KR19990028261A - 비사이클릭 아미노 유도체 및 이들을 함유하는 프로스타글란딘 디2 길항제 - Google Patents

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미쓰아키 오타니
아키노리 아리무라
다쓰오 쓰리
준지 기시노
쓰네토시 혼마
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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물(예를 들면, (e)의 조건을 갖는 (d) 화합물)은 프로스타글란딘 디2 (PGD2)의 길항제로서 유용하고, 비만 세포의 기능 부전을 포함하는 질병(예: 전신성 비만 세포증 및 전신성 비만 세포 활성화의 장애) 및 기관 수축, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 두드러기, 허혈성 재관류로 인한 손상을 치료하기 위한 약제 및 항염증제로서 사용할 수 있다. 특히, 코의 폐색증을 치료하는데 유용하다:
화학식 I
상기 식에서,
(a)는 (b) 또는 (c)이다.

Description

비사이클릭 아미노 유도체 및 이들을 함유하는 프로스타글란딘 디2 길항제
본 발명의 일부 비사이클릭 아미노 유도체는 트롬복산 A2(TXA2) 길항제로서 유용하다고 공지되어 있다(일본 특허 공고 공보 제 93-79060 호 참고). 그러나, 일본 특허 공고 공보 제 93-79060호에서는 상기 화합물이 TXA2길항제로 유용하다고만 기술되어 있고, 본 발명에서 개시하는 바와 같이 PGD2길항제로서의 그의 유용함을 제안하고 있지는 않다.
즉, TXA2는 혈소판 응집 반응, 혈전 형성 등에 대한 작용과 같은 활성을 갖고 있다고 공지되어 있다. 따라서 TXA2길항제는 항혈전제로서 유용하고, 또한 TXA2에 대한 길항 작용에 의한 심근 경색 또는 천식의 치료에 유용하다고 생각되어 왔다.
한편, 본 발명의 PGD2길항제는 PGD2의 과도한 생성으로 인한 상태를 개선시키는데 유용하다. 특히, 비만 세포의 기능 부전을 포함하는 질병(예 : 전신성 비만 세포증 및 전신성 비만 세포 활성화의 장애) 및 기관 수축, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 두드러기, 허혈성 재관류로 인한 손상 및 염증의 치료용 약제로서 유용하다.
상기에서 알 수 있듯이, TXA2길항제 및 PGD2길항제는 활성 부위, 작용 메카니즘 및 용도에 있어서 서로 완전히 상이하고, 매우 상이한 특성을 갖는다. 따라서, 임의의 화함물이 이러한 활성을 동시에 소유하는 것은 예상하지 못했다.
PGD2는 면역성 또는 비면역성 자극에 의해 활성화되는 사이클로옥시제네이즈의 작용에 의해 아아라키돈산으로부터 PGG2및 PGH2를 거쳐 제조되며, 비만 세포로부터 생성되고 방출되는 중요한 프로스타노이드이다. PGD2는 강력한 여러 생리학적 및 병리학적 활성을 갖는다. 예를 들어, PGD2는 심한 기관 수축의 원인이 되어 기관지 천식을 유발하기도 하고, 전신 알러지 상태에서 말초 혈관으로 퍼져 과민성 쇼크를 유발하기도 한다. 특히 PGD2가 알러지성 비염에서 코 폐색의 개시에 원인이 되는 뜻밖의 물질중의 하나라는 생각에 보다 많은 주의가 집중되어 왔다. 따라서, 코 폐색증을 감소시키기 위한 약제로서 PGD2또는 PGD2수용체의 길항물질의 생합성에 대한 억제제를 개발하는 것이 제안되었다. 그러나, PGD2생합성의 억제제는 가능하게는 다른 생물체에서의 프로스타글라딘의 합성에 상당한 영향을 미치며, 따라서 PGD2수용체에 특이적인 길항제(차단제)를 개발하는 것이 바람직하다.
[발명의 요약]
본 발명자들은 PGD2수용체에 특이적인 PGD2수용체 길항제(차단제)를 개발하는 것에 대해 집중 연구하여, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 PGD2수용체 길항제로서 강력한 활성을 가지며 화학적 및 생화학적으로 안정함을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 PGD2길항제을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
는
또는이고,
A는 선택적으로 쇄중에 헤테로 원자 또는 페닐렌을 함유하고, 옥소기를 함유하고/ 함유하거나, 불포화 결합을 갖는 알킬렌이고;
B는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아실이고;
R는 COOR1, CH2OR2또는 CON(R3)R4이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알킬설폰일이고;
X1은 단일 결합, 페닐렌, 나프틸렌, 티오펜디일, 인돌디일 또는 옥사졸디일이고;
X2는 단일 결합, -N=N-, -N=CH-, -CH=N-, -CH=N-N, -CH=N-O-, -C=NNHCSNH-, -C=NNHCONH-, -CH=CH-, CH(OH)-, -C(C1)=C(C1)-, -(CH2)n-, 에틴일렌, -N(R5)-, -N(R51)CO-, -N(R52)SO2-, -N(R53)CON(R54)-, -CON(R55)-, -SO2N(R56)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 옥사디아졸디일, 티아디아졸디일 또는 테트라졸디일이고;
X3은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 티아졸린일리덴메틸,, 티아졸리딘일리덴메틸, -CH=NR6또는 -N=C(R7)R8이고;
R5, R51, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카바모일옥시, 티오카바모일옥시, 우레이도 또는 티오우레이도이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시 또는 아릴이고;
n은 1 또는 2이고;
Z는 -SO2- 또는 -CO-이고;
m은 0 또는 1이며;
이때, 사이클릭 치환체는 니트로, 알콕시, 설파모일, 치환된- 또는 비치환된-아미노, 아실, 아실옥시, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알킨일, 카복시, 알콕시카보닐, 아르알콜시카보닐, 아릴옥시카보닐, 메실옥시, 시아노, 알켄일옥시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬티오, -N=PPh3, 옥소, 티옥소, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 페닐 및 알킬렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수도 있다.
본 발명은 비사이클릭 아미노 유도체 및 이들을 함유한 프로스타글란딘 D2(본원 이하에서는 PGD2로 지칭)에 관한 것이다.
