JP7337086B2 - スルファメート結合を有するstingモジュレーター化合物、及び製造及び使用の方法 - Google Patents
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Description
がん細胞の増殖制御に対するSTINGの効果は、遺伝子改変マウスを使用して実証された。野生型マウスと比較して、STING欠損マウスとIRF3欠損マウスは、制御不能の腫瘍増殖を示すことが報告された。Immunity 41,830-842(2014)を参照されたい。さらに、がん細胞増殖は、同種腫瘍移植マウスでは放射線治療によって抑制されたが、STING及びIFNAR1(インターフェロン(アルファ及びベータ)受容体1、すなわち、下流シグナルによって産生されるI型IFNの受容体)の欠損マウスでは、放射線治療による影響が低減されたことも報告されている。Immunity 41,843-852(2014)を参照されたい。上述の証拠をまとめると、STINGはがん細胞増殖を抑制する上で重要な役割を果たすと考えられている。したがって、STINGアゴニストは、抗がん剤として使用され得る。例えば、WO2015/074145、WO2015/077354、WO2015/185565、WO2016/096174、WO2016/096577、WO2016/120305、WO2016/145102、WO2017/027645、WO2017/027646、WO2017/075477、WO2017/093933、WO2017/106740、WO2017/123657、WO2017/123669、及びWO2017/161349を参照されたい。さらに、STINGの活性化は、自然免疫と適応免疫の両方を活性化するSTINGの能力により、従来のワクチンの免疫効果をさらに高めることができる。Ther Adv Vaccines 1,131-143(2013)を参照されたい。したがって、STINGアゴニストは、様々なワクチンのアジュバントとして使用され得る。
本開示は、式(I)の化合物:
AはB2または-Y-B3であり、Yは-O-、-S-、-NH-、または-NRa-であり、
X1及びX2は、独立して、-O-、-S-、または-CH2-であり、
L1及びL2のうちの少なくとも1つは-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、他方は-O-P(O)(Rc)-O-、-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、
R1は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、または-NHRbであり、
R2は水素またはフルオロであり、
R3は水素またはフルオロであり、R4は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、もしくは-NHRbであるか、またはR3とR4が一緒になって-CH2O-を形成し、
R5は水素またはフルオロであり、
RaはC1-C4アルキルであり、
RbはC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
Rcは-OHまたは-SHであり、
B1及びB2は独立して、N、O、またはSから選択される2~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B1及びB2は、環内に少なくとも2つのN原子を含み、
B3は、N、O、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5員または6員の単環式ヘテロアリール環であるか、N、O、またはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B3は環内に少なくとも1つのN原子を含み、YはB3の炭素原子に結合している。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
AがB 2 または-Y-B 3 であり、Yが-O-、-S-、-NH-、または-NR a -であり、
X 1 及びX 2 が、独立して、-O-、-S-、または-CH 2 -であり、
L 1 及びL 2 のうちの少なくとも1つが-OS(O 2 )NH-、または-NHS(O 2 )-O-であり、他方が-O-P(O)(R c )-O-、-OS(O 2 )NH-、または-NHS(O 2 )-O-であり、
R 1 が水素、フルオロ、-OH、-NH 2 、-OR b 、または-NHR b であり、
R 2 が水素またはフルオロであり、
R 3 が水素またはフルオロであり、R 4 が水素、フルオロ、-OH、-NH 2 、-OR b 、もしくは-NHR b であるか、またはR 3 とR 4 が一緒になって-CH 2 O-を形成し、
R 5 が水素またはフルオロであり、
R a がC 1 -C 4 アルキルであり、
R b がC 1 -C 6 アルキル、ハロ(C 1 -C 6 )アルキル、またはC 3 -C 6 シクロアルキルであり、
R c が-OHまたは-SHであり、
B 1 及びB 2 が独立して、N、O、またはSから選択される2~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B 1 及びB 2 が、環内に少なくとも2つのN原子を含み、
B 3 が、N、O、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5員または6員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはN、O、またはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B 3 が環内に少なくとも1つのN原子を含み、YはB 3 の炭素原子に結合している、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
式II
を有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
L 1 が-O-P(O)(SH)-O-または-O-P(O)(OH)-O-であり、
L 2 が-OS(O 2 )NH-または-NHS(O 2 )-O-である、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
L 1 が-OS(O 2 )NH-または-NHS(O 2 )-O-であり、
L 2 が-O-P(O)(SH)-O-または-O-P(O)(OH)-O-である、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
X 1 及びX 2 が独立して-O-または-CH 2 -である、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
R 1 が水素、フルオロ、-OH、または-OR b であり、R 2 が水素またはフルオロである、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
R 3 が水素またはフルオロであり、
R 4 が水素、フルオロ、または-OHであり、
R 5 が水素またはフルオロである、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
R 3 が水素であり、
R 4 がフルオロであり、
R 5 が水素である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
式III
を有する、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(IV-D)、(IV-E)、または(IV-F):
を有し、式中、
R 1 及びR 4 が各々独立して、水素、フルオロ、-OH、または-OR b であり、
R 3 が水素またはフルオロであり、
X 1 及びX 2 が独立して-O-または-CH 2 -であり、
Yが-O-または-NH-である、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
式(IV-C)または(IV-D):
を有する、項目10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
式(VII-A)、(VII-B)、(VII-D)、または(VII-D):
を有し、式中、
R 1 が水素、フルオロ、または-OR b であり、
R 4 が水素またはフルオロである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
式(VII-C)または(VII-D):
を有し、式中、
R 1 が水素、フルオロ、または-OCH 2 CF 3 であり、
R 4 がフルオロである、項目12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
B 3 が、1~3個のN原子を含む任意選択で置換されている6員の単環式ヘテロアリール環である、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
AがB 2 である、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
B 1 及びB 2 が、3~5個のN原子を含む任意選択で置換されている9員二環式ヘテロアリール環である、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
B 1 及びB 2 が独立して:
であり、Z 1 、Z 2 、及びZ 4 が各々独立してNまたはCR 20 であり、
Z 3 がNR 21 またはCHR 20 であり、
Z 5 及びZ 6 が各々独立してC(O)またはNR 21 であり、
R 21 が水素、またはC 1 -C 6 アルキル、ハロ(C 1 -C 6 )アルキル、もしくはC 3 -C 6 シクロアルキルであり、
R 23 が水素または-NH 2 であり、
R 20 、R 22 、及びR 24 が各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、-NH 2 、-CN、C 1 -C 6 アルキル、ハロ(C 1 -C 6 )アルキル、またはC 3 -C 6 シクロアルキルである、項目16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
Z 1 、Z 2 、及びZ 4 が各々独立してN、CH、またはCFであり、
Z 3 がNHまたはNCH 3 であり、
Z 5 及びZ 6 のうちの一方がC(O)であり、もう一方がNHまたはNCH 3 であり、
R 21 が水素または-CH 3 であり、
R 22 及びR 24 が、各々独立して、水素、-NH 2 、または-CH 3 である、項目17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
B 1 及びB 2 が独立して:
から選択される、項目17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
B 1 が:
である、項目19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
B 1 が:
である、項目20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
B 2 が:
である、項目19~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
B 2 が:
である、項目22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
B 1 、B 2 、またはB 3 が置換されている場合、前記置換基がハロゲン、-OH、-CN、-NO 2 、C 1 -C 6 アルキル、ハロ(C 1 -C 6 )アルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル、-OR 11 、-SR 12 、-N(R 12 ) 2 、-NR 12 C(O)R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)OR 12 、-C(O)N(R 12 ) 2 、または-SO 2 N(R 12 ) 2 であるか、または、2つの隣接する置換基が介在する環原子と一緒になって4~8員環を形成し、
式中、R 11 が、C 1 -C 6 アルキル、ハロ(C 1 -C 6) アルキル、またはC 3 -C 6 シクロアルキルであり、
R 12 が水素、C 1 -C 6 アルキル、ハロ(C 1 -C 6 )アルキル、またはC 3 -C 6 シクロアルキルである、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
前記化合物が、表1から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
前記化合物が:
から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
(a)項目1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(b)薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
(項目28)
対象において免疫応答を誘導する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の項目1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目29)
対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘導する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の項目1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目30)
対象において細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の項目1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
(項目31)
前記細胞増殖性障害ががんである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記対象に治療有効量の第2の治療薬を投与することをさらに含む、項目30または31に記載の方法。
(項目33)
抗原と、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、ワクチン組成物。
(項目34)
対象において疾患を治療する方法であって、それを必要としている前記対象に、治療有効量の項目33に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。
本明細書中、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
複素環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるものなど)、NH(ピロリジニルにおけるものなどなど)またはNR+(N置換ピロリジニルにおけるものなど)を含む)のうちの1つまたは複数を指す。
本開示は、式(I):
AはB2または-Y-B3であり、Yは-O-、-S-、-NH-、または-NRa-であり、
X1及びX2は、独立して、-O-、-S-、または-CH2-であり、
L1及びL2のうちの少なくとも1つは-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、他方は-O-P(O)(Rc)-O-、-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、
R1は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、または-NHRbであり、
R2は水素またはフルオロであり、
R3は水素またはフルオロであり、R4は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、もしくは-NHRbであるか、またはR3とR4が一緒になって-CH2O-を形成し、
R5は水素またはフルオロであり、
RaはC1-C4アルキルであり、
RbはC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
Rcは-OHまたは-SHであり、
B1及びB2は独立して、N、O、またはSから選択される2~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B1及びB2は、環内に少なくとも2つのN原子を含み、
B3は、N、O、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5員または6員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはN、O、またはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B3は環内に少なくとも1つのN原子を含み、YはB3の炭素原子に結合している。
AはB2または-Y-B3であり、Yは-O-、-S-、-NH-、または-NRa-であり、
X1及びX2は、独立して、-O-、-S-、または-CH2-であり、
L1及びL2のうちの少なくとも1つは-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、他方は-O-P(O)(Rc)-O-、-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、
R1は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、または-NHRbであり、
R2は水素またはフルオロであり、
R3は水素またはフルオロであり、R4は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、もしくは-NHRbであるか、またはR3とR4が一緒になって-CH2O-を形成し、
R5は水素またはフルオロであり、
RaはC1-C4アルキルであり、
RbはC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
Rcは-OHまたは-SHであり、
B1及びB2は独立して、N、O、またはSから選択される2~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B1及びB2は、環内に少なくとも2つのN原子を含み、
B3は、N、O、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5員または6員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはN、O、またはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B3は環内に少なくとも1つのN原子を含み、YはB3の炭素原子に結合している。
AはB2または-Y-B3であり、Yは-O-、-S-、-NH-、または-NRa-であり、
X1及びX2は、独立して、-O-、-S-、または-CH2-であり、
L1及びL2のうちの少なくとも1つは-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、他方は-O-P(O)(Rc)-O-、-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、
R1は水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、または-NHRbであり、
R2は水素またはフルオロであり、
RaはC1-C4アルキルであり、
RbはC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
Rcは-OHまたは-SHであり、
B1及びB2は独立して、N、O、またはSから選択される2~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B1及びB2は、環内に少なくとも2つのN原子を含み、
