JP5352455B2 - Cxcr2阻害剤 - Google Patents
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Description
2, 67〜79(2003年))。IL−8はケモカインのCXCサブファミリーのうち最も特徴付けられているメンバーである。IL−8に対する白血球の反応は特異的細胞表面受容体CXCR1およびCXCR2が介在する。CXCR1はIL−8により選択的に活性化されるが、CXCR2は幾つかの他のケモカイン、例えば増殖関連腫瘍遺伝子GRO−α、GRO−β、GRO−γ、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、上皮細胞由来好中球活性化因子−78(ENA−78)および顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)に反応する。CXCR2を活性化するすべてのケモカインに共通する特徴はアミノ末端のGlu−Leu−Arg(ELR)配列であり、それは受容体結合および活性化の認識配列であると考えられている(HerbertらのJ. Biol. Chem. 266, 18989〜18994(1991年))。
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキル;OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり;
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R28は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり;
R29は水素、OH;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり;
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり;
R32はOH;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり;
oおよびpは互いに独立して1または2であり;
R7は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり;
R35は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり;
R61は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、CNまたはSCF3であり;
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67および R68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ; OH、NO2、CNまたはSCF3であり;
uは0、1または2であり;
vは0、1または2であり;
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、 5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり;
ヘテロ原子を含有する基に隣接していない、リンカーの二重または三重結合に隣接していない、またはAの一部であるヘテロ原子に隣接していない前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく;
ヘテロ原子を含有する基に隣接している、リンカーの二重または三重結合に隣接している、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接している前記リンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく;
R19は水素;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり;
R44、R45およびR46は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり;
yは0、1または2であり;
iは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され;そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり;
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
mは0または1であり;
nは0、1、2または3であり;
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5 または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され;
前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;あるいは
R1 および R2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく;
形成した環および縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
R58は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり;
R59は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり;
wは0、1または2である]
の化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグに関する。
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり;
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、CNまたはSCF3であり;
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、NO2、CNまたはSCF3であり;
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり;
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり;
R19は水素;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44またはC(O)NR45R46であり;
R44、R45およびR46は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり;
yは0、1または2であり;
R2は1、2、3、4、5 または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
mは0または1であり;
nは0、1、2または3であり;
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5 または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり;
前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され;あるい
は
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される式Iの化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグである。
R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−C(R63R64)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R63R64)−S−C(R63R64)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R63R64)−S−C(R63R64)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R63R64)−S−、−S−C(R63R64)−C(R63R64)−S−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61、R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシであり;
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり;
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ;
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアル
キルであり;
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する式Iの化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグである。
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり、前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり;
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり;
R1はメチルまたはエチルであり;そして
R2はメチルまたはエチルであり;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する式Iの化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグである。
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり;
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり;
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり;
R1はメチルであり;そして
R2はメチルまたはエチルである式Iの化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグである。
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−であり;
R61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり;
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり;