PGD2길항제로서 사용할 수 있는 화합물의 구체적인 예로는,
가이고;
m이 0이고;
Z가 SO2이고;
X1및 X2가 둘다 단일 결합이고;
X3이 알킬, 페닐, 나프틸, 스틸릴, 퀴놀릴 또는 티엔일인(이들 치환체중 사이클릭 치환체는 선택적으로 니트로, 알콕시, 치환된- 또는 비치환된-아미노, 할로겐, 알킬 및 하이드록시알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가짐) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물이 있다.
유사하게, 구체적인 예로는
가이고;
m이 1이고;
X1및 X2가 둘다 단일 결합이고;
X3이 선택적으로 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물이 있다.
유사하게, 구체적인 예로는
가이고;
m이 1이고;
X1이 페닐이고;
X2가 -CH2- 또는 -N=N-이고;
X3이 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물이 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 예로는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물이 있다.
[화학식 Ia]
상기 식에서,
A, B, R, X1, X2및 X3은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같고,
단, (1) X1및 X2가 단일 결합이고, X3이 치환된- 또는 비치환된-페닐 또는 나프틸인 경우와 (2) A가 5-헵텐일렌이고, R이 COOR1(이때, R1은 수소 또는 메틸임)이고, X1이 1,4-페닐렌이고, X2가 단일 결합이고, X3이 페닐인 경우를 제외한다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 예로는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물이 있다:
[화학식 Ib]
상기 식에서,
는또는이고;
A, B, R, X1, X2및 X3은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같고,
단, X1및 X2가 단일 결합이고, X3이 페닐인 경우와 X1이 단일 결합이고, X2가 -O-이고, X3이 벤질인 경우를 제외한다.
보다 특정하게, 화학식 I의 화합물의 예로는 X1및 X2가 단일 결합이고 X3이 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 모폴릴, 인돌릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 디벤조디옥신일, 벤조티엔일, 디벤조티엔일, 카바졸릴, 크산텐일, 페난트리딘일, 디벤즈옥세핀일, 디벤조티에핀일, 시놀일, 크로멘일, 벤즈이미다졸릴 또는 디하이드로벤조티에핀일인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 예로는 X1이 단일 결합이고, X2가 페닐렌이고, X3이 알켄일, 알킨일, -CH=NR6또는 -N=C(R7)R8인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 예로는 R이 COOR1이고, X1이 페닐렌 또는 티오펜디일이고, X2가 단일 결합, -N=N-, -CH=CH-, -CONH-, -NHCO- 또는 에틴일렌이고, X3이 페닐, 티아졸린일리덴메틸, 티아졸리딘일리덴메틸 또는 티엔일인 화학식 Ia이 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
보다 특정하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 예로는가인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다. 보다 바람직한 화합물의 예로는 R이 COOR1(이때 R1은 상기 정의한 것과 같음)인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 예로는 X1이 페닐렌 또는 티오펜디일이고, X2가 단일 결합, -N=N-, -CH=CH-, 에틴일렌, -O-, -S-, -CO-, -CON(R55)-(이때, R55는 상기 정의한 것과 같음), -N(R51)CO-(이때, R51은 상기 정의한 것과 같음)이고, X3이페닐인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
보다 특정하게, 화학식 I의 화합물의 예로는가인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다. 보다 바람직한 양태의 예로는 B가 수소이고, X1및 X2가 둘다 단일 결합이고, X3이 티엔일, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤일, 피리딜, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티엔일, 디벤조푸릴, 디벤조티엔일, 퀴놀일 또는 인돌일인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다. 유사하게 예로는 X1이 페닐렌, 티오펜디일, 인돌디일 또는 옥사졸디일이고, X2가 단일 결합, -N=N-, -CH=CH-, 에틴일렌, -S- 또는 -O-이고, X3이 알릴 또는 헤테로사이클릭 기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 들 수 있다.
상기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 본 발명자들이 합성한 신규 화합물이다.
본 명세서 전체에서 사용되는 용어는 하기에서 정의하는 바와 같다.
"알킬렌" 이라는 용어는 C1-C9의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌(예 : 메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 메틸에틸메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌 등)을 의미한다. 상기 에틸렌은 쇄중에 헤테로 원자(들)(산소, 황, 질소 원자 등) 또는 페닐렌(예: 1, 4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌 등)을 함유할 수 있고, 옥소기를 함유할 수 있고/있거나, 쇄중의 어느 위치에라도 하나 이상의 이중- 또는 삼중-결합을 가질 수 있다. 예로는, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O(CH2)4-, -(CH2)2-O-(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)6-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)4-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)3-, -(CH2)2-1,4-페닐렌-CH2-, -(CH2)2-O-1,3-페닐렌-CH2-, -(CH2)2-O-1,2-페닐렌-CH2-, -(CH2)2-O-1, 4-페닐렌-CH2-, -CH=CH-S-CH2-1, 4-페닐렌-CH2-, -CH=CH-S-CH2-1,3-페닐렌-(CH2)2-, 2-옥소프로필렌-, 3-옥소펜틸렌, 5-옥소헥실렌, 비닐렌, 1-프로펜일렌, 2-프로펜일렌, 1-부텐일렌, 2-부텐일렌, 3-부텐일렌, 1, 2-부타디엔일렌, 1,3-부타디엔일렌, 1-펜텐일렌, 2-펜텐일렌, 3-펜텐일렌, 4-펜텐일렌, 1,2-펜타디엔일렌, 1,3-펜타디엔일렌, 1,4-펜타디엔일렌, 2,3-펜타디엔일렌, 2,4-펜타디엔일렌, 1-헥센일렌, 2-헥센일렌, 3-헥센일렌, 4-헥센일렌, 5-헥센일렌, 1,2-헥사디엔일렌, 1,3-헥사디엔일렌, 1,4-헥사디엔일렌, 1,5-헥사디엔일렌, 2,3-헥사디엔일렌, 2,4-헥사디엔일렌, 2,5-헥사디엔일렌, 3,4-헥사디엔일렌, 3,5-헥사디엔일렌, 4,5-헥사디엔일렌, 1,1-디메틸-4-헥센일렌, 1-헵텐일렌, 2-헵텐일렌, 3-헵텐일렌, 4-헵텐일렌, 5-헵텐일렌, 2,2-디메틸-5-헵텐일렌, 6-헵텐일렌, 1,2-헵타디엔일렌, 1,3-헵타디엔일렌, 1,4-헵타디엔일렌, 1,5-헵타디엔일렌, 1,6-헵타디엔일렌, 2,3-헵타디엔일렌, 2,4-헵타디엔일렌, 2,5-헵타디엔일렌, 2,6-헵타디엔일렌, 3,4-헵타디엔일렌, 3,5-헵타디엔일렌, 3,6-헵타디엔일렌, 4,5-헵타디엔일렌, 4,6-헵타디엔일렌 또는 5,6-헵타디엔일렌, 1-프로핀일렌, 3-부틴일렌, 2-펜틴일렌, 5-헥신일렌, 6-헵틴일렌, -(CH2)-CH=CH-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-시스-CH=CH-1,2-페닐렌-CH2-, -CH=CH-1,4-페닐렌-(CH2)2-, -4-옥소-4,5-헥센일렌 등을 들 수 있다.
