TW201404779A - 新的雜芳基和雜環化合物、其組合物及方法 - Google Patents

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Hong Jia
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Abstract

本發明涉及新的式I-1、I-2或I-3的雜芳基和雜環化合物、包含它們的藥物組合物，以及它們在抑制PI3K的活性及治療炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症中的用途和方法。□

Description

新的雜芳基和雜環化合物、其組合物及方法
本發明涉及醫藥領域，更具體地說，涉及新的雜芳基和雜環化合物、包含它們的藥物組合物，以及它們在抑制PI3K的活性及治療炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症中的用途和方法。
磷酸肌醇3-激酶(PI3-kinases或PI3Ks)是一個酶家族，它參與調控細胞功能，例如細胞生長、增殖、分化、運動、存活和細胞內運輸。當細胞暴露於各種生物刺激後，PI3Ks首先磷酸化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸鹽(PtdIns(4,5)P2,PIP2)的肌醇環的3′位羥基，產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽(PtdIns(3,4,5)P3,PIP3)。所產生的磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽，通過作為脂質-結合區域(例如各種細胞蛋白的普列克底物蛋白同源(PH)區域)的對接平臺成為第二信使而發揮重要的作用。這些包括觸發下游激酶級聯反應的激酶(例如3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB)/Akt)，以及用來控制小GTP酶的活性的鳥嘌呤-核苷酸交換因數(例如Vav和P-Rex)(T Rückle,M.K.et al.Nature Reviews Drug Discovery,2006,5,903-9018)。
根據序列同源性和脂質底物特異性，PI3K家族可分為三類： I、II和III。研究最多的和本發明的重點的I類PI3Ks是異二聚體蛋白，每個蛋白含有一個較小的調節區域和一個較大的110kDa催化區域，該110kDa催化區域有4個亞型，分化為p110 α，p110 β，p110 γ和p110 δ(T.J.Sundstrom.et al Org.Biomol.Chem.,2009,7,840-850)。其中：p110 α，p110 β和p110 δ在一起，被稱為IA類PI3K，它們與p85的調節亞基結合，並且主要被蛋白酪氨酸激酶-偶聯受體(RTK)和/或Ras蛋白啟動；而作為唯一的IB類成員的PI3K γ，則與兩個非催化亞基p101或p87中的其中一個結合，並通過直接與G-蛋白β γ二聚體和相互作用被G-蛋白偶聯受體(GPCRs)啟動，其中Ras蛋白與免疫調節功能有著廣泛的關聯。
所有四個I類催化PI3K亞型都在體內顯示出了特徵性的表達模式。p110 α和p110 β在所有細胞中普遍表達，而p110 γ和p110 δ主要在白細胞，內皮細胞和平滑肌細胞中表達(T.J.Sundstrom.et al Org.Biomol.Chem.,2009,7,840-850)。刪除IA類亞型p110 α或β會引起胚胎死亡(E9.5-E10)(BiL,OkabeI.et al.J Biol Chem,1999,274：10963-8.；Bi L,Okabe I.et al.Mamm Genome.2002,13,169-72)。雖然p110 γ缺陷型小鼠沒有最理想的免疫反應，但是它們仍能正常發育和繁殖，這是因為p110 γ在T細胞活化以及嗜中性粒細胞和巨噬細胞中的遷移有缺陷。p110 δ缺少型小鼠也是可以發育和繁殖的，但在T,B細胞活化中表現出顯著的缺陷(A Ghigo.et al.BioEssays 2010,32：185-196)。
PI3K/AKT信號通路的失調和過度活躍在癌細胞中已被牢固確立。原則上，調節PI3K從而控制PIP3水準應該能調節AKT活性， 並最終抑制腫瘤的生長。PI3K δ的表達一般只限於造血細胞類型。p110 δ亞型在B細胞腫瘤中被組成性啟動。特定滅活p110 δ亞型的遺傳學和藥理學方法，已經證明了其在治療B細胞惡性腫瘤中的重要作用(B.J.Lannutti.et al.Blood.2011,117,591-594)。以往的研究表明，CAL-101是一個有效的選擇性p110抑制劑，它對血液來源的癌細胞具有廣譜的抗腫瘤活性(Lannutti B.J.Am Soc Hematol.2008；112.Abstract 16；Flinn I.W.et al.J.Clin.Oncol.2009；27(A3543))。
除了癌症，PI3K也被認為是炎症和自身免疫性疾病的靶點。亞型p110 δ和p110 γ主要在免疫系統的細胞中表達，並有助於先天免疫和獲得性免疫。p110 δ和p110 γ調節多種免疫細胞的功能。例如，抑制p110 δ會導致抑制B細胞的活化和功能，會抑制T淋巴細胞的增殖、T細胞的運輸和Th1-Th2的分化以及調節性T細胞的功能。抑制p110 δ和p110 γ會導致嗜中性粒細胞(白細胞)趨化作用的抑制，會抑制肥大細胞活化、完整的巨噬細胞吞噬功能和內皮細胞的啟動。抑制p110 γ可啟動小膠質細胞(C.Rommel.et al.Current Topics in Microbiology and Immunology,2010,1,346,279-299)。因此，特異性的p110 δ或p110 γ亞型抑制劑有望對這些疾病具有治療效果，而不干擾對其他細胞系統的正常功能起重要作用的常規PI3K信號通路。p110 δ和p110 γ支持這一假設，即單獨阻斷p110 δ、單獨阻斷p110 γ或兩者雙重阻斷，都會在藥理抑制中呈現出獨特的治療時機，但是這兩個PI3K亞型同時作用有可能會在治療各種複雜的免疫介導的炎性疾病中產生更好的臨床效果。就類風濕性關節炎而言，磷酸肌醇3-激酶 (PI3Ks)，尤其是PI3K δ和PI3K γ，在疾病進展的所有階段均起關鍵性和特異性作用：在B細胞和T細胞的抗原信號通路中，在FcRs的信號下游通路中，以及在肥大細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞和滑膜細胞的細胞因數受體和趨化因數受體的信號下游通路中(C.Rommel.et al.Nature Reviews Immunology,2007,7,191-201)。雖然類風濕性關節炎的發病機制尚不完全清楚，但是趨化因數和其他化學因數在炎症的關節中已被檢測到，並且負責補充關節中的白細胞。這些當中，嗜中性粒細胞構成了最豐富的種群，並能夠誘導炎症反應和組織損傷(T Rückle,M.K.et al.Nature Reviews Drug Discovery,2006,5,903-9018)。阻斷造血細胞的PI3K δ和/或PI3K γ能有效抑制嗜中性粒細胞的趨化作用，相應地，也能抑制關節炎症和軟骨糜爛的發展。
本發明公開了一些新的化合物，在一些實施方案中它們是包括p110 δ、3110 γ、p110 α和p110β在內的PI3Ks激酶活性抑制劑。因此，這些化合物在治療與不適當的p110 δ、p110 γ、p110 α和p110β活性相關的各種疾病中具有潛在的治療效果，如癌症，炎症性、過敏性和自身免疫性疾病及白血病等，尤其是系統性紅斑狼瘡(SLE)和類風濕性關節炎(RA)，過敏性疾病，呼吸系統疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，多發性硬化症，以及發病和/或發展均由炎性損傷驅動的所有的病理情況，如心肌梗死和癌症。
本發明提供了一種式I-1、I-2或I-3的化合物： 和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所有的取代基如發明詳述中的定義。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種抑制PI3K活性的方法，包括使所述的激酶與有效量的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽接觸。
本發明還提供了一種治療對抑制PI3K有回應的疾病的方法，包括給予治療個體有效量的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種治療對抑制PI3K有回應的疾病的本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在生產用於治療對抑制PI3K有回應的疾病的藥物中的用途。
本文所述的治療主體可以是人。
本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物： 和/或其溶劑化物，外消旋混合物，對映異構體，非對映異構體，互變異構體，或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：Z為N或CH；R1選自任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、-(CR’R”)n-雜環基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-雜芳基，其中雜環基、芳基和雜芳基獨立地為5-6元的單環，並任選被一個或多個選自以下的基團取代：氫、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；R2和R3分別獨立地選自氫、任選被取代的C1-C4烷基；R4選自氫、鹵素、-CN、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”、任選被取代的5-6元單環雜芳基；R5選自氫和任選被取代的C1-C4烷基；或者R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環； R’和R”分別獨立地選自氫、鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基和任選被取代的4-6元單環的雜環基；或者R’、R”和與它們均相連接的氮原子或碳原子一起，形成任選被取代的3-7元雜環；m和n分別為0、1、2或3；p為1或2；W為雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(=N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的5-6元單環雜環基和任選被取代的5-6元單環雜芳基；條件是，式I-1中，當Z為N時，R3、R5和與它們相連接的原子一起必須形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環，並且當R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的5元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環時，R4不為氫、-CN或氨甲基；其中，以上每個任選被取代的基團的取代基沒有特別指定，可以是未被取代的或者被一個或多個，例如一個、兩個或三個取代基獨立地取代，這些取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基，其中的烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在一些實施方案中，每個任選被取代的基團可以是未被取代的或者被一個或多個，例如一個、兩個或三個取代基獨立地取代，這些取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、C1-C10烷基(較佳為C1-C6烷基，更佳為C1-C4烷基)、C2-C10烯基(較佳為C2-C6烯基，更佳為C2-C4烯基)、C2-C10炔基(較佳為C2-C6炔基，更佳為C2-C4炔基)、C1-C10烷氧基(較佳為C2-C6烷氧基，更佳為C2-C4烷氧基)、C3-C12環烷基、3-12元雜環基、芳基和雜芳基，其中烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、-NR’R”、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在一些實施方案中，每個任選被取代的基團可以是未被取代的或者被一個或多個，比如一個、兩個或三個取代基獨立地取代，這些取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SO2CH3、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、嗎啉基、苯基和嘧啶基，其中嗎啉基、苯基和嘧啶基進一步任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3和C1-C4烷基。
在一些實施方案中，任選被取代的烷基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、 -CF3、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、4-6元雜環基、5-6元芳基、5-6元雜芳基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和SO2R’；其中R’選自C1-6烷基和C3-6環烷基。
在一些實施方案中，任選被取代的烯基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在一些實施方案中，任選被取代的炔基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在一些實施方案中，任選被取代的環烷基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在一些實施方案中，任選被取代的雜芳基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R’’、-NR’COR”、-COR’、-CONR’R’’、-SO2R、-SR’和-C(=NOR’)-R”、C1-C4烷基、C3-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、4-6元雜環基和5-6元雜芳基；其中R’和R”分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6鹵代烷基；或者R’、R”和與它們均相連接的氮原子或碳原子一起，形成任選被取代的3-7元雜環。
在一些實施方案中，任選被取代的芳基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷基和SO2R’；其中R’選自C1-6烷基和C3-6環烷基。
在一些實施方案中，任選被取代的雜環基可以是未被取代的或者被一個或多個獨立地選自以下的基團所取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3、-SO2R’、氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中：C1-C4烷氧基被C1-C4烷氧基所任選取代，R’選自C1-6烷基和C3-6環烷基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，R1選自任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、-(CR’R”)n-雜環基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-雜芳基，其中雜環基、芳基和雜芳基獨立地為5-6元的單環，並任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；R2選自氫和任選被取代的C1-C4烷基；R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環；R4選自鹵素、C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”和任選被取代的5-6元單環雜芳基，其中C1-C6烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代：C1-C4烷氧基、-OH和鹵素；R’和R”分別獨立地選自氫、鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基和任選被取代的5-6元 單環雜環基；或者R’、R”和與它們均相連接的氮原子或碳原子一起，形成任選被取代的3-7元雜環；m和n分別為0、1、2或3；p為1或2；W為雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(=N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的5-6元單環雜環基和任選被取代的5-6元單環雜芳基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中：Z為N，R3、R5和與它們相連接的原子一起形成雜環，該 雜環為任選被取代的。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中：Z為N，R3、R5和與它們相連接的原子一起形成雜環，該 雜環為任選被取代的。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z為N，R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的5元飽和的或部分不飽和的單環雜環，該單環雜環包含一個 或多個，較佳地為一個或兩個選自N、O和S的雜原子；R1,R2,R4和W如本文所定義。
在一些實施方案中，所述的5元單環的、飽和的或部分不飽 和的雜環選自和，這些中的每一個均可任選被取代。
在一些實施方案中，所述的5元單環的、飽和的或部分不飽 和的雜環為，該雜環可任選被取代。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z為N，R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環，該雜環包含一個或多個，較佳地為一個或兩個選自N、O和S的雜原子；R1、R2、R4和W如本文所定義。
在一些實施方案中，所述的6元單環的或雙環的飽和雜環為或，這些中的每一個均可被任選被取代。
在一些實施方案中，所述的6元單環的或雙環的飽和雜環為 ，該雜環可被任選被取代。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，所述的由R3、R5和與它們相連接的原子形成的雜環，可以任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、 氧代(oxo)、-SO2Ra、-ORa和任選被取代的C1-C6烷基；其中Ra為C1-C6烷基，該C1-C6烷基可任選被C1-C6烷氧基取代。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，所述的由R3、R5和與它們相連接的原子形成的雜環，可以任選被一個或多個基團取代，這些基團選自氧代(oxo)、-SO2Ra和-ORa；或者選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基，這些中的每一個均可任選被取代；Ra選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，這些中的每一個均可任選被C1-C4烷氧基取代。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，R3和R5如上文所定義；R2為氫。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，R3和R5如上文所定義；R4選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NR’R”，其中C1-C6烷基可任選被一個或多個選自以下的基團取代：C1-C4烷氧基、羥基和鹵素。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，R3和R5如上文所定義；R4選自鹵素、-CF3和C1-C4烷基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，Z為N，R3和R5如上文所定義；R4為氟、氯或溴。
在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，所述的式I-1為：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，其中：Z為CH；R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環，該雜環包含一個或多個，較佳地為一個或兩個選自N、O和S的雜原子；R1、R2、R4和W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的雜環，該雜環選自：
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；所述的由R3、R5和與它們相連接的原子形成的雜環，可以任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、氧代(oxo)、-SO2Ra、-ORa和任選被取代的C1-C6烷基；其中Ra為可任選被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；所述的由R3、R5和與它們相連接的原子形成的雜環，可以任選被一個或多個選自以下的基團取代：氧代(oxo)、-SO2Ra和-ORa以及任選被取代的C1-C4烷基；其中Ra為C1-C4烷基，其可任選被C1-C4烷氧基取代。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；R3和R5如上文所定義；R2為氫。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；R2和R3分別獨立地選自氫、甲基或乙基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；R5為氫。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；R1、R2、R3、R5和W如上文所定義；R4選自氫、鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、或任選被取代的5-6元單環雜芳基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH；R1、R2、R3、R5和W如上文所定義；R4選自氫、鹵素、C1-C4烷基和5-6元單環雜芳基，其中5-6元單環雜芳基可任選被C1-C4烷基取代。
在一些實施方案中，m為0、1或2。
在一些實施方案中，m為1。
在一些實施方案中，所述的式I-1、I-2和I-3分別對應為II-1、II-2和II-3：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和W如本文所定義。
在一些實施方案中，R1選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(CR’R”)n-嗎啉基、-(CR’R”)n-苯基、-(CR’R”)n-吡啶基、或-(CR’R”)n-嘧啶基，其中烷基、嗎啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基分別獨立地可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、-NR’R”、-CN、-CF3和-SO2R’。n、R'和R”如本文所定義。
在一些實施方案中，R1為(CR’R”)n-芳基，n為0並且所述的芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-C4烷氧基和-SO2R’。n、R'和R”如本文所定義。
在一些實施方案中，R1為C1-C4烷基，其可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-NR’R”、-CN、-CF3、-SO2R’、C3-C6環烷基、5-6元雜芳基和5-6元雜環基。
在一些實施方案中，R1選自C3-C6環烷基、苯基、吡啶基和嘧啶基，這些基團中的每一個均任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、C1-C4烷基、-OH、-NR’R”、-CN、-CF3和-SO2R’；R’和R”分別獨立地選自氫或C1-C4烷基。
在一些實施方案中，R1為(CR’R”)n-苯基，n為0並且所述的苯基可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-C4烷氧基和-SO2R’。
在一些實施方案中，R1為任選被一個或多個鹵素取代的苯基。
在一些實施方案中，R’和R”分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基和4-6元雜環基。在一些實施方案中，R’和R”分別獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH和-CF3。
在一些實施方案中，n為0、1或2。
在一些實施方案中，W選自IV-1至IV-22：
在一些實施方案中，W選自IV-1至IV-22，其任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-NR’COR”、-C(O)R’、-C(=N-OR’)-R”、-S(O)pR’、-SR’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、5-6元單環雜環基和5-6元單環雜芳基；其中，烷基、烯基、炔基、雜環基和雜芳基進一步可任選被一個或多個選自以下的基團取代：-OH、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和-NR’R”；R’和R”分別獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基或4-6元雜環基；其中，烷基可任選被一個或多個選自以下的基團所取代：羥基、鹵素和C1-C4烷氧基。
在一些實施方案中，W為IV-2，其可被選自以下一個或多個基團取代：-CN、-NH2、C1-C6烷基和-C(O)R’；R’為可任選被 一個或多個鹵素取代的C1-C6烷基，或者R’為可任選被一個或多個鹵素取代的C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，W為IV-2，其被-C(O)R’取代；R’為可任選被一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基。
在一些實施方案中，W為IV-2，其被-C(O)CF3取代。
在一些實施方案中，W為IV-2，其被-C(O)R’取代；R’為C1-C4烷基。
在一些實施方案中，W為IV-4，其可被一個或多個選自以下的基團取代：-CN、鹵素和-C(O)R’。
在一些實施方案中，W為IV-4，其被-CN取代。
在一些實施方案中，W選自IV-1至IV-22，其可任選被以下基團取代：鹵素、-CN、-CF3、-NH2、-S(O)CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-NHCOCH3、乙烯基、-CH≡CCH2OH、嗎啉基、1H-吡唑基、吡啶基、嘧啶基，其中，吡啶基和嘧啶基又可進一步任選被以下基團取代：甲基、鹵素、氨基或甲氧基。
在一些實施方案中，m為0、1或2。
在一些實施方案中，Z為N。
在一些實施方案中，Z為CH。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物，Z為CH。R2和R3分別獨立地選自氫、甲基和乙基；以及R5為氫。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z=N；R1選自5-6元的單環芳基和雜芳基，其可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素和C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和 W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z=N；R1為苯基或吡啶基，其可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素和C1-6烷基；R2、R3、R4、R5和W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z=N；R3、R5和與它們相連接的原子一起形成雜環，該雜環 為任選被取代的或；R1、R2、R4和W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物， 其中Z=N；R3、R5和與它們相連接的原子一起形成或；其可任選被一個或多個選自以下的基團取代：C1-6烷基和C1-C4烷氧基；R1、R2、R4和W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物， 其中Z=N；R3、R5和與它們相連接的原子一起形成或；其可任選被一個或多個甲基或乙基取代；R1、R2、R4和W如本文所定義。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z=N；R4選自鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-C6鹵代烷基和C2-C6炔基；R1、R2、R3、R5和W如本文所定義。在一些實施方案中，所述的C1-C6鹵代烷基為-CF3。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物， 其中Z=N；R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義；W選自式IV-2、IV-3、IV-4、IV-6和IV-16，這些中的每一個均可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、-NR’R”、C1-6烷基和-C(O)R’，其中R’和R”分別獨立地選自氫、C1-6烷基和C1-C6鹵代烷基。
在一些實施方案中，本發明提供了至少一種式I-1的化合物，其中Z=N；R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義；W選自式IV-2、IV-3、IV-4、IV-6和IV-16，這些中的每一個均可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、-NH2、-CH3,-C(O)CH3和-C(O)CHF2。