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり;
R1はメチルであり;そして
R2はメチルまたはエチルである式Iの化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグである。
好ましい化合物において、Xは−CR3=CR4−、−CR5=N−、−N=CR6−、−NH−または−S−を示し、前記R3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;または 1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり;
特に好ましい化合物において、Xは−CR3=CH−、−CH=N−、−N=CH、NHまたは−S−を意味し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され;より好ましい化合物において、Xは−CR3=CH−または−S−を示し、前記R3は水素、F、ClまたはBrとして定義され;最も好ましい化合物において、Xは−CR3=CH−を示し、前記R3は水素またはFとして定義され;そしてXはその左側でY−環に直接結合する炭素原子に、その右側で他の炭素原子に結合している。
R61は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、CNまたはSCF3であり;
R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、NO2、CNまたはSCF3である。
R61、R62、R63およびR64は互いに独立して水素、F、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R64のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシである。
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
好ましくはR61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
より好ましくはR61およびR62は水素であり;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
好ましくはR65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素またはF、より好ましくは水素である。
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
好ましくはR61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
より好ましくはYは−CH2−CH2−CH2−CH2−であり;そして
Yはその右側でXに結合する炭素原子に、その左側で他の炭素原子に結合している。
前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、好ましくは前記フェニルは縮合しておらず、または縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ、より好ましくは前記フェニルは縮合しておらず;
さらに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換される。
前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ、より好ましくは前記フェニルは縮合しておらず;
前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
好ましくは、それらは非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ;1、2または3個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換される。
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ;1、2または3個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され;
前記ピリジニルは非置換であるか、またはClにより置換され;
好ましくはフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された1個の基により置換され;より好ましくはフェニルは非置換であるか、またはフッ素により置換される。
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され;
好ましくはフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された1個の基により置換され;より好ましくはフェニルは非置換であるか、またはフッ素により置換される。
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基により置換され;
好ましくはフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された1個の基により置換され;より好ましくはフェニルは非置換であるか、またはフッ素により置換される。
シクロアルキル−シクロアルキル:
オクタヒドロ−ペンタレン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−インデン、デカヒドロ−ナフタレン、デカヒドロ−アズレン;
シクロアルキル−ヘテロシクリル:
ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]フラン、7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−シクロペンタ[1,4]オキサジン、オクタヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、オクタヒドロ−シクロヘプタ[b]チオフェン;
シクロアルキル−フェニル:
ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン、インダン、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテン;
シクロアルキル−ヘテロアリール:
6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾオキサゾール、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン;
ヘテロシクリル−ヘテロシクリル:
ヘキサヒドロ−ピロリジン、3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、オクタヒドロ−ピラノ[3,2−b]ピリジン、ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピラン、ヘキサヒドロ−1,4−ジオキサ6−チア−ナフタレン;
ヘテロシクリル−フェニル:
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール;
ヘテロシクリル−ヘテロアリール:
5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]アゼピン、5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,4−b]ピリジン、5,6−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]チアゾール、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール;
フェニル−フェニル:
ナフチル;
フェニル−ヘテロアリール:
ベンゾフラン、イソキノリン、ベンゾ[d]イソオキサゾール、1H−ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール;
ヘテロアリール−ヘテロアリール:
チアゾロ[4,5−c]ピリジン、チエノ[2,3−d]イソオキサゾール、[1,6]ナフチリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、フロ[2,3−b]ピリジン。
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり;
R19は水素;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり;
R44、R45およびR46は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり;
yは0、1または2である。
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり;
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり;
R19は水素;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり;
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により
置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシである。
R11〜R16は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはアルキルはメチルであり、より好ましくはR11〜R16は水素またはメチル、好ましくは水素である。
R11〜R16は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはアルキルはメチルであり、より好ましくはR11〜R16は水素またはメチル、好ましくは水素である。
iは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり;
好ましくはR1は水素ではなく;そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり;
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
mは0または1であり;
nは0、1、2または3であり;
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され、さらに前記フェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく、好ましくは形成した環は縮合しておらず;
