KR20210124344A

KR20210124344A - 3'-아미노-3'-데옥시아데노신 및 3'-아미노-3'-데옥시구아노신의 제조를 위한 중간체로서의 1,2,5-트리-o-벤조일-3-디벤질아미노-3-데옥시리보스 및 그의 보호된 유도체의 합성

Info

Publication number: KR20210124344A
Application number: KR1020217028048A
Authority: KR
Inventors: 창시아 유안; 마이클 앤서니 슈미트; 아드리안 오르티즈; 아만다 제이. 로저스; 제이슨 제이. 주; 수 종민; 미아오 유; 에릭 엠. 시몬스; 슐린 우
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2019-02-05
Filing date: 2020-02-05
Publication date: 2021-10-14
Also published as: EP3921323A1; US20230357306A1; WO2020163415A1; JP2022523141A; CN113423713A

Abstract

본 발명은 일반적으로 STING 효능제로서 유용한 시클릭 디뉴클레오티드의 중간체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

Description

3'-아미노-3'-데옥시아데노신 및 3'-아미노-3'-데옥시구아노신의 제조를 위한 중간체로서의 1,2,5-트리-O-벤조일-3-디벤질아미노-3-데옥시리보스 및 그의 보호된 유도체의 합성

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2019년 2월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 62/801251의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 STING 효능제로서 유용한 시클릭 디뉴클레오티드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

하기 화학식의 화합물 I의 제조에서의 중간체 화합물의 개선된 제조 방법이 개시되어 있다:

화합물 I, 화합물 I을 포함하는 조성물, 및 화합물 I의 대안적 제조 방법이 2018년 1월 30일에 출원된 USSN 15/748685에 개시되어 있으며, 이는 본 양수인에게 양도되었으며 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화합물 I은 다양한 유형의 암의 치료를 위한 특정 항암제와의 조합에 유용할 수 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 8을 제조하는 방법을 제공하며:

,

a) 화합물 1을 벤조일 보호 반응으로 반응시켜 화합물 2를 수득하는 단계:

;

b) 화합물 2를 산화 반응으로 반응시켜 화합물 3을 수득하는 단계:

;

c) 이것을 후속적으로 환원성 아미노화로 반응시켜 화합물 4를 수득하는 단계:

;

d) 화합물 4를 보호 단계에서 약 70℃의 온도에서 용매 중 벤질 보호제 및 염기를 사용하여 반응시켜 하기 화학식의 화합물 5를 수득하는 단계:

;

e) 이것을 후속적으로 탈보호 단계에서 통상의 유기 용매 중 산과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 6 및 7을 수득하는 단계:

; 및

f) 화합물 6 및 7을 유기 용매 중 벤조일 보호 시약 및 염기와 반응시켜 화합물 8을 수득하는 단계:

를 포함한다.

제2 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 15를 제조하는 방법을 제공하며:

,

a) 화합물 8을 보르브뤼겐(Vorbrueggen) 화학을 사용하여 반응시켜 화합물 9를 수득하는 단계:

;

b) 이것을 후속적으로 탈보호하여 하기 화학식의 화합물 10을 수득하는 단계:

;

c) 이것을 후속적으로 보호하여 하기 화학식의 화합물 11 및 12를 수득하는 단계:

;

d) 이것을 벤조일 보호 시약과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 13을 수득하는 단계:

;

e) 화합물 13을 이어서 암모니아와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 14를 수득하는 단계:

;

f) 이것을 후속적으로 수소화시켜 중간체 화합물 15 또는 화합물 15a를 수득하는 단계:

를 포함한다.

제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 22를 제조하는 방법을 제공하며:

,

a) 화합물 8을 보르브뤼겐 화학을 사용하여 반응시켜 하기 화학식의 화합물 16을 수득하는 단계:

;

b) 이것을 가수분해하여 화합물 17을 수득하는 단계:

;

c) 이것을 후속적으로 탈보호하여 하기 화학식의 화합물 18을 수득하는 단계:

;

d) 이것을 이어서 보호하여 하기 화학식의 화합물 19를 수득하는 단계:

;

e) 이것을 이소부티릴 함유 시약을 사용하여 추가로 보호하여 하기 화학식의 화합물 20을 수득하거나:

;

또는 대안적으로, 화합물 19를 반응시켜 화합물 23을 수득하고, 이것을 이소부티릴 함유 시약을 사용하여 추가로 보호하여 화합물 20을 수득하는 단계:

;

f) 이것을 산성 조건 하에 탈보호하여 하기 화학식의 화합물 21을 수득하는 단계:

;

g) 이것을 이어서 수소화시켜 화합물 22를 수득하는 단계:

를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 하기 표에 제시된 바와 같은 신규 중간체 화합물 및 그의 염 및 부분입체이성질체가 제공된다. 화합물이 특정 보호기, 즉 아민 치환기에 대해 Bn 및 알콜 치환기에 대해 TBS를 갖는 것으로 나타나 있지만, 보다 넓은 범위의 보호기가 사용되거나 전혀 사용되지 않을 수 있다. 아민 보호기 (X)의 경우, 보호기는 아미드, 티오아미드, 술폰아미드 카르바메이트, 이민, 포름아미딘, 알킬 (예를 들어, 벤질, 알릴), 포스페이트 및 실릴 화합물로부터 선택될 수 있다. 알콜 보호기 (Y)의 경우, 보호기는 실릴, 알킬 (예를 들어, 알릴 또는 벤질), 알콕시메틸 에테르 (예를 들어, TOM 또는 MOM), 알콕시에틸 에테르 (예를 들어, 시아노에틸) 및 에스테르로부터 선택될 수 있다. 보호기의 이들 목록은 제한하려는 것으로 간주되지 않으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 추가의 보호기를 또한 포함할 것이다.

본 발명의 추가의 측면 및 실시양태는 하기에 상술된다.

본 발명의 제1 측면의 한 실시양태에서, 단계 a)에 화합물 1의 1급 알콜의 벤조일 보호가 개시되며, 여기서 보호는 약 0℃의 온도에서 DCM 중 벤조일 클로라이드 및 피리딘의 사용을 통해 달성된다. 대안적으로, Bz₂O가 벤조일 클로라이드 대신에 사용될 수 있다. 대안적 염기는, 비제한적으로, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 2,6-디메틸피리딘, 이미다졸, 에틸아민을 포함한다. 대안적 용매는, 비제한적으로, MeCN, THF, 톨루엔, EtOAc 및 2-MeTHF를 포함한다.

본 발명의 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 b)에 화합물 2의 2급 알콜의 TEMPO 매개 산화가 개시되며, 23℃에서 MeCN 중 TEMPO [(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실] 및 NBS (N-브로모숙신이미드)를 사용한다. 대안적으로, 4-히드록시 TEMPO가 사용될 수 있다. 산화제 PIDA ((디아세톡시아이오도)벤젠)이 바람직하지만, 대안적 산화제는 비제한적으로 NaClO, Py·SO₃, NCS (N-클로로숙신이미드) 및 PIDA를 포함한다. 대안적 용매는 DCM, THF, 톨루엔, EtOAc 및 2-MeTHF를 포함한다.

본 발명의 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 c)에 환원성 아미노화가 개시되며, 약 10℃에서 TFE/MeCN 중 벤질아민을 사용한 이민 형성이 포함된다. 형성된 이민 용액을 MeCN 중 STAB-H (NaBH(OAc)₃)의 현탁액에 첨가하여 부가물을 형성한다. 벤질아민에 대한 대안적 시약은 하기 제시된 바와 같은 임의의 벤질아민일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:

여기서 R은 알킬, Cl, Br 또는 NO₂이고, n은 0, 1 또는 2이다.