本發明還提供了選自化合物1至521的至少一種化合物和/或至少一種其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種組合物，包括本文所述的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種抑制PI3K活性的方法，包括使所述的激酶與有效量的本文所述的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽接觸。
本發明還提供了一種用於治療對抑制PI3K有回應的疾病的方法，包括給予需要這類治療的個體施用治療有效量的本文所述的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混 合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種治療對抑制PI3K有回應的疾病的本文所述的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種本文所述的至少一種式I-1、I-2或I-3的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽在生產用於治療對抑制PI3K有回應的疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，如上所述對抑制PI3K有回應的疾病為基於免疫系統的疾病或癌症。
在一些實施方案中，所述的基於免疫的疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多發性硬化症、哮喘、血管球性腎炎、紅斑狼瘡、或者與上述疾病相關的炎症，所述的癌症為淋巴瘤或急性髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞性白血病。
在一些實施方案中，本文所述的化合物可以與另一種抑制不同於PI3K激酶活性的激酶抑制劑聯合用藥。
定義
除非在使用它們的上下文中另有說明，否則本說明書中所用的下列的詞語、短語和符號通用地具有如下所述的含義，。下列縮寫詞和術語在本文有所給出的含義： 不在兩個字母或符號之間的破折號(“-”)是用來表明取代基連接的位點。例如，-CONH2指的是通過碳原子連接。
本文的術語“烷基”是指C1-C10直鏈或支鏈烴基。較佳地，“烷基”指的是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。更佳地，“烷基”指的是含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。“羥基烷基”指的是被羥基取代的烷基。“鹵代烷基”指的是被鹵素取代的烷基。“烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的烷基。“氨烷基”指的是被NRaRb取代的烷基，Ra和Rb可以是氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“烷氧基”是指通過氧橋連接的含有所示碳原子數的直鏈或支鏈烷基。烷氧基通常含有通過氧橋連接的1至10個碳原子。較佳地，“烷氧基”指的是直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分包含1-6個碳原子。更佳地，“烷氧基”指的是直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分包含1-4個碳原子。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基，以及諸如此類的基團。
本文的術語“烯基”是指包含一個或多個C=C雙鍵的C2-C10直鏈或支鏈烴基。較佳地，“烯基”指的是包含一個或多個C=C雙鍵的C2-C6直鏈或支鏈烴基。更佳地，“烯基”指的是包含一個或多個C=C雙鍵的C2-C4直鏈或支鏈烴基。烯基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基和1-丁烯基。
本文的術語“炔基”，是指包含一個或多個C≡C三鍵的C2-C10直鏈或支鏈烴基。較佳地，“炔基”指的是包含一個或多個C≡C三鍵的C2-C6直鏈或支鏈烴基。更佳地，“炔基”指的是包含一個或多個C≡C三鍵的C2-C4直鏈或支鏈烴基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基。
術語“環烷基”是指具有3至12個碳原子的飽和及部分不飽和的單環的或雙環的環烴。此處的環烴可以是飽和的，也可以具有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)，但不是完全共軛的。雙環環烷基的實例包括但不限於八氫並環戊二烯、十氫萘、雙環[3.2.0]庚烷、八氫-1H-茚。單環環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。
環烷基還包括3至12元的單環環烴或稠合了5或6元芳香環的雙環烴環，並且雙環烴環的連接點在環烷基的環上。
術語“芳基”包括：5和6元C5-C6碳環芳香環，例如苯；8至12元雙環體系，其中至少有一個環是碳環並且是芳香環，例如萘；以及11至14元三環體系，其中至少有一個環是碳環並且是芳香環，例如芴。
對於雙環或三環體系，如果其中的一個或兩個碳環芳香環稠合了其他的環(比如碳環、雜環或雜環芳香環)，那麼由此得到的環體系是芳基，條件是連接點在碳環芳香環上。
例如，芳基包括與含有一個5至7元的非芳香碳環或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的雜環稠合、或者與含有一個3 至12元的環烷基稠合的5和6元C5-C6碳環芳香環，條件是連接點在碳環芳香環上。
由被取代的苯衍生物形成的並在環原子上具有自由化合價的二價原子基團被命名為取代的亞苯基。通過從命名以“-基”結尾的單價多環烴基中具有自由化合價的碳原子上去除一個氫原子而衍生得到的二價基團，其命名是在其相應的單價原子基團的名稱上加上“-亞”，例如，具有兩個連接點的“萘基”被稱為“亞萘基”。但是，芳基不以任何方式包括下文另外定義的雜芳基，或與其重疊。
術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“雜芳基”是指：5至8元芳香單環，其含有一個或多個、例如1至4個、或者在一些實施方案中含有1至3個、或者在一些實施方案中含有1至2個選自N、O和S的雜原子，而其餘的環原子為碳原子；在一些實施方案中，單環“雜芳基”指的是含有一個或多個選自N、O和S的雜原子並且其餘的環原子為碳原子的5至6元芳香環；8至12元雙環，其含有一個或多個、例如1至6個、或者在一些實施方案中含有1至5個、或者在一些實施方案中含有1至4個、或者在另外一些實施方案中含有1至3個選自N、O和S的雜原子，而其餘的環原子為碳原子，並且其中至少有一個雜原子存在于芳香環上；在一些實施方案中，“雜芳基”指的是9至10元雙環芳香環， 其包含一個或多個選自N、O和S的雜原子，而其餘的環原子為碳原子，並且其中至少有一個雜原子存在于芳香環上；以及11至14元三環，其含有一個或多個、例如1至6個、或者在一些實施方案中含有1至5個、或者在一些實施方案中含有1至4個、或者在一些實施方案中含有1至3個選自N、O和S的雜原子，而其餘的環原子為碳原子，並且其中至少有一個雜原子存在于芳香環上。
對於雙環或三環，如果其中的一個或兩個雜環芳香環稠合了其他的環(比如碳環、雜環或碳環芳香環)，那麼由此得到的環體系是雜芳基，條件是連接點在雜環芳香環上。
例如，雜芳基包括與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7元雜環稠合、或者與5至7元環烷烴稠合的5至6元雜環芳香環，條件是連接點在雜環芳香環上。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方案中，雜芳基中S和O原子的總數不超過2。在一些實施方案中，雜芳基中S和O原子的總數不超過1。
雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、吲唑基、吲哚基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、喹唑啉基、萘啶基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、嘌呤基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、咪唑 並吡啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並三嗪基、三唑並吡啶基、三唑並嘧啶基和三唑並三嗪基。
通過從命名以“-基”結尾的單價多環烴基中具有自由化合價的碳原子上去除一個氫原子而衍生得到的二價基團，其命名是在其相應的單價原子基團的名稱上加上“-亞”。例如，具有兩個連接點的“吡啶基”被稱為“亞吡啶基”。雜芳基不包括上文定義的芳基，或與其重疊。
被取代的雜芳基也包括被一個或多個氧取代基取代的環體系，例如，吡啶基N-氧化物。
術語“雜環”或“雜環基”是指3至12元單環的、雙環的和三環的環，其含有一個或多個、例如含有1至5個、或者在一些實施方案中含有1至4個選自N、O和S的雜原子，而其餘的環原子為碳原子；這些環可以是飽和的或部分不飽和的(即包含一個或多個雙鍵)，但不是完全共軛的。在一些實施方案中，“雜環”是指含有一個或多個選自N、O和S的雜原子並且其餘的環原子為碳原子的4至6元單環，。
雜環還包括與5或6元碳環芳香環或與5或6元雜環芳香環稠合的含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7元的雜環，其連接點在雜環上。連接點可以在雜環的碳原子或雜原子上。雜環”或“雜環基”可以被氧代基團取代。
雜環還指包含一個或多個選自N、O和S的雜原子的脂肪族螺環，條件是連接點在雜環上。
合適的雜環包括但不限於氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基和硫代嗎啉基。
“任選的”或“任選地”，指的是隨後描述的事件或情形可以發生或者可以不發生，並且該描述包括其中所述事件或情形發生的情況和其中所述事件或情形不發生的情況。例如，“任選被取代的烷基”既包括“未被取代的烷基”又包括下文所定義的“被取代的烷基”。就包含一個或多個取代基的任意基團而言，本領域技術人員應當理解的是，這類基團不引入立體化學上不切實際的、合成上不可行的和/或內在不穩定的任何取代或取代模式。
本文所用的術語“取代”，指的是指定的原子或基團上的任意一個或多個氫原子被選自指定的範圍中的基團替換，條件是不超過所述指定原子的正常化合價。當取代基為氧代(即=O)時，原子上的兩個氫被替換。只有當這類組合能得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，取代基和/或變數的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構意指該化合物足夠穩定以至於能夠耐受從反應混合物中分離出來，並在隨後能夠配製成具有實用效用的藥劑。除非另有說明，否則取代基被命名入母核結構。例如，應當理解的是，當(環烷基)烷基被列為可能的取代基時，該取代基與母核結構的連接點在烷基部分。
本文所述的化合物包括但不限於：它們的光學異構體、外消旋體以及其他混合物。在這些情況下，單個對映異構體或非對映異構體，即光學活性構型，可以通過不對稱合成或通過拆分外消 旋體或非對映異構體混合物來獲得。對於外消旋體或非對映異構體混合物的拆分，可通過常規的方法來完成，例如在拆分劑存在下結晶或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的色譜法完成。此外，這些化合物包括R-和S-構型的具有手性中心的化合物。這些化合物還包括晶型，包括多晶型物和包合物。類似地，術語“鹽”也包括了所述化合物的鹽的所有異構體、外消旋體、其他混合物、R-和S-構型、互變異構體和晶型。
本發明也包括式I-1、I-2或I-3代表的化合物，尤其是下文所述的和本文所列舉的具體化合物的藥學上可接受的鹽，以及其使用方法。
“藥學上可接受的鹽”，指的是無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療個體的式I-1、I-2或I-3代表的化合物的游離酸或堿的鹽。一般參見：S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
較佳地，藥學上可接受的鹽是指那些藥理學上有效的並且適合於接觸病人組織而無異常毒性、刺激或過敏反應的鹽。式I-1、I-2或I-3的化合物可以具有足夠的酸性基團、足夠的鹼性基團或兼具這兩種類型的功能基團，並相應地與一些無機或有機堿、及無機和有機酸反應，形成一種藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、 辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
如果式I-1、I-2或I-3的化合物含有一個鹼性氮，則所需的藥學上可接受的鹽可以通過本領域中任何合適的方法製備獲得。例如，用鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等無機酸處理游離堿，或者用有機酸處理，有機酸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸，吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)，α-羥基酸(如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)，氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)，芳香酸(如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)，磺酸(如月桂醇磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)，任何可共存的酸的混合物(如本文實施例中所給出的酸，以及任何其他的根據本領域的普通技能水準可被視為等價物或可接受的替代品的酸和它們的混合物)。
如果式I-1、I-2或I-3的化合物為一種酸，例如羧酸或磺酸，則所需的藥學上可接受的鹽可通過任何合適的方法製備得到，例如，用無機或有機堿處理游離酸，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、 鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物，任何可共存的堿的混合物，如本文實施例中所給出的堿，以及任何其他的根據本領域的普通技能水準可被視為等價物或可接受的替代品的堿和它們的混合物。合適的鹽的例證包括，由氨基酸(如甘氨酸和精氨酸，氨，碳酸鹽，碳酸氫鹽，伯、仲和叔胺，及環狀胺，如苄胺、吡咯烷、呱啶、嗎啉和呱嗪)衍生而來的有機鹽，以及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生而來的無機鹽。
“溶劑化物”例如“水合物”是通過溶劑與化合物的相互作用形成的。術語“化合物”包括化合物的溶劑化物，包括水合物。同樣地，“鹽”包括鹽的溶劑化物，例如水合物。合適的溶劑化物是藥學上可接受的溶劑化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
本文所用的術語“基團”、“基”或“片段”為同義詞，用於表示與分子的價鍵或其他分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”，用於表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有醫藥效用的化學物質。
術語“處理”、“治療”或“減輕”，指的是給予個體施用本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以減緩(減少)不希望發生的生理變化或疾病，例如炎症或癌症的發展或擴散。本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於：減輕症狀、減少疾病的嚴重程度、穩定(即，不惡化)疾病的狀態、延遲或延緩疾病進展、改善或緩和病情、以及緩解(無論是部分還是全部)無論是檢測到的還是檢測不到的疾病。與那些不接受治療的預計生存期相比，“治療”也意味著可 以延長生存期。需要治療的個體包括具有這些疾病的症狀或患有這些疾病的個體。
術語“有效量”是指通常足以對需要治療具有由PI3K活性介導的疾病、紊亂或症狀的患者產生治療效果的PI3K抑制劑的量或劑量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑，藥物成分的藥代動力學，疾病、紊亂或症狀的嚴重程度和病程，個體先前的或正在進行的治療，個體的健康狀況和對藥物的反應，以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每公斤個體體重每天，較佳地約為0.001至100毫克/公斤/天，或者約為0.01至35毫克/公斤/天，或者約為0.1至10毫克/公斤，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於一個70公斤的人而言，合適劑量例證範圍是從約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病、紊亂或症狀出現改善，可以調整劑量以維持治療。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數，或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療效果的水準。當然，如果症狀減輕到了適當的水準，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療治療。
術語“抑制”表示生物活性或過程的基線活性的降低。“抑制PI3K活性”是指與不存在本文所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽時的PI3K的活性相比，本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的存在直接或間 接回應導致PI3K活性的降低。該活性的降低可以是由本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與PI3K直接相互作用引起的，或者可以是由本文所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與一種或多種影響PI3K活性的其他因數相互作用引起的。例如，本文所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可通過直接與PI3K結合而降低PI3K活性，也可通過(直接或間接地)影響其他因素來降低PI3K的活性，或者通過(直接或間接地)減少細胞或生物體中PI3K的數量來降低其活性。
此外，在治療上述症狀時，本發明的活性成分可與另外的活性組分聯合用藥。所述的另外的活性組分可以與式I-1、I-2或I-3的活性成分單獨給藥，或者可以將其包含在本發明的一種藥物組合物的成分中。在一個特定的實施方案中，另外的活性組分是那些已知的或已被發現對治療PI3K活性介導的症狀、紊亂或疾病有效的成分，例如另一種PI3K調節劑或一種能有效拮抗與該特定的症狀、紊亂或疾病相關的另一個靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，通過將一種能增強本發明活性成分的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本發明活性成分的劑量。
本發明的活性成分可單獨或者與一種或多種另外的活性組分聯合配製本發明的藥物組合物。本發明的藥物組合物包括：(a)有效量的至少一種本發明的活性成分；和(b)藥學上可接受的賦形劑。
“藥學上可接受的賦形劑”是指無毒的、生物學上可耐受的並且其他在生物學上適合於給予治療個體的物質，例如惰性物 質，其被加入到藥理學組合物中或者用作溶媒、載體或稀釋劑以方便活性成分的給藥並與之相容。賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種類型的糖和澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
包含活性成分的一個或多個劑量單位的藥物組合物的傳送形式可以通過合適的藥物賦形劑以及已知的或本領域技術人員可用的混合技術製備獲得。所述的組合物可以使用本發明的方法並通過合適的傳送途徑給藥，例如，口服、注射、直腸、局部、或眼部途徑、或通過吸入。
製劑的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。較佳地，所述的組合物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
對於口服給藥而言，本發明的活性成分可以以片劑或膠囊的形式提供，或者作為一種溶液、乳劑或混懸劑提供。為了製備口服的組合物，活性成分可被配製成不同劑量，例如，約5毫克至5克每日，或約50毫克至5克每日，一次或分次劑量。例如，每日總劑量為約5毫克至5克每日的，可通過每日給藥一次、兩次、三次或四次來完成。
口服用片劑可包含活性組分與相容的藥學上可接受的賦形劑，例如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑混合。合適的惰性填料包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等等。典型的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等等。澱粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、澱粉羥乙酸鈉、 微晶纖維素和海藻酸為典型的崩解劑。粘合劑可包括澱粉和明膠。潤滑劑，如果有，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如有需要，片劑可被包上一種如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料以延遲在胃腸道中的吸收，或者可被包上一種腸溶包衣。
用於口服給藥的膠囊包括硬的和軟的明膠膠囊。為了製備硬明膠膠囊，可以將活性組分與一種固體、半-固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可通過將活性組分與水、一種油例如花生油或橄欖油、液體石蠟、單和雙短鏈脂肪酸甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合製備得到。
用於口服給藥的液體製劑可以是混懸劑、溶液、乳劑或糖漿劑的形式，或者可以被凍幹或作為一個乾燥的產品呈現，其在使用前需用水或其他合適的溶媒重新配製。這些液體組合物可任選地包括：藥學上可接受的賦形劑如助懸劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等)；非水溶媒，例如油(例如，杏仁油或分餾的椰子油)、丙二醇、乙醇，或者水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)；潤濕劑如卵磷脂；並且，如有需要，還包括調味劑或著色劑。
本發明的活性成分也可以經非口服途徑給藥。例如，組合物可被配製成栓劑用於直腸給藥。對於注射途徑包括靜脈注射、肌肉注射、腹腔內注射或皮下注射途徑而言，本發明的活性成分可以以無菌的水溶液或混懸液形式提供，需將其緩衝至合適的pH值和等滲，或者以注射上可接受的油的形式提供。合適的水溶媒包括林格氏溶液(Ringer's solution)和等滲的氯化鈉。這些形式 可以是單位劑量的形式如安瓿或一次性注射設備，也可以是多劑量的形式如可以不含適當劑量的藥水瓶，或者是可以被用於製備注射用製劑的固體形式或預濃縮形式。用作說明的輸注劑量範圍為從約1至1000微克/公斤/分鐘的與藥物載體混合的活性成分，在從幾分鐘至幾天的時間範圍內。
對於局部給藥而言，活性成分可以以約0.1%至約10%的濃度與藥物載體混合。本發明活性成分的另一種給藥方式為使用貼劑來影響經皮給藥。
活性成分可選擇地使用本發明的方法通過鼻腔或口腔吸入給藥，例如，噴霧製劑也包含一種合適的載體。
本文所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽，可以用商業上可獲得的原料通過本領域已知的方法合成得到。下述的路線說明了大部分化合物的製備方法。在每一條路線中，R1、R2、R3、R4、R5和W如本文所定義。
X為鹵素
由此所得的化合物可以進一步通過對外周位置進行修飾而獲得其他目標化合物。合成化學轉化記載於，例如R.Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續的版本中。
實施例
下述實施例應確定為純粹地作為示例，而不應當是以任何方式對本發明的限制。用到的資料(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是也會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，份數是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。所有核磁資料均由Varian 400-MR儀器產生。本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業管道獲得。所有化合物的名字(除了試劑)由軟體Chem draw 10.0產生。
以下實施例中使用到的縮寫列表：
4AMS 4A分子篩
aq. 水溶液
ADP 二磷酸腺苷
ATP 三磷酸腺苷
n-BuOH 正丁醇
BOP 苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽
CHAPS 3-[(3-膽胺丙基)二甲氨基]丙磺酸鹽
conc. 濃的
DAST 二乙氨基三氟化硫
dba 二亞苄基丙酮
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DHP 3,4-二氫-2H-吡喃
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
dppf 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵
DTT DL-二硫蘇糖醇
Eaton's試劑 7.7%的五氧化二磷的甲烷磺酸溶液
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EGTA 乙二醇-雙-(2-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小時
HATU 2-(1H-7-偶氮苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
HBTU 2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
HEPES 4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙磺酸
m-CPBA 3-氯過氧苯甲酸
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
NCS N-氯代丁二醯亞胺
PE 石油醚
PyBrOP 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽
PCC 氯鉻酸吡啶
r.t. 室溫
Selectfluor 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽
SEM 2-(三甲矽基)乙氧基甲基
TBAF 四丁基氟化銨
TBSCl 叔丁基二甲基氯矽烷
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
THP 四氫吡喃
TLC 薄板色譜層析
TMS 三甲基矽基
TsOH 對甲苯磺酸
TsCl 對甲苯磺醯氯
Xantphos 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽
中間體1： 3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在2升的瓶子中將NCS(107克，800毫摩爾)溶解在250毫升四氫呋喃中，在55-60℃劇烈攪拌條件下，向其中加入5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(83克，1000毫摩爾)，反應自發加熱至回流約5分鐘，然後在60-70℃下反應1.5小時。冷卻至室溫，往該體系中加入300毫升正己烷和300毫升水，分離有機相，濃縮，未進一步純化，直接用於下一步反應。
將上述粗品4,4-二氯-5-(三氯甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯(240克，941毫摩爾)溶解在2升甲醇中，冰浴冷卻後，1小時內將甲醇鈉(324克，6摩爾)溶於1.5升甲醇的溶液緩慢滴加至反應液中，滴加完成後室溫反應1小時。用2摩爾/升HCl溶液調節反應液到PH=2，室溫下繼續攪拌15分鐘，然後濃縮，加入2.5升乙酸乙酯和2升水。分離有機相，濃縮，將所得粗產物先經柱層析純化(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)，再重結晶，得橙色固體產物3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(91.3克，收率61%)。MS(m/z)：160.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),6.98(m,1H),6.21(t,J=2.6Hz,1H),3.75(s,3H)。
中間體2： 3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
將3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(953毫克，5.0毫摩爾)溶解在3毫升(26.0毫摩爾)48%氫溴酸水溶液和20毫升水的混合體系中，在-5℃條件下，向其中滴加亞硝酸鈉(966毫克，14.0毫摩爾)溶解於3毫升水的溶液，滴加完成後繼續在該溫度下反應30分鐘。然後將溴化亞銅(2.01克，14.0毫摩爾)分批加入上述反應體系，升至室溫反應30分鐘，再回流反應2小時。反應液用乙酸乙酯萃取，分離有機相，濃縮，通過柱層析分離(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體產物3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(562毫克，收率：52%)。MS(m/z)：218.0,220.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),6.86(t,J=2.8Hz,1H),6.34(t,J=2.8Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。