"알킬" 이라는 용어는 C1-C20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하고, 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실 등을 들 수 있다.
"아릴" 이라는 용어는 C6-C14의 모노사이클릭 또는 축합 고리를 의미하고, 예로는 페닐, 나프틸(예 : 1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴(예 : 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴), 페난트릴(예: 2-페난트릴, 3-페난트릴, 9-페난트릴), 플루오렌일(예: 2-플루오렌일) 등을 들 수 있다. 페닐이 특히 바람직하다.
"아르알킬" 이라는 용어는 알킬중 임의의 치환가능한 위치에서 상기와 같이 정의한 알킬을 상기 아릴로 치환함으로써 형성된 기를 의미한다. 예로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필(예: 3-페닐프로필), 나프틸메틸(예: α-나프틸메틸), 안트릴메틸(예: 9-안트릴메틸), 페난트릴메틸(예: 3-페난트릴메틸) 등을 들 수 있다.
"아실" 이라는 용어는 지방족 카복실산으로부터 유도된 C1-C9의 아실을 의미하고, 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등을 들 수 있다.
"알킬설폰일" 이라는 용어는 설폰일을 상기 알킬로 치환함으로써 형성된 기를 의미하고, 예로는 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일 등을 들 수 있다.
"알켄일" 이라는 용어는 C2-C20의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일을 의미하며 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 상기 알킬에 해당된다. 예로는 비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1,2-부타디엔일, 1-펜텐일, 1,2-펜타디엔일, 2-헥센일, 1,2-핵사디엔일, 3-헵텐일, 1,5-헵타디엔일 등을 들 수 있다.
"알킨일" 이라는 용어는 C2-C20의 직쇄 또는 분지쇄 알킨일로서 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 상기 알킬에 해당된다. 예로는, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일 등을 들 수 있다.
"헤테로사이클릭 기"란 고리상에 산소, 황 및/또는 질소 원자로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 사이클릭 고리를 의미하며, 선택적으로 임의의 치환가능한 위치에서 탄소 고리 또는 다른 헤테로사이클릭 기와 축합된다. 예로는, 피롤일(예: 1-피롤일, 3-피롤일), 인돌일(예: 2-인돌일, 3-인돌일, 6-인돌일), 카바졸일(예: 2-카바졸일, 3-카바졸일), 이미다졸일(예: 1-이미다졸일, 4-이미다졸일), 피라졸일(예: 1-피라졸일, 3-피라졸일), 벤즈이미다졸일(예: 2-벤즈이미다졸일, 5-벤즈이미다졸일), 인다졸일(예 : 3-인다졸일), 인돌리진일(예: 6-인돌리진일), 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 퀴놀일(예: 8-퀴놀일), 이소퀴놀일(예: 3-이소퀴놀일), 아크리딜(예: 1-아크리딜), 페난트리딘일(예: 2-펜난트리딘일, 3-펜난트리딘일), 피리다진일(예: 3-피리다진일), 피리미딘일(예: 4-피리미딘일), 피라지일(예: 2-피라진일), 시놀린일(예: 3-시놀린일), 프탈라딘일(예: 5-프탈라딘일), 퀴나졸린일(예: 2-퀴나졸린일), 이속사졸일(예: 3-이속사졸일, 4-이속사졸일), 벤즈이속사졸일(예: 1,2-벤즈이속사졸-4-일, 2,1-벤즈이속사졸-3-일), 옥사졸일(예: 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일), 벤즈옥사졸일(예: 2-벤즈옥사졸일), 벤즈옥사디아졸일(예: 4-벤즈옥사디아졸일), 이소티아졸일(예: 3-이소티아졸일, 4-이소티아졸일), 벤즈이소티아졸일(예: 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 2,1-벤즈이소티아졸-5-일), 티아졸일(예: 2-티아졸일), 벤조티아졸일(예: 2-벤조티아졸일), 티아디아졸일(예: 1,2,3-티아디아졸-4-일), 옥사디아졸일(예: 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 디하이드로옥사디아졸일(예: 4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 푸릴(예: 2-푸릴, 3-푸릴), 벤조푸릴(예: 3-벤조푸릴), 이소벤조푸릴(예: 1-이소벤조푸릴), 티엔일(예: 2-티엔일, 3-티엔일), 벤조티엔일(예: 1-벤조티오펜-2-일, 2-벤조티오펜-1-일), 테트라졸일(예: 5-테트라졸일), 벤조디옥솔일(예: 1,3-벤조디옥솔-5-일), 디벤조푸릴(예: 2-디벤조푸릴, 3-디벤조푸릴), 디벤즈옥세핀일(예: 디벤즈[b,f]옥세핀-2-일), 디하이드로디벤즈옥세핀일(예: 디하이드로디벤즈[b,f]옥세핀일-2-일), 크로멘일(예: 2H-크로멘-3-일, 4H-크로멘-2-일), 디벤조티에핀일(예: 디벤조[b,f]티에핀-3-일, 디하이드로디벤조[b,f]티에핀-3-일), 모폴린일(예: 1,4-몰포린-4-일), 페노티아딘일(2-페노티아딘일), 사이클로펜타티엔일(예: 사이클로펜타[b]티오펜-3-일), 사이클로헥사티엔일(예: 사이클로헥사[b]티오펜-3-일) 등을 들 수 있다.
