DE69636478T2 - Bizyklische aminoderivate und enthaltende pgd2-antagonisten - Google Patents

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    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Aminoderivate und sie enthaltende Prostaglandin D2-Antagonisten (nachstehend als PDG2 bezeichnet).
  • HINDERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist bekannt, dass einige bicyclische Aminoderivate als Thromboxan A2 (TXA2) Antagonisten (japanische Offenlegungsschrift Nr. JP63-139161) nützlich sind. Jedoch beschreibt die japanische Offenlegungsschrift Nr. JP63-139161 die Verbindungen nur als nützliche TXA2-Antagonisten und schlägt keinen Nutzen dieser als PGD2-Antagonisten vor.
  • Es ist nämlich bekannt, dass TXA2 Aktivitäten wie eine Wirkung gegen Plättchenagglutination, Thrombogenese u.s.w. aufweist. Es wird deshalb in Erwägung gezogen, dass der TXA2-Antagonist als Antithrombotikum und auch bei der Behandlung von Herzinfarkt oder Asthma durch Entgegenwirken von TXA2 nützlich ist.
  • EP-A-608 847 offenbart carbocyclische Sulfonamide als Agonisten oder Antagonisten von PGEZ.
  • EP-A-312 906 offenbart Sulfonamidderivate, welche als TXA2-Antagonisten verwendet werden können.
  • EP-A-0 226 346 offenbart bicyclische Sulfonamidderivate, welche als antithrombotische, antivasokonstriktorische und antibronchokonstriktorische Arzneistoffe verwendet werden können.
  • EP-A-0 150 709 offenbart 7-Oxabicycloheptanprostaglandin-Analoge als Herz-Kreislauf-Mittel, welche bei der Behandlung einer thrombolytischen Krankheit nützlich sind.
  • EP-A-0290285 offenbart bicyclische Sulfonamidderivate und deren Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten wie Angina pectoris, Herzinfarkt und Hirninfarkt.
  • Ein TXA2-Rezeptorantagonist, „S-1452", wird in Int. Arc. Allergy Immunol. (1992) 98, 239–246, Arimura et al., „Antiasthmatic Activity of a Novel Thromboxane A2 Antagonist, S-1452, in Guinea Pigs" ( XP 00 291 6327 ) offenbart.
  • Andererseits ist der PGD2-Antagonist der vorliegenden Erfindung bei der Verbesserung von Zuständen aufgrund einer übermäßigen Produktion von PGD2 nützlich. Speziell ist er als ein Arzneistoff zur Behandlung von Krankheiten nützlich, in welchen eine Fehlfunktion der Mastzellen beteiligt ist, zum Beispiel systemischer Mastozytose und Störung der systemischen Mastzellaktivierung und auch trachealer Kontraktion, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Verletzungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion und Entzündung.
  • Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich, sind der TXA2-Antagonist und der PGD2-Antagonist voneinander vollständig verschieden, was die aktive Stelle (active site), Wirkmechanismus und Anwendung betrifft und weisen völlig verschiedene Charakteristika auf. Demgemäß ist nie angenommen worden, dass irgendeine Verbindung diese Aktivitäten gleichzeitig aufweisen könnte.
  • PGD2 wird durch PGG2 und PGH2 aus Arachidonsäure durch die Wirkung von Cyclooxygenase, die durch immunologische oder nicht-immunologische Stimulierung aktiviert wird, hergestellt und ist das bedeutendste Prostanoid, das von Mastzellen hergestellt und freigesetzt wird. PGD2 weist verschiedene, starke physiologische und pathologische Aktivitäten auf. Zum Beispiel kann PGD2 eine kräftige tracheale Kontraktion verursachen, welche zu Bronchialasthma führt und in einem systemischen allergischen Zustand kann es die periphären Gefäße erweitern, welches zu einem anaphylaktischen Schock führt. Insbesondere ist der Idee viel Aufmerksamkeit geschenkt worden, dass PGD2 eine der kausalen Substanzen ist, die für den Ausbruch einer Nasenokklusion bei allergischer Rhinitis verantwortlich ist. Deshalb ist vorgeschlagen worden, einen Inhibitor der PGD2-Biosynthese oder einen Antagonisten des PGD2-Rezeptors als einen Arzneistoff zur Verringerung der Nasenokklusion zu entwickeln. Möglicherweise beeinflusst jedoch der Inhibitor der PGD2-Biosynthese die Prostaglandinsynthesen in anderen Organismen beträchtlich, und es ist deshalb wünschenswert, einen Antagonisten (Blocker) spezifisch auf den PGD2-Rezeptor zu entwickeln.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die hier genannten Erfinder haben gründlich geforscht, um PGD2-Rezeptorantagonisten (Blocker) spezifisch auf den PGD2-Rezeptor zu entwickeln und stellten fest, dass Verbindungen der nachstehenden Formel (Ib) oder ihre Salze eine starke Aktivität als PGD2-Rezeptorantagonisten aufweisen und chemisch und biochemisch stabil sind.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung einen PGD2-Antagonisten bereit, welcher eine Verbindung der Formel (Ib) umfasst:
    Figure 00030001
    steht,
    wobei A Alkylen ist, das gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder Phenylen unterbrochen sein kann, eine Oxogruppe enthält und/oder eine ungesättigte Bindung aufweist;
    B Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist;
    R für COOR1, CH2OR2 oder CON(R3)R4 steht;
    R1 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkylsulfonyl sind;
    X1 eine Einfachbindung, Phenylen, Naphthylen, Thiophendiyl, Indoldiyl oder Oxazoldiyl ist;
    X2 eine Einfachbindung, -N=N-, -N=CH-, -CH=N-, -CH=N-N-, -CH=N-O-, -C=NNHCSNH-, -C=NNHCONH-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -C(Cl)=C(Cl)-, -(CH2)n-, Ethinylen, -N(R5)-, -N(R51)CO-, -N(R52)SO2-, -N(R53)CON(R54)-, -CON(R55)-, -SO2N(R56)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, Oxadiazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Tetrazoldiyl ist;
    X3 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, ein heterocyclischer Rest, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Thiazolinylidenmethyl, Thiazolidinylidenmethyl, -CH=NR6 oder -N=C(R7)R8 ist;
    R5, R51, R52, R53, R54, R55 und R56 jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, Ureido oder Thioureido ist;
    R7 und R8 jeweils unabhängig Alkyl, Alkoxy oder Aryl sind;
    und n gleich 1 oder 2 ist;
    wobei ein cyclischer Substituent einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Nitro, Alkoxy, Sulfamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, Acyl, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkinyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Mesyloxy, Cyano, Alkenyloxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, -N=PPh3, Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Phenyl und Alkylendioxy oder deren Salzen oder Hydraten davon, aufweisen kann; mit der Maßgabe, dass die Verbindungen (a), wobei X1 und X2 Einfachbindungen sind und X3 Phenyl ist; (b), wobei X1 eine Einfachbindung ist, X2 für -O- steht und X3 Benzyl ist;
    Figure 00040001
    ausgenommen sind.
  • Die Verbindungen der Formeln:
    Figure 00050001
    sind von dem Bereich des Anspruchs 1 dieser/dieses Anmeldung/Patents mittels Disclaimer ausgenommen, welche nach Hinterlegung der Anmeldung in die Beschreibung aufgenommen wurden. Eine oder mehrere dieser Verbindungen erscheinen jeweils in EP-A-226 346, EP-A-290 285 und Chem. Pharm. Bull. 37 (6), 1524–1533, K. Seno, S. Hagishita, „Thromboxane A2 Receptor Antagonists III. Synthesis and Pharmacological Activity of 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]heptane Derivatives with a Substituted Sulfonylamino Group C-2" XP2058537 . Diese Verbindungen sind als zufällige Vorwegnahmen gemäß den Entscheidungen G1/03 und G2/03 mittels Disclaimer ausgeschlossen worden.
  • Beispiele für stärker bevorzugte Verbindungen schließen jene der Formel (Ib) ein, wobei R für COOR1 (R1 ist wie vorstehend definiert) steht oder ein Salz oder Hydrat davon.
  • Ebenso schließen Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene der Formel (Ib) ein, wobei X1 ein Phenylen oder Thiophendiyl ist, X2 eine Einfachbindung, -N-N-, -CH=CH-, Ethinylen, -O-, -S-, -CO-, -CON(R55)- (R55 ist wie vorstehend definiert), -N(R51)CO- (R51 ist wie vorstehend definiert) ist und X3 Phenyl ist, oder ein Salz oder Hydrat davon.
  • Beispiele für stärker bevorzugte Ausführungsformen schließen jene ein, in welchen B Wasserstoff ist, X1 und X2 beide eine Einfachbindung sind, X3 Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Dibenzofuryl, Dibenzothienyl, Chinolyl oder Indolyl ist oder ein Salz oder Hydrat davon. Ebenso schließen Beispiele jene ein, in welchen X1 Phenylen, Thiophendiyl, Indoldiyl oder Oxazoldiyl ist, X2 eine Einfachbindung, -N=N-, Ethinylen, -S- oder -O- ist, und X3 Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist oder ein Salz oder Hydrat davon.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) sind neue Verbindungen, die durch die hier genannten Erfinder synthetisiert wurden.
  • Die in der ganzen vorliegenden Beschreibung verwendeten Begriffe sind wie nachstehend definiert.
  • Der Begriff „Alkylen" bedeutet eine gerade oder verzeigte C1-C9-Alkylenkette, zum Beispiel Methylen, Methylmethylen, Dimethylmethylen, Methylethylmethylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen oder dergleichen. Das vorstehende Alkylen kann durch ein Heteroatom(e) (Sauerstoff, Schwefel, Stickstoffatom oder dergleichen) oder Phenylen (z.B. 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,2-Phenylen oder dergleichen), das einen oxo-Rest enthält und/oder eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen an jeder beliebigen Position in der Kette aufweist, unterbrochen sein. Beispiele schließen -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)6-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)4-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)3-, -(CH2)2-1,4-Phenylen-CH2-, -(CH2)2-O-1,3-Phenylen-CH2-, -(CH2)2-O-1,2-Phenylen-CH2-, -(CH2)2-O-1,4-Phenylen-CH2-, -CH=CH-S-CH2-1,4-Phenylen-CH2-, -CH=CH-S-1,3-Phenylen-(CH2)2-, 2-Oxopropylen, 3-Oxopentylen, 5-Oxohexylen, Vinylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen, 3-Butenylen, 1,2-Butadienylen, 1,3-Butadienylen, 1-Pentenylen, 2-Pentenylen, 3-Pentenylen, 4-Pentenylen, 1,2-Pentadienylen, 1,3-Pentadienylen, 1,4-Pentadienylen, 2,3-Pentadienylen, 2,4-Pentadienylen, 1-Hexenylen, 2-Hexenylen, 3-Hexenylen, 4-Hexenylen, 5-Hexenylen, 1,2-Hexadienylen, 1,3-Hexadienylen 1,4-Hexadienylen, 1,5-Hexadienylen, 2,3-Hexadienylen, 2,4-Hexadienylen 2,5-Hexadienylen, 3,4-Hexadienylen, 3,5-Hexadienylen, 4,5-Hexadienylen, 1,1-Dimethyl-4-hexenylen, 1-Heptenylen, 2-Heptenylen, 3-Heptenylen, 4-Heptenylen, 5-Heptenylen, 2,2-Dimethyl-5-heptenylen, 6-Heptenylen, 1,2-Heptadienylen, 1,3-Heptadienylen, 1,4-Heptadienylen, 1,5-Heptadienylen, 1,6-Heptadienylen, 2,3-Heptadienylen, 2,4-Heptadienylen, 2,5-Heptadienylen, 2,6-Heptadienylen, 3,4-Heptadienylen, 3,5-Heptadienylen, 3,6-Heptadienylen, 4,5-Heptadienylen, 4,6-Heptadienylen oder 5,6-Heptadienylen, 1-Propinylen, 3-Butinylen, 2-Pentinylen, 5-Hexinylen, 6-Heptinylen, -(CH2)-CH=CH-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-cis-CH=CH-1,2-Phenylen-CH2-, -CH=CH-1,4-Phenylen-(CH2)2-, -4-Oxo-4,5-hexenylen- und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzeigte C1-C20-Alkylkette, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Icosyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet einen monocyclischen oder kondensierten C6-C14 Ring, zum Beispiel Phenyl, Naphthyl (z.B. 1-Naphthyl, 2-Naphthyl), Anthryl (z.B. 1-Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl), Phenanthryl (z.B. 2-Phenanthryl, 3-Phenanthryl, 9-Phenanthryl), Fluorenyl (z.B. 2-Fluorenyl) und dergleichen. Phenyl wird besonders bevorzugt.
  • Der Begriff „Aralkyl" bedeutet einen Rest, der durch Substitution eines wie vorstehend definierten Alkyls mit einem vorstehenden Aryl an jeder geeigneten Position an dem Alkyl gebildet wird. Beispiele schließen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl (z.B. 3-Phenylpropyl), Naphthylmethyl (z.B. α-Naphthylmethyl), Anthrylmethyl (z.B. 9-Anthrylmethyl), Phenanthrylmethyl (z.B. 3-Phenanthrylmethyl) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Acyl" bedeutet C1-C9 Acyl, das sich von einer aliphatischen Carbonsäure, zum Beispiel Ameisen-, Essig-, Propionyl-, Butyryl-, Valerylsäure und dergleichen ableitet.