TFE에 대한 대안적 용매는 헥사플루오로이소프로판올일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. Ti(OiPr)4는 TFE의 사용을 대체하기 위한 첨가제로서 사용될 수 있다. 첨가제는 루이스 산 또는 물을 흡수하는 건조제 (예컨대 MgSO4)일 수 있다. STAB-H에 대한 대안적 환원제는 NaBH4 및 NaBH(OCOCF₃)₃일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. MeCN에 대한 대안적 용매는 DCM, THF, 톨루엔, EtOAc 및 2-MeTHF일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 d)에 화합물 4의 벤질 보호가 개시되며, 약 70℃에서 MeCN 중 벤질 브로마이드 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한다. 벤질 브로마이드에 대한 대안적 시약은 벤질 클로라이드일 수 있다. N,N-디이소프로필에틸아민에 대한 대안은 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 이미다졸 또는 에틸아민일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. MeCN에 대한 대안적 용매는 DCM, THF, 톨루엔, EtOAc, 2-MeTHF일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 이 생성물은 또한 벤조일 알데히드 및 NaBH₄를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 e)에 화합물 5의 아세토니드 탈보호가 개시되며, 실온에서 THF 및 톨루엔 중 TsOH 수화물을 사용한다. 대안적 산은 TFA, 아세트산 또는 클로로아세트산, 무기 산 및 통상의 유기 산일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 용매는 물과 함께 임의의 통상의 유기 용매일 수 있다.

본 발명의 제1 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 f)에 벤조일 보호 반응이 개시되며, 실온에서 톨루엔 중 벤조산 무수물, Et₃N, 및 DMAP를 사용한다. 벤조산 무수물에 대한 대안적 시약은 BzCl 및 BzOH일 수 있다. 사용될 수 있는 대안적 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 2,6 디메틸피리딘, 이미다졸 및 에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 대안적 용매는 MeCN, THF, 톨루엔, EtOAc 및 2-MeTHF를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제2 측면의 한 실시양태에서, 단계 a)에 보르브뤼겐 화학이 개시되며, 70℃에서 MeCN 중 HA^Bz, BSA 및 TMSOTf를 사용한다. TMSOTf에 대한 대안적 시약은 TBSOTf 및 SnCl₄일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 대안적 용매는 크실렌, 톨루엔 및 THF를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 첨가제는 DBU일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제2 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 b)에 벤조일 탈보호가 개시되며, 약 60℃에서 KOH 및 MeOH를 사용한다. KOH에 대한 대안은 통상의 무기 염기, 예컨대 NaOH, LiOH, K₂CO₃, Ba(OH)₂ 등일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 용매는 EtOH 및 IPA일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제2 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 c)에 화합물 10의 TBS 보호가 개시되며, PhCF₃ 및 NMP 중 TBSCl 및 이미다졸을 사용한다. 하나의 대안적 조건은 DCM 중 TBSOTf 및 2,6-루티딘을 사용하는 것이다.

본 발명의 제2 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 d)에 보호 단계가 개시되며, 톨루엔 중 BzCl 및 루티딘을 사용한다. BzCl에 대한 대안적 시약은 Bz₂O일 수 있고, 임의의 통상의 유기 염기가 사용될 수 있다. 대안적 용매는 THF, 2-MeTHF, DCM 및 크실렌일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제2 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 f)에 수소화 단계가 개시되며, 수소 압력 하에 DMF 중 PdCl₂ 및 ZnBr₂를 사용한다. PdCl₂는 임의의 가능한 Pd/C로 교체될 수 있다. ZnBr₂에 대한 대안은 TsOH, LiCl, LiBr, 이미다졸 히드로클로라이드, ZnI₂ 또는 ZnCl₂, 다른 전이 금속 염 또는 희토류 금속 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 용매는 THF, 톨루엔, DCM, TFE, AcOH 및 IPAc일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제3 측면의 한 실시양태에서, 단계 a)에 보르브뤼겐 화학이 개시되며, 70℃에서 MeCN 중 HA^Bz, BSA 및 TMSOTf를 사용한다. TMSOTf에 대한 대안적 시약은 TBSOTf 및 SnCl₄일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 대안적 용매는 크실렌, 톨루엔 및 THF를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 첨가제는 DBU일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 b)에 가수분해 반응이 개시되며, 톨루엔 중 물 및 TFA를 사용한다. 대안적 산은 임의의 통상의 무기 산을 포함하고, 사용될 수 있는 대안적 용매는 MeOH, EtOH, THF, 2-MeTHF 및 MeCN을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 c)에 탈보호 단계가 개시되며, 톨루엔 중 수성 KOH를 사용한다. 사용될 수 있는 대안적 염기는 통상의 가용성 무기 염기, 예컨대 수성 LiOH, 수성 NaOH, K₂CO₃ 및 다른 카르보네이트 염기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 d)에 화합물 18의 TBS 보호가 개시되며, 약 100℃에서 PhCF₃ 및 NMP 중 TBSCl 및 이미다졸을 사용한다. 대안적으로, 보호 단계는 DCM 중 TBSOTf 및 2,6-루티딘을 사용할 수 있다.

본 발명의 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 e)에 또 다른 보호 단계가 개시되며, iBuCOCl 및 피리딘을 사용한다. 대안적으로, 이 단계는 염기로서 (iBuCO)₂O 및 트리메틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있다.

본 발명의 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 f)에 화합물 20 중 TBS의 탈보호가 개시되며, 약 23℃에서 물 및 DCM 중 TFA를 사용한다. 대안적으로, 통상의 유기 산 및 통상의 유기 용매가 이용될 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 단계 g)에 수소화 반응이 개시되며, 수소압 하에 THF 중 Pd/C 및 TsOH·H₂O를 사용한다. 대안적으로, 임의의 Pd/C가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 대안적 용매는 MeOH, EtOH, IPA, 톨루엔, DCM 및 IPAc를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

실시예

본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다. 이들 실시예는 제한적이라기 보다는 예시적이며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범주 내에 속하는 다른 실시양태가 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.

용이한 참조를 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.

실험 섹션

일반적: 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 무수 기술을 사용하여 질소 분위기 하에 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 시약은 판매업체로부터 받은 대로 사용하였다. 인용된 수율은 단리된 물질에 대한 것이며, 수분 함량에 대해 보정되지 않았다. 반응물을 GC 또는 역상 HPLC에 의해 시마즈(Shimadzu) 시스템 상에서 이동상으로서 CH₃CN/H₂O/MeOH (0.05% TFA 또는 0.1% NH₄OAc 함유)를 사용하여 모니터링하였다. NMR-스펙트럼은 브루커(Bruker) DRX-600 또는 DRX-500 기기 상에서 기록하였고, 잔류 비중수소화 용매를 참조하였다. 하기 약어를 사용하여 다중도를 설명한다: br = 넓음, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)을 써모 오르비-트랩 디스커버리(Thermo Orbi-trap Discovery) 기기 상에서 기록하였다. 융점은 토마스 후버(Thomas Hoover) 융점 장치를 사용하여 기록하였고, 보정하지 않았다. 잔류 팔라듐 촉매의 정량적 분석을 퍼킨-엘머 옵티마(Perkin-Elmer Optima) 4300 DV ICP-AES 기기를 사용하여 수행하였다.

전체 반응식:

전체 합성 반응식

주요 중간체 8의 합성

아데노신 아자 뉴클레오시드 15의 합성

구아노신 아자 뉴클레오시드 22의 합성

실시예 1

화합물 2의 합성:

N₂ 플러싱된 50 L 반응기에, CH₂Cl₂ (5.0 L)을 첨가하였다. 크실로푸라노스 1 (1.0 kg, LR) 및 피리딘 (0.83 kg, 2.0 당량)을 반응기에 충전하였다. 벤조일 클로라이드 (0.78 kg, 1.05 당량)를 1시간 동안 -10℃에서 반응기에 천천히 첨가하고, TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 반응을 켄칭하였다. 차가운 용액에, 물 (1 kg)을 첨가하였다. 층을 분배하고, 유기 스트림을 시트르산 (3.0 L, 10wt%, 수성), NaHCO₃ (3.0 L, 10wt%, 수성), 및 염수 (2.0 L, 15wt%, 수성)로 세척하였다. 조물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용할 것이다.