中間體3： 1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下，將60%的氫化鈉(12克，0.3摩爾)溶解在100 毫升DMF中，於1小時內，向其中緩慢滴加3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(32克，0.2摩爾)溶於100毫升DMF的溶液，滴加完成後，繼續在0℃反應2.5小時。然後，於30分鐘內緩慢滴加O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(48克，0.24摩爾)溶於100毫升DMF的溶液，繼續在0℃下反應2.5小時，升至室溫，反應過夜。反應液用硫代硫酸鈉水溶液淬滅後，再用乙酸乙酯萃取，有機相用10%氯化鋰水溶液洗滌後濃縮，所得粗產物經過柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(30克，收率：86%)。MS(m/z)：174.9(M+H)+。
將1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(30克，0.172摩爾)溶解在300毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液中，加熱至130℃，燜罐反應過夜。反應液濃縮後，經柱層析分離(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)得到16克白色固體1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲醯胺，收率：58%。MS(m/z)：160.1(M+H)+。
中間體4： 1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0-5℃下，將60%的氫化鈉(2.88克，72毫摩爾)溶解在90毫升DMF中，於30分鐘內，向其中緩慢滴加3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(13.08克，60毫摩爾)溶於30毫升乾燥DMF的溶液，滴加完成後，繼續在該溫度下反應30分鐘。然後緩慢滴加入 O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(14.34克，72毫摩爾)溶於30毫升乾燥DMF的溶液，室溫反應16小時。將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌、濃縮，所得粗產物通過柱層析分離(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀物1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.5克，收率：89%)。MS(m/z)：233.0,235.0(M+H)+。
將1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(12.5克，53.6毫摩爾)溶解在80毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液中，該溶液在130℃下的密閉容器中反應過夜。反應液濃縮後，依次經過反相柱層析(洗脫液：甲醇/水)和正向柱層析(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色固體1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲醯胺(6.0克，收率：55%)。MS(m/z)：203.9,205.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.71(s,1H),7.47(s,1H),6.89(d,J=2.9Hz,1H),6.47(s,2H),6.09(d,J=2.9Hz,1H)。
中間體5： 1-氨基-3-環丙基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在氮氣保護下，向溴化亞銅(7.25克，50毫摩爾)和碳酸銫(16.25克，50毫摩爾)溶於150毫升DMF的溶液中，加入環丙基乙炔(3.3克，50毫摩爾)，在120℃下反應15分鐘，然後緩慢加入異氰基乙酸乙酯(11.4克，100毫摩爾)溶於20毫升DMF的溶液，在120℃下繼續反應2小時。反應液濃縮後，經柱層析純化得到白色 固體3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4.0克，收率：49.9%)。MS(m/z)：180.1(M+H)+。
在0℃下，向60%的氫化鈉(210毫克，5.25毫摩爾)溶於10毫升DMF的溶液中，緩慢滴加3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(626毫克，3.5毫摩爾)溶於8毫升DMF的溶液，在0℃下反應1小時，再緩慢加入O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(836毫克，4.2毫摩爾)溶於5毫升DMF的溶液，該溫度下繼續反應2小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、濃縮、柱層析分離得到679毫克黃色固體1-氨基-3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。MS(m/z)：195.1(M+H)+。
將1-氨基-3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(679毫克，3.5毫摩爾)溶解在5毫升甲醇中，向其中加入5毫升氫氧化鋰水溶液(1摩爾/升)，回流反應1小時。反應液濃縮後，加入1摩爾/升的稀鹽酸，調節pH值約為7，用乙酸乙酯萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得到581毫克粗產物1-氨基-3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸，未進一步純化，直接用於下一步反應。
將1-氨基-3-環丙基-1H-吡咯-2-甲酸(581毫克，約3.5毫摩爾)、氯化銨(1855毫克，35毫摩爾)、HATU(1330毫克，3.5毫摩爾)和DIPEA(2毫升，11.5毫摩爾)溶解在4毫升DMF中，室溫反應過夜。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮、柱層析分離，得到白色固體目標產物(166毫克，收率28%)。MS(m/z)：166.1(M+H)+。
中間體6和7： 1-氨基-3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲醯胺和2-乙基3-甲基1-氨基 -1H-吡咯-2,3-二酸酯
在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體，參照中間體5所描述的方法，得到中間體6和中間體7。
中間體8 4-氯-3-甲硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶
將5-氨基-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲醯胺(516毫克，3毫摩爾)和1毫升甲醯胺的混合反應液於180℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，將水加入到反應體系中，過濾，所得固體通過甲醇重結晶得到白色固體3-甲硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-醇，收率99%。MS(m/z)：182.9(M+1)+。
將3-甲硫基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-醇(540毫克，3毫摩爾)溶解在3毫升三氯氧磷中，回流反應4小時。反應液濃縮後加入冰水，過濾析出的沉澱，並用水洗滌，得黃色固體，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：200.8(M+1)+。
中間體9 2-氨基-4-氯-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
將2-氨基-4,6-二氯嘧啶(5.4克，33毫摩爾)和3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(6克，33毫摩爾)溶解在3毫升DMF中，加入5毫升三乙胺，60℃反應過夜。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得到白色固體產物3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸叔丁酯，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：273.0(M+1)+.
將上一步所得3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸叔丁酯(6克，22毫摩爾)溶解在20毫升三氟乙酸中，室溫反應1小時，濃縮後用1摩爾/升的氫氧化鈉水溶液調節pH至3-4。過濾析出的固體，用水洗滌，得到白色固體產物3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸，未進一步純化，直接用於下一步反應。收率61%。MS(m/z)：217.0(M+1)+。
將上一步所得3-((2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙酸(2.9克，13.4毫摩爾)溶解在30毫升Eaton’s試劑中，75℃下反應3小時。反應液倒入冷的氨水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後通過無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得到黃色固體產物，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：199.0(M+1)+。
中間體10 (2S)-3-甲基-1-(2-吡啶甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸
將(S)-2-異丙基甘氨酸甲酯(6.0克，35.9毫摩爾)溶解在150毫升二氯甲烷中，依次加入HOBT(5.34克，39.5毫摩爾)、EDCI.HCl(7.55克，39.5毫摩爾)、2-吡啶甲酸(4.86克，39.5毫摩爾)和DIEA(14克，108毫摩爾)，室溫反應過夜。反應液濃縮後，通過柱層析分離得到無色油狀物(S)-3-甲基-2-(2-吡啶甲醯氨基)丁酸甲酯。收率52.3%。MS(m/z)：237.0(M+1)+。
將(S)-3-甲基-2-(2-吡啶甲醯氨基)丁酸甲酯(1.5克，6.36毫摩爾)溶解在15毫升甲苯中，氮氣保護條件下，加入醋酸鈀(36毫克，0.16毫摩爾)、醋酸碘苯(5.12克，15.9毫摩爾)和醋酸(763毫克，12.72毫摩爾)，通入5分鐘氮氣，在110℃燜罐中反應24小時。冷卻至室溫後，將反應液濃縮，柱層析分離，得到目標物為黃色油狀物(2S)-3-甲基-1-(2-吡啶甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯。收率：57%。MS(m/z)：234.9(M+1)+。
將(2S)-3-甲基-1-(2-吡啶甲醯基)氮雜環丁烷-2-甲酸甲酯(1.3克，5.56毫摩爾)溶解在7毫升四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(267毫克，6.67毫摩爾)溶于7毫升水的溶液，室溫反應2小時，然後用1摩爾/升的鹽酸溶液調節pH至6，濃縮，所得粗產物通過柱層析分離得到白色固體目標物。MS(m/z)：221.1(M+1)+。
中間體11 1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-酮
將4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.32克，10毫摩爾)溶解在60毫升四氫呋喃中，於0℃下，緩慢滴加30毫升DIBAL-H(1 摩爾/升的正己烷溶液)，在該溫度下攪拌反應30分鐘，然後依次加入水和45毫升2摩爾/升的稀鹽酸。混合反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得到黃色固體(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)甲醇，未進一步純化，直接用於下一步反應。收率：60%。MS(m/z)：190.9(M+1)+。
將(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)甲醇(1.14克，6毫摩爾)溶解在200毫升二氯甲烷中，加入二氧化錳(8.7克，100毫摩爾)，室溫反應過夜，然後過濾，濾液濃縮得到黃色固體產物4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛，未進一步純化，直接用於下一步反應。收率：72.7%。MS(m/z)：188.9(M+1)+。
將4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(376毫克，2毫摩爾)溶解在5毫升四氫呋喃中，於-78℃下，緩慢加入EtMgBr(0.7毫升，3.0摩爾/升正己烷溶液)，在該溫度下反應30分鐘，然後加入1摩爾/升的稀鹽酸(2毫升)淬滅。反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到無色油狀物1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-醇，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：219.0(M+1)+。
將1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-醇(436毫克，2毫摩爾)溶解在10毫升二氯甲烷中，加入PCC(537毫克，2.5毫摩爾)，氮氣保護條件下室溫反應2小時。過濾，濾液濃縮得到黃色油狀物1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)丙基-1-酮，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：217.0(M+1)+。
中間體12和13 1-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-基)-2,2,2-三氟乙基酮和(4-氯-2甲硫基嘧 啶-5-基)(環丙基)甲基酮
採用相應的試劑和中間體，參照中間體11所描述的方法，製備得到中間體12和中間體13。
中間體12：MS(m/z)：256.8(M+1)+。
中間體13：MS(m/z)：229.0(M+1)+。
實施例1： 化合物1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟1-1 (S)-2-(2-氨甲醯基-1H-吡咯-1-基氨甲醯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1b)
將1a(3克，24毫摩爾)和(S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-甲酸(7.1克，28.8毫摩爾)溶解在150毫升四氫呋喃中，加入EDC(5.52克，28.8毫摩爾)，室溫攪拌反應3.5小時，然後加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到白色固體產物1b(4.6克，收率：60%)。未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：322.7(M+H)+。
步驟1-2 (S)-2-(4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1c)
將1b(3.1克，9.6毫摩爾)加入到50毫升乙醇中，再加入氫氧化鉀(2.88克，49.6毫摩爾)溶於50毫升水的溶液，加熱至100℃反應3天。反應液冷卻至室溫後，用水稀釋，用1摩爾/升的稀鹽酸調節pH至3-4，過濾析出的沉澱，乾燥，得到白色固體1c(1.7克，收率58%)。MS(m/z)：304.7(M+H)+。
步驟1-3 (S)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1d)
將1c(604毫克，2毫摩爾)、苯基硼酸(0.49克，4毫摩爾)、4AMS(2克)、醋酸銅(0.73克，4毫摩爾)和吡啶(0.8毫升，10毫摩爾)溶解在30毫升乾燥的二氯甲烷中，乾燥空氣條件下室溫反應18小時。反應液濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體1d(150毫克，收率20%)。MS(m/z)：380.7(M+H)+。
步驟1-4 (S)-3-苯基-2-(吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽(1e)
將1d(150毫克，0.395毫摩爾)溶解在6摩爾/升的鹽酸/甲醇(20毫升)溶液中，室溫攪拌反應2.5小時，減壓濃縮，得到黃色油狀物1e，未進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟1-5 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物1)
將1e(30毫克，0.095毫摩爾)、4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(22毫克，0.128毫摩爾)和三乙胺(0.05毫升，0.360毫摩爾)溶解在3毫升正丁醇中，回流反應1.5小時。濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)得到白色固體化合物1(29毫克，收率：64%)。MS(m/z)：422.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.81(s,1H),8.27-8.26(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.64-7.41(m,5H),6.88(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),6.47(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.35-2.15(m,2H),2.06-1.83(m,2H)。
以下化合物，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體，參照化合物1所描述的方法制得。
實施例2： 化合物59 (S)-4-(2-(5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟2-1 (S)-2-(5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(2b)
將2a(740毫克，2.28毫摩爾)(2a參照實施例1中所描述的方法製備，以1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲醯胺和(S)-氮雜環丁烷-2-甲酸分別代替1a和(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸)、碳酸銫(1.6克，4.92毫摩爾)溶解在7毫升DMF中，向其中加入2-溴-1,1-二氟乙烷(0.4毫升，5.02毫摩爾)，反應加熱至50℃反應1小時，再在120℃反應1.5小時。反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機相濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到230毫克2b(收率：26%)，回收110毫克2a。MS(m/z)：289.0(M-Boc+H)+。
步驟2-2 (S)-2-(氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-(2,2-二氟乙基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽(2c)
將2b(230毫克，0.59毫摩爾)溶解在2毫升甲醇中，加入2毫升濃鹽酸，室溫反應3小時。濃縮後得到淺黃色固體2c，未e一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：289.0(M+H)+。
步驟2-3 (S)-4-(2-(5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(59)
將2c(0.59毫摩爾)、4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(105毫克，0.59毫摩爾)和三乙胺(0.41毫升，2.95毫摩爾)溶解在9毫升正丁醇中，加熱至130℃反應2小時。濃縮，殘餘物經水洗滌，乾燥，通過製備薄層層析分離得到淺黃色固體化合物59(160毫克，收率：63%)。MS(m/z)：431.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.94(s,1H),8.32(m,2H),7.67(s,1H),6.67(s,1H),6.45(t,J=55.2Hz,1H),5.92-5.82(m,1H),4.80-4.54(m,2H),4.52-4.26(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。
以下化合物參照化合物59所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例3： 化合物70 4-((2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
化合物70是參照實施例1中所描述的方法和後面的步驟 3-3，以1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-甲醯胺作為起始原料制得的。化合物70為淺黃色固體。MS(m/z)：472.6(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J=7.1Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.58(d,J=3.1Hz,2H),7.41(d,J=6.7Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.34(dd,J=10.7,4.1Hz,1H),4.01(d,J=10.8Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.20-2.11(m,1H)。
步驟3-3 (2S,4R)-2-(5-氯-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3c)
將3b(610毫克，1.72毫摩爾)溶解在30毫升二氯甲烷中，向其中加入DHP(173毫克，2毫摩爾)和對甲苯磺酸一水合物(65毫克，0.34毫摩爾)，室溫反應5小時。反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到淺黃色油狀物3c(730毫克，收率：97%)。MS(m/z)：438.7(M+H)+。
化合物71是參照化合物70所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體製得的：
實施例4： 化合物72 5-氯-2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟4-1 參照實施例1中所描述的方法實施。
步驟4-2 5-氯-2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H- 嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(4b)
將4a(56毫克，0.11毫摩爾)溶解在10毫升丙酮中，室溫下，向其中加入氧化銀(72毫克，0.33毫摩爾)和碘甲烷(62毫克，0.44毫摩爾)，避光條件下60℃反應過夜。反應液過濾後，濾液濃縮得到4b，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：547(M+H)+。
步驟4-3 5-氯-2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物72)
將4b(60毫克，0.11毫摩爾)溶解在2毫升甲醇中，加入2毫升濃鹽酸，50℃下反應1小時。反應液濃縮後加入5毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液，減壓濃縮，粗品通過製備薄層層析分離(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)得到淺黃色固體化合物72(16毫克，收率：31%)。MS(m/z)：462.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.23-8.08(m,2H),7.73-7.40(m,6H),6.57-6.49(m,1H),5.34-5.24 (m,1H),4.64-4.51(m,1H),4.19-4.05(m,2H),3.09(s,3H),2.37-2.29(m,1H),2.04-1.96(m,1H)。
化合物263和化合物265-266參照化合物72所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例5： 化合物73 5-氯-2-((2S,4S)-4-氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟5-1 (2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5a)
將3b(400毫克，1.13毫摩爾)溶解在50毫升二氯甲烷中，在0℃下，向其中加入DAST(726毫克，4.52毫摩爾)，該溫度下反應1小時，然後升至室溫反應1小時。待LC-MS顯示原料消失後，加入10毫升碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物5a，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：257(M-Boc+H)+。
步驟5-2到4 參照實施例1中所描述的方法實施。化合物73為白色固體。MS(m/z)：451.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.38-8.10(m,3H),7.71-7.52(m,4H),7.46(s,1H),6.59-6.49(m,1H),5.39-5.29(m,1H),4.88-4.34(m,1H),4.24-3.93(m,2H), 2.31-2.17(m,2H)。
化合物74和化合物267-268參照化合物73所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例6： 化合物75 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮 路線
步驟6-1 3-氯-1-(2-氧代丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6b)
將6a(4.8克，30毫摩爾)溶解在40毫升DMF中，在0-5℃下，向其中加入氫化鈉(1.2克，60%，30毫摩爾)，0-5℃下反應30分鐘，再加入1-溴丁-2-酮(5.0克，33毫摩爾)，室溫反應2小時，濃縮後，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：230.1(M+H)+。
步驟6-2 8-氯-3-乙基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6c)
將6b(30.0毫摩爾)溶解在80毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液中，在130℃下密封反應16小時。濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體產物6c(2.67克，收率：45%)。MS(m/z)：197.1(M+H)+。
步驟6-3 8-氯-3-乙基-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6d)
將6c(1.97克，10毫摩爾)、3-氟苯基硼酸(2.8克，20毫摩爾)、4AMS(24克)、醋酸銅(3.63克，20毫摩爾)、吡啶(3.96克，50毫摩爾)溶解在80毫升乾燥二氯甲烷中，在乾燥空氣條件在室溫反應16小時。反應液通過矽藻土過濾，用甲醇/二氯甲烷洗滌，濾液濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體6d(1.53克，收率：53%)。MS(m/z)：291.0(M+H)+。
步驟6-4 8-氯-2-(3-氟苯基)-3-(1-羥基乙基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6e)
將6d(1.53克，5.26毫摩爾)溶解在25毫升二氧六環中，加入二氧化硒(584毫克，5.26毫摩爾)，回流反應1小時。濃縮後，柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到黃色固體6e(1.6克，收率99%)。MS(m/z)：307.0(M+H)+。
步驟6-5 3-(1-疊氮乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6f)
將6e(1.6克，5.2毫摩爾)溶解在30毫升四氫呋喃中，向其中加入DPPA(2.86克，10.4毫摩爾)和DBU(1.58克，10.4毫摩爾)，反應液50-60℃攪拌過夜。濃縮後柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到黃色油狀物6f(680毫克，收率39%)。MS(m/z)：332.0(M+H)+。
