EP0000574A1 - Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Download PDF

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EP0000574A1
EP0000574A1 EP78100489A EP78100489A EP0000574A1 EP 0000574 A1 EP0000574 A1 EP 0000574A1 EP 78100489 A EP78100489 A EP 78100489A EP 78100489 A EP78100489 A EP 78100489A EP 0000574 A1 EP0000574 A1 EP 0000574A1
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EP
European Patent Office
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carbon atoms
formula
lower alkyl
group
benzimidazole
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EP78100489A
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EP0000574B1 (de
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Ernst Dr. Habicht
Pier Giorgio Dr. Ferrini
Alfred Dr. Sallmann
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of EP0000574A1 publication Critical patent/EP0000574A1/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to substituted heterocyclyl compounds, in particular benz-substituted benzimidazole-2 derivatives of the formula wherein R is an optionally esterified or amidated carboxy group or an optionally etherified or esterified hydroxymethyl group, R 1 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R 2 is hydrogen or an aliphatic radical, and Ph is one
  • R 1 -X containing 1,2-phenylene group, X is lower alkylidene or a direct bond, and pharmaceutically usable salts of compounds of the formula I with salt-forming properties as medicaments, pharmaceutical preparations containing them, their use as medicaments and new compounds of Formula I and salts of compounds of formula I with salt-forming properties, with the proviso that R 1 -X-Ph is different from 1,2-phenylene substituted in the 4- and / or 5-position by methyl when R is carboxy, carbamyl or hydroxy
  • the invention relates, for example, to compounds of the formula I in which R, R 1 , Ph and R 2 have the meanings given and either X is methylene, where R 1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 2 is ethyl and R is acetoxymethyl represents, or X is a direct bond, wherein R 1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, and R 1 -X-Ph- from 1,2-phenylene substituted in the 4- and / or 5-position by methyl is when R is carboxy, carbamyl or hydroxymethyl and R 2 is hydrogen, and salts of such compounds with salt-forming properties, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicaments.
  • organic radicals and compounds denoted by “lower” contain in particular up to and with 7, preferably up to and with 4 carbon atoms.
  • the etherified hydroxy group means, for example, a hydroxy group etherified by an aliphatic or araliphatic radical, such as an optionally substituted aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, e.g. corresponding lower alkoxy or phenyl-lower alkoxy.
  • Substituents of lower alkoxy include Hydroxy, lower alkoxy and / or di-lower alkylamino, and those of phenyl-lower alkoxy, e.g. lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, where one or more substituents may be present.
  • the amino group means, for example, amino monosubstituted by hydroxyl, mono- or disubstituted by lower alkyl or disubstituted by lower alkylene.
  • esterified hydroxymethyl R the esterified hydroxy group means, for example, hydroxy esterified with a carboxylic acid, such as an aliphatic or aromatic carboxylic acid, e.g. Corresponding lower alkanoyloxy or benzoyloxy optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen.
  • Lower alkanoyloxy is e.g. Acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy, caproyloxy or pivaloyloxy.
  • Aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and araliphatic radicals R 1 and R 2 are primarily optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as corresponding lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-lower alkyl.
  • Substituents are, for example, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl or phenylthio, lower alkane or benzenesulfinyl, or lower alkane or benzenesulfonyl, in particular lower alkyl R 1 and lower alkyl R 2 , furthermore lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, in particular phenyl or phenyl lower alkyl R 1 .
  • Heterocyclyl in a heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical R 1 is primarily monocyclic heterocyclyl aromatic in character with a heteroatom, such as oxygen, sulfur or nitrogen, as a ring member, such as furyl, thienyl or pyridyl.
  • a heterocyclic-aliphatic radical R 1 the aliphatic part is, for example, a corresponding aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl.
  • Lower alkylidene X is, for example, methylene.
  • Lower alkoxy means e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy.
  • Phenyl lower alkoxy is e.g. Benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy.