B3は、N、O、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5員または6員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはN、O、またはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B3は環内に少なくとも1つのN原子を含み、YはB3の炭素原子に結合している。
式中、
各R10は独立して水素、ハロゲン、-OH、-NH2、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、C3-C6シクロアルキル、-OR11、-NHR11、-CN、-NO2、または-C(O)NHR12であり、
R11はC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
R12は水素、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
mは、0、1、または2である。
式中、
各R13は独立して水素、ハロゲン、-OH、-NH2、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、C3-C6シクロアルキル、-OR11、-NHR11、-CN、-NO2、または-C(O)NHR12であり、
R11はC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
R12は水素、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
nは、0、1、または2である。
Z1、Z2、及びZ4は各々独立してNまたはCR20であり、
Z3はNR21またはCHR20であり、
Z5及びZ6は各々独立してC(O)またはNR21であり、
R21は水素、またはC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキルであり、
R23は水素または-NH2であり、
R20、R22、及びR24は各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルである。
本開示の化合物は、当業者に知られている方法によって、及び/または、以下に示すスキームと合成例を参照することによって、調製することができる。例えば、Org. Lett.,2010,12(14),pp 3269-3271;WO 2017/075477(A1を)参照されたい。出発物質と中間体は、商業的供給元から購入するか、または公開された手順で調製するか、以下に示す。例示的な合成経路を、以下のスキーム、及び実施例に記載する。
本開示の化合物はSTING調節/拮抗活性を示す。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されるこれらの化合物のそれぞれのすべての化合物及びサブクラス及び種に適用できることが理解されよう。
NMR条件:
1H NMRスペクトルは、特に明記しない限り、400MHz Bruker分光計で実行した。31P NMRスペクトルは、400MHz Bruker分光計で実行し、特に明記しない限り1Hデカップリングで取得した。
LCMSスペクトルは、逆相C18カラムを使用するMicromass質量分析計に接続されたHewlett-Packard HP1100またはAgilent 1100シリーズLCシステムで記録された。化合物の特性評価を最適化するために、様々な勾配と分析時間を選択した。移動相はACN/水またはMeOH/水の勾配に基づき、0.1%ギ酸(方法はFAとして示す)または10mMの酢酸アンモニウム(方法はAAとして示す)のいずれかを含んだ。使用した溶媒勾配の1つの例は、100%移動相A(移動相A=99%水+1%ACN+0.1%ギ酸)から100%移動相B(移動相B=95%ACN+5%水+0.1%ギ酸)、16.5分間の実行で流量1mL/分であった。
分取HPLCは、322ポンプで作動するGilson装置を使用して、水-ACN勾配で溶出する18×150mm Sunfire C-18カラムを使用して行われ、UV/可視光155検出器トリガーの画分収集が200nmから400nmの間に設定されている。マスゲート画分収集はAgilent 1100 LC/MSD装置で実施される。
分取SFCは、0.3%ジエチルアミンもしくは0.3%TEAもしくは0.3%ギ酸を含むか、または酸や塩基の添加剤を含まない、適切なパーセンテージの超臨界二酸化炭素によって溶出される、10、20、または30mm×250mmのChiralPakカラム(通常はIA、IB、IC、ID、IE、及びIF)、10または20mm×250mmのPhenomenex Lux Cellulose-4、または2-エチルピリジンカラムを使用して実施される。10~100mL/分の範囲の流量のアイソクラティック条件及び40℃のカラム温度が標準的である。分取SFCは、UV/可視光でトリガーされる画分収集を200nmから400nmに設定し、背圧調整を10MPaに設定したJasco SFC分取精製システムで実施される。
2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-ヒドロキシ-2,10,10-トリオキシドデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-5)
無水アセトニトリル(0.47mL)及び無水ジクロロメタン(0.47mL)中の、N-[9-[(2R,4S,5R)-5-(アミノメチル)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド、4-メチルベンゼンスルホン酸(Journal of Organic Chemistry, 57(17), 4569-70, 1992に記載されるように調製された、114mg、0.176mmol)の混合物を、窒素雰囲気下の氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(0.040mL、0.27mmol)を加え、溶液を0℃で10分間攪拌した。無水アセトニトリル(0.12mL)中のN-ジアゾ-2,3-ジメチル-イミダゾール-3-イウム-1-スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホネート(78.7mg、0.224mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を2時間かけて室温まで温めた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~5%のEtOH)を使用して精製して、N-[9-[(2R,4S,5R)-5-[(アジドスルホニルアミノ)メチル]-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(0.075g、74%)をもたらした。LCMS (FA): m/z = 574.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 2.29 (dd, J=13.36, 5.58 Hz, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 3.58 (br d, J=4.39 Hz, 2 H), 4.31 (s, 1 H), 4.69 (br d, J=5.40 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J=9.35, 5.46 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 8.04 (d, J=7.40 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.96 (br t, J=5.14 Hz, 1 H).
無水ジクロロメタン(1.3mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(中間体1、80.7mg、0.12mmol)の混合物を4Åモレキュラーシーブと共に30分間撹拌した。次いで、固体のN-[9-[(2R,4S,5R)-5-[(アジドスルホニルアミノ)メチル]-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(72.4mg、0.126mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。固体を濾過により除去し、追加のジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~15%EtOH)を使用して精製して、[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(37mg、25%)を白色の固体として得た。LCMS (FA): m/z = 1170.5 (M+H).
ポリプロピレンチューブ中のテトラヒドロフラン(1.2mL)中の[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(67.0mg、0.057mmol)に、トリエチルアミン三フッ化水素(0.040mL、0.12mmol)とトリエチルアミン(0.016mL、0.12mmol)を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%EtOH)で精製して、[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(60.0mg、99%)を得た。LCMS (FA): m/z = 1056.4 (M+H).
亜リン酸ジフェニル(0.025mL、0.13mmol)を、ピリジン(0.12mL)中の[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメートの溶液に添加し、0℃に冷却した。添加の完了時に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(0.063mL、0.44mmol)及び水(0.061mL、3.43mmol)を加え、室温で30分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、トルエンで3回共蒸発させた。残渣を酢酸(0.15mL、2.6mmol)及び水(0.04mL、2.2mmol)に溶解し、室温で1時間攪拌した。トルエン(15mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、濃縮し(2×15mL)、次いで高真空で10分間乾燥した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~70%MeOH)を使用して精製して、[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[[(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸(中間体2、39.6mg、76%)を白色固体として得た。LCMS (FA): m/z = 818.3 (M+H).
[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[[(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸(中間体2、38.3mg、0.047mmol)は、使用前に無水アセトニトリルから濃縮した。固体を無水ピリジン(1.0mL、12.4mmol)に溶解し、固体の2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(31.5mg、0.164mmol)を添加した。反応混合物を室温で、アルゴン雰囲気下で45分間撹拌した。次いで、水(0.03mL、1.7mmol)及びヨウ素(15.5mg、0.0609mmol)を加え、撹拌をさらに10分間続けた。反応混合物を、水(1mL)中のチオ硫酸ナトリウム(10mg、0.06mmol)の溶液の添加によりクエンチした。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~25%MeOH)を使用して精製して、N-(9-{(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2-ヒドロキシ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシドデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドを得たが、それは白色の固体であった(30.0mg、78.5%)。LCMS (FA): m/z = 816.5 (M+H).
N-(9-{(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2-ヒドロキシ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシドデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(27.8mg、0.034mmol)をメチルアミン(EtOH中33%、1.7mL、13.63mmol)の溶液に溶解し、室温で90分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~100%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2-ヒドロキシ-2,10,10-トリオキシドデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンを白色の固体(4.5mg、18%)として得た。LCMS (FA): m/z = 642.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.25 (br t, J=6.90 Hz, 9 H), 2.55 - 2.79 (m, 3 H), 2.83 (br s, 2 H), 3.17 (br d, J=7.15 Hz, 6 H), 3.44 (br d, J=13.05 Hz, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 4.23 (br d, J=9.66 Hz, 1 H), 4.28 - 4.36 (m, 1 H), 4.63 (br d, J=7.91 Hz, 2 H), 5.37 (br s, 1 H), 5.94 - 6.02 (m, 1 H), 6.12 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 8.06 (br s, 1 H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -0.67 (s, 1 P).
以下に列挙した化合物は、表に示されている出発物質をN-[9-[(2R,4S,5R)-5-[(アジドスルホニルアミノ)メチル]-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミドの代わりにして実施例1のステップ2~6に記載されているように調製した。
2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-3)
[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[[(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸(中間体2、0.116g、0.13mmol)を使用前にアセトニトリルで蒸発させた。得られた固体をピリジン(2.5mL、31.0mmol)に溶解し、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(0.086mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌した。次いで水(0.080mL、4.5mmol)及び3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン1,1-ジオキシド(0.037g、0.18mmol)を加え、室温で30分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル及びトルエンで2回共蒸発させた。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中5~60%MeOH)を使用して精製して、N-(9-{(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-ピリジンまたはN-(9-{(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-ピリジン(ピリジン塩として)(60.3mg、57%)を得た。LCMS (AA): m/z = 832.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.00 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 1.15 - 1.20 (m, 3 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 - 3.16 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=14.05, 3.51 Hz, 1 H), 3.53 - 3.69 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 4.31 (dt, J=7.78, 3.76 Hz, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 5.43 - 5.50 (m, 2 H), 6.02 - 6.11 (m, 2 H), 6.59 (t, J=6.46 Hz, 1 H), 7.44 - 7.68 (m, 6 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 8.00 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.60 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H).
N-(9-{(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドまたはN-(9-{(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(55.6mg、0.067mmol)をメチルアミン溶液(EtOH中33%、3.3mL、27.0mmol)に取り、反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~20%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-3、36mg、71%)を得た。LCMS (FA): m/z = 658.2 (M+H),1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.25 (t, J=7.34 Hz, 9 H), 2.58 - 2.79 (m, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.17 (d, J=7.40 Hz, 6 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 3.67 (br dd, J=13.18, 3.26 Hz, 1 H), 4.16 (br dd, J=11.54, 4.02 Hz, 1 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 4.56 - 4.71 (m, 2 H), 5.52 (五重項, J=7.59 Hz, 1 H), 5.96 - 6.03 (m, 1 H), 6.07 - 6.18 (m, 1 H), 6.49 (br dd, J=7.22, 2.82 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 55.58 (s, 1 P).