  • Der Begriff „Alkylsulfonyl" bedeutet einen Rest, der durch Substitution eines Sulfonyls mit einem vorstehenden Alkyl gebildet wird, zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyl" steht für eine gerade oder verzeigte C2-C20-Alkenylkette, welche einem vorstehenden Alkyl entspricht, das eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele schließen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1,2-Butadienyl, 1-Pentenyl, 1,2-Pentadienyl, 2-Hexyenyl, 1,2-Hexadienyl, 3-Heptenyl, 1,5-Heptadienyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Alkinyl" ist eine gerade oder verzeigte C2-C20-Alkinylkette, welche einem vorstehenden Alkyl entspricht, das eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält. Beispiele schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „heterocyclischer Rest" bedeutet einen 5–7-gliedrigen cyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus einem Sauerstoff, Schwefel- und/oder Stickstoffatom in dem Ring enthält und gegebenenfalls mit einem Kohlenstoffring oder einem anderen heterocyclischen Rest an jeder geeigneten Position kondensiert ist. Beispiele schließen Pyrrolyl (z.B. 1-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl), Indolyl (z.B. 2-Indolyl, 3-Indolyl, 6-Indolyl), Carbazolyl (z.B. 2-Carbazolyl, 3-Carbazolyl), Imidazolyl (z.B. 1-Imidazolyl, 4-Imidazolyl), Pyrazolyl (z.B. 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl), Benzimidazolyl (z.B. 2-Benzimidazolyl, 5-Benzimidazolyl), Indazolyl (z.B. 3-Indazolyl), Indolizinyl (z.B. 6-Indolizinyl), Pyridyl (z.B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Chinolyl (z.B. 8-Chinolyl), Isochinolyl (z.B. 3-Isochinolyl), Acridyl (z.B. 1-Acridyl), Phenanthrydinyl (z.B. 2-Phenanthrydinyl, 3-Phenanthrydinyl), Pyridazinyl (z.B. 3-Pyridazinyl), Pyrimidinyl (z.B. 4-Pyrimidinyl), Pyrazinyl (z.B. 2-Pyrazinyl), Cinnolinyl (z.B. 3-Cinnolinyl), Phthaladinyl (z.B. 5-Phthaladinyl), Chinazolinyl (z.B. 2-Chinazolinyl), Isoxazolyl (z.B. 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl), Benzisoxazolyl (z.B. 1,2-Benzisoxazol-4-yl, 2,1-Benzisoxazol-3-yl), Oxazolyl (z.B. 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl), Benzoxazolyl (z.B. 2-Benzoxazolyl), Benzoxadiazolyl (z.B. 4-Benzoxadiazolyl), Isothiazolyl (z.B. 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl) Benzisothiazolyl (z.B. 1,2-Benzisothiazol-3-yl, 2,1-Benzisothizol-5-yl), Thiazolyl (z.B. 2-Thiazolyl), Benzothiazolyl (z.B. 2-Benzothiazolyl), Thiadiazolyl (z.B. 1,2,3-Thiadiazol-4-yl), Oxadiazolyl (z.B. 1,3,4-Oxadiazol-2-yl), Dihydroxadiazolyl (z.B. 4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), Furyl (z.B. 2-Furyl, 3-Furyl), Benzofuryl (z.B. 3-Benzofuryl), Isobenzofuryl (z.B. 1-Isobenzofuryl), Thienyl (z.B. 2-Thienyl, 3-Thienyl), Benzothienyl (1-Benzothiophen-2-yl, 2-Benzothiophen-1-yl), Tetrazolyl (z.B. 5-Tetrazolyl), Benzodioxolyl (z.B. 1,3-Benzodioxol-5-yl), Dibenzofuryl (z.B. 2-Dibenzofuryl, 3-Dibenzofuryl), Dibenzoxepinyl (z.B. Dibenz[b,f]oxepin-2-yl), Dihydrodibenzoxepinyl (z.B. Dihydrodibenz[b,f]oxepin-2-yl, Chromenyl (z.B. 2H-Chromen-3-yl, 4H-Chromen-2-yl), Dibenzothiepinyl (z.B. Dibenzo[b,f]thiepin-3-yl, Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-yl), Morpholinyl (z.B. 1,4-Morpholin-4-yl), Phenothiadinyl (2-Phenothiadinyl), Cyclopentathienyl (z.B. Cyclopenta[b]thiophen-3-yl), Cyclohexathienyl (z.B. Cyclohexa[b]thiophen-3-yl), Cycloheptathienyl (z.B. Cyclohepta[b]thiophen-3-yl), Dibenzothienyl (z.B. 2-Dibenzothienyl), Dibenzopyranyl (z.B. 2-Dibenzopyranyl), Dibenzo-p-dioxyl (z.B. 2-Dibenzo-p-dioxyl) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet ein cyclisches C3-C8-Alkyl, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" bedeutet ein cyclisches C3-C8-Alkenyl, zum Beispiel Cyclopropenyl (z.B. 1-Cyclopropenyl), Cyclobutenyl (z.B. 2-Cyclobuten-1-yl), Cyclopentenyl (1-Cyclopenten-1-yl), Cyclohexenyl (1-Cyclohexen-1-yl) und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bedeutet C1-C6-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und dergleichen.
  • Beispiele für das substituierte Amino in der Definition von „substituiertem oder unsubstituiertem Amino" schließen mono- oder disubstituiertes Amino wie Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Cyclohexylamino, Phenylamino, Diphenylamino oder cyclisches Amino wie Piperidino, Piperadino oder Morpholino ein.
  • Der Begriff „Acyloxy" bedeutet ein Acyloxy, das sich von dem vorstehenden „Acyl" ableitet, zum Beispiel Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff „Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Alkoxycarbonylrest, der sich von dem vorstehenden „Alkoxy" ableitet, zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aralkyloxycarbonyl" bedeutet einen Aralkyloxycarbonylrest, der sich von dem vorstehenden „Aralkyl" ableitet, zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryloxycarbonyl" bedeutet einen Aryloxycarbonylrest, der sich von dem vorstehenden „Aryl" ableitet, zum Beispiel Phenyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyloxy" bedeutet einen Alkenyloxyrest, der sich von dem vorstehenden „Alkenyl" ableitet, zum Beispiel Vinyloxy, 1-Propenyloxy, 2-Butenyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Hydroxyalkyl" bedeutet einen Hydroxyalkylrest, der sich von dem vorstehenden „Alkyl" ableitet, zum Beispiel Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkylthio" bedeutet einen Alkylthiorest, der sich von dem vorstehenden „Alkyl" ableitet, zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkylendioxy" bedeutet C1-C3-Alkylendioxy, zum Beispiel Methylendioxy, Ethylendioxy, Propylendioxy und dergleichen.
  • Im Falle von „Phenylen", „Naphthylen", „Thiophendiyl", „Indoldiyl", „Oxazoldiyl", „Oxadiazoldiyl" und „Tetrazoldiyl" kann der Rest zu den benachbarten Resten an jeder der zwei substituierbaren Stellen binden.
  • Wenn ein Substituent(en) cyclisch ist, kann er in den vorstehenden Definitionen mit einem bis drei Substituenten substituiert werden, ausgewählt aus Nitro, Alkoxy, Sulfamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, Acyl, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkinyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Mesyloxy, Cyano, Alkenyloxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, -N=PPh3, Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Phenyl und Alkylendioxy. Der/die Substituent(en) kann an jeder geeigneten Position an den Ring binden.
  • Beispiele für Salze der Verbindung (Ib) schließen jene ein, die mit einem Alkalimetall (z.B. Lithium, Natrium oder Kalium), einem Erdalkalimetall (z.B. Calcium), einer organischen Base (z.B. Tromethamin, Trimethylamin, Triethylamin, 2-Aminobutan, t-Butylamin, Diisopropylethylamin, n-Butylmethylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, Furfurylamin, Benzylamin, Methylbenzylamin, Dibenzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, 2-Chlorbenzylamin, 4-Methoxybenzylamin, 1-Naphthylenmethylamin, Diphenylbenzylamin, Triphenylamin, 1-Naphthylamin, 1-Aminoanthoracen, 2-Aminoanthoracen, Dehydroabiethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin), einer Aminosäure (z.B. Lysin oder Arginin) und dergleichen gebildet werden.
  • Der Begriff „Hydrat" bedeutet ein Hydrat der Verbindung der Formel (Ib) oder ihres Salzes. Beispiele schließen Mono- und Dihydrate ein.
  • Die vorliegenden Verbindungen werden durch die Formel (Ib) gezeigt und schließen die Form jeglicher Arten von Stereoisomeren (z.B. Diastereomer, Epimer, Enantiomer) und racemischer Verbindungen ein.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) können wie nachstehend gezeigt durch Umsetzen einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem reaktiven Derivat der Sulfonsäure oder Carbonsäuren entsprechend der Teilstruktur: Z-X1-X2-X3 hergestellt werden.
  • Figure 00110001
  • Wobei A, B, R, X1, X2, X3, Y wie vorstehend definiert sind, und Z für -CO- steht.
  • Eine Carbonsäure, die der Teilstruktur entspricht, ist eine Verbindung der allgemeinen Formel X3-X2-X1-COOH. Ein reaktives Derivat dieser Carbonsäuren bedeutet ein entsprechendes Halogenid (z.B. Chlorid, Bromid, Iodid), Säureanhydrid (z.B. gemischtes Säureanhydrid mit Ameisensäure oder Essigsäure), ein Aktivester (z.B. Succinimidester), und Beispiele davon schließen im Allgemeinen Acylierungsmittel ein, die zur Acylierung von Aminogruppen verwendet werden. Die Carbonsäuren X3-X2-X1-COOH können bei der Umsetzung als solche ohne Umwandlung in ein reaktives Derivat verwendet werden, in der Gegenwart eines Kondensationsmittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol), welches bei der Kondensationsreaktion zwischen einem Amin und einer Carbonsäure verwendet wird.
  • Die Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die allgemein bei der Acylierung von Aminogruppen verwendet werden. Zum Beispiel wird im Falle der Kondensation unter Verwendung eines Säurehalogenids die Umsetzung unter Verwendung eines Lösungsmittels wie einem Etherlösungsmittel (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Benzollösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder dergleichen, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base (z.B. organischer Base wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin; anorganischer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder dergleichen) unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis zu einer Temperatur unter Kühlung oder von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionssystems, für mehrere Min. bis zu mehreren Std., vorzugsweise für 0,5 Std. bis zu 24 Std., stärker bevorzugt für 1 Std. bis zu 12 Std. durchgeführt.
  • Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen einem anderen reaktiven Derivat oder einer freien Säure und einem Amin (II) können auf eine herkömmliche Weise abhängig von den Charakteristika des jeweiligen reaktiven Derivats oder freien Säure festgelegt werden.
  • Das Reaktionsprodukt kann durch herkömmliche Reinigungsverfahren, zum Beispiel der Extraktion mit einem Lösungsmittel, Chromatographie, Umkristallisation oder dergleichen gereinigt werden.
  • Spezifische Beispiele der Verbindung (II) als Startmaterial für das vorliegende Verfahren sind wie nachstehend. Beispiele für eine 3-Amino[2.2.1]bicyclische Verbindung schließen 7-(3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-heptensäure, 7-(3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2,2-dimethyl-5-heptensäure, 7-(N-Methyl-3-aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-heptensäure, 6-(3- Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-hexensäure ein. Spezifische Beispiele für eine 2-Amino-6,6-dimethyl[3.1.1]bicyclische Verbindung schließen 7-(2-Amino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl)-5-heptensäure ein. In diesen Startverbindungen kann die Heptensäurekette gesättigt sein, um eine Heptansäurekette zu bilden, unterbrochen durch ein Heteroatom(e) oder eine Heterogruppe(n) wie -O-, -S-, -NH- oder einem Phenylen(e) oder substituiert mit einer Oxogruppe. Beispiele derartiger Verbindungen schließen 7-(3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl)heptansäure, 4-[2-(2-Aminobicyclo[3.1.1]hept-3-yl)ethoxyphenylessigsäure, 7-(3-Aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-6-oxoheptansäure ein. Diese Startverbindungen werden entweder in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. JP 63-139161 oder JP 01-52751 beschrieben oder können gemäß dem darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Carbonsäure X3-X2-X1-COOH, die der Partialstruktur Z-X1-X2-X3 entspricht, bedeutet eine Carbonsäure mit Substituenten, die den vorstehenden Reste X entsprechen. Das heißt, dass die Beispiele Alkancarbonsäuren, Alkencarbonsäuren, Alkincarbonsäuren, Cycloalkancarbonsäuren, Cycloalkencarbonsäuren, Arylcarbonsäuren, Aralkyloxycarbonsäuren, heterocyclisch substituierte Carbonsäuren, Heteroarylalkylcarbonsäuren und substituierte Aminocarbonsäuren einschließen. Jede der Carbonsäuren kann einen (mehrere) der vorstehenden Substituenten aufweisen. Diese Carbonsäuren sind im Handel erhältlich oder können einfach aus einer bekannten Verbindungen) gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiert werden. Nach der Umsetzung kann die Carbonsäure gegebenenfalls in das entsprechende vorstehende reaktive Derivat umgewandelt werden. Wenn zum Beispiel ein Säurehalogenid benötigt wird, wird die Verbindung mit einem Thionylhalogenid (z.B. Thionylchlorid), Phosphorhalogenid (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid) oder Oxalylhalogenid (z.B. Oxalylchlorid) gemäß einem bekannten Verfahren wie jenem, das in der Literatur (z.B. Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Vol. 14, S. 1787 (1978), Synthesis, 852–854 (1986); Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Vol. 22, S. 115 (1992)) beschrieben wird, umgesetzt. Auch die anderen reaktiven Derivate können gemäß den bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Unter den Zielverbindungen (Ib) können jene, in welchen die Seitenkette A eine ungesättigte Bindung, hauptsächlich eine Doppelbindung enthält, auch durch Umsetzen eines Aldehydderivats der nachstehenden allgemeinen Formel (III) mit einer Ylid-Verbindung, die dem Rest der Seitenkette A-R entspricht, unter Wittig-Reaktionsbedingungen:
    Figure 00140001
    wobei A, B, R, X1, X2, X3, Y wie vorstehend definiert sind, und Z für -CO- steht, hergestellt werden.
  • Die Startverbindung (III) kann gemäß einem zum Beispiel in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. JP 02-256650 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Weiterhin kann eine Ylid-Verbindung, die dem Rest der Seitenkette A-R entspricht, durch Umsetzen eines Triphenylphosphins mit einer entsprechenden halogenierten Alkansäure oder einem Esterderivat, Etherderivat oder Amidderivat davon in der Gegenwart einer Base gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiert werden.
  • Unter den Zielverbindungen (Ib) können jene, wobei R COOH ist, falls gewünscht in ein entsprechendes Esterderivat, Alkoholderivat, Etherderivat, Amidderivat umgewandelt werden. Zum Beispiel können Esterderivate durch Veresterung von Carbonsäuren auf eine herkömmlich Weise hergestellt werden. Ein Esterderivat, wenn es reduziert wird, ergibt ein Alkoholderivat und wenn es amidiert wird, ergibt es ein Amidderivat. Ein Etherderivat kann durch O-Alkylierung eines Alkoholderivats erhalten werden.
  • Die Verbindung (Ib) der vorliegenden Erfindung weist in vitro eine antagonistische Wirkung gegen PGD2 durch die Bindung an den PGD2-Rezeptor auf und ist als ein Arzneistoff zur Behandlung von Krankheiten nützlich, in welchen eine Fehlfunktion der Mastzellen aufgrund einer übermäßigen Produktion von PGD2 beteiligt ist. Zum Beispiel ist die Verbindung (Ib) als ein Arzneistoff zur Behandlung von Krankheiten wie systemischer Mastozytose und Störung der systemischen Mastzellaktivierung und auch trachealer Kontraktion, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Verletzungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion und Entzündung nützlich. Die Verbindung (Ib) weist in vivo eine präventive Wirkung bei Nasenokklusion auf und ist deshalb als ein Arzneistoff zu deren Behandlung besonders nützlich.