  • Hydroxy, lower alkoxy or di-lower alkylamino lower alkoxy is in particular 2- and / or 3-hydroxy-lower alkoxy, e.g. 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropyloxy or 2,3-dihydroxy-propyloxy, as well as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy or 3-methoxypropyloxy or di-lower alkylamino lower alkoxy, e.g. Dimethylamino or diethylamino ethoxy.
  • Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl.
  • Halogen is especially halogen with atomic numbers up to 35, i.e. Fluorine, chlorine or bromine.
  • Lower alkylene is e.g. 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene.
  • Lower alkenyl is e.g. Vinyl, 1-methyl-vinyl, 1-ethyl-vinyl, allyl, 2- or 3-methyl-allyl or 3,3-dimethyl-allyl.
  • Cycloalkyl preferably contains 3 to 8 ring atoms and is e.g. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • Lower alkylthio is e.g. Methylthio or ethylthio, while lower alkanesulfinyl and lower alkanesulfonyl e.g. Mean methanesulfinyl, ethanesulfinyl, methanesulfonyl or ethanesulfonyl.
  • Lower alkyl substituted by lower alkylthio, lower alkanesulfinyl or lower alkanesulfonyl is, for example, methylthio- or ethylthiomethyl, 1- or 2-methylthio- or 1- or 2-ethylthioethyl, or 2- or 3-methylthio- or 2- or 3-ethylthiopropyl, methanesulfinyl- or ethanesulfinylmethyl , 1- or 2-metanesulfonyl- or 1- or 2-ethanesulfonyl-ethyl, or 2- or 3-methanesulfonyl or 2- or 3-ethanesulfonylpropyl.
  • Benzenesulfinyl or benzenesulfonyl-substituted lower alkyl is, for example, phenylthio-, benzenesulfinyl- or benzenesulfonylmethyl, or 1- or 2-phenylthio-, 1- or 2-benzenesulfinyl- or 1- or 2-benzenesulfonylethyl.
  • Phenyl lower alkyl is e.g. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 1-, 2- or 3-phenylpropyl.
  • Furyl is e.g. 2-furyl, and thienyl e.g. 2-thienyl, while pyridyl can be 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • Furyl-lower alkyl, thienyl-lower alkyl and pyridyl-lower alkyl are in particular appropriately substituted methyl radicals, such as furfuryl, 2-thenyl or picolyl, e.g. 2- or 4-pyridylmethyl.
  • Salts are e.g. those of compounds of the formula I in which R is carboxy, with bases.
  • Such salts are, in particular, pharmaceutically usable, non-toxic salts such as alkali metal or alkaline earth metal, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, also ammonium salts with ammonia or amines such as lower alkylamines, e.g. Trimethylamine or triethylamine, or mineral acid salts of compounds of formula I with basic side chain, e.g. corresponding hydrohalides, such as chlorides.
  • the new compounds show valuable pharmacological properties.
  • they have antiallergic effects which, for example, on the rat in doses of about 10 to about 100 mg / kg when administered orally in the passive cutaneous anaphylaxis test (PCA reaction), which is analogous to that of Goose and Blair, Immunology, Vol. 16, p. 749 (1959) is carried out, can be detected, the passive cutaneous anaphylaxis being generated by the method described by avary, Prog. Allergy, Vol. 5, p. 459 (1958).
  • PCA reaction passive cutaneous anaphylaxis test
  • the antiallergic, in particular the degranulation-inhibiting, effect can also be determined in an in vitro experiment on the basis of the histamine release from peritoneal cells of the rat in immunobloc genically induced release (using, for example, rats infested with Nippostrongylus brasiliensis) and chemically induced release (using, for example, a polymer of N-4-methoxy-phenylethyl-N-methyl-amine).
  • the compounds of the present invention are therefore as inhibitors of allergic reactions, for example in the treatment and prophylaxis of allergic diseases, such as asthma, both extrinsic and intrinsic asthma, or other allergic diseases, such as allergic rhinitis, for example hay fever, conjunctivitis, or allergic dermatitis , eg urticaria or eczema can be used.
