或9b，其中腺嘌呤和/或鸟嘌呤碱基也被脱保护。
方案1
包含在5'核糖位置的氨基连接和在2'位置的氟的式I化合物的合成
方案2和3描述了本申请公开的环状二核苷酸氨基磷酸酯的示例性合成，除了在脱氧-2'位置的氟，其还包含与每个核糖部分的5'位置键合的氨基连接。
化合物1用三甲基氯硅烷处理，然后用苯甲酰氯(如果B＝腺嘌呤)或异丁酰氯(如果B＝鸟嘌呤)处理，得到化合物2。化合物2与三苯基膦、碘和咪唑在N-甲基吡咯烷酮中混合，生成5'-羟基化中间体3。使中间体3在N,N-二甲基甲酰胺中经受叠氮化，得到叠氮化物4。使叠氮化物4经受三苯基膦(被理解为Staudinger反应)，产生胺5，随后在三乙胺存在下用三苯甲基氯进行三苯甲基化，生成化合物6。用((二(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈、吡啶和三氟乙酸对化合物6进行处理，得到亚磷酰胺7。随后的水或硫化氢处理分别产生膦酸酯8a或硫代膦酸酯8b。化合物7也可通过氯化吡啶鎓处理转化为化合物8a。
方案2
然后化合物5可与化合物8a或8b中的任一种与三乙胺在四氯化碳中混合，分别产生氨基磷酸酯9a或硫代氨基磷酸酯9b。使化合物9a或化合物9b经受3-((二(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈、吡啶和三氟乙酸，生成相应的亚磷酰胺10a或10b。用水和二氯乙酸顺序处理亚磷酰胺10a，得到膦酸酯11a。用硫化氢和二氯乙酸顺序处理亚磷酰胺10b得到硫代膦酸酯11b。化合物11a或11b可吸收于三乙胺和四氯化碳中，以进行分子内环化，生成环状氨基磷酸酯12a和12b。最后，用甲胺处理化合物12a或12b得到脱氰基乙基的环状二核苷酸氨基磷酸酯13a或13b，其中腺嘌呤和/或鸟嘌呤碱基也已脱保护。
方案3
包含在5'核糖位置的氨基连接的式I化合物的合成
方案4描述了本申请公开的环状二核苷酸氨基磷酸酯的示例性合成，其包含与每个核糖部分的5'位键合的氨基连接。
该顺序起始于在三乙胺存在下用三苯甲基氯处理化合物1，生成三苯甲基胺2。使胺2经受3-((二(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈、吡啶、和三氟乙酸，得到亚磷酰胺3。随后的水或硫化氢处理分别产生膦酸酯4a或硫代膦酸酯4b。然后可将化合物1与化合物4a或4b中的任一种与三乙胺在四氯化碳中混合，分别生成氨基磷酸酯5a或硫代氨基磷酸酯5b。使化合物5a或化合物5b经受3-((二(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈、吡啶和三氟乙酸，得到相应的亚磷酰胺6a或6b。用水和二氯乙酸顺序处理亚磷酰胺6a得到膦酸酯7a。亚磷酰胺6a也可在没有单独的水处理步骤的情况下转化为膦酸酯7a。用硫化氢和二氯乙酸顺序处理亚磷酰胺6b得到硫代膦酸酯7b。化合物7a或7b可吸收于三乙胺和四氯化碳中，以进行分子内环化，生成环状氨基磷酸酯8a和8b。最后，用甲胺和三甲胺三氢氟酸盐处理化合物8a或8b，转而得到脱氰基乙基的环状二核苷酸氨基磷酸酯9a或9b，其中腺嘌呤和/或鸟嘌呤碱基也已脱保护。
方案4
实施例
化合物制备
关键中间体制备
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-C)
步骤1
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲 基)-四氢呋喃-3,4-二醇(101)：在氮气气氛下，向(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-3,4-二醇(500g,1.87mol)于吡啶(3.5L)中的混悬液中添加4,4-二甲基氨基吡啶(22.9g,0.18mol)和叔丁基二苯基氯硅烷(616g,2.24mol)。在环境温度搅拌1天后，反应混悬液变为澄清溶液。在整3天后，通过添加甲醇(100mL)淬灭反应溶液。减压浓缩混合物。将残余物添加至氯仿(1.5L)和乙醚(4L)的混合物中并剧烈搅拌2小时。过滤所得析出物，收集滤饼且在空气中干燥，得到粗产物。向粗产物添加水(3L)并剧烈搅拌1小时。过滤混悬液，在红外线下干燥，得到标题化合物101，其为无色固体(937g,99％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.38(s,1H),7.68-7.57(m,4H),7.51-7.31(m,6H),5.99(d,J＝4.5Hz,1H),4.59(t,J＝4.8Hz,1H),4.33(t,J＝5.0Hz,1H),4.08(q,J＝4.5Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.80(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),0.98(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝506.2。
步骤2
乙酸(2R,3S,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷 基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(102)：历经2小时，在氮气气氛下，在0℃，向(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢呋喃-3,4-二醇(101,900g,1.78mol)和H2O(29.3mL,1.63mol)于乙腈(13.5L)中的混悬液中逐滴添加1-溴-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯(787mL,5.34mol)于乙腈(4.5L)中的溶液。滴加完毕后，混悬液变为澄清溶液。整5.5小时后，用碳酸氢钠将反应混合物的pH值调节至6。减压浓缩所得混合物并用二氯甲烷(2L)研磨残余物，过滤并用水(1L)洗涤，在红外线下干燥，得到标题化合物102，其为白色固体(597g,59％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.28(s,1H),7.73-7.63(m,4H),7.55-7.36(m,6H),6.24(d,J＝3.2Hz,1H),5.91(t,J＝3.2Hz,1H),4.94(dd,J＝5.0,3.1Hz,1H),4.57(q,J＝4.9Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),2.13(s,3H),1.02(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝610.2,612.2。
步骤3
(2R,3S,4R,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧 基)甲基)-四氢呋喃-3-醇(103)：向乙酸(2R,3S,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(102,490g,0.80mol)于1,4-二噁烷(7L)中的混悬液中添加丁胺(220g,2.06mol)。将混合物温热至100℃并搅拌3小时，经此时间后混悬液变为澄清溶液。减压浓缩所得混合物并将残余物添加至石油醚、二氯甲烷和甲醇的混合物(3.1L,25/5/1,v/v/v)且剧烈搅拌1小时。过滤混悬液并用水(4L)洗涤滤饼且在红外线下干燥，得到标题化合物103，其为白色固体(360g,79％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.72-7.61(m,4H),7.53-7.36(m,6H),7.32(s,2H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),5.91(d,J＝3.8Hz,1H),4.95(q,J＝4.3Hz,1H),4.61(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),4.54(q,J＝4.9Hz,1H),4.08-3.94(m,2H),1.02(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝568.1,570.1。
步骤4
苄基氨基甲酸(2R,3S,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-溴-5-((叔丁基二苯 基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(104)：向(2R,3S,4R,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-醇(103,290g,0.51mol)于四氢呋喃和乙腈的共溶剂(5.8L,1/1,v/v)中的混悬液中添加三乙胺(106mL,0.77mol)和(异氰酸合甲基)苯(102.7g,0.77mol)。将所得混悬液在35℃搅拌15小时。通过添加甲醇(300mL)淬灭反应混合物。减压浓缩混合物并通过石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(2.2L,5/1/1.5,v/v/v)研磨残余物。过滤混悬液并收集滤饼，在红外线下干燥，得到标题化合物104，其为白色固体(348g,97％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.12(m,3H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.73-7.61(m,4H),7.54-7.10(m,13H),6.16(d,J＝4.0Hz,1H),5.88(t,J＝4.1Hz,1H),4.90(dd,J＝5.4,4.2Hz,1H),4.53(q,J＝4.8Hz,1H),4.30-4.09(m,2H),4.08-3.92(m,2H),1.03(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝701.2,703.2。
步骤5
(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-苄基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷 基氧基)甲基)-四氢呋喃并[3,4-d]噁唑-2(3H)-酮(105)：在-20℃，将苄基氨基甲酸(2R,3S,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(104,348g,0.50mol)于四氢呋喃(10.5L)中的溶液用叔丁醇钠(57.2g,0.60mol)处理0.5h。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(4L)淬灭反应。分出有机相并用乙酸乙酯(2L)萃取水相。合并的有机层以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物105，其未经进一步纯化即用于下一步骤(315g,白色泡沫状物)：LC/MS:[(M+1)]+＝621.2。
步骤6
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氧 代-六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-9H-嘌呤-6-基)异丁酰胺(106)：在0℃，向上述粗化合物(105,280g)于蒸馏后吡啶(2.8L)的溶液中添加异丁酰氯(71.7g,0.68mol)。然后将混合物温热至室温并搅拌1小时，经此时间后反应混合物的颜色变为橙色。用甲醇(250mL)淬灭反应混合物并减压浓缩，得到粗制标题化合物106，其为黄色油状物(311g)：LC/MS:[(M+1)]+＝691.3。
步骤7
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-(羟基甲基)-2-氧代-六氢呋喃并[3,4-d]噁 唑-6-基)-9H-嘌呤-6-基)异丁酰胺(107)：向上述粗化合物(106,354g)于四氢呋喃(3L)中的混悬液中添加三乙胺三氢氟酸盐(590g,3.55mol)并在环境温度搅拌17小时。完成后，反应混合物变为澄清溶液，其用饱和碳酸氢钠水溶液(2L)淬灭。分出有机层并用二氯甲烷(2x1L)萃取水层。合并有机层并以无水硫酸钠干燥且干燥。减压浓缩滤液并用石油醚和二氯甲烷(2.5L,2:1,v/v)研磨残余物。过滤所得析出物并在红外线下干燥，得到标题化合物107，其为白色固体(124g,55％历经3步)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.66(s,1H),8.64(s,1H),7.48-7.28(m,5H),6.44(d,J＝3.2Hz,1H),5.77(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),5.24-5.14(m,1H),4.65(d,J＝15.4Hz,1H),4.46-4.27(m,3H),3.44(t,J＝5.3Hz,2H),2.94(h,J＝6.9Hz,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；LC/MS:[(M+1)]+＝453.2。
步骤8
N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)- 2-氧代-六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-9H-嘌呤-6-基)异丁酰胺(108)：向N-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-(羟基甲基)-2-氧代-六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-9H-嘌呤-6-基)异丁酰胺(107,94g,0.21mol)于蒸馏后吡啶(1L)中的溶液中添加1-[氯(4-甲氧基苯基)苄基]-4-甲氧基苯(98g,0.29mol)。将所得溶液在环境温度搅拌7h。完成后，用甲醇(50mL)淬灭反应。浓缩反应混合物，得到粗制标题化合物108，其为橙色油状物，其未经进一步纯化即用于下一步骤(157g,粗制油状物)：LC/MS:[(M+1)]+＝755.3。
步骤9
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯 基)(苯基)甲氧基)甲基)-四氢呋喃-3-醇(109)：将上述粗产物(108,157g)于乙醇(2L)中的溶液用10N氢氧化钠水溶液(450mL)回流处理1h。冷却下来至环境温度后，浓缩所得溶液至约三分之一体积，然后用饱和氯化铵水溶液调节混悬液的pH值至8。所得混合物用二氯甲烷(3x 2L)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到粗制标题化合物109，其为黄色固体，未经进一步纯化即用于下一步反应(137g,黄色粗固体)：LC/MS:[(M+1)]+＝659.2。
步骤10
9-((2R,3R,4R,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)- 3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(110)：向上述粗产物(109,137g)于蒸馏后吡啶(1.5L)中的溶液添加咪唑(71g,1.04mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(94g,0.62mol)。将所得溶液在环境温度搅拌15小时。减压浓缩混合物并通过用20％～40％石油醚/乙酸乙酯(+0.1％TEA,v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物110，其为橙色油状物(115g,71％)：LC/MS:[(M+1)]+＝773.3。
步骤11
9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基) 甲基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(111)：将(E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(110,115g,148.8mmol)于乙腈(1.5L)中的溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(300g,1.5mol)在30℃处理28小时。减压浓缩所得混合物，得到化合物111，其未经进一步纯化即用于下一步骤(115g,棕色油状物)：LC/MS:[(M+1)]+＝771.3。
步骤12
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧 基)甲基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺 (112)：历经30分钟，在0℃，向上述粗产物(111,115g)于蒸馏后吡啶(1L)中的溶液添加苯甲酰氯(63g)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。通过添加甲醇(50mL)淬灭反应混合物并减压浓缩所得溶液。残余物溶于四氢呋喃(1L)，冷却至0℃，接着添加氢氧化铵(300mL,27％于水中)。通过过滤除去所得析出物。减压浓缩滤液，得到粗制标题化合物112，其未经进一步纯化即可用于下一步反应：LC/MS:[(M+1)]+＝875.3。
步骤13
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(羟基甲基)- 四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-C)：向上述粗制N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-((Z)-亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(112,115g)于二氯甲烷(1.2L)和甲醇(120mL)中的溶液添加Amberlyst-15(300g)和水(25mL)。在环境温度2小时后，过滤所得混合物并用二氯甲烷(2x 200mL)洗涤。收集固体并用二氯甲烷、三乙胺和甲醇的混合物(3x2L,7/2/1,v/v/v)洗涤。合并有机层并减压浓缩且通过用1％～3％甲醇/二氯甲烷(+0.1％TEA,v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物，其为白色固体(INT-C,26g,36％历经3步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.70-7.51(m,3H),6.12(d,J＝2.8Hz,1H),5.77(s,1H),5.21(s,1H),4.60(dd,J＝5.1,2.8Hz,1H),3.88(dt,J＝6.8,3.2Hz,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,1H),3.71-3.58(m,2H),3.00(q,J＝7.3Hz,10H),1.18(t,J＝7.3Hz,15H),0.86(s,9H),0.07(s,3H),0.02(s,3H)；LC/MS:[(M+1)]+＝485.2。
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(INT-D)
步骤1
(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氧 代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(113)：向2-氨基-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(360.0g,1.27mol)于甲醇(5L)中的混悬液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(393.6g,3.31mol)。将所得混合物在环境温度搅拌3天。完成后，通过过滤收集固体，用冷甲醇(3x 500mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，其为无色固体(113,330g,77％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.50(s,1H),8.00(s,1H),5.76(d,J＝6.1Hz,1H),5.37(d,J＝6.2Hz,1H),5.13(d,J＝4.6Hz,1H),4.98(t,J＝5.5Hz,1H),4.45(q,J＝5.9Hz,1H),4.08(td,J＝4.9,3.2Hz,1H),3.87(q,J＝3.8Hz,1H),3.67-3.43(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H)；LC/MS:[(M+1)]+＝339.1。
步骤2
(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二 羟基四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(114)：向(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(113,330g,0.97mol)于吡啶(4L)中的混悬液中添加叔丁基二苯基氯硅烷(294g,1.07mol)。将所得溶液在环境温度搅拌3天，得到澄清溶液。减压浓缩该溶液并用水(3L)研磨残余物且过滤。滤饼用水(3x 1L)、乙醚(3x 1L)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物114，其为无色固体(506g,90％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.74-7.56(m,4H),7.53-7.29(m,6H),5.86(d,J＝5.0Hz,1H),4.50(t,J＝5.1Hz,1H),4.28(t,J＝4.9Hz,1H),4.07-3.73(m,3H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),0.99(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝577.2。
步骤3
乙酸(2R,3S,4S,5R)-4-溴-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2- ((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基酯(115)：在0℃，向(E)-N'-(9-((2R,3R,4S,5R)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(114,300g,0.52mol)于乙腈(4L)中的混悬液中添加水(4.7g,0.26mol)，接着添加1-溴-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯(419g,2.0mol)。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(3L)淬灭。收集有机相并用乙酸乙酯(2x 1L)萃取水相。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物115，其为黄色固体(269g,76％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.53(s,1H),7.76(s,1H),7.71-7.61(m,4H),7.47-7.35(m,6H),6.05(t,J＝2.8Hz,1H),5.99(d,J＝3.1Hz,1H),4.85(dd,J＝4.7,2.4Hz,1H),4.46(q,J＝5.0Hz,1H),4.02-3.83(m,2H),3.08(s,3H),3.03-2.97(m,3H),2.10(s,3H),0.98(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝681.4,683.4。
步骤4
(E)-N'-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-溴-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3- 羟基四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(116)：向乙酸(2R,3S,4S,5R)-4-溴-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基酯(115,390g,0.57mol)于甲醇(4L)中的溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.42g,0.03mol)和三乙胺(230mL,1.71mol)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时。完成后，减压浓缩所得混合物，得到标题化合物116，其为无色固体，未经进一步纯化即用于下一步骤(360g)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.56(s,1H),7.86(s,1H),7.65(tt,J＝6.2,1.6Hz,4H),7.53-7.35(m,6H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),5.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.94(q,J＝4.3Hz,1H),4.60(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H),4.48(q,J＝5.1Hz,1H),4.04-3.91(m,2H),3.12(s,3H),3.03(s,3H),1.02(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝639.1,641.1。
步骤5
苄基氨基甲酸(2R,3S,4S,5R)-4-溴-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)- 2-(2-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基酯 (117)：向(E)-N'-(9-((2R,3S,4R,5R)-4-溴-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(116,370g,0.58mol)于乙腈(4L)中的溶液中添加三乙胺(14.6g,0.15mol)和(异氰酸合甲基)苯(92.6g,0.70mol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时。完成后，减压浓缩所得混合物并通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物117，其为无色固体(317g,71％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.57(s,1H),8.17(s,1H),7.87-7.83(s,1H),7.81-7.62(m,4H),7.60-7.41(m,6H),7.21-7.14(m,4H),6.13(s,1H),6.01(s,1H),4.86(dd,J＝5.0,3.1Hz,1H),4.52(q,J＝5.0Hz,1H),4.34-4.17(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.33(s,2H),3.18(d,J＝4.9Hz,1H),3.03(d,J＝4.7Hz,6H),1.03(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝772.1,774.1。
步骤6
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲 基)-2-氧代六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲 基甲脒(118)：将苄基氨基甲酸(2R,3S,4S,5R)-4-溴-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基酯(117,214g,0.27mol)于四氢呋喃(2.5L)中的溶液用叔丁醇钠(79.84g,0.83mol)在环境温度处理1小时。然后通过添加饱和氯化铵水溶液(5L)淬灭反应。分出有机层并用乙酸乙酯(3x 1L)萃取水层。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物118，其为无色固体(147g,77％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.49-7.27(m,15H),6.31(d,J＝2.6Hz,1H),6.03(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.69-4.53(m,2H),4.46-4.35(m,2H),3.56-3.43(m,2H),2.98(d,J＝7.8Hz,6H),0.83(s,9H)；LC/MS:[(M+1)]+＝692.2。
步骤7
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-(羟基甲基)-2-氧代六氢呋喃并[3,4- d]噁唑-6-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(119)：将(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(118,146g,0.91mol)于四氢呋喃(3L)中的溶液用三乙胺三氢氟酸盐(500g,3.5mol)在环境温度处理16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)淬灭反应。分出有机层并用乙酸乙酯(2x 1L)萃取水层。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物119，其为无色固体(119g,87％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.52(s,1H),8.02(s,1H),7.45-7.29(m,5H),6.23(d,J＝3.2Hz,1H),5.73(dd,J＝8.5,3.2Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.67(d,J＝15.4Hz,1H),4.46-4.20(m,3H),3.47-3.37(m,2H),3.03(d,J＝7.7Hz,6H)；LC/MS:[(M+1)]+＝454.1。
步骤8
(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲 基)-2-氧代六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲 基甲脒(120)：向(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-(羟基甲基)-2-氧代六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(119,55g,0.12mol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加三乙胺(18g,0.18mol)和1-[氯(4-甲氧基苯基)苄基]-4-甲氧基苯(49g,0.14mol)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时。完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)淬灭反应。分出有机层并用二氯甲烷(2x 200mL)萃取水层。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1％甲醇/二氯甲烷(+0.1％TEA,v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物120，其为红色固体(71g,78％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.32(q,J＝3.6Hz,3H),7.26-7.12(m,7H),7.10-6.98(m,4H),6.79-6.68(m,4H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),5.93(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.66(d,J＝15.8Hz,1H),4.52-4.30(m,3H),3.73(d,J＝2.3Hz,6H),3.04(td,J＝10.2,6.2Hz,1H),2.95(s,3H),2.86(s,3H),2.76(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H)；LC/MS:[(M+1)]+＝756.2。
步骤9
