DE69819350T2

DE69819350T2 - Verbindungen mit [2.2.1]bicyclischer molekülstruktur

Info

Publication number: DE69819350T2
Application number: DE69819350T
Authority: DE
Inventors: Tsunetoshi Honma
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2018-09-08
Also published as: ATE253047T1; WO1999015502A1; DE69819350D1; TW550240B; AU8998298A; EP1016660A4; US6225336B1; EP1016660B1; EP1016660A1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit [2,2,1]-bicyclischer Molekülstruktur und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und sowohl antagonistisch gegen Thromboxan A₂ und Prostaglandin D₂ sind.
Stand der Technik
Einige Verbindungen mit [2,2,1]-bicyclischer Molekülstruktur, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähneln, wurden in der Japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 53295/1991 beschrieben. In dieser Veröffentlichung wird erklärt, dass die Verbindungen als Thromboxan A₂(TXA₂)-Antagonisten nützlich sind. TXA₂ ist dafür bekannt gewesen, zahlreiche Wirkungen wie beispielsweise die Plättchenaggregierung, Thrombogenese etc. zu haben. Die TXA₂-Antagonisten, die TXA₂ antagonisieren, sind deswegen als nützlich für antithrombotische Mittel wie auch als Medikamente zur Behandlung von Myocardinfarkten oder Asthma angesehen worden.
Des weiteren sind andere Verbindungen mit einer [2,2,1]-bicyclischen Molekülstruktur, die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich sind, in WO97/00853 beschrieben worden. In dieser Veröffentlichung wird beschrieben, dass die Verbindung als Prostaglandin D₂(PGD₂)-Antagonisten nützlich sind. PGD₂ ist ein wichtiges Prostanoid, das aus Mastzellen freigesetzt wird, in denen es durch PGG₂ und PGH₂ aus Arachidonsäure durch die Einwirkung von Cyclooxygenase hergestellt wird, die durch immunologische oder nicht immunologische Stimulierungen aktiviert wurde. PGD₂ hat zahlreiche starke physiologische und pathologische Wirkungen. PGD₂ kann beispielsweise eine starke Kontrahierung der glatten Muskulatur der Bronchien verursachen, um so zu Bronchialasthma zu führen, und in einem systemischen allergischen Zustand erweitert es die peripheren Gefäße, so dass ein anaphylaktischer Schock verursacht wird.
Demgemäß sind PGD₂-Antagonisten nützlich zur Verbesserung von Bedingungen, die durch eine überschüssige Produktion von PGD₂ verursacht werden, insbesondere als Medikamente zum Behandeln von Erkrankungen, die mit einer Mastzell-Fehlfunktion einhergehen, z. B. systemische Mastocytose und Störungen systemischer Mastzellaktivitäten, wie auch Tracheakontraktion, Asthma, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria, atopische Dermatitis, Lebensmittelallergie, cerebrovaskuläre Störungen, ischämische Reperfusionsverletzungen und Entzündungen.
Wie oben gezeigt wurde, haben PGD₂-Antagonisten an der Wirkstelle hinsichtlich des Wirkmechanismus und der Indikation dafür ziemlich unterschiedliche Eigenschaften, verglichen mit TXA₂-Antagonisten.
Andererseits könnten TXA₂ und PGD₂ doppeltantagonistische Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen nützlich sein, die durch TXA₂ oder PGD₂ verursacht werden. Beispielsweise ist bekannt, dass TXA₂ eine starke Wirkung auf die Tracheakontraktion und die respiratorische Anaphylaxie hat und seit kurzem ist bekannt, dass PGD₂ eine Wirkung zur Infiltrierung von Eosinophilen hat. Aufgrund dieser Entdeckungen denkt man, dass TXA₂ und PGD₂ eine der ursächlichen Substanzen der Pathogenese und des Voranschreitens von Asthma sind, weswegen man erwartet, dass duale antagonistische Verbindungen möglicherweise nützlichere Mittel zur Behandlung von Asthma sind als irgendeiner der bekannten Antagonisten. Des weiteren wird im Falle der allergischen Rhinitis erkannt, dass TXA₂ und PGD₂ das Anschwellen der Nasenschleimhäute durch Verschlechterung der vaskulären Permeabilität verursachen, und PGD₂ induziert Nasenverstopfung durch die Vergrößerung des Gefäßvolumens. Es wird daher erwartet, Medikamente mit dualer antagonistischer Wirkung zu entwickeln.
Wie oben gezeigt, erwartet man von den Verbindungen mit dualer antagonistischer Wirkung, dass sie für viele Indikationen verwendet werden können und herausragende neue therapeutische Effekte aufweisen, die bisher nicht bekannt sind.
Offenbarung der Erfindung
Die vorstelligen Erfinder haben intensiv studiert, um PGD₂-Rezeptor-Antagonisten (Blocker) zu entwickeln, die spezifisch für den PGD₂-Rezeptor sind und haben eine neue Serie an Verbindungen entdeckt, die nicht nur als PGD₂-Rezeptor-Antagonisten nützlich sind, sondern auch als TXA₂-Rezeptor-Antagonisten, und die eine hohe Sicherheit aufweisen, wodurch die vorliegende Erfindung erreicht wurde.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (2) zur Verfügung:
wobei R ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer oder kondensierter Heterozyklus ist, vorausgesetzt, dass R nicht gegebenenfalls mit Dibenzofuryl substituiert ist, X ist Wasserstoff oder ein Alkyl und die Doppelbindung hat E-Konfiguration oder Z-Konfiguration, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon, und eine TXA₂ und PGD₂ antagonistische pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthalten. Bevorzugt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma oder Nasenverstopfung, die diese enthält.
Beste Ausführungsform der Erfindung
In der obengenannten Formel bedeutet "gegebenenfalls substituierter monocyclischer oder kondensierter Heterozyklus" für R einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen besteht im Ring oder einem Heterozyklus, der mit einem oder mehreren Carbozyklen oder einem anderen Heterozyklus kondensiert ist, wobei beide Ringe eine Bindung und Substituenten an jeder substituierbaren Position haben, vorausgesetzt, dass R kein gegebenenfalls substituiertes Dibenzofuryl einschließt.
Der Begriff "Carbozyklus oder anderer Heterozyklus" bedeutet einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome haben kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen in dem Ring besteht, oder ein kondensierter Ring, der aus zwei oder mehr solcher Ringe besteht.
Beispiele der "monocyclischen oder kondensierten Heterozyklen" schließen ein (z. B. 2-Pyrrolidinyl), Pyrrolyl (z. B. 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl), Piperidinyl (z. B. 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl), Pyridyl (z. B. 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrazolyl (z. B. 3-Pyrazolyl), Imidazolyl (z. B. 2-Imidazolyl, 3-Imidazolyl), Piperazinyl (z. B. 2-Piperazinyl), Pyrimidinyl (z. B. 4-Pyrimidinyl), Pyrazinyl (z. B. 2-Pyrazinyl), Indolyl (z. B. 2-Indolyl, 3-Indolyl), Carbazolyl (z. B. 3-Carbazolyl), Benzoimidazolyl (z. B. 2-Benzoimidazolyl), Indazolyl (z. B. 3-Indazolyl). Chinolyl (z. B. 8-Chinolyl), Isochinolyl (z. B. 3-Isochinolyl), Tetrahydrofuryl (z. B. 3-Tetrahydrofuryl), Furyl (z. B. 2-Furyl, 3-Furyl), Benzofuryl (z. B. 2-Benzofuryl, 3-Benzofuryl), Tetrahydrothienyl (z. B. 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl), Thienyl (z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl). Benzothienyl (z. B. Benzo[b]thiophen-2-yl, Benzo[b]thiophen-3-yl), Dibenzothienyl (z. B. 2-Dibenzothienyl, 3-Dibenzothienyl), Tetrahydrodibenzothienyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzothienyl), Naphthothienyl (z. B. Naphto[2,3-b]thienyl, Naphtho[1,2-b]thienyl), Oxazolyl (z. B. 2-oxazolyl), Isoxazolyl (z. B. 4-Isoxazolyl), Thiazolyl (z. B. 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl), Isothiazolyl (z. B. 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl) und ähnliche.