5つのバイアルにそれぞれN-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)ホルムアミド(2.0g、9.9mmol)、(1R,3R,4S)-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-4-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンタンアミン(PCT国際出願第2016004136号で報告されているように調製、2.13g、9.9mmol)及び2-プロパノール(15mL)中のトリエチルアミン(2.76mL、19.8mmol)を入れた。各バイアルを密封し、次いでマイクロ波反応器にて170℃で10分間加熱した。5つの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%EtOAc)を使用して精製し、tert-ブチル-[[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メトキシ]-ジメチル-シラン(10.6g、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.09 (d, J=2.89 Hz, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 1.13 (m, 21 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 3.79 (d, J=5.40 Hz, 2 H), 4.59 - 4.67 (m, 1 H), 5.29 (五重項, J=8.69 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
エタノール(95mL)中のtert-ブチル-[[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メトキシ]-ジメチル-シラン(10.6g、19.6mmol)の溶液に塩酸の水溶液(36%、4.07mL、48.9mmol)を加えた。反応混合物を35℃で1時間撹拌した。室温に冷却したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、得られた混合物を濃縮してエタノールを除去し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をそれぞれ水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~60%EtOAc)を使用して精製して、[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(中間体4、6.3g、76%)を得た。LCMS (FA): m/z = 425.3 (M+H).
テトラフェニルフラン(12.0mL)中の[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(中間体4、1.30g、3.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.13g、4.30mmol)の溶液を氷浴で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.85mL、4.2mmol)をシリンジで10分かけて滴下した。完全に添加したら、テトラヒドロフラン(3.0mL)中のジフェニルホスホリルアジド(0.920mL、4.3mmol)の溶液をシリンジで滴下し、得られた混合物を一晩室温まで温めた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%EtOAc)を使用して精製して、[(1S,2R,4R)-2-(アジドメチル)-4-(6-クロロプリン-9-イル)シクロペントキシ]-トリイソプロピル-シラン(1.3g、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (m, 21 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 2 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 4.46 - 4.51 (m, 1 H), 5.19 (t, J=8.53 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
エタノール(37mL)中の[(1S,2R,4R)-2-(アジドメチル)-4-(6-クロロプリン-9-イル)シクロペントキシ]-トリイソプロピル-シラン(0.998g、2.22mmol)及びギ酸アンモニウム(2.80g、44.4mmol)の懸濁液を完全に脱気し、パラジウム触媒(炭素上10%、0.15g、0.141mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)を使用して精製して、[(1R,2S,4R)-4-プリン-9-イル-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタンアミン(中間5、0.864g、90%)を得た。LCMS (FA): m/z = 390.3 (M+H).
以下に列挙した化合物(中間体6)は、表に示されている出発物質をtert-ブチル-[[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メトキシ]-ジメチル-シランの代わりにして実施例4のステップ2~4に記載されているように調製した。
THF(12.5mL)、DMF(6.0mL)及びトリエチルアミン(0.88mL、6.2mmol)の混合物中の(1R,3R,4S)-3-((((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)シクロペンタン-1-アミン(1.05g、2.48mmol)及び4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(578mg、2.98mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。分離したら、水相を追加のEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮してN-{(1R,3R,4S)-3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}-6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン(1.31g、94%)を得て、これをさらに精製することなくステップ2に進めた。LCMS (FA): m/z = 559.2 (M+H).
MeOH(80.0mL)中のN-[(1R,3R,4S)-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-4-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]-6-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-アミン(1.31g、2.34mmol)及びパラジウム(炭素上10%、0.40g、0.36mmol)の脱気混合物をH2雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物のN4-[(1R,3R,4S)-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-4-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]ピリミジン-4,5-ジアミン(1.16g、100%)を得て、これをさらに精製せずにステップ3に進めた。LCMS (FA): m/z = 495.3 (M+H).
0℃のエタノール(10mL)中のN4-[(1R,3R,4S)-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-4-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]ピリミジン-4,5-ジアミン(1.16g、2.34mmol)に、塩酸(0.51mL、水中12.0M)とエタノール(15mL)の事前混合溶液をゆっくりと加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。過剰のHClを飽和NaHCO3水溶液(30mL)の添加によりクエンチした。エタノールの大部分を減圧下で除去し、水溶液をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗製の[(1R,2S,4R)-4-[(5-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(0.890g、90%)を得て、これをステップ4に進めた。LCMS (FA): m/z = 381.3 (M+H).
EtOAc(10.0mL)、MeOH(10.0mL)及び酢酸(0.75mL)中の[(1R,2S,4R)-4-[(5-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(0.80g、2.1mmol)に亜硝酸ナトリウム(0.22g、3.2mmol)及び水(3.0mL)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残渣をトルエン(2×50mL)と共蒸発させて、酢酸を除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10~50%EtOAc)を使用して精製して、[(1R,2S,4R)-4-(トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(0.41g、50%)を得た。LCMS (FA): m/z = 392.3 (M+H).
以下に列挙した化合物(中間体19)は、表に示されている出発物質を[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(中間体4)の代わりにして実施例4のステップ3~4に記載されているように調製した。
2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-8)
アルゴン下で-78℃のアセトン/ドライアイス浴中で冷却した脱水ジクロロメタン(26mL)中の、1-{(1R,2S,4R)-4-(9H-プリン-9-イル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メタンアミン(中間体5、1.05g、2.70mmol)、4-ニトロフェノール(3.79g、27.0mmol)及びトリエチルアミン(4.55mL、32.3mmol)の溶液に、脱水ジクロロメタン(3.5mL)中の4-ニトロフェニルスルホクロリデート(1.28mg、5.39mmol)の溶液を5分間かけて滴下した。添加の完了時に、反応混合物を30分間、-78℃で維持し、次いで、室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、1MのNaH2PO4水溶液で3回洗浄した。次いで水相をジクロロメタンで2回再抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~20%EtOAc)を使用して精製して、4-ニトロフェニル({(1R,2S,4R)-4-(9H-プリン-9-イル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチル)スルファメート(中間体7、1.21g、76%)を得た。LCMS (FA): m/z = 591.3 (M+H).
脱水ジクロロメタン(19mL)中のN-{9-[(2R,3R,5S)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド(中間体1、1.10g、1.72mmol)、4-ニトロフェニル({(1R,2S,4R)-4-(9H-プリン-9-イル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチル)スルファメート(中間体7、1.22g、2.06mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.127g、1.03mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(3g)の混合物をアルゴン下でマイクロ波バイアルに密封した。10分間攪拌した後、トリエチルアミン(0.560mL、3.96mmol)を加え、反応混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中0~100%ACN)による精製に供して、(2R,3R,5S)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル({(1R,2S,4R)-4-(9H-プリン-9-イル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチル)スルファメート(1.47g、78%)を得た。LCMS (AA): m/z = 1091.6 (M+H).
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(13mL)中の(2R,3R,5S)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル({(1R,2S,4R)-4-(9H-プリン-9-イル)-2-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]シクロペンチル}メチル)スルファメート(1.47g、1.35mmol)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(0.828g、2.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むDCM中0~10%MeOH)を使用して精製して、(2R,3R,5S)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル{[(1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-(9H-プリン-9-イル)シクロペンチル]メチル}スルファメート(中間体8、1.38g、88%)を得た。LCMS (AA): m/z = 935.4 (M+H).
氷浴で0℃に冷却したピリジン(2.9mL)中の(2R,3R,5S)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル{[(1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-(9H-プリン-9-イル)シクロペンチル]メチル}スルファメート(中間体8、1.38g、1.48mmol)の溶液に、亜リン酸ジフェニル(0.59mL、3.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(1.45mL、10.3mmol)及び水(1.4mL、79.7mmol)を加え、室温で30分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、トルエンで3回共蒸発させた。残渣を酢酸(3.48mL、60.5mmol)及び水(0.93mL、51.7mmol)に溶解し、室温で1時間攪拌した。トルエン(15mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン(2×15mL)と共蒸発させ、次に高真空下で10分間乾燥した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~50%MeOH)を使用して精製して、(1S,2R,4R)-2-({[({(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)スルホニル]アミノ}メチル)-4-(9H-プリン-9-イル)シクロペンチル水素ホスホネート(0.796mg、68%)を得た。LCMS (AA): m/z = 697.2 (M+H).
(1S,2R,4R)-2-({[({(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)スルホニル]アミノ}メチル)-4-(9H-プリン-9-イル)シクロペンチル水素ホスホネート(0.25g、0.31mmol)を、使用前にアセトニトリルと共蒸発させた。固体をピリジン(6.08mL、75.2mmol)に溶解し、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(0.22mg、1.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分間、窒素下で撹拌した。次いで、水(0.21mL、11.60mmol)及び3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン1,1-ジオキシド(0.10g、0.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル及びトルエンとそれぞれ2回共蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むDCM中0~30%MeOH)を使用して精製して、2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(157mg、70%)を得た。LCMS (FA): m/z = 711.2 (M+H).
2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(150mg、0.21mmol)をメチルアミン溶液(EtOH中33%、10.5mL、84.4mmol)に取り、得られた混合物を室温で90分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(水性トリエチルアンモニウムアセテート(10mM)中10~100%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-8)(103mg、66%)を得た。LCMS (FA): m/z = 741.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (t, J=7.3 Hz, 9H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.39-2.72 (m, 6H), 3.05 (q, J=7.3 Hz, 6H), 3.15 (dd, J=13.8, 8.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=13.8, 3.9 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.54 (dd, J=4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 5.13-5.24 (m, 1H), 5.73-5.87 (m, 1H), 5.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 54.60 (s, 1 P).
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質を中間体5の代わりにしてステップ1から始まる実施例8に記載されているように調製した。
N-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アミノメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド;4-メチルメチルベンゼンスルホン酸(中間体9)
無水アセトニトリル(20.0mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.76g、5.22mmol)の懸濁液にイミダゾール(2.13g、31.3mmol)と1-メチル-2-ピロリジノン(10.0mL、103mmol)をそれぞれ加えた。懸濁液を、ほとんどのアセトニトリルが除去されるまで減圧下で濃縮した。トリフェニルホスフィン(4.38g、16.7mmol)をN2雰囲気下で加え、得られた混合物を3分間激しく撹拌した。次いでヨウ素(2.65g、10.4mmol)をN2下で4回に分けて加えた。混合物は熱くなり、透明な淡黄色に変わった。20分後、追加のトリフェニルホスフィン(3.31g、11.5mmol)とヨウ素(2.65g、10.4mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間加熱した。粗反応溶液を室温に冷却し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(ギ酸水溶液(0.1%)中0~100%ACN)により直接精製して、N-[9-[(2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.39g、50%)を白色の固体として得た。LCMS (FA): m/z = 448.0 (M+H).
無水N,N-ジメチルホルムアミド(15.0mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(2.39g、5.35mmol)とアジ化ナトリウム(1.04g、16.05mmol)の懸濁液を、N2雰囲気下、50℃で8時間攪拌した。室温に冷却したら、水(2mL)を加えて塩を溶解し、溶液を逆相カラムクロマトグラフィー(ギ酸水溶液(0.1%)中0~100%ACN)で直接精製して、N-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アジドメチル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.12g、57%)白色の固体として得た。LCMS (FA): m/z = 363.2 (M+H).