2-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧 基)甲基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(121)：将(E)-N'-(9-((3aR,4S,6R,6aR)-3-苄基-4-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2-氧代六氢呋喃并[3,4-d]噁唑-6-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(120,90g,0.12mol)于甲醇(1L)中的溶液用10N氢氧化钠水溶液(400mL)在55℃处理16小时。冷却下来至环境温度后，浓缩所得溶液至约三分之一体积，然后用4N盐酸(1L)调节混悬液的pH值至8～9。所得混合物用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用1％至2％甲醇/二氯甲烷(+0.1％TEA,v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物121，其为红色固体(66g,83％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.78(s,1H),7.36-7.15(m,14H),6.88-6.78(m,4H),6.48(s,2H),5.90(d,J＝4.9Hz,1H),5.82(d,J＝2.5Hz,1H),4.54(td,J＝4.8,2.5Hz,1H),3.91(ddd,J＝7.5,4.7,2.6Hz,1H),3.80(d,J＝13.5Hz,1H),3.71(s,6H),3.70(d,J＝11.9Hz,1H),3.48(d,J＝9.3Hz,1H),3.24(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),3.16(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.25(s,1H)；LC/MS:[(M+1)]+＝675.2。
步骤10
2-氨基-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧 基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(122)：向2-氨基-9-((2R,3R,4S,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(90g,0.13mol)于吡啶(1L)中的溶液中添加咪唑(121,45g,0.67mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(50g,0.33mol)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时，然后用甲醇(10mL)淬灭。减压浓缩所得混合物并通过用1％至2％甲醇/二氯甲烷(+0.1％TEA,v/v)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物122，其为黄色固体(75g,71％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.82(s,1H),7.45-7.11(m,14H),6.86(dd,J＝8.8,2.7Hz,4H),6.43(s,2H),5.83(d,J＝4.2Hz,1H),4.75(t,J＝4.8Hz,1H),3.98(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.77-3.73(m,8H),3.47-3.14(m,3H),2.05(q,J＝6.5Hz,1H),0.80(s,9H),0.00(s,3H),-0.08(s,3H)；LC/MS:[(M+1)]+＝789.3。
步骤11
(E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧 基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌 呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(123)：向2-氨基-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(122,100g,0.13mol)于甲醇(1L)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(52g,0.44mol)。将所得溶液在环境温度搅拌24小时。完成后，减压浓缩所得混合物，得到标题化合物123，其未经进一步纯化即用于下一步骤(100g,黄色固体)：LC/MS:[(M+1)]+＝844.7。
步骤12
(1E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲 氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌 呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(124)：将(E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(苯基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(123,59g,69.90mmol)于乙腈(600mL)中的溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(141g,699mmol)在环境温度处理18小时。减压浓缩所得混合物并通过短硅胶柱洗脱残余物以除去过量的偶氮二甲酸二异丙酯(用10％乙酸乙酯/石油醚+0.1％三乙胺洗脱，然后用2％甲醇/二氯甲烷+0.1％TEA洗脱)，得到粗制标题化合物124，其未经进一步纯化即用于下一步骤(89g,棕色油状物)：LC/MS:[(M+1)]+＝842.4。
步骤13
2-氨基-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧 基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(125)：将上述粗制(1E)-N'-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基甲脒(55g)用甲胺(124,300ml,30％solution in ethanol)在环境温度处理10分钟。减压蒸出挥发物，得到粗制标题化合物125，其未经进一步纯化即用于下一步骤(45g,黄色油状物)：LC/MS:[(M+1)]+＝699.3。
步骤14
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基) 甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2- 基)异丁酰胺(126)：将上述粗制2-氨基-9-((2R,3R,4R,5S)-4-(亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(125,45g)溶于无水吡啶(500mL)，冷却至0～5℃，然后添加异丁酰氯(13.5g,0.13mol)。1小时后，用甲醇(50mL)淬灭反应并减压浓缩，得到粗制标题化合物126，其为棕色油状物(57g)：LC/MS:[(M+1)]+＝787.3。
步骤15
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲 基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(INT-D)：向上述粗制N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-(亚苄基氨基)-5-((二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(126,57g)于二氯甲烷(600mL)和甲醇(60mL)中的溶液中添加Amberlyst-15(114g)和水(14mL)。在环境温度2小时后，过滤所得混合物并用10％甲醇/二氯甲烷(300mL)洗涤。收集固体并用20％三甲胺/二氯甲烷(3x 500mL)洗涤。减压浓缩合并的有机层并通过用1％～4％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物INT-D，其为无色固体(10g,31％历经4步)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.28(s,1H),5.88(d,J＝4.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.50(t,J＝5.0Hz,1H),3.78(q,J＝4.0Hz,1H),3.69(d,J＝11.8Hz,1H),3.62-3.48(m,2H),2.79(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H),0.81(s,9H),0.01(s,3H),-0.12(s,3H)；LC/MS:[(M+1)]+＝467.2。
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-E)
方案
步骤1
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 基)苯甲酰胺(127)。在0℃，历时5分钟，向(2R,3R,4R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟基甲基)氧杂环戊-3-醇(20.0g,74.3mmol)于吡啶(400mL)中的混悬液中添加三甲基氯硅烷(40.2g,372.2mmol)。将混悬液在环境温度搅拌30min，接着在0℃历时5分钟添加苯甲酰氯(31.2g,233.1mmol)。将混悬液在环境温度搅拌2小时。完成后，用冷水(100mL)和氨水(240mL,25％w/w)淬灭反应。将所得混合物在环境温度搅拌20分钟，然后减压浓缩。通过用10％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物127，其为无色固体(25g,45％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.12-7.99(m,2H),7.74-7.49(m,3H),6.39(dd,J＝17.2,2.4Hz,1H),5.77(d,J＝6.2Hz,1H),5.53(ddd,J＝52.8,4.4,2.4Hz,1H),5.17(t,J＝5.4Hz,1H),4.68-4.44(m,1H),4.02(dt,J＝6.9,3.4Hz,1H),3.80(d,J＝12.4Hz,1H),3.62(dt,J＝12.5,4.5Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-203.61；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝374.0。
步骤2
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 基)苯甲酰胺(128)：在低于20℃，历时10分钟，向N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(127,19.3g,51.6mmol)和三苯基膦(33.8g,128.9mmol)于吡啶(350mL)中的混合物中添加碘(28.8g,113.6mmol)于吡啶(50mL)中的溶液。将所得暗色溶液在环境温度搅拌16小时。然后用将其用饱和硫代硫酸钠水溶液(800mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。合并的有机层过用盐水(800mL)洗涤并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物从甲醇中重结晶，得到纯的标题化合物128，其为棕色固体(15g,60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.79(s,1H),8.67(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.73-7.49(m,3H),6.42(dd,J＝19.7,2.1Hz,1H),6.04(d,J＝6.3Hz,1H),5.74(ddd,J＝52.5,4.7,2.1Hz,1H),4.58(dq,J＝18.7,5.9Hz,1H),3.96(td,J＝7.0,3.9Hz,1H),3.68(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.50(dd,J＝11.0,6.6Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-201.53；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝484.0。
步骤3
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(叠氮基甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤- 6-基)苯甲酰胺(129)向N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(128,15g,31.1mmol)于N-甲基吡咯烷酮(220mL)中的溶液中添加叠氮化钠(4.1g,62.2mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌8小时。完成后，将所得溶液倾倒入乙醚(4L)中。析出固体并通过过滤收集，得到标题化合物129，其为棕色固体(9.2g,74％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.72-7.50(m,3H),6.43(dd,J＝19.9,2.0Hz,1H),5.94(d,J＝6.4Hz,1H),5.68(ddd,J＝52.5,4.8,2.0Hz,1H),4.79(dddd,J＝21.2,7.8,6.6,4.7Hz,1H),4.14(ddd,J＝7.9,5.4,2.5Hz,1H),3.77(dd,J＝13.7,2.9Hz,1H),3.59(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-201.66；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝399.0。
步骤4
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(氨基甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 基)苯甲酰胺(130)：向N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(叠氮基甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(129,16.1g,40.4mmol)于四氢呋喃(160mL)和水(32mL)中的溶液中添加三苯基膦(31.7g,120.8mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌3小时。所得溶液用甲醇(200mL)稀释并过滤。收集滤饼，得到标题化合物130，其为无色固体(13g,86％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.75(s,1H),8.10-7.98(m,2H),7.72-7.47(m,3H),6.35(dd,J＝17.9,2.7Hz,1H),5.59(ddd,J＝52.9,4.7,2.8Hz,1H),4.57(ddd,J＝18.8,7.0,4.8Hz,1H),3.95(dd,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.94(dd,J＝13.8,3.8Hz,1H),2.80(dd,J＝13.8,5.2Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-203.45；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝373.0。
步骤5
N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-2-基)- 9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-E)：向N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(氨基甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(130,3.0g,8.1mmol)于吡啶(30mL)中的溶液中添加三乙胺(1.2g,12.1mmol)和三苯基甲基氯(2.4g,8.6mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌3小时。然后通过添加甲醇(0.2mL)淬灭反应并减压浓缩。通过用20％～40％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物INT-E，其为无色固体(4.8g,98％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.09-7.98(m,2H),7.71-7.61(m,1H),7.55(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),7.44-7.34(m,6H),7.32-7.10(m,9H),6.36(dd,J＝18.3,2.9Hz,1H),5.85-5.60(m,2H),4.87(dq,J＝17.7,5.9Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),2.88(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.43(ddd,J＝15.1,9.9,5.4Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.6,6.1,3.2Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-203.14；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝615.0。
类似物制备
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-17-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二铵盐
步骤1
((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代- 1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷 酰胺(132)：向N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)-4-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(131,700mg,0.98mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(595mg,1.97mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(285mg,1.48mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟。所得化合物132的溶液未经后处理即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝909.4。
步骤2
膦酸((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6- 氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯 (133)：向上述化合物132的溶液中添加水(0.18g,10mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.28g,1.48mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物133，其为无色固体(0.64g,历经2步78％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),11.40(d,J＝5.9Hz,1H),8.16(d,J＝12.5Hz,1H),7.57-7.45(m,6H),7.37(t,J＝7.6Hz,6H),7.32-7.22(m,3H),6.18(dd,J＝6.5,4.4Hz,1H),4.60(dt,J＝19.0,6.0Hz,1H),4.20-4.07(m,1H),4.02(ddt,J＝11.6,8.5,5.8Hz,2H),3.79-3.64(m,2H),2.95(dt,J＝4.8,2.1Hz,1H),2.89-2.73(m,3H),1.15(dd,J＝6.9,3.0Hz,6H),0.77(s,9H),-0.11(d,J＝3.3Hz,3H),-0.40(d,J＝9.8Hz,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ9.92,9.09；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝826.3。
步骤3
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋 喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(134)：向膦酸[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(133,640mg,0.71mmol)和N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-C,375mg,0.71mmol)于乙腈(8mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(200mg,1.55mmol)和四氯化碳(477mg,3.10mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌30分钟。完成后，将所得混合物加至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物134，其为无色固体(440mg,43％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(d,J＝8.7Hz,1H),11.45(d,J＝10.8Hz,1H),11.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.77-8.68(m,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(dd,J＝13.6,7.7Hz,2H),7.68-7.59(m,1H),7.59-7.40(m,9H),7.30(td,J＝8.1,3.1Hz,6H),7.20(q,J＝7.5Hz,4H),6.30-5.95(m,2H),5.24-4.97(m,2H),4.64-4.53(m,1H),4.52-4.37(m,1H),4.07(d,J＝16.0Hz,1H),4.02-3.70(m,5H),3.56(q,J＝16.1,12.7Hz,2H),3.23(s,1H),2.85-2.65(m,4H),1.07(dt,J＝9.8,5.8Hz,6H),0.91-0.59(m,18H),0.02--0.25(m,9H),-0.50(d,J＝26.5Hz,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ8.72,8.62；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1308.5。
步骤4
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)氨基磷 酸((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌 呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(135)：向(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-3-(三苯甲基氨基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(134,440mg,0.34mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(203mg,0.67mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(97mg,0.50mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌45分钟并直接用于下一步骤。
步骤5
(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)-2-(((2-氰基乙氧基)氢膦酰基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)- 4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-3-(三 苯甲基氨基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(136)：向前述步骤的溶液中添加水(0.06g,3.36mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.10g,0.51mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物136，其为无色固体(400mg,83％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(d,J＝9.1Hz,1H),11.48-11.38(m,1H),11.20(d,J＝3.2Hz,1H),8.79-8.51(m,2H),8.24-8.14(m,1H),8.08-7.99(m,2H),7.84-7.12(m,20H),6.28-5.88(m,2H),5.09(q,J＝9.7,8.5Hz,1H),4.77-4.58(m,1H),4.46-3.72(m,10H),3.60(t,J＝11.7Hz,1H),3.25(d,J＝15.0Hz,1H),2.91-2.67(m,6H),1.25-1.05(m,6H),0.86-0.66(m,18H),0.01--0.18(m,10H),-0.48(d,J＝24.4Hz,2H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ9.75,9.71,9.23,9.14,8.49,8.34；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1425.5。
步骤6
(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)-2-(((2-氰基乙氧基)氢膦酰基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)- 3-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9- 基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(137)：向(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(((2-氰基乙氧基)氢膦酰基氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-3-(三苯甲基氨基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(136,400mg,0.28mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加水(25mg,1.40mmol)和二氯乙酸(640mg,2.81mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟。完成后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。所得混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物137，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7
Step7
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基]-3,12-二(2-氰基乙氧基)-17-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基]-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10] 十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰胺(138)向上述粗化合物(137,332mg)于乙腈(56mL)中的溶液中添加三乙胺(1.1mL)和四氯化碳(1.1mL)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到粗制标题化合物138，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤8
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8-(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基)-17-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二氧代- 4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二 (酸)二(甲铵)盐(139)。将上述粗化合物138用甲胺于乙醇中的溶液(14mL,30％,w/w)在环境温度处理30分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到标题化合物139，其为无色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2MeNH2+1)]+＝901.4。
步骤9
Step9
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-17-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二铵盐(71)：向上述粗化合物139于吡啶(3mL)中的溶液中添加三乙胺(1mL)和三乙胺三氢氟酸盐(2.26g,14.00mmol)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。冷却下来至环境温度后，添加丙酮(56mL)以使粗产物析出，将其在下列条件下通过制备型HPLC纯化：柱:XBridge制备型OBD C18柱,19*250mm,5um；流动相A:水(+50mmol/L的NH4HCO3)；流动相B:ACN；检测器:254/220nm；梯度:0％B 7min,0％～20％B 30min；流速:20mL/min；保留时间:17.83min，得到标题化合物71，其为无色固体(66.9mg,35％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝48.1Hz,2H),5.98(s,1H),5.81(s,1H),4.54(s,1H),4.33(s,1H),4.20(t,J＝14.8Hz,2H),4.14-3.98(m,4H),3.87(s,2H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ6.58；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝671.0。
[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-17-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-12-硫化(sulfanidyl)-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化(sulfanide)二铵
步骤1