Die bevorzugte Ausführungsform des "Monozyklus oder kondensierten Heterozyklus" ist ein aromatischer Monozyklus oder kondensierter Heterozyklus wie beispielsweise 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl), Pyridyl (z. B. 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrazolyl (z. B. 3-Pyrazolyl), Imidazolyl (z. B. 2-Imidazolyl, 3-Imidazolyl), Pyrimidinyl (z. B. 4-Pyrimidinyl), Pyrazinyl (z. B. 2-Pyrazinyl), Indolyl (z. B. 2-Indolyl, 3-Indolyl), Carbazolyl (z. B. 3-Carbazolyl), Benzoimidazolyl (z. B. 2-Benzoimidazolyl), Indazolyl (z. B. 3-Indazolyl), Chinolyl (z. B. 8-Chinolyl), Isochinolyl (z. B. 3-Isochinolyl), Furyl (z. B. 2-Furyl), Benzofuryl (z. B. 2-Benzofuryl, 3-Benzofuryl), Thienyl (z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl), Benzothienyl (z. B. Benzo[b]thiophen-2-yl, Benzo[b]thiophen-3-yl), Dibenzothienyl (z. B. 2-Dibenzothienyl, 3-Dibenzothienyl), Tetrahydrodibenzothienyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydrodibenzothienyl), Naphthothienyl (z. B. Naphtho[2,3-b]thienyl, Naphtho[1,2-b]thienyl), Oxazolyl (z. B. 2-oxazolyl), Isoxazolyl (z. B. 4-Isoxazolyl), Thiazolyl (z. B. 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl), Isothiazolyl (z. B. 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl) und ähnliche.
Die vorliegende Erfindung schließt eine Verbindung der Formel (I) ein, in der R ein gegebenenfalls substituierter Monozyklus oder kondensierter Heterozykles ist, der nur ein Schwefelatom/Schwefelatome als Heteroatom/e enthält.
"Gegebenenfalls substituierte monocyclische oder kondensierte Heterozyklen, die nur ein Schwefelatom/Atome als Heteroatom enthalten" schließen die folgenden Gruppen ein, die gegebenenfalls substituiert sind:
Die Substituenten der "gegebenenfalls substituierten Monozyklen oder kondensierten Heterozyklen" schließen einen Substituenten ein, der ausgewählt ist aus einem Alkyl, einem Alkenyl, einem Acyl, einen Alkoxy, einem Alkylthio, einem Acyloxy, Hydroxy, einem Halogen, Nitro und ein substituiertes oder nicht substituiertes Amino. Der Substituent kann an eine der drei jeweils substituierbaren Positionen des Rings gebunden sein.
In der Beschreibung wird der Begriff "Alkyl" selbst oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet und bedeutet eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkylkette oder ein C3-C8-Cycloalkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und ähnliche.
In der Beschreibung bedeutet der Begriff "Alkenyl" der selbst oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, ein gerades oder verzweigtkettiges C2-C8-Alkenyl oder ein C3-C8-Cycloalkenyl, das eine oder mehrere Doppelbindungen hat, z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, i-Propenyl, 2-Cyclobuten-1-yl, 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl und ähnliche.
In der Beschreibung bedeutet der Begriff "Acyl" der selbst oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, ein gerades oder verzweigtkettiges Alkylcarbonyl oder ein Alkenylcarbonyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Acryloyl, Metaacryloyl und ähnliche.
In der Beschreibung bedeutet der Begriff "Alkoxy" der selbst oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, bedeutet ein gerades oder verzweigtkettiges Alkyloxy, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-propoxy, n-Butoxy und ähnliche.
Beispiele für "Alkylthio" schließen Methylthio, Ethylthio, Propylthio und ähnliche ein.
Beispiele für "Acyloxy" schließen Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Metaacryloyloxy und ähnliche ein.
Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Begriff "substituiertes oder nicht substituiertes Amino" bedeutet ein gegebenenfalls substituiertes Amino und die Substitutionen schließen beispielsweise ein Alkyl, Alkenyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl und ähnliche. Beispiele für das Alkoxycarbonyl schließen ein Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und ähnliche. Beispiele für Alkylsulfonyl schließen ein Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, i-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, t-Butylsulfonyl und ähnliche.
Die bevorzugte Ausführungsform eines "gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder kondensierten Heterozyklus" ist ein Monozyklus oder kondensierter aromatischer Heterozyklus, der überhaupt nicht substituiert ist, oder mit Wasserstoff oder einem Halogen substituiert ist und nur ein Schwefelatom als Heteroatom enthält.
In der obengenannten Formel (I) ist R bevorzugt eine Gruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
in der Y und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder ein Halogen sind.
Bevorzugter wird R durch die Formel respräsentiert:
in denen Y und Z wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können jedes der folgenden Stereoisomere der [2,2,1]-bicyclischen Molekülstruktur sein; das bedeutet, dass die vorliegende Erfindung diese wie auch die optionalen Gemische daraus einschließt. Genauer ist die Bindung, die an den bicyclischen Ring bindet, in R-Konfiguration Ader S-Konfiguration und alle Stereoisomere (Diastereomer, Epimer, Enantiomer und ähnliche), Racemate und gegebenenfalls Gemische daraus, sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen:
In diesen Stereoisomeren ist die am meisten bevorzugte eine Verbindung mit einer Molekülstruktur der Formel:
Außerdem kann die α-Rette der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Z-Konfiguration oder E-Konfiguration sein; das heißt, dass eine Verbindung mit jeder der Konfigurationen und den Gemischen daraus in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind.
Wie aus den obengenannten Erklärungen ersichtlich wird, ist eine Verbindung der Formel (I') eine bevorzugte Ausführungsform:
in der R eine Gruppe der Formel ist:
in der Y und Z jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder ein Halogen sind, und die Doppelbindung E-Konfiguration oder Z-Konfiguration hat, und ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus oder ein Hydrat davon.
Mehr bevorzugte Verbindungen werden unten gezeigt.