步驟6-6 3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(6g)
將6f(680毫克，2.05毫摩爾)溶解在20毫升四氫呋喃中，加入三苯基膦(1.08g，4.10毫摩爾)，室溫反應10分鐘後，加入5毫升氨水，在50-60℃下反應4小時。反應液濃縮後柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體6g(320毫克，收率：51%)。 MS(m/z)：306.1(M+H)+。
步驟6-7 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物75)
將6g(61毫克，0.2毫摩爾)、6-氯-9H-嘌呤(37毫克，0.24毫摩爾)和三乙胺(40毫克，0.4毫摩爾)溶解在1毫升正丁醇中，氮氣保護下回流反應16小時。反應液濃縮後柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體化合物75(44.4毫克，收率：50%)。MS(m/z)：424.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.03-7.94(m,2H),7.79(s,1H),7.47(s,2H),7.35-7.12(m,3H),7.00(s,2H),6.60(s,1H),4.81(m,1H),1.35(br,3H)。
以下化合物參照化合物75所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例7： 化合物85 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮 路線
步驟7-1 3-氯-1-(2-氧丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(7b)
將6a(5.85克，36.7毫摩爾)溶解在70毫升DMF中，在0-5℃下，向其中加入60%氫化鈉(1.61克，40.3毫摩爾)，該溫度下反應30分鐘，然後緩慢加入1-溴丙-2-酮(7.54克，55毫摩爾)溶於DMF(10毫升)的溶液，升至室溫反應30分鐘。濃縮後得到7b，未進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟7-2 8-氯-3-甲基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7c)
將7b(36.7毫摩爾)溶解在80毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液中，在130℃下密封反應16小時。濃縮後經柱層析分離(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體7c(3.59克，收率：54%)。MS(m/z)：183.1(M+H)+。
步驟7-3 8-氯-2-(3-氟苯基)-3-甲基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7d)
將7c(910毫克，5.0毫摩爾)、3-氟苯基硼酸(1.40克，10.0毫摩爾)、4AMS(25克)、醋酸銅(1.82克，10.0毫摩爾)和吡啶(1.98克，25.0毫摩爾)溶解在80毫升乾燥二氯甲烷中，在乾燥空氣條件下室溫反應16小時。反應液通過矽藻土過濾，用甲醇/二氯甲烷淋洗，濾液經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體7d(1.38克，收率：83%)。MS(m/z)：277.1(M+H)+。
步驟7-4 8-氯-2-(3-氟苯基)-1-氧代-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(7e)
將7d(1.38克，5.0毫摩爾)溶解在30毫升二氧六環中，加入二氧化硒(1.11克，10毫摩爾)，回流反應2小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾。濾液濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體7e(1.45克，收率：100%)。MS(m/z)：291.0(M+H)+。
步驟7-5 8-氯-2-(3-氟苯基)-3-(1-羥基丙基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7f)
將7e(1.01克，3.5毫摩爾)溶解在50毫升乾燥四氫呋喃中，在0-5℃下，向其中加入EtMgBr(3摩爾/升，四氫呋喃溶液，7毫升，21毫摩爾)，室溫反應30分鐘。反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取。有機相濃縮後經柱層析分離(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體7f(1.06克，收率：94%)。MS(m/z)：321.0(M+H)+。
步驟7-6 3-(1-疊氮丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7g)
將7f(1.06克，3.3毫摩爾)溶解在50毫升四氫呋喃中，向其中加入DPPA(1.82克，6.6毫摩爾)和DBU(1.0克，6.6毫摩爾)，在50-60℃下反應過夜。濃縮後，殘餘物經柱層析分離(洗 脫液：乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀物7g(853毫克，收率：75%)。MS(m/z)：346.1(M+H)+。
步驟7-7 3-(1-氨基丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(7h)
將7g(853毫克，2.46毫摩爾)溶解在10毫升四氫呋喃中，向其中加入三苯基膦(1.293克，4.92毫摩爾)和4.2毫升濃氨水，在50-60℃下反應16小時。濃縮後，殘餘物經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體7h(600毫克，收率：76%)。MS(m/z)：320.1(M+H)+。
步驟7-8 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-8-氯-2-(3-氟苯基)吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物85)
將7h(143毫克，0.45毫摩爾)，6-氯-9H-嘌呤(77毫克，0.5毫摩爾)和三乙胺(136毫克，1.35毫摩爾)溶解在2毫升正丁醇中，氮氣保護條件下回流反應16小時。反應液濃縮後，依次經柱層析(洗脫液：甲醇/水)和製備薄層層析(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)分離純化得到黃色固體化合物85(16.1毫克，收率：8.2%)。 MS(m/z)：438.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.00-7.97(m,2H),7.41-7.40(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.48-6.47(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.75-1.68(m,1H),0.85-0.82(m,3H)。
以下化合物參照化合物85所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例8： 化合物90 4-氨基-6-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈 路線
步驟8-1 (Z)-3-乙氧基-2-硝基丙烯酸乙酯(8a)
2-硝基乙酸乙酯(26.6克，200毫摩爾)、原甲酸三乙酯(44.5克，300毫摩爾)和醋酸酐(51.5克，500毫摩爾)混合溶液在100℃下反應16小時。濃縮後，通過減壓蒸餾得到黃色油狀物8a(30.3克，收率：82%)。MS(m/z)：190(M+H)+。
步驟8-2 1-(1,3-二乙氧基-2-硝基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(8b)
將3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13.33克，96毫摩爾)溶解在160毫升四氫呋喃中，在0-5℃並有氮氣的保護條件下，向其中加入60%氫化鈉(5.76克，192毫摩爾)，0-5℃下反應1.5小時，再加入8a(27.27克，144毫摩爾)，室溫反應1小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水稀釋，有機相濃縮後經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到黃色油狀物8b(24.6克，純度：60%)。
步驟8-3 1-(2-氨基-1,3-二乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(8c)
將8b(21.3克，65毫摩爾)溶解在400毫升甲醇中，向其中分批加入二氯化鈷六水合物(30.9克，130毫摩爾)和硼氫化鈉(12.3克，32.4毫摩爾)，有氫氣釋放，在室溫反應1小時。加入10%稀鹽酸溶解反應液中析出的黑色固體，減壓蒸去甲醇，加入氨水，用乙酸乙酯萃取。有機相乾燥後濃縮得到橙色油狀物，經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到黃色油狀物8c(9.56克)。MS(m/z)：299(M+H)+。
步驟8-4 4-乙氧基-8-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(8d)
將8c(9.56克)溶解在180毫升甲苯中，氮氣保護條件下回流反應40小時。反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到褐色油狀物8d(1.85克，收率：10%)。MS(m/z)：267(M+H)+。
步驟8-5 8-甲基-1-氧代-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(8e)
將8d(1.85克，6.9毫摩爾)溶解在40毫升乾燥四氫呋喃中，冰浴冷卻後，向其中加入60%氫化鈉(210毫克，7毫摩爾)，在 0-5℃下反應30分鐘。依次往反應液中加入甲醇和水，乙酸乙酯萃取三次，有機相合併後濃縮，經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固體8e(1.6克，收率100%)。MS(m/z)：221(M+H)+。
步驟8-6 3-(羥基甲基)-8-甲基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8f)
8e(110毫克，0.5毫摩爾)溶解在5毫升四氫呋喃中，在0-5℃下加入1摩爾/升的硼烷/四氫呋喃溶液(5毫升，5毫摩爾)，室溫反應1小時。加入水淬滅反應後，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水稀釋反應液。分離有機相，有機相濃縮後得到白色固體(65毫克，收率：74%)，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：179(M+H)+.步驟8-7 3-((叔丁基二甲基矽基氧基)甲基)-8-甲基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8g)
將8f(1.78克，10毫摩爾)溶解在60毫升乾燥四氫呋喃中，加入60%氫化鈉(600毫克，20毫摩爾)，室溫反應20分鐘後，再加入叔丁基二甲基氯化矽(3g，20毫摩爾)，室溫反應40分鐘。加入甲醇淬滅反應後，用乙酸乙酯和飽和食鹽水稀釋反應液。有機相濃縮後經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色 固體8g(1.12g，收率：38%)。MS(m/z)：293(M+H)+。
步驟8-8 3-((叔丁基二甲基矽基氧基)甲基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8h)
將8g(1.03克，3.52毫摩爾)、苯基硼酸(860毫克，7.04毫摩爾)、醋酸銅(1.28克，7.04毫摩爾)、吡啶(1.39克，17.61毫摩爾)和4AMS(15克)溶解在60毫升二氯甲烷中，乾燥空氣條件下室溫反應16小時。反應液用二氯甲烷和甲醇稀釋後通過矽藻土過濾。濾液濃縮後通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體8h(950毫克，收率：73%)。MS(m/z)：369(M+H)+。
步驟8-9 3-(羥基甲基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8i)
將8h(950毫克，2.58毫摩爾)溶解在10毫升四氫呋喃中，向其中加入四丁基氟化銨三水合物(814毫克，2.58毫摩爾)，室溫反應15分鐘。反應液乙酸乙酯稀釋後用飽和食鹽水洗滌。有機相乾燥後濃縮得到黃色油狀物8i(585毫克，收率：89%)。
MS(m/z)：255(M+H)+。
步驟8-10 8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(8j)
將8i(585毫克，2.3毫摩爾)溶解在30毫升二氯甲烷中，加入二氧化錳(3.0克，34.4毫摩爾)，室溫反應過夜。反應液通過矽藻土過濾後，濾液濃縮後經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固體8j(366毫克，收率：63%)。MS(m/z)：252.7(M+H)+。
步驟8-11 3-(1-羥基乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8k)
將8j(366毫克，1.45毫摩爾)溶解在30毫升四氫呋喃中，在-78℃下，加入CH3MgI(2摩爾/升的乙醚溶液，1.45毫升，2.9毫摩爾)，反應30分鐘，加入10毫升飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相濃縮得到黃色固體8k(349mg，收率：89.7%)，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：269(M+H)+。
步驟8-12 3-(1-疊氮乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(81)
將8k(349毫克，1.3毫摩爾)溶解在20毫升四氫呋喃中，在0-5℃下，向其中依次加入DPPA(716毫克，2.6毫摩爾)和DBU(396毫克，2.6毫摩爾)，氮氣保護條件下室溫反應16小時。反應液濃縮後柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固體81(160毫克，收率：42%)。MS(m/z)：294(M+H)+。
步驟8-13 3-(1-氨基乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8m)
將81(160毫克，0.54毫摩爾)溶解在5毫升四氫呋喃中，向其中加入三苯基膦(286毫克，1.09毫摩爾)和氨水(1毫升)，在50℃下反應2小時。反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體8m(120毫克，收率：82.6%)。MS(m/z)：268(M+H)+。
步驟8-14 4-氨基-6-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物90)
將8m(40毫克，0.15毫摩爾)、4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(28毫克，0.18毫摩爾)、三乙胺(30毫克，0.3毫摩爾)溶解在1 毫升正丁醇中，氮氣保護下回流反應16小時。過濾收集反應液中析出的固體，經冷正丁醇洗滌，乾燥，得到白色固體化合物90(38.2毫克，收率：55%)。MS(m/z)：386(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.72(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.29-7.19(m,4H),7.10(s,2H),6.37(s,1H),4.77-4.69(m,1H),2.38(s,3H),1.26(d,J=6.7Hz,3H)。
以下化合物91和92參照化合物90所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例9： 化合物93 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
步驟9-1 8-溴-3-乙基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(9b)
將9a(900毫克，4.4毫摩爾)溶解在30毫升乾燥DMF中，在0℃下，向其中加入60%氫化鈉(246毫克，6.2毫摩爾)，該溫度下反應30分鐘，再加入1-溴丁-2-酮(3.3克，22毫摩爾)，然後室溫反應過夜。反應液濃縮後，加入50毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液溶解殘餘物，在130℃下密封反應24小時。反應液冷卻後濃縮，經柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到黃色固體9b(700毫克，收率：66%)。MS(m/z)：241(M+H)+。
步驟9-2 8-溴-3-乙基-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(9c)
將9b(700毫克，2.92毫摩爾)、苯基硼酸(711毫克，5.84毫摩爾)、4AMS(3克)、醋酸銅(1.06克，5.84毫摩爾)和吡啶(1.15克，14.6毫摩爾)溶解在30毫升乾燥二氯甲烷中，乾燥空氣條件下，室溫反應過夜。反應液通過矽藻土過濾，濾液濃縮，經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體9c(520毫克，收率：56%)。MS(m/z)：317(M+H)+。
步驟9-3 3-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(9d)
將9c(500毫克，1.58毫摩爾)溶解在30毫升二氧六環和3毫升水的混合溶液中，向其中加入1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(362毫克，1.74毫摩爾)、四三苯基膦鈀(91毫克，0.079毫摩爾)和碳酸鉀(545毫克，3.95毫摩爾)，氮氣保護下，回流反應1.5小時。反應液濃縮後加入水稀釋，二氯甲烷萃取，有機相合併後濃縮，經柱層析分離得黃色固體9d(300毫克，收率：60%)。MS(m/z)：319(M+H)+。
步驟9-4至7 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物93)
步驟9-4至7是用9d代替6d，參照實施例6所描述的方法實施，得到化合物93，為白色固體。MS(m/z)：451.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.51(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.36(d,J=2.2Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.85-6.79(m,1H),5.07-4.97(m,1H),3.82(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例10： 化合物94 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺
步驟10-1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(10a)
步驟10-1是參照實施例1中所描述的方法實施，用4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲酸代替4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。
步驟10-2 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(化合物94)
將10a(123毫克，0.28毫摩爾)溶解在10毫升DMF中，加入HATU(117毫克，0.31毫摩爾)和氯化銨(300毫克，5.6毫摩爾)，室溫反應過夜。反應液中加入水淬滅，二氯甲烷萃取。有機 相濃縮後經製備薄層層析分離(洗脫液：二氯甲烷/甲醇)得到白色固體化合物94(49毫克，收率：40%)。MS(m/z)：440.7(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.08(s,1H),8.22(s,1H),7.90-7.70(m,2H),7.65-7.43(m,6H),7.28(s,1H),6.90(s,1H),6.50(s,1H),4.69-4.57(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.90-3.80(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.81-1.71(m,1H)。
以下化合物參照化合物94所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例11： 化合物98 (S)-3-苯基-2-(1-(5-乙烯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
步驟11-1 (S)-2-(1-(5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H- 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(11a)
步驟11-1 參照實施例1中所描述的方法實施，用4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶代替4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。
步驟11-2 (S)-3-苯基-2-(1-(7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(11b)
將11a(70毫克，0.11毫摩爾)溶解在DMF/乙醇/水(4毫升/1毫升/1毫升)混合溶液中，加入乙烯基硼酸嚬哪醇酯(51毫克，0.33毫摩爾)、醋酸鈀(1.2毫克，0.006毫摩爾)、三苯基膦(2.8毫克，0.011毫摩爾)和碳酸鈉(70毫克，0.66毫摩爾)，氮氣保護條件下，100℃反應過夜。反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體11b(20毫克，收率：33%)。
步驟11-3 (S)-3-苯基-2-(1-(5-乙烯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物98)
將11b(20毫克，0.036毫摩爾)溶解在3毫升冰浴冷卻的三氟乙酸中，室溫反應2小時，濃縮，殘餘物用1毫升甲醇溶解，再加入1毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液，室溫攪拌2小時。濃縮後經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得白色固體化合物98(7毫克，收率：46%)。MS(m/z)：423.7(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82-7.76(m,1H),7.60-7.52(m,3H),7.28(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.51-6.40(m,1H),5.53-5.43(m,1H),5.22-5.12(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.81-3.71(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.91-1.82(m,1H)。
以下化合物參照化合物98所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例12： 化合物105 (S)-4-(2-(5-乙炔基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟12-1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-5-((三甲基矽基)乙炔基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(12a)
將化合物55(84毫克，0.173毫摩爾)、二(三苯基膦)二氯化鈀(8毫克，0.0116毫摩爾)、碘化亞銅(2.2毫克，0.0116毫摩爾)溶解在4毫升N,N-二甲基甲醯胺中，然後加入0.36毫升(2.6毫摩爾)三乙胺和乙炔基三甲基矽烷(44毫克，0.448毫摩爾)，氮氣保護條件下加熱至90℃反應4小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液濃縮後經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到12a(60毫克，收率：69%)。MS(m/z)：505(M+H)+。
步驟12-2 (S)-4-(2-(5-乙炔基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物105)
將12a(60毫克，0.12毫摩爾)溶解在2毫升N,N-二甲基甲醯胺中，加入1摩爾/升四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(0.15毫升，0.15毫摩爾)。20分鐘後往反應液中加入水稀釋，乙酸乙酯萃取後，有機相乾燥後，過濾，濃縮，所得粗產物經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)後得到白色固體化合物105(2毫克，收率：4%)。MS(m/z)：433.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.40-7.30(m,2H),6.64(d,J=2.8Hz,1H),5.33(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.32-4.20(m,1H),3.52(s,1H),2.67-2.51(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
實施例14： 化合物107 (S)-4-(2-(7-氟-3-異丁基-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟14-1 (S)-2-(7-氟-3-異丁基-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14a)
將13a(200毫克，0.62毫摩爾)和碳酸銫(403毫克，1.24毫摩爾)溶解在5毫升N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-溴-2-甲基丙烷(170毫克，1.24毫摩爾)，在80℃反應2小時。反應液用水稀釋後，乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗滌，MgSO4乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到14a(50毫克，收率：21%)。MS(m/z)：278.8(M-Boc+H)+。
步驟14-2 (S)-7-氟-3-異丁基-2-(吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽(14b)
將14a(50毫克，0.132毫摩爾)溶在5毫升甲醇和5毫升濃鹽酸的混合溶液中，室溫反應2小時，濃縮，得黃色油狀物14b，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：278.8(M+H)+。
步驟14-3 (S)-4-(2-(7-氟-3-異丁基-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物107)
將14b(0.132毫摩爾)、4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(24毫克，0.132毫摩爾)和三乙胺(0.09毫升，0.66毫摩爾)溶解在10毫升正丁醇中，回流反應2小時後，濃縮，所得粗產物通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到17毫克淡黃色固體化合物107，收率：31%。MS(m/z)：420.7(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.29(s,1H),8.03(s,1H),6.77(t,J=5.1Hz,1H),6.16(t,J=4.0Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.18-4.05(m,2H),3.71-3.67(m,1H),2.37-2.01(m,5H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例15： 化合物108
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
路線
將15a(50毫克，0.106毫摩爾)(15a參考實施例1的方法製備)、2-甲氧基-吡啶-5-硼酸嚬哪醇酯(28毫克，0.116毫摩爾)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(9毫克，0.0106毫摩爾)和碳酸鈉(23毫克，0.212毫摩爾)溶解在20毫升二氧六環和2毫升水的混合溶液中，氮氣保護條件下，加熱至130℃反應3小時。反應液過濾後，濃縮，所得粗產物通過柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到30毫克白色固體化合物108，收率：56%。MS(m/z)：500.6(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.18-7.39(m,8H),7.29(d,J=6.4Hz,2H),6.73-6.57(m,1H),5.82(s,2H),4.55-4.45(m,1H),3.81(s,3H),3.22-3.08(m,2H),2.29-2.19(m,1H),1.80-1.70(m,1H)。