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)-4-(三 苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(140)：向N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基丙酰胺(INT-D,5.0g,10.72mmol)于吡啶(96mL)中的溶液中添加三乙胺(3mL,21.44mmol)和(氯二苯基甲基)苯(4.6g,16.50mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌16小时，然后通过添加甲醇(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)淬灭。减压浓缩所得混合物并将残余物加载至用60％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶柱上，得到标题化合物140，其为无色固体(5.2g,68％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.56(s,1H),8.27(s,1H),7.54-7.42(m,5H),7.44-7.17(m,10H),6.17(d,J＝6.3Hz,1H),5.02(t,J＝4.7Hz,1H),4.43(t,J＝5.8Hz,1H),3.62(q,J＝2.5Hz,1H),3.36-3.24(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.98(dt,J＝4.5,2.0Hz,1H),2.84(p,J＝6.8Hz,1H),1.23-1.09(m,6H),0.75(s,9H),-0.15(s,3H),-0.39(s,3H).LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝709.4。
步骤2
((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代- 1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷 酰胺(141)：向N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(羟基甲基)-4-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基丙酰胺(140,1.50g,2.12mmol)和3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(1.70g,5.64mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(0.82g,4.25mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟并未经任何后处理直接用于下一步骤：MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝909.4。
步骤3
硫代膦酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰 胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基 乙基)酯(142)：在上述反应溶液中鼓泡硫化氢1分钟，接着添加三氟乙酸吡啶鎓(820mg,4.25mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟并加载至用70％～95％乙腈(25min)/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物142，其为无色固体(1.0g,2步85％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(d,J＝5.0Hz,1H),11.46(s,1H),8.13(d,J＝3.8Hz,1H),7.53-7.42(m,6H),7.41-7.19(m,10H),6.26-6.13(m,1H),4.60(dt,J＝21.3,6.0Hz,1H),4.13-3.94(m,3H),3.82-3.75(m,0.4H),3.59(t,J＝6.0Hz,0.4H),3.30(d,J＝2.5Hz,1H),2.85(dddd,J＝30.2,18.9,9.2,4.7Hz,4H),1.29-1.08(m,6H),0.76(d,J＝3.2Hz,9H),-0.09--0.19(m,3H),-0.34--0.51(m,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO)δ72.81,72.40；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝842.3。
步骤4
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)硫代氨基磷酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二 甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基) 四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基乙基)酯(143)：向硫代亚膦酸[(3S,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(142,0.60g,0.71mmol)和N-9-[(2R,4S)-4-氨基-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基苯甲酰胺(INT-C,0.35g,0.71mmol)于乙腈(8mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL,1.42mmol)和四氯化碳(0.27mL,2.84mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟并加载至用70％～99％乙腈(25min)/水洗脱的反相C18柱上，得到两种标题化合物的异构体，其为无色泡沫状物：异构体A(0.33g,35％,用95％乙腈洗脱出)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.40(s,1H),11.16(s,1H),8.68(d,J＝6.6Hz,2H),8.14(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.69-7.15(m,20H),6.18(d,J＝6.4Hz,1H),6.06(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(t,J＝10.4Hz,1H),5.06(t,J＝5.4Hz,1H),4.71(d,J＝6.6Hz,1H),4.55(t,J＝4.6Hz,1H),3.74(dt,J＝28.9,9.0Hz,2H),3.58(d,J＝11.7Hz,1H),3.41(d,J＝14.1Hz,1H),3.29(s,4H),2.74(p,J＝7.4,6.6Hz,4H),1.28-1.16(m,1H),1.08(dd,J＝6.8,2.4Hz,6H),0.69(d,J＝11.4Hz,18H),-0.17(d,J＝3.0Hz,9H),-0.44(s,3H)；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ73.08；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1324.5.和异构体B(0.35g,37％,用99％乙腈洗脱出)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.40(s,1H),11.13(s,1H),8.69(d,J＝1.4Hz,2H),8.10-7.96(m,3H),7.67-7.38(m,9H),7.22(dt,J＝33.9,7.3Hz,10H),6.10(t,J＝5.3Hz,2H),5.61(t,J＝10.5Hz,1H),5.17(t,J＝5.2Hz,1H),4.56(t,J＝4.6Hz,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,1H),3.96(ddt,J＝24.1,20.9,6.8Hz,6H),3.71(dd,J＝14.9,8.7Hz,2H),3.49(dt,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.17(d,J＝2.8Hz,1H),2.78(h,J＝7.9,7.3Hz,4H),1.09(dd,J＝6.9,1.5Hz,6H),0.73(d,J＝16.6Hz,18H),-0.09(d,J＝15.8Hz,6H),-0.18(s,3H),-0.41(s,3H)；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ72.91；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1324.5。异构体A和异构体B独立进行合成的剩余部分(步骤5至步骤10)。
步骤5
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)硫代氨 基磷酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧 代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基乙基)酯 (144)：向((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)硫代氨基磷酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基乙基)酯(143,330mg,0.25mmol,异构体A)于乙腈(2mL)中的溶液中添加3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(150mg,0.50mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(66mg,0.34mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟并未经后处理直接用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1523.9。
步骤6
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2- 甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2- 基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯 (145)：上述溶液用硫化氢吹扫2分钟，接着添加三氟乙酸吡啶鎓(66mg,0.34mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟并减压浓缩。将残余物加载至用70％～99％乙腈(25min)/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物145，其为无色固体(150mg,40％,含5％1H-磷酸酯副产物)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),11.46-11.41(m,1H),11.20(d,J＝8.7Hz,1H),8.72(d,J＝9.2Hz,1H),8.68-8.57(m,1H),8.21-8.14(m,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,2H),7.74-7.61(m,2H),7.54(dd,J＝26.6,7.7Hz,9H),7.37(t,J＝7.6Hz,7H),7.26(t,J＝7.2Hz,3H),6.25-6.18(m,1H),6.09(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),5.53(d,J＝10.8Hz,0.7H),4.74(s,1.4H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(s,2H),3.28(s,2H),2.93-2.73(m,6H),2.54(s,2H),1.27-1.09(m,6H),0.78-0.61(m,18H),-0.07--0.19(m,9H),-0.36--0.42(m,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ73.27,73.15,73.09,72.82；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1458.5。对异构体B使用相同的操作以生成另一种异构体，其为无色固体(190mg,45％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17-12.11(m,1H),11.44(d,J＝3.5Hz,1H),11.19(s,1H),8.80-8.63(m,2H),8.67-8.57(m,1H),8.14-8.02(m,3H),7.70-7.61(m,1H),7.56(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.51-7.44(m,7H),7.32(td,J＝7.9,1.9Hz,7H),7.26-7.17(m,3H),6.14(ddd,J＝5.7,3.8,2.1Hz,2H),5.65(s,1H),4.74(q,J＝7.4,5.7Hz,1H),4.18(d,J＝9.7Hz,1H),4.09-3.90(m,6H),3.85-3.76(m,1H),3.21(s,1H),2.94-2.75(m,6H),2.53(m,2H),1.27-1.10(m,6H),0.91-0.69(m,18H),0.00--0.09(m,3H),-0.03--0.11(m,3H),-0.14(s,3H),-0.36(d,J＝4.2Hz,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ73.31,72.94,72.70,72.64；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1458.5。
步骤7
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-氨基-4-[(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]氧杂环戊-2- 基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4- [(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(146)：向硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(145,150mg,0.11mmol)于二氯甲烷(3mL)和水(10mg,0.5mmol)中的溶液中添加二氯乙酸(150mg,0.62mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌20分钟，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(1.1mL)淬灭。所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，残余物未经进一步纯化即用于下一步骤(146,0.2g,棕色固体)：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1215.4。
步骤8
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基]-3,12-二(2-氰基乙氧基)-17-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基]-3,12-二硫代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10] 十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰胺(147)：向上述硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-氨基-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(146,200mg)于乙腈(30mL)中的溶液中添加三乙胺(0.7mL)和四氯化碳(0.7mL)。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟并减压浓缩，得到粗制标题化合物147，其为棕色固体(200mg)，未经进一步纯化直接用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1213.4。
步骤9
[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8-(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基)-17-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二氧代- 12-硫化-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3- 基]硫化二(甲铵)盐(148)将上述粗产物(147,200mg)用甲胺(6mL,30％乙醇溶液,w/w)在环境温度处理1.5小时。完成后，减压浓缩所得溶液，残余物未经进一步纯化直接用于下一步骤(200mg)：LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2MeNH2+1)]+＝933.6。
步骤10
[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8-(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基)-17-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四氧 杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐(72)向上述粗化合物148于吡啶(1.5mL)中的溶液中添加三乙胺三氢氟酸盐(1.2mL)和三乙胺(0.4mL)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。冷却下来至环境温度后，添加丙酮(32mL)使粗产物析出，其使用以下添加纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19x 250mm,10um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:1％B至14％B,26min；检测器:254/220nm；得到混合的磷酸酯/硫代磷酸酯72-0A1，其为无色固体(单一异构体)(6.6mg,保留时间为17.12min)：1H NMR(400MHz,D2O+DMSO-d6)δ8.48(br s,0.6H),8.24(br s,1.4H),8.12(br s,0.6H),8.03(br s,0.4H),5.95(s,1H),5.76(s,1H),4.39-3.70(m,10H)；31P NMR(162MHz,D2O+DMSO-d6)δ56.24,3.46,2.01；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝687.0。一种异构体在本申请中称为72-0A2，其为无色固体(6.3mg,9％历经4步,保留时间为17.83min)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.63(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),6.07(s,1H),5.88(s,1H),4.36(d,J＝4.4Hz,1H),4.29(d,J＝12.1Hz,1H),4.21(d,J＝11.9Hz,1H),4.09(d,J＝11.2Hz,3H),3.94(ddt,J＝26.6,10.5,5.1Hz,3H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ57.85,54.61；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝703.0。另一种异构体在本申请中称为72-0A3，其为无色固体(6.8mg,10％历经4步,保留时间为25.18min)：1H NMR(400MHz,D2O+DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),5.95(s,1H),5.72(s,1H),4.19-3.99(m,6H),3.91-3.78(m,4H)；31P NMR(162MHz,D2O+DMSO-d6)δ54.36；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝703.0。图2A描绘了化合物72-0A3的代表。
对步骤4中获得的异构体B进行步骤5-10，生成另两种异构体，其通过使用以下添加的制备型HPLC纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19x 250mm,10um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:0％B至13％B,21min；检测器:254/220nm；一种异构体在本申请中称为72-0B1，其为无色固体(5.6mg,6％历经4步,保留时间为14.52min)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.65(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),6.09(s,1H),5.88(s,1H),4.68(m,2H),4.17-4.02(m,6H),3.99-3.88(m,1H),3.87-3.68(m,1H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ57.91；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝703.0。另两种异构体在本申请中称为72-0B2，其为无色固体(9.2mg,10％历经4步,保留时间为18.50min)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.09(s,1H),6.07(s,1H),5.85(s,1H),4.72(d,J＝4.8Hz,1H),4.37-4.29(m,2H),4.20-3.81(m,7H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ57.94,57.46,54.46,50.95；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝703.0。异构体72-0A2、72-0A3、72-0B1和72-0B2被认为在磷原子处的立体化学构型上不同。
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二铵盐:
步骤1
N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)-4-(三 苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(149)向N-[9-[(2R,5S)-4-氨基-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(INT-C,1.20g,2.47mmol)于吡啶(24mL)中的溶液中添加三乙胺(0.69mL,4.95mmol)和三苯基甲基氯(1.04g,3.70mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌20小时。完成后，用甲醇(10mL)淬灭反应。减压浓缩所得溶液并通过用1％甲醇/二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化残余物，得到标题化合物149，其为无色固体(0.80g,45％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26-11.06(m,1H),8.69(s,1H),8.68(s,1H),8.02(dd,J＝7.1,1.9Hz,2H),7.60-7.12(m,18H),6.13(d,J＝3.3Hz,1H),5.20-5.00(m,1H),3.90-3.73(m,1H),3.64(d,J＝18.5Hz,2H),3.34(t,J＝3.9Hz,1H),3.16-3.03(m,1H),2.96(d,J＝6.3Hz,1H),0.76(s,9H),-0.11(s,3H),-0.22(s,3H)；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝727.3。
步骤2
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(150)：向N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)-4-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(149,0.80g,1.10mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加3-({二[二(丙-2-基)氨基]膦基}氧基)丙腈(0.32g,1.06mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.66g,1.65mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌1小时。所得溶液未经后处理即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝927.4。
步骤3
膦酸((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅 烷基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(151)：向上述溶液中添加水(150,0.20g,10.60mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.50g,1.65mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。反应完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物151，其为无色固体(0.50g,54％历经2步)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.68(s,1H),8.46(s,1H),8.14-8.00(m,2H),7.67-6.97(m,18H),6.15(d,J＝3.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.41-4.20(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.08-3.89(m,3H),3.77-3.55(m,1H),3.19-3.01(m,2H),2.83(dt,J＝7.8,5.8Hz,2H),0.79(s,9H),-0.10(d,J＝5.1Hz,3H),-0.22(s,3H)；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ9.62,8.87；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝844.3。
步骤4
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H- 嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲 基·(2-氰基乙基)酯(152)：向膦酸((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(151,0.51g,0.60mmol)和N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-C,0.29g,0.60mmol)于乙腈(6mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.15g,1.20mmol)和四氯化碳(0.36g,2.40mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌15分钟。完成后，将所得混合物加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物152，其为无色固体(0.53g,67％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.27-11.06(m,2H),8.79-8.68(m,2H),8.68-8.56(m,2H),8.08-7.86(m,4H),7.62-7.04(m,21H),6.19-5.93(m,2H),5.27-5.09(m,1H),5.09-4.82(m,1H),4.67-4.47(m,1H),4.29-4.10(m,2H),4.06-3.96(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.75-3.62(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.16-2.94(m,2H),2.80-2.68(m,2H),0.87-0.69(m,18H),0.00(d,J＝8.4Hz,3H),-0.06(d,J＝3.7Hz,3H),-0.12(d,J＝4.8Hz,3H),-0.21(d,J＝13.6Hz,3H)；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ8.80,8.31；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1326.9。
步骤5
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)氨基磷 酸((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(153)：向((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(152,0.53g,0.40mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加3-([二[二(丙-2-基)氨基]膦基]氧基)丙腈(0.24g,0.80mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.12g,0.60mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌50分钟并直接用于下一步骤。
步骤6
膦酸[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)- 5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯基甲基) 氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基基)磷酰基)氨基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(154)：向上述溶液中添加水(0.07g,4.0mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.12g,0.60mmol).将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物154，其为无色固体(0.50g,87％历经2步)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24-11.08(m,2H),8.76-8.45(m,4H),8.05-7.97(m,4H),7.63-7.07(m,21H),6.20-5.97(m,2H),5.24-4.88(m,1H),4.83-4.62(m,1H),4.43-3.91(m,10H),3.94-3.81(m,1H),3.15-2.97(m,2H),2.92-2.72(m,4H),0.84-0.69(m,18H),0.05--0.04(m,4H),-0.07--0.25(m,8H)；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ9.90,9.81,9.28,9.23,8.77,8.73,8.10,8.07.LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1444.5