N-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アジドメチル)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.12g、3.10mmol)を、使用前にアセトニトリルと共蒸発させた。アルゴン雰囲気下で、固体を無水DMF(6.0mL)に溶解し、イミダゾール(1.27g、18.6mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.14mL、9.30mmol)を5分かけて滴下した。添加の完了時に、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー(酢酸アンモニウム水溶液(10mM)中0~100%ACN)で直接精製して、N-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アジドメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.37g、92%)を得た。LCMS (FA): m/z = 477.2 (M+H).
MeOH(25mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アジドメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.36g、2.86mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(0.55g、2.86mmol)の脱気溶液に水酸化パラジウム(炭素で20%、0.201g、0.286mmol)を加え、混合物を室温で3時間水素のバルーン雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、N-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アミノメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド、4-メチルベンゼンスルホン酸(中間体9、1.613g、90%)を白色の固体として得た。LCMS (FA): m/z = 451.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ -0.01 (s, 3 H) 0.05 (s, 3 H) 0.86 - 0.90 (m, 9 H) 1.21 (dd, J=8.16, 6.90 Hz, 6 H) 2.19 (ddd, J=13.33, 6.43, 3.20 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.57 (ddd, J=13.52, 8.38, 6.21 Hz, 1 H) 2.76 (spt, J=6.76 Hz, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 1 H) 4.92 (dt, J=5.99, 2.96 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 8.16 (s, 1 H).
メタノール(25mL)中の[(1R,2S,4R)-4-(6-クロロプリン-9-イル)-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(中間体4、0.823g、1.94mmol)及びギ酸アンモニウム(2.44g、38.7mmol)の懸濁液を完全に脱気し、パラジウム(炭素上10%、0.10g、0.097mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(ギ酸水溶液(0.1%)中0~100%ACN)によって精製して、[(1R,2S,4R)-4-プリン-9-イル-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(0.632g、84%)を得た。LCMS (FA): m/z = 391.3 (M+H)
ピリジン(20mL)中の[(1R,2S,4R)-4-プリン-9-イル-2-トリイソプロピルシリルオキシ-シクロペンチル]メタノール(0.631g、1.62mmol)の溶液に、室温で、4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(1.38g、4.04mmol)を加えた。反応溶液を60℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで水(30mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。水相を追加のEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10~100%EtOAc)を使用して精製して、[(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペントキシ]-トリイソプロピル-シラン(0.940g、76%)を粘着性のある黄色の固体として得た。LCMS (FA): m/z = 693.4 (M+H).
THF(20mL)中の[(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペントキシ]-トリイソプロピル-シラン(0.940g、1.36mmol)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(0.471g、1.76mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)を使用して精製して、(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペンタノール(中間体10、690mg、95%)を白色の固体として得た。LCMS (FA): m/z = 537.3 (M+H).
2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オンまたは2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-6)
無水DCM(1.00mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アミノメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド、4-メチルベンゼンスルホン酸(中間体9、57mg、0.091mmol)及び4-ニトロフェノール(152mg、1.09mmol)の混合物にDIPEA(164mg、1.27mmol)を加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、無水DCM(0.12mL)中の1-クロロスルホニルオキシ-4-ニトロ-ベンゼン(43mg、0.182mmol)の溶液を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、室温に15分間温めた。溶液をDCM(15mL)で希釈し、1MのNaH2PO4水溶液(3mL×3)で洗浄した。次いで、水相をDCM(20mL×2)で再抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~90%EtOAc)で精製して、(4-ニトロフェニル)N-[[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメートを白色の固体として得た(41mg、69%)。LCMS (FA): m/z = 652.2 (M+H).
(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペンタノール(中間体10、519mg、0.97mmol)を脱水THF/アセトニトリルと3回共蒸発させ、次いで無水DCM(12.0mL)中の(4-ニトロフェニル)N-[[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(630mg、0.97mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(6.0g)と混合した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で45分間攪拌した。DMAP(238mg、1.93mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。MeOHとDCMの混合物(1:1、40mL)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌し、セライトで濾過した。セライトをMeOHとDCMの混合物(1:1、15mL×5)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中10~100%ACN)で精製して、(4-ニトロフェニル)N-[[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(715mg、69.8%)を得た。LCMS (AA): m/z = 1049.4 (M+H).
ポリプロピレンチューブ中で、[(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペンチル]N-[[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(715mg、0.68mmol)を無水THF(20.0mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.5mL、3.50mmol)を加え、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.56mL、3.41mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン(0.5mL、3.4mmol)を加え、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中10~100%ACN)によって精製して、[(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペンチル]N-[[(2S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(587mg、88%)を得た。LCMS (AA): m/z = 935.4 (M+H).
無水ピリジン(3.0mL)中の[(1S,2R,4R)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-プリン-9-イル-シクロペンチル]N-[[(2S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(587mg、0.628mmol)の溶液を氷浴で0℃に冷却した。亜リン酸ジフェニル(0.25mL、1.31mmol)を加え、反応混合物を室温で90分間攪拌した。混合物を氷浴で再冷却し、トリエチルアミン(0.60mL、4.3mmol)及び水(0.60mL)をそれぞれ加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、続いてアセトニトリルと共蒸発させた(3回)。酢酸(4.0mL)及び水(0.8mL)を残渣に加え、混合物を室温で4時間攪拌した。減圧下で濃縮すると、得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中10~100%ACN)によって精製して、[(2R,3R,5S)-5-[[[(1S,2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-プリン-9-イル-シクロペントキシ]スルホニルアミノ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸(277mg、60%)を白色の粉末として得た。LCMS (AA): m/z = 697.2 (M+H).
[(2R,3R,5S)-5-[[[(1S,2R,4R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-プリン-9-イル-シクロペントキシ]スルホニルアミノ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸(67.5mg、0.097mmol)を脱水アセトニトリルと2回共蒸発させ、さらに真空下で乾燥した。この物質をアルゴン雰囲気下で無水ピリジン(1.88mL、23.3mmol)に溶解し、固体の2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(69mg、0.36mmol)を加えた。反応溶液を室温で45分間、窒素下で撹拌した。水(0.087mL、4.84mmol)を加え、続いて固体の3H-1,2-ベンゾイルジチオール-3-オン1,1-ジオキシド(38.8mg、0.194mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(ギ酸水溶液(0.1%)中10~100%ACN)によって精製して、2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミドまたは2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド(40.5mg、58.8%)を得た。LCMS (FA): m/z = 711.2 (M+H).
2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミドまたは2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド(40.5mg、0.057mmol)にメチルアミン溶液(EtOH中33%、2.84mL、22.8mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中10~100%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オンまたは2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-2,2,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-10-スルファニルデカヒドロ-3H-5,8-メタノシクロペンタ[l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オンをトリエチルアミン塩(24.2mg、57%)として得た。LCMS (FA): m/z = 641.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (t, J=7.28 Hz, 9 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.45 - 2.79 (m, 5 H), 3.05 (q, J=7.36 Hz, 6 H), 3.35 (br dd, J=14.68, 5.02 Hz, 1 H), 3.49 (br d, J=14.56 Hz, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 3.97 - 4.05 (m, 1 H),4.47 (br d, J=4.14 Hz, 1 H), 5.05 (br dd, J=10.79, 5.14 Hz, 1 H), 5.15 (br d, J=8.41 Hz, 1 H), 5.30 - 5.37 (m, 1 H), 5.75 (br d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 54.01 (s, 1 P).
2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10-ヒドロキシ-2,2,10-トリオキシドオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-9)
無水アセトニトリル(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-(アミノメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド、4-メチルベンゼンスルホン酸(中間体9、987mg、1.58mmol)の混合物を、N2雰囲気下にて氷浴で0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.280mL、1.59mmol)を加え、混合物を低温で10分間攪拌した。次いで、無水アセトニトリル(1.0mL)中のN-ジアゾ-2,3-ジメチル-イミダゾール-3-イウム-1-スルホンアミド、トリフルオロメタンスルホネート(904mg、2.57mmol)の溶液を滴下した。添加の完了時に、混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、無水ジクロロメタンと1回共蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/DCM)を使用して精製し、N-[9-[(2R,3R,5S)-5-[(アジドスルホニルアミノ)メチル]-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(528mg、60%)を得た。LCMS (AA): m/z = 556.3 (M+H), 554.3 (M-H).
N6-ベンゾイル-5’-O-(4,4’-ジメトキシトリチル)-2’-デオキシアデノシン(578mg、0.86mmol)を脱水THF/アセトニトリルから3回共蒸発させた。得られた残渣を無水ジクロロメタン(9.0mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-[(アジドスルホニルアミノ)メチル]-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(398mg、0.72mmol)及び4Åモレキュラーシーブ(6.5g)と混合し、アルゴン雰囲気下、室温で45分間攪拌した。無水ジクロロメタン(1.0mL)中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.88mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(25mg、0.20mmol)の溶液を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)中の5%メタノールの溶液を加え、得られた混合物を10分間撹拌し、次いでセライトの吸着床を通して濾過した。セライトをジクロロメタン中の5%メタノール(10mL×10)で、濾液がTLCにより生成物を示さなくなるまで、洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~2%MeOH/ジクロロメタン(0.5%TEA))を使用して精製して、[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(674mg、78%)を得た。LCMS (AA): m/z = 1170.5(M+H).
ポリプロピレンコニカルチューブ中で、[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(803mg、0.69mmol)を無水テトラヒドロフラン(10.0mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.39mL、2.77mmol)を加え、続いてトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.450mL、2.71mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をさらにジクロロメタン(10mL×5)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~5%MeOH/CH2Cl2(0.5%Et3N))を使用して精製して、[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(676mg、89%)を得た。LCMS (AA): m/z = 1056.3(M+H), 1054.2 (M-H).
無水ピリジン(3.0mL)中の[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(673mg、0.61mmol)の溶液を氷浴で0℃に冷却した。亜リン酸ジフェニル(0.25mL、1.31mmol)を加え、反応混合物を室温で90分間攪拌した。混合物を氷浴で再冷却し、トリエチルアミン(0.60mL、4.3mmol)及び水(0.60mL)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、アセトニトリルと共蒸発させ(3回)、真空下で1時間乾燥して、油状の残渣を得た。酢酸(2.5mL、44.0mmol)、続いて水(0.40mL)を加え、混合物を室温で90分間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発乾固して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0-30%MeOH/CH2Cl2(0.5%Et3N))を使用する精製は、[(2R,3R,5S)-5-[[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸、N,N-ジエチルエタンアミン(中間体17、411mg、収率70%)を白色の粉末として得た。LCMS (AA): m/z = 818.1 (M+H), 816.1 (M-H).