"사이클로알킬: 이라는 용어는 C3-C8의 사이클릭 알킬을 의미하고, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
"사이클로알켄일" 이라는 용어는 C3-C8의 사이클릭 알켄일을 의미하고, 예로는 사이클로프로펜일(예: 1-사이클로프로펜일), 사이클로부텐일(예: 2-사이클로부텐-1-일), 사이클로펜텐일(1-사이클로펜텐-1-일), 사이클로헥센일(예: 1-사이클로헥센-1-일) 등을 들 수 있다.
"알콕시" 라는 용어는 C1-C6의 알콕시를 의미하고, 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 등을 들 수 있다.
"치환된- 또는 비치환된-아미노" 라는 정의에 있어서 치환된 아미노의 예로는 단일- 또는 이-치환된 아미노(예: 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 사이클로헥실아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노) 또는 사이클릭 아미노(예: 피페리디노, 피페라디노 또는 모폴리노)를 들 수 있다.
"아실옥시' 라는 용어는 상기 "아실" 로부터 유도된 아실옥시를 의미하고, 예로는 아세틸옥시, 프로피온일옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 등을 들 수 있다.
"할로겐" 이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"알콕시카보닐" 이라는 용어는 상기 "알콕시"로부터 유도된 알콕시카보닐 기를 의미하고, 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페닐옥시카보닐 등을 들 수 있다.
"아르알킬옥시카보닐" 이라는 용어는 상기 "아르알킬"로부터 유도된 아르알킬 옥시카보닐 기를 의미하고, 예로는 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
"아릴옥시카보닐" 이라는 용어는 상기 "아릴" 로부터 유도된 아릴옥시카보닐기를 의미하고, 예로는 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 의미한다.
"알켄일옥시" 라는 용어는 상기 "알켄일" 로부터 유도된 알켄일옥시기를 의미하고, 예를 들면 비닐옥시, 1-프로펜일옥시, 2-부텐일옥시 등을 들 수 있다.
"하이드록시알킬" 이라는 용어는 상기 "알킬" 로부터 유도된 하이드록시알킬기를 의미하고, 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 들 수 있다.
"알킬티오" 라는 용어는 상기 "알킬" 로부터 유도된 알킬티오기를 의미하고, 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등을 들 수 있다.
"알킬렌디옥시" 라는 용어는 C1-C3의 알킬렌디옥시를 의미하고, 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 등을 들 수 있다.
"페닐렌", "나프틸렌", "티오펜디일", "인돌디일", "옥사졸디일", "옥사디아졸디일" 및 "테트라졸디일"의 경우, 상기 기는 임의의 두 치환가능한 부위에서 이웃하는 기에 결합될 수 있다.
상기 정의에서, 치환체가 사이클릭인 경우, 니트로, 알콕시, 설파모일, 치환된- 또는 비치환된-아미노, 아실, 아실옥시, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알킨일, 카복시, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 메실옥시, 시아노, 알켄일옥시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬티오, N=PPh3, 옥소, 티옥소, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 페닐 및 알킬렌디옥시중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수도 있다. 치환체는 고리상의 임의의 치환가능한 위치에 결합될 수도 있다.
화학식 I의 염의 예로는 알칼리 금속(예: 리튬, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예: 칼슘), 유기 염기(예: 트로메트아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 2-아미노부탄, t-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, n-부틸메틸아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, N-이소프로필사이클로헥실아민, 푸르푸릴아민, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디벤질아민, N,N-디메틸벤질아민, 2-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 1-나프틸렌메틸아민, 디페닐벤질아민, 트리페닐아민, 1-나프틸아민, 1-아미노안트라센, 2-아미노안트라센, 디하이드로아비에틸아민, N-메틸모폴린 또는 피리딘), 아미노산(예: 리신 또는 아르기닌) 등으로 형성된 염을 들 수 있다.
"수화물" 이라는 용어는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 수화물을 의미한다. 예로는 일- 및 이-수화물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I로 표현되고 입체 이성질체(예: 부분입체 이성질체, 에피머, 거울상 이성질체) 및 라세미 화합물의 임의의 유형을 포함한다.
화학식 I의 화합물 중, m=1인 화합물, 특히 하기 표 3b 및 3c에서 제시한 화합물은 일본 특허 공개 공보 제 90-180862호에서 기술된 공지의 화합물이다.
화학식 I의 화합물 중, m=0인 화합물(하기 일반식(I')로 표현된 화합물)은 하기 일반식(II)의 아미노 화합물을, 부분 구조가 하기 Z-X1-X2-X3에 상응하는 설폰산 또는 카복실산의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, A, B, R, X1, X2, X3, Y 및 Z는 상기 정의한 것과 같다.
부분 구조가 Z-X1-X2-X3에 상응하는 설폰산은 일반식 X3-X2-X1-SO2OH의 화합물이고, 상기 부분 구조에 상응하는 카복실산은 일반식 X3-X2-X1-COOH의 화합물이다. 이러한 설폰산 또는 카복실산의 반응성 유도체는 상응하는 할라이드(예: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 산 무수물(예: 포름산 또는 아세트산의 혼합된 산무수물), 활성 에스테르(예: 숙신이미드 에스테르)를 의미하고, 그 예로는 일반적으로 아미노기의 아실화에 사용되는 아실화제를 들 수 있다. 카복실산(X3-X2-X1-COOH)은 아민과 카복실산의 축합 반응에서 사용되는 축합제(예: 디사이클로 헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N, N'-카보닐디이미다졸의 존재하에 이를 반응성 유도체로 변환시키지 않고 그대로 반응에 사용할 수 있다.
상기 반응은 아미노기의 아실화에 일반적으로 사용되는 조건하에서 수행될 수 있다. 예로는 할라이드 산을 사용하는 축합의 경우에, 에테르 용매(예: 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 벤젠 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화된 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등과 같은 용매를 사용하여, 필요하다면 염기(예컨데, 유기 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, N-메틸모폴린), 무기 염기(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트 등))의 존재하에 실온에서, 냉각하면서 또는 바람직하게는 -20℃ 내지 냉각하의 온도에서 또는 실온 내지 반응계의 환류 온도에서 가열하면서, 수 분 또는 수 시간동안, 바람직하게는 0.5 시간 내지 24시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12시간동안 수행된다.