(A1) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure,
(A2) ((5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(Thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure,
(A3) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(Benzo[b]thiophen-7-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure,
(A4) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(Benzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure,
(A5) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(5-Bluorbenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure,
(A6) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(6-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure oder
(A7) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4SD)-3-(z-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-hegtensäure.

Beispiele für Salze der Verbindung 1 schließen solche ein, die mit einem Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium oder Kalium), einem Alkalierdmetall (z. B. Calcium), einer organischen Base (z. B. Trimethamin, Trimethylamin, Triethylamin, 2-Aminobutan, t-Butylamin, Diisopropylethylamin, n-Butylmethylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Isopropylcyclohexylamin, Furfurylamin, Benzylamin, Methylbenzylamin, Dibenzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, 2-Chlorbenzylamin, 4-Methoxybenzylamin, 1-Naphthalenmethylamin, Diphenylbenzylamin, Triphenylamin, 1-Naphthylamin, 1-Aminoanthracen, 2-Aminoanthracen, Dehydrobiethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin), eine Aminosäure (z. B. Lysin oder Arginin) und ähnliche gebildet werden.
"Hydrat" bedeutet ein Hydrat der Verbindung der Formel (I) oder des Salzes, z. B. Monohydrat, Dihydrat und ähnliche.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung sind wie folgt darstellbar.
in der R eine gegebenenfalls substituierte monocyclischer oder kondensierter Heterozyklus ist, vorausgesetzt, dass R nicht ein gegebenenfalls substituiertes Dibenzofuryl ist, X ist Wasserstoff oder ein Alkyl, und die Doppelbindung hat E-Konfiguration oder Z-Konfiguration.
Wie in dem oben gezeigten Verfahren dargestellt, kann die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel (III) oder des reaktiven Derivats davon mit einer Aminoverbindung der Formel (II) hergestellt werden.
In diesem Verfahren wird die Ausgangsverbindung (II), in der X Methyl, 7-(3-Aminobicyclo[2,2,1]hept-2-yl)-5-heptensäuremethylester ist, in der Japanischen Patentveröffentlichung (KoKoku) Nr. 79060/1993 beschrieben. Die anderen Ausgangsverbindungen können gemäß Verfahren hergestellt werden, die in der obengenannten Veröffentlichung beschrieben sind.
Die Carbonsäure der Formel (III) schließt Thiophen-3-carbonsäure, Benzo[b]thiophen-7-carbonsäure, Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 5-Fluorbenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure, 6-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonsäure und ähnliche ein.
Diese Carbonsäuren können gemäß Verfahren hergestellt werden, wie in J. Org. Chem. 3, 108–119 (1938), J. Med. Chem , Vol. 15, Nr. 4, 370–373 (1972), J. Heterocyclic. Chem , 25, 1271–1272 (1988), HETEROCYCLES. Vol. 20, Nr. 10, 2035–2037 (1983), J. Med. Chem. 38, 3951–3956 (1995) oder J. chem. Soc., 2624–2630 (1957) beschrieben.
Die reaktiven Derivate der Carbonsäure der Formel (III) bedeuten die entsprechenden Säurehalide (z. B. Chlorid, Bromid, Iodid), Säureanhydride (z. B. gemischte Säureanhydride mit Ameisensäure oder Essigsäure), aktive Ester (z. B. Succinimidester) und ähnliche und schließen Acylierungsmittel ein, die für die gewöhnliche Acylierung der Aminogruppe verwendet werden. Beispielsweise kann ein Säurehalid durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einem Thionylhalid (z. B. Thionylchlorid), einem phosphorhaltigen Halid (z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid), Oxalylhalid (z. B. Oxalylchlorid) und ähnliche in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, erhalten werden (z. B. Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Band 14, 1787 (1978); Synthesis 852–854 (1986); Shin-Jikken-Kagaku-Koza, Band 22, 115 (1992)).
Die Reaktion kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die im allgemeinen für die Acylierung von Aminogruppen verwendet wird. Beispielsweise wird die Reaktion im Falle einer Kondensierung mit einem Säurehalid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether-Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Benzol-Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform) wie auch Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder ähnliche, falls notwendig, in Gegenwart einer Base (z. B. einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin, einer anorganischen Base wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und ähnlichen) unter Abkühlen auf Raumtemperatur oder mit Erwärmen bevorzugt bei einer Temperatur die von –20°C bis zur Eiskühltemperatur oder von der Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionssystems für eine Dauer von mehreren Minuten bis mehreren Stunden, bevorzugt von 0,5 bis 24 Stunden, insbesondere für 1 Stunde bis 12 Stunden, durchgeführt werden. Wenn die Carbonsäure in freier Form verwendet wird, ohne sie in reaktive Derivate umzuwandeln, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodümid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-methylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol) durchgeführt, das für gewöhnlich bei der Kondensationsreaktion eines Amins und einer Carbonsäure verwendet wird.
Im Falle der Verbindung (III) in der R beispielsweise mit Hydroxy oder Amin substituiert ist, kann die Verbindung nach dem Schützen mit einer Acetylgruppe und ähnlichen gemäß gewöhnlichen Verfahren umgesetzt werden.