以下化合物參照化合物108所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例16： 化合物111 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-氰基 路線
在150℃的微波條件下，將16a(120毫克，0.23毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法製備)，Zn(CN)2(560毫克，4.77毫摩爾)，dppf(120毫克，0.22毫摩爾)，Pd2(dba)3(120毫克，0.13毫摩爾)和鋅粉(120毫克，1.83毫摩爾)的N,N-二甲基乙醯胺(4mL)混合液攪拌反應30分鐘。反應結束後，加入200毫升DCM稀釋，然後用水洗，有機相濃縮後依次經製備薄板層析和柱層析分離得白色固體化合物111(8毫克，收率：7%)。MS(m/z)：457.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.64-7.47(m,6H),6.56(d,J=2.9Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.99-3.93(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.96-1.93(m,1H)。
實施例17： 化合物497 (S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈 路線
在氮氣保護下，向17a(300毫克，0.63毫摩爾)(17a參照實施例1的方法製備得到)溶於DMF(20毫升)的溶液中依次加入Zn(CN)2(945毫克，3.15毫摩爾)和Pd(PPh3)4(655毫克，0.567毫摩爾)，反應液在N2保護下，於140℃攪拌過夜。反應結束後，濃縮，經柱層析分離得白色固體化合物497(150毫克，收率：56%)。MS(m/z)：424.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54-7.45(m,5H),7.27-7.23(m,1H),6.90(d,J=3.2Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.08-4.01(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.21(s,3H),2.19-2.12(m,1H)。
以下化合物參照化合物497所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例18： 化合物114 (S)-5-氯-2-(1-(2-嗎啉代-9H-嘌呤-6-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟18-1 (S)-2-(氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽(18b)
將18a(185毫克，0.462毫摩爾)(參考實施例1的方法製備18a)加入到甲醇(1毫升)中，室溫下再加入濃鹽酸(1毫升)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，濃縮，得到棕色固體18b，未進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟18-2和18-3 (S)-5-氯-2-(1-(2-嗎啉代-9H-嘌呤-6-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物114)
將18b(0.462毫摩爾)溶解在正丁醇(5毫升)中，室溫下，向其中加入2,6-二氯-9H-嘌呤(87毫克，0.462毫摩爾)和DIEA(298毫克，2.31毫摩爾)，於80℃攪拌反應3小時，然後加入嗎啉(1毫升)並將混合物在130℃攪拌過夜，濃縮，柱層析得到黃色固體化合物114(180-毫克，77%)。MS(m/z)：503.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1H),7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.59-7.46(m,4H),7.39(d,J=6.6Hz,1H),6.61(d,J=2.6Hz,1H),5.05(s,1H),4.05(s,2H),3.63-3.45(m,8H),2.65-2.54(m,1H),2.27-2.13(m,1H)。
化合物281-284參照化合物114所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例19： 化合物115 7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶 -5(6H)-酮
路線
步驟19-1. 5-乙醯基-4-羥基-2H-1,3-噻嗪-2,6(3H)-二酮(19b)
將19a(20.8克，200毫摩爾)、KSCN(20.0克，206毫摩爾)、Ac2O(20.0毫升)和AcOH(80毫升)的混合物室溫攪拌過夜，然後加入水(100毫升)，用DCM：MeOH=9：1萃取，有機相乾燥，濃縮得到黃色固體19b(2.0克，收率：53%)，未進一步純化，直接用於下一步。
步驟19-2. 6-甲基-1-苯基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(19c)
室溫下，將19b(20克，106毫摩爾)溶於DMF(15毫升)中，加入苯胺(9.2毫升)，回流反應，直到TLC顯示19b消失，濃縮，殘餘物用乙醇洗滌，過濾得到黃色固體19c(880毫克，收率：40.7%)。MS(m/z)：203.1(M+1)+。
步驟19-3. 4-氨基-6-甲基-1-苯基嘧啶-2(1H)-酮(19d)
將19c(7.29克，36毫摩爾)溶於乙腈(120毫升)，通氨氣5分鐘，然後加入BOP(20.7克，46.8毫摩爾)和DBU(8.21克，54毫摩爾)，室溫反應過夜，過濾得到白色固體19d(7.24克)。MS(m/z)：201.7(M+1)+。
步驟19-4. 7-甲基-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19e)
將19d(7.24克，36毫摩爾)溶於乙醇(100毫升)，加入40% 2-氯乙醛水溶液(17.8毫升，108毫摩爾)，100℃下反應過夜，濃縮，柱層析純化得到白色固體19e(6.2克，收率：77%)。MS(m/z)：225.9(M+1)+。
步驟19-5. 3-氯-7-甲基-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19f)
將19e(2.25克，10毫摩爾)和NCS(700毫克，5.26毫摩爾)溶於DMF(10毫升)，室溫攪拌3小時，將反應液倒入水中(100毫升)，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用甲醇洗，得到白色固體19f(600毫克，收率：23%)。
MS(m/z)：260.1(M+1)+。
步驟19-6. 3-氯-5-氧代-6-苯基-5,6-二氫咪唑並[1,2-c]嘧啶-7-甲醛(19g)
將19f(600毫克，2.3毫摩爾)和SeO2(257毫克，2.3毫摩爾)溶於二氧六環(20毫升)，回流過夜，濃縮，經柱層析分離得到白色固體19g(250毫克，收率：39%)。MS(m/z)：274.1(M+1)+。
步驟19-7. 3-氯-7-(1-羥基乙基)-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19h)
將19g(250毫克，0.9毫摩爾)溶於四氫呋喃(10毫升)，降溫到-78℃，在氮氣保護下，逐滴加入MeMgBr(3摩爾/升乙醚溶液， 1.2毫升)，-78℃反應30分鐘，然後再逐滴加入甲醇(3毫升)，混合物濃縮，經柱層析分離得到白色固體19h(220毫克，收率：83%)。MS(m/z)：290.1(M+1)+。
步驟19-8. 7-(1-疊氮乙基)-3-氯-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19i)
將19h(200毫克，0.69毫摩爾)溶於四氫呋喃(20毫升)，依次加入DPPA(630毫克，2.29毫摩爾)和DBU(300毫克，1.97毫摩爾)，回流反應3小時，濃縮，經柱層析分離得到黃色油狀物19i(130毫克，收率：59.9%)。MS(m/z)：315.1(M+1)+。
步驟19-9. 7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(19j)
將19i(130毫克，0.4毫摩爾)溶於四氫呋喃(10毫升)，依次加入氨水(25%,1毫升)和三苯基磷(200毫克，0.76毫摩爾)，室溫攪拌反應30分鐘，升溫到60℃，再攪拌2小時，然後濃縮，經柱層析分離得到白色固體19j(60毫克，收率：50%)。MS(m/z)：288.9(M+1)+。
步驟19-10. 7-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(化合物115)
將19j(30毫克，0.104毫摩爾)溶於正丁醇(3毫升)，加入DIEA(0.052毫升，0.312毫摩爾)和6-氯-9H-嘌呤(19.3毫克，0.125毫摩爾)，在130℃下反應過夜，濃縮，用製備薄層層析純化得到白色固體化合物115(3.6毫克，收率：9%)。MS(m/z)：406.9(M+1)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.06(s,1H),7.96(s,1H),7.59-7.47(m,3H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),6.76(s,1H),4.93-4.89(m,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H)。
以下化合物參照化合物115所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例20： 化合物119 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-苯基吡咯並[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮 路線
步驟20-1. 2-(苄氧羰基氨基)-2-羥基乙酸(20b)
將20a(7.55克，50毫摩爾)和乙醚(80毫升)混合，加入乙醛酸一水合物(5.05克，55毫摩爾)，室溫攪拌過夜，濃縮，得到白色固體20b，未進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟20-2. 2-(苄氧羰基氨基)-2-甲氧基乙酸甲酯(20c)
將20b(約11.25克，50毫摩爾)溶於甲醇(150毫升)中，在0℃下，逐滴加入濃硫酸(2毫升)，室溫攪拌90個小時，然後倒入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中(300毫升)，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析分離得到白色固體20c(12g，收率：95%)。MS(m/z)：275.7(M+23)+。
步驟20-3. 2-(苄氧羰基氨基)-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯(20d)
將20c(12克，47.4毫摩爾)溶於甲苯(60毫升)中，在70℃下，加入三溴化磷(12.8克，47.4毫摩爾)，攪拌反應20小時，然後逐滴加入磷酸三乙酯(7.87克，47.4毫摩爾)，再攪拌2小時，濃縮反應液，用乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用乙酸乙酯溶解，在劇烈攪拌下加入石油醚，過濾，得到白色固體20d(8克，收率：47%)。
步驟20-4. 1-氧代-1,2-二氫吡咯並[1,2-c]嘧啶-3-甲酸甲酯(20e)
將20d(8克，22.3毫摩爾)溶於二氯甲烷(80毫升)中，加入1,1,3,3-四甲基胍(2.44克，21.2毫摩爾)，室溫攪拌15分鐘，然後在-30℃下逐滴加入1H-吡咯-2-甲醛(1.92克，20.2毫摩爾)溶於二氯甲烷(5毫升)的溶液，在該溫度下繼續攪拌45分鐘，然後升至室溫，再攪拌48小時，濃縮，經柱層析分離得到白色固體20e(2克，收率：51%)。MS(m/z)：192.9(M+1)+。
步驟20-5. 1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[1,2-c]嘧啶-3-甲酸甲酯(20f)
將20e(576毫克，3毫摩爾)溶於二氯甲烷(20毫升)中，加入苯基硼酸(732毫克，6毫摩爾)、醋酸銅(II)(1.08克，6毫摩爾)、吡啶(1.18克，15毫摩爾)和4Å分子篩，室溫攪拌20小時，過濾，濃縮，經柱層析分離得到白色固體20f(650毫克，收率：81%)。MS(m/z)：268.8(M+1)+。
步驟20-6. 1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[1,2-c]嘧啶-3-甲酸(20g)
將20f(1克，3.73毫摩爾)溶於乙醇(30毫升)和四氫呋喃(30毫升)中，在0℃下加入氫氧化鈉水溶液(11.19毫升，1摩爾/升)，該溫度下攪拌30分鐘，濃縮，加水(10毫升)稀釋，用稀鹽酸(1摩爾/升)調節到pH=6，濃縮得到棕色固體20g，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：254.7(M+1)+。
步驟20-7. N-甲氧基-N-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[1,2-c]嘧啶-3-甲醯胺(20h)
將20g(約950毫克，3.73毫摩爾)溶於DMF(10毫升)中，加入DIEA(1.44克，11.19毫摩爾)和HBTU(1.70克，4.48毫摩爾)，室溫攪拌5分鐘，然後加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(438毫克，4.48毫摩爾)，室溫攪拌過夜，濃縮，經柱層析分離得到白色固體20h(550毫克，收率：50%)。MS(m/z)：297.7(M+1)+。
步驟20-8. 3-乙醯基-2-苯基吡咯並[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮(20i)
將20h(550毫克，1.85毫摩爾)溶於四氫呋喃(5毫升)，氮氣保 護，在0℃下加入甲基溴化鎂的乙醚溶液(1.23毫升，3摩爾/升)，該溫度下攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，濃縮，經柱層析分離得到黃色固體20i(220毫克，收率：47%)。MS(m/z)：252.7(M+1)+。
步驟20-9. 3-(1-氨基乙基)-2-苯基吡咯並[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮(20j)
將20i(50.4毫克，0.2毫摩爾)溶於乙醇(6毫升)中，加入醋酸銨(550毫克，7.1毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(126毫克，2毫摩爾)，在130℃下微波反應2小時，再加入另一份醋酸銨(550毫克，7.1毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(126毫克，2毫摩爾)，在90℃反應20小時，冷卻至室溫，加入稀鹽酸(0.5毫升，1摩爾/升)，攪拌30分鐘，然後加入濃氨水(3毫升)，攪拌10分鐘，再加入硼氫化鈉(30毫克，0.79毫摩爾)，再攪拌30分鐘，濃縮，經柱層析分離得到黃色固體20j(32毫克，收率：63%)。MS(m/z)：236.7(M-16)+。
步驟20-10. 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-苯基吡咯並[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮(化合物119)
將20j(40毫克，0.158毫摩爾)溶於正丁醇(8毫升)中，加入6-氯-9H-嘌呤(29毫克，0.190毫摩爾)和DIEA(61毫克，0.474毫摩爾)，在130℃下攪拌過夜，濃縮，柱層析分離得到黃色固體化合物119(10毫克，收率：17%)。MS(m/z)：371.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.57-7.30(m,6H),6.71(s,1H),6.63(s,1H),6.29(s,1H),4.78(s,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。
化合物120和121參照化合物119所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例21： 化合物122和123 3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-氯-2-苯基吡咯並[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮和3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氯-2-苯基吡咯並[1,2-c]嘧啶-1(2H)-酮 路線
室溫下，將化合物119(60毫克，0.16毫摩爾)溶於DMF(3毫升)中，加入NCS(21毫克，0.16毫摩爾)，在70℃下攪拌30分鐘，加入另一份NCS(6毫克，0.045毫摩爾)，70℃再攪拌30分鐘，濃縮，柱層析分離得到白色固體化合物122(15mg，收率：23%)和化合物123(5毫克，收率：7.7%)。化合物122：MS(m/z)：406.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.56-7.34(m,5H),6.64-6.55(m,2H),6.25(d,J=3.7Hz,1H),4.87-4.57(m,1H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)。化合物123：MS(m/z)：405.7(M+1)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.49(d,J=3.2Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.28(t,J=7.1Hz,1H),7.03(t,J=7.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.65(d,J=3.0Hz,1H),1.49(d,J=6.7Hz,3H)。
以下化合物參照化合物122和123所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例24： 化合物132 5-氟-2-((2S,4S)-4-氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
化合物132的製備參照實施例1的方法和以下的步驟24-1和2。化合物132為白色固體。MS(m/z)：434.8(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.27(s,1H),8.16-7.93(m,2H),7.65-7.49(m,4H),7.15-7.05(br,1H),6.24-6.20(m,1H),5.41(s,0.5H),5.30-5.26(m,0.5H),4.61-4.20(br,2H),4.02-3.94(m,1H),2.58-2.44(m,1H),2.32-2.14(m,1H)。
步驟24-1和2 (2S,4S)-4-氟-2-(5-氟-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24c)
在24a(400毫克，2.94毫摩爾)和(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷-2-甲酸(889毫克，3.82毫摩爾)的35毫升的四氫呋喃中，加EDC(729毫克，3.82毫摩爾)，室溫攪拌2小時，然後真空濃縮，加水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到24b。
將24b溶解在100毫升7摩爾/升氨的甲醇溶液中，在130℃下密封反應過夜，反應結束後濃縮，用柱層析純化(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯)得到白色固體24c(110毫克，收率11%)。MS(m/z)：341(M+H)+。
實施例25： 化合物133 (S)-4-(2-(5-乙基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟1 (S)-4-(2-(4-氧代-3-苯基-5-乙烯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(25a)
化合物55(308毫克，0.632毫摩爾)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環(200毫克，1.265毫摩爾)、Pd(dppf)2Cl2(52毫克，0.0632毫摩爾)和碳酸鈉(201毫克，1.896毫摩爾)溶解在20毫升的二氧六環和2毫升水的混合溶液中，氮氣保護下，130℃微波下攪拌30分鐘，反應結束後，過濾，濃縮，經柱層析分離純化(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)得到淡黃色固體25a(120 毫克，收率44%)。MS(m/z)：435.1(M+H)+。
步驟2 (S)-4-(2-(5-乙基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物133)
將25a(60毫克，0.138毫摩爾)溶於甲醇(10毫升)中，向其中加入Pd/C(6毫克)，在氫氣條件下，室溫攪拌2.5小時，反應結束後過濾，濃縮，經柱層析分離純化(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體化合物133(41毫克，收率為68%)。MS(m/z)：436.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,2H),7.78-7.42(m,6H),6.47(s,1H),5.18-5.08(br,1H),4.49-4.15(m,2H),2.88(q,J=7.4Hz,2H),2.73-2.63(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.21(t,J=7.5Hz,3H)。
化合物291-292參照化合物133所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例26： 化合物134 (S)-2-(1-(2-氨基吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟26-1 4-氯-2-(甲磺醯基)吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪(26b)
將26a(250毫克，1.25毫摩爾)溶於二氯甲烷(20毫升)中，向其中加入m-CPBA(473毫克，2.75毫摩爾)，室溫攪拌16小時，溶液未處理直接用於下一步反應。
步驟26-2 (S)-5-氯-2-(1-(2-(甲磺醯基)吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(26d)
向上述反應液26b中，加入26c(63毫克，0.18毫摩爾)(26c參照實施例1所描述的方法製備)和DIEA(78毫克，0.60毫摩爾)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，用柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到黃色固體26d(85毫克，收率為49%)。MS(m/z)：511.0(M+H)+。
步驟26-3 (S)-2-(1-(2-氨基吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物134)
將26d(82毫克，0.16毫摩爾)溶於四氫呋喃(5毫升)中，向其中加入4毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液，室溫攪拌過夜，反應結束後濃縮，依次經柱層析(洗脫液：甲醇/水)和製備薄層層析(洗脫液：甲醇/二氯甲烷=1/80)分離，得到白色固體化合物134(28.8毫克，收率40%)。MS(m/z)：448.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93-7.78(m,2H),7.63-7.54(m,5H),6.62-6.36(m,3H),5.70-5.59(m,1H),4.71-4.31(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.72-3.64(m,1H),2.12-1.74(m,4H)。
以下化合物參照化合物134所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例27： 化合物138 (S)-2-(1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將2,4-二氯-1,3,5-三嗪(45毫克，0.3毫摩爾)加入到2毫升的氨水中，在-20℃下攪拌10分鐘，然後過濾，用水洗，乾燥得到黃色固體4-氯-1,3,5-三嗪-2-氨基(18毫克，收率為46%)，未進一步純化，直接用於下一步反應。MS(m/z)：131.0(M+H)+。
(S)-2-(1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮是以4-氯-1,3,5-三嗪-2-氨基為原料，參照實施例1中從1e到化合物1所描述的方法製備。MS(m/z)：409.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.54(m,3H),7.42-7.39(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.50-6.49(m,1H),4.67-4.64(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.97-1.85(m,2H)。
實施例28： 化合物139 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺
步驟28-1 (S)-2-乙基3-甲基1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲醯胺基)-1H-吡咯-2,3-二甲酸酯(28a)
將BOC-L-脯氨酸(557毫克，2.59毫摩爾)和EDC(497毫克，2.59毫摩爾)加入到中間體7(500毫克，2.36毫摩爾)的40毫升四氫呋喃溶液中，室溫攪拌過夜，反應結束後，濃縮，用柱層析分離得到黃色油狀物28a(800毫克，收率為83%)。MS(m/z)：410.5(M+1)+。
步驟28-2 (S)-2-(5-氨甲醯基-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28b)
將28a(800毫克，1.96毫摩爾)溶於氨/甲醇(7摩爾/升，50毫升)溶液中，在130℃下，密封反應36小時，反應結束後，濃縮，經柱層析分離得到黃色固體28b(580毫克，收率為75%)。MS(m/z)：348.5(M+1)+。
化合物139以28b為原料參照實施例1所描述的方法製備。MS(m/z)：442.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.23-8.18(m,1.5H),8.10(s,0.5H),7.87-7.42(m,6H),7.35(s,1H),6.95(s,0.5H),6.92(s,0.5H),5.37-5.25(m,0.5H),4.74-4.45(m,0.5H),4.38-4.26(m,0.5H),4.15-4.01(m,0.5H),3.94-3.84(m,0.5H),3.74-3.63(m,0.5H),2.35-2.21(m,2H),2.01-1.93(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
化合物140參照化合物139所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例29： 化合物177 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-5-(羥基甲基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在0℃下，將2毫升三氟乙酸加入到化合物149(30毫克，0.068毫摩爾)溶於二氯甲烷(1毫升)的溶液中，室溫攪拌30分鐘，然後濃縮，殘餘物用2毫升甲醇溶解後，加入1摩爾/升氫氧化鉀溶液(2毫升)，室溫下繼續攪拌1小時，調節pH=7.0，濃縮，經層析柱純化得到白色固體目標化合物177(12毫克，收率為41%)。MS(m/z)：429.6(M+1)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.95(s,0.5H),7.91(s,0.5H),7.69-7.43(m, 4H),7.37(br,1H),7.17(s,0.5H),7.09(s,0.5H),6.43(s,0.5H),6.40(s,0.5H),5.51(br,0.5H),4.48(s,2H),4.31(br,0.5H),4.09(br,0.5H),3.92(br,0.5H),3.71(br,0.5H),2.29-1.88(m,4H)。
化合物178-179參照化合物177所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例30： 化合物180 (S)-2-(1-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氟-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