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく;あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換され、形成した環は場合によりフェニルと縮合していてもよく、好ましくは形成した環は縮合しておらず;
形成した環および場合により縮合したフェニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく;
R58は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり;
R59は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり;
好ましくはR58は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
wは0、1または2であり;
好ましくはwは0である。
好ましくはR1は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり;そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり;
前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
mは0または1であり;
nは0、1、2または3であり;
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により置換され;
好ましくはR26は水素またはフェニルであり;あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく;
好ましくは前記環はフェニルと縮合しておらず;あるいは
他の態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換され;
好ましくは前記環は飽和であり、さらに好ましくはR1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−または−S−により置換される。
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり;あるいは
他のより好ましい態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し;
好ましくはR1およびR2はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンテン環を形成し;あるいは
他のより好ましい態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する。
R2はメチルまたはエチルであり;あるいは
他のさらにより好ましい態様において、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する。
R2はメチルまたはエチル、より好ましくはメチルである。
2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;
2−{[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−({1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル}−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(4−フェニル−ブトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[7−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−[(7−フェネチルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[7−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−({7−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル}−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸;または
2−メチル−2−{[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
からなる群より選択された式Iの化合物並びに/またはその薬学的に許容しうる塩および/もしくはプロドラッグである。
b) 式Vの化合物を試薬R−Uと反応させて式VIの化合物を得、
c) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
X、Y、R1およびR2は式Iのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−UはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、R−はA−B1−であり、前記Aは式Iのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され;UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
b) 式VIIIのエステルを式IXの酸に変換し、
c) 式IXの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式VIのアミドを得、
d) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
X、Y、R1およびR2は式Iのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−ZはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、R−はA−B1−であり、前記Aは式Iのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され;
UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基である。
式Iの化合物を製造するための方法は最初に式VIIの化合物の式VIIIの化合物への変換であり、それは適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で試薬R−L(U=L)を加えることにより達成することができる。Lは求核置換を行なうことができる脱離基、例えばCl、Br、IまたはOTosである。この場合の反応温度は一般に−30℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃である。反応時間は一般に混合物の組成および選択された温度範囲に応じて2分間〜6日間、好ましくは15分間〜16時間である。
b) 式XIの化合物を試薬R−Vと反応させて式XIIの化合物を得、
c) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
X、Y、R1およびR2は式Iのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−VはA−B2−NR19−Hであり、そしてR−はA−B2−NR19−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−Hであり、そしてR−はA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−B(OR''')2であり、そしてR−はA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−Sn(R'''')3であり、そしてRはA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−ZnHalであり、そしてR−はA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B4−C≡C−Hであり、そしてR−はA−B4−C≡C−であり、
Aは式Iのように定義され、
−B2−は−B2−NR19−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B3−は−B3−CR17=CR18−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B4−は−B4−C≡C−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
R17およびR18は二重結合の一部である炭素原子に存在する式IのBについて定義されたような置換基であり、そしてR19は式Iのように定義され、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、あるい
は両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され、
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
b) 式XIVのエステルを式XVの酸に変換し、あるいは式Xの化合物を試薬R−Vと反応させて式XVの化合物を得、
c) 式XVの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIIのアミドを得、
d) 式XIIのエステルを式Ibの酸に変換する。
X、Y、R1およびR2は式Iのように定義され、
Wはハロゲン、例えばI、BrまたはCl、あるいはトリフレート、メシレートまたはトシレートであり、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり、
R−VはA−B2−NR19−Hであり、そしてR−はA−B2−NR19−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−Hであり、そしてR−はA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−B(OR''')2であり、そしてR−はA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−Sn(R'''')3であり、そしてRはA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B3−CR17=CR18−ZnHalであり、そしてR−はA−B3−CR17=CR18−であり、または
R−VはA−B4−C≡C−Hであり、そしてR−はA−B4−C≡C−であり、
Aは式Iのように定義され、
−B2−は−B2−NR19−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B3−は−B3−CR17=CR18−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