실시예 2

화합물 3의 합성:

CH₂Cl₂ (4.0 L) 중 2 (1.0 kg, LR)의 용액을 반응기에 충전하였다. 반응기에 CH₂Cl₂ (2.0 L) 및 물 (2.0 L)을 첨가하였다. 혼합물에, 후속적으로 NaHCO₃ (0.44 kg, 1.0 당량) 및 TEMPO (0.041 kg, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 혼합물에, 온도를 -5 내지 5℃ 사이에서 유지하면서 NBS (0.94 kg, 1.0 당량)를 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 Na₂SO₃ (1.0 L)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 수용액을 CH₂Cl₂ (2.0 L)로 역추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 염수 (2.0 L)로 세척하고, 용매를 MTBE (6.0 L)로 교환하였다. 45℃에서 헵탄 (4.0 L)을 천천히 첨가하여 현탁액을 수득하고, 이것을 15℃로 천천히 냉각시켰다. 고체를 여과하고, MTBE/헵탄 (3.0 L)으로 세척하였다. 고체를 오븐에서 20시간 동안 건조시켜 회백색 고체 (0.60 kg, 61%)을 수득하였다.

실시예 3

화합물 4의 합성:

N₂ 플러싱된 반응기에, MeCN (3.0 L), 3 (1.0 kg, LR), TFE (1.0 L), BnNH₂ (0.44 kg, 1.2 당량)을 이러한 순서로 10℃에서 충전하였다. 6시간 후,

HPLC로 용액 중에 7% 이하의 화합물 3이 존재함을 확인하였다. 용액을 0℃로 즉시 냉각시켰다. 개별 반응기에서, MeCN (5.0 L) 및 STAB (2.17 kg, 3.0 당량)를 첨가하였다. 23℃에서 현탁액에, 이민 용액을 약 1시간 동안 옮겼다. 옮긴 후, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 시트르산 (5.0 L, 5 wt%, 수성) 및 염수 (3.0 L)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 Na₂CO₃ (3.0 L, 15 wt%, 수성)로 세척하고, pH를 7 - 8 사이로 조절하면서 분리하였다. 유기 스트림을 NaHCO₃ (3.0 L, 6wt%, 수성) 및 20 wt% 염수 (3.0 L)로 세척하였다. 배치를 MeCN 용액 (2.0 L)으로 증류하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

화합물 4의 합성을 위한 대안적 조건:

N₂ 플러싱된 반응기에, THF (5.0 L) 및 화합물 3 (1.0 kg, LR)을 충전하였다. Ti(OiPr)₄ (0.78 kg, 0.8 당량)을 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. BnNH₂ (0.44 kg, 1.2 당량)을 충전하고, 혼합물을 2시간 동안 또는 until HPLC로 혼합물 중에 2% 이하의 화합물 3이 남아있음을 확인할 때까지 교반하였다. 또 다른 N₂ 플러싱된 반응기에 THF (5.0 L) 및 STAB (3.63 kg, 5.0 당량)을 충전하였다. 현탁액에 약 1시간 동안 이민 용액을 첨가하였다. 옮긴 후, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 시트르산 (5.0 L, 5 wt%, 수성) 및 염수 (3.0 L)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 Na₂CO₃ (3.0 L, 15 wt%, 수성)로 세척하고, pH를 7 - 8 사이로 조절하면서 분리하였다. 유기 스트림을 NaHCO₃ (3.0 L, 6wt%, 수성) 및 20 wt% 염수 (3.0 L)로 세척하였다. 조 물질의 용매를 MeCN (2.0 L) 용액으로 증류하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용할 것이다.

실시예 4

화합물 5의 합성:

실시예 3으로부터의 용액에, MeCN (0.5 L), DIPEA (1.0 kg, 3.0 당량) 및 BnBr (0.89 kg, 2.0 당량)을 반응기에 첨가하였다. 반응기를 70℃로 7시간 동안 가온하였다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 30분 동안 Et₃N (0.26 kg, 1.0 당량)을 충전하였다. 12시간 후, 용액에 톨루엔 (5.0 L)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 시트르산 (2.0 L/kg, 20 wt%, 수성) 및 20 wt% 염수 (2.0 L)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 농축시키고, 톨루엔 (2.0 L)로 교환하였다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 5

화합물 6의 합성:

실시예 4, THF (1.0 L) 및 물 (0.5 L)로부터의 조 용액을 반응기에 충전하였다. TsOH·H₂O (0.80 kg, 3.0 당량)를 반응기에 첨가하고, 용액을 60℃에서 8시간 동안 에이징하였다. 이어서, 용액을 10℃로 냉각시키고, 5% NaHCO₃ (수성)으로 pH 7 - 8까지 중화시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 20 wt% 염수 (2.0 L)로 세척하고, 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 6

화합물 8의 합성:

용액에 DMAP (0.014 kg, 0.05 당량), Et₃N (0.070 kg, 3.0 당량) 및 Bz₂O (1.14 kg, 2.0 당량)를 첨가하였다. 조 물질을 25℃에서 6시간 동안 에이징하였다. 조물질에 THF (5.0 L)를 충전하였다. 용액을 20 wt% 염수 (5.0 L)로 세척하고, 분리하였다. 유기 용액을 시트르산+NaCl 혼합된 용액 (시트르산 5 wt%, NaCl 용액 15% wt%, 수성)으로 세척하고, 분리하였다. 조 물질을 20 wt%염수로 다시 세척하고, 분리하였다. 조물질의 용매를 2-MeTHF (1.5 L)로 교환하였다. 70℃에서, 헵탄 (3.0 L)을 30분 동안 적가하였다. 용액을 2시간 동안 25℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 오븐 중에서 건조시켰다. 4 단계 후, 갈색 고체 8 (2.58 kg, 48%)을 단리시켰다.

실시예 7

화합물 9의 합성:

반응기에, MeCN (8.0 kg) 및 화합물 8 (1.0 kg, LR)을 채워 용액을 수득하였다. 용액에 HA^Bz (0.37 kg, 2 당량) 및 BSA (0.54 kg, 1.5 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. TMSOTf (0.36 kg, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, NaHCO₃ (5.0 L, 5wt%, 수성)로 켄칭하였다. 혼합물에, i-PrOAc (8.0 L)를 충전하고, 유기 용액을 분리하였다. 수성 층을 i-PrOAc (2.0 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaHCO₃ (5.0 L, 5wt%, 수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 2.0 L로 농축시키고, 용매를 MeCN로 교환하였다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 8

중간체 10의 합성:

실시예 7로부터의 9의 용액에, MeOH (4.0 L) 및 물 (0.5 L)을 첨가하여 균질 용액을 수득하였다. KOH 용액 (0.35 kg 고체, 0.15 L 물 중 용해됨, 4.0 당량)을 10분 동안 25℃에서 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 60℃에서 5시간 동안 에이징하였다. 다음에, 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (15.0 L)을 천천히 넣어 내부 온도를 유지하였다. 이어서, 현탁액을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (1.0 L)로 세척하였다. 고체를 KF < 5 wt%로 건조시키고, 이어서 MTBE (6.0 L) 중에 현탁화시키고, 45℃로 1시간 동안 가온하였다. 슬러리를 23℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 MTBE (1.0 L)로 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 연갈색 고체 (464 g, 두 단계 동안 64%)을 수득하였다.

실시예 9

화합물 11 및 12의 합성:

반응기에서, 화합물 10 (1.0 kg, LR)을 PhCF₃ (5.0 L) 중에 용해시켰다. 이미다졸 (1.5 kg, 10.0 당량) 및 TBSCl (1.7 kg, 5.0 당량)을 반응기에 충전하였다. 현탁액을 NMP (1.0 L)로 희석하였다. 용액을 100℃에서 18시간 동안 숙성시키고, 23℃로 냉각시켰다. 조 물질에 MeOH (2.5 L)에 첨가하고, 1시간 동안 에이징하였다. 반응 혼합물에, 물 (1.0 L) 및 헵탄 (5.0 L)을 반응기에 충전하였다. 층을 분배하고, 분리하였다. 수성 층에 헵탄 (2.5 L)을 첨가하고, 층을 분배하고, 분리하였다. 합한 유기 층에 셀라이트 (1.0 kg) 및 20 wt% 염수 (5.0 L)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 유기 층의 용매를 PhCF₃로 교환하고, 2.0 L로 농축시켰다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용할 것이다.