Bei der Reaktion von anderen reaktiven Derivaten der freien Säure mit dem Amin (II) werden die Reaktionsbedingungen gemäß den Eigenschaften jedes reaktiven Derivats der freien Säure in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren bestimmt. Das Reaktionsprodukt kann in Übereinstimmung mit einem konventionellen Reinigungsverfahren gereinigt werden, wie beispielsweise Extraktion mit einem Lösungsmittel, Chromatographie, Rekristallisierung und ähnliche.
Im Fall des Einschleusens eines Substituenten in die "gegebenenfalls substituierten Monozyklen oder kondensierten Heterozyklen" kann die Veränderung der funktionalen Gruppe vor oder nach dem Umsetzen einer Carbonsäure oder des reaktiven Derivats davon (III) mit dem Amin (II) durchgeführt werden. Im Fall, dass die Verbindung einen Monozyklus oder einen kondensierten aromatischen Heterozyklus hat, kann die Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus, die mit einer Nitrogruppe substituiert ist, durch die Nitrierung mit einer nitrierenden Säure erhalten werden. Außerdem kann die Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus, die mit einer Aminogruppe substituiert ist, durch die Reduktion der obengenannten Verbindung mit Zinn in Gegenwart von Salzsäure erhalten werden. Außerdem kann die Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus, der mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, durch die Diazonisierung der obengenannten Verbindung und die Hydrolyse mit einem Alkali erhalten werden. Andererseits kann die Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus, der mit einer Alkoxygruppe substituiert ist, durch die Umsetzung eines Diazoniumderivats mit Alkohol erhalten Werden. Die Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus, der mit einem Halogen substituiert ist, kann durch eine Sandmeyer- Reaktion erhalten werden, wobei die Reaktion des Diazoniumderivats mit primärem Kupfer (z. B. Kupferchlorid, Kupferbromid) durchgeführt wird. Die Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus, der mit einem Halogen substituiert ist, kann ebenfalls durch die direkte Umsetzung der Verbindung mit einem aromatischen Heterozyklus mit Chlor und ähnlichen erhalten werden. Unter angemessener Verwendung der obengenannten Verfahren kann Halogen in eine gewünschte Position eingeschleust werden. Die Gruppen Alkyl, Alkenyl oder Acylgruppe, kann direkt in einen aromatischen Heterozyklus durch eine Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Alkylmittel, einem Alkenylmittel bzw. einem Acylmittel in Gegenwart eines wasserfreien Aluminiumchlorids eingeschleust werden.
Die objektive Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in ein entsprechendes Esterderivat umgewandelt werden, falls das gewünscht ist. Beispielsweise kann das Esterderivat durch die Veresterung einer Carbonsäure in Übereinstimmung mit einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung in einer Behandlung verwendet wird, kann sie in gewöhnliche Formulierungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung (2) der vorliegenden Erfindung enthält, kann in Form einer oralen und parenteralen Verabreichung sein. Genauer gesagt, kann sie in Formulierungen zu oralen Verabreichungen wie Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver, Sirupe und ähnliche formuliert werden; oder solche für parenterale Verabreichung wie beispielsweise eine injizierbare Lösung oder eine Suspension für intravenöse, intramuskuläre oder subcutane Injektion, Inhaliermittel, Augentropfen, Nasentropfen, Zäpfchen oder percutane Formulierungen wie Salben.
Beim Herstellen der Formulierungen können Trägerstoffe, Arzneiträgerstoffe, Lösungsmittel und Basen, die jemandem mit gewöhnlichem Wissen in dem Bereich bekannt sind, verwendet werden. Im Fall von Tabletten werden sie durch Komprimieren oder Formulieren eines aktiven Inhaltsstoffes zusammen mit zusätzlichen Bestandteilen hergestellt.
Beispiele für verwendbare zusätzliche Bestandteile schließen pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe wie Bindemittel (z. B. Maisstärke), Füllmittel (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose), Disintegrationsmittel (z. B. Stärkenatriumglycolat) oder Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat) ein. Tabletten können entsprechend beschichtet werden. Im Fall von Flüssigformulierungen wie beispielsweise Sirupen, Lösungen oder Suspensionen, können sie Suspensionsmittel enthalten, z. B. Methylcellulose), Emulgatoren (z. B. Lecithin), Konservierungsmittel und ähnliche. Im Fall von injizierbaren Formulierungen können sie in Form von einer Lösung, Suspension oder einer öligen oder wässrigen Emulsion sein, die suspensionsstabilisierende Mittel oder Dispergiermittel enthält, und ähnliche. Im Fall eines Inhalationsmittels können sie in einer Flüssigformulierung formuliert werden, die in einem Inhalationsgerät anwendbar ist. Im Fall von Augentropfen können sie in Form einer Lösung oder Suspension formuliert sein. Insbesondere in Form eines Nasenmedikamentes zum Behandeln der Nasenverstopfung, kann es als Lösung oder Suspension verwendet werden, die durch ein konventionelles Formulierungsverfahren hergestellt werden, oder als Pulver verabreicht werden, das unter Verwendung eines Pulvermittels formuliert wird (z. B. Hydroxypropylcellulose, Carbopol) in die Nasenhöhle. Alternativ dazu kann es als Aerosol verwendet werden, das in ein spezielles Behältnis zusammen mit einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt gefüllt wird.