  • allergic diseases such as asthma, both extrinsic and intrinsic asthma
  • other allergic diseases such as allergic rhinitis, for example hay fever, conjunctivitis, or allergic dermatitis , eg urticaria or eczema can be used.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which R is esterified carboxy or etherified hydroxymethyl, as the amino group amino, hydroxylamino, lower alkylamino, aminidalkylamino or lower alkoxy, or lower alkoxy, hydroxyl-lower alkoxy, hydroxyl-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy or di-lower-alkoxy-lower alkoxy or etherified hydroxymethyl esterified hydroxyl group lower alkanoyloxy or esterified hydroxymethyl containing benzoyloxy optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, R l optionally substituted by lower alkoxy, lower alkenyl, optionally substituted by lower alkoxy, lower alkylthio, benzenesulfinyl or lower alkanesulfonyl, phenylthio, benzenesulfinyl or benzenesulf
  • the invention particularly relates to compounds of the formula I in which R is esterified carboxy for free carboxy, as etherified hydroxy group, lower alkoxy or hydroxy lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy or 2,3-dihydroxypropyloxy, or as Amino group amino or hydroxyamino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, in which lower alkyl contains up to and with 4 carbon atoms, for example methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, has amidated carboxy or hydroxymethyl, as etherified hydroxy group, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for example methoxy or ethoxy, or Diniederalkylaminoniederalkoxy each with up to .
  • R 1 is lower alkyl having up to and with 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl., tert-butyl, n-pentyl, neopentyl , n-Hexyl or n-heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl
  • methoxy, and / or halogen with atom numbers up to and including 35 e.g. chlorine or bromine, substituted phenyl or phenyl-lower alkyl with up to and with 4 carbon atoms in the lower alkyl radical, e.g. benzyl or 1- or 2-phenylethyl, furyl, thienyl or pyridyl, e.g.
  • R 1 -X- occupies any position suitable for substitution, preferably the 4- or 5-position of the 1,2-phenylene radical, for example those in which R 1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R 2 is ethyl and R is acetoxymethyl, and pharmaceutically usable salts of the compounds mentioned, in which R stands for carboxy, with bases, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicaments.
  • the invention relates primarily to compounds of the formula wherein R 'on the one hand primarily represents carboxy or furthermore esterified carboxy having etherified hydroxy group lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, eg methoxy or ethoxy, and on the other hand primarily hydroxymethyl or furthermore as etherified hydroxy group lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, for example methoxy or ethoxy, is etherified hydroxymethyl, and wherein R ' 1 is lower alkyl having up to and with 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl, cycloalkyl with up to 6 ring carbon atoms, for example Represents cyclopropyl or cyclohexyl or phenyl, X 'is methylene, R' 2 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, for example methyl, and R 3 is
  • the invention relates first and foremost to compounds of the formula Ia in which R 'is carboxy or for esterified carboxy having lower alkoxy having up to and with 4 carbon atoms, for example methoxy or ethoxy, and wherein Ri-X' is lower alkyl with 2 to 7 Carbon atoms, for example ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, cycloalkylmethyl with up to and with 6 ring carbon atoms, for example cyclopropyl- or cyclohexylmethyl, or benzyl, R2 for hydrogen or in particular for lower alkyl with up to and with 4 carbon atoms, for example methyl, R 3 is hydrogen or lower alkyl with up to 4 carbon atoms, for example methyl, lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, for example methoxy, or halogen with atom number up to and with 35, for example
  • the invention relates first and foremost to compounds of the formula Ia in which R 'is carboxy, hydroxymethyl or lower alkoxycarbonyl or lower alkoxymethyl with a total of up to 5 carbon atoms, for example methoxy or ethoxycarbonyl or methyl, R' 1 -X 'is lower alkyl with up to 8 , for example with up to 5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or n-pentyl, and R2 and R 3 independently of one another are hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, represent, and pharmaceutically usable salts of compounds of the formula Ia in which R 'is carboxy, with bases as medicaments, pharmaceutical preparations containing them, their use as medicaments and compounds of the formula Ia and pharmaceutically usable salts of these compounds with salt-forming properties, in which R 'Carboxy means, with bases
  • the invention relates first and foremost to compounds of the formula Ia, in which R 'is either carboxy or lower alkoxycarbonyl having a total of up to 5 carbon atoms, such as methoxy or ethoxycarbonyl, and in which R' 1 -X'- lower alkyl is up to and including 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl, and R ' 2 and R 3 are lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, for example methyl, the rest R i- X'- the 5- and the lower alkyl radical R 3 occupies the 6-position of the benzimidazole ring, and Sal ze of those compounds in which R 'is carboxy, with bases and processes for their preparation, the compounds mentioned and pharmaceutically usable salts of such compounds in which R' is carboxy, with bases as medicaments, pharmaceutical preparations containing
  • the invention relates in the very first line, for example, to compounds of the formula Ia in which R 'is carboxy, R' 1 is lower alkyl having up to 7, for example up to 4, carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n- Butyl, X 'is methylene, R2 is hydrogen and R 3 is hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, the radical R' 1 -X'- being 5 and a lower alkyl radical R 3 being 6 Position of the benzimidazole ring, and processes for their preparation, the compounds mentioned and pharmaceutically usable salts of those compounds in which R 'is carboxy, with bases as medicaments, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicaments.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples.