다른 반응성 유도체 또는 유리 산과 아민(II)의 반응을 위한 반응 조건은 반응성 유도체 또는 유리 산의 각각의 특징에 따라 통상의 방식으로 결정할 수 있다.
반응 생성물은 통상의 정제 방법, 예를 들어, 용매로의 추출, 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 방법의 출발 물질인 화합물(II)의 구체적인 예는 다음과 같다. 3-아미노[2.2.1]비사이클릭 화합물의 예로는 7-(3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-헵텐산, 7-(3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2,2-디메틸-5-헵텐산, 7(N-메틸-3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-헵텐산, 6-(3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-5-헥센산을 들 수 있다. 2-아미노-6,6-디메틸[3.1.1]비사이클릭 화합물의 구체적인 예로는 7-(2-아미노-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-5-헵텐산을 들 수 있다. 이러한 출발 물질에서, 헵텐산 쇄를 포화시켜 헵탄산쇄를 형성할 수도 있고, 쇄중에 헤테로 원자(들) 또는 헤테로기(들)(예: -O-, -S-, -NH- 또는 페닐렌)를 포함할 수도 있고, 옥소기로 치환될 수도 있다. 이러한 화합물의 예로는 7-(3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)헵탄산, 4-[2-(2-아미노비사이클로[3.3.1]헵트-3-일)에톡시페닐아세트산, 7-(3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-옥소-헵탄산을 들 수 있다. 이러한 출발 물질은 일본 특허 공보 공보 제 93-79060 호 또는 제 91-23170호에 기술되어 있거나 또는 본원에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 부분 구조(Z-X1-X2-X3)에 상응하는 설폰산(X3-X2-X1-SO2OH) 및 카복실산 (X3-X2-X1-COOH)은 상기 X에 상응하는 치환체를 갖는 설폰산 또는 카복실산을 의미한다. 즉, 예로는 알칸-설폰산 또는 -카복실산, 알켄-설폰산 또는 -카복실산, 알킨-설폰산 또는 -카복실산, 사이클로알칸-설폰산 또는 -카복실산, 사이클로알칸-설폰산 또는 -카복실산, 아릴-설폰산 또는 -카복실산, 아르알킬옥시-설폰산 또는 -카복실산, 헤테로사이클릭 치환된-설폰산 또는 -카복실산, 헤테로아릴알킬-설폰산 또는 -카복실산 및 치환된-아미노-설폰산 또는 -카복실산을 들 수 있다. 설폰산 또는 카복실산은 각각 상기 치환체(들)를 가질 수도 있다. 이러한 설폰산 및 카복실산은 시판중이거나 또는 공지된 방법에 따라 공지된 화합물로 부터 쉽게 합성할 수 있다. 반응하자마자, 설폰산 또는 카복실산은 필요한 경우, 상기 상응하는 반응성 유도체로 변환될 수 있다. 예를 들어, 산 할라이드가 필요한 경우, 문헌 [Shin-Jikken-Kagaku-Koza, vol. 14, 1787 페이지 (1978); Synthesis, 854-854(1986); Shin-Jikken-Kagaku-Koza, vol. 22, 115 페이지 (1992)]에서 기술하는 바와 같은 공지된 방법에 따라 화합물을 티온일 할라이드(예: 티온일 클로라이드), 인 할라이드(예: 삼염화인, 오염화인) 또는 옥살릴 할라이드(예: 옥살릴 클로라이드)와 반응시킨다. 다른 반응성 유도체 또한 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
목적하는 화학식 I의 화합물중에서, 측쇄 A가 불포화 결합, 특히 이중 결합을 함유하는 화합물은 하기 일반식(III)의 알데하이드 유도체를 측쇄 A-R의 나머지 부분에 상응하는 일라이드 화합물과 비티히(Wittig) 반응 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, A, B, R, X1, X2, X3, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
출발 화합물(III)은 예를 들어 일본 특허 공개 공보 제 90-256650호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 측쇄 A-R의 나머지 부분에 상응하는 일라이드 화합물은 트리페닐포스핀을 상응하는 할로겐화된 알칸산 또는 그의 에스테르 유도체, 에테르 유도체 또는 아미드 유도체와 공지된 방법에 따라 염기의 존재하에서 반응시켜 합성할 수 있다.
목적하는 화학식 I의 화합물중에서, R이 COOH인 화합물은 바람직한 경우 상응하는 에스테르 유도체, 알콜 유도체, 에테르 유도체, 아미드 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 에스테르 유도체는 카복실산을 종래의 방법으로 에스테르화하여 제조할 수 있다. 에스테르 유도체는 환원되는 경우, 알콜 유도체를 형성하고, 아미드화되는 경우, 아미드 유도체를 형성한다. 에테르 유도체는 알콜 유도체를 0-알킬화시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 PGD2수용체에 결합됨으로써 시험관내에서 PGD2에 대한 길항 효과를 나타내고, PGD2의 과다한 생성으로 인한 비만 세포의 기능부전과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 비만 세포의 기능 부전을 포함하는 질병의 치료용 약제로서 유용하다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 전신성 비만 세포증 및 전신성 비만 세포 활성화의 장애 및 기관 수축, 천식, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 두드러기, 허혈성 재관류로 인한 손상 및 염증과 같은 질병을 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 생체내에서 코의 폐색증에 대해 예방 효과를 보이고, 따라서 그를 치료하는 약제로서 특히 유용하다.
치료에 본 발명의 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 화합물은 경구 및 비경구 투여를 위한 일반적인 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 경구 및 비경구 투여를 위한 형태일 수 있다. 특히, 상기 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 등과 같은 경구 투여용 제형; 및 정맥내, 근육내 또는 피하 주사용 주사 용액 또는 현탁액, 흡입제, 안약, 비강 점적, 좌제와 같은 비경구 투여용 제형; 또는 연고와 같은 경피 제형으로 제형화될 수 있다.