[(2R,3R,5S)-5-[[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸、N,N-ジエチルエタンアミン(51.8mg、0.053mmol)をCH3CNと3回共蒸発させ、真空下で一晩乾燥した。次いで材料を無水ピリジン(0.80mL)溶解した。無水ピリジン(0.40mL)中の2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(37.9mg、0.20mmol)の溶液を加え、混合物をN2雰囲気下にて室温で1時間撹拌した。追加の固体の2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(45.7mg、0.25mmol)を加え、混合物を室温でさらに2.5時間攪拌した。水(36μL)、続いてヨウ素(18.7mg、0.073mmol)を加え、褐色の溶液を室温で20分間攪拌した。水(0.1mL)中のチオ硫酸ナトリウム(18.0mg、0.11mmol)溶液を加え、得られた溶液を5分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中10~100%ACN)によって精製して、N-(9-{(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-10-ヒドロキシ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシドオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミドを得た(22mg、収率50%)。LCMS (AA): m/z = 816.1 (M+H).
N-(9-{(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-10-ヒドロキシ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシドオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(20.7mg、0.25mmol)を、メチルアミン(EtOH中33%、3.0mL、24mmol)の溶液に溶解し混合物を室温で6時間撹拌した。この混合物を減圧下にてセライトで濃縮し、真空乾固した。C18逆相クロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~20%ACN)を使用した精製によって、2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10-ヒドロキシ-2,2,10-トリオキシドオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-9、15.8mg、82.6%)を得た。LCMS (AA): m/z = 642.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 2.6, 6.1, 14.8 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 5.41 (br d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). 1P NMR (162 MHz, CD3OD) δ -0.78 (s, 1P).
2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-2a及び化合物I-2b)
[(2R,3R,5S)-5-[[[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸、N,N-ジエチルエタンアミン(中間体17、202mg、0.22mmol)を乾燥CH3CNで3回共蒸発させ、真空下で一晩乾燥し、乾燥ピリジンと共蒸発し、真空下で乾燥し、最後に無水ピリジン(5.0mL)中に溶解した。固体の2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド(148mg、0.77mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で45分間撹拌した。水(0.14mL)、続いて3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン1,1-ジオキシド(66.2mg、0.33mmol)を加えた。透明な溶液を室温で40分間撹拌し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル(3回)及びトルエン(2回)と共蒸発し、真空下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~30%MeOH/0.5%のEt3Nを含むCH2Cl2)を使用した精製によって、2つの不純であるが分離したジアステレオマー及び一連の混合画分を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/0.5%TEAを含むDCM)を使用する初期溶出ピークの再精製によって、N-(9-{(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンを単一の異性体として得た(175mg、残留Et3Nを含む、38.5%)。シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/0.5%TEAを含むDCM)を使用した2番目の溶出ピークの再精製によって、N-(9-{(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンを、単一のジアステレオマーとして得た(17.0mg、残留Et3Nを含む、6.81%)。両方の異性体について、LCMS (AA): m/z = 832.1 (M+H), 830.1 (M-H).
N-(9-{(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(上述のステップ1で分離された2番目の溶出ピーク、15.0mg、純度82%、0.013mmol)をメチルアミンの溶液(EtOH中33%、1.0mL、8.0mmol)中にて室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOHと共蒸発し、MeOH中に再溶解し、セライトで濃縮した。セライトに吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~20%ACN)を使用して精製して、2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-2a、7.6mg、76%)を得た。LCMS (AA): m/z = 658.1 (M+H), 656.1 (M-H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.64 (td, J = 9.4, 12.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 3.5, 10.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 5.82 - 5.69 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 61.44 (s, 1P).
N-(9-{(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(上述のステップ1で1番目に溶出するピーク、175mg、純度45%、0.084mmol)をメチルアミンの溶液(EtOH中33%、1.0mL、40.0mmol)中で、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOHと共蒸発し、MeOH中に再溶解し、セライトで濃縮した。セライトに吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~20%ACN)を使用して精製して、2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aR,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-3H,12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,11,10,9,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-2b、49.3mg、94.9%)を得た。LCMS (AA): m/z = 658.1 (M+H), 656.1 (M-H). 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 3.13 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.58 (br d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 5.25 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 5.83 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 53.99 (s, 1P).
4-ニトロフェニル{[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-フルオロ-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}スルファメート(中間体12)
2’-フルオロ-2’-デオキシアデノシン(15.20g、56.5mmol)をトルエンから真空下で2回濃縮し、真空下で乾燥し、無水DMF(150mL)中に溶解した。溶液にイミダゾール(23.30g、339.0mmol)、DMAP(1.04g、8.47mmol)、及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(21.50g、141.0mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をそれぞれ水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、9-[(2R,3R,4R,5R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-アミンを白色固体として得た(24.40g、87%)。LCMS (AA): m/z = 498.3 (M+H).
四塩化炭素(700mL)中の9-[(2R,3R,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-アミン(22.7g、45.6mmol、トルエンから新たに共沸)の脱気溶液に、亜硝酸イソアミル(16.0mL、137.0mmol)を加え、得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を最少量のDCM中に溶解し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、9-[(2R,3R,4R,5R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]-6-クロロ-9H-プリン(12.8g、54%)を得た。LCMS (AA): m/z = 517.2 (M+H).
THF(16mL)と水(4mL)の混合物中のtert-ブチル-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(6-クロロプリン-9-イル)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]メトキシ]-ジメチル-シラン(692mg、1.34mmol)の溶液を氷浴で0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(4.1mL、53.5mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いでpH紙で塩基性を示すまで飽和NaHCO3水溶液を滴下してクエンチした。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相をそれぞれ水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]メタノール(372.0mg、69%)を得た。LCMS (AA): m/z = 403.1 (M+H).
THF(52mL)中の[(2R,3R,4R,5R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(6-クロロプリン-9-イル)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノール(5.20g、12.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.47g、10.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.63mL、18.1mmol)をシリンジで滴下した。反応混合物を0℃に10分間維持し、その後、THF(12mL)中のジフェニルホスホリルアジド(3.89mL、18.1mmol)を滴下漏斗により滴下した。添加が完了したら、反応溶液を3時間かけて徐々に室温まで温め、次いで飽和NaHCO3水溶液を添加してクエンチし、水とEtOAcで希釈した。分離したら、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をそれぞれ水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、9-[(2R,3R,4R,5R)-5-(アジドメチル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]-6-クロロ-9H-プリンを無色透明の油状物として得た。LCMS (AA): m/z = 428.2 (M+H).
エタノール(124mL)中の[(2R,3R,4R,5R)-2-(アジドメチル)-5-(6-クロロプリン-9-イル)-4-フルオロ-テトラヒドロフラン-3-イル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4.54g、10.6mmol)及びパラジウム(炭素上10%、677mg、0.63mmol)の脱気混合物を、H2のバルーン雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、1-[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-フルオロ-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メタンアミン(3.90g、100%)を、さらに精製する必要なく得た。LCMS (AA): m/z = 368.2 (M+H).
DCM(42mL)中のN-[9-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(1.60g、2.43mmol)及び4-ニトロフェノール(6.12g、43.5mmol)の混合物にトリエチルアミンを加え、溶液を-78℃に冷却した。DCM(5.5mL)中の1-クロロスルホニル-4-ニトロベンゼン(2.07g、8.70mmol)の溶液を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を-78℃に30分間維持し、次いで、室温に温めた。溶液をDCMで希釈し、1MのNaH2PO4水溶液(3回)で洗浄した。合わせた水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、4-ニトロフェニル{[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-フルオロ-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}スルファメート(中間体12、2.48g、69%)を得た。LCMS (FA): m/z = 569.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (s, 3H), 0.18 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 3.69 (dd, J=5.50, 2.08 Hz, 2 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.67 - 4.72 (m, 1 H), 5.46 - 5.67 (m, 1 H), 6.16 (dd, J=12.59, 5.99 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.27 Hz, 2 H), 8.14 - 8.29 (m, 3 H), 8.79 (s, 1 H), 9.15 - 9.25 (m, 2 H).
以下に列挙した化合物(中間体31)は、表に示されている出発物質を[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]メタノールの代わりにして実施例15のステップ4~5に記載されているように調製した。
N-{9-[(2R,3R,4R,5R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ベンズアミド(中間体13)
以下に列挙した化合物(中間体14)は、表に示されている出発物質を[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-5-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル]メタノールの代わりにしてステップ3で開始する実施例15に記載されているように調製した。
2-アミノ-9-[(2S,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-10)
脱水DCM(27mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(PCT国際出願第2017075477号に記載されるように調製された中間体15、2.514g、3.930mmol)、(4-ニトロフェニル)N-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-フルオロ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(中間体12、1.66g、2.92mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.240g、1.95mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(5.0g)の混合物を、アルゴン下でバイアル中に密封した。室温で10分間攪拌した後、トリエチルアミン(0.79mL、5.60mmol)を加え、反応混合物を40℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、固体を追加のDCMで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH4HCO3(5mM)中0~100%ACN)で精製して、(2R,3S,4R,5R)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-4-フルオロ-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル{[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-フルオロ-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}スルファメート(2.02g、76%)を得た。LCMS (AA): m/z = 1087.2 (M+H).
0℃に冷却したTHF(14mL)中の[(2R,3S,4R,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-フルオロ-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-フルオロ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(1.60g、1.47mmol)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(0.90g、3.24mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中10~100%ACN)によって精製して、(2R,3S,4R,5R)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-4-フルオロ-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル{[(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}スルファメート(1.17g、82%)を得た。LCMS (AA): m/z = 973.1 (M+H).
0℃に冷却したピリジン(3mL)中の[(2R,3S,4R,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-フルオロ-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(1.50g、1.54mmol)の溶液に亜リン酸ジフェニル(0.62mL、3.24mmol)を加えた。添加時に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(1.52mL、10.8mmol)と水(1.5mL、83.3mmol)を加え、室温でさらに30分間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、トルエンで2回共蒸発させた。残渣を酢酸(3.63mL、63.2mmol)及び水(0.97mL、54.0mmol)に溶解し、室温で1時間攪拌した。トルエン(15mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン(2×15mL)と共蒸発させ、次に高真空下で10分間乾燥した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%Et3Nを含むDCM中0~30%MeOH)を使用して精製して、(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-2-({[({(2R,3S,4R,5R)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)スルホニル]アミノ}メチル)-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホネート(1.00g、78%)を得た。LCMS (FA): m/z = 735.1 (M+H).
(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-2-({[({(2R,3S,4R,5R)-4-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)スルホニル]アミノ}メチル)-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3-イルスイソホスフェート-N,N-ジエチルエタンアミン(1.0g、1.20mmol)を、使用前にアセトニトリルと共蒸発した。固体をピリジン(23.2mL)中に溶解し、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(0.851g、4.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌した。次いで、水(0.80mL、44.3mmol)及び3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン1,1-ジオキシド(0.38g、1.91mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、アセトニトリル及びトルエンとそれぞれ2回共蒸発した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンを含むDCM中0~30%MeOH)を使用して精製した。得られた物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中0~50%ACN)によってさらに精製して、N-{9-[(2S,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-{9-[(2R,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミンを単一のジアステレオマーとして得た(167mg、18%)。LCMS (FA): m/z = 749.2 (M+H).