步驟30-1 5-(4-氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)嘧啶-2-胺(30b)
將30a(409毫克，1毫摩爾)溶於10毫升二氧六環和1毫升水的混合溶液中，向其中加入2-氨基嘧啶-5-硼酸(139毫克，1毫摩爾)、Pd(dppf)Cl2(81.6毫克，0.1毫摩爾)和碳酸鉀(414毫克，3毫摩爾)，氮氣保護下，100℃攪拌反應2小時，減壓蒸除溶劑，殘餘物經柱層析分離(洗脫液：甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體30b(310毫克，收率為82.4%)。MS(m/z)：377.1(M+H)+。
步驟30-2至4 (S)-2-(1-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氟-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物180)
將30c(64毫克，0.2毫摩爾)(該中間體參照實施例1中所描述的方法製備)、30b(68毫克，0.18毫摩爾)和三乙胺(80毫克，0.8毫摩爾)的2毫升正丁醇混合溶液在100℃下攪拌反應1小時，反應結束後，濃縮，加入3毫升三氟乙酸溶解殘餘物，在室溫下攪拌30分鐘，然後減壓蒸除溶劑，加入3毫升7摩爾/升的氨/甲醇溶液溶解剩餘物，室溫下繼續攪拌30分鐘，濃縮，經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體化合物180(37毫克，收率為37.4%)。MS(m/z)：495.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.00(s,1H),8.37(s,2H),8.23(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.57-7.48(m,4H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),6.65(s,2H),6.4.9(d,J=3.2Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),3.20-3.16(m,1H),3.13-2.99(m,1H),2.42-2.38(m,1H),1.78-1.68(m,1H)。
化合物181-184參照化合物180所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例31： 化合物185 (S)-2-(1-(5-乙醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟31-1
氮氣保護條件下，將31a(60毫克，0.09毫摩爾)(參照實施例1中所描述的方法製備)、碘化亞銅(10毫克，0.05毫摩爾)、Pd(PPh3)2Cl2(50毫克，0.05毫摩爾)、DIEA(0.2毫升)和0.5毫升的乙炔基三甲基矽烷的5毫升DMF溶液室溫攪拌3小時，混合液用二氯甲烷稀釋，然後用水洗滌三次，食鹽水洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析分離得到棕色固體31b(30毫克，收率52%)。
步驟31-2
在冰浴冷卻下，將5毫升的三氟乙酸加入到31b(30毫克，0.046毫摩爾)中，0℃下攪拌0.5小時，然後室溫攪拌1.5小時，濃縮，剩餘物用10毫升甲醇稀釋，加入5毫升濃氨水，繼續攪拌2小時。濃縮，經柱層析純化(洗脫液：甲醇/水)得到固體化合物185(12毫克，收率為56%)。MS(m/z)：460.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.41(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.67-7.52(m,5H),7.49-7.43(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.05-4.95(br,1H),4.33-4.23(m,1H),3.78-3.72(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.40(s,3H),1.89-1.79(m,1H)。
實施例33： 化合物293 5-氯-2-((4R)-1-氧化-3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 化合物294 (R)-2-(3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟33-1 5-氯-2-((4R)-1-氧化-3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(33b)
將33a(180毫克，0.392毫摩爾)(參照實施例41中所描述的方法製備)、苯基硼酸(96毫克，0.784毫摩爾)、醋酸銅(143毫克，0.784毫摩爾)和吡啶(0.125毫升，1.568毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)混合溶液，室溫攪拌過夜，過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離(洗脫液：甲醇/水)得到白色固體33b，收率為4.6 %。MS(m/z)：551.1(M+1)+。
步驟33-2 5-氯-2-((4R)-1-氧化-3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物293)
將33b(10毫克，0.0181毫摩爾)溶於氯化氫/甲醇(2毫升，2摩爾/升)溶液中，室溫攪拌15分鐘，然後用碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，乾燥，濃縮，經柱層析分離得白色固體化合物293，收率為51%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(s,1H),8.19-7.89(m,2H),7.82-7.44(m,4H),7.36-7.23(m,1H),6.48-6.41(m,1H),4.59-4.51(m,3H),3.36-3.32(m,2H)。MS(m/z)：467.1(M+H)+。
步驟33-3 5-氯-3-苯基-2-((4R)-3-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(33b’)
33a(2.5克，5.45毫摩爾)、苯基硼酸(1.33克，10.9毫摩爾)、醋酸銅(1.98克，10.9毫摩爾)和吡啶(2.2毫升，27.25毫摩爾)以及4Å分子篩的二氯甲烷(60毫升)混合溶液，在氧氣存在的條件下，室溫攪拌過夜，然後過濾，濃縮，剩餘物經柱層析分離得到白色固體33b’，收率為0.7%。MS(m/z)：535.5(M+1)+。
步驟33-4 (R)-2-(3-(9H-嘌呤-6-基)噻唑烷-4-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物294)
將33b’(20毫克，0.0374毫摩爾)溶解在氯化氫/甲醇(2摩爾/升，2毫升)溶液中，室溫攪拌10分鐘，用碳酸氫鈉水溶液中和，濃縮，經柱層析分離得到白色固體化合物294。收率為80%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.94(br,1H),8.12-7.93(m, 2H),7.62-7.20(m,6H),6.44-6.35(m,1H),5.80-5.46(m,1H),4.98-4.65(m,2H),2.91-2.77(m,2H)。MS(m/z)：451.4(M+1)+。
實施例34： 化合物296 (S)-2-(1-(5-乙醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-(4-氟苯基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟34-1 (S)-2-(1-(5-乙醯基-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-(4-氟苯基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(34b)
在氮氣保護下，將34a(50毫克，0.07毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)、三丁基-1-乙氧 基乙烯基錫(100毫克，0.28毫摩爾)和Pd(PPh3)2Cl2(100毫克，0.14毫摩爾)的5毫升二氧六環混合液回流3小時。然後冷卻到室溫，加入0.5毫升的1摩爾/升的鹽酸，室溫反應3小時，用二氯甲烷稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經柱層析分離得到棕色固體34b，收率為46%。MS(m/z)：608.2(M+1)+。
步驟34-2 (S)-2-(1-(5-乙醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-(4-氟苯基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物296)
0℃下，將34b(20毫克，0.03毫摩爾)的5毫升三氟乙酸混合液攪拌反應0.5小時，然後濃縮，殘餘物用10毫升的甲醇稀釋，加入5毫升濃氨水，攪拌反應2小時，最後濃縮，剩餘物用製備薄層層析純化得到白色固體化合物296(3毫克，收率為19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.74-7.09(m,5H),6.67-6.57(m,1H),4.98-4.84(br,1H),4.31-4.18(m,1H),3.71-3.61(m,1H),2.31(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.80-1.75(m,1H)。MS(m/z)：478.2(M+1)+。
以下化合物參照化合物296所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例35： 化合物303 (S)-5-氯-2-(1-(5-(4,5-二氫噁唑-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟35-1 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羥基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(35b)
室溫下，將35a(100毫克，0.21毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)、2-氨基乙醇(13毫克，0.21毫摩爾)、HBTU(88毫克，0.23毫摩爾)和DIEA(54毫克，0.42毫摩爾)的DMF(25毫升)溶液攪拌6小時，然後加入水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥後，濃縮，經柱層析分離得到白色固體化合物35b，收率為50%。MS(m/z)：519.0(M+1)+。
步驟35-2 (S)-5-氯-2-(1-(5-(4,5-二氫噁唑-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物303)
0℃下，向35b(54毫克，0.104毫摩爾)、三乙胺(0.115毫升，0.832毫摩爾)和DMAP(25毫克，0.208毫摩爾)的二氯甲 烷/DMF(4毫升/1毫升)混合溶液中，加入甲烷磺醯氯(0.021毫升，0.260毫摩爾)。室溫攪拌3小時，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮後，經柱層析分離得到白色固體化合物303，收率為38%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(br,1H),8.17(s,1H),7.57-7.46(m,7H),6.55(d,J=2.9Hz,1H),4.55(br,1H),4.31-4.26(m,1H),3.91-3.82(m,2H),3.80-3.71(m,1H),2.11-1.78(m,6H)。MS(m/z)：501.2(M+1)+。
以下化合物參照化合物303所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例36： 化合物306 (S)-5-氯-2-(1-(5-(1-(羥基亞氨基)乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 化合物307 (S)-N-(4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醯胺 路線：
將化合物211(100毫克，0.211毫摩爾)、鹽酸羥胺(44毫克，0.633毫摩爾)和醋酸鈉(42毫克，0.506毫摩爾)的7.5毫升乙醇和5毫升水的混合溶液回流過夜，濃縮，經柱層析分離得到化合物306(收率為55%)和化合物307。
化合物306：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1H),10.80(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.43(m,4H),7.40(d,J=2.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.56(d,J=2.7Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),3.67-3.64(m,2H),2.15(s,3H),2.10-2.04(m,2H),1.96-1.61(m,2H)；MS(m/z)：489.2(M+1)+。
化合物307：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1H),10.35(s,1H),8.09(s,1H),7.74-7.56(m,1H),7.69-7.38(m,5H),7.18(s,1H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),4.57-4.51(m,1H),3.81-3.72(m,1H), 3.70-3.58(m,1H),2.19(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.87-1.72(m,2H)。MS(m/z)：489.2(M+1)+。
化合物308參照化合物306所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例37： 化合物309 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟37-1 (S)-2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(37b)
將37a(407毫克，1.25毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法，利用相應的試劑和中間體以及合適的方法制得)溶解在3毫升的二氯甲烷中，加入DIPEA(674微升)，混合物在室溫下攪拌2分鐘，再加吡啶氮氧化物(95毫克，1毫摩爾)，接著加入PyBrOP(620毫克，1.33毫摩爾)，室溫攪拌過夜，反應結束後濃縮，經柱層析分離得到白色固體化合物37b，收率為12%。Ms：402.1(M+1)+。
步驟37-2 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物309)
化合物309以37b為原料，參照實施例1中所描述的方法制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69-8.68(m,1H),8.28(s,1H),8.27(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.73(d,J=2.8Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),6.69(d,J=3.2Hz,1H),5.18-5.14(m, 1H),4.41-4.36(m,1H),4.19-4.13(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.12-2.06(m,1H)。MS(m/z)：444.1(M+1)+。
以下化合物參照化合物309所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例38： 化合物314 (S)-2-(1-(2-氨基-8-氯吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟38-1 (S)-5-氯-2-(1-(8-氯-2-(甲磺醯基)吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(38b)
將38a(40毫克，0.08毫摩爾)(參照實施例1中所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)和間氯過氧苯甲酸(37毫克，75%，0.16毫摩爾)溶解在3毫升二氯甲烷中，室溫攪拌過夜， 未進一步處理，反應液直接用於下一步反應。MS(m/z)：531.0(M+1)+。
步驟38-2 (S)-2-(1-(2-氨基-8-氯吡唑並[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物314)
在上述反應液中，加入氨氣/四氫呋喃(0.4摩爾/升，3毫升)，室溫攪拌2小時，然後濃縮，用製備薄層層析純化得到白色固體化合物314。收率為10.8%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88-7.14(m,1H),7.57-7.52(m,5H),7.39(br,1H),6.83-6.59(m,3H),5.34(br,0.5H),4.88(br,0.5H),4.45(br,0.5H),4.17(br,0.5H),4.03(br,0.5H),2.64-2.52(m,2H),2.33(br,0.5H)。MS(m/z)：468.0(M+1)+。
以下化合物參照化合物314所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例39： 化合物329 (S)-2-(1-(2-氨基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
在室溫下，向化合物39a(23毫克，0.051毫摩爾)(參照實施例1中所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)的4毫升二氧六環混合液中，加入二苯酮縮亞胺(18毫克，0.102毫摩爾)、醋酸鈀(2.2毫克，0.001毫摩爾)、2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯萘(6.2毫克，0.001毫摩爾)和碳酸銫(41毫克，0.128毫摩爾)，然後在氮氣保護下110℃攪拌過夜。
反應結束後，冷卻到室溫，加入1毫升1摩爾/升的鹽酸，室 溫攪拌20分鐘，濃縮，用甲醇溶解殘餘物，用DIEA調節pH到7左右，濃縮，經柱層析分離得到黃色固體化合物329，收率為36%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63-7.56(m,1H),7.55-7.44(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.28(d,J=3.0Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),6.48(d,J=2.9Hz,1H),6.44(dd,J=4.4,2.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.11(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),4.55-4.36(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.19(s,2H),2.59-2.45(m,1H),2.44-2.30(m,1H).MS(m/z)：433.1(M+1)+。
以下化合物參照化合物329所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例41： 化合物337 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三 嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟41-1 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(41b)
在41a(155毫克，0.65毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法，用相應的試劑和中間體得到)的乙腈(15毫升)溶液中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.32毫升，1.95毫摩爾)和4-氯-7-((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(201毫克，0.65毫摩爾)，90℃下反應過夜。反應結束後，濃縮，用柱層析分離得到黃色的固體41b。收率45%。MS(m/z)：511.2(M+1)+。
步驟41-2 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(41c)
將N,N-二異丙基乙胺(0.15毫升，0.87毫摩爾)加入到41b(150毫克，0.29毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，室溫攪拌3分鐘，然後加入預先準備好的1摩爾/升的吡啶-N-氧化物(0.232毫升，0.232摩爾)二氯甲烷溶液，接著加入PyBrOP(135毫克，0.29毫摩爾)。反應液密封後，攪拌過夜。反應結束後，濃縮，用柱層析純化得到黃色固體41c。收率為17%。MS(m/z)：588.3(M+1)+。
步驟41-3 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物337)
將41c溶解在三氟乙酸(2毫升)中，室溫攪拌1小時，然後濃縮，殘餘物溶解在3毫升甲醇中，用1毫升氨水中和，混合物在室溫下繼續攪拌1小時，濃縮，用製備薄層層析純化得到化合物337，為白色固體，收率為51%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.68(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.24(s,2H),8.21(s,0.4H),8.147(dd,J=4.6,1.7Hz,0.4H),8.09-8.06(m,1H),8.04(d,J=2.9Hz,0.3H),8.00(s,0.3H),7.82(brs,1H),7.73-7.69(m,0.4H),7.60-7.57(m,2H),7.28-7.25(dd,J=4.8,1.6Hz,0.4H),7.09(d,J=8.2Hz,0.4H),6.97(d,J=2.9Hz,0.4H),6.60(d,J=3.0Hz,1H),5.30-5.26(m,1H),4.49(s,1H),4.02-3.97(m,1.4H),3.94-3.86(m,1.4H),2.30-2.27(m,1H),2.26-2.18(m,2H),2.13-2.06(m,1.5H),2.03-1.95(m,3H)。MS(m/z)：458.1(M+1)+。
以下化合物參照化合物337所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例42： 化合物347 (3S,5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈 路線
步驟42-1 (2S,4R)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42b)
將42a(1.32克，2.48毫摩爾)(參照實施例3中所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)溶解在10毫升甲醇中，加入3滴鹽酸，濃縮得到黃色固體42b。
步驟42-2 (2S,4R)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(對甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42c)
將42b(1.1克，2.45毫摩爾)溶於10毫升吡啶中，向其中加入對甲苯磺醯氯(0.94克，4.9毫摩爾)，氮氣保護下，室溫攪拌過夜，反應結束後濃縮，用柱層析純化得到黃色固體42c，收率為72%。MS(m/z)：603.1(M+1)+。
步驟42-3 (2S,4S)-2-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(42d)
將氰化鈉(435毫克，8.87毫摩爾)加入到42c(1.07克，1.77毫摩爾)的10毫升二甲亞碸溶液中，氮氣保護下，80℃下反應過夜。反應結束後，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用水、飽和食鹽水洗滌。濃縮有機相，用柱層析純化得到黃色固體42d，收率為56%。MS(m/z)：458.1(M+1)+。
步驟42-4 (3S,5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈(化合物347)
化合物347從42d開始，參照實施例1所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,0.5H),8.22(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.99(s,0.5H),7.84(brs,1H),7.67-7.59(m,1H),7.41-7.29(m,2H),7.25(d,J=3.0Hz,1H),6.44(d,J=3.0Hz,1H),5.34-5.27(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.35-3.33(m,1H),2.53-2.48(m,2H)。MS(m/z)：476.1(M+1)+。
以下化合物參照化合物347所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例43： 化合物352 5-氯-2-((2S)-1-(3-(甲基亞磺醯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
把43a(40毫克，0.08毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法，用相應的試劑及中間體制得)和間氯過氧苯甲酸(19毫克，75%， 0.08毫摩爾)溶解在二氯甲烷中，室溫攪拌10分鐘，然後濃縮，用薄層層析法純化得到白色固體化合物352，收率61%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=2.8Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.61-7.55(m,4.5H),7.46(d,J=2.8Hz,0.5H),6.60(d,J=2.8Hz,1H),4.747-4.66(m,1H),4.42-4.38(m,0.5H),4.24-4.21(m,1H),4.10-4.06(m,0.5H),3.11(s,1.5H),3.86(s,1.5H),2.36-2.24(m,2H),2.07-1.96(m,2H)。MS(m/z)：495.1(M+1)+。
化合物353和399參照化合物352所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例47： 化合物357 2-((2S)-1-(2-氨基-5-(1-羥基乙基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
將硼氫化鈉(9毫克，0.24毫摩爾)加入到溶有化合物299(52毫克，0.12毫摩爾)的甲醇(20毫升)溶液中，室溫下攪拌過夜，反應結束後，加水淬滅，濃縮，用柱層析純化得到白色固體化合物357，收率32%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(brs,1H),7.84(brs,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),7.42-7.39(m,1H),6.66(d,J=2.9Hz,1H),6.07(s,2H),4.77-4.74(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.99-3.93(m,1H),2.48-2.41(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.30(d,J=6.3Hz,3H)。MS(m/z)：438.3(M+1)+。
實施例48： 化合物358 (3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈
步驟48-1 (3S,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(48b)
將48a(107毫克，0.2毫摩爾)(參照實施例3所描述的方法，利用相應的試劑和中間體合成制得)溶解在乾燥的四氫呋喃(5毫升)中，冷卻到0℃，加入氫化鈉(12毫克，0.3毫摩爾)，氮氣保護下，在該溫度反應0.5小時，然後加入對甲苯磺醯氯(760毫克，0.4毫摩爾)，混合液繼續攪拌0.5小時，然後濃縮，用柱層析純化得到48b，收率為94%。MS(m/z)：687.3(M+1)+。
步驟48-2 (3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈(48c)
氮氣保護下，將48b(120毫克，0.188毫摩爾)和氰化鈉(460毫克，0.94毫摩爾)的10毫升乾燥二甲亞碸混合液在55℃下攪拌反應過夜。反應結束後，冷卻到室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到48c，未純化直接用於下一步反應。MS(m/z)：542.1(M+1)+。