步骤7
膦酸[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)- 5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯基甲基) 氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基基)磷酰基)氨基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(155)：向膦酸[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)磷酰基)氨基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(154,504mg,0.35mmol)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加水(31.4mg,0.98mmol)和二氯乙酸(447mg,1.96mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。完成后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。所得混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物155，其未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1201.4。
步骤8
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-17-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-9, 18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二(2-氰基乙氧基)-3,12-二氧代-4,7,13, 16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6- 基}苯甲酰胺(156)：向上述粗化合物155于乙腈(70mL)中的溶液中添加三乙胺(1.4mL)和四氯化碳(1.4mL)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到粗制标题化合物156，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤9
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二 [(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12 λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二(甲铵)盐(157)：将上述粗化合物156用甲胺于乙醇中的溶液(14mL,30％,w/w)在环境温度处理30分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到标题化合物157，其为无色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤10
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟 基-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十 八烷-3,12-二(酸)二铵盐(73)：向上述粗化合物157于吡啶(3.48mL)中的溶液中添加三乙胺(1mL)和三乙胺三氢氟酸盐(2.8g,17.4mmol)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。冷却下来至环境温度后，添加丙酮(200ml)使粗产物析出，其通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19*250mm,10um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3)；流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:0％B至15％B,11min；检测器:254/220nm；得到标题化合物73，其为无色固体(0.15g,62％历经4步,保留时间为10.18min)：1H NMR(300MHz,D2O)δ8.59-8.40(m,2H),8.04-7.79(m,2H),6.08(d,J＝1.0Hz,2H),4.40(d,J＝3.9Hz,2H),4.30-4.17(m,2H),4.17-3.89(m,4H),3.78-3.52(m,2H)；31P NMR(121MHz,D2O)δ6.23；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝655.05。
[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐:
步骤1
((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷 基)氧基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(150)：向N-(9-((2R,3R,4R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(羟基甲基)-4-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(149,1.40g,1.93mmol)于乙腈(13.7mL)中的溶液中添加3-({二[二(丙-2-基)氨基]膦基}氧基)丙腈(1.40ml,3.86mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.56g,2.80mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌1小时。所得溶液未经后处理即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝927.4。
步骤2
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲 基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(158)。向上述溶液中鼓泡硫化氢气体1分钟，接着添加三氟乙酸吡啶鎓(0.56g,2.8mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。完成后，将所得溶液加载至用75％～99％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物158，其为无色固体(1.12g,68％历经2步)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.71(d,J＝3.5Hz,1H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.66-7.08(m,18H),6.19(t,J＝3.1Hz,1H),4.42-4.19(m,2H),4.05-3.97(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.36-3.21(m,2H),3.23-3.03(m,2H),2.95-2.75(m,2H),0.80(s,9H),-0.08(d,J＝5.5Hz,3H),-0.19(d,J＝2.2Hz,3H)；31P NMR(121MHz,DMSO)δ73.01,72.43；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝860.0
步骤3
N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-{[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9- 基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)氧杂环戊-3-基]氨基}(2-氰基乙氧 基)硫代-λ5-膦基)氧基]甲基}-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-[(三苯基甲基)氨 基]氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰胺(159)。向膦酸[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(158,1.12g,1.33mmol)和N-9-[(2R,5S)-4-氨基-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基苯甲酰胺(0.29g,1.33mmol)于乙腈(13mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.34g,2.66mmol)和四氯化碳(0.79g,5.32mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌15分钟。完成后，将所得混合物加至用75％～99％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物159，其为无色固体(1.1g,62％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22-11.01(m,2H),8.73-8.34(m,4H),8.05-7.94(m,4H),7.63-7.05(m,21H),6.21-5.96(m,2H),5.69-5.45(m,1H),5.13(dt,J＝25.9,5.1Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),4.40-4.20(m,1H),4.18-3.94(m,5H),3.79-3.70(m,1H),3.66-3.46(m,1H),3.16-2.94(m,2H),2.88-2.75(m,2H),0.83-0.64(m,18H),0.07--0.04(m,3H),-0.07--0.28(m,9H)；31P NMR(121MHz,DMSO)δ73.32,72.28；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1342.5。
步骤4
N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-({[(R)-{[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤- 9-基)-2-[({[双(丙-2-基)氨基](2-氰基乙氧基)膦基}氧基)甲基]-4-[(叔丁基二甲基甲 硅烷基)氧基]氧杂环戊-3-基]氨基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基]氧基}甲基)-3-[(叔丁 基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰 胺(160)。向N-{9-[(2R,3R,4R,5S)-5-{[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)氧杂环戊-3-基]氨基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氧基]甲基}-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰胺(159,1.1g,0.82mmol)于乙腈(3.3mL)中的溶液中添加3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(0.49g,1.64mol)和三氟乙酸吡啶鎓(0.24g,1.23mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌50分钟并直接用于下一步骤。
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-[({[(2S,3R, 4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯 基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]-4-[(叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(161)。向上述溶液中鼓泡硫化氢1分钟，接着添加三氟乙酸吡啶鎓(0.24g,1.23mmol)。在环境温度搅拌30分钟后，将所得溶液加载至用75％～99％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到两种标题化合物的异构体，其为无色固体：异构体A(较快洗脱的部分，用95％乙腈洗脱)(530mg,44％历经2步,含10％磷酸酯副产物)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.32-10.99(m,2H),8.78-8.43(m,4H),8.10-7.95(m,4H),7.77-6.95(m,21H),6.25-5.98(m,2H),5.64-5.30(m,1H),4.82-4.42(m,1H),4.46-3.85(m,10H),3.85-3.61(m,1H),3.61-3.37(m,1H),3.23-2.97(m,2H),2.92-2.66(m,4H),0.89-0.56(m,18H),-0.07--0.27(m,12H)；31P NMR(121MHz,DMSO)δ74.19,74.06,73.96,73.46,73.37,73.31,73.27,72.79,9.69,9.15,5.34,4.70,1.38,-1.11,-1.22,-1.67,-1.92；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1475.4。和异构体B(较慢洗脱的部分，用99％乙腈洗脱)(560mg,46％历经2步,含10％磷酸酯副产物)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26-10.97(m,2H),8.72-8.38(m,4H),8.12-7.90(m,4H),7.67-7.00(m,21H),6.20-5.87(m,2H),4.80-4.55(m,1H),4.36-3.75(m,10H),3.62-3.44(m,1H),3.31-3.13(m,1H),3.13-2.91(m,2H),2.89-2.62(m,4H),0.97-0.57(m,18H),0.10--0.01(m,3H),-0.04--0.24(m,9H)；31P NMR(121MHz,DMSO)δ114.61,73.39,73.00,72.66,72.26,72.22,72.07,71.94,9.83,9.24,5.35,4.70,1.37,-1.12,-1.18；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1475.4。异构体A和异构体B独立进行合成的剩余部分(步骤6至步骤9)。
步骤6
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-氨基-5-(6-苯甲酰氨基- 9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧 基)硫代-λ5-膦基)氨基]-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(162)。向硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(161,530mg,0.36mmol,来自上述步骤的异构体A)于二氯甲烷(7.2mL)中的溶液中添加二氯乙酸(460mg,3.59mmol)和水(32mg,1.80mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。完成后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。所得混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物162，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-17-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-9, 18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二(2-氰基乙氧基)-3,12-二硫代-4,7,13, 16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6- 基}苯甲酰胺(163)。向上述粗化合物162于乙腈(72mL)中的溶液中添加三乙胺(1.44mL)和四氯化碳(1.44mL)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到粗制标题化合物163，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤8
[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二 [(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮 杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二(甲铵)盐(164)。上述粗化合物用甲胺于乙醇中的溶液(163,14.4mL,30％,w/w)在环境温度处理30分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到标题化合物164，其为无色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤9
[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟 基-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环 [13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐(74)。向上述粗化合物164于吡啶(3.6mL)中的溶液中添加三乙胺(1mL)和三乙胺三氢氟酸盐(2.89g,17.95mmol)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。冷却下来至环境温度后，添加丙酮(200mL)使粗产物析出，其通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:XBridge制备型C18OBD柱19*150mm,5um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3)；流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:1％B至15％B,11min；检测器:254/220nm；得到一种异构体(较快洗脱的峰,保留时间为7.52min,在本申请中称为74-0A1)，其为无色固体(40.2mg,16.3％历经4步)：1H NMR(300MHz,D2O)δ8.49(s,1H),8.41(s,1H),8.14-8.02(m,1H),7.96-7.86(m,1H),6.08(s,1H),6.05(s,1H),4.82(d,J＝4.1Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),4.26-3.93(m,5H),3.75(d,J＝10.6Hz,2H)；31P NMR(121MHz,D2O)δ57.74,54.73；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝686.9。和另一种异构体(较慢洗脱的峰,保留时间为9.77min,在本申请中称为74-0A2)，其为无色固体：1H NMR(300MHz,D2O+DMSO-d6)δ8.50(s,2H),8.02(s,2H),6.09(s,2H),4.50-4.27(m,4H),4.13(d,J＝10.5Hz,2H),3.98(dd,J＝11.9,5.4Hz,2H),3.85(s,2H)；31P NMR(121MHz,D2O+DMSO-d6)δ52.39；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝686.9。
对在步骤5中获得的异构体B进行上述步骤6-9，生成另两种异构体及混合的磷酸酯/硫代磷酸酯：将其通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：XBridge制备型C18OBD柱19*150mm,5um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3)；流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:1％B至40％B,10min；检测器:254/220nm；得到混合的磷酸酯硫代磷酸酯二铵盐74-0B0(单一异构体)[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-12-氧化-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐，其为无色固体(5.6mg,保留时间为4.57min)：1HNMR(400MHz,D2O)δ8.72-8.49(m,2H),8.16-7.95(m,2H),6.24-6.09(m,2H),4.84(q,J＝5.8,5.0Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),4.33-4.21(m,2H),4.21-4.02(m,4H),3.94-3.72(m,2H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ57.80,6.25；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝670.9。一种异构体在本申请中称为74-0B1，其为无色固体(16.4mg,6％历经4步,保留时间为5.23min)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H),8.13(s,2H),5.97(s,2H),4.37-4.29(m,2H),4.11-4.00(m,2H),4.02-3.88(m,4H)；31P NMR(121MHz,DMSO)δ57.54.LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝686.9。另一种异构体在本申请中称为74-0B2，其为无色固体(35mg,13％历经4步,保留时间为8.80min)，其具有与74-0A1相同的特征。异构体74-0A1、74-0A2、74-0B1和74-0B2据信在磷酸原子处的立体化学构型上不同。
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二铵盐
步骤1
((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)-5-(2-异丁 酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基)氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁 基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨 基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯(165)。向膦酸[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(1.0g,1.21mmol)和N-(9-((2R,3R,4R,5S)-4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(133,0.56g,1.21mmol)于乙腈(12mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.38mL,2.42mmol)和四氯化碳(0.47mL,4.84mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌30分钟。完成后，将所得混合物加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物165，其为无色固体(440mg,43％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,2H),11.46(t,J＝11.1Hz,2H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.48(dd,J＝6.3,2.9Hz,6H),7.40-7.31(m,6H),7.25(dt,J＝9.4,7.5Hz,3H),6.22(dd,J＝17.5,6.5Hz,1H),5.77(dd,J＝26.0,4.5Hz,1H),5.19-4.88(m,2H),4.57-4.45(m,1H),4.35(d,J＝6.9Hz,1H),4.19-3.39(m,6H),3.27(dd,J＝17.9,2.3Hz,1H),2.89-2.70(m,5H),1.13(dt,J＝6.6,3.2Hz,12H),0.72(d,J＝32.6Hz,18H),0.05--0.22(m,9H),-0.43(d,J＝19.3Hz,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ8.98,8.82；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1308.5。
步骤2
((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二 异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃- 3-基)氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6- 氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基·(2-氰基乙基)酯 (166)。向(2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-3-(三苯甲基氨基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(165,1.0g,0.77mmol)的溶液中添加3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(224mg,0.74mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(224mg,1.16mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌45分钟并未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
(2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(((2-氰基乙氧基)氢膦酰基 氧基)甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸 ((2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌 呤-9-基)-3-(三苯甲基氨基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(167)。向上述溶液中添加水(144mg,7.99mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(224mg,1.16mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌45分钟。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物167，其为无色固体(800mg,73％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(t,J＝8.4Hz,2H),11.40(s,2H),8.23-8.03(m,2H),7.51-7.15(m,15H),6.17(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),5.80-5.65(m,2H),4.66-4.55(m,1H),4.25(d,J＝7.0Hz,1H),4.19-3.94(m,5H),3.96-3.76(m,3H),3.60(s,1H),3.41(dq,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.22(d,J＝16.2Hz,1H),2.84(q,J＝6.0Hz,5H),1.09(dt,J＝6.8,3.4Hz,12H),0.73(d,J＝2.3Hz,15H),0.63(d,J＝1.9Hz,3H),-0.08(d,J＝2.3Hz,2H),-0.12--0.27(m,7H),-0.40--0.51(m,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ9.75,9.71,9.23,9.14,8.49,8.34；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1407.5。
步骤4
(2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(((2-氰基乙氧基)氢膦酰基 氧基)甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸 ((2S,3R,4R,5R)-3-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1, 6-二氢嘌呤-9-基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(168)。向(2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(((2-氰基乙氧基)氢膦酰基氧基)甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3-基氨基磷酸((2S,3R,4R,5R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)-3-(三苯甲基氨基)-四氢呋喃-2-基)甲基·2-氰基乙基酯(167,800mg,0.57mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加水(0.51mL)和二氯乙酸(0.47mL,5.7mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟，完成后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物168，其未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1165.4。
步骤5
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基]-3,12-二(2-氰基乙氧基)-17-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基]-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10] 十八烷-8-基]-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺(169)。向上述粗化合物168于乙腈(80mL)中的溶液中添加三乙胺(1.4mL)和四氯化碳(1.4mL)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到粗制标题化合物169，其未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1163.5。
步骤6