  • salts of starting materials of the formula II are acid addition salts such as hydrohalides, e.g. the hydrochlorides, of compounds in which R is optionally etherified or esterified hydroxymethyl, or alkali metal or ammonium salts, e.g. the sodium salts of compounds in which R represents carboxy.
  • acid addition salts such as hydrohalides, e.g. the hydrochlorides, of compounds in which R is optionally etherified or esterified hydroxymethyl, or alkali metal or ammonium salts, e.g. the sodium salts of compounds in which R represents carboxy.
  • the cyclization is carried out in the usual way, at normal or, in particular for the preparation of compounds in which R is optionally etherified hydroxymethyl, elevated temperature, e.g. at about 50 ° C to about 160 ° C, especially at about 110 ° C to 140 ° C, if necessary in the presence of an acidic condensing agent such as a hydrohalic acid, e.g. of hydrochloric acid, and / or a water-binding agent, e.g. of dicyclohexylcarbodiimide, and advantageously under inert gas, e.g. under nitrogen.
  • an acidic condensing agent such as a hydrohalic acid, e.g. of hydrochloric acid, and / or a water-binding agent, e.g. of dicyclohexylcarbodiimide, and advantageously under inert gas, e.g. under nitrogen.
  • the above process variant is particularly suitable for the preparation of compounds of the formula I in which R is optionally etherified hydroxymethyl, which can then be conveniently converted into other compounds of the formula I in a conventional manner.
  • the starting materials of the formula II are expediently prepared in situ, for example by adding a corresponding 1,2-phenylenediamine which is substituted by the radical R 1 -X- and may also contain further substituents, ie a compound of the formula or an acid addition salt thereof, for example its hydrochloride, with an acid of the formula R-COOH (IIb) or a suitable reactive derivative, preferably esters such as lower alkyl esters, amides, anhydrides such as acid halide, imino ethers such as imino lower alkyl ethers or imino esters such as iminochloride thereof , for example with the preferably etherified glycolic acid or with chloro- or bromo-oxalic acid ethyl ester, if necessary in the presence of a solvent or diluent, such as a lower alkanol, for example methanol or ethanol, and / or with heating to about 50 ° C.
  • a solvent or diluent
  • the 1,2-phenylenediamines to be used as starting materials for this purpose can be, for example, by customary reduction, for example reaction with a chemical reducing agent, such as sodium dithionite, or with suitably activated hydrogen, such as by a noble metal catalyst in a basic medium, for example by means of Raney nickel in methanol or ethanol. Catalytically activated hydrogen, the corresponding 1,2-nitraniline compound can be obtained.
  • a chemical reducing agent such as sodium dithionite
  • suitably activated hydrogen such as by a noble metal catalyst in a basic medium, for example by means of Raney nickel in methanol or ethanol.
  • Catalytically activated hydrogen the corresponding 1,2-nitraniline compound can be obtained.