アセトニトリル(4.0mL)中のN-{9-[(2S,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-{9-[(2R,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(100mg、0.13mmol)の溶液に、NH4OH水溶液(NH3に基づいて28~30%、8mL、60mmol)を加えた。反応混合物を密封バイアル中35℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~35%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(2S,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5R,7R,8S,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ジフルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-10、68.0mg、65%)を得た。LCMS (AA): m/z = 679.0 (M+H), 1H NMR (D2O) δ 1.13 (t, J=7.3 Hz, 9H), 3.05 (d, J=7.4 Hz, 6H), 3.44 (dd, J=13.4, 1.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=13.4, 2.6 Hz, 1H), 4.00 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.43-4.55 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 1H), 5.21-5.38 (m, 2H), 5.41-5.51 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.51-6.61 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 55.97 (s, 1 P).
以下に列挙される化合物は、表に示されている出発物質を中間体12の代わりにしてステップ1から始まる実施例18に記載されているように調製した。
2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-11a)
脱水DCM(39mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(中間体1、2.51g、3.93mmol)、(4-ニトロフェニル)N-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-フルオロ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(中間体12、1.950g、3.43mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.390g、3.16mmol)、及び4Åモレキュラーシーブ(6.2g)の混合物を、アルゴン下、室温で10分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(1.37mL、9.72mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(重炭酸アンモニウム水溶液(5mM)中30~100%ACN)による精製に供して、(2R,3R,5S)-5-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル{[(2R,3R,4R,5R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-フルオロ-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}スルファメート(1.88g、51%)を得た。LCMS (AA): m/z = 1069.3 (M+H).
ポリプロピレンチューブ中のTHF(40mL)中の[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-フルオロ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(2.07g、1.94mmol)の溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.28mL、7.72mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL、3.90mmol)を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%EtOH)で精製して、[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(1.83g、99%)を得た。LCMS (AA): m/z = 953.3 (M-H).
亜リン酸ジフェニル(0.77mL、4.03mmol)を0℃のピリジン(5.0mL)中の[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]N-[[(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]スルファメート(1.83g、1.92mmol)の溶液に加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、トリエチルアミン(2mL、10mmol)及び水(2mL、100mmol)を加え、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を酢酸(3.1mL、53mmol)及び水(0.82mL、45mmol)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0~70%MeOH)を使用して精製し、(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-2-({[({(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル}オキシ)スルホニル]アミノ}メチル)-5-(9H-プリン-9-イル)テトラヒドロフラン-3-イル水素ホスホネート-N,N-ジエチルエタンアミン(0.942g、60%)を得た。LCMS (AA): m/z = 717.3 (M-H).
ジフェニルホスホロクロリデート(0.18mL、0.87mmol)をピリジン(7.3mL)に加え、この溶液を-35℃に冷却した。DCM(8mL)及びピリジン(1.0mL)中の[(2R,3R,4R,5R)-4-フルオロ-2-[[[(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]-5-プリン-9-イル-テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸-N,N-ジエチルエタンアミン(73.1mg、0.089mmol)の溶液を、冷却した反応混合物に15分かけて滴下した。得られた溶液を、-35℃で40分間攪拌した。固体の3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン(30.1mg、0.245mmol)及び水(0.064mL)をそれぞれ低温で反応物に加え、この混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次いで、反応溶液を氷浴中で0℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(0.3M、3.0mL、0.9mmol)を加えてクエンチした。混合物を室温で5分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸アンモニウム水溶液(10mM)中0~40%ACN)によって精製して、N-{9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミドまたはN-{9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミドを白色の固体として得た(35mg、53%)。LCMS (AA): m/z = 729.2 (M-H).
アセトニトリル(1.5mL)中のN-{9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミドまたはN-{9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド(32mg、0.044mmol)にNH4OH水溶液(NH3に基づいて28~30%、3mL、20mmol)を加えた。反応混合物を密封バイアル中35℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~40%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N、N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N、N-ジエチルエタンアミン(化合物I-11a、14.5mg、44%)を得た。LCMS (AA): m/z = 660.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 9 H), 2.59 - 2.71 (m, 1 H), 2.74 - 2.85 (m, 1 H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.49 - 3.60 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 13.5, 2.6 Hz, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.41 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 1 H), 4.67 (br dd, J = 14.6, 9.7 Hz, 2 H), 5.43 - 5.68 (m, 2 H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.27 (dt, J = 10.7, 7.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 56.24 (s, 1 P). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195.72 (s, 1F).
2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-4a、化合物I-4b)
[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-4-フルオロ-2-[[[(2R,3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシスルホニルアミノ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸、N,N-ジエチルエタンアミン(中間体16、0.282g、0.30mmol)を脱水CH3CNで3回共蒸発し、真空下で一晩乾燥し、最後に無水ピリジン(7.0mL)中に溶解した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスホリナン2-オキシド(140mg、0.72mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で50分間撹拌した。水(0.20mL)を加え、3H-1,2-ベンゾイルジチオール-3-オン1,1-ジオキシド(100mg、0.50mmol)を加えた。溶液を室温で40分間撹拌し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル(3回)及びトルエン(2回)と共蒸発し、真空下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%MeOH/0.5%のEt3Nを含むCH2Cl2)を使用した精製によって、2つの不純であるが分離したジアステレオマー及び一連の混合画分を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/0.5%Et3Nを含むDCM)を使用した初期溶出ピークの再精製によって、N-(9-{(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンを単一のジアステレオマー(過剰の残留Et3Nを含む0.111g)として得た。LCMS (AA): m/z = 850.2 (M+H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 57.95 (s, 1P).シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/0.5%Et3Nを含むDCM)を使用した2番目の溶出ピークの再精製によって、N-(9-{(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンを単一のジアステレオマー(残留Et3Nを含む15mg)として得た。LCMS (AA): m/z = 850.2 (M+H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 55.30 (s, 1P).
N-(9-{(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(上述のステップ1の初期溶出ピーク、114mg、0.031mmol)をメチルアミン(EtOH中33%、2.0mL、16.0mmol)の溶液中にて室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOHと共蒸発し、MeOH中に再溶解し、セライトで濃縮した。セライト上に吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~25%ACN)によって精製して2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-4b、19mg、79%)を得た。LCMS (AA): m/z = 776.1(M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 3.35 (dd, J = 1.3, 13.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 2.6, 13.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 1.2, 5.0, 12.1 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 4.46 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 2H), 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13 - 6.04 (m, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 56.15 (s, 1P).
N-(9-{(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミンまたはN-(9-{(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-15-フルオロ-7-[2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-14-イル}-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド-N,N-ジエチルエタンアミン(上述のステップ1の2番目の溶出ピーク、14mg、0.011mmol)をメチルアミン(EtOH中33%、1.5mL、16.0mmol)の溶液中で、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、MeOH、アセトニトリル及び水でそれぞれ共蒸発した。粗製物質をMeOHに再溶解し、セライトで濃縮した。セライトに吸着した粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸トリエチルアンモニウム水溶液(10mM)中0~50%ACN)によって精製して、2-アミノ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミンまたは2-アミノ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,10-トリオキシド-2-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[2,3-m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-N,N-ジエチルエタンアミン(化合物I-4a、6.2mg、72%)を得た。LCMS (AA): m/z = 776.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 9H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 3.42 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 4.12 (br dd, J = 3.6, 10.9 Hz, 1H), 4.46 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 5.08 (td, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 2H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ 52.55 (s, 1P).
2-プロパノール(9.0mL)及びDIPEA(1.7mL、9.73mmol)中の[(1R,2S,3R,4R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アンモニウムクロリド(600mg、3.24mmol)(合成に関してBiggadike,K. et al. J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988,3,549-554、Borthwick,A.D. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 179-186を参照されたい)及び4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(770mg、3.89mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでトルエン(2×10mL)から濃縮した。粗化合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCM)によって精製して、(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(778mg、78%)を得た。LCMS (AA): m/z = 307.0 (M+H).
(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(776mg、2.53mmol)をメタノール(33mL)に溶解した。パラジウム(炭素上10%、388mg、0.36mmol)を加え、混合物を1気圧の水素下で1日間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0~60%MeOH/DCM)によって精製して、(1R,2S,3R,5R)-3-[(5-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(613mg、定量的)を得た。LCMS (AA): m/z = 243.1 (M+H).
(1R,2S,3R,5R)-3-[(5-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(679mg、2.80mmol)を使用前に脱水トルエン(3×10mL)から濃縮し、1時間真空下に置いた。次いで、残渣をオルトギ酸トリエチル(28mL、170mmol)に取った。混合物を、100℃に加熱し、アルゴン下で1日間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、濃縮HCl(12M、0.94mL、11.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(8mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(10mL)で処理してpH8とした。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、次いでトルエン(2×10mL)から濃縮した。粗化合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0~40%MeOH/DCM)によって精製して、(1R,2S,3R,5R)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-3-プリン-9-イル-シクロペンタノール(441mg、62%)を得た。LCMS (AA): m/z = 253.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 0.5H), 5.32 - 5.18 (m, 2.5H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H). 19F NMR (DMSO- d6) δ -200.03 (s, 1F).
(1R,2S,3R,5R)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-3-プリン-9-イル-シクロペンタノール(811mg、3.22mmol)を使用前に脱水トルエン(3×10mL)から濃縮し、1時間真空下に置いた。次いで、残渣を脱水DMF(8.1mL)に取り、1H-イミダゾール(1.09g、16.1mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(78mg、0.64mmol)を加えた。次いで、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.42g、16.1mmol)を加え、反応混合物を室温で1日間攪拌した。次いで、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~75%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル-[[(1R,2R,3S,4R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-4-プリン-9-イル-シクロペンチル]メトキシ]-ジメチル-シラン(1.39g、90%)を得た。LCMS (AA): m/z = 481.3.
tert-ブチル-[[(1R,2R,3S,4R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-4-プリン-9-イル-シクロペンチル]メトキシ]-ジメチル-シラン(1.39g、2.89mmol)を0℃まで冷却し、事前に冷却した0℃のHCl(EtOH中1%、24mL)中に溶解した。反応混合物を冷蔵庫(4℃)に入れ、1日間放置した。次いで反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。中性のpHに達するまで、混合物をNaHCO3の飽和水溶液でゆっくりとクエンチした。次いで溶媒を除去した。粗製残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCM)によって精製して、[(1R,2R,3S,4R)-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-4-プリン-9-イル-シクロペンチル]メタノール(788mg、74%)を得た。LCMS (AA): m/z = 367.2.
9-[(2R,3R,4R,5R)-5-(アミノメチル)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オン(中間体23)
表題化合物は、実施例15のステップ1に記載の手順に従って、2’-フルオロ-2’-デオキシイノシンから出発して調製した。LCMS (AA): m/z = 499.1 (M+H).