−B4−は−B4−C≡C−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
R17、R18は二重結合の一部である炭素原子に存在する式IのBについて定義されたような置換基であり、そしてR19は式Iのように定義され、
R'''はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、あるいは両方のR'''はそれらが結合している酸素原子および酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって5、6または7員環を形成し、前記環は非置換であるか、または1、2、3、4、5、6、7または8個のアルキル基により置換され
R''''は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halはハロゲン、例えばI、BrまたはClである。
b) 化合物XVIIの保護ヒドロキシ基のオルト位にカルボキシ基を導入して式XVIIIの酸を得、
c) 式XVIIIの酸を式IVのアミノ化合物とカップリングして式XIXのアミドを得、
d) 式XIXの化合物のヒドロキシ基を脱保護して式Vの化合物を得、
e) 式Vの化合物を試薬R−Zと反応させて式VIの化合物を得、
f) 式VIのエステルを式Iaの酸に変換する。
X、Y、R1およびR2は式Iのように定義され、
R'は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R−UはA−B1−LまたはA−B1−OHであり、そしてR−はA−B1−であり、
前記Aは式Iのように定義され、前記−B1−は−B1−O−が式Iで定義されたBの範囲に含まれるように定義され、
UはOHまたはLであり、前記Lはアミンと求核置換を行なうことができる脱離基であり、
Pgは金属化反応、例えばリチオ化でオルト配向性を示し、第1または第2アルキルエステルおよびアミドの存在下で分解することができる(芳香族)ヒドロキシ官能基の保護基であり、例えばPgはメトキシメチル基である。
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート HATU
[2−(1H)−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート TBTU
N−ブロモ−スクシンイミド NBS
ジクロロメタン DCM
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
ジエチルアゾジカルボキシレート DEAD
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート DIAD
N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド DIC
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDC
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
エレクトロスプレーイオン化陽イオンモード ESI+またはESI
エレクトロスプレーイオン化陰イオンモード ESI-
テトラヒドロフラン THF
N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン TMEDA
保持時間 Rt
80mgの2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、224mgの炭酸セシウム、61mgの(2−ブロモエチル)−ベンゼンおよび4mgの沃化ナトリウムを5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、80℃で6時間攪拌した。10mlのジエチルエーテルおよび10mlの水を反応混合物に加えた。有機層を分離し、10mlの水で再び洗浄した。次に、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル)により精製して69mgの2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルを得た。C24H29NO4 (395.50), LCMS (ESI):396.1 (MH+)。
65mgの2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルを2.5mlのテトラヒドロフランおよび0.25mlのメタノールに溶解した。これに0.25mlの2M NaOH(水性)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、5mlの酢酸エチルおよび5mlの水で希釈し、1N HCl(水性)でpH3まで酸性にした。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル)により精製して45mgの2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸を得た。C23H27NO4 (381.48),
LCMS (ESI):382.1 (MH+)。
5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における300mgの4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸の溶液に42mgの1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび285mgの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステル塩酸塩を加えた。0℃で0.77ml(600mg)のエチル−ジイソプロピル−アミンおよび444mgの(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加えた。室温で16時間後、0.51ml(400mg)のエチル−ジイソプロピル−アミンおよび444mgの(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩を加え、さらに16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル)により精製して315mgの2−[(4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステルを得た。C17H21NO4S (335.43), LCMS (ESI):336.20 (MH+), 280.11 (M
H+−tBu)。
60mgの2−[(4−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸t−ブチルエステル、70mgの炭酸セシウム、36mgの(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンおよび6mgの沃化カリウムを1mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、60℃で2時間攪拌した。10mlの酢酸エチルおよび10mlのブラインを反応混合物に加えた。有機層を分離し、10mlのブラインで再び洗浄した。次に、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(アセトニトリル/水)により精製して58mgの2−メチル−2−{[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸t−ブチルエステルを得た。C25H29NO5S (455.58), LCMS (ESI):456.15.30 (MH+)。
113mgの2−メチル−2−{[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸t−ブチルエステルを2mlのジクロロメタンに溶解し、1mlのトリフルオロ酢酸で処理した。6時間後、室温で揮発性物質を蒸発させた。残留物をエタノールおよび2M HClで処理し、3回蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル/ヘプタンから結晶させて50mgの2−メチル−2−{[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸を得た。
C21H21NO5S (399.47), LCMS (ESI):400.23 (MH+)。
1.0gの5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オールを20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に0.256gの95%NaHをゆっくりと加え、次に0.768mlのクロロメトキシメタンを加えた。反応混合物に窒素を流し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を50mlの水で希釈し、50mlのジエチルエーテルで抽出した。有機層を50mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/ジクロロメタン)により精製して1.0gの5−メトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを得た。C12H16O2 (192.11)、LCMS (ESI): 161.1 (M+−OMe)。
小さい丸底フラスコに3mlの無水ジエチルエーテル中における0.2gの5−メトキシメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを入れた。これを0℃で冷却し、窒素を流した。次に、0.98mlの1.6M n−ブチルリチウム、次に0.156mlのN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミンをシリンジで加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後それを−78℃まで冷却し、二酸化炭素気体で15分間泡立たせた。生成した白色の懸濁液を室温までゆっくりと加温し、それに10mlのジエチルエーテルを加えた。生成物を20mlの1M NaOH(水性)で抽出し、次に水層をNaHSO3でpH2まで酸性にし、20mlのジエチルエーテルで2回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して0.21gの1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸を得た。C13H1604
(236.27) LC/MS (ESI):実測値259.0 (M+Na+)。