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-二(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤- 9-基)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二羟基-4,7,13,16-四氧杂-2,11- 二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二酮(170)。上述粗化合物用甲胺于乙醇中的溶液(14mL,30％,w/w)在环境温度处理30分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到标题化合物170，其为无色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2MeNH2+1)]+＝917.7。
步骤7
(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤- 9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环 [13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二铵盐(75)。向上述粗化合物于吡啶(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.42mL)和三乙胺三氢氟酸盐(1.18g,14.00mmol)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。冷却下来至环境温度后，添加丙酮(30mL)使粗产物析出，其通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19*250mm,10um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:0％B至12％B,10min；检测器:254/220nm；保留时间:9.35min；得到标题化合物75，其为无色固体(50.7mg,15％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,2H),5.74(s,2H),4.47(s,2H),4.19(d,J＝11.8Hz,2.3H),4.09-3.98(m,6.5H)；31PNMR(162MHz,D2O)δ6.97；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝687.1。
[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐
步骤1
((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)-5-(2-异丁 酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基)硫代氨基磷酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4- ((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯 甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基乙基)酯(171)。向硫代亚膦酸[(3S,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲基·2-氰基乙基酯(142,1.20g,1.42mmol)和N-9-[(2R,4S)-4-氨基-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基-2-甲基丙酰胺(0.67g,1.42mmol)于乙腈(15mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.48mL,2.84mmol)和四氯化碳(0.60mL,5.68mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。完成后，将所得混合物加至用75％～99％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物171(两种异构体：异构体A和异构体B)，其为无色固体：异构体A(较快洗脱的部分，用95％乙腈洗脱)(325mg,18％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,2H),11.45(d,J＝15.3Hz,2H),8.19(d,J＝2.6Hz,2H),7.54-7.47(m,6H),7.37(t,J＝7.7Hz,6H),7.31-7.22(m,3H),6.23(d,J＝6.6Hz,1H),5.75(d,J＝4.9Hz,1H),5.33(dd,J＝11.2,7.3Hz,1H),5.00(t,J＝5.3Hz,1H),4.82(s,1H),4.52(t,J＝5.3Hz,1H),4.05(q,J＝9.8Hz,1H),3.98-3.80(m,5H),3.69(t,J＝9.3Hz,1H),3.55(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.46-3.33(m,1H),3.27(d,J＝2.2Hz,1H),2.79(dtd,J＝19.7,6.3,4.4Hz,5H),1.25(d,J＝3.1Hz,2H),1.17-1.09(m,10H),0.75(s,9H),0.67(s,9H),-0.09--0.24(m,9H),-0.39(s,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ73.63；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1306.5。和异构体B(较慢洗脱的部分，用99％乙腈洗脱)(452mg,25％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(d,J＝7.5Hz,2H),11.48(d,J＝18.3Hz,2H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.51-7.44(m,6H),7.33(t,J＝7.7Hz,6H),7.23(dd,J＝8.2,6.4Hz,3H),6.14(d,J＝5.7Hz,1H),5.82(d,J＝4.7Hz,1H),5.56(d,J＝9.9Hz,1H),5.11(t,J＝5.2Hz,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),4.22(s,1H),3.95(dd,J＝13.6,7.2Hz,6H),3.79(d,J＝9.4Hz,1H),3.64(s,1H),3.48(s,1H),3.21(s,1H),2.90-2.75(m,4H),1.14(ddd,J＝10.0,6.8,1.6Hz,12H),0.75(d,J＝5.0Hz,18H),-0.05(s,3H),-0.14(d,J＝2.6Hz,6H),-0.35(s,3H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ73.21；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1306.5。异构体A和异构体B独立进行步骤的剩余部分(步骤2至步骤7)。
步骤2
((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((((2-氰基乙氧基)(二 异丙基氨基)膦基)氧基)甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃- 3-基)硫代氨基磷酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰 胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基 乙基)酯(172)。向((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-3-基)硫代氨基磷酸O-(((2S,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-异丁酰胺基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-(三苯甲基氨基)四氢呋喃-2-基)甲基)·O-(2-氰基乙基)酯(171异构体A,325mg,0.25mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中添加3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(150mg,0.50mol)和三氟乙酸吡啶鎓(72mg,0.37mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌50分钟并直接用于下一步骤。
步骤3
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[({[(2S,3R, 4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢- 1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5- 膦基)氨基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]氧杂环戊-2-基] 甲基·O-2-氰基乙基酯(173)。向上述溶液中鼓泡硫化氢1分钟，接着添加三氟乙酸吡啶鎓(72mg,0.37mmol)。在环境温度搅拌30分钟后，将所得溶液加载至用75％～99％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到期望的化合物，其为无色固体(278mg,80％历经2步)：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1439.9。
步骤4
硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-3-氨基-4-[(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]氧杂环戊-2- 基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5- [2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基 乙基酯(174)。向硫代膦酸O-[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-[({[(2S,3R,4R,5R)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3-[(三苯基甲基)氨基]氧杂环戊-2-基]甲氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]-5-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]氧杂环戊-2-基]甲基·O-2-氰基乙基酯(173,278mg,0.19mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加二氯乙酸(247mg,1.10mmol)和水(17.4mg,0.97mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌20分钟。完成后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并有机层并以无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物174，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基]-3,12-二(2-氰基乙氧基)-17-[2-(2-甲基丙酰氨基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9- 基]-3,12-二硫代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10] 十八烷-8-基]-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺(175)。向上述粗化合物174于乙腈(38.6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.77mL)和四氯化碳(0.77mL)。将所得溶液在环境温度搅拌10分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到粗制标题化合物175，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6
[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-二(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌 呤-9-基)-9,18-二[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四 氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二(甲铵)盐 (176)。将上述粗化合物175用甲胺于乙醇中的溶液(14.4mL,30％,w/w)在环境温度处理30分钟。完成后，减压浓缩所得溶液，得到标题化合物176，其为无色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7
[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-9,18-二羟基-8,17-二[2-(2-甲基丙酰氨 基)-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基]-3,12-二氧代-12-硫化-4,7,13,16-四氧杂-2,11- 二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐(76)。向上述粗化合物176于吡啶(2.76mL)中的溶液中添加三乙胺(0.41mL)和三乙胺三氢氟酸盐(2.2mL)。将所得溶液在60℃搅拌2小时。冷却下来至环境温度后，添加丙酮(55mL)使粗产物析出，将其通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19x 250mm,10um；流动相A:水(+10mmol/L的NH4HCO3)；流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:1％B至12％B,26min；检测器:254/220nm；得到混合的磷酸酯/硫代磷酸酯二铵盐[(1S,6S,8R,9R,10S,15S,17R,18R)-8,17-二(2-氨基-6-氧代-6,9-二氢-1H-嘌呤-9-基)-9,18-二羟基-12-氧化-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐(第一洗脱峰,保留时间为14.65min,在本申请中称为76-0A1)，其为无色固体(3.6mg,1.4％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.97(d,J＝11.2Hz,2H),5.79(d,J＝5.1Hz,2H),4.51(s,1H),4.44(s,1H),4.36(d,J＝12.0Hz,1H),4.29-3.98(m,7H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ57.92,56.01,54.65,7.09；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-1)]-＝703.0。一种异构体(第二洗脱峰,保留时间为14.97min,在本申请中称为76-0A2)，其为无色固体(14.6mg,5.7％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.28(s,1H),8.10(s,1H),5.94(s,2H),4.41-4.28(m,2H),4.23-3.91(m,8H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ58.10,54.47；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-1)]-＝718.95。和另一种异构体(第三洗脱峰,保留时间为22.75min,在本申请中称为76-0A3)，其为无色固体(22.8mg,8.9％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ10.33(s,2H),7.96(s,2H),6.36(m,4H),6.24(m,2H),6.03(m,3H)；31P NMR(162MHz,D2O)δ56.81；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-1)]-＝718.9。
对在步骤1中获得的异构体B进行步骤2-7，生成最后的期望产物，在本申请中称为76-0B1，其通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:XBridge制备型C18OBD column 19×150mm,5um；流动相A:水(+20mmmol/L的NH4HCO3)；流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:1％B至9％B,8min；检测器:254/220nm；保留时间为6.85min(7.3mg,历经5步产率为3.8％)：1HNMR(300MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.04(s,1H),5.88(s,2H),4.37-4.21(m,2H),4.20-3.86(m,8H)；31P NMR(121MHz,D2O)δ58.03,54.44；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-1)]-＝719.0。异构体76-0A2、76-0A3和76-0B1据信在磷原子处的立体化学构型上不同。
[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二氟-3,12-二氧代-12-硫化-2,7,11,16-四氧杂-4,13-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐
步骤1
(2R,3R,4R,5S)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲 基)四氢呋喃-3-基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(177)。向N-(9-((2S,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-E,0.80g,1.31mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(0.38g,1.91mmol)和3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(0.78g,2.60mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物177，其为无色固体(0.8g,75％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.40-8.32(m,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,2H),7.74-7.08(m,18H),6.44(ddd,J＝19.5,11.7,2.9Hz,1H),5.89(dq,J＝52.9,3.8Hz,1H),5.38-5.09(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.97-3.78(m,1H),3.78-3.48(m,3H),3.09-2.63(m,3H),2.43(d,J＝5.3Hz,1H),1.31-0.96(m,12H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-200.77,-200.79,-201.31,-201.36；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ149.59,149.50,149.45；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝787.0。
步骤2
硫代膦酸O-((2R,3R,4R,5S)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯 甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基)·O-(2-氰基乙基)酯(178)。在环境温度向(2R,3R,4R,5S)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(177,0.80g,0.98mmol)和1H-1,2,3,4-四唑(69mg,0.98mmol)于无水乙腈(5mL)中的混合物中鼓泡硫化氢1分钟。将所得溶液密封并再在环境温度搅拌1小时。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物178，其为无色固体(0.70g,95％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.66-8.65(m,1H),8.41(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.70-7.20(m,18H),6.46(dd,J＝18.2,2.6Hz,1H),6.16-5.24(m,2H),4.65-4.50(m,1H),4.37-3.83(m,4H),3.11-2.93(m,1H),2.93-2.72(m,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-201.20,-203.22；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-2.64；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝748.0。
步骤3
(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2- 基)甲基)硫代氨基磷酸O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2- ((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基)·O-(2-氰基乙基)酯(179)。在环境温度向硫代膦酸O-((2R,3R,4R,5S)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基)·O-(2-氰基乙基)酯(178,0.70g,0.94mmol)于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.48g,3.76mmol)、N-(9-((2S,3R,4R,5R)-5-(氨基甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(349mg,0.94mmol)和四氯化碳(0.58mg,3.76mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物179，其为无色固体(0.70g,67％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,2H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.74-8.59(m,2H),8.15-7.96(m,5H),7.73-7.06(m,22H),6.53-6.25(m,3H),6.13(dq,J＝51.3,4.8Hz,1H),5.95-5.46(m,3H),4.75-4.34(m,2H),4.22-3.95(m,3H),3.55-3.10(m,3H),2.92(t,J＝5.9Hz,1H),2.55(d,J＝13.5Hz,1H),2.32(dt,J＝11.3,6.6Hz,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-204.01,-204.03,-204.33,-204.40；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ74.35,74.01；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1118.0。
步骤4
(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(((2-氰基乙氧基)(二异 丙基氨基)膦基)氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲基)硫代氨基磷酸O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6- 苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基)·O-(2-氰基 乙基)酯(180)。向(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)硫代氨基磷酸O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基)·O-(2-氰基乙基)酯(179,0.70g,0.63mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(0.18g,0.94mmol)和3-([二[二(丙-2-基)氨基]膦基]氧基)丙腈(0.38g,1.25mol)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物180，其为无色固体(0.7g,85％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,2H),8.80-8.61(m,3H),8.11-8.04(m,5H),7.70-7.07(m,22H),6.57-6.26(m,3H),6.26-5.98(m,1H),5.95-5.58(m,2H),4.97(dtt,J＝22.5,10.9,6.8Hz,1H),4.42(dt,J＝13.3,4.0Hz,1H),4.33-3.96(m,3H),3.83(dtd,J＝14.6,6.1,3.8Hz,2H),3.76-3.57(m,2H),3.32-3.13(m,2H),2.96-2.67(m,4H),2.54(d,J＝9.3Hz,1H),2.40-2.23(m,1H),1.22-1.17(m,12H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-200.71,-200.74,-201.16,-201.21,-201.64,-201.67,-201.77,-201.81,-201.99,-202.01,-204.16,-204.33,-204.44,-204.61；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ149.99,149.93,149.88,149.85,149.75,149.64,149.54,74.72,74.52,74.14,74.11；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1318.0。
步骤5
硫代膦酸O-(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-{[({[(2R,3R, 4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-{[(三苯基甲基)氨基]甲基}氧杂环戊- 3-基]氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]甲基}-4-氟氧杂环戊-3-基·O-2-氰基乙 基酯(181)。向(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(((2-氰基乙氧基)(二异丙基氨基)膦基)氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲基)硫代氨基磷酸O-((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基)·O-(2-氰基乙基)酯(180,0.70g,0.53mmol)和1H-1,2,3,4-四唑(37.2mg,0.53mmol)于乙腈(5mL)中的混合物中鼓泡硫化氢1分钟。将所得溶液密封并在环境温度搅拌2小时。完成后，将所得溶液加载至用70％～95％(25min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物181，其为无色固体(580mg,87％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,2H),8.87-8.55(m,3H),8.20-7.90(m,5H),7.75-6.98(m,21H),6.57-5.44(m,8H),4.72-4.32(m,2H),4.28-3.87(m,3H),3.42(s,1H),3.25(d,J＝27.1Hz,3H),2.85(dt,J＝51.9,5.8Hz,2H),2.31(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-202.87,-203.12,-203.34,-203.71,-203.95,-204.02,-204.35；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ74.43,74.07,4.62,4.62,-1.59,-1.67,-2.54,-2.71,-2.87；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1251.0。
步骤6
硫代膦酸O-(2R,3R,4R,5R)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-2-(氨基甲基)-5-(6-苯甲酰 氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟氧杂环戊-3-基]氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ？-膦基)氨基]甲 基}-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟氧杂环戊-3-基·O-2-氰基乙基酯(182)。将硫代膦酸O-(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-{[(三苯基甲基)氨基]甲基}氧杂环戊-3-基]氧基}(2-氰基乙氧基)硫代-λ5-膦基)氨基]甲基}-4-氟氧杂环戊-3-基·O-2-氰基乙基酯(181,0.58g,0.46mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液用二氯乙酸(0.24g,1.05mmol)在环境温度处理30分钟。所得溶液未经任何后处理即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1009.2。
步骤7
N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3, 12-二(2-氰基乙氧基)-9,18-二氟-3,12-二硫代-2,7,11,16-四氧杂-4,13-二氮杂-3λ5,12 λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰胺(183)。向上述反应溶液中添加乙腈(100mL)，接着添加三乙胺(20mL)和四氯化碳(20mL)。将所得溶液在环境温度搅拌1小时。完成后，减压浓缩所得溶液，得到粗制标题化合物183，其未经进一步纯化直接用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1007.2。
步骤8