步驟48-3 (3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-3-甲腈(化合物358)
向48c(100毫克，0.185毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液中，加入1毫升鹽酸，60℃下攪拌反應1小時。反應結束後，濃縮，用柱層析純化得到白色固體化合物358，收率為66%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.62-7.55(m,5H),7.46 (s,1H),6.57(d,J=2.8Hz,1H),2.73-2.65(m,2H),2.569-2.54(m,0.5H),2.46-2.44(m,0.5H),2.23-2.15(m,2H),2.03-1.95(m,1H)。MS(m/z)：458(M+1)+。
化合物359-361參照化合物358所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例49： 化合物264 4-((2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5- 甲腈 路線
步驟49-1 (2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49b)
將化合物49a(參照實施例1所描述的方法，採用相應的試劑和中間體制得)(55毫克，0.128毫摩爾)溶於1毫升二甲基甲醯胺中，在0℃下，加入氫化鈉(8毫克，0.19毫摩爾)，在該溫度下攪拌反應0.5小時，然後加入1-溴-2-甲氧基乙烷(36毫克，0.256毫摩爾)，密封反應體系，130℃下反應過夜。反應結束後，冷卻到室溫，加水淬滅，混合物濃縮，用柱層析純化得到49b，收率為27%。MS(m/z)：489.1(M+1)+。
步驟49-2 4-((2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯 並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物264)
化合物264以49b為原料，參照實施例1所描述的方法，採用相應的試劑和中間體制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.61-7.49(m,5H),6.56(d,J=2.8Hz,1H),4.59(t,J=8.2Hz,1H),4.31(t,J=7.8Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.19(s,3H),2.41-2.28(m,2H)。MS(m/z)：531.3(M+1)+。
實施例50： 化合物363 3-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-8-氯-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮 路線
步驟50-1 1-(2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-2-氧代乙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(50b)
在0℃下，將50a(1.59克，10毫摩爾)的10毫升二甲基甲醯胺溶液緩慢加入到溶有氫化鈉(500毫克，60%，12.5毫摩爾)的二甲基甲醯胺溶液中，室溫下攪拌反應30分鐘，然後在0℃下，再緩慢加入2-(2-氯乙醯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0克，12毫摩爾，溶於10毫升二甲基甲醯胺)，滴加完後，升至室溫，攪拌2小時，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黑色的油狀物50b，未純化，直接投入下一步反應。MS(m/z)：271.1(M-100+1)+。
步驟50-2 2-(8-氯-1-氧代-1,2-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50c)
將50b(3.7克，10毫摩爾)溶解在氨的甲醇溶液(7摩爾/升，100毫升)中，130℃下密封反應過夜。反應結束後，冷卻到室溫，濃縮到30毫升，過濾析出的沉澱，然後倒入水中，加入1 摩爾/升的鹽酸(3毫升)，室溫下攪拌5分鐘，加入二氯甲烷，直到固體全部溶解，所得溶液用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到棕色固體50c，直接投入下一步反應，收率為53%。MS(m/z)：337.9(M+1)+。
步驟50-3 3-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-8-氯-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(化合物363)
化合物363從50c開始，利用相應的試劑和中間體，參照實施例1所描述的方法制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(br,1H),8.27(s,1H),8.21(br,1H),7.57-7.49(m,5H),7.37(d,J=2.8,1H),7.08(br,1H),6.54(s,1H),5.41(br,0.5H),4.79-4.47(m,0.5H),4.10-3.97(m,1H),3.62(s,1H),1.94(br,3H),1.70-1.65(m,1H)。MS(m/z)：432.4(M+1)+。
化合物364參照化合物363所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例51： 化合物365 4-((2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(甲磺醯基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟51-1 4-((2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(甲硫基)吡咯烷-1-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(51b)
向51a(利用相應的試劑和中間體，參照實施例48所描述的方法制得)(50毫克，0.08毫摩爾)的5毫升乾燥二氯甲烷溶液中，加入間氯過氧苯甲酸(26毫克，0.15毫摩爾)，室溫攪拌24小時。反應結束後，濃縮得到固體51b，直接用於下一步反應，MS(m/z)：677.1(M+1)+。
步驟51-2 4-((2S,4S)-2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-(甲磺醯基)吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物365)
將51b(52毫克，0.079毫摩爾)的1毫升三氟乙酸反應液攪拌1小時，然後濃縮，向殘餘物中加入1毫升氨水的甲醇溶液，混合物繼續攪拌1小時，濃縮，柱層析法分離得到白色固體化合物365，收率為47%，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H), 7.93(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.59-7.57(m,2H),7.42-7.37(m,2H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),4.53-4.49(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.38(s,3H),2.66-2.54(m,2H)。MS(m/z)：535.1(M+1)+。
化合物366參照化合物365所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例52： 化合物367 (S)-2-(1-(2-氨基咪唑並[1,2-a][1,3,5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
步驟52-1 (S)-5-氯-2-(1-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(52b)
將2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(36.8毫克，0.2毫摩爾)溶解在3毫升四氫呋喃溶液中，向其中加入二異丙基乙胺(51.6毫克，0.4毫摩爾)和52a(參照實施例1中所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)(約0.1毫摩爾)溶於4毫升四氫呋喃的溶液，室溫攪拌2小時，反應液直接用於下一步反應。
步驟52-2 (S)-5-氯-2-(1-(4,6-二氨基-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(52c)
在上述52b的四氫呋喃反應液中，加入氨的四氫呋喃(7摩爾/升，3毫升)溶液，室溫攪拌過夜，然後再加入氨的甲醇溶液(7摩爾/升，5毫升)，100℃下，密封反應過夜。反應結束後， 濃縮，用柱層析純化得到黃色固體產物52c，收率為94.6%，MS(m/z)：424.5(M+1)+。
步驟52-3 (S)-2-(1-(2-氨基咪唑並[1,2-a][1,3,5]三嗪-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物367)
將52c(40毫克，0.09毫摩爾)溶解在2毫升的乙醇中，加入2-氯乙醛水溶液(40%，18.4毫克)，然後在100℃下攪拌過夜，反應結束後濃縮，用柱層析和製備薄層層析純化得到白色固體化合物367，收率為52%，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,0.4H),7.86(s,0.4H),7.68-7.62(m,1H),7.56(br,2H),7.46-7.37(m,1H),7.34(br,2H),7.24(m,0.4H),7.09(br,1H),6.47(br,1H),3.92-3.80(m,1.4H),3.68-3.57(m,1.4H),2.24-2.09(m,2.8H),2.00-1.80(m,2.8H)。MS(m/z)：448.2(M+1)+。
化合物368參照化合物367所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例53：
化合物369
(S)-2-(1-(5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將52a(約0.2毫摩爾)溶解在10毫升的正丁醇中，然後在室溫下加入二異丙基乙胺(103毫克，0.8毫摩爾)和4-氯-5-乙炔基嘧啶-2-胺(34毫克，0.22毫摩爾)，120℃下攪拌過夜，反應結束後濃縮，用柱層析和製備薄層層析純化得到白色固體化合物369，收率為39%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.50(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.32(d,J=2.9Hz,1H),6.48(d,J=3.0Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.48(s,3H),2.17-1.99(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.81-1.67(m,1H).MS(m/z)：450.1(M+1)+。
實施例55： 化合物371 (S)-4-(2-(5-氯-3-(環丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈 路線
步驟55-1 (S)-4-(2-(5-氯-3-(環丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(55b)
在120℃下，將55a(99毫克，0.2毫摩爾)(參照實施例41所描述的方法，利用相應的試劑和中間體得到)、溴甲基環丙烷(135毫克，1毫摩爾)和碳酸銫(325毫克，1毫摩爾)的DMF(5毫升)混合液密封攪拌過夜。反應結束後，冷卻到室溫，濃 縮，用柱層析純化得到黃色固體55b，收率為68%，MS(m/z)：551.2(M+1)+。
步驟55-2 (S)-4-(2-(5-氯-3-(環丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物371)
化合物371參照實施例41中所描述的方法，用55b替代41c而制得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.30(d,J=3.2,1H),6.45(d,J=3.2,1H),5.90-5.85(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.66-2.57(m,1H),1.34-1.27(m,2H),0.63-0.506(m,4H)。MS(m/z)：421.0(M+1)+。
以下化合物參照化合物371所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例56： 化合物377 (S)-2-(1-(2-氨基-5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 路線
將56a(參照實施例1中所描述的方法，利用相應的試劑和中間體制得)(50毫克，0.12毫摩爾)溶解在5毫升二氯甲烷溶液中，向其中加入NCS(20毫克，0.15毫摩爾)，室溫攪拌5小時，反應結束後濃縮，用製備薄層層析純化得到黃色固體化合物377。收率為30%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.71(d,J=3.0Hz,1H),7.65-7.50(m,4H),7.41-7.34(m,1H),6.64(d,J=3.0Hz,1H),6.17(s,2H),4.78(t,J=7.3Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.00-3.94(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.13(s,3H),1.98-1.87(m,1H)。
MS(m/z)：442.4(M+1)+。
實施例57： 化合物378 (S)-2-氨基-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基嘧啶-5-甲腈 路線
在氮氣保護下，將57a(23毫克，0.046毫摩爾)(用相應的試劑和中間體，參照實施例56所描述的方法制得)、氰化亞銅(6毫克，0.069毫摩爾)和碘化亞銅(1毫克，0.005毫摩爾)的2毫升DMF混合液，在120℃下攪拌過夜。反應結束後濃縮，用柱層析方法純化得到黃色固體化合物378，收率為29%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.61-7.53(m,4H),7.48(d,J=3.0Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.56(d,J=3.2Hz,1H),5.08(brs,1H),4.23(brs,1H),4.08-4.06(m,1H),3.89(s,3H),2.79-2.41(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。MS(m/z)：449.1(M+1)+。
實施例58： 化合物380 (S)-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
將化合物71(30毫克，0.064毫摩爾)溶解在25毫升乾燥的DMF中，加入戴斯-馬丁試劑(54毫克，0.128毫摩爾)，室溫攪拌3小時，然後過濾，濾液用柱層析方法純化得到黃色固體化合物380，收率為83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.18-7.16(m,1H),7.02(d,J=3.2Hz,1H),6.35(d,J=2.8Hz,1H),5.51(t,J=5.8Hz,1H),4.66(d,J=3.2Hz,2H),2.69(d,J=6.0Hz,2H)。MS(m/z)：471.1(M+1)+。
以下化合物參照化合物380所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得：
實施例59： 化合物189 (S)-4-氨基-6-(2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈 路線
將59a(49毫克，0.11毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法，採用相應的試劑和中間體制得)溶解在甲醇中，加入氨/甲醇(7摩爾/升，5毫升)，混合液回流1小時，然後濃縮，用柱層析純化得到黃色固體化合物189，收率為44%，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.71-7.44(m,5H),7.16(d,J=2.5Hz,1H),6.29(d,J=2.1Hz,1H),5.56(s,2H),4.88-4.87(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.49(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.00-1.89(m,3H)。MS(m/z)：412.7(M+1)+。
實施例60： 化合物382和383 5-氯-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5-氯-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
利用手性高效液相色譜拆分化合物197得到光學純異構體化合物382和383，高效液相色譜條件是：Gilson系統，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25釐米L；流動相：正己烷/異丙醇/二乙胺=7/3/0.01；流速：10毫升/分鐘；檢測波長：UV 254納米。
化合物382是第一個流出物，ee值至少98%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.68-7.54(m,5H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),6.59(d,J=3.0Hz,1H),4.80-4.76(m,1H),3.87-3.79(m,2H),2.93(s,1H),2.15-2.07(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.85-1.73(m,1H)。MS(m/z)：494.1(M+1)+。
化合物383是第二個流出物，ee值至少98%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.53(m,4H),7.49(d,J=3.0Hz,1H),6.58(d,J=3.0Hz,1H),4.68-4.65(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.69-3.63(m,1H),2.88(s,3H),2.29-2.18(m,2H),1.97-1.88(m,2H)。MS(m/z)：494.2(M+1)+。
化合物384和385 (R)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-氧代-6-苯基-5,6-二氫咪唑並[1,2-c]嘧啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和 (S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-氧代-6-苯基-5,6-二氫咪唑並[1,2-c]嘧啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
利用手性高效液相色譜拆分2-氨基-4-((1-(3-氯-5-氧代-6-苯基-5,6-二氫咪唑並[1,2-c]嘧啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈得到光學純異構體化合物384和385，高效液相色譜條件是：Gilson系統，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25釐米L；流動相：乙醇/二乙胺=100/0.1；流速：8毫升/分鐘；檢測波長：UV254納米。
化合物384是第一個流出物，ee值至少95%。MS(m/z)：407.0(M+1)+。
化合物385是第二個流出物，ee值至少90%。MS(m/z)：407.0(M+1)+。
化合物386和387 5-氯-3-(3-氟苯基)-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5-氯-3-(3-氟苯基)-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
利用製備薄層層析拆分化合物337得到光學純異構體化合物386和387，ee值至少為98%。在高效液相色譜分析條件下，化合物386的保留時間為8.93分鐘，化合物387的保留時間為8.61分鐘。
高效液相色譜分析條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA，流動相：乙醇/二乙胺=100/0.1；流速：0.5毫升/分鐘；檢測波長：UV254納米。
化合物386：MS(m/z)：512.0(M+1)+。
化合物387：MS(m/z)：512.0(M+1)+。
化合物388和389 5-氯-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5-氯-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將60a(參照實施例41所描述的方法，採用相應的試劑和中間體制得)溶解在2毫升三氟乙酸中，室溫攪拌1小時，然後濃縮，殘餘物用2毫升甲醇溶解，加入25%氨水，室溫攪拌1小時，最後濃縮，經柱層析和製備薄層層析純化得到黃色固體化合物388和389，ee值至少為98%。
在高效液相色譜分析條件下，化合物388的保留時間為8.91分鐘，化合物389的保留時間為11.22分鐘。高效液相色譜分析條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流動相：正己烷：異丙醇：二乙胺=70：30：0.1；流速為1毫升/分鐘，檢測波長：紫外254納米。
化合物388： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(d,J=4.3Hz,1H),8.11(t,J=7.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(br,1H),7.71(s,1H),7.64-7.59(m,1H.),7.51(d,J=2.0Hz,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),4.73-4.54(m,1H),3.90-3.85(m,2H),2.87(s,3H),2.15-2.10(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.82-1.75(m,1H)。MS(m/z)：495.0(M+1)+。
化合物389： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.18(s,1H),8.12-8.02(m,1H),7.91-7.77(m,2H),7.61-7.48(m,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),4.58-4.38(m,1H),4.15-4.02(m,1H),3.68-3.62(m,1H),2.85(s,3H),2.30-2.12(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.91(m,1H)。MS(m/z)：495.1(M+1)+。
化合物390和391 5-氯-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5-氯-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將37b(40毫克，0.1毫摩爾)溶解在2毫升甲醇中，加入2毫升濃鹽酸，然後在50℃下濃縮，所得殘餘物溶解在2毫升正丁醇中，加入0.5毫升二異丙基乙胺，然後再加入4-氯-5-(甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(21毫升，0.1毫摩爾)，混合液回流攪拌3小時，最後濃縮，經柱層析分離純化得到化合物390和391，ee值至少為98%。
在高效液相色譜分析條件下，化合物390的保留時間為10.53分鐘，化合物391的保留時間為11.64分鐘。高效液相色譜分析 條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流動相：乙醇/二乙胺=100/0.1；流速為0.5毫升/分鐘，檢測波長：紫外254納米。
化合物390：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71-8.70(m,1H),8.17(s,1H),8.11-8.07(m,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),6.67(d,J=2.8Hz,1H),5.21-5.18(m,1H),4.34-4.29(m,1H),3.94-3.88(m,1H),2.88(s,3H),2.56-2.55(m,1H),1.90(br,1H)。MS(m/z)：481.0(M+1)+。
化合物391：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1H),8.16(s,1H),8.11-8.07(m,1H),7.87(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.62-7.59(m,1H),6.66(br,1H),5.18(br,1H),4.59(br,1H),3.78-3.76(m,1H),2.91(s,3H),2.54(br,1H),1.83(br,1H)。MS(m/z)：481.0(M+1)+。
化合物348和349 (3S,5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲腈和(3S,5S)-5-(5-氯-3-(3-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲腈
化合物348和349的製備方法類似於化合物390和391，ee值至少為98%。在高效液相色譜分析條件下，化合物348的保留時間為7.99分鐘，化合物349的保留時間為7.83分鐘。高效液相色譜分析條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流動相：乙醇/二乙胺=100：0.1；流速為0.5毫升/分鐘，檢測波長：紫外254納米。
化合物348： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,0.5H),8.25(s,0.5H),7.82(s,0.5H),7.81(s,0.5H),7.60-7.47(m,2H),7.34-7.25(m,3H),6.50(d,J=3.2Hz,0.5H),6.49(d,J=3.2Hz,0.5H),5.28-5.21(m,1H),4.28-4.12(m,2H),3.34-3.32(m,1H),3.06(s,1.5H),3.06(s,1.5H),2.59-2.46(m,2H)。MS(m/z)：537.1(M+1)+。
化合物349： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,0.5H),8.12(s,0.5H),7.92(s,0.5H),7.91(s,0.5H),7.52-7.46(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29(d,J=2.8Hz,0.5H),7.287(d,J=2.8Hz,0.5H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.43(d,J=2.8Hz,0.5H),6.42(d,J=3.2Hz,0.5H),5.40-5.23(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.05(s,3H),2.60-2.43(m,2H)。MS(m/z)：537.1(M+1)+。
化合物392和393 5-氯-2-((2S,4S)-4-氟-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(3-氟苯基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5-氯-2-((2S,4S)-4-氟-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-(3-氟苯基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
化合物392和393的製備方法類似於化合物390和391。在高效液相色譜分析條件下，化合物392的保留時間為7.23分鐘，化合物393的保留時間為9.20分鐘。高效液相色譜分析條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流動相：正己烷：異丙醇：二乙胺=70：30：0.1；流速為1毫升/分鐘，檢測波長：紫外254納米。
化合物392：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=0.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.62-7.51(m,2H),7.36-7.27(m,2H),7.24(dd,J=4.2,3.0Hz,1H),6.46(dd,J=3.0,1.5Hz,1H),5.37-5.29(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.09(s,3H),2.46-2.32(m,2H)。MS(m/z)：530.1(M+1)+.