標題化合物は、実施例15のステップ3に記載されている手順に従って、9-[(2R,3R,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オンから調製した。LCMS (AA): m/z = 385.2 (M+H).
9-[(2R,3R,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オン(856mg、2.23mmol)をDCM(10mL)、トリエチルアミン(0.8mL、5.68mmol)、及びDMF(22uL)の混合物に懸濁し、次いで0℃に冷却した。混合物に塩化メタンスルホニル(0.38mL、4.89mmol)をシリンジで滴下して、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗中間体を得、次いでこれをDMF(6mL)中に溶解した。アジ化二ナトリウム(0.955g、14.7mmol)を加え、反応混合物を70℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3の飽和水溶液とDCMとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~5%MeOH/DCM)によって精製して、9-[(2R,3R,4R,5R)-5-(アジドメチル)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オン(391mg、43%)を得た。LCMS (AA): m/z = 410.2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.47 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 19.3, 2.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.14 (s, 3H). 19F NMR (DMSO- d6) δ -202.75 (s, 1F).
9-[(2R,3R,4R,5R)-5-(アジドメチル)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オン(1.18g、2.88mol)をメタノール(40mL)及び酢酸(0.50mL、8.7mmol)に溶解した。パラジウム(炭素上10%、250mg、0.24mmol)を加え、混合物を1気圧の水素下で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にp-トルエンスルホン酸一水和物(550mg、2.88mmol)を加えた。反応混合物を超音波処理して固体を溶解させ、溶液を蒸発乾固させて、9-[(2R,3R,4R,5R)-5-(アミノメチル)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オンを4-メチルベンゼンスルホン酸塩として得た(1.54g、91%)。LCMS (AA): m/z = 384.1
以下に列挙した化合物(中間体32)は、表に示されている出発物質を9-[(2R,3R,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-プリン-6-オンの代わりにして実施例25のステップ3~4に記載されているように調製した。
N-[9-[(2R,4S,5S)-4-アミノ-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル]ベンズアミド(中間体24)
4-ニトロ安息香酸(6.58g、39.4mmol)を脱水THF(300mL)中のN-[9-[(2R,4S,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(25.0g、38.0mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。次いで、トリフェニルホスフィン(10.3g、39.4mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジエチル(6.85g、39.4mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/ペンタン)によって精製して、[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]4-ニトロベンゾエートを得た(19.4g、63%)。LCMS (AA): m/z = 807.1 (M+H).
MeOH(600mL)中の[(2R,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]4-ニトロベンゾエート(18.9g、23.4mmol)に4Åモレキュラーシーブ(5g)及びナトリウムメトキシド(MeOH中30%溶液、3.36mL、18.7mmol)をアルゴン雰囲気下にて0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を水素イオン樹脂(Dowex(登録商標)50WX2水素型、100-200メッシュ)でpH7に調整し、溶媒を除去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~5%MeOH/EtOAc)によって精製して、N-[9-[(2R,4R,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(12.6g、82%)を得た。LCMS (AA): m/z = 658.1 (M+H).
ピリジン(200mL)中のN-[9-[(2R,4R,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(16.1g、24.4mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(11.3mL、146mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、[(2R,3R,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]メタンスルホネート(16.8g、94%)を得た。LCMS (AA): m/z = 736.1 (M+H).
DMF(200mL)中の[(2R,3R,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]メタンスルホネート(16.8g、22.8mmol)の溶液に15-クラウン-5(1.5g、6.84mmol)を加え、続いてアルゴン下でアジ化ナトリウム(4.44g、68.4mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ペンタン)によって精製して、N-[9-[(9-[(2R,4S,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル]ベンズアミド(9.8g、63%)を得た。LCMS (AA): m/z = 683.1 (M+H).
N-[9-[(2R,4S,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル]ベンズアミド(10g、14.6mmol)をエタノール(100mL)中に溶解した。パラジウム(炭素上10%、3.09g、2.92mmol)を加え、混合物を40psiの水素下で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCM)によって精製して、N-[9-[(2R,4S,5S)-4-アミノ-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル]ベンズアミド(7.32g、76%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.14 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.43 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H).
N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アミノ-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(中間体25)
N-[9-[(2R,3R,4S,5R)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(13.9g、20.6mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(6.37g、51.6mmol)をピリジン(170mL)中に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(23mL、134mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に温め、さらに90分間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、DCMと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~75%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]トリフルオロメタンスルホネート(16.87、87%)を得た。LCMS (AA): m/z = 938.1 (M+H).
トルエン(200mL)及び水(9mL)中の[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)テトラヒドロフラン-3-イル]トリフルオロメタンスルホネート(11.57g、12.3mmol)及び亜硝酸テトラブチルアンモニウム(14.7g、49.3mmol)を室温で2時間激しく攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、有機相を分離した。次いで、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸アンモニウム水溶液(10mM)中0~100%ACN)によって精製して、N-[9-[(1S,2R,4R,5S)-4-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(4.38g、54%)を得た。LCMS (AA): m/z = 656.3 (M+H).
N-[9-[(1S,2R,4R,5S)-4-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(3.76g、5.74mmol)、アジ化ナトリウム(2.26g、34.4mmol)、及び塩化アンモニウム(620mg、11.5mmol)をDMF(37mL)及び水(5.5mL)に溶解した。反応混合物を120℃に加熱し、20分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、N-[9-[(2R,3S,4S,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(2.49g、62%)を得た。LCMS (AA): m/z = 699.3 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 7H), 6.88 - 6.81 (m, 4H), 6.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H).
トルエン(53mL)中のN-[9-[(2R,3S,4S,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(2.88g、4.12mmol)及びピリジン(10mL、124mmol)に、N,N-ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(3.69mL、26.4mmol)を室温で滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、その後、80℃に加熱し、さらに60分間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/DCM)によって精製して、9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-アミン(1.76g、72%)を得た。LCMS (AA): m/z = 597.3 (M+H).
0℃まで冷却したピリジン(32mL)中の9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-アミン(2.58g、4.3mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(0.90mL、7.8mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、さらに16時間撹拌した。水(3.35mL)中に希釈した水酸化アンモニウム(30%水溶液、2mL、17.3mmol)の溶液を0℃で滴下した。次いで、メタノール(4.2mL)を加え、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(40~100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(2.63g、87%)を得た。LCMS (AA): m/z = 701.3 (M+H).
N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アジド-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(2.62g、3.74mmol)をエタノール(37mL)中に溶解した。パラジウム(炭素上10%、800mg、0.75mmol)を加え、混合物を1気圧の水素下で1日間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、N-[9-[(2R,3R,4R,5S)-4-アミノ-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]プリン-6-イル]ベンズアミド(2.48g、98%)を得た。LCMS (AA): m/z = 675.3 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 7H), 6.83 - 6.77 (m, 4H), 6.43 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 52.6, 4.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.34 - 3.27 (m, 2H). 19F NMR (DMSO- d6) δ -198.21 (s, 1F).
N-[9-[(2R,3R,5S)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(中間体26)
DCM/DMF混合物(5:1比、180mL)中に溶解したN-[9-[(2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(7.0g、20.7mmol)及びトリエチルアミン(6.4mL、45.5mmol)の溶液に、0℃で4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(14.0g、41.4mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで5℃に温め、16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、有機相を分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCM)によって精製し、N-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(7.65g、58%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ12.10 (br s, 1H), 11.69 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 7H), 6.83 - 6.77 (m, 4H), 5.86 - 5.84 (m, 1H), 5.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
DMF(200mL)に溶解したN-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(19.0g、29.7mmol)及び1H-イミダゾール(5.65g、83.1mmol)の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(11.1g、74.2mmol)を加えた。反応混合物を5℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(50~75%EtOAc/ペンタン)によって精製して、N-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(18.5g、83%)を得た。
AcOH/水(4:1混合物、100mL)中のN-[9-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(18.2g、24.1mmol)の混合物を10℃で3時間攪拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液を加えることにより、反応混合物をpH7に調整した。EtOAcを加え、有機相を分離した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗化合物を、ペンタン/EtOAc混合物(10:1、200mL)で粉末化し、N-[9-[(2R,3R,5S)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-6-オキソ-1H-プリン-2-イル]-2-メチル-プロパンアミド(中間体26、9.50g、88%)を得た。LCMS (AA): m/z = 452.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 12.13 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.06 (s, 3H), -0.15 (s, 3H).
2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10S,12aS,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-ナトリウムまたは2-アミノ-9-[(5S,7R,8R,10R,12aS,14R,15aS)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,2,10-トリオキシド-10-スルファニルデカヒドロ-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-ナトリウム(化合物I-12a)
標題化合物は、実施例8のステップ1に記載されている手順に従って、N-[9-[(2R,4S,5S)-4-アミノ-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-2-イル]-9H-プリン-6-イル]ベンズアミド(中間体24)から調製した。m/z = 858.3 (M+H).
表題化合物は、実施例8のステップ2に記載されている手順に従って、40℃で16時間加熱して中間体27及び中間体26から調製した。LCMS (AA): m/z = 1170.5 (M+H).
標題化合物は、実施例8のステップ3に記載されている手順に従って、[(2S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチルN-[(2S,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]スルファメートから調製した。LCMS (AA): m/z = 1056.4 (M+H).
標題化合物は、実施例8のステップ4に記載されている手順に従って、[(2S,4R,5R)-4-ヒドロキシ-5-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-2-イル]メチルN-[(2S,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]テトラヒドロフラン-3-イル]スルファメートから調製した。m/z = 818.2 (M+H).
標題化合物は、実施例8のステップ5に記載されている手順に従って、[(2R,3R,5S)-5-[[(2S,3S,5R)-5-(6-ベンズアミドプリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル]スルファモイルオキシメチル]-2-[2-(2-メチルプロパノイルアミノ)-6-オキソ-1H-プリン-9-イル]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシホスフィン酸から調製し、中間体28a(主要な異性体)、LCMS(FA):LCMS (FA): m/z = 832.1 (M+H)及び中間体28b(少量の異性体)、LCMS (FA): m/z = 832.1 (M+H)を得た。
以下の化合物は、表に示されている出発物質を2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(2S,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド-N、N-ジエチルエタンアミンまたは2-メチル-N-{6-オキソ-9-[(2R,5S,7R,8R,12aR,14R,15aS)-2,10,10-トリオキシド-14-(9H-プリン-9-イル)-2-スルファニルデカヒドロ-11H-5,8-メタノシクロペンタ[m][1,3,6,9,10,11,2]テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン-7-イル]-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}プロパンアミド-N、N-ジエチルエタンアミンの代わりにして、ステップ6から開始する実施例8に記載されているように調製した。
N-[7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]ベンズアミド(中間体29)
DMSO(1.33L)中の(2RS,3R,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-オール(120g、361mmol、合成についてはWoerpel,K.A.et al.J. Am.Chem.Soc.2005,127,10879-10884を参照されたい)の溶液に、室温でAc2O(682mL、7.22mol)を加えた。反応混合物を空気中で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、水、NaHCO3の飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5~25%EtOAc/ペンタン)によって精製して、粗油状物(残留AcOHを含んでいた)を得た。油状物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(2回)、水、及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(3R,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-オン(100g、84%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 8H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 49.3, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.60 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H).