[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二 氟-3,12-二氧代-12-硫化-2,7,11,16-四氧杂-4,13-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环 [13.3.0.06,10]十八烷-3-基]硫化二铵盐(77)。将上述残余物用甲胺于乙醇的30％溶液(5mL)在环境温度处理20分钟。减压蒸馏出挥发性有机化合物。残余物通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19x 250mm 10um；流动相A:水(+10mmol/L的NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:2％B至6％B,10min；检测器:254/210nm；得到第一化合物77非对映异构体，其为无色固体(10.6mg,保留时间:7.42min)：1H NMR(300MHz,D2O)δ8.15(s,2H),8.06(s,2H),6.33(d,J＝22.2Hz,2H),5.80(dd,J＝51.2,4.8Hz,2H),5.65-5.49(m,2H),4.32(d,J＝9.6Hz,2H),3.49-3.32(m,2H),3.13-2.99(m,2H)；19F NMR(282MHz,D2O)δ,-195.73；31P NMR(121MHz,D2O)δ57.00；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝690.9。8.25min处较慢的峰为77的两种异构体的混合物，其为无色固体(12.1mg)：1H NMR(300MHz,D2O)δ8.37(s,0.34H),8.14(s,1.7H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),6.26-5.91(m,3H),5.71-5.19(m,3H),5.47-5.19(m,2H),4.37(dd,J＝27.2,9.7Hz,3H),3.54-3.38(m,2H),3.14-2.92(m,2H)；19F NMR(282MHz,D2O)δ-195.78,-197.35；31P NMR(121MHz,D2O)δ59.32,57.59；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝690.9。
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二氟-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-3,12-二(酸)二铵盐:
步骤1
膦酸(2R,3R,4R,5S)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨 基)甲基)四氢呋喃-3-基·(2-氰基乙基)酯(183)。在环境温度向N-(9-((2S,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(INT-E,1.00g,1.63mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸吡啶鎓(0.47g,2.45mmol)和3-(二[二(丙-2-基)氨基]膦基氧基)丙腈(0.98g,3.26mmol)。搅拌2小时后，添加另一批三氟乙酸吡啶鎓(0.63g,3.26mmol)，接着添加水(0.29mL,16.3mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌1小时。完成后，将所得溶液加载至用5％～80％(30min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物183，其为无色固体(0.58g,26％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26-11.23(m,1H),8.75-8.57(m,1H),8.41-8.31(m,1H),8.16-8.00(m,2H),7.70-7.56(m,3H),7.43-7.39(m,6H),7.33-7.23(m,6H),7.19-7.16(m,3H),6.55-6.32(m,1H),6.24-5.64(m,2H),4.43-4.41(m,1H),4.32-4.24(m,2H),3.25-2.91(m,2H),2.53-2.51(m,1H),2.42-2.27(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-203.18；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ8.89；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝815.0。
步骤2
(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2- 基)甲基)氨基磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基 氨基)甲基)四氢呋喃-3-基·(2-氰基乙基)酯(184)。向膦酸(2R,3R,4R,5S)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基·(2-氰基乙基)酯(100mg,0.14mmol)和N-(9-((2S,3R,4R,5R)-5-(氨基甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(183,51mg,0.14mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙基胺(45mg,0.35mmol)和四氯化碳(53mg,0.34mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌4小时。完成后，将所得溶液加载至用1％～30％甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱上，得到标题化合物184，其为无色固体(113mg,75％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,2H),8.78-8.57(m,3H),8.24-8.20(m,1H),8.12-7.96(m,4H),7.71-7.46(m,7H),7.47-7.28(m,6H),7.33-7.03(m,9H),6.48-6.25(m,2H),6.18-5.45(m,4H),4.60-4.45(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.15-3.96(m,4H),3.40-3.00(m,2H),2.91-2.69(m,2H)；31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ9.98,9.93,6.78；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1102.0。
步骤3
膦酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)- 5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-{[(三苯基甲基)氨基]甲基}氧杂环戊-3-基]氧 基}(2-氰基乙氧基)磷酰基)氨基]甲基}-4-氟氧杂环戊-3-基·2-氰基乙基酯(185)。在环境温度向(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-((三苯甲基氨基)甲基)四氢呋喃-3-基(2-氰基乙基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)氨基磷酸酯(184,200mg,0.18mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加3-([二[二(丙-2-基)氨基]膦基]氧基)丙腈(109mg,0.36mmol)和三氟乙酸吡啶鎓(53mg,0.27mmol)。将所得溶液再搅拌2小时，接着添加第二批三氟乙酸吡啶鎓(106mg,0.55mmol)和水(32.7mg,1.8mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟并加载至用0～65％(30min)乙腈/水洗脱的反相C18柱上，得到标题化合物185，其为无色固体(153mg,69％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.28-11.23(m,2H),8.82-8.61(m,3H),8.31-8.19(m,1H),8.12-7.99(m,4H),7.72-7.06(m,22H),6.63-6.23(m,2H),6.25-5.31(m,4H),4.46-3.90(m,6H),3.50-3.05(m,4H),3.05-2.70(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-202.92,-202.93,-202.96,-202.97,-203.12,-203.13,-203.68,-203.70,-203.73,-203.93,-203.96,-204.03；31P NMR(121MHz,DMSO-d6)δ9.98,9.92,9.89,9.84,9.78,9.04,8.91,8.84；LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝1219.4。
步骤4
膦酸(2R,3R,4R,5R)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-2-(氨基甲基)-5-(6-苯甲酰氨基- 9H-嘌呤-9-基)-4-氟氧杂环戊-3-基]氧基}(2-氰基乙氧基)磷酰基)氨基]甲基}-5-(6-苯 甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟氧杂环戊-3-基·2-氰基乙基酯(186)。将(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-{[(三苯基甲基)氨基]甲基}氧杂环戊-3-基]氧基}(2-氰基乙氧基)磷酰基)氨基]甲基}-4-氟氧杂环戊-3-基2-氰基乙基膦酸酯(185,260mg,0.21mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液用2,2-二氯乙酸(109.3mg,0.85mmol)在环境温度处理2小时。完成后，减压浓缩所得溶液，残余物未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝977.1。
步骤5
N-{9-[(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-17-(6-苯甲酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3, 12-二(2-氰基乙氧基)-9,18-二氟-3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12 λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲酰胺(187)。在环境温度向化合物186于乙腈(40mL)中的溶液中添加三乙胺(0.75mL,5.34mmol)和四氯化碳(0.82g,5.34mmol)。搅拌2小时后，减压浓缩所得溶液，残余物未经进一步纯化即用于下一步骤：LC/MS(ESI,m/z)：[(M+1)]+＝975.5。
步骤6
(1R,6S,8R,9R,10R,15S,17R,18R)-8,17-二(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-9,18-二氟- 3,12-二氧代-4,7,13,16-四氧杂-2,11-二氮杂-3λ5,12λ5-二磷杂三环[13.3.0.06,10]十八 烷-3,12-二(酸)二铵盐(78)。将上述粗化合物187用甲胺于乙醇中的溶液(10mL,30％,w/w)在环境温度处理30分钟。完成后，减压浓缩所得溶液并将残余物通过使用以下条件的制备型HPLC纯化：柱:Atlantis制备型T3OBD柱,19x 250mm,10um；流动相A:水(+20mmol/L的NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:20mL/min；梯度:0％B至14％B,20min；检测器:254/220nm；保留时间:11.50min；得到标题化合物78，其为无色固体(3.7mg,3％)：1H NMR(300MHz,D2O)δ8.12(s,2H),7.65(s,2H),6.23(d,J＝20.7Hz,2H),5.52-5.22(m,4H),4.36(d,J＝9.3Hz,2H),3.47(dd,J＝13.9,3.3Hz,2H),3.08(dd,J＝13.8,7.3Hz,2H)；19F NMR(282MHz,D2O)δ-196.79；31P NMR(121MHz,D2O)δ7.98；LC/MS(ESI,m/z)：[(M-2NH3-1)]-＝659.0
生物学测定
使用THP1-Dualtm细胞测量本申请所述化合物的STING途径激活。这些细胞是THP1单核细胞，其已被修饰为NFκB途径(通过诱导分泌的胚胎碱性磷酸酶(SEAP)表达)和IRF途径(通过诱导分泌的荧光素酶(LUCIA))的报道分子(reporter)。这两种途径均由这些细胞中的STING激动剂激活。
将THP1Dualtm细胞(从Invivogen获得)维持在细胞生长培养基中，其包含洛斯维·帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute,RPMI)培养基、10％胎牛血清(FCS)、100U/ml Pen/Strep、2mM L-glut、10mM Hepes和1mM丙酮酸钠。在测定之前，将细胞转移至包含RPMI、5％FCS、100U/ml Pen/Strep、2mM L-glut、10mM Hepes和1mM丙酮酸钠的测定培养基中。然后计数细胞并通过台盼蓝拒染测定法评价活力。
将化合物溶于水或DMSO中，这取决于例如它们在水或DMSO中的溶解度。然后将化合物在测定培养基中稀释，并以25μL部分接种到384孔组织培养板的孔中。然后将细胞添加至25μL测定培养基中，得到最终细胞浓度为每孔80,000个细胞。
对于每组化合物，制备两个板：一个板经受24小时的测定持续时间，一个板经历48小时的测定持续时间。将板在各自的测定持续时间内在37℃，5％CO2温育。
为了进行分泌的胚胎碱性磷酸酶报道分子，将10μL细胞上清液与90μL QUANTI-Blue在平底384孔板中混合。将板在37℃温育1-2小时。使用设定在620nm的分光光度计测量SEAP活性。在分泌的荧光素酶(即Lucia)测定中，铺板10μL THP1-BlueTM WASG细胞上清液，然后添加50μL Quanti LUC溶液。然后测量孔的发光。
下表2描述了使用上述操作测定的化合物的生物学数据。
表2
还可使用例如WO 2015/077354中描述的操作测定化合物。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改。因此，其它实施方案在所附权利要求的范围内。

Claims (276)

1.式(A)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A和B各自独立选自式(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
X和X’各自独立选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHF、CF2、CH2O、OCH2、CH2CH2、CH＝CH、NR3和N(O-)R3；
G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳；或为C(RG1A)(RG1B)；
G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳；或为C(RG2A)(RG2B)；
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素(例如F)、-CN、-NO2、-N3、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、--C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-+NRb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRd1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1、-NRd1S(O)2NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6各自独立选自O、S和N-R3；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1、S-；和-NRb1Rc1；
R1A和R1B各自独立选自H；卤素；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；和C3-5环烷基，其任选取代有1-4个独立选择的C1-4烷基；或R1A和R1B与其各自附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或杂环基，其包括4-5个环原子，其中1-2(例如1)个环原子独立选自氮和氧(例如氧杂环丁烷)，其中所述C3-5环烷基或杂环基环可各自任选取代有1-4独立选择的C1-4烷基；
R2A和R2B各自独立选自H；卤素；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；和C3-5环烷基，其任选取代有1-4个独立选择的C1-4烷基；或R2A和R2B与其各自附接的碳原子一起形成C3-5环烷基或杂环基，其包括4-5个环原子，其中1-2(例如1)个环原子独立选自氮和氧(例如氧杂环丁烷)，其中所述C3-5环烷基或杂环基环可各自任选取代有1-4独立选择的C1-4烷基，
Z1为N或C-R4；
Z1’为N或C-H；
Z2为N或C-R4’；
Z2’为N或C-H；
Z3为N-R3或C-R4；
Ra1每次出现时独立选自：
●C1-10烷基，其任选取代有1-3个RA；
●C1-10卤代烷基，其任选取代有1-3个RA；
●C2-10烯基，其任选取代有1-3个RB,
●C2-10炔基，其任选取代有1-3个RB,
●C3-10环烷基，其任选取代有1-5个RC；
●(C3-10环烷基)-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基作为附接点，并且其中所述C3-10环烷基，其任选取代有1-5个RC；
●杂环基，包括3-10个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；
●(如上所定义的杂环基)-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基作为附接点，并且其中所述杂环基任选取代有1-5个RC；
●C6-10芳基，其任选取代有1-5个RD；
●杂芳基，包括5-10个环原子，其中1-4个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RD；且
●(如上所述的杂芳基)-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基作为附接点，并且其中所述杂芳基任选取代有1-5个RD；
R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)ORa1、-OC(O)H、--C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)；
RG1A、RG1B、RG1A、RG1B、R4、R4’、R5、R6和R6’每次出现时独立选自：H；Ra1；卤素、-CN、-NO2、-N3、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、--C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRd1C(＝NRe1)NRb1Rc1、-NRb1Rc1、-N+Rb1Rc1Rd1、-NRd1C(O)H、-NRd1C(O)Ra1、-NRc1C(O)ORa1、-NRd1C(O)NRb1Rc1、-NRd1S(O)Ra1、-NRd1S(O)2Ra1、-NRd1S(O)2NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
RA每次出现时独立选自：-CN；-OH；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)O(C1-6烷基)；和-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
RB每次出现时独立选自：卤素；-CN；-OH；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)O(C1-6烷基)；和-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
RC每次出现时独立选自：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；卤素；-CN；-OH；氧代；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；-C(O)(C1-6烷基)；-C(O)OH；-C(O)O(C1-6烷基)；和-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
RD每次出现时独立选自：
●C1-6烷基，其任选取代有1-2个独立选自以下的取代基：-OH、C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
●C1-4卤代烷基；
·C2-4烯基；
●C2-4炔基；
●卤素；
●-CN；
●-NO2；
●-N3；
●-OH；
●C1-6烷氧基；
●C1-6卤代烷氧基；
●-C(O)NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；
●-SO2NRR’，其中R’和R”各自独立选自H和C1-4烷基；
●-C(O)(C1-6烷基)；
●-C(O)OH；
●-C(O)O(C1-6烷基)；
●-SO2(C1-6烷基),
●-NR”R”’，其中R”和R”’各自独立选自H、C1-4烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)和-C(O)O(C1-6烷基)；
●(C3-10环烷基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述C3-10环烷基任选取代有1-5个独立选择的C1-4烷基；
●(如上所定义的杂环基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述杂环基任选取代有1-5个独立选择的C1-4烷基；
●(苯基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述苯基任选取代有1-5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-SCH3、-OCF3、-NO2、-N3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-SO2(CH3)和环丙基；
●(如上所述的杂芳基)-(CH2)0-2，其中所述CH2(当存在时)作为附接点，并且其中所述苯基任选取代有1-5个独立选自以下的取代基：卤素、C1-4烷基、-CF3、-OCH3、-SCH3、-OCF3、-NO2、-N3、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-SO2(CH3)和环丙基；且
条件是X2、X3、X4和X6中至少一个为N-R3；且进一步条件是所述化合物不为：
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(B)：
3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物具有式(I)：
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中直接附接至的碳X1具有(R)-构型。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中直接附接至的碳X1具有(S)-构型。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中直接附接至的碳X5具有(R)-构型。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中直接附接至的碳X5具有(S)-构型。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X和X’各自为O。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳。
11.权利要求1的化合物，其中X和X’各自为O，G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳；或为C(RG1A)(RG1B)；G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳，且所述化合物具有式(A’)：
12.权利要求11的化合物，其中X和X’各自为O,G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳；或为C(RG1A)(RG1B)；G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳，且所述化合物具有式(B’)：
13.权利要求1的化合物，其中X和X’各自为O，G1为键，其连接(i)直接附接至X2的碳和(ii)直接附接至C(R2A)(R2B)(X6)的碳；或为C(RG1A)(RG1B)；G2为键，其连接(i)直接附接至X4的碳和(ii)直接附接至C(R1A)(R1B)(X3)的碳，且所述化合物具有式(I-A)：
14.权利要求1-14中任一项的化合物，其中A和B各自独立选自：
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
18.权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述化合物具有下式：
19.权利要求1-16和18中任一项的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
20.权利要求1-16、18和19中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
21.权利要求1-16、18和19中任一项的化合物，其中R5为-OH。
22.权利要求21的化合物，其中R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
23.权利要求1-17中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
24.权利要求1-17和23中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X1为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1；或X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中X1为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1；或X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中X1为-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中X1为-F、-OH或-ORa1。
29.权利要求1-28中任一项的化合物，其中X1为-F或-OH。
30.权利要求1-26中任一项的化合物，其中X1为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
31.权利要求1-26和30中任一项的化合物，其中X1为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
32.权利要求1-26、30和31中任一项的化合物，其中X1为-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中X1为-OH。
34.权利要求1-25中任一项的化合物，其中X1为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1；或X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。
35.权利要求1-25和34中任一项的化合物，其中X1为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1；或X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1；或X1为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)；或X1为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F))。
36.权利要求1-25、34和35中任一项的化合物，其中X1为H或卤素(例如F)。
37.权利要求1-29和34-36中任一项的化合物，其中X1为卤素(例如F)。
38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中X5为H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1；或X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。
39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中X5为H、-OH、-ORa1,、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1；或X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
40.权利要求1-39中任一项的化合物，其中X5为-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
41.权利要求1-40中任一项的化合物，其中X5为-F、-OH或-ORa1。
42.权利要求1-41中任一项的化合物，其中X5为-F或-OH。
43.权利要求1-39中任一项的化合物，其中X5为-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
44.权利要求1-39和43中任一项的化合物，其中X5为-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
45.权利要求1-39、43和44中任一项的化合物，其中X5为-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
46.权利要求1-45中任一项的化合物，其中X5为-OH。
47.权利要求1-38中任一项的化合物，其中X5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1；或X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1或-S(O)2NRb1Rc1。
48.权利要求1-38和47中任一项的化合物，其中X5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1；或X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1；或X5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)；或X5为C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F))。
49.权利要求1-39、47和48中任一项的化合物，其中X5为H或卤素(例如F)。
50.权利要求1-42和46-49中任一项的化合物，其中X5为卤素(例如-F)。
51.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；或X1和X5各自独立选自：-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1。
52.权利要求1-24和51中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：H、-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1；或X1和X5各自独立选自：-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRb1Rc1、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1。
53.权利要求1-24、51和52中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-F、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1。
54.权利要求1-24和51-53中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-F、-OH和-ORa1。