Obwohl eine geeignete Dosierung der Verbindung (I) in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Körpergewicht, dem Geschlecht oder dem Zustand des Patienten und der Art der gemeinsam verwendeten Medikamente, falls überhaupt, variiert, sollte sie letztendlich durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Im Falle einer oralen Verabreichung kann die tägliche Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und 100 mg, bevorzugt 0,01 bis 10 mg, mehr bevorzugt 0,01 bis 1 mg je kg Körpergewicht sein. Im Falle einer parenteralen Verabreichung kann die tägliche Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 bis 0,1 mg, bevorzugt 0,001 bis 1 mg, mehr bevorzugt 0,001 bis 0,1 mg, je kg Körpergewicht sein. Die tägliche Dosierung kann in 1 bis 4 Teilen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele werden zum weiteren Darstellen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt und sollen nicht als Begrenzung des Schutzbereichs verstanden werden.
Beispiel 1 Herstellung von (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-heptansäure (1)
(Schritt 1)
Zu einer Lösung von 251 mg (1,0 mmol) einer Aminoverbindung (1 a) (beschrieben in der Japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku Nr. 79060/1993) in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,5 ml (3,6 mmol) an Triethylamin und 255 mg (1,0 mmol) an 5-Acetoxybenzo[b]thiophen-3-carbonylchlorid gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Kieselgel chromatographiert (Toluol : Ethylacetat = 9 : 1), um 420 mg der Verbindung (1-b) zu ergeben. Ausbeute 89,4%.
Die erhaltene Verbindung wurde aus Ethylacetat und n-Hexan rekristallisiert (1 : 3), um 304 mg nadelartige Kristalle zu ergeben. Ausbeute 64,7%, M.p.87 bis 88°C.
[α]D²⁶ + 51,8° (c = 1,01%, CH₃OH)
Elementaranalyse (für C₂₆H₃₁NO₅S)
errechnet (%): C, 66,50; H, 6,65; N, 2,98; S, 6,83
gefunden (%): C, 66,46; H, 6,67; N, 3,01; S, 6,95
(Schritt 2)
Zu einer Lösung von 332 mg {0,71 mmol) der oben erhaltenen Verbindung (1-b) in 3 ml Methanol wurden 0,61 ml (2,5 mmol) 4N-Natriumhydroxid gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 42°C wurde das Reaktionsgemisch mit 2,5 ml 1N-Salzsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wurde aus Ethylacetat/n-Hexan (1 : 3) rekristallisiert um 250 mg der Verbindung (1) als Nadeln zu ergeben. Ausbeute (%) 85,6%. Mp 140 bis 141,5°C.
[α]D²⁵ + 57,3° (c = 1,00%, CH₃OH)
Elementaranalyse (für C₂₃H₂₇NO₄S)
errechnet (%): C, 66,80; H, 6,58; N, 3,39; S, 7,75
gefunden (%): C, 66,57; H, 6,56; N, 3,28; S, 7,59
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,09 (1H, m), 1,20–1,34 (2H, m), 1,45–1,54 (2H, m), 1,57–1,70 (4H, m), 1,96–2,32 (7H, m), 2,61 (1H, s), 3,90 (1H, m), 5,26–5,46 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,4 und 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz).
IR (Nujol); 3305, 3107, 3066, 2925, 2853, 171,3, 1626, 1601, 1550 cm^–1.
Beispiel 2–6
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, außer dass ein andres Säurechlorid als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
Verbindung 2
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,08 (1H, m), 1,20–1,30 (2H, m), 1,45–1,50 (2H, m), 1,58–1,80 (4H, m), 2,03–2,23 (5H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 (1H, s), 3,85 (1H, m), 5,31– 5,45 (2H, m), 6,13 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 3,0 und 5,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,2 und 5,1 Hz,), 7,88 (1H, dd, J = 1,2 und 3,0 Hz).
IR (CHCl₃); 3447, 314, 3022, 3016, 2955, 2877, 2665, 1708, 1650, 1538, 1498 cm^–1
[α]D²⁵ + 75,3° (c = 1,02%, CH₃OH)
Verbindung 3
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,15 (1H, m), 1,26–1,34 (2H, m), 1,45–1,56 (2H, m), 1,61–1,77 (4H, m), 2,05–2,27 (5H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,64 (1H, m), 3,99 (1H, m), 5,31– 5,47 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,63 (1H, m), 7,96 (1H, dd, J = 0,9 und 7,8 Hz).
IR (CHCl₃); 3435, 3117, 3063, 3117, 3063, 3031, 3017, 3012, 2955, 2876, 2669, 1708, 1650, 1585, 1567, 1519, 1495 cm^–1
[α]D²⁵ + 62,8° (c = 1,00%, CH₃OH)
Verbindung 4
¹H, NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,11 (1H, m), 1,22–1,34 (2H, m), 1,48–1,53 (2H, m), 1,60–1,78 (4H, m), 2,04–2,27 (5H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (1H, m), 3,94 (1H, m), 5,33–5,48 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 7,5 Hz).
IR (CHCl₃); 3439, 3066, 3025, 3013, 2955, 2876, 2670, 1707, 1652, 1516, 1493 cm^–1
[α]D²⁵ + 62,7° (c = 1,01%, CH₃OH)
Verbindung 5
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,08 (1H, m), 1,20–1,34 (2H, m), 1,45–1,54 (2H, m), 1,56–1,78 (4H, m), 2,03–2,24 (5H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (1H, s), 3,92 (1H, m), 5,31– 5,50 (2H, m), 6,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, dt. J = 2,7 und 8,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 4,8 und 8,7 Hz), 7,92 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 2,7 und 10,2 Hz).
IR (CHCl₃); 3517, 3439, 3094, 3023, 3015, 2955, 2876, 2669, 1708, 1654, 1603, 1566, 1515 cm^–1
[α]D²⁴ + 60,6° (c = 1,00%, CH₃OH)
Verbindung 6
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,08 (1H, m), 1,20–1,34 (2H, m), 1,46–1,53 (2H, m), 1,60–1,80 (4H, m), 2,00–2,37 (7H, m), 2,61 (1H, s), 3,91 (1H, m), 5,33–5,46 (2H, m), 6,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,4 und 8,7 Hz), 7,28 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,7 Hz).
IR (CHCl₃); 3598, 3510, 3437, 3101, 3029, 3017, 3006, 2955, 2876, 1709, 1646, 1603, 1559, 1518 cm^–1
[α]D²⁴ + 61,2° (c = 1,01%, CH₃OH)
Verbindung 11
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,11 (1H, m), 1,22–1,31 (2H, m), 1,45–1,54 (2H, m), 1,60–1,79 (4H, m), 2,03–2,26 (5H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,00 (3H, s), 5,31–5,45 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,5 und 8,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s),