  • Wird eine Verbindung (Ib) der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung verwendet, kann sie in üblichen Formulierungen für die orale und parenterale Verabreichung formuliert werden. Ein Arzneimittel, das eine Verbindung (Ib) der vorliegenden Erfindung enthält, kann in der Form einer oralen und parenteralen Verabreichung vorliegen. Konkret kann sie in Formulierungen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup und dergleichen; jenen für die parenterale Verabreichung wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion, Inhalationsmittel, Augentropfen, Nasentropfen, Suppositorien oder perkutane Formulierungen wie Salben formuliert werden.
  • Bei der Herstellung der Formulierungen können Träger, Exzipienten, Lösungsmittel und Grundlagen, die einem Fachmann bekannt sind, verwendet werden. Handelt es sich um Tabletten, werden diese durch Verpressen oder Formulieren eines wirksamen Bestandteils zusammen mit Hilfskomponenten hergestellt. Beispiele für verwendbare Hilfskomponenten schließen pharmazeutisch verträgliche Exzipienten wie Bindemittel (z.B. Maisstärke), Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose), Sprengmittel (z.B. Natriumstärkeglycolat) oder Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat) ein. Tabletten können passend überzogen werden. Handelt es sich um flüssige Formulierungen wie Sirupe, Lösungen oder Suspensionen können diese Suspensionsmittel (z.B. Methylcellulose), Emulgatoren (z.B. Lecithin), Konservierungsmittel und dergleichen enthalten. Handelt es sich um injizierbare Formulierungen, können diese in Form einer Lösung oder Suspension oder einer öligen oder wässrigen Emulsion sein, welche ein Mittel zur Stabilisierung der Suspension oder Dispergiermittel und dergleichen enthalten können. Handelt es sich um ein Inhalationsmittel, wird es in einer flüssigen Formulierung formuliert, die in einem Inhalator anwendbar ist. Handelt es sich um Augentropfen, werden diese in einer Lösung oder einer Suspension formuliert. Handelt es sich insbesondere um einen nasalen Arzneistoff zur Behandlung von Nasenokklusion, kann dieser als eine Lösung oder Suspension, die durch herkömmliche Formulierungsverfahren hergestellt wird, oder als ein unter Verwendung eines pulverisierenden Mittels (z.B. Hydroxypropylcellulose, Carbopol) formuliertes Pulver verwendet werden, welche in die Nasenhöhle verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann er als ein Aerosol nach Abfüllen in einen Spezialbehälter zusammen mit einem Lösungsmittel mit niederem Siedepunkt verwendet werden.
  • Obwohl eine passende Dosierung der Verbindung (Ib), abhängig vom Weg der Verabreichung, Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Zustand des Patienten und der Art des/der Arzneistoff/Arzneistoffe, die, wenn überhaupt, zusammen verwendet werden variiert und am Ende durch den Arzt bestimmt werden sollte, kann die tägliche Dosierung im Falle der oralen Verabreichung, im Allgemeinen zwischen etwa 0,01–100 mg, bevorzugt etwa 0,01–10 mg, stärker bevorzugt etwa 0,1–10 mg pro kg Körpergewicht liegen. Im Falle der parenteralen Verabreichung kann die tägliche Dosierung im Allgemeinen zwischen etwa 0,001–100 mg, bevorzugt etwa 0,001–1 mg, stärker bevorzugt etwa 0,01–1 mg pro kg Körpergewicht liegen. Die tägliche Dosierung kann in 1–4 Aufteilungen verabreicht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen und sollten nicht als Beschränkung des Bereichs davon ausgelegt werden.
  • Beispiel 1
    Figure 00160001
  • Methyl-(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-aminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoattrifluoracetat (II-2) (232 mg, 0,636 mmol), welches durch das in Referenzbeispiel 4 der japanischen Offenlegungsschrift Nr. JP 63-139161 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung Triethylamin (0,279 ml, 2,00 mmol) und 4-Biphenylcarbonylchlorid gegeben und für 7 Std. bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan (1:4)) gereinigt, um Methyl-(Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-(4-biphenyl)carbonylaminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoat (1k-11) (221 mg, 0,512 mmol) zu ergeben. Die Verbindung (1k-11) (190 mg, 0,440 mmol) wurde in Methanol (6 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung 1 N KOH (1,10 ml, 1,10 mmol) gegeben und für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde, nach Zugabe von Wasser (20 ml) und 1 N HCl (2 ml), mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan (1:1), enthält 0,3% Essigsäure) gereinigt, um (Z)-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-(4-Biphenyl)carbonylaminobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure (1k-12) (172 mg, 0,412 mmol) zu ergeben, Ausbeute 94%.
  • Die nachstehenden Verbindungen können auch auf die nachstehende Art und Weise hergestellt werden.
  • Die gemäß einem in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen werden in den nachstehenden Tabellen gezeigt.
  • Tabelle 1k
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Tabelle 1m
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Tabelle 2a
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Tabelle 2b
    Figure 00480001
  • Tabelle 2c
    Figure 00480002
  • Tabelle 2d
    Figure 00480003
  • Tabelle 2e
    Figure 00490001
  • Tabelle 2f
    Figure 00490002
  • Tabelle 2g
    Figure 00490003
  • Tabelle 2h
    Figure 00500001
  • Tabelle 2i
    Figure 00500002
  • Tabelle 2j
    Figure 00510001
  • Tabelle 2k
    Figure 00510002
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften der vorstehenden Verbindungen werden nachstehend gezeigt. Die nachstehende Verbindungsnummer entspricht der, die in den vorstehenden Tabellen beschrieben wird.
    Nr. 1k-1
    [α]D = –25,4° (CHCl3, c = 1,08, 23°C).
    Nr. 1k-2
    CDCl3 200 MHz
    1,07–2,28 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,63 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,93 (1H, m), 5,30–5,52 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,48–7,60 (3H, m), 7,88–8,02 (6H, m).
    IR (CHCl3): 3438, 3002, 2946, 2868, 1727, 1652, 1514, 1485, 1363, 1310, 1245, 1154/cm.
    [α]D = –80,4° (CHCl3, c = 1,01, 24,0°C).
    Nr. 1k-3
    CDCl3 200 MHz
    1,10–2,26 (14H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60 (1H, m), 3,93 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,48–7,58 (3H, m) 7,88 Nr. (6H, m).
    IR (CHCl3): 3446, 3004, 2952, 2874, 1709, 1652, 1515, 1485, 1305, 1153/cm.
    [α]D = –96,4° (CHCl3, c = 1,05, 23,0°C).
    Nr. 1k-4
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,17 (14H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (1H, m), 3,81 (1H, m), 5,33–5,50 (2H, m), 6,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39–7,53 (3H, m), 7,57–7,62 (6H, m).
    IR (CHCl3): 3420, 3250, 3008, 2948, 2870, 2660, 2208, 1735 (sh), 1705, 1640, 1500/cm.
    [α]D = –21,9 ± 0,6° (CHCl3, c = 1,02, 22°C).
    Nr. 1k-5
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,14 (14H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 (1H, m), 3,81 (1H, m), 5,34–5,46 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33–7,56 (5H, m).
    IR (CHCl3): 3422, 3250, 3010, 2950, 2876, 2664, 2558, 2210, 1735 (sh), 1705, 1645, 1502, 1441, 1410, 1307, 1276/cm.
    [α]D = –63,6 ± 1,9° (CHCl3, c = 0,56, 22°C).
    Nr. 1k-6
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,24 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, m), 3,88 (1H, m), 5,30–5,43 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,41–7,49 (3H, m), 7,73–7,77 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3447, 3011, 2955, 1708, 1653, 1603, 1578, 1515, 1486, 1457, 1312, 1211, 1164/cm.
    [α]D = –60,3° (CHCl3, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 1k-7
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,22 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (1H, m), 3,87 (1H, m), 5,30–5,44 (2H, m), 6,17 (1H, d, 8,7 Hz), 6,99–7,40 (7H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3449, 3013, 2955, 1739, 1708, 1651, 1609, 1588, 1522, 1487, 1243, 1227, 1169/cm.
    [α]D = –60,2° (CHCl3, c = 0,92, 23°C).
    Nr. 1k-8
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,25 (14H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,56 (1H, m), 3,87 (1H, m), 5,30–5,44 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,83–6,94 (6H, m), 7,69 (2H, d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3599, 3455, 3012, 2955, 1711, 1644, 1604, 1577, 1524, 1507, 1492, 1290, 1236, 1197, 1170/cm.
    [α]D = –47,7° (CHCl3, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 1k-9
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,20 (14H, m), 2,31 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (1H, m), 3,86 (1H, m), 5,30–5,43 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,00–7,11 (6H, m), 7,74 (2H, d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3450, 3010, 2955, 1750, 1709, 1651, 1609, 1596, 1523, 1489, 1370, 1247, 1227, 1183/cm.
    [α]D = –54,7° (CHCl3, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 1k-10
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,22 (14H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (1H, m), 5,30–5,43 (2H, m), 6,17 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,89–7,01 (6H, m), 7,70 (2H, d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3023, 2955, 1742, 1708, 1649, 1613, 1602, 1577, 1522, 1507, 1490, 1227, 1210, 1170/cm.
    [α]D = –58,1° (CHCl3, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 1m-1
    CDCl3 300 MHz
    1,06–2,25 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,91 (1H, m), 5,33–5,47 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,35–7,38 (3H, m), 7,53–7,60 (4H, m), 7,75–7,78 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3438, 3008, 2946, 2875, 2212, 1732, 1650, 1605, 1519, 1496/cm.
    [α]D = +76° (CHCl3, c = 1,39, 24°C).
    Nr. 1m-2
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,20 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,59 (1H, m), 3,89 (1H, m), 5,29–5,48 (2H, m), 6,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,26–7,38 (3H, m), 7,52–7,60 (4H, m), 7,73–7,77 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3444, 3012, 2952, 2874, 2664, 2214, 1718 (sh), 1708, 1649, 1605, 1520, 1498/cm.
    [α]D = +81,4° (CHCl3, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 1m-3
    CDCl3 300 MHz
    1,06–2,23 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,93 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,38–7,51 (3H, m), 7,58,–7,67 (4H, m), 7,83–7,88 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3438, 3008, 2948, 2875, 1783 (w), 1727, 1650, 1608, 1580 (w), 1523, 1501, 1482/cm
    [α]D = +59° (CHCl3, c = 1,49, 25°C).
    Nr. 1m-4
    CDCl3 300 MHz
    1,08–2,25 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,59 (1H, m), 3,91 (1H, m), 5,28–5,48 (3H, m), 6,29 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,38–7,50 (3H, m), 7,61–7,67 (4H, m), 7,81–7,86 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3436, 3010, 2948, 2868, 1727, 1715 (sh), 1649, 1615 (w), 1524, 1502, 1482, 1372/cm.
    [α]D = +72° (CHCl3, c = 0,98, 25°C).
    Nr. 1m-5
    CDCl3 300 MHz
    1,09–2,20 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,92 (1H, m), 5,31–5,51 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,51–7,60 (3H, m), 7,92–7,97 (6H, m).
    IR (CHCl3): 3436, 3008, 2946, 2875, 1727, 1652, 1608 (w), 1515, 1484/cm.
    [α]D = +82° (CHCl3, c = 0,99, 25°C).
    Nr. 1m-6
    CDCl3 300 MHz
    1,09–2,23 (14H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60 (1H, m), 3,92 (1H, m), 5,30–5,49 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,51–7,55 (3H, m), 7,85–7,98 (6H, m).
    IR (CHCl3): 3436, 3010, 2950, 2875, 2670, 1727, 1715 (sh), 1650, 1605 (w), 1515, 1484/cm.
    [α]D = +84° (CHCl3, c = 1,54, 25°C).
    Nr. 1m-7
    CDCl3 300 MHz
    1,03–2,18 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,59 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,89 (1H, m), 5,29–5,49 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98–7,06 (4H, m), 7,14–7,20 (1H, m), 7,34–7,41 (2H, m), 7,73–7,78 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3438, 3008, 2946, 2868, 1727, 1648, 1610, 1586, 1519, 1485/cm.
    [α]D = +54° (CHCl3, c = 1,29, 25°C).
    Nr. 1m-8
    CDCl3 300 MHz
    1,06–2,21 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, m), 3,88 (1H, m), 5,31–5,46 (2H, m), 6,17 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,99–7,05 (4H, m), 7,15–7,21 (1H, m), 7,36–7,41 (2H, m), 7,72–7,75 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3436, 3010, 2948, 2868, 2675,1730 (sh), 1709, 1647, 1608, 1586, 1520, 1485/cm.
    [α]D = +56° (CHCl3, c = 0,97, 25°C).
    Nr. 1m-9
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,18 (14H, m), 2,29–2,34 (5H, m), 2,59 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,89 (1H, m), 5,32–5,46 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00–7,11 (6H, m), 7,74–7,77 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3440, 3010, 2946, 2868, 1729, 1649, 1595, 1519, 1488/cm.
    [α]D = +47° (CHCl3, c = 0,82, 25°C).
    Nr. 1m-10
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,20 (14H, m), 2,31–2,39 (5H, m), 2,57 (1H, m), 3,87 (1H, m), 5,28–5,47 (2H, m), 6,17 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,99–7,12 (6H, m), 7,72–7,76 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3674, 3572, 3438, 3010, 2948, 2868, 2626, 1748, 1710, 1648, 1615, 1595, 1520, 1489/cm.
    [α]D = +51° (CHCl3, c = 0,91, 25°C).
    Nr. 1m-11
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,16 (14H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,89 (1H, m), 5,29–5,49 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,54 (1H, s), 6,83–6,93 (6H, m), 7,69–7,73 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3674, 3588, 3438, 3296, 3010, 2946, 2868, 1725, 1646, 1603, 1520, 1504, 1489/cm.
    [α]D = +51° (CHCl3, c = 0,91, 25°C).
    Nr. 1m-12
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,21 (14H, m), 2,33 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,56 (1H, m), 3,87 (1H, m), 5,28–5,48 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (1H, m), 6,87–6,94 (6H, m), 7,66–7,71 (2H, m), 9,63 (1H, br).
    IR (CHCl3): 3674, 3582, 3436, 3275, 3010, 2950, 2868, 2675, 1727, 1710 (sh), 1643, 1603, 1522, 1504, 1490/cm.
    [α]D = +30° (CHCl3, c = 0,97, 25°C).