실시예 10

화합물 13의 합성:

반응기에, 실시예 9로부터의 11 및 12을 함유하는 조 스트림을 충전하였다. 추가량의 PhCF₃ (8.0 L)을 첨가하여 희석 용액을 수득하였다. 용액에, 2,6-루티딘 (0.96 kg, 4.0 당량) 및 BzCl (0.96 kg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 35℃로 냉각시키고, MTBE (10.0 L)를 충전하였다. 유기 용액을 5 wt% 수성 NaHCO₃ (10.0 L) 및 20 wt% 염수로 세척하였다. 생성된 유기 혼합물을 2.0 L로 농축시키고 헵탄으로 교환하였다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 11

화합물 14의 합성:

실시예 10으로부터의 13의 조 스트림에, 헵탄 (6.0 L) 및 MTBE (4.0 L)을 반응기에 첨가하였다. 용액에 MeOH 중 암모니아 (0.0132 L, 6.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 (1.0 kg) 및 5 wt% 수성 시트르산 (5.0 L)으로 현탁화시켰다. 2상 현탁액을 여과하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 20 wt% 염수 (5.0 L)로 세척하고, 2.0 L로 및 농축시키고, 헵탄으로 교환하였다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 12

화합물 15의 합성:

실시예 11로부터의 14의 용액 (1.0 kg, LR)을 DMF (8.0 L)로 교환하고, 수소화 반응기로 옮겼다. PdCl₂ (0.023 kg, 0.1 당량) 및 ZnBr₂ (0.072 kg, 0.25 당량)를 용액에 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 반응기를 DMF (2.0 L)로 헹구고, H₂로 3회 재충전하였다. 반응물을 6시간 동안 에이징하였다. 조 물질을 N₂로 3회 재충전하였다. MTBE (10.0 L)을 용액에 첨가하고, 유기 용액을 Na₂S₂O₃ (5.0 L, 10 wt%, 수성) 및 20 wt% 염수 (5.0 L)로 세척하였다. 유기 스트림을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 CH₂Cl₂/MeOH (100/0에서 5/95까지)을 사용하여 정제하여 15를 연황색 고체 (0.71 kg, 78%)로서 수득하였다.

대안적 Bn 탈보호 조건은 스케일-업 섹션에 포함된다.

실시예 13

화합물 16의 합성:

MeCN (8.0 kg) 및 화합물 8 (1.0 kg, LR)을 반응기에 충전하여 용액을 수득하였다. 용액에 HG^Cl (0.26 kg, 2.0 당량) 및 BSA (0.54 kg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, TMSOTf (0.36 kg, 1.0 당량)를 첨가하고, 용액을 70℃로 7시간 동안 가열하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, NaHCO₃ (5.0 L, 5wt%, 수성)으로 켄칭하였다. 혼합물에, 톨루엔 (8.0 L)을 충전하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 (2.0 L)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 NaHCO₃ (5.0 L, 5wt%, 수성) 및 20 wt% 염수로 세척하였다. 용액을 2.0 L로 농축시키고, 용매를 톨루엔으로 교환하였다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 14

화합물 17의 합성:

실시예 13로부터의 16의 용액에, H₂O (0.6 V)을 반응기를 충전하였다. 다음에, TFA (5.0 V)를 반응기에 충전하였다. 재킷을 35-45℃로 가열하고, 용액을 35℃에서 적어도 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, H₂O (10.0 V)를 혼합물에 25℃에서 충전하였다. 유기 상 및 수상을 분리하였다. 수성 상에, 톨루엔 (4.0 V)을 충전하고, 용액을 15℃에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 모든 유기 상을 합하고, 물 (10.0 V)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 5% (w/w) 수성 K₃PO₄ 및 15% (w/w) 염수 (수성 4 V)로 세척하였다. 유기 용액을 진공 하에 NMT 60℃에서 2.0 V로 농축시켰다. 진한 용액을 헵탄 (10.0 V)에 25℃에서 2시간 동안 천천히 첨가하여 결정화하였다. 고체를 여과하고, 헵탄 (2.0 V)으로 세척하여 담갈색 고체 (890 g, 79%)을 수득하였다.

실시예 15

화합물 18의 합성:

반응물에 MeCN (2.0 L/kg, 2 vol) 및 MeOH (3.0 L/kg, 3 vol)을 충전하였다. 용액을 교반하고, 화합물 17 (0.891 kg, LR)을 반응기에 충전하였다. 다음에, KOH 용액 (0.65 L/kg, 0.65 vol, 2.6 당량 KOH)을 25- 35℃에서 반응기에 충전하였다. 용액을 55 - 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 내부 온도를 15 - 25℃로 유지하면서 1 M 수성 HCl (1.0-2.0 L/kg, 1.0 - 2.0 vol)을 반응기에 적가하여 pH를 7 - 8로 조정하였다. pH 조정 동안 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, MeCN/MeOH (v/v = 1/1, 2.0 L/kg, 2.0 vol)로 세척하였다. 조 고체를 반응기에 첨가하고, 5% (w/w) Na₂CO₃ (10.0 L/kg, 10.0 vol)을 반응기에 충전하였다. 생성된 현탁액을 65 - 75℃로 3시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시킨 다음, 1시간 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 물 (2.0 L/kg, 2.0 vol)로 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 NMP (4.0 L/kg, 4.0 vol)로 60 - 70℃에서 20분 이상 동안 용해시켰다. 용액을 40 - 50℃로 냉각시키고, AcOH을 사용하여 pH를 7 - 8로 조정하였다. 용액을 15 - 25℃로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하였다. MTBE (15 L/kg, 15.0 vol)을 반응기에 적가하고, 현탁액을 15 - 25℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 MTBE (2.0 L/kg, 2.0 vol)로 세척하였다. 고체를 오븐 중에서 진공 하에 건조시켜 담갈색 고체 (0.86 kg, 87%)을 수득하였다.

화합물 18의 합성을 위한 대안적 조건:

반응물에 MeCN (2.0 L) 및 MeOH (3.0 L)를 충전하였다. 용액을 교반하고, 화합물 17 (1.0 kg, LR)을 반응기에 충전하였다. 다음에, K₂CO₃ (1.65 kg, 8 당량) 및 물 (8.0 L)을 반응기에 25- 35℃에서 충전하고, 혼합물을 70 - 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 균질한 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 1 wt% 화합물 18 (0.01 kg)로 시딩하였다. 1시간 후, 혼합물을 40 - 50℃로 1시간 동안 천천히 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 15 - 25℃로 3시간 동안 천천히 냉각시켰다. 물 (10.0 L)을 1시간 동안 충전하고, 슬러리를 2시간 교반한 후 여과하였다. 생성된 습윤 케이크를 물 (5.0 L x2)로 세척하고, 오븐 중에서 진공 하에 건조시켜 황색 고체 (0.59 kg, 85%)을 수득하였다.

실시예 16

화합물 19의 합성:

NMP (3.0 L/kg, 3.0 vol)을 반응기에 충전하고, 용액을 55 - 65℃로 가열하였다. 교반을 개시하고, 화합물 18 (1.0 kg, LR) 및 이미다졸 (1.46 kg, 10.0 당량)을 반응기에 충전하였다. 다음에, CF₃Ph (1.0 L/kg, 1.0 vol) 및 TBSCl (1.63 kg/kg, 5.0 당량)을 반응기에 충전하였다. 용액을 100℃에서 5시간 이상 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시켰다. MTBE (10.0 L/kg, 10.0 vol) 및 MeOH (1.0 L/kg, 1.0 vol)을 반응기에 충전하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 10% (w/w) 수성 시트르산 (8.0 L/kg, 8.0 vol)을 반응기에 30분 이상 동안 충전하였다. 층을 분배하고, 유기 층을 유지하였다. 유기 층을 물 (5.0 kg/L, 5.0 vol)로 세척하고, 진공 하에 2 L/kg로 농축시켰다. 조에 THF (5 L/kg, vol)을 첨가하고, 배치를 진공 하에 2.0 L/kg로 농축시켰다. 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 17

화합물 21의 합성:

N₂ 하에, 실시예 16으로부터의 화합물 19 및 피리딘 (3 L/kg)을 함유하는 THF 용액 (2 L/kg)을 충전하고, 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. 이소부티릴 클로라이드 (0.69 kg, 3.0 당량)을 0-10℃ 하에 혼합물에 적가로 충전하였다. 용액을 10-20℃로 가온하고, THF (3.0 L)를 반응물에 충전하였다. 반응 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. 1 L/kg NH₃.H₂O (10%)을 반응 혼합물에 0-10℃에서 적가로 충전하고, 비스-보호된 중간체가 관찰되지 않을 때까지 반응물을 교반하였다. MTBE (5.0 L, 5V) 및 물 (10.0 L, 10 V)을 혼합물에 충전하였다. 층을 분배하고, 수성 상을 MTBE (5.0 L, 5V)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 30 wt% 시트르산 수용액으로 2회 (10.0 L x 2) 세척하였다. 이어서, 유기 상을 물 (10 L, 10 V)로 세척하고, 2.0 L로 농축시켰다.