IR (CHCl₃); 3444, 3422, 3065, 3024, 3018, 3015, 2956, 2877, 2841, 2669, 1708, 1650, 1570, 1542, 1503, 1471 cm^–1
[α]D²¹ + 91,6° (c = 1,00%, CH₃OH)
Verbindung 12
¹H NMR δ (CDCl₃/CD₃OD), 300 MHz; 1,16 (1H, m), 1,28–1,31 (2H, m), 1,46–1,53 (2H, m), 1,60–1,74 (4H, m), 2,04–2,22 (5H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,57 (1H, m), 3,87 (1H, m), 5,32–5,46 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,5 und 8,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s)
[α]D²² + 44,2° (c = 1,00%, CH₃OH)
Verbindung 14
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,11 (1H, m), 1,23–1,32 (2H, m), 1,42–1,59 (2H, m), 1,60–1,82 (3H, m), 2,04–2,31 (6H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (1H, m), 3,93 (1H, m), 4,01 (3H, s), 5,30–5,45 (2H, m), 6,74 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 0,6 Hz)
IR (CHCl₃); 3397, 3026, 3015, 2955, 2877, 2654, 1709, 1642, 1623, 1538, 1475, 1459 cm^–1
[α]D²³ + 66,7° (c = 1,00%, CH₃OH)
Verbindung 15
¹H NMR δ (CDCl₃) 300 MHz; 1,12 (1H, m), 1,26–1,29 (2H, m), 1,46–1,50 (2H, m), 1,57–1,78 (4H, m), 2,05–2,25 (5H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,53 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,88 (1H, m), 5,32–5,45 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,1 und 9,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,25 (1H, s) IR (CHCl₃); 3446, 3242, 3022, 3012, 2955, 2877, 2834, 2654, 1707, 1626, 1586, 1541, 1507, 1480 cm^–1
[α]D²³ + 109,1° (c = 1,01%, CH₃OH)
Verbindung 16
¹H NMR δ (CDCl₃/CD₃OD), 300 MHz; 1,17 (1H, m), 1,29–1,32 (2H, m), 1,45–1,74 (6H, m), 2,04–2,22 (5H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,57 (1H, m), 3,88 (1H, m), 5,32–5,49 (2H, m), 6,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,4 und 8,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1H, s), 10,27 (1H, s)
IR (KBr); 3287, 3306, 2951, 2873, 2634, 1708, 1599, 1539, 1501, 1469, 1432 cm^–1
IR (KBr); 3287, 3306, 2951, 2873, 2634, 1708, 1599, 1539, 1501, 1469, 1432 cm^–1
[α]^D26,5 + 52,3° (c = 1,01%, CH₃OH)
Verbindung 17
¹H NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,14 (1H, m), 1,26–1,31 (2H, m), 1,46–1,78 (6H, m), 2,01–2,28 (5H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (1H, m), 5,27–5,47 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,4 und 9,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,1 und 9,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,54 (1H, s)
IR (CHCl₃); 3466, 3193, 3033, 3014, 2954, 2876, 2835, 2664, 1709, 1627, 1585, 1537, 1503, 1439 cm^–1
[α]D²⁶ + 44,3° (c = 1,01%, CH₃OH)
Beispiel 18 Herstellung von (5Z)-7-{(1S,2R,3R,4R)-3-(5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)bicyclo[2,2,1]yl}-5-heptensäure (18)
Die Verbindung 18 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, außer dass eine andere Verbindung als Aminoverbindung verwendet wurde.
Verbindung 18
¹R NMR δ (CDCl₃), 300 MHz; 1,09 (1H, m), 1,20–1,34 (2H, m), 1,45–1,54 (2H, m), 1,57–1,70 (4H, m), 1,96–2,32 (7H, m), 2,61 (1H, s), 3,90 (1H, m), 5,26–5,46 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4 und 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz).
IR (Nujol); 3306, 3105, 3060, 2925, 2853, 2710, 2635, 1713, 1627, 1601, 1550 cm^–1
[α]D²⁵ –57,3° (c = 1,01%, CH₃OH). Mp 141–142,5°C
Die in den Beispielen hergestellten Verbindungen wurden getestet, um die Wirkungen in vivo und in vitro entsprechend dem Verfahren, das in den experimentellen Beispielen unten dargestellt ist, zu bestimmen.
Beispiel 1
Bindung an den PGD₂-Rezeptor
(1) Herstellung von Human-Plättchenmembran-Fraktionen
Unter Verwendung einer Plastikspritze, die 3,8% Natriumcitrat enthält, wurde Blut aus der Vene gesunder Freiwilliger (Erwachsener Mann und Frau) gesammelt, dann in ein Plastikteströhrchen getan und durch langsames Umkippen gemischt. Die Probe wurde dann bei 1800 Upm für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert und der Überstand, der die PRP (plättchenreiches Plasma) enthielt, wurde gesammelt. Das PRP wurde bei 2300 Upm für 22 Minuten bei Raumtemperatur rezentrifugiert um Plättchen zu erhalten. Die Plättchen wurden unter Verwendung eines Homogenisators (Ultra-Turrax) homogenisiert, gefolgt vom dreimaligen Zentrifugieren bei 20.000 Upm, für 10 Minuten bei 4°C, um eine Plättchenmembranfraktion zu erhalten. Nach der Bestimmung des Proteingehalts wurde die Membranfraktion auf 2 mg/ml eingestellt und in einem Kühlschrank bei –80°C bis zur Verwendung des Bindungstests aufbewahrt.
(2) Bindung an den PGD₂-Rezeptor
Zu einer Bindungsreaktionslösung (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl₂) (0,2 ml) wurden die humane Plättchenmembranfraktion (0,1 mg) und 5 nM [³H]PGD₂ (115 Ci/mmol) gegeben und das Gemisch wurde für 90 Minuten bei 4°C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das Gemisch durch ein Glasfaser-Filterpapier gefiltert und mehrere Male mit gekühlter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, und dann wurde die Radioaktivität, die auf dem Filterpapier zurückgeblieben war, gemessen. Das spezifische Bindungsverhältnis wurde durch das Abziehen des nicht spezifischen Bindungsverhältnis ausgerechnet, welches die Radioaktivität ist, die ähnlich in Gegenwart von 10 μmol PGD₂ aus der Gesamtbindung ist. Die inhibitorische Aktivität jeder Verbindung wurde als Konzentration dargestellt, die für 50% Inhibition (IC₅₀) benötigt wird, welche durch das Darstellen einer Substituierungskurve durch das Auftragen des Bindungsverhältnis (5) in Gegenwart jeder Verbindung bestimmt, wobei das Bindungsverhältnis in Abwesenheit einer Testverbindung 100% ist. Die Ergebnisse werden unten gezeigt.