제형을 제조하는데 있어서, 당 분야의 일반적인 숙련자들에게 공지되어 있는 담체, 부형제, 용매 및 염기를 사용할 수도 있다. 정제의 경우, 보조 성분과 함께 활성 성분을 압착하거나 또는 배합함으로써 제조한다. 유용한 보조 성분의 예로는 결합제(예: 옥수수 전분), 충전제(예: 락토즈, 미정질 셀룰로즈), 붕해제(예: 전분나트륨 글리콜레이트) 또는 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 들 수 있다. 정제는 적절하게 피복될 수도 있다. 시럽, 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제형의 경우, 현탁제(예: 메틸 셀룰로즈), 유화제(예: 레시틴), 방부제 등을 포함할 수도 있다. 주사용 제형의 경우, 이는 현탁액-안정화제 또는 분산제 등을 함유할 수도 잇는 용액 또는 현탁액, 또는 오일상 또는 수성 유화액의 형태일 수 있다. 흡입제의 경우, 흡입기에 적절한 액체 제형으로 제형화된다. 안약의 경우, 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 특히, 코의 폐색증의 치료를 위한 비강 약제의 경우, 종래의 제형화 방법으로 제조된 용액 또는 현탁액으로서 또는 분말제(예: 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카보폴)를 사용하여 제형화한 분말로서 사용할 수 있으며, 코의 공동내로 투여된다. 선택적으로, 낮은 비점의 용매와 함께 특별한 용기에 충전시킨 후 에어로졸로서 사용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 적절한 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중, 성별 또는 상태 및 함께 사용되는 약제의 종류(있는 경우)에 따라 변하기 때문에 결국 의사의 처방에 따라야 하지만, 경구 투여의 경우, 1일 사용량은 일반적으로 체중 1kg 당 약 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 10mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg일 수 있다. 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 체중 1kg당 약 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 1mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 1mg일 수도 있다. 1일 투여량은 1 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다.
하기의 실시에는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된 것인지, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
메틸 (Z)-7-[1S, 2R, 3R, 4R)-3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노에이트(II-1) (251mg, 1.00 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (8㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에서 트리에틸아민(0.238 ㎖, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 빙냉하에서 혼합물에 2-클로로설포닐디벤조푸란(350mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 컬럼크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 (1:4))에 의해 정제하였고, n-헥산(10㎖)으로 재결정화하여 메틸 (Z)-7[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-(2-디벤조푸릴)설포닐아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노에이트(1a-1)(342 mg, 0.710 mmol)를 수득하였다.
수율 : 71%, 융점(mp) : 115-116℃.
원소분석(C27H31NO5S)
메틸 (Z)-7-[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-(2-디벤조푸릴)-설포닐아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노에이트 (1a-1)(234 mg, 0.50 mmol)를 메탄올(6㎖)/테트라하이드로푸란(4㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에서 용액에 1N 칼륨 하이드록사이드 (1.50 ㎖, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 16 시간 동안 반응시키고 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 그 다음 1N HCl (2.00 ㎖, 2.00 mmol)을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피 (0.2% 아세트산을 함유하는 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:1)에 의해 정제하여 (Z)-7[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-(2-디벤조푸릴)-설포닐아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헨텐산(1a-2) (203 mg, 0.434 mmol)을 수득하였다.
수율 : 87%, 오일상.
(Z)-7-[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-(2-디벤조푸릴)설포닐아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헨텐산(1a-2) (453 mg, 0.97 mmol)을 메탄올 (5㎖)에 용해시켰다. 1N 나트륨 메톡사이드/메탄올 (1.034 N, 0.937 ㎖, 0.97 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 반응시켰다. 증류에 의해 용매를 제거하여, 나트륨염(1a-3) (457 mg, 0.933 mmol)을 수득하였다.
수율 : 96%, 비정질 분말.
원소 분석 (C26H28NO5SNa 0.6H2O)
[실시예 2]
일본 특허 공고 공보 제 93-79060 호의 대조예 4에서 기술한 방법으로 제조한 메틸 (Z)-7[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노에이트 트리플루오로아세테이트(II-2) (232 mg, 0.636 mmol)를 메틸렌 클로라이드(5 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에서 이 용액에 트리에틸아민(0.279 ㎖, 2.00 mmol) 및 4-비페닐카보닐 클로라이드를 첨가하고, 동일 온도에서 7시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 (1:4))에 의해 정제하여 (Z)-7[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-(4-비페닐)카보닐아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노에이트(1k-11) (221 mg, 0.512 mmol)를 수득하였다. 화합물(1K-11) (190 mg, 0.440 mmol)을 메탄올 (6㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에서 용액에 1N KOH(1.10 ㎖, 1.10 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간동안 교반하였다.
진공하에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 (20 ㎖) 및 1N HCl(2 ㎖)을 첨가한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(0.3% 아세트산을 함유하는 에틸 아세테이트/헥산 (1:1))에 의해 정재하여 (Z)-7[(1S, 2R, 3R, 4R)-3-(4-비페닐)카보닐아미노비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵텐산(1k-12) (172 mg, 0.412 mmol)을 수득하였다.
수율; 94%.
또한, 하기의 화합물을 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 3]
질소 분위기하의 실온에서 4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(14.8 g 33.3 mmol) 및 테트라하이드로푸란(80 ㎖)의 현탁액에 칼륨 3급-부티레이트 (7.55g, 67.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (20㎖)내 N-[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-포르밀메틸비사이클로[2.2.1]헵트-2-일]벤젠설폰아미드(III-1) (일본 특허 공개 공보 제 90-256650 호, 대조예 2) (3.25 g, 11.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. -20℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 냉용을 제거하고, 1시간 동안 추가로 혼합물을 교반하였다. 반응 용액에 2N HCl를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후 농축시켰다. 톨루엔 및 1N 나트륨 하이드록사이드를 생성된 조질의 생성물에 첨가한 후 수성층을 분리하였다. 유기층을 물로 다시 세척하고, 세척액을 앞서 얻은 수성층과 합쳤다. 2N HCl를 첨가한 후, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 칼슘 (Z)-7-[(1R, 2S, 3S, 4S)-3-페닐설포닐아미노비사이클로[2.2.1] 헵트-2-일]-5-헵테노에이트(1d-1) (3.29 g)를 수득하였다.
수율 : 79%, mp : 62℃.
원소 분석 : (C20H27NO4S)
상기 실시예에서 기술한 방법에 따라 제조된 화합물을 하기 표에 제시하였다.