    Nr. 1m-13
    CDCl3 300 MHz
    1,01–2,18 (14H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,58 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,89 (1H, m), 5,29–5,48 (2H, m), 6,14 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,88–7,02 (6H, m), 7,70–7,74 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3442, 3402, 3004, 2946, 2868, 1727, 1648, 1600, 1518, 1499/cm.
    [α]D = +42° (CHCl3, c = 1,82, 26°C).
    Nr. 1m-14
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,21 (14H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,88 (1H, m), 5,27–5,46 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,88–7,02 (6H, m), 7,68–7,73 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3438, 3012, 2948, 2870, 2650, 1730 (sh), 1709, 1647, 1615 (sh), 1601, 1519, 1492/cm.
    [α]D = +64° (CHCl3, c = 0,70, 25°C).
    Nr. 1m-15
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,20 (14H, m), 2,29–2,36 (5H, m), 2,62 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,92 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16–7,21 (2H, m), 7,59–7,64 (4H, m), 7,83–7,87 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3446, 3010, 2946, 2868, 1745 (sh), 1728, 1650, 1615, 1525, 1507, 1486/cm.
    [α]D = +65,0° (CHCl3, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 1m-16
    CDCl3 300 MHz
    1,08–2,21 (14H, m), 2,34–2,40 (5H, m), 2,59 (1H, m), 3,90 (1H, m), 5,29–5,48 (2H, m), 6,29 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58–7,64 (4H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz).
    IR (CHCl3): 3438, 3012, 2948, 2870, 2622, 1749, 1710, 1649, 1610, 1526, 1508, 1487/cm.
    [α]D = +66° (CHCl3, c = 1,21, 24°C).
    Nr. 1m-17
    CDCl3 300 MHz
    1,06–2,19 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,93 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,41 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    IR (CHCl3): 3580, 3434, 3284, 3010, 2946, 2868, 1726, 1646, 1606, 1528, 1490/cm.
    [α]D = +62,4° (CHCl3, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 1m-18
    CDCl3 + CD3OD 300 MHz
    1,11–2,18 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,59 (1H, m), 3,88 (1H, m), 5,30–5,49 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz).
    IR (Nujol): 3398, 3175, 2725, 1696, 1635, 1601, 1531, 1510/cm.
    [α]D = +99,5° (CH3OH, c = 1,011, 25°C).
    Nr. 1m-19
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,20 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,94 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53–7,63 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    IR (CHCl3): 3440, 3006, 2946, 2875, 1726, 1649, 1606, 1527, 1510, 1489/cm.
    [α]D = +68° (CHCl3, c = 0,88, 26°C).
    Nr. 1m-20
    CDCl3 300 MHz
    1,09–2,20 (14H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,58 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,89 (1H, m), 5,28–5,48 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51–7,61 (4H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, br).
    IR (CHCl3): 3446, 3012, 2952, 2881, 2640, 1730 (sh), 1707, 1647, 1606, 1527, 1510, 1489/cm.
    [α]D = +83° (CHCl3, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 1m-21
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,14 (14H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 (1H, m), 3,81 (1H, m), 5,34–5,46 (2H, m), 6,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,33–7,48 (3H, m), 7,53–7,55 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3420, 3250, 3008, 2948, 2870, 2660, 2210, 1735 (sh), 1705, 1645, 1503, 1441, 1409/cm.
    [α]D = +59,2 ± 1,0° (CHCl3, c = 1,023, 22°C).
    Nr. 1m-22
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,17 (14H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (1H, m), 3,82 (1H, m), 5,32–5,47 (2H, m), 6,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,38–7,53 (3H, m), 7,58–7,61 (6H, m), 9,11 (1H, br).
    IR (CHCl3): 3420, 3250, 3010, 2984, 2870, 2675, 2208, 1730 (sh), 1705, 1640, 1500, 1406/cm.
    [α]D = +57,4° (CHCl3, c = 1,83, 23°C).
    Nr. 1m-23
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,18 (14H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,90 (1H, m), 5,32–5,47 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,40–7,49 (3H, m), 7,76–7,79 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3438, 3008, 2946, 2868, 1727, 1651, 1603, 1585, 1512, 1484/cm.
    [α]D = +52° (CHCl3, c = 1,49, 25°C).
    Nr. 1m-24
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,21 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (1H, m), 3,89 (1H, m), 5,28–5,47 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,39–7,55 (3H, m), 7,73–7,79 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3676, 3572, 3436, 3010, 2948, 2875, 1730 (sh), 1709, 1650, 1600, 1580, 1514, 1484/cm.
    [α]D = +57° (CHCl3, c = 0,97, 26°C).
    Nr. 1m-25
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,18 (14H, m), 2,28–2,35 (5H, m), 2,59 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,88 (1H, m), 5,29–5,49 (2H, m), 6,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3436, 3010, 2946, 2868, 1752, 1727, 1653, 1602, 1519, 1491/cm.
    [α]D = +53° (CHCl3, c = 1,63, 25°C).
    Nr. 1m-26
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,19 (14H, m), 2,32–2,38 (5H, m), 2,56 (1H, m), 3,88 (1H, m), 5,29–5,47 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    IR (CHCl3): 3434, 3016, 3006, 2948, 2880, 2622, 1752, 1730 (sh), 1710, 1651, 1605, 1520, 1492/cm.
    [α]D = +58° (CHCl3, c = 3,68, 24°C).
    Nr. 1m-27
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,16 (14H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,87 (1H, m), 5,27–5,47 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3580, 3450, 3216, 3010, 2946, 2868, 1726, 1640, 1608, 1584, 1528, 1496/cm.
    [α]D = +56,2° (CHCl3, c = 0,713, 23°C).
    Nr. 1m-28
    CDCl3 200 MHz
    1,10–2,25 (14H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 (1H, br), 3,82–3,93 (1H, m), 5,27–5,47 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz).
    IR (CHCl3): 3438, 3242, 2675, 1730 (sh), 1708, 1639, 1607, 1585/cm.
    Nr. 1m-29
    CDCl3 300 MHz
    1,05–2,18 (14H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,58 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,89 (1H, m), 5,29–5,48 (2H, m), 6,14 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3445, 3008, 2946, 2868, 1727, 1646, 1606, 1578, 1523, 1493/cm.
    [α]D = +53° (CHCl3, c = 2,03, 24°C).
    Nr. 1m-30
    CDCl3 300 MHz
    1,04–2,21 (14H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,56 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (1H, m), 5,27–5,46 (2H, m), 6,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz) IR (CHCl3): 3440, 3010, 2950, 2870, 2645, 1727, 1710 (sh), 1646, 1606, 1575, 1524, 1494/cm.
    [α]D = +62° (CHCl3, c = 1,10, 24°C).
    Nr. 1m-31
    CDCl3 + CD3OD 300 MHz
    1,16–2,20 (14H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (1H, m), 3,85 (1H, m), 5,31–5,51 (2H, m), 7,13–7,21 (1H, m), 7,31–7,42 (2H, m), 7,68–7,93 (6H, m).
    IR (Nujol): 3344, 3175, 2715, 2675, 1699, 1631, 1566/cm.
    [α]D = +67° (CH3OH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 1m-32
    CDCl3 200 MHz
    1,09–2,23 (14H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (1H, br), 3,40–3,93 (9H, m), 4,41 (1H, br), 5,29–5,48 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3434, 3354, 1726, 1720 (sh), 1660 (sh), 1626/cm.
    Nr. 1m-33
    CDCl3 200 MHz
    1,14–2,25 (14H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,64 (1H, br), 3,93–4,01 (1H, m), 5,30–5,51 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,63–7,74 (2H, m), 7,79 (2H, s), 7,89–7,93 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J = 2,3, 1,0 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,65–8,73 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3450, 2675, 1728, 1707, 1649, 1528, 1509/cm.
    [α]D = +82,8 ± 1,2° (CHCl3, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-1
    [α]D = +69,0° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-2
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,15 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 4,30 (1H, m), 5,35–5,52 (2H, m), 6,32 (1H, d, 8,7 Hz), 7,36–7,49 (3H, m), 7,58–7,62 (2H, m), 7,66 und 7,80 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3116, 3014, 2925, 2870, 2663, 1708, 1651, 1610, 1524, 1504, 1484, 1472/cm.
    [α]D = +64,1° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-3
    [α]D = +76,6° (MeOH, c = 1,18, 26°C).
    Nr. 2a-4
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,15 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,64–2,51 (14H, m), 4,31 (1H, m), 5,36–5,53 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50–7,56 (3H, m), 7,85–7,98 (6H, m).
    IR (CHCl3): 3515, 3452, 3014, 2925, 2870, 1740, 1708, 1654, 1517, 1486, 1470/cm.
    [α]D = +79,5° (MeOH, c = 1,18, 22°C).
    Nr. 2a-5
    CD3OD 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,18 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,56–1,71 (3H, m), 1,98–2,40 (11H, m), 4,17 (1H, m), 5,41–5,52 (2H, m), 7,52–7,61 (3H, m), 7,91–8,01 (6H, m),
    IR (KBr): 3416, 3063, 2983, 2921, 2869, 1704, 1643, 1566, 1518, 1488, 1408/cm.
    [α]D = +62,0° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-6
    [α]D = +64,1° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-7
    [α]D = +65,3° (MeOH, c = 0,99, 25°C).
    Nr. 2a-8
    [α]D = +74,0° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-9
    [α]D = +71,0° (MeOH, c = 1,10, 25°C).
    Nr. 2a-10
    [α]D = +74,7° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-11
    [α]D = +72,1° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-12
    [α]D = +53,1° (CHCl3, c = 1,01, 26°C).
    Schmp. 155,0–156,0°C.
    Nr. 2a-13
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,18 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,63–2,40 (14H, m), 4,30 (1H, m), 5,46–5,58 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 und 7,77 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz), 7,54 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3689, 3378, 3028, 3014, 2924, 1713, 1652, 1602, 1522, 1496/cm.
    [α]D = +78,3° (MeOH, c = 0,84, 25°C).
    Schmp. 205,0–206,0°C.
    Nr. 2a-14
    [α]D = +72,5° (MeOH, c = 1,07, 25°C).
    Nr. 2a-15
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,44 (14H, m), 4,27 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 und 7,20 (jeweils 1H, jeweils d, J = 16,2 Hz), 7,29–7,55 (5H, m), 7,57 und 7,72 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3083, 3022, 3013, 2925, 2870, 1708, 1650, 1607, 1560, 1522, 1496/cm.
    [α]D = +72,3° (MeOH, c = 1,00, 27°C).
    Schmp. 115,0–117,0°C.
    Nr. 2a-16
    CDCl3 300 MHz
    0,92 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,48 (14H, m), 3,62 (3H, s), 4,29 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,20 (1H, d, 8,7 Hz), 6,59 und 6,68 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,3 Hz), 7,23 (5H, s), 7,29 und 7,59 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3024, 3016, 2924, 2870, 1730, 1651, 1607, 1520, 1495/cm.
    [α]D = +56,8° (MeOH, c = 1,04, 24°C).
    Nr. 2a-17
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,38 (14H, m), 4,26 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 und 6,70 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,3 Hz), 7,23 (5H, s), 7,30 und 7,57 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3081, 3019, 3014, 2925, 2870, 2665, 1708, 1650, 1607, 1521, 1495/cm.
    [α]D = +61,6° (MeOH, c = 1,00, 27°C).
    Nr. 2a-18
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 3,61 (3H, s), 4,31 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48–7,64 (4H, m), 7,79–7,83 (2H, m), 7,91 (1H, dt, J = 1,5 und 7,8 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 1,5 und 7,8 Hz), 8,13 (1H, t, J = 1,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3450, 3026, 3013, 2925, 2870, 1730, 1659, 1600, 1510/cm.
    [α]D = +56,0° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-19
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,14 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,60 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,35–5,64 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49–7,68 (4H, m), 7,76–7,84 (3H, m), 8,25 (1H, m), 8,43 (1H, m).
    IR (CHCl3): 3382, 3196, 3025, 3015, 2925, 2870, 1725, 1652, 1599, 1577, 1521/cm.
    [α]D = +55,9° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-20
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 3,62 (3H, s), 4,31 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40–7,52 (3H, m), 7,71–7,76 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3453, 3025, 3013, 2925, 2870, 1730, 1753, 1579, 1514, 1486/cm.
    [α]D = +61,2° (MeOH, c = 1,04, 25°C).
    Nr. 2a-21
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,34–5,51 (2H, m), 6,27 (1H, d, 8,7 Hz), 7,41–7,53 (3H, m), 7,71–7,74 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3452, 3063, 3027, 3014, 2925, 2871, 1708, 1652, 1578, 1515, 1486/cm.
    [α]D = +62,0° (MeOH, c = 1,01, 27°C).
    Nr. 2a-22
    d6-DMSO 300 MHz
    0,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,10 und 1,16 (jeweils 3H, jeweils s), 1,42–1,52 (3H, m), 1,85–2,46 (11H, m), 3,98 (1H, m), 5,32–5,43 (2H, m), 7,41 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,6 Hz).
    IR (KBr): 3367, 3060, 2984, 2922, 2868, 1634, 1563, 1529, 1487/cm.
    [α]D = +47,7° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-23
    [α]D = +62,7° (MeOH, c = 1,01, 27°C).
    Nr. 2a-24
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,31 (1H, m), 5,36–5,52 (2H, m), 6,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47–7,52 (2H, m), 7,59–7,64 (1H, m), 7,78–7,83 (6H, m).
    IR (CHCl3): 3449, 3027, 3013, 2925, 2869, 1708, 1656, 1599, 1518, 1493/cm.
    [α]D = +63,1° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-25
    [α]D = +35,1° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-26
    [α]D = +35,5° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-27
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 3,63 (3H, s), 4,29 (1H, m), 5,36–5,51 (2H, m), 6,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 und 7,71 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz,), 6,98–7,05 (2H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,34–7,41 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3455, 3024, 3016, 2924, 2870, 1730, 1651, 1588, 1520, 1487/cm.
    [α]D = +56,4° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-28
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,26 (1H, m), 5,34–5,51 (2H, m), 6,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 und 7,70 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz,), 6,98–7,15 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,34–7,40 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3454, 3031, 3018, 2925, 2870, 1708, 1650, 1588, 1523, 1487/cm.
    [α]D = +56,2° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-29
    [α]D = +53,0° (MeOH, c = 1,03, 25°C).
    Nr. 2a-30
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,23 (1H, d, 8,7 Hz), 6,36 (1H, s), 7,26–7,39 (10H, m), 7,60 und 7,68 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz,).