55.权利要求1-24和51-54中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：-F和-OH。
56.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：-OH、-ORa1、-SH、-SRa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1。
57.权利要求1-24和56中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1。
58.权利要求1-24、56和57中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
59.权利要求1-24和51-57中任一项的化合物，其中X1和X5各自为-OH。
60.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；或X1和X5各自独立选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1。
61.权利要求1-24和60中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1；或X1和X5各自独立选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN或-S(O)2Ra1；或X1和X5各自独立选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F)；或X1和X5各自独立选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如F))。
62.权利要求1-24和59-61中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：H和卤素(例如F)。
63.权利要求1-24和59-62中任一项的化合物，其中X1和X5各自为独立选择的卤素(例如-F)。
64.权利要求1-24和59-63中任一项的化合物，其中X1和X5相同(例如X1和X5两者均为-OH；或X1和X5两者均为卤素(例如X1和X5两者均为-F)；或X1和X5两者均为-ORa1，其中Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
65.权利要求1-24和59-63中任一项的化合物，其中X1和X5不同(例如X1和X5中的一个可为-OH，且另一个可为卤素(例如-F)；或X1和X5中的一个可为-OH，且另一个可为-ORa1，其中Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基；或X1和X5中的一个可为-ORa1，其中Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基，且另一个可为卤素(例如-F))。
66.权利要求1-65中任一项的化合物，其中X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)。
67.权利要求1-66中任一项的化合物，其中X2、X3、X4和X6中的两个(例如X2和X4；或X3和X6)为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
68.权利要求1-67中任一项的化合物，其中L1为
69.权利要求1-68中任一项的化合物，其中Y1为-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S-。
70.权利要求1-69中任一项的化合物，其中Y1为-OH、-ORa1或O-。
71.权利要求1-69中任一项的化合物，其中Y1为SH或S-。
72.权利要求71的化合物，其中L1具有RP构型。
73.权利要求71的化合物，其中L1具有SP构型。
74.权利要求1-73中任一项的化合物，其中L2为
75.权利要求1-74中任一项的化合物，其中Y2为-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S-。
76.权利要求1-75中任一项的化合物，其中Y2为-OH、-ORa1或O-。
77.权利要求1-75中任一项的化合物，其中Y2为SH或S-。
78.权利要求77的化合物，其中L2具有RP构型。
79.权利要求的化合物77，其中L2具有SP构型。
80.权利要求1-79中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H和/或R2A和R2B各自为H。
81.权利要求1-80中任一项的化合物，其中R3、Rb1、Rc1、Rd1和Re1每次出现时(或Rb1和Rc1每次出现时；或Rc1和Rd1每次出现时；或R3每次出现时；或Re1每次出现时)独立选自：H；Ra1；-C(O)H、-C(O)Ra1、--C(O)NRR’，其中R和R’各自独立选自H和C1-4烷基，其任选取代有1-3个RA；-C(O)ORa1、-OC(O)H、-S(O)Ra1和-S(O)2Ra1；或
Rb1和Rc1与各自附接的氮原子一起形成杂环基，包括3-10(例如3-6、4-6、5-6)个环原子，其中所述1-3个环原子独立选自氮、氧和硫，并且任选取代有1-5个RC；(例如氮杂环丁基、吗啉代、哌啶基)。
82.权利要求1的化合物，其中
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1和-OC(O)NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
83.权利要求43的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
84.权利要求82或83的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
85.权利要求82-84中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
86.权利要求82-84中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
87.权利要求82-86中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
88.权利要求82-87中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
89.权利要求82-88中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH或-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
90.权利要求82-89中任一项的化合物，其中X1和X5各自为-OH。
91.权利要求82-90中任一项的化合物，其中X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
92.权利要求82-91中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
93.权利要求82-91中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为SH或S-。
94.权利要求93的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
95.权利要求93的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
96.权利要求82-95中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
97.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X21和X41各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X31和X61为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
98.权利要求97的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
99.权利要求97或98的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
100.权利要求97-99中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
101.权利要求97-99中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
102.权利要求97-101中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
103.权利要求97-102中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
104.权利要求97-103中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
105.权利要求97-104中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
106.权利要求97-105中任一项的化合物，其中X1和X5各自为-OH。
107.权利要求97-106中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
108.权利要求97-106中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为S-。
109.权利要求108的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
110.权利要求108的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
111.权利要求97-110中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
112.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X31和X61各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X21和X41为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
113.权利要求112的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
114.权利要求112或113的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
115.权利要求112-114中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
116.权利要求112-114中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
117.权利要求112-116中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
118.权利要求112-117中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
119.权利要求112-118中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1。
120.权利要求112-119中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
121.权利要求112-120中任一项的化合物，其中X1和X5各自为-OH。
122.权利要求112-121中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
123.权利要求112-121中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为S-。
124.权利要求123的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
125.权利要求123的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
126.权利要求112-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
127.权利要求1的化合物，其中
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
128.权利要求85的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
129.权利要求127或128的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
130.权利要求127-129中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
131.权利要求127-129中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
132.权利要求127-131中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
133.权利要求127-132中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
134.权利要求127-133中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H)。
135.权利要求127-134中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H)。
136.权利要求127-135中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H和卤素(例如F)。
137.权利要求127-136中任一项的化合物，其中X1和X5各自为独立选择的卤素(例如F)。
138.权利要求127-137中任一项的化合物，其中X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
139.权利要求127-138中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
140.权利要求127-138中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为SH或S-。
141.权利要求140的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
142.权利要求140的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
143.权利要求127-142中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
144.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X21和X41各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X31和X61为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
145.权利要求144的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i).；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
146.权利要求144或145的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
147.权利要求144-146中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
148.权利要求144-146中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
149.权利要求144-148中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
150.权利要求144-149中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
151.权利要求144-150中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H)。
152.权利要求144-151中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H)。
153.权利要求144-152中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H和卤素(例如F)。
154.权利要求144-153中任一项的化合物，其中X1和X5各自为独立选择的卤素(例如F)。
155.权利要求144-154中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
156.权利要求144-154中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为S-。
157.权利要求156的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
158.权利要求156的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
159.权利要求144-158中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
160.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN、-C(O)H、-C(O)Ra1、-C(O)NRc1Rd1、-C(O)OH、-C(O)ORa1、-C(＝NRe1)NRb1Rc1、-S(O)Ra1、-S(O)NRb1Rc1、-S(O)2Ra1和-S(O)2NRb1Rc1；
X31和X61各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X21和X41为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
161.权利要求160的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
162.权利要求160或161的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
163.权利要求160-162中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
164.权利要求160-162中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
165.权利要求160-164中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
166.权利要求160-165中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
167.权利要求160-166中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)、卤素(例如F)、-CN和-S(O)2Ra1(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H)。
168.权利要求160-167中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和卤素(例如F)(在某些实施方案中，X1和X5各自不为H)。
169.权利要求160-168中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自H和卤素(例如F)。
170.权利要求160-169中任一项的化合物，其中X1和X5各自为卤素(例如F)。
171.权利要求160-170中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
172.权利要求160-171中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为S-。
173.权利要求172的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
174.权利要求172的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
175.权利要求160-174中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
176.权利要求1的化合物，其中
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
177.权利要求176的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
178.权利要求176或177的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
179.权利要求176-178中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
180.权利要求176-178中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
181.权利要求176-180中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
182.权利要求176-181中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
183.权利要求176-182中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
184.权利要求中任一项的化合物176-183，其中X1和X5各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH(在某些实施方案中，X1和X5中的一个为卤素(例如-F)，且另一个为-OH)。
185.权利要求176-184中任一项的化合物，其中X2、X3、X4和X6中的两个为N-R3(例如N-H)，且其它为O。
186.权利要求176-185中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
187.权利要求176-185中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为SH或S-。
188.权利要求187的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
189.权利要求187的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
190.权利要求176-189中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
191.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X21和X41各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X31和X61为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
192.权利要求191的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
193.权利要求191或192的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
194.权利要求191-193中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
195.权利要求191-193中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
196.权利要求191-195中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
197.权利要求191-196中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
198.权利要求191-197中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
199.权利要求191-198中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH(在某些实施方案中，X1和X5中的一个为卤素(例如-F)，且另一个为-OH)。
200.权利要求191-199中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
201.权利要求191-200中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为S-。
202.权利要求201的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
203.权利要求201的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
204.权利要求97-110中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
205.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
其中，
X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH、-ORa1、-OC(O)H、-OC(O)Ra1或-OC(O)NRb1Rc1；
X31和X61各自为独立选择的N-R3(例如N-H)；
X21和X41为O；
L1为
L2为
Y1和Y2各自独立选自-OH、-ORa1、O-、-SH、-SRa1或S；且
A和B各自独立选自：
206.权利要求205的化合物，其中A具有式(i)，且B具有式(ii)；或A具有式(ii)，且B具有式(ii)；或A具有式(i)，且B具有式(i)；或A具有式(ii)，且B具有式(i)。
207.权利要求205或206的化合物，其中Z1每次出现时为N，且Z1’为N。
208.权利要求205-207中任一项的化合物，其中R5为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4和/或R6为H；或R4不为H，且R6为H)。
209.权利要求205-207中任一项的化合物，其中R5为-OH,和R6为H(例如在某些实施方案中，R4为H；在其它实施方案中，R4不为H)。
210.权利要求205-209中任一项的化合物，其中Z2每次出现时为N，Z2’为N，且Z3为N-R3(例如N-H)。
211.权利要求205-210中任一项的化合物，其中R6’为-NRb1Rc1(例如-NH2或-NHRc1；例如在某些实施方案中，R4’为H；在其它实施方案中，R4’不为H)。
212.权利要求205-211中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自卤素(例如-F)、-OH,和-ORa1(例如Ra1可为C1-10烷基，例如C1-4烷基)。
213.权利要求205-212中任一项的化合物，其中X1和X5各自独立选自：卤素(例如-F)和-OH(在某些实施方案中，X1和X5中的一个为卤素(例如-F)，且另一个为-OH)。
214.权利要求205-213中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为O-。
215.权利要求205-213中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自为S-。
216.权利要求215的化合物，其中L1和L2两者均具有RP构型或两者均具有SP构型。
217.权利要求215的化合物，其中L1和L2中的一个具有RP构型，且另一个具有SP构型。
218.权利要求205-217中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自为H，且R2A和R2B各自为H。
219.权利要求1的化合物，其中所述化合物为表1中所述的化合物。
220.一种药物组合物，其包含权利要求1-219中任一项的化合物或盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
221.一种调节STING活性的方法，所述包括使STING与权利要求1-219中任一项的化合物接触。
222.权利要求的方法221，其中所述调节包括激动STING。
223.权利要求221或222中任一项的方法，其在体外进行。
224.权利要求223的方法，其中所述方法包括使包含一种或多种含有STING的细胞的样品与所述化合物接触。
225.权利要求224的方法，其中一种或多种细胞中的至少一种是先天免疫细胞(例如肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和天然杀伤细胞)。
226.权利要求225的方法，其中所述接触诱导足以杀死一种或多种癌细胞中的至少一种的免疫应答。
227.权利要求226的方法，其中所述样品进一步包含一种或多种癌细胞(例如其中所述癌症选自黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌)。
228.权利要求221的方法，其在体内进行。
229.权利要求228的方法，其中所述方法包括向患有疾病的受试者施用化合物，其中受抑制或受损的STING信号传导有助于所述疾病的病理学和/或症状和/或进展。
230.权利要求229的方法，其中所述受试者为人。
231.权利要求229的方法，其中所述疾病为癌症。
232.权利要求231的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌。
233.权利要求231或232的方法，其中所述癌症为难治性癌症。
234.权利要求229的方法，其中所述化合物与一种或多种其它癌症疗法组合施用。
235.权利要求234的方法，其中所述一种或多种其它癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合。
236.权利要求235的方法，其中化学疗法包括施用一种或多种其它化学治疗剂。
237.权利要求236的方法，其中所述一种或多种其它化学治疗剂选自烷化剂(例如顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如硫唑嘌呤和/或巯嘌呤)；萜类化合物(例如长春花生物碱和/或紫杉烷；例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛，紫杉酚、紫杉醇和/或多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如I型拓扑异构酶抑制剂和/或2型拓扑异构酶抑制剂；例如喜树碱，诸如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如放线菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如促黄体激素释放激素激动剂；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿特立单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、Bretuximab vedotin、卡那单抗、西妥昔单抗、Ceertolizumab pegol、达利珠单抗、地诺单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗和/或曲妥珠单抗)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；免疫检查点抑制剂，靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155(例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
238.权利要求229-237中任一项的方法，其中所述化合物在肿瘤内施用。
239.一种治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的权利要求1-219中任一项的化合物或权利要求220的药物组合物。
240.权利要求239的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌。
241.权利要求239或240的方法，其中所述癌症为难治性癌症。
242.权利要求239的方法，其中所述化合物与一种或多种其它癌症疗法组合施用。