Verbindung Nr. Inhibitorische Wirkung IC₅₀ (μM)

1 0,0096

2 0,0310

3 0,0870

4 0,0082

5 0,0570

6 0,1800

18 0,0055
Beispiel 2
Evaluierung der antagonistischen Wirkung gegen PGD₂ Rezeptor unter Verwendung von menschlichen Blutplättchen
Peripheres Blut wurde von einem gesunden Freiwilligen unter Verwendung einer Spritze gesammelt, in die 1/9 Volumen an Zitronensäure/Dextroselösung zuvor hinzugegeben wurde. Die Probe wurde dann einer Zentrifugation bei 180 g für 10 Minuten unterworfen, um den Überstand zu erhalten (PRP: plättchenreiches Plasma). Das erhaltene PRP wurde dreimal mit einem Waschpuffer gewaschen und die Anzahl der Plättchen wurde mit einem Mikrozell-Zählgerät gezählt. Eine Suspension, die eingestellt wurde, um die Plättchen bei einer Endkonzentration von 5 × 10⁸/ml zu enthalten, wurde auf 37°C aufgewärmt und dann einer Vorbehandlung mit 3-Isobutyl-1-methylxanthin (0,5 mmol) für 5 Minuten unterworfen. Zu der Suspension wurde eine Testverbindung hinzugegeben, die in verschiedenen Konzentrationen verdünnt war, und 10 Minuten später wurde 0,1 μmol PDG₂ hinzugegeben, um die Reaktion 2 Minuten später zu induzieren. Salzsäure wurde hinzugegeben, um die Reaktion zu beenden. Die Plättchen wurden mit einem Ultraschall-Homogenisator zerstört. Nach der Zentrifugation wurde das cAMP in den Überstand durch Radioimmunassay bestimmt. PGD₂-Rezeptorantagonismus eines Medikamentes wurde wie folgt untersucht: die Inhibitionsrate hinsichtlich des cRMP, das durch die Zugabe von PGD₂ anstieg, wurde bei jeder Konzentration bestimmt, und die Konzentration des Medikaments, das für 50% Inhibition (IC₅₀) benötigt wurde, wurde ausgerechnet. Die Ergebnisse werden unten gezeigt.

Verbindung Nr. Ic₅₀ (μmol)

1 0,0039

2 0,3600

3 0,0220

4 0,0410

5 0,0340

6 0,0082

18 < 1,0000
Beispiel 3
Experiment unter Verwendung eines Nasenverstopfungsmodells
Kürzlich wurde der Theorie Aufmerksamkeit gewidmet, dass PGD₂ eine der ursächlichen Substanzen der Nasenverstopfung ist, die durch die allergische Rhinitis verursacht wird und es wurde vorgeschlagen, einen Inhibitor der PGD₂-Biosynthese oder einen Antagonisten des PGD₂-Rezeptors als Medikament zu entwickeln, um die Nasenverstopfung zu reduzieren. Auf diese Art wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Antinasenverstopfungswirkung durch Messen des intranasalen Drucks an Meerschweinchen gemessen.
Eine 1%ige Ovalbumin (OVA) Lösung wurde mit einem Ultraschall-Nebulisator behandelt, um ein Aerosol zu erhalten. Ein männliches Hartley-Meerschweinchen wurde durch jeweils zweimaliges Inhalieren des Aerosols für 10 Minuten bei einem einwöchigen Intervall sensibilisiert. 7 Tage nach der Sensibilisierung wurde das Meerschweinchen dem Antigen ausgesetzt, um die Reaktion zu initiieren. Kurz gefasst wurde die Trachea des Meerschweinchens unter Anästhesie mit Pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) eingeschnitten und Kanülen wurden in die Trachea an der pulmunaren und der Nasenhöhlenseite insertiert. Die Kanüle, die an der Lungenseite insertiert wurde, wurde mit einem künstlichen Atemgerät verbunden, das 4 ml/mal an Luft 60 mal/min zur Verfügung stellt. Nach dem Arretieren der spontanen Atmung der Meerschweinchen mit Gallamin (2 mg/kg, i.v.) wurde 4 ml/mal Luft durch die Schnauze mit Hilfe eines künstlichen Beatmungsgeräts in einer Frequenz von 70 mal/min hinzugeführt und der atmosphärische Druck der für die Beatmung benötigt wurde, wurde unter Verwendung eines Messfühlers, der an dem Anschlussstutzen angebracht war, gemessen. Der gemessene Druck wurde als Parameter des Nasenhöhlenwiderstandes verwendet. Die Exposition eines Antigen wurde durch Erzeugen eines Aerosols einer 3%igen OVA-Lösung für 3 Minuten zwischen dem Beatmungsgerät und der Nasenhöhlenkanüle durchgeführt. Das Testmedikament (30 mg/kg) wurde oral 60 Minuten vor der Antigenexposition verabreicht. Der intranasale Druck zwischen 0 bis 30 Minuten wurde kontinuierlich gemessen und die Wirkung wurde als Inhibitionsrate verglichen mit der, die mit einem Trägerstoff unter Verwendung von AUC für 30 Minuten ausgerückt (auf der vertikalen Achse intranasaler Druck (cm H₂O), und auf der horizontalen Achse Zeit (0 bis 30 Minuten) als Indikation. Das Ergebnis ist unten gezeigt.