DCM (8.0 L, 8 V) 및 물 (1.0 L, 1 V)을 이전 혼합물에 첨가하였다. 용액을 0-10℃로 냉각시키고, TsOH (4.0 당량)를 혼합물에 충전하고, 3시간 동안 교반하였다. DIPEA을 0-10℃에서 혼합물에 적가하고, 혼합물의 pH를 7-8로 조절하였다. 물 (10 L, 10 V)을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 2V로 농축시키고, iPrOH (5.0 L, 5V)를 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 3V로 농축시키고, 슬러리를 여과하였다. 고체를 오븐 중에서 진공 하에 건조시켜 담갈색 고체 (0.71 kg, 76%)을 수득하였다.

실시예 18

화합물 22의 합성:

화합물 21 (1.0 kg, LR)을 THF (10.0 L) 중에 용해시키고, 수소화 반응기로 옮겼다. 탄소 상 Pd (0.10 kg, 0.1 당량) 및 TsOH·H₂O (0.28 kg, 1.0 당량)를 용액에 첨가하여 23℃에서 현탁액을 수득하고, 반응기를 H₂로 3회 재충전하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 재충전하였다. 혼합물을 여과하고 (규조토 1.0 w/w를 통해), 케이크를 THF (2*2.0 L)로 세척하였다. TMT-Na 및 NaCl 수용액 (수성, 5.0 L, 1% TMTNa, 10 wt% NaCl, w/w)을 혼합물에 충전하고, 2상 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하였다. 층을 분배하고, 수성 상을 THF (2 x 5.0 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.22 um 필터로 여과하였다. 용액을 진공 하에 40℃ 이하에서 5.0 L로 농축시켰다. MeCN (5.0 L)을 충전하고, 혼합물을 NMT 40℃에서 5.0 L로 농축시켰다. 추가의 MeCN (5.0 L)을 충전하고, 혼합물을 NMT 40℃에서 3.0 L로 농축시켰다. 물 (10.0 L)을 용액에 적가하고, 슬러리를 적어도 0.5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 MeCN: H₂O = 1:3 (2.0 L)에 이어서 MTBE (2.0 L)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 오븐에서 건조시켜 회백색 고체 (0.61 kg, 87%)를 수득하였다.

실시예 19 내지 26은 실시예 1 내지 18에 나타낸 단계의 대규모 합성을 나타낸다.

실시예 19

화합물 3의 합성

질소 보호 하에 50 L 반응기에 DCM (133 L, 6 L/kg)을 충전하고, 온도를 0℃로 조정하였다. 1,2-O-이소프로필리덴-α-D-크실로푸라노스 (화합물 1) (2.66 kg, LR)를 반응기에 충전하고, 교반하여 용해시켰다. 용액을 추가로 -10℃로 냉각시켰다. 용액에 BzCl (1.56 kg, 1.05 당량)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 에이징시키고, 물 (6.0 L, 3.0 당량)로 켄칭하였다. 유기 층을 20% (w/w) 수성 시트르산 (8 L)으로 2회, 이어서 4% (w/w) NaHCO₃ (8 L) 및 8% NaCl (w/w) 용액 (5 L)으로 세척하였다. 단리된 유기 층에 DCM (8 L) 및 물 (5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 0 - 10℃로 냉각시켰다. 고체 NaHCO₃ (1.35 kg, 1.0 당량) 및 TEMPO (0.202 kg, 0.05 당량)를 반응기에 충전하였다. 그 다음, 온도를 0 - 10℃에서 유지하면서 NBS (2.54 kg, 0.9 당량)를 조금씩 충전하였다. 혼합물을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 8% (w/w) Na₂SO₃ (5.0 kg, 1 L/kg)로 켄칭하고, 수성 상을 DCM (12.2 kg, 2L/kg)으로 1회 역추출하였다. 합한 유기 층을 8% (w/w) 수성 NaCl 용액 (10 kg, 2 L/kg)으로 세척하고, 용매를 MTBE로 교환하였다. 45℃에서 MTBE 용액에 헵탄 (12.96 kg, 4 L/kg)을 적가하였다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 3시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 건조시켜 회백색 고체 (2.96 kg, 61%)를 수득하였다.

화합물 3에 대한 데이터: ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H);

¹³C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 207.6, 165.7, 133.3, 129.4, 129.2, 128.4, 114.3, 103.0, 76.1, 63.3, 27.3, 26.9;

LCMS [M+H] 계산치 C₁₅H₁₇O₆= 293.1; 실측치 = 293.0.

실시예 20

화합물 8의 합성

질소 보호 하에 20 L 반응기에 MeCN (6.97 kg, 5 L/kg), TFE (2.40 kg, 1 L/kg) 및 화합물 3 (2.40 kg, 1 당량)을 충전하였다. 온도를 8℃로 조정하고, BnNH2 (0.790 kg, 1.2당량)를 60분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 별개의 50 L 반응기에, MeCN (7.12kg, 5 L/kg) 및 NaBH (OAc)₃ (3.92kg, 3.0 당량)를 충전하고, 7℃에서 교반하여 역 켄칭을 위한 백색 현탁액을 형성하였다. 16시간 후, 화합물 3의 이민 용액을 60분에 걸쳐 현탁액으로 옮겼다. 1시간 후, 용액을 수성 8% (w/w) 시트르산 및 5% (w/w) NaCl 용액 (10.16 kg, 5 L/kg)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 15% (w/w) Na₂CO₃ 용액 (10 kg, 5 L/kg), 6% (w/w) NaHCO₃ 용액 (4.5 kg, 3 L/kg) 및 20% (w/w) NaCl 용액 (5.4 kg, 3 L/kg)으로 세척하였다. 유기 층을 단리시키고, MeCN 중에서 공비건조시켰다. 50 L 반응기에서, MeCN (5.1 L, 2.0 L/kg) 중 화합물 4 (2.57 kg, 1 당량)의 용액을 충전하고, DIEA (2.62 kg, 3.0 당량)에 이어서 BnBr (2.29 kg, 2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 70℃로 가열하고, 7시간 동안 에이징시켰다. 용액을 25℃로 냉각시키고, Et₃N (0.67 kg, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 톨루엔 (11.1 kg, 5 L/kg)으로 희석하였다. 용액을 5% (w/w) 시트르산 용액 (5 L) 및 15% (w/w) NaCl 용액 (5 L)으로 세척하였다. 유기 용액을 50 L 반응기로 다시 옮기고, THF (2.6 kg, 1 L/kg)에 이어서 물 (1.5 kg, 0.5 L/kg)을 첨가하였다. TsOH H₂O (2.38 kg, 2.0 당량)을 용액에 첨가하고, 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 톨루엔 (12.8 kg, 5 L/kg)을 첨가하여 상 분할을 수득하였다. 유기 층을 7% (w/w) NaHCO₃ 용액 (19.5 kg, 6 L/kg)으로 세척하여 7 초과의 pH에 도달하였다. 유기 상을 단리하고, 20% (w/w) 수성 NaCl 용액 (7.5 kg, 2 L/kg)으로 세척하고, 분리하였다. 유기 용액에 DMAP (0.036 kg, 0.05 당량), Et₃N (1.79 kg, 3.0 당량) 및 Bz₂O (2.98 kg, 2.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액에 THF (11.0 kg, 5 L/kg)를 첨가하였다. 이어서 유기부를 20% (w/w) NaCl 용액 (7.5 kg, 2 L/kg)으로 세척하였다. 용액을 2MeTHF로 용매-교환하고, 헵탄을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 슬러리를 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 담갈색 고체 (2.55 kg, 67%)를 수득하였다.