    IR (CHCl3): 3451, 3088, 3064, 3029, 3014, 2925, 2869, 1707, 1652, 1522, 1495/cm.
    [α]D = +54,2° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-31
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 3,63 (3H, s), 4,31 (1H, m), 5,30–5,50 (2H, m), 6,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,13 (1H, d, 8,7 Hz), 7,29 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,67–7,75 (5H, m), 7,82 (1H, s).
    IR (Nujol): 3380, 3244, 1723, 1638, 1601, 1578, 1535, 1495/cm.
    [α]D = +73,6° (MeOH, c = 0,50, 26°C).
    Schmp. 133,0–134,0°C.
    Nr. 2a-32
    [α]D = +56,1° (MeOH, c = 1,02, 26°C).
    Nr. 2a-33
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,30–5,70 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, s); 7,09 (1H, s), 7,17 und 7,72 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3450, 3125, 3031, 3013, 2925, 2870, 2467, 1917, 1708, 1654, 1615, 1575, 1523, 1497/cm.
    [α]D = +55,2° (MeOH, c = 1,01, 26°C).
    Nr. 2a-34
    [α]D = +72,9° (MeOH, c = 1,03, 25°C).
    Nr. 2a-35
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,48 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,28 (1H, d, 8,7 Hz), 7,34–7,37 (3H, m), 7,52–7,55 (2H, m), 7,58 und 7,71 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3515, 3452, 3030, 3012, 2925, 2870, 1739, 1708, 1652, 1607, 1555, 1521, 1497/cm.
    [α]D = +74,3° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-36
    [α]D = +23,4° (MeOH, c = 1,07, 25°C).
    Nr. 2a-37
    CDCl3 300 MHz
    0,83 (1H, d, J = 10,5 Hz), 0,95 und 1,18 (jeweils 3H, jeweils s), 1,44–2,46 (14H, m), 3,92 (1H, m), 5,34–5,52 (3H, m), 7,26–7,54 (9H, m), 7,62 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3432, 3310, 3189, 3023, 3014, 2924, 2870, 1704, 1610, 1594, 1523, 1487/cm.
    [α]D = +25,3° (MeOH, c = 1,00, 26°C).
    Nr. 2a-38
    [α]D = +70,9° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-39
    [α]D = +70,6° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-40
    [α]D = +74,7° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-41
    [α]D = +72,1° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-42
    [α]D = +69,2° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-43
    [α]D = +70,8° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-44
    [α]D = +60,4° (MeOH, c = 1,00, 26°C).
    Nr. 2a-45
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,13 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,52 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,34–5,54 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,52 (2H, m), 7,68 und 7,75 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 10,09 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3393, 3195, 3093, 3033, 3013, 2925, 2870, 1698, 1656, 1598, 1537, 1498/cm.
    [α]D = +59,4° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-46
    [α]D = +63,5° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-47
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,35–5,52 (2H, m), 6,32 (1H, d, 8,7 Hz), 7,26 (1H, m), 7,41 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,73 und 7,77 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, s), 9,20 (1H, s), 10,38 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3450, 3339, 3003, 2992, 2925, 2870, 1706, 1653, 1596, 1523, 1495/cm.
    [α]D = +63,3° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-48
    [α]D = +63,8° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-49
    CDCl3 300 MHz
    1,00 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,17 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,52 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,36–5,54 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50–7,62 (3H, m), 7,90 und 8,33 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 8,21 (2H, m)
    IR (CHCl3): 3451, 3029, 3022, 3016, 2925, 2870, 1708, 1655, 1542, 1508, 1498, 1471, 1459/cm.
    [α]D = +63,5° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Schmp. 135,0–137,0°C.
    Nr. 2a-50
    [α]D = +68,9° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-51
    d6-DMSO 300 MHz
    0,87 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,10 und 1,17 (jeweils 3H, jeweils s), 1,40–1,60 (3H, m), 1,90–2,40 (11H, m), 3,98 (1H, m), 5,35–5,46 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,65 und 7,91 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,32 (1H, br).
    IR (KBr): 3385, 2962, 1734, 1707, 1632, 1529, 1498/cm.
    [α]D = +68,4° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-52
    [α]D = +76,2° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-53
    [α]D = +73,9° (MeOH, c = 1,02, 24°C).
    Nr. 2a-54
    [α]D = +68,1° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-55
    [α]D = +67,8° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-56
    [α]D = +65,4° (MeOH, c = 1,03, 25°C).
    Nr. 2a-57
    [α]D = +63,4° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-58
    [α]D = +66,6° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-59
    [α]D = +65,5° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-60
    [α]D = +60,9° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-61
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,10 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 4,26 (1H, m), 5,30–5,54 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 und 6,82 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,25 und 7,62 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,6 Hz), 8,47 (2H, d, J = 6,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3027, 3019, 3013, 2925, 2870, 2980, 1708, 1651, 1606, 1520, 1494/cm.
    [α]D = +61,6° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-62
    [α]D = +72,0° (MeOH, c = 0,93, 25°C).
    Nr. 2a-63
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,36–5,55 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,04 und 7,27 (jeweils 1H, jeweils d, J = 16,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,56 und 7,76 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 8,57 (2H, d, J = 6,6 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3024, 3018, 3014, 2925, 2870, 2470, 1933, 1708, 1652, 1605, 1521, 1496/cm.
    [α]D = +69,2° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-64
    [α]D = +56,9° (MeOH, c = 1,24, 25°C).
    Nr. 2a-65
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,46 (14H, m), 4,27 (1H, m), 5,23 (2H, s), 5,34–5,52 (2H, m), 6,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32–7,45 (5H, m), 7,64 und 7,71 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3452, 3088, 3065, 3032, 3013, 2925, 2870, 1708, 1653, 1611, 1559, 1522, 1496/cm.
    [α]D = +61,0° (MeOH, c = 0,91, 25°C).
    Nr. 2a-66
    [α]D = +76,0° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-67
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,4 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,46 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,32–5,53 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,92–7,31 (jeweils 1H, jeweils d, J = 16,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 5,8 und 3,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,51 und 7,70 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3029, 3013, 2925, 2870, 1739, 1650, 1604, 1524, 1515, 1494/cm.
    [α]D = +76,2° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Schmp. 104,0–106,0°C.
    Nr. 2a-68
    [α]D = +57,7° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-69
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,34–5,53 (2H, m), 6,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,54–6,74 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 4,8 und 3,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 3,3 und 1,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,8 und 1,2 Hz), 7,44 und 7,70 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3025, 3010, 2925, 2870, 1708, 1650, 1607, 1559, 1523, 1493/cm.
    [α]D = +58,4° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-70
    [α]D = +48,6° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-71
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 2,31 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,33–5,52 (2H, m), 6,20 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,02–7,11 (6H, m), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3460, 3031, 3022, 3011, 2925, 2870, 1750, 1708, 1650, 1608, 1597, 1523, 1490/cm.
    [α]D = +48,9° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-72
    [α]D = +51,2° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-73
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 4,27 (1H, m), 5,32–5,52 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,83–6,94 (6H, m), 7,65 (2H, d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3598, 3451, 3199, 3033, 3012, 2925, 2870, 1708, 1642, 1604, 1524, 1507, 1491/cm.
    [α]D = +52,2° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-74
    [α]D = +51,5° (MeOH, c = 0,92, 25°C).
    Nr. 2a-75
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,46 (14H, m), 3,82 (3H, s), 4,25 (1H, m), 5,32–5,52 (2H, m), 6,19 (1H, d, 8,7 Hz), 6,89–7,01 (6H, m), 7,65–7,68 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3450, 3025, 3008, 2925, 2870, 2837, 1741, 1649, 1612, 1521, 1505, 1490/cm.
    [α]D = +51,1° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-76
    [α]D = +60,4° (MeOH, c = 0,98, 25°C).
    Nr. 2a-77
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,15 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 2,34 (3H, s), 4,29 (1H, m), 5,32–5,54 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 und 7,60 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 7,63 und 7,79 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3027, 3012, 2925, 2870, 1751, 1709, 1651, 1611, 1560, 1527, 1509, 1489/cm.
    [α]D = +61,2° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-78
    [α]D = +67,4° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-79
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,15 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,54 (14H, m), 4,31 (1H, m), 5,32–5,54 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 und 7,48 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,6 Hz), 7,59 und 7,75 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz),
    IR (CHCl3): 3593, 3448, 3192, 3030, 3010, 2925, 2870, 1708, 1644, 1608, 1591, 1559, 1530, 1516, 1491/cm.
    [α]D = +65,8° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-80
    [α]D = +66,9° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-81
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,15 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 3,86 (3H, s), 4,29 (1H, m), 5,34–5,52 (2H, m), 6,20 (1H, d, 8,7 Hz), 6,99 und 7,55 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz), 7,61 und 7,77 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3450, 3009, 2925, 2870, 2838, 1740, 1708, 1650, 1608, 1557, 1528, 1512, 1491/cm.
    [α]D = +66,2° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-82
    [α]D = +57,7° (MeOH, c = 1,02, 24°C).
    Nr. 2a-83
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 and, 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 2,33 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,32–5,52 (2H, m), 6,25 (1H, d, 8,7 Hz), 7,16 und 7,75 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3030, 3022, 3012, 2925, 2870, 1754, 1709, 1654, 1604, 1585, 1522, 1493/cm.
    [α]D = +57,4° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-84
    [α]D = +57,8° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-85
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,32–5,52 (2H, m), 6,28 (1H, d, 8,7 Hz), 6,87 und 7,57 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3590, 3450, 3166, 3019, 3012, 2925, 2871, 1708, 1637, 1608, 1583, 1531, 1498/cm.
    [α]D = +56,0° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-86
    [α]D = +59,3° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-87
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,13 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,48 (14H, m), 3,85 (3H, s), 4,25 (1H, m), 5,32–5,53 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 und 7,69 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3450, 3030, 3017, 3012, 2925, 2870, 2840, 1740, 1708, 1647, 1606, 1575, 1525, 1496/cm.
    [α]D = +58,2° (MeOH, c = 0,99, 22°C).
    Nr. 2a-88
    [α]D = +50,9° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-89
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,18 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,56–2,48 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,36–5,54 (2H, m), 7,03 (1H, d, 8,7 Hz), 7,21 (1H, s), 7,43 (2H, m), 7,74 (1H, ddd, J = 1,8, 6,9 und 8,7 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 1,8 und 8,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3443, 3087, 3023, 3014, 2925, 2870, 1708, 1685, 1658, 1630, 1517, 1466/cm.
    [α]D = +57,1° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Schmp. 117,0–118,0°C.
    Nr. 2a-90
    [α]D = +54,1° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-91
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 4,24 (1H, m), 5,34–5,52 (2H, m), 6,49–6,53 (12H, m), 7,11 (1H, dd, J = 0,9 und 3,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 0,9 und 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3437, 3033, 3022, 3014, 2925, 2870, 1739, 1708, 1655, 1595, 1520, 1472/cm.
    [α]D = +55,0° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-92
    [α]D = +50,3° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-93
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,34–5,52 (2H, m), 6,12 (1H, d, 8,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 3,9 und 5,1 Hz), 7,45–7,48 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3450, 3023, 3011, 2925, 2870, 1739, 1708, 1645, 1531, 1501, 1471/cm.
    [α]D = +49,1° (MeOH, c = 1,02, 24°C).
    Nr. 2a-94
    [α]D = +51,5° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-95
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,34–5,56 (2H, m), 6,14 (1H, d, 8,7 Hz), 7,34 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, t, J = 2,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3114, 3030, 3013, 2925, 2870, 1708, 1649, 1535, 1498, 1471/cm.
    [α]D = +55,5° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Schmp. 87,0–88,0°C.
    Nr. 2a-96
    CD3OD 300 MHz
    0,94 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–1,76 (3H, m), 1,94–2,39 (11H, m), 4,11 (1H, m), 5,39–5,49 (2H, m), 7,43–7,51 (2H, m), 8,05 (1H, m).
    IR (KBr): 3369, 3084, 2985, 2921, 2868, 1630, 1566, 1538, 1503/cm.
    [α]D = +38,8° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-97
    CD3OD 300 MHz
    0,93 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,13 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,48–1,58 (3H, m), 1,96–2,36 (11H, m), 4,10 (1H, m), 5,35–5,50 (2H, m), 7,42–7,51 (2H, m), 8,06 (1H, m).
    IR (KBr): 3447, 3087, 2987, 2922, 2868, 1629, 1545, 1501/cm.
    [α]D = +52,9° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-98
    [α]D = +53,2° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2a-99
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,26–2,45 (24H, m), 4,25 (2H, m), 5,34–5,52 (2H, m), 6,18 (1H, d, 8,7 Hz), 6,91 und 7,66 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3455, 3029, 3019, 2939, 2862, 1738, 1709, 1645, 1605, 1523, 1494/cm.
    [α]D = +51,4° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-100
    [α]D = +49,3° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-101
    [α]D = +51,3° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-102
    [α]D = +48,8° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-103
    CDCl3 300 MHz
    0,94 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 2,48 (3H, d, J = 0,3 Hz), 4,20 (1H, m), 5,32–5,54 (2H, m), 6,46 (1H, br), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3415, 3144, 3029, 3011, 2926, 2871, 1708, 1671, 1598, 1538, 14564/cm
    [α]D = +49,6° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-104
    [α]D = +77,0° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2a-105
    CDCl3 300 MHz
    93 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,09 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,44 (14H, m), 3,90 (6H, s), 4,20 (1H, m), 5,38–5,50 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,25 und 7,54 (jeweils 1H, jeweils d, J = 15,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,8 und 8,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3439, 3028, 3012, 2937, 2871, 2841, 1739, 1708, 1661, 1620, 1600, 1513/cm.
    [α]D = +77,3° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-106
    [α]D = +67,0° (MeOH, c = 1,00, 25°C).
    Nr. 2a-107
    [α]D = +66,6° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Schmp. 168,0–170,0°C.
    Nr. 2a-108
    [α]D = +61,8° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-109
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,45 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,33–5,49 (2H, m), 6,21 (1H, d, 8,7 Hz), 7,25 und 7,60 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz), 7,33–7,41 (5H, s).
    IR (CHCl3): 3453, 3062, 3028, 3014, 2925, 2870, 1739, 1708, 1651, 1594, 1557, 1515, 1481/cm.
    [α]D = +61,0° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-110
    CD3OD 300 MHz
    0,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,13 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,37 (14H, m), 4,12 (1H, m), 5,38–5,49 (2H, m), 7,25 und 7,68 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz), 7,41 (5H, s).
    IR (KBr): 3435, 3058, 2986, 2920, 2866, 1635, 1595, 1562, 1521, 1482, 1439, 1411/cm.