Verbindung Nr. Inhibitorische Rate (%)

1 74
Beispiel 4
Bindung an den TXA₂-Rezeptor
(1) Herstellung von Human-Blutplättchen-Membranfraktion
Die menschliche Plättchenfraktion wurde in Übereinstimmung mit Experiment 1 (1) hergestellt.
(2) Bindung an den TXA₂-Rezeptor
Zu einer Bindungsreaktionslösung (50 mmol Tris/HCl, pH 7,4, 10 mmol MgCl₂) (0,2 ml) wurden die humane Plättchenmembranfraktion (0,05 mg) und 2 nmol Natrium [³H](+)-(5Z)-7-[3-Endo[(phenylsulfonyl)amino]bicyclo[2,2,1]hept-2-exo-iy]heptenoat (Japanische Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 79060/1993, anschließend als (+)-S-145 Natriumsalz) (26,4 Ci/mmol) bezeichnet und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten umgesetzt. Nach der Reaktion wurde das resultierende Gemisch durch ein Glasfaserfilterpapier abfiltriert und mehrere Male mit gekühlter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, und dann wurde die Radioaktivität, die auf dem Filterpapier zurückgehalten wurde, gemessen. Das spezifische Bindungsverhältnis wurde durch Subtrahieren des nicht spezifischen Bindungsverhältnis errechnet (die Radioaktivität, die ähnlich in Gegenwart von 10 μmol (+)-S-145 Natriumsalz bestimmt wurde) aus der Gesamtbindung war. Die inhibitorische Aktivität jeder Verbindung wurde als Konzentration, die für 50% Inhibition (IC₅₀) benötigt wird, ausgedrückt, welche durch das Darstellen einer Substitutionskurve durch Auftragen des Bindungsverhältnis (%) in Gegenwart jeder Verbindung bestimmt wurde, wobei das Bindungsverhältnis in Abwesenheit einer Testverbindung 100% ist. Die Ergebnisse sind unten gezeigt.

Verbindung Nr. Inhibitorische Wirkung von TXA₂-Rezeptor: IC₅₀ (μmol)

1 0,15

4 3,8

18 1,8

Claims

Verbindung der Formel (I):
in der R ein gegebenenfalls substituierter Monozyklus oder kondensierter Heterozyklus ist, der aus einem 5- bis 7-gliedrigen Ring besteht, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen in dem Ring, oder solch einem Heterozyklus, der mit einem oder mehreren Carbozyklen oder einem anderen Heterozyklus kondensiert ist, und beide Ringe können eine Bindung und einen/mehrere Substituenten an jeder substituierbaren Position haben, wobei der Carbozyklus oder der andere Heterozyklus ein 5- bis 7-gliedriger Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome haben kann, das/die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen besteht, in dem Ring oder einem kondensierten Ring, der aus zwei oder mehreren solcher Ringe besteht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus einem gerade- oder verzweigtkettigen C1-C8-Alkyl oder einem C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyloxy, einem C1-C8-Alkylthio, Hydroxy, Halogen und Nitro, und der/die Substituent/Substituenten kann an eine bis 3 der substituierbaren Positionen des Rings binden, vorausgesetzt, dass er nicht ein gegebenenfalls substituiertes Dibenzofuryl ist, X Wasserstoff ist oder ein gerade- oder verzweigtkettiges C1-C8-Alkyl oder ein C3-C8-Cycloalkyl, und die Doppelbindung E-Konfiguration oder Z-Konfiguration aufweist, ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R ein gegebenenfalls substituierter Monozyklus oder kondensierter Heterozyklus ist, der nur ein Schwefelatom als Heteroatom enthält, ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R eine Gruppe der Formel:
ist, in denen X und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder ein Halogen darstellen, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der die Verbindung ist: (A1) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(5-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure, (A2) ((5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(Thiophen-3-carbonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure, (A3) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(Benzo[b]thiophen-7-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure, (A4) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,45)-3-(Benzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure, (A5) (5Z}-7-{(1R,2S,3S,4S)-3-(5-Bluorbenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure, (A6) (5Z)-7-{(1R, 2S,3S,4S)-3-(6-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure oder (A7) (5Z)-7-{(1R,2S,3S,4SD)-3-(z-Hydroxybenzo[b]thiophen-3-carbonylamino)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-5-heptensäure und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin die pharmazeutische Zusammensetzung sowohl TXA₂ wie PGD₂ gegenüber antagonistisch ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die zur Behandlung von Asthma ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die zur Behandlung der Nasenverstopfung ist.
Verwendung der Verbindung, des Salzes oder Hydrates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma oder Nasenverstopfung.