화합물 8에 대한 데이터:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.75 - 7.53 (m, 6H), 7.48 - 7.36 (m, 7H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 4H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.92 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.98 (brd, J=9.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=12.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=12.3, 3.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.6 Hz, 2H);

¹³C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 166.3, 165.7, 164.5, 138.9, 133.9, 133.4, 132.8, 130.0, 129.9, 129.5, 129.3, 129.3, 128.6 (t, J=18.3 Hz, 1C), 128.1, 128.5 (t, J=115.5 Hz, 1C), 98.9, 74.8, 63.4, 58.2, 55.9;

LCMS [M+H] 계산치 C₄₀H₃₆NO₇ 642.7; 실측치 = 624.8.

실시예 21

화합물 10의 합성

MeCN (0.8 L, 8.0 L/kg)을 불활성 반응기에 충전하고, 교반을 시작하였다. 화합물 8 (0.10 kg, LR), HA^Bz (39.1 g, 1.05 당량) 및 BSA (38.1 g, 1.2 당량)를 반응기에 충전하였다. 반응 혼합물을 70-75℃로 가열하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. TMSOTf (34.6 g, 1.0 당량)을 반응기에 65-75℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65-75℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 15-25℃로 냉각시켰다. 5% (w/w) 수성 NaHCO₃ (0.2 L, 2 L/kg) 및 i-PrOAc (1 L, 10 L/kg)를 혼합물에 충전하고, 이를 10-30℃에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 유기 상 및 수상을 분리하였다. i-PrOAc (1 L, 10 L/kg)를 수상에 충전하고, 역추출을 위해 적어도 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 합하고, 5% (w/w) 수성 NaHCO₃ (0.2 L, 2 L/kg)를 유기 상에 충전하고, 10-30℃에서 교반하였다. 유기 상을 15% (w/w) 수성 염수 (0.5 L/kg)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 진공 하에 농축시키고, MeCN으로 용매 교환하였다. 조 물질에, MeOH (3 L/kg) 및 적가로 수성 5% (w/w) KOH 용액 (0.1 L, 1 L/kg)을 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 55-65℃에서 적어도 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 다음, 물 (1.5 L, 15 L/kg)을 0-25℃에서 적어도 1시간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 (0.2 L, 2 L/kg)로 세척하였다. 생성물 케이크 (47.9 g, 69%)를 회백색 고체로서 수집하였다.

화합물 10에 대한 데이터:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.73 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.03 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.89 (br d, J=14.1 Hz, 2H), 3.74 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 2H);

¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 156.6, 152.7, 149.2, 140.6, 140.0, 128.8, 128.6, 127.2, 119.7, 91.0, 82.2, 75.4, 63.0, 59.5, 55.3;

LCMS [M+H] 계산치 C₂₄H₂₇N₆O₃ 447.5; 실측치 = 447.2.

실시예 22

화합물 15 및 16의 합성

불활성 반응기에 CF₃Ph (750 mL, 5 L/kg) 및 화합물 10, (150 g), NMP (150 mL, 1 L/kg) 및 이미다졸 (229 g, 10 당량)을 충전하였다. TBSCl (203 g, 4 당량)을 용액에 조금씩 충전하고, 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20 - 40℃로 냉각시켰다. MeOH (375 mL, 2.5 L/kg)를 반응기에 충전하고, 20-40℃에서 30분 동안 에이징시켰다. H₂O (375 mL, 2.5 L/kg) 및 n-헵탄 (750 mL, 5 L/kg)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 에이징시켰다. 층을 분리하고, 분리된 수성 상을 n-헵탄 (375 mL, 2.5 L/kg)으로 역추출하고, 유기 상을 합하였다. 유기 상에, 셀라이트 (kg/kg) 및 15% (w/w) 수성 염수 (750 mL, 5 L/kg)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 PhCF3으로 용매 교환하고, 2 L/kg으로 농축시켰다.

CF₃Ph (1.2 L, 8 L/kg)를 용액에 충전하였다. 2,6-루티딘 (144 g, 4 당량)을 첨가하고, 용액을 85℃로 가열하였다. BzCl (118 g, 2.5 당량)을 용액에 적가하고, 반응물을 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 5% (w/w) 수성 NaHCO₃ (1.5 L, 10 L/kg) 및 MTBE (1.5 L, 10 L/kg)를 반응 혼합물에 충전하고 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 15% (w/w) 수성 염수 (1.5 L, 10 L/kg)로 세척하였다. 단리된 유기 상을 농축시키고, 용매를 헵탄으로 5 L/kg으로 교환하였다.

헵탄 용액에, MTBE (1.2 L, 8 L/kg) 및 n-헵탄 (900 mL, 6 L/kg)을 충전하였다. 7 M NH₃/MeOH (112 g, 3 당량)을 0℃에서 충전하고, 반응물을 7시간 동안 유지하였다. 10% (w/w) 수성 시트르산 (1.5 L, 10 L/kg) 및 셀라이트 (1% kg/kg)를 0℃에서 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 15% 염수 (1.5 L, 10 L/kg)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 5 L/kg으로 TFE로 용매 교환하였다.

TFE (750 mL. 5 L/kg), Pd/C (에스캣(Escat) 1951, 15% w/w, 0.13 kg/kg) 및 이미다졸 HCl (35.1 g, 1 당량)을 농축물에 충전하였다. 반응기를 2.5 bar에서 H₂로 가압하고, 45℃에서 16시간 동안 에이징시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 (1 kg/kg)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 TFE (300 mL, 2 L/kg)로 세척하였다. 이미다졸 HCl (17.5 g, 0.5 당량)을 용액에 충전하고, 이를 2 L/kg으로 농축시켰다. 농축물에 0-10℃에서 IPA (1.5 L, 10 L/kg)를 충전하고, 반응 혼합물을 0℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 1시간 후에 여과하고, 케이크를 IPA (1.5 L, 10 L/kg)에 이어서 IPA/H₂O (900 mL, 5 L/kg, V:V=1:1)로 세척하였다. 케이크를 반응기로 옮기고, MTBE (1.5 L, 10 L/kg)를 첨가하였다. 수성 5% (w/w) NaHCO₃ (3.0 L, 20 L/kg)를 25℃에서 충전하고, 2시간 동안 에이징시켰다. 혼합물에 셀라이트 (1 kg/kg)를 첨가하고, 30분 후에 여과하였다. 유기 상을 수성 15% (w/w) 염수 (1.5 L, 10 L/kg)로 25℃에서 세척하고, 분리하였다. 유기 상을 활성탄 (10% kg/kg)으로 25℃에서 18시간 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트 (1 kg/kg)를 통해 여과하고, 5 L/kg으로 농축시켰다. 용액에 25℃에서 30분에 걸쳐 n-헵탄 (3.0 L, 20 L/kg)을 첨가하였다. 슬러리를 2시간 동안 에이징시키고, 케이크를 여과하고, MTBE: n-헵탄 (300 mL, 2 L/kg, V:V= 1:4)으로 세척하여, 건조 후에 회백색 고체 (147 g, 69%)를 수득하였다.

화합물 16에 대한 데이터:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (brs, 1H), 8.90 - 8.70 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.03 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 0.06 (s, 6H), 0.03 (s, 3H), -0.23 (s, 3H);

¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 165.6, 152.1, 151.9, 150.7, 142.1, 133.2, 132.5, 128.5, 128.4, 125.4, 87.6, 81.5, 74.2, 63.0, 51.1, 25.8, 25.6, 18.0, 17.6, -5.0, -5.4, -5.4;

LCMS [M+H] 계산치 C₂₉H₄₇N₆O₄Si₂ (유리 형태) = 599.9; 실측치 = 600.1.

화합물 15에 대한 데이터:

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.61 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.60 (brs, 2H), 0.95 (s, 18H), 0.79 (s, 1H), 0.22 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H);

¹³C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 164.6, 152.6, 151.0, 149.3, 141.6, 133.9, 132.7, 128.8, 127.8, 123.2, 90.0, 85.1, 77.9, 61.9, 52.2, 26.1, 25.8, 18.6, 18.1, -4.4, -4.9, -5.3, -5.4;

LCMS [M+H] 계산치 C₂₉H₄₇N₆O₄Si₂ (유리 형태) = 599.9; 실측치 = 599.9.