    [α]D = +47,3° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-111
    [α]D = +65,6° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-112
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,46 (14H, m), 4,27 (1H, m), 5,35–5,50 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 und 7,66 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3439, 3028, 3012, 2937, 2871, 2841, 1739, 1708, 1661, 1620, 1600, 1513/cm.
    [α]D = +65,6° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-113
    [α]D = +59,6° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-114
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 und 7,83 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3439, 3028, 3012, 2937, 2871, 2841, 1739, 1708, 1661, 1620, 1600, 1513/cm.
    [α]D = +60,6° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-115
    [α]D = +59,7° (MeOH, c = 0,99, 24°C).
    Nr. 2a-116
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 2,39 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,33–5,51 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 und 7,62 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3439, 3028, 3012, 2937, 2871, 2841, 1739, 1708, 1661, 1620, 1600, 1513/cm.
    [α]D = +59,7° (MeOH, c = 0,99, 24°C).
    Nr. 2a-117
    [α]D = +56,7° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-118
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,44 (14H, m), 4,23 (1H, m), 5,34–5,51 (2H, m), 6,02 (2H, s), 6,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 1,2 und 7,8 Hz), 7,22–7,25 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3453, 3031, 3020, 3012, 2924, 2870, 1740, 1708, 1650, 1619, 1605, 1519, 1504, 1480/cm.
    [α]D = +57,2° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2a-119
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,07 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,44 (14H, m), 2,32 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,37–5,52 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,66 (1H, m).
    IR (CHCl3): 3443, 3028, 3012, 2925, 2870, 1766, 1747, 1709, 1657, 1607, 1516, 1479/cm.
    [α]D = +53,2° (MeOH, c = 0,99, 21°C).
    Nr. 2a-120
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,44 (14H, m), 4,30 (1H, m), 5,35–5,52 (2H, m), 6,42 (1H, d, 8,7 Hz), 6,85 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 1,2 und 8,4 Hz), 7,27 (1H, m), 7,39 (1H, m).
    IR (CHCl3): 3463, 3033, 3021, 3014, 2992, 2924, 2870, 1708, 1643, 1597, 1523, 1488/cm.
    [α]D = +46,3° (MeOH, c = 1,01, 21°C).
    Nr. 2a-121
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,47–2,47 (14H, m), 3,95 (3H, s), 4,31 (1H, m), 5,32–5,50 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 0,9 und 8,4 Hz), 7,09 (1H, ddd, J = 0,9, 7,7 und 8,4 Hz), 7,45 (1H, m), 8,19 (1H, dd, J = 2,1 und 8,1 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3400, 3078, 3028, 3020, 3007, 2924, 2870, 2842, 1736, 1708, 1640, 1600, 1536, 1483, 1470/cm.
    [α]D = +38,1° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2a-122
    [α]D = +42,3° (MeOH, c = 0,99, 23°C).
    Nr. 2a-123
    [α]D = +38,7° (MeOH, c = 1,00, 21°C).
    Nr. 2a-124
    [α]D = +45,0° (MeOH, c = 1,01, 21°C).
    Schmp. 119,0–120,0°C.
    Nr. 2a-125
    [α]D = +49,8° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-126
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,47 (14H, m), 4,26 (1H, m), 5,34–5,50 (2H, m), 6,22 (1H, d, 8,7 Hz), 7,55–7,61 (4H, m).
    IR (CHCl3): 3400, 3078, 3028, 3020, 3007, 2924, 2870, 2842, 1736, 1708, 1640, 1600, 1536, 1483, 1470/cm.
    [α]D = +63,0° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-127
    CDCl3 300 MHz
    0,91 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,20 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,42 (14H, m), 4,23 (1H, m), 5,31–5,51 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,22–7,27 (2H, m), 7,33–7,40 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 9,0, Hz), 8,30 und 8,48 (jeweils 1H, jeweils s).
    IR (CHCl3): 3452, 3028, 3022, 3015, 2925, 2870, 1708, 1654, 1590, 1514, 1478/cm.
    [α]D = +59,5° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-128
    d6-DMSO 300 MHz
    0,84 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,06 und 1,19 (jeweils 3H, jeweils s), 1,37–2,37 (14H, m), 3,79 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,08 (1H, d, 8,7 Hz), 6,85–6,90 (1H, m), 7,18–7,23 (2H, m), 7,35–7,38 (2H, m), 8,42 (1H, s), 12,00 (1H, s).
    IR (Nujol): 3395, 3345, 2925, 2866, 2623, 2506, 1697, 1658, 1638, 1597, 1557/cm.
    [α]D = +26,0° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Schmp. 164,0–166,0°C.
    Nr. 2a-129
    CDCl3 300 MHz
    1,01 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,17 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,52 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,36–5,57 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51–7,60 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 1,8 und 8,6 Hz), 7,85–7,96 (3H, m), 8,24 (1H, br).
    IR (CHCl3): 3451, 3060, 3028, 3010, 2925, 2870, 1708, 1652, 1629, 1600, 1517, 1502/cm.
    [α]D = +68,6° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-130
    CDCl3 300 MHz
    1,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,04 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,52 (14H, m), 4,41 (1H, m), 5,41–5,58 (2H, m), 6,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43–7,59 (4H, m), 7,85–7,92 (2H, m), 8,27 (1H, dd, J = 1,8 und 7,2 Hz).
    IR (CHCl3): 3436, 3032, 3010, 2924, 2870, 2664, 1708, 1652, 1512, 1498/cm.
    [α]D = +93,9° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Schmp. 94,0–96,0°C.
    Nr. 2a-131
    [α]D = +50,2° (MeOH, c = 0,95, 21°C).
    Nr. 2a-132
    [α]D = +10,9° (MeOH, c = 0,92, 21°C).
    Nr. 2a-133
    [α]D = +60,4° (MeOH, c = 1,00, 21°C).
    Nr. 2a-134
    [α]D = +38,5° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-135
    [α]D = +52,5° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Schmp. 180,0–182,0°C.
    Nr. 2a-136
    [α]D = +35,3° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Schmp. 79,0–80,0°C.
    Nr. 2a-137
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,52–2,44 (14H, m), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,26 (1H, m), 5,33–5,50 (2H, m), 6,19 (1H, d, 8,7 Hz), 6,88–7,00 (6H, m), 7,65–7,68 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3455, 3031, 3024, 3014, 2988, 2925, 2870, 1741, 1708, 1649, 1602, 1521, 1504, 1490/cm.
    [α]D = +52,0° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-138
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,35 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,53–2,46 (14H, m), 4,25 (1H, m), 4,51 (1H, m), 5,33–5,50 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,87–6,99 (6H, m), 7,65–7,68 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3454, 3031, 3014, 2980, 2925, 2870, 1741, 1708, 1649, 1602, 1522, 1490/cm.
    [α]D = +50,0° (MeOH, c = 1,05, 22°C).
    Nr. 2a-139
    CDCl3 300 MHz
    1,00 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,16 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,59–2,52 (14H, m), 4,31 (1H, m), 5,40–5,53 (2H, m), 6,36 (1H, d, 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 0,6 und 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3449, 3243, 3029, 3022, 3013, 2925, 2871, 1707, 1631, 1542, 1505/cm.
    [α]D = +63,4° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Schmp. 178,0–179,0°C.
    Nr. 2a-140
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,18 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,57–2,50 (14H, m), 4,35 (1H, m), 5,32–5,55 (2H, m), 6,42 (1H, d, 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21–7,24 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,20 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3465, 3010, 2924, 1739, 1604, 1546, 1504/cm.
    [α]D = +39,4° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Schmp. 167,0–168,0°C.
    Nr. 2a-141
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,44 (14H, m), 3,84 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,34–5,52 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 und 7,47 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz), 6,98 und 7,14 (jeweils 1H, jeweils d, J = 16,5 Hz), 7,54 und 7,70 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3025, 3015, 2925, 2870, 2839, 1740, 1708, 1649, 1602, 1510, 1493, 1470/cm.
    [α]D = +73,4° (MeOH, c = 1,02, 22°C).
    Schmp. 155,0–157,0°C.
    Nr. 2a-142
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,45 (14H, m), 3,79 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,34–5,50 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,49 und 6,62 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,3 Hz), 6,77 und 7,16 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz), 7,32 und 7,59 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3025, 3014, 2925, 2870, 2839, 1739, 1708, 1649, 1606, 1510, 1494/cm.
    [α]D = +60,7° (MeOH, c = 0,99, 22°C).
    Nr. 2a-143
    [α]D = +57,3° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-144
    [α]D = +12,2° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Schmp. 114,0–116,0°C.
    Nr. 2a-145
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,44 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,33–5,49 (2H, m), 6,37 (1H, d, 8,7 Hz), 7,45–7,47 (3H, m), 7,62–7,66 (2H, m), 7,69 und 7,80 (jeweils 2H, jeweils d, J = 7,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3449, 3058, 3027, 3012, 2925, 2870, 1708, 1655, 1513, 1481, 1043/cm.
    [α]D = +61,0° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-146
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,09 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,41 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,33–5,49 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49–7,61 (3H, m), 7,91–7,92 (2H, m), 7,82 und 7,97 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3447, 3029, 3023, 3015, 2925, 2870, 1708, 1660, 1514, 1484, 1321, 1161/cm.
    [α]D = +62,0° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-147
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 2,51 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,34–5,51 (2H, m), 6,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 und 7,64 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3027, 3015, 2925, 2870, 2665, 1708, 1648, 1596, 1516, 1484/cm.
    [α]D = +67,7° (MeOH, c = 0,82, 22°C).
    Nr. 2a-148
    [α]D = +72,5° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-149
    [α]D = +67,8° (MeOH, c = 0,98, 25°C).
    Nr. 2a-150
    CDCl3 300 MHz
    0,94 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,22 (1H, m), 5,36–5,55 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,90 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3443, 3374, 3091, 3024, 3012, 2925, 2871, 1709, 1652, 1525, 1494/cm.
    [α]D = +58,1° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Schmp. 120,0–122,0°C.
    Nr. 2a-151
    [α]D = +40,6° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-152
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,10 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 2,71 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,37–5,51 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,73 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3463, 3435, 3087, 3025, 3014, 2925, 2870, 1708, 1649, 1523, 1503/cm.
    [α]D = +54,1° (MeOH, c = 1,02, 22°C).
    Nr. 2a-153
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,50 (14H, m), 2,50 (3H, s), 4,26 (1H, m), 5,36–5,51 (2H, m), 6,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3469, 3431, 3025, 3013, 2925, 2871, 2664, 1708, 1639, 1544, 1505/cm.
    [α]D = +35,8° (MeOH, c = 1,03, 22°C).
    Nr. 2a-154
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,10 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 2,51 (3H, d, J = 1,2 Hz), 4,26 (1H, m), 5,34–5,50 (2H, m), 6,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 5,1 und 3,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,6 Hz).
    IR (CHCl3): 3450, 3431, 3026, 3011, 2925, 2869, 1739, 1708, 1639, 1547, 1508/cm.
    [α]D = +50,5° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-155
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,19 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,48 (14H, m), 4,31 (1H, m), 5,36–5,51 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,51 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3436, 3029, 3024, 3015, 2925, 2871, 2670, 1708, 1659, 1598, 1510/cm.
    [α]D = +69,1° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-156
    CDCl3:CD3OD = 10:1, 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,11 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,56–2,58 (14H, m), 4,22 (1H, m), 5,35–5,59 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,12 (1H, s).
    IR (KBr): 3422, 3115, 2985, 2922, 2869, 2609, 1708, 1636, 1578, 1529, 1470/cm.
    [α]D = +62,8° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-157
    [α]D = +40,0° (MeOH, c = 0,95, 22°C).
    Nr. 2a-158
    CDCl3 300 MHz
    1,00 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,17 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,50 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,36–5,52 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,30 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3410, 3122, 3030, 3012, 2925, 2871, 2668, 1709, 1667, 1538, 1466/cm.
    [α]D = +44,9° (MeOH, c = 0,99, 22°C).
    Nr. 2a-159
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,43 (14H, m), 3,03 (6H, s), 4,23 (1H, m), 5,32–5,51 (2H, m), 6,16 (1H, d, 8,7 Hz), 6,87 und 7,63 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3457, 3028, 3006, 2924, 2870, 2654, 1739, 1709, 1637, 1608, 1608, 1534, 1501/cm.
    [α]D = +64,8° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-160
    d6-DMSO 300 MHz
    0,83 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,02 und 1,19 (jeweils 3H, jeweils s), 1,38–1,61 (3H, m), 1,90–2,32 (11H, m), 3,90 (1H, m), 5,41–5,44 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 0,9 und 7,2 Hz), 7,45–7,60 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 0,9 und 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 6,9 Hz), 12,40 (1H, s).
    IR (Nujol): 3315, 2924, 2856, 2656, 2535, 1737, 1703, 1637, 1598, 1581, 1541/cm.
    [α]D = +78,5° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Schmp. 161,0–162,0°C.
    Nr. 2a-161
    [α]D = +65,3° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-162
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,45 (14H, m), 4,30 (1H, m), 5,36–5,51 (2H, m), 6,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 und 8,28 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3448, 3029, 3016, 2925, 2870, 1708, 1664, 1602, 1527, 1484, 1347/cm.
    [α]D = +72,7° (MeOH, c = 1,02, 22°C).
    Nr. 2a-163
    CDCl3 300 MHz.
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,51 (14H, m), 4,26 (1H, m), 5,36–5,57 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 4,8 und 8,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,00 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3448, 3026, 3013, 2925, 2870, 2534, 1709, 1658, 1590, 1515, 1471/cm.
    [α]D = +71,3° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2a-164
    [α]D = +40,8° (MeOH, c = 0,98, 22°C).
    Nr. 2a-165
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,11 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,52 (14H, m), 4,24 (1H, m), 5,37–5,57 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 und 8,63 (jeweils 2H, jeweils d, J = 6,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3447, 3346, 3028, 3016, 2925, 2870, 2538, 1941, 1708, 1662, 1556, 1516/cm.
    [α]D = +75,4° (MeOH, c = 1,01, 22°c).
    Nr. 2a-166
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,44 (14H, m), 2,95 (6H, s), 4,25 (1H, m), 5,33–5,50 (2H, m), 6,19 (1H, d, 8,7 Hz), 6,77 und 6,97 (jeweils 2H, jeweils d, J = 8,4 Hz), 6,94 und 7,65 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3453, 3024, 3016, 2924, 2871, 2806, 1739, 1708, 1647, 1612, 1604, 1515, 1490/cm.
    [α]D = +53,1° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Schmp. 104,0–105,5°C.