표 1a
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1a (계속)
표 1b
표 1b (계속)
표 1c
표 1d
표 1d (계속)
표 1e
표 1f
표 1g
표 1h
표 1i
표 1j
표 1j(계속)
표 1j(계속)
표 1k
표 1k (계속)
표 1m
표 1m (계속)
표 1m (계속)
표 2a
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2a (계속)
표 2b
표 2c
표 2d
표 2e
표 2f
표 2g
표 2h
표 2i
표 2j
표 2k
표 3a
표 3a (계속)
표 3b
표 3c
표 3d
표 3d (계속)
표 3e
상기 화합물들의 물리화학적 특성은 하기와 같다. 화합물의 번호는 상기 표들의 번호에 상응한다.
상기 실시예에서 제조한 화합물을 하기의 실험 실시예에서 제시하는 방법에 따라 생체내 활성 및 시험관내 활성을 시험하였다.
실험 1 PGD2수용체에의 결합
물질 및 방법
(1) 인간 혈소판 막 분획의 제조
3.8% 나트륨 시트레이트를 함유하는 플라스틱 주사기를 사용하여 건강한 지원자(성인 남자 및 여자)의 정맥으로부터 혈액 샘플을 수득하고, 플라스틱 시험관에 담고, 뒤집어서 부드럽게 혼합하였다. 그 다음, 샘플을 실온에서 1800 rpm으로 10분동안 원심분리시키고, PRP(혈소판이 많은 플라즈마; platelet rich plasma)를 함유하는 상청액을 수집하였다. PRP를 실온에서 2300 rpm으로 22분동안 재원심분리시켜 혈소판을 수득하였다. 혈소판을 균질화기 (울트라-투락스(Ultra-Turrax))를 사용하여 균질화시키고, 4℃에서 20, 000 rpm으로 10분간 3회 원심분리시켜 혈소판막 분획을 수득하였다. 단백질 측정을 한 후, 막 분획을 2 mg/㎖가 되도록 조정하여 사용할 때까지 -80℃의 냉장고에서 보존하였다.
(2) PGD2수용체에의 결합
결합-반응 용액(50mM, 트리스(Tris)/HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2)에 인간 혈소판 막 분획(0.1 mg) 및 5nM [3H]PGD2(115 Ci/mmol)를 첨가하고, 4℃에서 90분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 냉각된 식염수로 수 회 세척하고, 여과지에 잔류하는 방사능을 측정하였다. 총 결합에서 비-특이성 결합 (10μM PGD2의 존재하의 결합)을 빼서 특이성 결합을 계산하였다. 각 화합물의 결합-억제 활성은 결합을 50% 억제하는데 필요한 농도(IC50)로 표현되고, 이것은 화합물의 존재하의 결합비율(%)을 좌표에 나타내어 치환 곡선을 그려서 결정하며, 이때 시험 화합물의 부재하의 결합비율은 100%이다. 결과를 하기 표에 제시하였다.
실험 2 인간 혈소판을 사용한 PGD2수용체에 대한 길항 활성 측정
주사기 용적의 1/9를 시트르산/덱스트로즈 용액으로 미리 채운 주사기를 사용하여 건강한 지원자로부터 말초 혈액을 수득하였다. 주사기를 10분 동안 180×g에서 원심 분리시켜 상청액(PRP; 혈소판이 많은 플라즈마)을 수득하였다. 수득한 PRP를 3회 걸쳐 세척용 완충액으로 세척하고, 혈소판의 갯수를 마이크로 세포 계수기(micro cell counter)를 사용하여 계수하였다. 혈소판의 최종 농도가 5×108/㎖이도록 조정한 현탁액을 37℃로 가온하고, 그 다음 3-이소부틸-1-메틸크산틴(0.5 mM)으로 5분동안 예비처리하였다. 현탁액에 다양한 농도로 희석시킨 시험화합물을 첨가하였다. 10분 후에, 0.1 내지 2.0 μM의 PGD2를 첨가함으로써 반응을 유도하였고, 15분 후에 HCl를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 초음파 균질화기로 혈소판을 파괴하였다. 원심분리후에, 상청액중의 cAMP를 방사 분석하여 결정하였다. 약제의 PGD 수용체 길항작용을 하기와 같이 측정하였다. PGD2를 첨가함으로써 증가하는 cAMP에 대한 억제율을 각각의 농도에 대하여 측정한 다음, 50% 억제하는데 필요한 약제의 농도(IC50)를 계산하였다. 결과를 하기 표에 제시하였다.
실험 3 코의 폐색증 모델을 사용한 실험
기니아 피그를 사용하여 코 공동 저항성을 측정하고 코 폐색에 대한 저항성을 측정하는 방법을 하기와 같이 기술하였다.
1% 오발부민(OVA) 용액을 초음파 분무기로 처리하여 에어로졸을 수득하였다. 하틀리(Hartley) 수컷 기니아 피그를 1주일 간격을 두고 10분동안 두번 에어로졸을 흡입시켜 증감시켰다. 증감시키고 7일 후, 기니아 피그를 항원에 노출시켜 반응을 개시시켰다. 그 다음, 펜토바비탈(30mg/kg, 복강내)로 마취시킨 상태에서 기관을 절개하여, 폐 및 코의 공동 측면에서 캐뉼라(cannula)를 기관으로 삽입하였다. 폐의 측면에 삽입된 캐뉼라를, 4㎖의 공기를 60 회/분으로 제공하는 인공 호흡기와 연결시켰다. 가라민(2mg/kg, 정맥내)으로 기니아 피그의 자발적인 호흡을 저지시킨 후, 4㎖ 공기/회의 유속, 70회/분의 빈도로 인공 호흡기가 달린 관의 주둥이에 공기를 공급하였고, 통기에 요구되는 대기압을 분지에 꼭 맞는 변환기를 사용하여 측정하였다. 측정치를 코 공동 저항성의 변수로서 사용하였다. 호흡기 및 코 공동 캐뉼라 사이에 3분동안 3% OVA 용액의 에어로졸을 발생시킴으로써 항원에 노출시켰다. 항원에 노출시키기 전에 시험 약제를 10분동안 정맥내 주사하였다. 0 내지 30분 동안 코의 저항성을 연속적으로 측정하였고, 그 효과를 지표로서 30분 동안 AUC를 사용하여 부형제에 대하여 수득한 효과에 대한 억제율로 표시한다(y축 : 코 공동의 저항성 (cm, H2O), x축 : 시간 (0 내지 30분)). 결과는 하기와 같다.