실시예 23

화합물 17의 합성

보르부르겐(Vorbruggen) 반응

MeCN (8 L) 및 화합물 8 (1.0 kg, LR)을 반응기에 충전하고, 교반하여 용액을 제조하였다. 2-아미노-6-클로로퓨린 (0.26 kg, 1.0 당량) 및 BSA (0.38 kg, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 충전하였다. 현탁액을 75-85 ℃에서 가열하였다. 이어서, TMSOTf (0.18 kg, 0.5 당량)을 70-75℃에서 용액에 충전하고, 반응물을 완결될 때까지 4시간 동안 에이징시키고;

반응물을 25℃로 냉각시키고, NaHCO₃ (5.0 L, 5% wt, 수성)로 켄칭하였다. 혼합물에, 톨루엔 (2.0 L)을 첨가하여 생성물을 추출하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO₃ (5.0 L, 5% wt)에 이어서 염수 (5 L, 15%)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 용매를 톨루엔으로 1.5-2.0 L/kg의 최종 부피로 교환하였다. 용액을 후속 단계에 단리 없이 사용하였다.

가수분해

상기 용액에, H₂O (0.6 V)를 반응기에 충전하였다. 그 다음, TFA (5.0 V)를 반응기에 충전하였다. 재킷을 35-45℃로 가열하고, 용액을 40℃에서 적어도 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, H₂O (10.0 V)를 25℃에서 혼합물에 충전하였다. 유기 상 및 수상을 분리하였다. 수성 상에, 톨루엔 (4.0 V)을 충전하고, 용액을 15℃에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 모든 유기 상을 합하고, 물 (10.0 V)로 세척하였다. 이어서 유기 상을 15% (w/w) K₃PO₄ (3 L)로 세척하였다. 유기 상을 연마 여과하고, 15% (w/w) 염수 (수성 4 V)로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 NMT 60℃에서 2.5-3.0 V로 농축시켰다. 이어서 농축된 용액을 결정화를 위해 35 - 45℃에서 헵탄 (10.0 V)에 2-3시간에 걸쳐 첨가하였다. 고체를 여과하고, 헵탄 (2.0 V)으로 세척하고; 습윤 케이크를 35 - 45℃에서 건조시켜 담갈색 고체를 수득하였다. (825 g, 79%).

화합물 17에 대한 데이터

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 10.84 (v br s, 1H), 8.11 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (br d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.19 (br t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.13 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.16 (중첩, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 14.2 Hz, 2H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 165.5, 165.0, 156.7, 153.7, 150.6, 139.1, 135.7, 133.9, 133.4, 129.6, 129.2, 129.2, 128.9, 128.9, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 117.0, 87.2, 76.3, 75.2, 63.8, 59.2, 54.8.

HRMS (ESI) 계산치 [C₃₈H₃₄N₆O₆+H]⁺ 671.2613, 실측치 671.2597

실시예 24

화합물 18의 합성

반응물에 MeCN (2.0 L/kg, 2 vol) 및 MeOH (3.0 L/kg, 3 vol)를 충전하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 화합물 17 (1.0 kg, LR)을 반응기에 충전하였다. 이어서 KOH 용액 (0.65 L/kg, 4.0 당량 KOH)을 25- 35℃에서 반응기에 충전하였다. 용액을 55 - 65℃로 2시간 동안 가열하였다.

반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고, 1 N 수성 HCl (1.0-2.0 L/kg, 1.0-2.0 vol)을 반응기에 첨가하여 20℃에서 pH를 7 - 8로 조정하였다. 슬러리를 30분 동안 에이징시키고, 고체를 여과하고; 케이크를 벤조산 AP가 20% 미만이 될 때까지 물 (2 L) 및 MeCN/MeOH (v/v = 1/1)로 세척하였다.

케이크를 반응기로 옮기고, 5% (w/w) Na₂CO₃ (10.0 vol)를 반응기에 충전하였다. 슬러리를 65 - 75℃에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 15-25℃로 냉각시킨 다음, 1시간 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 벤조산 AP가 4.5% 미만이 될 때까지 물로 세척하고; 케이크를 KF가 2% 미만이 될 때까지 진공 오븐에서 45-55℃에서 건조시켰다.

건조 케이크 및 NMP (4.0 vol)를 또 다른 반응기에 충전하고, 혼합물을 60 - 70℃에서 20분 이상 동안 가열하였다. 용액을 40 - 50℃로 냉각시키고, pH를 AcOH를 사용하여 7로 조정하였다. 용액을 15 - 25℃로 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하였다. MTBE (15 L/kg)를 반응기에 천천히 첨가하고, 슬러리를 15 - 25℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 MTBE (2.0 L/kg, 2.0 vol)로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐에서 KF < 0.5%까지 45 - 55℃에서 건조시켜 담갈색 고체 (0.6 kg, 87%)를 수득하였다.

화합물 18에 대한 데이터

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 7.70 (s, 1H), 7.40 (br d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 (br t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.22 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 158.2, 154.9, 151.0, 140.1, 134.8, 128.3, 128.1, 126.8, 116.7, 89.1, 81.3, 75.0, 62.6, 59.2, 54.7.

HRMS (ESI) 계산치 [C₂₄H₂₆N₆O₄+H]⁺ 463.2088, 실측치 463.2070 (4.0 ppm 오차).

실시예 25

화합물 21의 합성

NMP (3.0 L/kg), 화합물 18 (1.0 kg, LR), 및 이미다졸 (1.47 kg, 10.0 당량)을 반응기에 충전하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 55-65℃로 가열하고, CF₃Ph (1.0 L/kg) 중 TBSCl (1.3 kg/kg, 4.0 당량)의 용액을 반응기에 충전하였다. 용액을 95-105℃에서 8시간 이상 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시켰다. MTBE (10.0 L/kg, 10.0 vol) 및 MeOH (1.0 L/kg, 1.0 vol)를 반응기에 충전하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 10% (w/w) 시트르산 (8.0 L/kg)을 반응기에 30분 이상 동안 충전하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 유지하였다. 유기부를 물 (5.0 kg/L, 5.0 vol)로 세척하고, 수성 상 및 유기 상을 분리하고; 유기 상을 유지하였다. 배치를 60℃에서 진공 하에 3 L/kg으로 농축시켰다. 조 스트림에 THF (5 L/kg, vol)를 첨가하고, 배치를 진공 하에 2.0 L/kg으로 농축시켰다. 이 스트림은 다음 단계에 직접 사용될 것이다.

상기 2 L 스트림, THF (8 L/kg), 및 물 (1 L/kg)을 반응기에 충전하였다. TBAF (1.0 당량, 실제 트리-TBS 중간 양을 기준으로 함)를 충전하고, 반응물을 20℃에서 2시간 동안 에이징시켰다. 헵탄 (10 L/kg) 및 15% NH4Cl (5 L/kg)을 반응물에 충전하고, 혼합물을 교반하고, 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 15% 염수 (5 L/kg)로 세척하고; 농축시키고, 용매를 진공 하에 55℃에서 THF로 교환하였다. 최종 THF 용액은 2 vol였고, 후속 단계에 직접 사용하였다.

N₂ 하에, THF 용액 (2V) 및 피리딘 (3V)을 반응기에 충전하고, 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. 2.0 당량의 이소부티릴 클로라이드를 0-10℃ 하에 혼합물에 충전하였다. 용액을 10-20℃로 가온하고, 1시간 동안 에이징시키고; 반응 완료 후, 3V THF를 반응 시스템에 충전하였다. 반응 시스템을 0-10℃로 냉각시켰다. 2~3% NH₃.H₂O (1.0 kg/kg))를 0-10℃에서 반응 혼합물에 천천히 충전하고, 디 iBu 보호된 중간체가 관찰되지 않을 때까지 반응을 계속하였다. MTBE (8.0 L) 및 30% 시트르산 (8.0 L)을 혼합물에 충전하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 30% 시트르산 (8 L/kg)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 5% NaHCO₃ (5 L/kg) 및 20% NaCl (5 L/kg)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 2 vol로 농축시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.