丸底フラスコに60mlのN,N−ジメチルホルムアミド中における0.96gの1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸、1.25gの2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、3.09gのO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび2.83mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを入れた。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物に60mlのジエチルエーテルおよび60mlの水を加えた。有機層を分離し、再び50mlの水で洗浄した。それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、ヘプタン/酢酸エチル)により精製して1.04gの2−[(1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C18H25NO5 (335.17) LC/MS (ESI):実測値336.19 (M+H)。
1.023gの2−[(1−メトキシメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルをイソプロパノール(8ml)、テトラヒドロフラン(8ml)および濃HCl(4ml)の混合物に溶解した。それを室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に20mlの酢酸エチルおよび30mlの水を残留物に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して0.857gの2−[(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。C16H21NO4 (291.15)、LC/MS (ESI) 292.15 (M+H)。
本アッセイは選択的なカルシウム−キレート色素Fluo−4(分子プローブ)により検出される細胞内カルシウム変化の検出に基づく。カルシウムがFluo−4と結合すると、蛍光強度の大きな増加が観察される。アセトキシメチルエステル形態のFluo−4を使用して色素が細胞内部に運ばれ、そこで細胞内エステラーゼ活性により荷電種が放出され、細胞の細胞質内に捕捉される。したがって、この細胞質ポケットへのカルシウム流入は細胞内プールからの放出およびホスホリパーゼCカスケードを通して検出することができる。CXCR2受容体およびプロミスカスなGα16タンパク質を共発現させることにより、このケモカイン受容体の活性化はこのホスホリパーゼCカスケードに関与し、細胞内カルシウム動員を引き起こす。
Claims (13)
- 式I
式中、Xは−CR3=CR4−であり;
R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;1、2、3、4、5または6個の
炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ
素原子により置換されうる−S−アルキル;OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、アリール、ヘテロアリール、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するアリールアルキル、またはアルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキルであり;
R27は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R28は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、アリール、C(O)H、アルキルが1、2、3または4個の炭素原子を有するC(O)アルキル、またはC(O)アリールであり;
R29は水素、OH;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の
炭素原子を有するアルコキシ、またはアリールであり;
R30、R31、R33およびR34は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり;
R32はOH;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原
子を有するアルコキシ、またはアリールであり;
oおよびpは互いに独立して1または2であり;
R7は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R35であり;
R35は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはアリールであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7
または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、CNまたはSCF3であり;
R62は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67および R68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3
、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個
の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子
により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ; OH、NO2、CNまたはSCF3であり;
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり;
Aにおける前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、 5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらにAにおける前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリー
ルおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の
水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり;
Bは3、4または5個の炭素原子で構成され、そのうち1または2個の炭素原子はO、NR19ま
たはS(O)yからなるヘテロ原子を含有する基のメンバーにより置換されうる直鎖リンカー
であり、前記リンカーはリンカー内の炭素原子間に0、1または2個の二重または三重結合
を含有するが、但し前記ヘテロ原子を含有する基のうち2個は少なくとも2個の炭素原子で隔てられており、前記ヘテロ原子を含有する基はリンカー内の二重または三重結合、またはAの一部である非芳香族二重結合に隣接しておらず、前記二重または三重結合は累積し
ておらず、またAがAの一部である窒素原子を通してリンカーに結合している場合、Aに結
合しているリンカーの原子は炭素原子であり;
Bにおける、ヘテロ原子を含有する基に隣接していない、リンカーの二重または三重結合に隣接していない、またはAの一部であるヘテロ原子に隣接していないリンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシにより置換されてもよく;
Bにおける、ヘテロ原子を含有する基に隣接している、リンカーの二重または三重結合に隣接している、またはAの一部であるヘテロ原子または二重結合の一部である炭素原子に隣接しているリンカーの飽和炭素原子は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルにより置換されてもよく;
R19は水素;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり;
R44、R45およびR46は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2
、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換
されうるシクロアルキルであり;
yは0、1または2であり;
R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Oi−(CH2)j−R25からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換されてもよく;
iは0または1であり;
jは0、1、2または3であり;
R25は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個
の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により
置換され;そして
R2は1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり;
R2における前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26
からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
mは0または1であり;
nは0、1、2または3であり;
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5 または6個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により
置換され;
R2における前記フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7
または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を
有するヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;あるいは
R1 および R2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原
子は−O−、−NR58−または−S(O)w−により置換されてもよく、形成した環は飽和または部分的に不飽和であり、さらに形成した環は場合によりフェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルと縮合していてもよく;