제형예 1 정제의 제조
mg 정제의 성분은 하기와 같다.
제형예 2 과립의 제조
성분은 다음과 같다.

Claims (16)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 프로스타글라딘 디2 (PGD2)길항제:
    화학식 I
    상기 식에서,
    는
    또는이고,
    A는 선택적으로 쇄중에 헤테로 원자 또는 페닐렌을 함유하고, 옥소기를 함유하고/ 함유하거나, 불포화 결합을 갖는 알킬렌이고;
    B는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아실이고;
    R는 COOR1, CH2OR2또는 CON(R3)R4이고;
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알킬설폰일이고;
    X1은 단일 결합, 페닐렌, 나프틸렌, 티오펜디일, 인돌디일 또는 옥사졸디일이고;
    X2는 단일 겨합, -N=N-, -N=CH-, -CH=N-, -CH=N-N, -CH=N-O-, -C=NNHCSNH-, -C=NNHCONH-, -CH=CH-, CH(OH)-, -C(C1)=C(C1)-, -(CH2)n-, 에틴일렌, -N(R5)-, -N(R51)CO-, -N(R52)SO2-, -N(R53)CON(R54)-, -CON(R55)-, -SO2N(R56)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 옥사디아졸디일, 티아디아졸디일 또는 테트라졸디일이고;
    X3은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 티아졸린일리덴메틸,, 티아졸리딘일리덴메틸, -CH=NR6또는 -N=C(R7)R8이고;
    R5, R51, R52, R53, R54, R55및 R56은 각각 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 카바모일옥시, 티오카바모일옥시, 우레이도 또는 티오우레이도이고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시 또는 아릴이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z는 -SO2- 또는 -CO-이고;
    m은 0 또는 1이며;
    이때, 사이클릭 치환체는 니트로, 알콕시, 설파모일, 치환된- 또는 비치환된-아미노, 아실, 아실옥시, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알킨일, 카복시, 알콕시카보닐, 아르알콜시카보닐, 아릴옥시카보닐, 메실옥시, 시아노, 알켄일옥시, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 알킬티오, -N=PPh3, 옥소, 티옥소, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 페닐 및 알킬렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분이,
    가이고;
    m이 0이고;
    Z가 SO2이고;
    X1및 X2가 둘다 단일 결합이고;
    X3이 알킬, 페닐, 나프틸, 스틸릴, 퀴놀릴 또는 티엔일인(이들 치환체중의 사이클릭 치환체는 선택적으로 니트로, 알콕시, 치환된- 또는 비치환된-아미노, 할로겐, 알킬 및 하이드록시알킬에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가짐) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물인 PGD2길항제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분이,
    가이고;
    m이 1이고;
    X1및 X2가 둘다 단일 결합이고;
    X3이 선택적으로 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물인 PGD2길항제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    활성 성분이,
    가이고;
    m이 1이고;
    X1이 페닐이고;
    X2가 -CH2- 또는 -N=N-이고;
    X3이 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물인 PGD2길항제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    코의 폐색증을 치료하기 위한 약제인 PGD2길항제.
  6. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    A, B, R, X1, X2및 X3은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같고,
    단, (1) X1및 X2가 단일 결합이고, X3이 치환된- 또는 비치환된-페닐 또는 나프틸인 경우와 (2) A가 5-헵텐일렌이고, R이 COOR1(이때, R1은 수소 또는 메틸임)이고, X1이 1,4-페닐렌이고, X2가 단일 결합이고, X3이 페닐인 경우를 제외한다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X1및 X2가 단일 결합이고 X3이 이속사졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 모폴일, 인돌일, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 디벤조디옥신일, 벤조티엔일, 디벤조티엔일, 카바졸일, 크산텐일, 페난트리딘일, 디벤즈옥시펜일, 디벤조티에핀일, 시놀일, 크로멘일, 벤즈이미다졸일 또는 디하이드로벤조티에핀일이고, A, B 및 R이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    X1이 단일 결합이고, X2가 페닐렌이고, X3이 알켄일, 알킨일, -CH=NR6또는 -N=C(R7)R8이고, A, B, R, R6, R7및 R8이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    R이 COOR1이고, X1이 페닐렌 또는 티오펜디일이고, X2가 단일 결합, -N=N-, -CH=CH-, -CONH-, -NHCO- 또는 에틴일렌이고, X3이 페닐, 티아졸린일리덴메틸, 티아졸리딘일리덴메틸 또는 티엔일이고, A, B, R1, R6, R7및 R8이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
  10. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    는또는이고;
    A, B, R, X1, X2및 X3은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같고,
    단, X1및 X2가 단일 결합이고, X3이 페닐인 경우와 X1이 단일 결합이고, X2가 -O-이고, X3이 벤질인 경우를 제외한다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    가이고, A, B, R, X1, X2및 X3이 제 1 항에 정의한 바와 같은 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R이 COOR1(이때, R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같음)인 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    X1이 페닐렌 또는 티오펜디일이고, X2가 단일 결합, -N=N-, -CH=CH-, 에틴일렌, -O-, -S-, -CO-, -CON(R55)-(이때, R55는 제 1 항에서 정의한 바와 같음), -N(R51)CO-(이때, R51은 제 1 항에서 정의한 바와 같음)이고, X3이 페닐 또는 티엔일인 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    가이고, A, B, R, X1, X2, X3및 X가 제 1 항에 정의한 바와 같은 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    B가 수소이고, X1 및 X2가 둘다 단일 결합이고, X3이 티엔일, 티아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 피리딜, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸일, 벤조티엔일, 디벤조푸릴, 디벤조티엔일, 퀴놀일 또는 인돌일인 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    X1이 페닐렌, 티오펜디일, 인돌디일 또는 옥사졸디일이고, X2가 단일 결합, -N=N-, -CH=CH-, 에틴일렌, -S- 또는 -O-이고, X3이 아릴 또는 헤테로사이클릭 기인 화합물, 그의 염 또는 이들의 수화물.
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