  • this 1,2-nitraniline intermediate can also be reacted with the acid mentioned above, for example with glycolic or oxalic acid, or with a suitable derivative thereof, for example with a lower alkyl ether of ethoxyacetic acid or chlorooxalic acid, and then the nitro group, eg with hydrogen in the presence of Raney nickel.
  • the 1,2-nitraniline compounds to be used for the preparation of the starting materials of the formula II can be prepared, for example, starting from the corresponding chlorobenzenes of the formula H-PhH-Cl by using them in a customary manner, for example by reaction substituted with a compound of the formula R 1 -X-Hal or R 1 -X-OH or with a corresponding alkene or cycloalkene in the presence of aluminum chloride, which thus obtainable compound of the formula R 1 -X-PhH-Cl nitrated with nitric acid / sulfuric acid and the chlorine nitro compound of the formula R 1 -X-Ph (Cl) -NO 2 thus obtained is reacted with ammonia or an amine of the formula R 2 NH 2 .
  • a preferred embodiment of the method described above is that a compound of the formula with an acid of the formula R-COOH (IIb) or a suitable functional derivative thereof, and, if desired, converting a compound thus obtainable into another compound of the formula I and / or an obtained free salt-forming compound into a salt or an obtained one Salt converted into the free compound or into another salt.
  • Suitable functional derivatives of acids of formula IIb are e.g. their esters, such as lower alkyl esters, amides or anhydrides, such as acid halides.
  • Suitable acids of the formula IIb and their functional derivatives to be used in the above process variant are, for example, the optionally etherified glyoxylic acid and ethyl chloro or bromoxalate.
  • the reaction takes place in particular in the presence of a solvent or diluent, such as a lower alkanol, for example. of methanol or ethanol, if necessary with heating to about 50 ° C to 160 ° C, e.g. to about 110 ° C to about 140 ° C ..
  • a solvent or diluent such as a lower alkanol, for example. of methanol or ethanol
  • the new compounds can also be prepared by working in a compound of formula wherein X 3 represents a radical which can be converted into the R group, X 3 converts into the R group and, if desired, converts a compound of the formula I thus obtainable into another compound of the formula I and / or if desired, a salt obtained converted into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.
  • X 3 represents a radical which can be converted into the R group
  • X 3 converts into the R group and, if desired, converts a compound of the formula I thus obtainable into another compound of the formula I and / or if desired, a salt obtained converted into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.
  • a group X 3 is primarily a radical which can be converted oxidatively into the carboxy group or reductively into hydroxymethyl R, and in particular the formyl group, this also in situ in the course of the oxidation reaction, for example from the methyl or aminomethyl group or with an inorganic acid, such as a hydrohalic acid, for example esterified with hydrochloric acid or with a cyclic 2-hydroxy ether, for example with 2-hydroxytetrahydropyran, or a cyclic 2- or 4-hydroxythioether, for example with 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2-hydroxytetrahydrothiophene or 4-hydroxy-4-methoxy tetrahydrothiopyran, etherified hydroxymethyl group, formed or from one of its derivatives, such as a lower alkylene or di-lower alkyl acetal or imino, for example benzylimine or imminium salt, such as N, N-di-lower alkyl, for example N, N
  • the oxidation can be carried out in a manner known per se, for example by treatment with an oxidizing heavy metal compound, in the case of starting materials of the formula II in which X 3 is for the formyl group or a radical which can be converted oxidatively into it, such as one of the esterified or etherified hydroxymethyl groups mentioned, or for optionally substituted 2-furyl, preferably with an oxidizing compound containing chromium VI or manganese VII, for example chromium trioxide or in particular potassium permanganate, and in the case of starting materials of the formula II in which X 3 represents one of the etherified hydroxymethyl groups mentioned. with an oxidizing compound containing manganese IV, such as manganese dioxide.
  • an oxidizing heavy metal compound in the case of starting materials of the formula II in which X 3 is for the formyl group or a radical which can be converted oxidatively into it, such as one of the esterified or etherified hydroxymethyl groups mentioned, or for optionally substituted 2-
  • the procedure is advantageously carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, for example acetone or pyridine, or a, preferably aqueous, mixture thereof, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range from about 0 ° C. to about 80 ° C. .