243.权利要求242的方法，其中所述一种或多种其它癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合。
244.权利要求243的方法，其中化学疗法包括施用一种或多种其它化学治疗剂。
245.权利要求244的方法，其中所述一种或多种其它化学治疗剂选自烷化剂(例如顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如硫唑嘌呤和/或巯嘌呤)；萜类化合物(例如长春花生物碱和/或紫杉烷；例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛，紫杉酚、紫杉醇和/或多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如I型拓扑异构酶抑制剂和/或2型拓扑异构酶抑制剂；例如喜树碱，诸如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如放线菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如促黄体激素释放激素激动剂；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿特立单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、Bretuximab vedotin、卡那单抗、西妥昔单抗、Ceertolizumab pegol、达利珠单抗、地诺单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗和/或曲妥珠单抗)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；免疫检查点抑制剂，靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155(例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
246.权利要求239-245中任一项的方法，其中所述化合物在肿瘤内施用。
247.一种诱导有此需要的受试者中免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-219中任一项的化合物或权利要求220的药物组合物。
248.权利要求247的方法，其中所述受试者患有癌症。
249.权利要求248的方法，其中所述受试者已经历和/或正在经历和/或将经历一种或多种癌症疗法。
250.权利要求248的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌。
251.权利要求250的方法，其中所述癌症为难治性癌症。
252.权利要求247的方法，其中所述免疫应答为先天性免疫应答。
253.权利要求252的方法，其中所述至少一种或多种其它癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合。
254.权利要求253的方法，其中化学疗法包括施用一种或多种其它化学治疗剂。
255.权利要求254的方法，其中所述一种或多种其它化学治疗剂选自烷化剂(例如顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如硫唑嘌呤和/或巯嘌呤)；萜类化合物(例如长春花生物碱和/或紫杉烷；例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛，紫杉酚、紫杉醇和/或多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如I型拓扑异构酶抑制剂和/或2型拓扑异构酶抑制剂；例如喜树碱，诸如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如放线菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如促黄体激素释放激素激动剂；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿特立单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、Bretuximab vedotin、卡那单抗、西妥昔单抗、Ceertolizumab pegol、达利珠单抗、地诺单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗和/或曲妥珠单抗)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；免疫检查点抑制剂，靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155(例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
256.一种诱导有此需要的受试者中依赖性I型干扰素产生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-219中任一项的化合物或权利要求220的药物组合物。
257.权利要求256的方法，其中所述受试者患有癌症。
258.权利要求257的方法，其中所述受试者已经历和/或正在经历和/或将经历一种或多种其它癌症疗法。
259.权利要求257的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌。
260.权利要求259的方法，其中所述癌症为难治性癌症。
261.权利要求258的方法，其中所述一种或多种其它癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合。
262.权利要求261的方法，其中所述一种或多种其它化学疗法中的至少一种为化学疗法。
263.权利要求262的方法，其中化学疗法包括施用一种或多种其它化学治疗剂。
264.权利要求263的方法，其中所述一种或多种其它化学治疗剂选自烷化剂(例如顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如硫唑嘌呤和/或巯嘌呤)；萜类化合物(例如长春花生物碱和/或紫杉烷；例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛，紫杉酚、紫杉醇和/或多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如I型拓扑异构酶抑制剂和/或2型拓扑异构酶抑制剂；例如喜树碱，诸如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如放线菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如促黄体激素释放激素激动剂；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿特立单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、Bretuximab vedotin、卡那单抗、西妥昔单抗、Ceertolizumab pegol、达利珠单抗、地诺单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗和/或曲妥珠单抗)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；免疫检查点抑制剂，靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155(例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
265.一种治疗疾病的方法，其中受抑制或受损的STING信号传导有助于所述疾病的病理学和/或症状和/或进展，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的权利要求1-219中任一项的化合物或权利要求220的药物组合物。
266.一种治疗方法，包括向患有疾病的受试者施用有效量的权利要求1-219中任一项的化合物或权利要求220的药物组合物，其中受抑制或受损的STING信号传导有助于所述疾病的病理学和/或症状和/或进展。
267.一种治疗方法，包括向受试者施用权利要求1-219中任一项的化合物或权利要求220的药物组合物，其中所述化合物或组合物以有效治疗疾病的量施用，其中受抑制或受损的STING信号传导有助于所述疾病的病理学和/或症状和/或进展，由此治疗所述疾病。
268.权利要求265-267中任一项的方法，其中所述疾病为癌症。
269.权利要求268的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、神经母细胞瘤、浆细胞肿瘤、肾母细胞瘤或肝细胞癌。
270.权利要求268或269的方法，其中所述癌症为难治性癌症。
271.权利要求265-270中任一项的方法，其中所述化合物与一种或多种其它癌症疗法组合施用。
272.权利要求271的方法，其中所述一种或多种其它癌症疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合。
273.权利要求272的方法，其中化学疗法包括施用一种或多种其它化学治疗剂。
274.权利要求273的方法，其中所述一种或多种其它化学治疗剂选自烷化剂(例如顺铂、卡铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如硫唑嘌呤和/或巯嘌呤)；萜类化合物(例如长春花生物碱和/或紫杉烷；例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨和/或长春地辛，紫杉酚、紫杉醇和/或多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如I型拓扑异构酶抑制剂和/或2型拓扑异构酶抑制剂；例如喜树碱，诸如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如放线菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如促黄体激素释放激素激动剂；例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿特立单抗、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、Bretuximab vedotin、卡那单抗、西妥昔单抗、Ceertolizumab pegol、达利珠单抗、地诺单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、伊匹单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗和/或曲妥珠单抗)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；抗蠕虫剂；免疫检查点抑制剂，靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、白细胞介素-2(IL-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、淋巴细胞激活基因3蛋白(LAG3)、MHC II类-LAG3、4-1BB-4-1BB配体、OX40-OX40配体、GITR、GITR配体-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配体、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配体、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白包括BTNL2、Siglec家族、TIGIT和PVR家族成员、KIR、ILT和LIR、NKG2D和NKG2A、MICA和MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂酰丝氨酸、TIM3、磷脂酰丝氨酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神经毡蛋白、CD160、CD30和CD155(例如CTLA-4或PD1或PD-L1)。
275.权利要求265-274中任一项的方法，其中所述化合物在肿瘤内施用。
276.权利要求229-275中任一项的方法，其中所述方法进一步包括鉴定受试者。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
MX2018001814A (es) 2015-08-13 2018-05-07 Merck Sharp & Dohme Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon.
MY194058A (en) * 2016-01-11 2022-11-10 Innate Tumor Immunity Inc Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
AU2017233068C1 (en) 2016-03-18 2023-05-25 Immune Sensor, Llc Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
AU2017293781B2 (en) 2016-07-06 2022-12-22 Invox Pharma Limited Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
KR102497742B1 (ko) 2016-08-30 2023-02-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 약물 전달 조성물 및 그의 용도
CR20190168A (es) 2016-10-04 2019-05-17 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
KR20240135066A (ko) 2017-04-13 2024-09-10 사이로파 비.브이. 항-sirp 알파 항체
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11259980B2 (en) 2017-07-31 2022-03-01 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Soft inflatable exosuit for knee rehabilitation
MA49773A (fr) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Combinaisons d'antagonistes de pd-1 et d'agonistes de sting benzo[b
EP3661498A4 (en) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] THIOPHEN STING ANTAGONISTS FOR CANCER TREATMENT
CN111263767B (zh) 2017-08-30 2023-07-18 北京轩义医药科技有限公司 作为干扰素基因调节剂的刺激剂的环状二核苷酸
WO2019046496A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
US11638716B2 (en) 2017-08-31 2023-05-02 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
WO2019051488A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
US11707531B2 (en) 2017-09-11 2023-07-25 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
MX2020002882A (es) 2017-09-14 2020-10-05 Janssen Biopharma Inc Fosforamiditas de nucleósido modificado.
US11660311B2 (en) * 2017-10-10 2023-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
AU2018364708A1 (en) 2017-11-10 2020-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds, and methods of making and using
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3505527A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-03 Invivogen Cyclic dinucleotides for cytokine induction
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3762397B1 (en) * 2018-03-08 2024-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019180683A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
TWI793294B (zh) 2018-04-03 2023-02-21 美商默沙東有限責任公司 Sting促效劑化合物
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
MA52754A (fr) 2018-05-25 2021-04-14 Incyte Corp Composés hétérocycliques tricycliques en tant qu'activateurs de sting
TW202030199A (zh) * 2018-07-17 2020-08-16 美商健生生物科技公司 作為ｓｔｉｎｇ促效劑之環狀二核苷酸
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI717804B (zh) 2018-08-16 2021-02-01 日商衛材R&D企管股份有限公司 化合物之鹽及其晶體
US20220008549A1 (en) 2018-09-06 2022-01-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel cyclic dinucleotide derivative and antibody-drug conjugate thereof
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
AU2019344398B2 (en) 2018-09-21 2022-09-22 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Cyclic dinucleotide analogue, pharmaceutical composition thereof, and application
AU2019371206A1 (en) 2018-10-29 2021-05-27 Venenum Biodesign, LLC Novel sting agonists
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
WO2020089815A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Antibody conjugates comprising sting agonist
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
KR20210099065A (ko) * 2018-12-04 2021-08-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 시클릭 디뉴클레오티드의 제조 방법
US12060384B2 (en) 2019-02-05 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of 1,2,5-tri-o-benzoyl-3-dibenzylamino-3-deoxyribose as intermediate for producing 3′-amino-3′-deoxyadenosine and 3′-amino-3′-deoxyguanosine and the protected derivatives thereof
MX2021013657A (es) 2019-05-10 2022-02-21 Takeda Pharmaceuticals Co Conjugados de anticuerpo y farmaco.
CN114340680A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 坦博公司 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途
WO2021067644A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021132589A1 (ja) 2019-12-26 2021-07-01 国立大学法人東海国立大学機構 ポリヌクレオチド及び医薬組成物
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CA3168368A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Masayuki Ishizaki Antibody-drug conjugate including novel cyclic dinucleotide derivative
TW202200136A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 癌治療方法
US20230158057A1 (en) * 2020-04-21 2023-05-25 Duke University Compositions and methods for the treatment of pain
WO2021228832A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Erytech Pharma Red cell extracellular vesicles (rcevs) containing cargoes and methods of use and production thereof
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
CN116056765A (zh) 2020-08-07 2023-05-02 坦伯公司 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途
TW202227479A (zh) 2020-09-02 2022-07-16 日商第一三共股份有限公司 新穎內－β－Ｎ－乙醯葡萄糖胺苷酶
US20240277751A1 (en) * 2020-10-15 2024-08-22 The Regents Of The University Of Michigan Crystalline polymorphic forms of sting agonists associated with metal ions capable of modulating an immune response
KR102466750B1 (ko) 2020-10-23 2022-11-15 아주대학교산학협력단 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
US20230390409A1 (en) 2020-10-30 2023-12-07 Avacta Life Sciences Limited Fap-activated serum extended half-life therapeutic conjugates
AU2021374958A1 (en) 2020-11-09 2023-06-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
EP4365288A1 (en) 2021-06-30 2024-05-08 Kyowa Kirin Co., Ltd. Polynucleotide and medicinal composition
IL315341A (en) 2022-03-02 2024-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd A method for producing a molecule containing Fc

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050203051A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 David Karaolis Method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
WO2014179335A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
NZ537686A (en) 2002-06-20 2007-01-26 Nippon Suisan Kaisha Ltd A beta2 agonist prodrug having reduced side effects
WO2013185052A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
EA201590396A1 (ru) 2012-12-13 2015-12-30 Адуро Биотек, Инк. Композиция, содержащая циклические пуриновые динуклеотиды с определенной стереохимией, и способ ее получения и применения
EP3653637A1 (en) 2013-05-18 2020-05-20 Aduro BioTech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon genes"-dependent signalling
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
KR20160065858A (ko) 2013-10-21 2016-06-09 드렉셀유니버시티 만성 b형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 스팅 효능제의 사용
EP3071209A4 (en) 2013-11-19 2017-08-16 The University of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
US20150144176A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Photovoltaic power balancing and differential power processing
US9315523B2 (en) 2013-12-06 2016-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Cyclic dinucleosides
JP6462006B2 (ja) 2014-06-04 2019-01-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｓｔｉｎｇのモジュレーターとしての環式ジヌクレオチド
EP3233191A1 (en) 2014-12-16 2017-10-25 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
CN107148424B (zh) 2014-12-16 2021-01-08 凯拉治疗股份公司 用于诱导细胞因子的环状二核苷酸
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
MX2018001814A (es) 2015-08-13 2018-05-07 Merck Sharp & Dohme Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon.
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
MY194058A (en) * 2016-01-11 2022-11-10 Innate Tumor Immunity Inc Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
AU2017233068C1 (en) 2016-03-18 2023-05-25 Immune Sensor, Llc Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050203051A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 David Karaolis Method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
WO2014179335A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRZEJ GRAJKOWSKI ET AL.: "Convenient Synthesis of a Propargylated Cyclic(3’-5’) Diguanylic Acid and Its "Click" Conjugation to a Biotinylated Azide", 《BIOCONJUGATE CHEM.》 *
FAN ZENG ET AL.: "Synthesis of Cyclic Dinucleotides by an H-phosphonate Method in Solution", 《NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES》 *
YILING LUO ET AL.: "Differential binding of 2’-biotinylated analogs of c-di-GMP with c-di-GMP riboswitches and binding proteins", 《MOL. BIOSYST.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206898A (zh) * 2019-07-25 2022-03-18 百济神州有限公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸

Also Published As

Publication number Publication date
US10604542B2 (en) 2020-03-31
IL260427B (en) 2021-03-25
CA3011528A1 (en) 2017-07-20
US11505571B2 (en) 2022-11-22
CN109451740B (zh) 2022-09-02
EP3402801A1 (en) 2018-11-21
US20190016750A1 (en) 2019-01-17
NZ745066A (en) 2024-05-31
MY194058A (en) 2022-11-10
KR20180097751A (ko) 2018-08-31
US20210147467A1 (en) 2021-05-20
JP6867395B2 (ja) 2021-04-28
MX2018008266A (es) 2019-01-31
US10961270B2 (en) 2021-03-30
CL2018001870A1 (es) 2018-11-30
PE20181330A1 (es) 2018-08-20
AU2017207757A1 (en) 2018-08-23
AU2017207757B2 (en) 2021-05-27
CO2018008196A2 (es) 2018-08-10
EA036421B1 (ru) 2020-11-09
SG11201805888SA (en) 2018-08-30
EA201891565A1 (ru) 2019-01-31
WO2017123669A1 (en) 2017-07-20
BR112018013808A2 (pt) 2018-12-11
JP2019501204A (ja) 2019-01-17
US20200165288A1 (en) 2020-05-28

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