化合物393：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),7.96(s,1H),7.68-7.51(m,2H),7.42-7.26(m,2H),7.25(br,1H),6.45(br,1H),5.46-5.25(m,1H),5.24-5.11(m,1H),4.93(m,1H),4.05-3.85(m,1H),3.09(s,3H),2.62-2.24(m,2H)。MS(m/z)：530.1(M+1)+。
化合物394和395
參照實施例48所描述的方法，利用相應的試劑和中間體，將60b和氰化鈉在二甲亞碸中反應，然後通過柱層析純化得到中間體60c和60c’。
將60c(30毫克，0.046毫摩爾)溶解在5毫升三氟乙酸中，0℃冰浴下攪拌反應1小時，然後濃縮，殘餘物用5毫升甲醇溶解，加入2毫升氨水，室溫攪拌1小時，濃縮，用製備薄層層析純化 得到黃色固體化合物394。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.63-7.41(m,5H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),6.49(d,J=3.0Hz,1H),5.24(t,J=7.6Hz,1H),4.28-4.13(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.06(s,3H),2.54-2.47(m,2H)。MS(m/z)：519.1(M+1)+。
參照化合物394的製備方法，可以得到化合物395。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.61-7.51(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.36(d,J=3.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.50(d,J=3.0Hz,1H),5.38-5.36(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.12(s,3H),2.65-2.46(m,2H)。MS(m/z)：519.1(M+1)+。
在高效液相色譜分析條件下，化合物394的保留時間為8.22分鐘，化合物395的保留時間為8.24分鐘。高效液相色譜分析條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流動相：乙醇/二乙胺=100：0.1；流速為0.5毫升/分鐘，檢測波長：紫外254納米。
化合物396和397 5-氟-2-((S)-1-(5-((S)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和5-氟-2-((S)-1-(5-((R)-甲基亞磺醯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
利用製備薄層層析，將化合物219拆分為光學純異構體化合物396和397，ee值至少為98%。
在高效液相色譜分析條件下，化合物396的保留時間為8.83分鐘，化合物397的保留時間為8.50分鐘。高效液相色譜分析條件：Gilson系統，柱子：Daicel 4.6*250毫米IA；流動相：乙醇/二乙胺=100：0.1；流速為0.5毫升/分鐘，檢測波長：紫外254納米。
化合物396：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(brs,1H),8.25(s,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.67-7.54(m,5H),7.26(m,1H),6.413(d,J=3.2Hz,1H),4.79(t,J=7.2Hz,1H),3.84-3.80(m,2H),2.93(s,3H),2.11-2.05(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.81-1.76(m,1H)。MS(m/z)：478.1(M+1)+。
化合物397：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.40(brs,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.64-7.52(m,4H),7.38-7.37(m,1H),6.40(d,J=3.2Hz,1H),4.68-4.66(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.69-3.67(m,1H),2.88(s,3H),2.33-2.19(m,2H),2.01-1.89(m,2H)。MS(m/z)：478.1(M+1)+。
化合物405和406 (R)-3-(1-((5-乙醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-3-(1-((5-乙醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-2-苯基吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
利用手性高效液相色譜，將中間體60d(參照實施例6所描述的方法，採用相應的試劑和中間體制得)拆分為光學純異構體60e和60e’。高效液相色譜條件：Gilson系統，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.×25cm L；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=70/30/0.1；流速為：10毫升/分鐘，檢測波長為：紫外254納米。60e為第一個流出物，60e’為第二個流出物。
化合物405以60e為原料，參照實施例6所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(d,J=7.0Hz,1H),8.09(d,J=0.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.46-7.41(m, 2H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),6.98(t,J=7.7Hz,1H),6.38-6.37(m,1H),4.93-4.88(m,1H),2.53(s,3H),1.47(d,J=6.7Hz,3H)。MS(m/z)：431.1(M+1)+。
化合物406以60e’為原料，參照實施例6所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(d,J=7.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,3H),6.97(t,J=7.7Hz,1H),6.398-6.38(m,1H),4.93-4.88(m,1H),2.53(s,3H),1.47(d,J=6.7Hz,3H)。MS(m/z)：431.1(M+1)+。
化合物407
化合物407以60e為原料，參照實施例1所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.37-7.27(m,4H),7.23-7.19(m,2H),6.39-6.38(m,1H),4.91-4.86(m,1H),3.52-3.39(m,2H),2.62-2.46(m,2H),1.36(d,J=6.8Hz,3H).MS(m/z)：434.1(M+1)+。
化合物449
化合物449以60e為原料，參照實施例6所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(brs,1H),7.45(t,J=6.9Hz,1H),7.39(brs,1H),7.29-7.20(m,5H),6.39-6.38(m,1H),5.07-5.02(m,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H)。MS(m/z)：390.1(M+1)+.
化合物452
化合物452以60e為原料，參照實施例6所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10(d,J=7.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.38-7.38(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.38(d,J=3.1Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),2.40(s,3H),1.36(d,J=6.8Hz,3H).MS(m/z)：407.1(M+1)+。
化合物447和448 (S)-7-(1-((5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮和(R)-7-(1-((5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-氯-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮
利用手性高效液相色譜，將中間體60f(參照實施例19所描述的方法，採用相應的試劑和中間體制得)拆分得到光學純異構體60g和60g’。高效液相色譜條件：Gilson系統，柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25cm L；流動相：乙醇/二乙胺=100/0.1；流速為：8毫升/分鐘，檢測波長為：紫外254納米。60g為第一個流出物，60g’為第二個流出物。
化合物447以60g為原料，參照實施例38所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27(d,J=7.6Hz,1H),8.54(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.61-7.57 (m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.37(s,1H),7.33-7.25(m,1H),6.48(s,1H),4.58-4.51(m,1H),2.38(s,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。MS(m/z)：424.2(M+1)+。
化合物448以60g’為原料，參照實施例38所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.25(s,1H),6.61(s,1H),4.88-4.83(m,1H),2.43(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H)。MS(m/z)：424.2(M+1)+。
化合物450和451 (S)-3-氯-7-(1-((5-氟-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮和(R)-3-氯-7-(1-((5-氟-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-苯基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮
化合物450以60g為原料，參照實施例1所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20(d,J=1.2Hz,1H),6.84(d,J=2.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.93-4.88(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H)。MS(m/z)：424.1(M+1)+。
化合物451以60g’為原料，參照實施例1所描述的的方法，利用相應的試劑和中間體得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.23(d,J=1.6Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.75(s,1H),4.96-4.41(m,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H)。MS(m/z)：424.1(M+1)+。
化合物484和485 (R)-2-(1-(5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(S)-2-(1-(5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基氮雜環丁烷-2-基)-5-氯-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
化合物483經手性HPLC拆分得到光學純異構體化合物484和化合物485。
HPLC條件：Gilson系統；柱子：CHIRALPAK Ia 20毫米I.D.x 25cm L；流動相：乙醇/二乙胺=100/0.1；流速：8毫升/分鐘；檢測波長：UV 254納米。
化合物484是第一個流出，ee值至少98%。MS(m/z)：464.2(M+1)+。
化合物485是第二個流出，ee值至少98%。MS(m/z)：464.2(M+1)+。
實施例61： 化合物486： (S)-2-(1-(5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
步驟61-1 (S)-2-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(61b)
將61a(300毫克，0.674毫摩爾)(參照實施例1所描述的方法製備)、NaI(404毫克，2.646毫摩爾)、反式-1,2-二(甲基氨基)環己烷(96毫克，0.674毫摩爾)和CuI(64毫克，0.337毫摩爾)溶於8毫升二氧六環中，回流攪拌三天。冷卻至室溫後，反應液經矽藻土過濾，用乙酸乙酯淋洗矽藻土，所得濾液濃縮，然後經柱層析分離得黃色固體61b。MS(m/z)：492.9(M+H)+.步驟61-2 (S)-2-(4-氧代-3-苯基-5-三氟甲基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(61c)
在氮氣保護條件下，將61b(200毫克，0.4毫摩爾)和CuI(94毫克，0.492毫摩爾)溶解在5毫升DMF中，向其中加入HMPA(0.35毫升，2摩爾)和2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.25毫升，2毫摩爾)，反應液於80℃攪拌24小時，然後倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機相經水洗，飽和食鹽水洗，濃縮，用柱層析分離得白色固體61c。MS(m/z)：456.9(M+Na)+。
步驟61-3 (S)-2-(1-(5-乙醯基-2-氨基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-2-基)-3-苯基-5-三氟甲基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(化合物486)
化合物486以61c為原料參照實施例1中從1e到化合物1的方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),7.770-7.55(m,5H),7.46-7.43(m,1H),6.95(d,J=2.9,1H),6.82(brs,2H),4.90(brs,1H),4.20-4.14(m,1H),3.49(brs,1H),2.47-2.43(m,1H),2.27(brs,3H),1.92(brs,1H)。MS(m/z)：470.1(M+H)+。
以下化合物參照化合物486所描述的方法，在該專業領域可理解的合適條件下，採用相應的試劑和中間體制得。
以下化合物可以參照前文中描述的方法製備。
實施例32： 磷脂醯肌醇-3激酶p110 α/p85 α、p110 β/p85 α、p110 δ/p85 α和p110 γ抑制活性篩選實驗
磷脂醯肌醇-3激酶p110 α/p85 α、p110 δ/p85 α和p110 γ購自Invitrogen。磷脂醯肌醇-3激酶p110 β/p85 α購自Millipore。
本實驗使用Bellbrook公司的TranscreenerTM激酶實驗試劑盒(貨號3003-10K)來計算初篩資料和IC50值。實驗按照廠商建議的操作規程來進行。這是一個通用、均一的、高通量篩選技術，運用遠紅外競爭螢光偏振免疫測定法來測量二磷酸腺苷(ADP)的量，從而監測催化基團轉移反應的酶的活性。簡要地說，TranscreenerTM激酶實驗是一個兩步法終點檢測實驗。
第一步，製備25微升激酶反應。該體系裏包含5微升待檢測的化合物溶液(二甲基亞碸終濃度為2%)，10微升的激酶溶液(激酶緩衝液含50mM HEPES,100mM NaCl,1mM EGTA,0.03% CHAPS,3mM MgCl2，新鮮添加1mM DTT)和10微升30uM PIP2/10uM ATP。然後反應板封閉室溫孵育80分鐘。第二步，每孔加入25微升ADP檢測液後，反應板重新封閉，室溫孵育60分鐘。在Tecan Infinite F500 Reader儀上檢測螢光偏振值。
資料使用微軟的Excel軟體(內置XlfitTM插件，2.0版本)來分析，並獲得IC50值。抑制率%=(2% DMSO孔的ADP濃度-測試化合物孔的ADP濃度)/2% DMSO孔的ADP濃度。
體外活性數據：
實施例62：Acumen實驗---Raw264.7磷酸化AKT實驗 試劑和材料：
Acumen® eX3(A M μ ltilaser Microplate Cytometer For Enhanced High Content Screening)：TTP LabTech
Acumen操作規程
在96孔板中每孔種入90微升3x104個每毫升濃度的Raw264.7巨噬細胞(細胞培養在含10%熱滅活FBS的DMEM培養基裏)，最終每孔2700個細胞，過夜培養。37℃,5% CO2條件下饑餓3小時，每孔加入不同濃度的10微升化合物或加入10微升0.5% DMSO。孵育30分鐘，每孔加入10微升C5a(終濃度10nM)刺激5分鐘。
1.用110微升預熱的4%多聚甲醛(終濃度2%)來固定細胞，室溫孵育45分鐘。
2.移去多聚甲醛液體，每孔加入100微升預冷的含0.1% Triton X-100的PBS,4℃放置30分鐘。
3.用100微升PBS洗一次。
4.每孔加入100微升封閉液(含1% BSA的PBS)，室溫孵育2小時。
5.每孔用100微升PBS洗一次，洗五分鐘。
6.每孔加入40微升1：200稀釋的磷酸化AKT(Ser473)兔抗體(抗 體稀釋在含0.1% BSA的PBS中)，4℃過夜孵育。
7.每孔用100微升PBS洗三次，洗十分鐘。
8.每孔加入50微升1：1000稀釋的Alex488標記的羊抗兔抗體(抗體稀釋在含0.1% BSA的PBS中)，96孔板用錫箔紙覆蓋以避光，室溫孵育90分鐘。
9.每孔用100微升PBS洗三次，洗十分鐘。
10.每孔加入50微升1.5uM碘化丙啶溶液以確定細胞數量(碘化丙啶由1.5mM的儲備液以1：1,000稀釋在PBS中)。
11.室溫孵育30分鐘。
12.用黑色的膜封板。
13.將96孔板放入Acumen Explorer儀器，用適當參數設置進行掃描。

Claims (39)

  1. 一種式I-1、I-2或I-3的化合物： 和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：Z為N或CH；R1選自任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、-(CR’R”)n-雜環基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-雜芳基，其中雜環基、芳基和雜芳基獨立地為5-6元的單環，並任選被一個或多個選自以下的基團取代：氫、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；R2和R3分別獨立地選自氫、任選被取代的C1-C4烷基；R4選自氫、鹵素、-CN、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”、任選被取代的5-6元單環雜芳基；R5選自氫和任選被取代的C1-C4烷基；或者R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環；R’和R”分別獨立地選自氫、鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基或任選被取代的4-6元單環 的雜環基；或者R’、R”和與它們均相連接的氮原子或碳原子一起，形成任選被取代的3-7元雜環；m和n分別為0、1、2或3；p為1或2；W為雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(=N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的5-6元單環雜環基和任選被取代的5-6元單環雜芳基；條件是，式I-1中，當Z為N時，R3、R5和與它們相連接的原子一起必須形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環，並且當R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的5元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環時，R4不為氫、-CN或氨甲基。
  2. 一種式I-1的化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：Z為N；R1選自任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、-(CR’R”)n-雜環基、-(CR’R”)n-芳基、-(CR’R”)n-雜 芳基，其中雜環基、芳基和雜芳基獨立地為5-6元的單環，並任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C1-C6烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’；R2選自氫和任選被取代的C1-C4烷基；R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環；R4選自鹵素、C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、-C(O)NR’R”和任選被取代的5-6元單環雜芳基，其中C1-C6烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代：C1-C4烷氧基、-OH和鹵素；R’和R”分別獨立地選自氫、鹵素、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C3-C6環烷基和任選被取代的5-6元單環雜環基；或者R’、R”和與它們均相連接的氮原子或碳原子一起，形成任選被取代的3-7元雜環；m和n分別為0、1、2或3；p為1或2；W為雜芳基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CF3、-OR’、-NR’R”、-NR’COR”、-(CR’R”)n-C(O)R’、-(CR’R”)n-C(=N-OR’)-R”、-(CR’R”)n-C(O)NR’R”、-(CR’R”)n-S(O)pR’、-(CR’R”)n-SR’、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基、任選被取代的C2-C6炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基、任選被取代的5-6元單環雜環基和任選被取代的5-6元單環雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NR’R”，其中C1-C6烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代：C1-C4烷氧基、-OH和鹵素。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自鹵素、-CF3、和C1-C4烷基。
  5. 如申請專利範圍第2-4中任意一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述的式I-1為
  6. 如申請專利範圍第2至5項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R3、R5和與它們相連接的原子一起形成雜環，該雜 環為任選被取代的。
  7. 如申請專利範圍第2至5項中任一項所述的至少一種化合物， 和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的5元飽和的或部分不飽和的單環雜環。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的5元飽和的單環雜環選自和，這些中的每一個均可任選被取代。
  9. 如申請專利範圍第2至5項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R3、R5和與它們相連接的原子一起，形成任選被取代的6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的6元單環的或雙環的飽和雜環為或，這些中的每一個均可被任選被取代。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構 體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：Z為CH；R2和R3各自獨立地選自氫和任選被取代的C1-C4烷基；R5選自氫和C1-C4烷基；或者，R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自氫、鹵素、任選被取代的C1-C6烷基，或任選被取代的5-6元單環雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R4選自氫、鹵素、C1-C4烷基和5-6元單環雜芳基，其中5-6元單環雜芳基任選被C1-C4烷基取代。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：所述的式I-1、I-2和I-3分別對應為II-1、II-2和II-3，
  15. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的4-6元單環的或雙環的、飽和的或部分不飽和的雜環。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的4-6元的雜環選自：
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：R3、R5和與它們相連接的原子一起形成任選被取代的4-6元的雜環任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-OH、-CN、氧代、-SO2Ra、-ORa和任選被取代的C1-C6烷基；其中Ra為任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的至少一種化合 物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫。
  19. 如申請專利範圍第11至14項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3分別獨立地選自氫、甲基或乙基。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的至少一種的化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5為氫。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(CR’R”)n-嗎啉基、-(CR’R”)n-苯基、-(CR’R”)n-吡啶基、或-(CR’R”)n-嘧啶基，其中烷基、嗎啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基分別獨立地可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-CF3和-SO2R’。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1為(CR’R”)n-苯基，n為0並且所述的苯基可任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-C4烷氧基和-SO2R’。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述的苯基為任選被一個或多個鹵素取代的苯基。
  24. 如申請專利範圍第1至4、6至13和15至23項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中m為0、1或2。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W選自式IV-1至IV-22：
  26. 如申請專利範圍第25項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑 化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W任選被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、-CF3、-NO2、-OR’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-NR’COR”、-C(O)R’、-C(=N-OR’)-R”、-S(O)pR’、-SR’、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、5-6元單環雜環基和5-6元單環雜芳基；其中，烷基、烯基、炔基、雜環基和雜芳基進一步任選被一個或多個選自以下的基團取代：-OH、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和-NR’R”；R’和R”分別獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基或4-6元雜環基；其中，烷基可任選被一個或多個選自以下的基團所取代：羥基、鹵素和C1-C4烷氧基。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W為IV-2，其被選自以下的一個或多個基團取代：-CN、-NH2、C1-C6烷基和-C(O)R’；R’為可任選被一個或多個鹵素取代的C1-C6烷基，或者R’為可任選被一個或多個鹵素取代的C3-C6環烷基。
  28. 如申請專利範圍第26項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W為IV-4，其被一個或多個選自以下的基團取代：-CN、鹵素和-C(O)R’。
  29. 如申請專利範圍第1至28項所述的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R’和R”分別獨立地選自氫、C1-6烷基和任選被取代的C3-6環烷基。
  30. 選自化合物1至521的至少一種化合物，和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或其藥學上可接受的鹽。
  31. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1至30項中任一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
  32. 一種抑制PI3K激酶活性的方法，其包括使所述的激酶與有效量的申請專利範圍第1至30項中任一項的所述的至少一種化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽接觸。
  33. 一種用於治療對抑制PI3K有回應的疾病的方法，其包括給予需要這類治療的個體施用治療有效量的申請專利範圍第1至30項中任一項的所述的至少一種化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的方法，所述對抑制PI3K有回應的疾病為基於免疫系統的疾病或癌症。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的方法，所述的基於免疫系統的 疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病、多發性硬化症、哮喘、血管球性腎炎、紅斑狼瘡、或者與前述疾病相關的炎症；所述的癌症為淋巴瘤或急性髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
  36. 如申請專利範圍第33至35項中任一項所述的方法，其中所述的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽與另一種抑制不同於PI3K激酶活性的激酶抑制劑聯合用藥。
  37. 如申請專利範圍第1至30項中任一項的至少一種化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽，用於治療對抑制PI3K有回應的疾病。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽，所述的對抑制PI3K有回應的疾病為基於免疫系統的疾病或癌症。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的化合物和/或其溶劑化物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或任意比例的混合物，或者其藥學上可接受的鹽，所述的基於免疫系統的疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病、多發性硬化症、哮喘、血管球性腎炎、紅斑狼瘡、或者與前述疾病相關的炎症；所述的癌症為淋巴瘤或急性髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
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