形成した環および縮合したフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5、または1、2、3
または4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
R58は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはC(O)R59であり;
R59は水素;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり;
wは0、1または2である。 - Xは−CR3=CR4−であり;
R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルコキシであり;
R7は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、CNまたはSCF3であり;
R62は水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;OH、NO2、CNまたはSCF3であり;
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり;
Aにおける前記フェニルは3、4、5、6、7または8個の原子を有するシクロアルキル基、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリル基、フェニル基、または5または6個の原
子を有するヘテロアリール基と縮合していてもよく、
さらにAにおける前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリー
ルおよび場合により縮合したシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、フェニル基またはヘテロアリール基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の
水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシ;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうる−S−アルキルであり;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)、−C≡C−C(R13R14)−、−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−S(O)y−、−O−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−、−C≡C−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−C(R15R16)−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−、−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−、−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−O−、−C(R13R14)−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−または−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−C(R13R14)−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり;
R11およびR12は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有
し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により
置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり、但しBがAの一部である窒素原子に結合している場合、R11またはR12は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり;
R13、R14、R17およびR18は互いに独立して水素、F;1、2、3、4、5または6個の炭素原
子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子
により置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;ま
たは4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキルであり;
R15およびR16は互いに独立して水素、F、OH;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有
し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により
置換されうるアルキル;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシ;3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルコキシ;または4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルコキシであり;
R19は水素;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;3、4、5ま
たは6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキル;4、5、6、7または8個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルアルキル、C(O)R44、またはC(O)NR45R46であり;
R44、R45およびR46は互いに独立して水素;1、2、3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;または3または4個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5または6個の水素原子がフッ素原子により置換されうるシクロアルキルであり;
yは0、1または2であり;
R1は水素、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり;そして
R2は1、2、3、4、5 または6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、
R2における前記アルキルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、−Om−(CH2)n−R26
からなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
mは0または1であり;
nは0、1、2または3であり;
R26は水素、フェニル、5または6個の原子を有するヘテロアリール、3、4、5または6個
の炭素原子を有するシクロアルキル、または3、4、5、6、7または8個の原子を有するヘテロシクリルであり;前記フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは非置換であるか、またはF、Cl、BrまたはIから選択された1、2または3個の基により
置換され;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−、4−、5−または6−員の飽和または部分的に飽和の炭素環を形成し、それはフェニルと縮合していてもよく;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって4−、5−または6−員の飽
和または部分的に飽和の炭素環を形成し、R1およびR2が結合している炭素原子に隣接していない1個の炭素原子は−O−、−NH−または−S−により置換される
請求項1記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩。 - Xは−CR3=CR4−であり;
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子が
フッ素原子により置換されうるアルキル;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により
置換されうるアルコキシであり;
Aは3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5、6、7または8個の
原子を有するヘテロシクリル、フェニル、または5または6個の原子を有するヘテロアリールであり;
Aにおける前記フェニルは縮合してナフチルまたはインダニルを形成することができ;
Aにおける前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリールまたは場
合により形成したナフチルまたはインダニルは非置換であるか、またはF、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルキル;
または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子がフッ素原子により置換されうるアルコキシからなる群より選択された1、2、3、4または5個の基により置換され;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−NR19−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−NR19−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R17)=C(R18)−C(R13R14)−O−、−C≡C−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C(R17)=C(R18)−、−C(R11R12)−C(R13R14)−C≡C−、−O−C(R13R14)−C≡C−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R15R16)−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−C≡C−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり、但しAがAの一部である窒素原子を通してリンカーBに結合している場合、Aに結合しているリンカーの原子は炭素原子であり;
R11〜R18は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアル
キルであり;