  • a suitable solvent or diluent for example acetone or pyridine, or a, preferably aqueous, mixture thereof, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range from about 0 ° C. to about 80 ° C. .
  • a formyl group can e.g. also by reduction with a light metal or di-light metal hydride such as a boron, sodium boron or lithium aluminum hydride, e.g. with sodium borohydride or with sodium cyanoborohydride in a lower alkanol, lithium aluminum hydride in ether, or diisoamylborane in tetrahydrofuran, if necessary with cooling or gentle heating, e.g. at about 0 ° C to about 100 ° C, and / or under an inert gas, such as nitrogen, can be reduced to hydroxymethyl.
  • a light metal or di-light metal hydride such as a boron, sodium boron or lithium aluminum hydride
  • sodium borohydride or with sodium cyanoborohydride in a lower alkanol lithium aluminum hydride in ether
  • diisoamylborane in tetrahydrofuran if necessary with cooling or gentle heating, e.g. at
  • radicals X 3 which can be converted into the groups of the formula R are functionally modified carboxyl groups, such as cyano, halogen, for example chlorocarbonyl, reactive esterified carboxyl groups, such as mono- , Di- or trihalo, for example chlorine, di-chloro or trichloroethoxycarbonyl, phenoxy or 4-nitro phenoxy or.
  • functionally modified carboxyl groups such as cyano, halogen, for example chlorocarbonyl, reactive esterified carboxyl groups, such as mono- , Di- or trihalo, for example chlorine, di-chloro or trichloroethoxycarbonyl, phenoxy or 4-nitro phenoxy or.
  • 2,4-dinitrophenoxycarbonyl or reactive carbamyl groups, such as imidazolyl-2-carbonyl, open-chain or cyclic imino ether groups, for example imino-lower alkyl ether groups or 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydrooxazolyl- (2), or 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl- (2); or tri-lower alkoxy or trihalomethyl groups, for example trichloromethyl.
  • These groups can be solvolytic, e.g. hydrolytic, usually in the presence of an acidic or preferably alkaline hydrolysis agent, such as an organic sulfonic acid, e.g.
  • the hydrolysis of cyano and trihalomethyl is preferably carried out in a basic manner, and the hydrolysis of imino ether groups is preferably acidic.
  • a starting material of the formula II in which X 3 is trihalomethyl, in particular trichloromethyl is reacted with an alcohol, such as a lower alkanol, or with ammonia, hydroxylamine or a primary or secondary amine and then with water, a compound of the formula can be reacted directly Form I, where R represents esterified or amidated carboxy.
  • R represents esterified or amidated carboxy.
  • the reactive esterified carboxyl groups mentioned and carbamyl groups can also be solvolysed to form amidated carboxy groups by reaction with ammonia or a corresponding amine.
  • the above reactions can be carried out according to methods known per se, usually in the presence of a solvent or diluent or a mixture thereof and, if necessary, with cooling or heating, for example a temperature range from about 0 ° C. to about 120 ° C.
  • Further radicals X 3 which can be converted solvolytically into groups of the formula R are, for example, hydroxymethyl groups which are different from optionally esterified or etherified hydroxymethyl and which are esterified or etherified hydroxymethyl groups which can be converted into these.
  • esterified hydroxymethyl groups are, for example, hydroxymethyl groups esterified with inorganic acids, such as hydrohalic acids, for example chloromethyl or bromomethyl.
  • Etherified hydroxymethyl groups of the type defined above are, for example, with a cyclic, preferably 5- or 6-membered 2- or 4-hydroxy ether or thioether, for example with 2-hydroxytetrahydropyran, 2-hydroxytetrahydrothiopyran, 2- 'hydroxytetrahydrothiophene or 4-hydroxy-4- methoxy-tetrahydrothiopyran, or hydroxymethyl groups etherified with a silanol, such as a tri-lower alkylsilanol, for example with trimethylsilanol.
  • a silanol such as a tri-lower alkylsilanol, for example with trimethylsilanol.