-78℃に冷却した無水THF(220mL)中の7-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(22.3g、90.8mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、36.3mL、90.8mmol)を滴下した。反応混合物を30分間アルゴン下にて-78℃で撹拌した。この混合物に、-78℃の無水THF(300mL)中の(3R,4R,5R)-4-ベンジロキシ-5-(ベンジロキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-オン(30g、90.8mmol)の溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下にて-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで温め、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(20~50%EtOAc/ペンタン)によって精製して、(2SR,3R,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-2-(4-クロロ-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-オール(5g、11%)を得た。
CH3CN(100mL)中の(2SR,3R,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-2-(4-クロロ-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-オール(10g、20mmol)の氷浴で冷却した溶液に、トリエチルシラン(19mL、120mmol)及びBF3Et2O(15.1mL、120mmol)を加えた。反応混合物をAr下で、0℃で16時間撹拌した。冷却した反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30~50%EtOAc/ペンタン)によって精製し、7-[(2S,3S,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-4-クロロ-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(7g、73%)を得た。LCMS (AA): m/z = 482.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 10H), 5.52 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 3H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H).
DMSO(145mL)中の7-[(2S,3S,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-4-クロロ-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(14.5g、30mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(3.9g、60mmol)を加えた。溶液をAr下で70℃に温め、2時間撹拌した。TLC分析は反応が不完全であったことを示した。追加のアジ化ナトリウム(0.98g、15mmol)を添加し、70℃での加熱をさらに2時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ペンタン)によって精製して、4-アジド-7-[(2S,3S,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(14.8g、100%)を得た。LCMS (AA): m/z = 489.2 (M+H).
MeOH(604mL)中の4-アジド-7-[(2S,3S,4R,5R)-4-ベンジルオキシ-5-(ベンジルオキシメチル)-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(14.8g、30.2mmol)及びPd(OH)2(20%、4.0g、5.73mmol)の混合物を、H2ガス50psiの下で、65℃で48時間振盪した。TLC分析は反応が不完全であったことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液にPd(OH)2(20%、6.0g、8.60mmol)を加えた。次いで、反応混合物をH2ガス50psiの下で、65℃でさらに48時間振盪した。触媒をセライトで濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させて、さらに精製する必要のない、(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノ-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(6.9g、81%)を得た。LCMS (AA): m/z = 283.0 (M+H).
表題化合物は、実施例15のステップ1に記載されている手順に従って、(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノ-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(6.4g、22.6mmol)から開始して調製し、7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(10.8g、94%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
標題化合物は、実施例16に記載されている手順に従って、DCMを共溶媒として使用して、7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(10.8g、21.1mmol)から開始して調製し、N-[7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]ベンズアミド(11g、85%)を得た。
中間体29は、実施例6のステップ3に記載されている手順に従って、0℃で16時間攪拌して、N-[7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-3-フルオロ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]ベンズアミド(11g、17.8mmol)から調製した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ペンタン)によって精製して、N-[7-[(2S,3S,4R,5R)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]ベンズアミド(8g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.30 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.37 (br s, 3H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
7-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(中間体30)
オルト酢酸トリメチル(16.8g、140mmol)とジクロロ酢酸(179mg、1.4mmol)を、DMF(40mL)中の7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(8.0g、28mmol、合成については、Tetrahedron 2007,63,9850-9861を参照されたい)の懸濁液に加え、反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DIPEA(0.2mL、1.15mmol)を加えた。反応混合物を濃縮乾固して、粗製の7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-2-メチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(9.5g、100%)を得た。
ACN(10mL)中の臭化アセチル(10.1mL、139mmol)の混合物を、0℃に冷却したACN(50mL)中の7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-2-メチル-3a,4,6,6a-テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル]-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(9.5g、27.8mmol)の懸濁液に2時間かけて加えた。反応混合物を10℃で8時間懸濁し、次いで、溶液のpHが8になるまでNaHCO3の飽和水溶液で処理した。反応混合物をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15%MeOH/DCM)によって精製して、[(2R,3S,4S,5R)-4-アセトキシ-3-ブロモ-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアセテート(2.0g、16.6%)を得た。LCMS (AA): m/z = 433.8 (M+H).
[(2R,3S,4S,5R)-4-アセトキシ-3-ブロモ-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアセテート(1.6g、3.7mmol)をメタノール(100mL)とトリエチルアミン(1.53mL、11.1mmol)に溶解した。パラジウム(炭素上10%、398mg、0.37mmol)を加え、混合物を1気圧の水素下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、[(2S,4R,5R)-4-アセトキシ-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアセテート(1.3g、100%)を得た。LCMS (AA): m/z = 354.1 (M+H).
15℃に冷却したメタノール(30mL)中の[(2S,4R,5R)-4-アセトキシ-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアセテート(1.3g、3.67mmol)に炭酸カリウム(1.51g、11mmol)を加え、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液をHCl(ジオキサン中の4M溶液)の添加によりpH7に酸性化し、濾液を濃縮乾固した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して、5-フルオロ-7-[(2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(700mg、71%)を得た。LCMS (AA): m/z = 270.0 (M+H).
中間体30は、実施例11のステップ2に記載されている手順に従って、15℃で2日間撹拌して、5-フルオロ-7-[(2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(200mg、0.74mmol)から開始して調製し、7-[(2R,3R,5S)-5-[[ビス(4-メトキシフェニル)-フェニル-メトキシ]メチル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(350mg、83%)を得た。LCMS (AA): m/z = 572.2 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.15 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 8H), 6.85 - 6.81 (m, 4H), 6.09 - 6.08 (m, 1H), 5.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H).
生物学的プロトコール及びSTING結合アッセイデータ
STINGのクローニング、発現、及び精製
残基140~379(H232R)をコードするヒトSTING(受託番号GB:BC047779)のDNAを、N末端HIS及びC末端Aviタグ付き融合タンパク質として、HISタグとSTINGの間にrTEV切断部位を有して、pET28にクローニングした。配列は、E.coli発現システムを使用して組換えタンパク質発現の前に検証された。
DMSO中の40nLの試験化合物を、白色の384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner 784075)のウェルに加えた。フルオレセイン標識リガンド(c[G(2’,5’)p-2’-Fluo-AHC-A(3’,5’)p]-Biolog C 195、最終100nM)及びTb標識ストレプトアビジン(StreptavidinTbクリプテートCisBio 610SATLB)を含む2μLのSTINGアッセイ緩衝液(PBS及び0.01%BSA)を加えた。次いで、STINGタンパク質(最終100nM)を含む2μLのSTINGアッセイ緩衝液を加え、混合物を室温で60分間インキュベートした。次いで、プレートをBMG PheraStar Plusリーダー(LanthaScreenモジュール)で読み取った。
THP1-Dual(商標)細胞(InvivoGen番号thpd-nfis)は、ISG54(インターフェロン刺激遺伝子)の最小プロモーターと5つのインターフェロン(IFN)刺激応答エレメントの制御下にある、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子であるLuciaルシフェラーゼ遺伝子を安定して組み込むことにより、ヒトTHP-1単球細胞株から得られた。実験当日に、細胞を黒色の384ウェルプレート(Corning 356697)に、増殖培地(RPMI 1640、2 mM L-グルタミン、25mM HEPES、10%熱不活化ウシ胎仔血清、100μg/mL Normocin(商標)、50U/mL-50μg/mL Pen-Strep、10μg/mLブラストサイジン、及び100μg/mLのゼオシン)中のウェル密度あたり7500細胞/25μlで播種した。細胞プレートに62.5nLの試験化合物を投与し、次いで37℃で20時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、15μL/ウェルのQUANTILuc(商標)(InvivoGen番号repqlc1)が加えられ、LeadSeekerを使用して直ちに発光が測定された。
THP1 EC50:A)1.0μM未満、B)1.0μM~10μM、C)10μM~25μM、D)25μMより大きい。
Claims (30)
- 式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
AがB2または-Y-B3であり、Yが-O-、-S-、-NH-、または-NRa-であり、
X1及びX2が、独立して、-O-、-S-、または-CH2-であり、
L1及びL2のうちの少なくとも1つが-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、他方が-O-P(O)(Rc)-O-、-OS(O2)NH-、または-NHS(O2)-O-であり、
R1が水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、または-NHRbであり、
R2が水素またはフルオロであり、
R3が水素またはフルオロであり、R4が水素、フルオロ、-OH、-NH2、-ORb、もしくは-NHRbであるか、またはR3とR4が一緒になって-CH2O-を形成し、
R5が水素またはフルオロであり、
RaがC1-C4アルキルであり、
RbがC1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
Rcが-OHまたは-SHであり、
B1 が、独立して以下の式:
で表される基から選択され、
B2が、独立して以下の式:
で表される基から選択され、
B3が、N、O、またはSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている5員または6員の単環式ヘテロアリール環であるか、またはN、O、またはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、B3が環内に少なくとも1つのN原子を含み、YはB3の炭素原子に結合し、
ただし、前記化合物は、B 1 が、以下の式:
で表される基であり、そしてB 2 が、以下の式:
で表される基である化合物を除く、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 - L1が-O-P(O)(SH)-O-または-O-P(O)(OH)-O-であり、
L2が-OS(O2)NH-または-NHS(O2)-O-である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - L1が-OS(O2)NH-または-NHS(O2)-O-であり、
L2が-O-P(O)(SH)-O-または-O-P(O)(OH)-O-である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1及びX2が独立して-O-または-CH2-である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素、フルオロ、-OH、または-ORbであり、R2が水素またはフルオロである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が水素またはフルオロであり、
R4が水素、フルオロ、または-OHであり、
R5が水素またはフルオロである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が水素であり、
R4がフルオロであり、
R5が水素である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - B3が、1~3個のN原子を含む任意選択で置換されている6員の単環式ヘテロアリール環である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- AがB2である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- B1、B2、またはB3が置換されている場合、前記置換基がハロゲン、-OH、-CN、-NO2、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、C3-C6シクロアルキル、-OR11、-SR12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、または-SO2N(R12)2であるか、または、2つの隣接する置換基が介在する環原子と一緒になって4~8員環を形成し、
式中、R11が、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、
R12が水素、C1-C6アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、またはC3-C6シクロアルキルである、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (a)請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(b)薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 対象において免疫応答を誘導するための組成物であって、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 対象においてSTING依存性I型インターフェロン産生を誘導するための組成物であって、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 対象において細胞増殖性障害を治療するための組成物であって、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記細胞増殖性障害ががんである、請求項26に記載の組成物。
- 第2の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項26または27に記載の組成物。
- 抗原と、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、ワクチン組成物。
- 対象においてウイルス感染を治療するための、請求項29に記載のワクチン組成物。
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