R19はH、または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルであり;
R1は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;そして
R2は1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン環またはインデンを形成し;あ
るいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−チオフェンまたはテトラヒドロ−チオピラン環を形成する
請求項1または2記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩。 - Xは−CR3=CR4−であり;
R3およびR4は互いに独立して水素、F、ClまたはBrであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61およびR62は互いに独立して水素、F、または1、2、3または4個の炭素原子を有する
アルキルであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Aはシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニルまたはチエニルであり、前記フ
ェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3個の基に
より置換され;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−または−C(R13R14)−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−であり;
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり;
R1はメチルまたはエチルであり;そして
R2はメチルまたはエチルであり;あるいは
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する
請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩。 - Xは−CR3=CR4−であり;
R3およびR4は互いに独立して水素またはFであり;
Yは−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−C(R61R62)−、−S−CR65=CR66−または−CR67=CR68−S−であり;
R61およびR62は互いに独立して水素またはFであるが、但しYの何れの態様においても置換基R61〜R62のうち最大4個は水素ではなく;
R65、R66、R67およびR68は互いに独立して水素、F、Cl、Br、I;1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
Aはシクロヘキシル、フェニルまたはチエニルであり;
前記フェニル基は非置換であるか、またはF、Cl、Br、メトキシ、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルからなる群より選択された1、2または3
個の基により置換され;
Bは−C(R11R12)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−、−O−C(R13R14)−C(R13R14)−O−、−C(R11R12)−C(R15R16)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−また
は−O−C(R13R14)−C(R15R16)−C(R13R14)−O−であり;
R11〜R16は互いに独立して水素またはメチルであり;
R1はメチルであり;そして
R2はメチルまたはエチルである
請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩。 - 2−メチル−2−[(1−フェネチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カ
ルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;
2−{[1−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(2−フェノキシ−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−({1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル}−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(4−フェニル−ブトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[1−(3−フェノキシ−プロポキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[7−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボ
ニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−メチル−2−[(7−フェネチルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;
2−メチル−2−{[7−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボ
ニル]−アミノ}−プロピオン酸;
2−({7−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−6−カ
ルボニル}−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸;または
2−メチル−2−{[4−(2−フェノキシ−エトキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボ
ニル]−アミノ}−プロピオン酸
からなる群より選択される請求項1記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩。 - 薬剤として使用される請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩。
- ケモカインが介在する疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
- 急性および慢性の炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
- 関節炎、慢性の閉塞性肺疾患、成人または急性呼吸窮迫症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、心筋および腎の虚血/再潅流傷害、下肢末梢の虚血/再潅流傷害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、胎便吸引症候群、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、骨粗鬆症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、移植後の再潅流傷害、移植後の早期拒絶反応、急性炎症、アルツハイマー病、マラリア、呼吸器系ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、歯肉炎、ヘルペス
脳炎、CNS血管炎、外傷性脳損傷、脳虚血/再潅流傷害、偏頭痛、CNS腫瘍、くも膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性の膵炎、肝虚血/再潅流傷害、急性のアルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性の副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、座瘡、胃十二指腸潰瘍、腸虚血/再潅流傷害、セリアック病、食道炎、舌炎、鼻炎、気道閉塞、気道過敏性、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、酸素過剰による炎症反応、低酸素血症、低酸素症、肺虚血/再潅流傷害、手術による肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、持続的携帯型腹膜透析に伴う腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不均衡、喘鳴、風邪、通風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、早期陣痛、咳、掻痒、多臓器機能不全、外傷、捻挫、挫傷、望ましくない造血幹細胞遊離、血管新生性眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、好適には滲出型の黄斑変性症、角膜血管新生、腫瘍血管新生、ガンおよび転移を治療または予防するための薬剤の製造における請求項8または9記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。 - アテローム性動脈硬化症、虚血/再潅流傷害、慢性の閉塞性肺疾患、喘息、関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、乾癬、皮膚炎、多発性硬化症、血管新生、再狭窄、変形性関節症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、卒中、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、アルツハイマー病、マラリア、ウイルス感染症、外傷性脳損傷、肺線維症およびガンを治療または予防するための薬剤の製造における請求項8〜10の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の単独での、あるいは他の薬剤または活性成分と組合せた使用。
- 有効量の請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒト、動物および/または植物保護に使用される薬剤。
- 有効量の少なくとも1種の請求項1〜6の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を少なくとも1種の他の薬理活性成分または薬剤と組合せて薬学的に許容しうる担体および添加剤と一緒に含有するヒト、動物および/または植物保護に使用される薬剤。
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