    Nr. 2a-167
    CDCl3 300 MHz
    1,01 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,19 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,56–2,53 (14H, m), 4,37 (1H, m), 5,35–5,55 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61–7,71 (2H, m), 7,79 (2H, s), 7,89–7,97 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2, 1 Hz), 8,66–8,73 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3450, 3024, 3014, 2925, 2870, 2667, 1707, 1650, 1531, 1509/cm.
    [α]D = +70,5° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2a-168
    CDCl3 300 MHz
    1,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,20 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,56–2,50 (14H, m), 4,38 (1H, m), 5,36–5,56 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61–7,93 (7H, m), 8,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,15 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3517, 3451, 3060, 3028, 3011, 2925, 2870, 2664, 1709, 1651, 1519, 1498/cm.
    [α]D = +54,4° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-169
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,09 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,44 (14H, m), 3,85 (3H, s), 4,24 (1H, m), 5,32–5,48 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 und 7,45 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz), 7,11 und 7,45 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz).
    IR (CHCl3): 3516, 3453, 3029, 3009, 2925, 2870, 2840, 2665, 1708, 1650, 1593, 1515, 1493, 1482/cm.
    [α]D = +57,8° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-170
    CDCl3 300 MHz
    0,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,15 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,28 (1H, m), 5,33–5,54 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,38–7,44 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,81–7,86 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3517, 3448, 3427, 3024, 3013, 2925, 2870, 2669, 1708, 1650, 1562, 1535, 1500/cm.
    [α]D = +61,6° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-171
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz, 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,42 (14H, m), 2,48 (3H, s), 4,21 (1H, m), 5,31–5,52 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 und 7,59 (jeweils 1H, jeweils d, J = 1,2 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3113, 3028, 3007, 2925, 2870, 2669, 1708, 1645, 1554, 1509/cm.
    [α]D = +52,4° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-172
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,09 und 1,28 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,40 (14H, m), 2,69 (3H, s), 4,24 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 5,96 (1H, d, 8,7 Hz), 7,03 und 7,07 (jeweils 1H, jeweils d, J = 5,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3451, 3031, 3013, 2925, 2870, 2666, 1708, 1647, 1542, 1497/cm.
    [α]D = +51,2° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-173
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,45 (14H, m), 4,22 (1H, m), 5,35–5,49 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26
    und 7,75 (jeweils 1H, jeweils d, J = 1,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3451, 3011, 3029, 3011, 2925, 2870, 1708, 1652, 1538, 1500/cm.
    [α]D = +50,6° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-174
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,13 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,50 (14H, m), 4,29 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 und 8,16 (jeweils 1H, jeweils d, J = 3,9 Hz).
    IR (CHCl3): 3417, 3115, 3023, 3014, 2925, 2870, 1708, 1645, 1530/cm.
    [α]D = +48,8° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2a-175
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,52 (14H, m), 2,52 (3H, s), 4,29 (1H, m), 5,34–5,51 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 und 7,52 (jeweils 1H, jeweils d, J = 5,4 Hz).
    IR (CHCl3): 3329, 3093, 3023, 3015, 2924, 2871, 1708, 1640, 1526/cm.
    [α]D = +45,0° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-176
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,09 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 2,40 (3H, d, J = 0,9 Hz), 4,24 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,05 (1H, d, 8,7 Hz), 6,95 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 3,3 Hz).
    IR (CHCl3): 3517, 3444, 3103, 3024, 3013, 2926, 2870, 1739, 1748, 1649, 1636, 1507/cm.
    [α]D = +54,8° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Schmp. 97,0–99,0°C.
    Nr. 2a-177
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,45 (14H, m), 3,93 (3H, s), 4,27 (1H, m), 5,34–5,50 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,80 (1H, d, 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,3 Hz).
    IR (CHCl3): 3395, 3121, 3031, 3019, 3012, 2925, 2871, 1739, 1709, 1640, 1557, 1533/cm.
    [α]D = +22,8° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Schmp. 109,0–112,0°C.
    Nr. 2a-178
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,10 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,45 (14H, m), 4,24 (1H, m), 5,35–5,50 (2H, m), 6,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17–7,31 (6H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3510, 3451, 3062, 3031, 3022, 3011, 2925, 2870, 2662, 1708, 1651, 1582, 1535, 1497, 1477/cm.
    [α]D = +47,9° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-179
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,48 (14H, m), 4,30 (1H, m), 5,36–5,52 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,26 und 7,37 (jeweils 1H, jeweils d, J = 6,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3509, 3429, 3115, 3094, 3025, 3014, 2925, 2871, 2666, 1708, 1649, 1529, 1510/cm.
    [α]D = +51,0° (MeOH, c = 1,02, 25°C).
    Nr. 2a-180
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 3,89 (3H, s), 4,21 (1H, m), 5,35–5,50 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,46 und 7,04 (jeweils 1H, jeweils d, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3516, 3450, 3114, 3031, 3010, 2925, 2871, 1708, 1648, 1546, 1511, 1477/cm.
    [α]D = +49,1° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-181
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,14 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,48 (14H, m), 2,42 (3H, s), 4,31 (1H, m), 5,34–5,52 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,27 und 8,17 (jeweils 1H, jeweils d, J = 3,3 Hz).
    IR (CHCl3): 3510, 3301, 3112, 3023, 3007, 2924, 2871, 2663, 1708, 1636, 1534/cm.
    [α]D = +41,0° (MeOH, c = 0,96, 25°C).
    Nr. 2a-182
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,46 (14H, m), 2,51 (3H, s), 4,21 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 und 7,78 (jeweils 1H, jeweils d, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3509, 3450, 3109, 3024, 3012, 2925, 2870, 2666, 1708, 1650, 1535, 1498, 1471/cm.
    [α]D = +52,9° (MeOH, c = 0,95, 25°C).
    Nr. 2a-183
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,12 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,46 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,33–5,51 (2H, m), 6,17 (1H, d, 8,7 Hz), 7,01–7,05 (3H, m), 7,14 und 7,62 (jeweils 2H, jeweils d, 8,7 Hz), 7,27–7,34 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3428, 3026, 3015, 2925, 2870, 2666, 1739, 1708, 1643, 1613, 1594, 1526, 1499/cm.
    [α]D = +64,8° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2a-184
    CDCl3 300 MHz
    1,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,18 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,50 (14H, m), 4,35 (1H, m), 5,35–5,55 (2H, m), 6,42 (1H, d, 8,7 Hz), 7,46–7,52 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,8 und 8,4 Hz), 7,83–7,89 (2H, m), 8,21 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 1,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3451, 3031, 3014, 2925, 2870, 2660, 1739, 1708, 1650, 1604, 1513, 1463/cm.
    [α]D = +58,3° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-185
    CDCl3 300 MHz
    1,00 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,18 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,50 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,35–5,54 (2H, m), 6,36 (1H, d, 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,50 (1H, m), 7,57–7,59 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J = 1,8 und 8,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3451, 3030, 3020, 2870, 2665, 1708, 1652, 1632, 1603, 1586, 1514, 1469, 1448/cm.
    [α]D = +59,4° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-186
    CDCl3 300 MHz
    1,00 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,17 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,50 (14H, m), 4,33 (1H, m), 5,35–5,54 (2H, m), 6,37 (1H, d, 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 1,2 und 8,4 Hz), 7,97 (3H, m).
    IR (CHCl3): 3451, 3030, 3014, 2924, 2870, 2671, 1739, 1708, 1652, 1577, 1517, 1488, 1471/cm.
    [α]D = +72,2° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-187
    CDCl3 300 MHz
    1,00 (1H, d, J = 9,8 Hz), 1,18 und 1,25 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,53 (14H, m), 4,07 (3H, s), 4,37 (1H, m), 5,30–5,54 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,47 (1H, s), 7,47–7,60 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,43 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 9,0 Hz).
    IR (CHCl3): 3397, 3074, 3027, 3020, 3009, 2924, 1738, 1708, 1647, 1633, 1534, 1465, 1453/cm.
    [α]D = +43,7° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-188
    CDCl3 300 MHz
    0,97 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,50 (14H, m), 4,23 (1H, m), 5,37–5,50 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,20 (1H, m), 6,51 (1H, m), 6,97 (1H, m), 10,81 (1H, br).
    IR (CHCl3): 3450, 3236, 3112, 3029, 3015, 2925, 2871, 2645, 1701, 1616, 1558, 1516/cm.
    [α]D = +50,6° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-189
    CDCl3 300 MHz
    0,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,11 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,46 (14H, m), 3,93 (3H, s), 4,18 (1H, m), 5,35–5,52 (2H, m), 6,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,09 (1H, m), 6,48 (1H, m), 6,73 (1H, m).
    IR (CHCl3): 3452, 3102, 3028, 3007, 2925, 2871, 2666, 1739, 1708, 1650, 1536, 1499, 1471/cm.
    [α]D = +49,8° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Schmp. 101,5–103,5°C.
    Nr. 2a-190
    CDCl3 300 MHz
    0,94 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,47 (14H, m), 4,23 (1H, m), 5,33–5,52 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,34 (1H, m), 6,75 (1H, m), 6,36 (1H, m), 9,71 (1H, br).
    IR (CHCl3): 3470, 3215, 3030, 3020, 3010, 2925, 2871, 2664, 1709, 1613, 1564, 1510/cm.
    [α]D = +43,3° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-191
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,44 (14H, m), 3,66 (3H, s), 4,20 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 5,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 1,8 und 2,7 Hz), 6,56 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,19 (1H, t, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3452, 3031, 3018, 3006, 2925, 2871, 2662, 1736, 1710, 1634, 1609, 1556, 1498/cm.
    [α]D = +43,1° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-192
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,11 und 1,21 (jeweils 3H, jeweils s), 1,43 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,54–2,44 (14H, m), 3,93 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,21 (1H, m), 5,33–5,51 (2H, m), 5,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 1,8 und 2,7 Hz), 6,62 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,26 (1H, t, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3630, 3452, 3032, 3018, 3006, 2925, 2871, 2661, 1735, 1710, 1633, 1610, 1555, 1497/cm.
    [α]D = +40,1° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-193
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,10 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,53–2,49 (14H, m), 2,58 (3H, s), 4,21 (1H, m), 5,35–5,54 (2H, m), 6,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 1,8 und 3,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 3,6 Hz), 7,94 (1H, t, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3516, 3450, 3410, 3152, 3027, 3015, 2925, 2871, 2670, 1732, 1648, 1574, 1509/cm.
    [α]D = +45,0° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-194
    CDCl3 300 MHz
    0,99 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,24 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,53 (14H, m), 4,34 (1H, m), 5,33–5,57 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35–7,50 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,86 (1H, m), 8,31 (1H, m).
    IR (CHCl3): 3443, 3067, 3013, 2925, 2870, 2665, 1708, 1651, 1515, 1493/cm.
    [α]D = +55,7° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-195
    CDCl3 300 MHz
    1,01 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,06 und 1,26 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,64 (14H, m), 2,68 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,36–5,61 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,30–7,42 (2H, m), 7,73–7,86 (2H, m).
    IR (CHCl3): 3510, 3434, 3062, 3029, 3014, 2924, 2871, 2669, 1708, 1650, 1563, 1539, 1500/cm.
    [α]D = +72,4° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Schmp. 111,0–112,0°C.
    Nr. 2a-196
    CDCl3 300 MHz
    0,42 und 1,04 (jeweils 3H, jeweils s), 0,80 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,11–2,48 (14H, m), 2,24 (3H, s), 4,02 (1H, m), 5,23–5,44 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,27–7,31 (2H, m), 7,42–7,48 (3H, m), 7,93 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3419, 3114, 3025, 3006, 2924, 2871, 2662, 1737, 1709, 1636, 1540, 1519/cm.
    [α]D = +43,7° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-197
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,09 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,54–2,46 (18H, m), 2,77 (4H, br), 4,21 (1H, m), 5,32–5,54 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, s).
    IR (CHCl3): 3445, 3101, 3024, 3014, 2928, 2865, 2661, 1739, 1708, 1646, 1550, 1507/cm.
    [α]D = +51,9° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-198
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,50–2,44 (14H, m), 4,24 (1H, m), 4,42 (2H, s), 5,35–5,49 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 1,5 und 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60–7,63 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 1,8 und 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 1,5 und 8,1 Hz).
    IR (CHCl3): 3448, 3030, 3012, 2925, 2870, 1739, 1708, 1671, 1588, 1559, 1514, 1472/cm.
    [α]D = +56,9° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2a-199
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,11 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,46 (14H, m), 3,40 (1H, m), 3,76 (1H, m), 4,24 (1H, m), 5,33–5,51 (3H, m), 6,25 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,24–7,33 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,52–7,60 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 1,8 und 4, 5 Hz).
    IR (CHCl3): 3583, 3447, 3062, 3028, 3013, 2924, 2871, 2663, 1708, 1651, 1600, 1557, 1514, 1471/cm.
    [α]D = +54,8° (MeOH, c = 1,00, 23°C).
    Nr. 2a-200
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,12 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,51–2,46 (14H, m), 4,25 (1H, m), 5,34–5,51 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 und 7,10 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,3 Hz), 7,23–7,33 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,64 (1H, dd, J = 1,8 und 7,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3450, 3060, 3025, 3014, 2925, 2871, 2662, 1708, 1653, 1596, 1542, 1513, 1473/cm.
    [α]D = +62,5° (MeOH, c = 1,00, 24°C).
    Nr. 2a-201
    CDCl3 300 MHz
    0,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,15 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,55–2,60 (14H, m), 4,26 (1H, m), 5,35–5,63 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,34 und 7,40 (jeweils 1H, jeweils d, J = 12,9 Hz), 7,62–7,73 (4H, m), 8,25–8,30 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3443, 3389, 3297, 3061, 3030, 3016, 2925, 2870, 1726, 1708, 1652, 1603, 1521, 1483, 1472, 1309/cm.
    [α]D = +61,1° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2a-202
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 1,09 und 1,22 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,43 (14H, m), 2,63 (3H, s), 4,25 (1H, m), 5,33–5,49 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 und 7,58 (jeweils 2H, jeweils d, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, m), 7,30–7,32 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz).
    IR (CHCl3): 3511, 3453, 3062, 3032, 3014, 2925, 2870, 1739, 1708, 1650, 1595, 1556, 1516, 1482, 1471/cm.
    [α]D = +60,2° (MeOH, c = 1,01, 25°C).
    Nr. 2a-203
    CDCl3 300 MHz
    0,96 (1H, d, J = 10,5 Hz), 1,09 und 1,23 (jeweils 3H, jeweils s), 1,52–2,43 (14H, m), 4,23 (1H, m), 5,35–5,51 (2H, m), 5,93 (1H, d, 8,7 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 0,9 und 1,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 0,9 und 1,8 Hz).