상기 2 vol의 유기 스트림을 반응기에 충전하였다. DCM (8.0 L) 및 물 (1.0 L)을 반응물에 첨가하였다. 용액을 2-8℃에서 유지하고, TsOH (4.0 당량)을 혼합물에 충전하였으며, 이를 8시간 동안 교반하였다. DIPEA를 혼합물에 0-10℃에서 천천히 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 반응 온도를 20℃로 증가시켰다. 물 (10 L)을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (10 L)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 용매를 45℃에서 iPrOH로 6 L의 최종 부피로 교환하였다. 슬러리를 50-60℃에서 2-3시간 동안 에이징시키고, 2-8℃로 냉각시키고, 1시간 동안 에이징시킨 후, 여과하였다. (1.1 kg, 76%).

화합물 21에 대한 데이터

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 12.09 (br s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (br d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.33 (br t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.25 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 2.74 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.09 (br d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.41 (s, 3H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 180.1, 154.7, 149.0, 148.2, 139.4, 137.4, 128.5, 128.2, 127.0, 119.8, 88.8, 81.8, 77.2, 63.0, 60.1, 54.1, 34.7, 25.5, 18.8, 18.7, 17.5, -4.8, -5.9.

HRMS (ESI) 계산치 [C₃₄H₄₆N₆O₅Si+H]⁺ 647.3372, 실측치 647.3347 (3.8 ppm 오차).

실시예 26

화합물 22의 합성

반응기를 질소로 불활성화시키고, THF (10 L), 화합물 21 (1.0 kg, LR) 및 10% Pd/C (0.1 kg)를 반응기에 충전하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TsOH.H2O (0.28 kg, 1.0 당량)를 물 (1 L)에 충전하였다. 반응기를 H₂로 5회 재충전하였다. H₂ 압력을 1.7 내지 2.0 MPa로 조정하고, 반응물을 5-10℃에서 6시간 동안 화합물 21 < 0.8 AP까지 에이징하고; 온도를 20℃로 조정하고, 출발 물질 및 모노-Bn 중간체 < 0.5 AP까지 에이징하였다;

반응기를 N2로 8회 퍼징하였다. 혼합물을 여과하고 (규조토 1.0 w/w를 통해), 케이크를 THF (2 L)로 세척하였다. DIPEA (1.1 당량), THF (15 L), 및 TMT-Na 용액 (5 L 10% NaCl 중 1% TMTNa, w/w)을 반응 용액에 충전하였다. 용액을 혼합하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 THF로 역추출하고; 합한 유기 층을 20% 염수 중 2% L-시스테인 (5 L)으로 2회 세척하고; 유기 층을 25% 염수 (5 L)로 세척하였다.

유기 층을 농축시키고, 용매를 MeCN으로 5 L로 교환하였다. 물 (10V)을 용액에 충전하고, 슬러리를 적어도 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 MeCN: H₂O = 1:3 (3 L) 및 톨루엔 (4 L)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 60-70℃에서 건조시켜 회백색 고체 (0.72 kg, 86%)를 수득하였다.

화합물 22에 대한 데이터

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 8.27 (s, 1H), 5.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00 (br m, 1H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.68 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.57 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.79 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), -0.03 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆, 25℃): δ 180.1, 154.8, 148.7, 148.1, 137.5, 120.0, 87.1, 86.1, 76.9, 61.4, 53.4, 34.7, 25.5, 18.9, 18.8, 17.7, -5.2, -5.3.

HRMS (ESI) 계산치 [C₂₀H₃₄N₆O₅Si+H]⁺ 467.2433, 실측치 467.2419 (3.0 ppm 오차).

Claims

하기 화학식의 화합물 8을 제조하는 방법이며:

,
a) 화합물 1을 벤조일 보호 반응으로 반응시켜 화합물 2를 수득하는 단계:

;
b) 화합물 2를 산화 반응으로 반응시켜 화합물 3을 수득하는 단계:

;
c) 이것을 후속적으로 환원성 아미노화로 반응시켜 화합물 4를 수득하는 단계:

;
d) 화합물 4를 보호 단계에서 약 70℃의 온도에서 용매 중 벤질 보호제 및 염기를 사용하여 반응시켜 하기 화학식의 화합물 5를 수득하는 단계:

;
e) 이것을 후속적으로 탈보호 단계에서 통상의 유기 용매 중 산과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 6 및 7을 수득하는 단계:

; 및
f) 화합물 6 및 7을 유기 용매 중 벤조일 보호 시약 및 염기와 반응시켜 화합물 8을 수득하는 단계:

를 포함하는 방법.
하기 화학식의 화합물 15를 제조하는 방법이며:

,
a) 화합물 8을 보르브뤼겐(Vorbrueggen) 화학을 사용하여 반응시켜 화합물 9를 수득하는 단계:

;
b) 이것을 후속적으로 탈보호하여 하기 화학식의 화합물 10을 수득하는 단계:

;
c) 이것을 후속적으로 보호하여 하기 화학식의 화합물 11 및 12를 수득하는 단계:

;
d) 이것을 벤조일 보호 시약과 반응시켜 하기 화학식의 화합물 13을 수득하는 단계:

;
e) 화합물 13을 이어서 암모니아와 반응시켜 하기 화학식의 화합물 14를 수득하는 단계:

;
f) 이것을 후속적으로 수소화시켜 중간체 화합물 15 또는 화합물 15a를 수득하는 단계:

를 포함하는 방법.
하기 화학식의 화합물 22를 제조하는 방법이며:

,
a) 화합물 8을 보르브뤼겐 화학을 사용하여 반응시켜 하기 화학식의 화합물 16을 수득하는 단계:

;
b) 이것을 가수분해하여 화합물 17을 수득하는 단계:

;
c) 이것을 후속적으로 탈보호하여 하기 화학식의 화합물 18을 수득하는 단계:

;
d) 이것을 이어서 보호하여 하기 화학식의 화합물 19를 수득하는 단계:

;
e) 이것을 이소부티릴 함유 시약을 사용하여 추가로 보호하여 하기 화학식의 화합물 20을 수득하거나:

;
또는 대안적으로, 화합물 19를 반응시켜 화합물 23을 수득하고, 이것을 이소부티릴 함유 시약을 사용하여 추가로 보호하여 화합물 20을 수득하는 단계:

;
f) 이것을 산성 조건 하에 탈보호하여 하기 화학식의 화합물 21을 수득하는 단계:

;
g) 이것을 이어서 수소화시켜 화합물 22를 수득하는 단계:

를 포함하는 방법.
하기로부터 선택되는 화합물:

.
제1항에 있어서, 단계 a)의 보호기가 벤질 클로라이드인 방법.
제1항에 있어서, 단계 b)의 산화기가 TEMPO인 방법.
제1항에 있어서, 단계 c)의 환원기가 BnNH₂인 방법.
제1항에 있어서, 단계 d)의 보호기가 BnBr인 방법.
제1항에 있어서, 단계 d)의 염기가 휘니그(Hunig) 염기인 방법.
제1항에 있어서, 단계 e)의 탈보호제가 TsOH인 방법.
제1항에 있어서, 단계 f)의 보호기가 Bz₂O인 방법.
제2항에 있어서, 단계 a)의 보르브뤼겐 화학 시약이 HA^BZ인 방법.
제2항에 있어서, 단계 b)의 탈보호제가 KOH인 방법.
제2항에 있어서, 단계 c)의 보호기가 TSCl인 방법.
제2항에 있어서, 단계 d)의 벤질 보호기가 BzCl인 방법.
제2항에 있어서, 단계 f)의 수소화 시약이 PdCl₂ 또는 Pd/C인 방법.
제3항에 있어서, 단계 a)의 보르브뤼겐 화학 시약이 HG^CL인 방법.
제3항에 있어서, 단계 b)의 가수분해제가 TsOH인 방법.
제3항에 있어서, 단계 c)의 탈보호제가 KOH인 방법.
제3항에 있어서, 단계 d)의 보호제가 TBSCl인 방법.
제3항에 있어서, 단계 e)의 이소부틸 보호기가 iBuCOCl인 방법.
제3항에 있어서, 단계 f)의 탈보호제가 TsOH인 방법.
제3항에 있어서, 단계 g)의 수소화 시약이 Pd/C인 방법.