    IR (CHCl3): 3517, 3450, 3134, 3031, 3008, 2925, 2870, 2667, 1708, 1656, 1588, 1570, 1514/cm.
    [α]D = +46,7° (MeOH, c = 0,92, 25°C).
    Nr. 2b-1
    [α]D = +25,6° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2b-2
    [α]D = +38,9° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
    Nr. 2c-1
    [α]D = +60,5° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2c-2
    [α]D = +55,8° (MeOH, c = 0,92, 22°C).
    Nr. 2c-3
    [α]D = +54,7° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2d-1
    [α]D = –6,2° (MeOH, c = 1,00, 21°C).
    Nr. 2d-2
    [α]D = +15,8° (MeOH, c = 0,34, 22°C).
    Nr. 2d-3
    [α]D = +31,6° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2e-1
    [α]D = –9,4° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2e-2
    [α]D = –1,8° (MeOH, c = 1,02, 23°C).
    Nr. 2e-3
    [α]D = –6,7° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2f-1
    [α]D = +6,8° (MeOH, c = 1,01, 23°C).
    Nr. 2f-2
    [α]D = –2,6° (MeOH, c = 1,00, 22°C).
    Nr. 2f-3
    [α]D = –3,5° (MeOH, c = 1,01, 22°C).
    Nr. 2g-1
    [α]D = +54,6° (MeOH, c = 1,01, 24°C).
  • Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen wurden für eine in vivo und in vitro Aktivität gemäß dem Verfahren, das in den nachstehenden experimentellen Beispielen gezeigt wird, getestet.
  • Experiment 1 Bindung zum PGD2-Rezeptor
  • Material und Verfahren
  • (1) Herstellung einer menschlichen Plättchenmembranfraktion
  • Eine Blutprobe von Venen gesunder Freiwilliger (männliche und weibliche Erwachsene) wurde unter Verwendung einer Plastikspritze, die 3,8% Natriumcitrat enthielt, erhalten, in ein Plastik-Teströhrchen gegeben und sachte durch Inversion gemischt. Die Probe wurde dann bei 1800 U/min. 10 min. bei Raumtemperatur zentrifugiert, und der Überstand, der PRP (Plättchen-reiches Plasma) enthielt, wurde gesammelt. Das PRP wurde bei 2300 U/min. 22 min. bei Raumtemperatur rezentrifugiert, um die Plättchen zu erhalten. Die Plättchen wurden unter Verwendung eines Homogenisators (Ultra-Turrax) homogenisiert, gefolgt von einem 3-maligen Zentrifugieren bei 20.000 U/min. für 10 min. bei 4°C, um eine Plättchenmembranfraktion zu erhalten. Nach der Proteinbestimmung wurde die Membranfraktion auf 2 mg/ml eingestellt und in einem Eisschrank bei –80°C bis zur Verwendung konserviert.
  • (2) Bindung zu dem PGD2-Rezeptor
  • Zu einer Bindungsreaktions-Lösung (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2) (0,2 ml) wurden eine menschliche Plättchenmembranfraktion (0,1 mg) und 5 nM [3H]PGD2 (115 Ci/mmol) gegeben und bei 4°C für 90 min. umgesetzt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch durch ein Glasfaser-Filterpapier filtriert, mehrere Male mit gekühlter Kochsalzlösung gewaschen und eine Messung der auf dem Filterpapier zurückgehaltenen Radioaktivität durchgeführt. Die spezifische Bindung wurde durch Subtraktion der nicht spezifischen Bindung (der Bindung in Gegenwart von 10 μM PGD2) von der Gesamtbindung berechnet. Die Bindungsinhibitoraktivität jeder Verbindung wurde als Konzentration, die für 50% Inhibition (IC50) benötigt wird, ausgedrückt, welche durch Darstellen einer Substitutionskurve durch grafische Darstellung des Bindungsverhältnisses (Bindungsanteils) (%) in Gegenwart jeder Verbindung bestimmt wurde, wobei das Bindungsverhältnis (der Bindungsanteil) in Abwesenheit einer Testverbindung 100% beträgt. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 01040001
  • Experiment 2 Evaluierung der antagonistischen Aktivität gegenüber dem PGD2-Rezeptor unter Verwendung menschlicher Blutplättchen
  • Periphäres Blut wurde von einem gesunden Freiwilligen unter Verwendung einer Spritze erhalten, in welche zuvor 1/9 des Spritzenvolumens einer Zitronensäure/Dextroselösung gegeben worden war. Die Spritze wurde für 10 min. einem Zentrifugieren bei 180 g unterworfen, um den Überstand (PRP: Plättchen-reiches Plasma) zu erhalten. Das resultierende RRP wurde dreimal mit einem Waschpuffer gewaschen, und die Anzahl der Plättchen wurde mit einem Mikrozellzähler gezählt. Eine Suspension, eingestellt, um Plättchen mit einer Endkonzentration von 5 × 108/ml zu enthalten, wurde auf 37°C erwärmt, und dann für 5 min. der Vorbehandlung mit 3-Isobutyl-1-methylxanthin (0,5 mM) unterworfen. Zu der Suspension wurde eine auf verschiedene Konzentrationen verdünnte Testverbindung gegeben. Zehn Minuten später wurde die Umsetzung durch die Zugabe von 0,1–2,0 μM PGD2 induziert und 15 Minuten später durch die Zugabe von HCl gestoppt. Die Plättchen wurden mit einem Ultraschall-Homogenisator zerstört. Nach dem Zentrifugieren wurde das cAMP in dem Überstand durch Radioassay bestimmt. PGD2-Rezeptorantagonismus eines Arzneistoffs wurde wie folgt ausgewertet. Die Inhibitionsrate hinsichtlich cAMP, die durch die Zugabe von PGD2 zunimmt, wurde bei einer einzelnen Konzentration bestimmt, und dann wurde die Konzentration des Arzneistoffs, der für 50% Inhibition (IC50) benötigt wurde, berechnet. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
  • Figure 01050001
  • Experiment 3 Experiment unter Verwendung des Nasenokklusionsmodells
  • Das zur Messung des Widerstands in der Nasenhöhle verwendete Verfahren und die Bewertung der anti-Nasenokklusion unter Verwendung eines Meerschweinchens werden nachstehend beschrieben.
  • Eine 1%-ige Ovalbuminlösung (OVA) wurde mit einem Ultraschall-Vernebler behandelt, um ein Aerosol zu erhalten. Ein männliches Hartley-Meerschweinchen wurde durch zweimaliges Inhalieren des Aerosols für 10 min. in einwöchigen Interwallen sensibilisiert. Sieben Tage nach der Sensibilisierung wurde das Meerschweinchen einem Antigen ausgesetzt, um die Reaktion zu initiieren. Dann wurde die Luftröhre unter Anästhesie mit Pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) eingeschnitten, und Kanülen wurden in die Luftröhre an den Lungen- und Nasenhöhlenseiten insertiert. Die Röhre, die an der Lungenseite insertiert war, wurde mit einem künstlichen Beatmungsgerät verbunden, das 4 ml Luft 60-mal/min. lieferte. Nach Blockierung der spontanen Atmung eines Meerschweinchens mit Garamin (2 mg/kg, i.v.) wurde mit einem künstlichen Beatmungsgerät mit der Frequenz von 70-mal/min. und der Flussrate von 4 ml Luft/Zeit Luft der Schnauzenseite zugeführt, und der für die Sauerstoffsättigung benötigte Atmosphärendruck wurde unter Verwendung eines an der Zweigstelle eingebauten Messwandlers gemessen. Die Messung wurde als ein Parameter des Widerstands in der Nasenhöhle verwendet. Das Einwirken eines Antigens wurde durch Aerosolerzeugung aus einer 3% OVA-Lösung für 3 min. zwischen dem Beatmungsgerät und der Nasenhöhlenkanüle durchgeführt. Der Testarzneistoff wurde 10 min. vor dem Einwirken des Antigens intravenös injiziert. Der Widerstand in der Nase wurde zwischen 0 bis 30 min. kontinuierlich gemessen, und die Wirkung wurde als Inhibitionsrate zu der, die für das Vehikel erhalten wurde, unter Verwendung der AUC für 30 min. (auf der vertikalen Achse: Widerstand in der Nasenhöhle (cm H2O) und auf der horizontalen Achse: Zeit (0–30 min)) als eine Indikation ausgedrückt. Das Ergebnis wird nachstehend gezeigt.
  • Figure 01060001
  • Formulierung 1 Herstellung der Tabletten
  • Die Tabletten, wobei jede 40 mg des Wirkstoffs enthielt, wurden auf herkömmliche Weise hergestellt.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (Ib):
    Figure 01070001
    steht, wobei A Alkylen ist, das gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder Phenylen unterbrochen sein kann, eine Oxogruppe enthält und/oder eine ungesättigte Bindung aufweist; B Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist; R für COOR1, CH2OR2 oder CON(R3)R4 steht; R1 Wasserstoff oder Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder Alkyl ist; R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkylsulfonyl sind; X1 eine Einfachbindung, Phenylen, Naphthylen, Thiophendiyl, Indoldiyl oder Oxazoldiyl ist; X2 eine Einfachbindung, -N=N-, -N=CH-, -CH=N-, -CH=N-N-, -CH=N-O-, -C=NNHCSNH-, -C=NNHCONH-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -C(Cl)=C(Cl)-, -(CH2)n-, Ethinylen, -N(R5)-, -N(R51)CO-, -N(R52)SO2-, -N(R53)CON(R54)-, -CON(R55)-, -SO2N(R56)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, Oxadiazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Tetrazoldiyl ist; X3 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, ein heterocyclischer Rest, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Thiazolinylidenmethyl, Thiazolidinylidenmethyl, -CH=NR6 oder -N=C(R7)R8 ist; R5, R51, R52, R53, R54, R55 und R56 jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind; R6 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, Ureido oder Thioureido ist; R7 und R8 jeweils unabhängig Alkyl, Alkoxy oder Aryl sind; und n gleich 1 oder 2 ist; wobei ein cyclischer Substituent 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Nitro, Alkoxy, Sulfamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, Acyl, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkinyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Mesyloxy, Cyano, Alkenyloxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, -N=PPh3, Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Phenyl und Alkylendioxy oder deren Salzen oder Hydraten davon, aufweisen kann; mit der Maßgabe, dass die Verbindungen (a), wobei X1 und X2 Einfachbindungen sind und X3 Phenyl ist; (b), wobei X1 eine Einfachbindung ist, X2 für -O- steht und X3 Benzyl ist;
    Figure 01080001
    ausgenommen sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ein Salz oder Hydrat davon, wobei
    Figure 01090001
    steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, ein Salz oder Hydrat davon, wobei R für COOR1 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, ein Salz oder Hydrat davon, wobei X1 Phenylen oder Thiophendiyl ist, X2 eine Einfachbindung, -N=N-, -CH=CH-, Ethinylen, -O-, -S-, -CO-, -CON(R55)-, -N(R51)CO- ist und X3 Phenyl oder Thienyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ein Salz oder Hydrat davon, wobei
    Figure 01090002
    steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, ein Salz oder Hydrat davon, wobei B Wasserstoff ist, X1 und X2 beide eine Einfachbindung sind, X3 Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Dibenzofuryl, Dibenzothienyl, Chinolyl oder Indolyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, ein Salz oder Hydrat davon, wobei X1 Phenylen, Thiophendiyl, Indoldiyl oder Oxazoldiyl ist, X2 eine Einfachbindung, -N=N-, -CH=CH-, Ethinylen, -S- oder -O- ist und X3 Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist.
  8. Verbindung der nachstehenden Formel (Ib), zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die eine Fehlfunktion der Mastzellen einschließen, trachealer Kontraktion, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Verletzungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion, Nasenokklusion und Entzündung:
    Figure 01100001
    steht; wobei A Alkylen ist, das gegebenenfalls durch ein Heteroatom oder Phenylen unterbrochen sein kann, eine Oxogruppe enthält und/oder eine ungesättigte Bindung aufweist; B Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist; R für COOR1, CH2OR2 oder CON(R3)R4 steht; R1 Wasserstoff oder Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder Alkyl ist; R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkylsulfonyl sind; X1 eine Einfachbindung, Phenylen, Naphthylen, Thiophendiyl, Indoldiyl oder Oxazoldiyl ist; X2 eine Einfachbindung, -N=N-, -N=CH-, -CH=N-, -CH=N-N-, -CH=N-O-, -C=NNHCSNH-, -C=NNHCONH-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -C(Cl)=C(Cl)-, -(CH2)n-, Ethinylen, -N(R5)-, -N(R51)CO-, -N(R52)SO2-, -N(R53)CON(R54)-, -CON(R55)-, -SO2N(R56)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, Oxadiazoldiyl, Thiadiazoldiyl oder Tetrazoldiyl ist; X3 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, ein heterocyclischer Rest, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Thiazolinylidenmethyl, Thiazolidinylidenmethyl, -CH=NR6 oder -N=C(R7)R8 ist; R5, R51, R52, R53, R54, R55 und R56 jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind; R6 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, Ureido oder Thioureido ist; R7 und R8 jeweils unabhängig Alkyl, Alkoxy oder Aryl sind; und n gleich 1 oder 2 ist; wobei ein cyclischer Substituent 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Nitro, Alkoxy, Sulfamoyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, Acyl, Acyloxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkinyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Mesyloxy, Cyano, Alkenyloxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Alkylthio, -N=PPh3, Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Phenyl und Alkylendioxy oder deren Salzen oder Hydraten davon, aufweisen kann; mit der Maßgabe, dass die Verbindungen (a), wobei X1 und X2 Einfachbindungen sind und X3 Phenyl ist; und (b), wobei X1 eine Einfachbindung ist, X2 für -O- steht und X3 Benzyl ist, ausgenommen sind.
  9. Verwendung eines PGD2-Antagonisten, umfassend eine Verbindung der Formel (Ib) wie in Anspruch 8 definiert oder ein Salz oder Hydrat davon als wirksamen Bestandteil bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die eine Fehlfunktion der Mastzellen einschließen, trachealer Kontraktion, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Verletzungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion, Nasenokklusion und Entzündung.
  10. Verwendung eines PGD2-Antagonisten, umfassend eine Verbindung der Formel (Ib) wie in Anspruch 9 definiert oder ein Salz oder Hydrat davon als wirksamen Bestandteil bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die eine Fehlfunktion der Mastzellen einschließen, trachealer Kontraktion, Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Urtikaria, Verletzungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion, Nasenokklusion und Entzündung.
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