  • the groups mentioned can be used in a customary manner, for example in the presence of an acidic or, above all, basic hydrolysis agent, such as an organic sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid, or a mineral acid, for example sulfuric acid or hydrochloric acid, or an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide.
  • an acidic or, above all, basic hydrolysis agent such as an organic sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid, or a mineral acid, for example sulfuric acid or hydrochloric acid, or an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide.
  • an organic sulfonic acid for example p-toluenesulfonic acid or mesitylenesulfonic acid
  • a mineral acid for example sulfuric acid or hydrochloric acid
  • an alkali metal hydroxide for example
  • hydroxymethyl groups etherified with hydroxy ethers or hydroxythioethers is proposed preferably mildly acidic, for example using p-toluenesulfonic acid in methanol or toluene.
  • Thioether compounds can also be hydrolyzed neutrally in the presence of silver salts such as silver nitrate. No aids are required for the hydrolysis of silanyloxymethyl groups.
  • Hydroxymethyl groups esterified in the stated manner can also be solvolysed to etherified hydroxymethyl groups R by reaction with a corresponding alcohol, such as a lower alkanol, or preferably a corresponding metal alcoholate, such as an alkali metal, for example the sodium lower alkanolate.
  • the starting materials can be prepared in a manner known per se.
  • the compounds of the formula IIIa used for this purpose are advantageously prepared in situ by working in a compound of the formula wherein Ha1 is chlorine, bromine or iodine and Y 1 is carboxy, cyano or hydroxymethyl, first the group Y 1 is converted into a radical X 3 and then Hal by reaction with the corresponding metal, for example with magnesium, in the.
  • Group Y for example the formula -MgHal, converted.
  • Compounds of the formula IIIa in which Y is different from magnesium and is, for example, a group —Cd / 2 can also be prepared by reacting the corresponding halogen magnesium compounds with a salt of the formula MHal 2 , for example with cadmium chloride.
  • Y 1 is converted into the groups mentioned in a conventional manner.
  • Carboxy can, for example, either first, for example by means of thionyl chloride in methylene chloride, be converted into halocarbonyl and then by reaction with the aminoalkanol in question, for example with aminoisobutanol, or by reaction with the aziridine in question, for example with 2,2-dimethylaziridine and subsequent acid-catalyzed ring expansion one of the imino ether groups mentioned, for example in 4,4- or 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl- (2).
  • Cyano can also be converted into an imino ether group, for example in 4, by reaction with the aminoalkanol or alkanediol in question, for example with 4-amino-2-methyl-pentan-2-ol or 2-methyl-pentane-2,4-diol, with acid catalysis, 4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl- (2).
  • Hydroxymethyl can be etherified, for example, by reaction with a chlorosilane, for example with trimethylchlorosilane in pyridine, or with a corresponding unsaturated cyclic ether or thioether, for example with dihydropyran, dihydrothiopyran, 2,3-dihydrothiophene or 4-methoxy-1,2-dihydro- ⁇ -thiopy- ran, with acid catalysis, for example with p-toluenesulfonic acid in toluene or acetone, in hydroxymethyl etherified with a cyclic 2- or 4-hydroxy ether or -thioether, for example in 2-tetrahydropyranyloxymethyl, 2-tetrahydrothiopyranyloxymethyl or 2-tetrahydrofuran (4-methoxy) - tetrahydropyranyloxymethyl, are transferred.
  • a chlorosilane for example with trimethylchlorosilane in pyridine
  • compounds of the formula III in which X 3 is formyl can also be prepared by converting Hal into a group Y and then into a group of compounds of the formula IIIb in which Y 1 is acetalized formyl, such as lower alkylenedioxy- or diniedraldoxyethyl Group R 1 -X- transferred and the acetalized formyl group, for example acid catalyzed, hydrolyzed.
  • starting materials of the formula III in which X 3 is formyl or cyano can also be obtained by adding a benzimidazole which is unsubstituted in the 1- and 2-position and contains the group R 1 -X- in the carbocyclic ring and is optionally further substituted -Chlor-1,1,2-trifluoro-ethene, and the available 1- (2-chloro-1,1,2-trifluoro-ethyl) -benzimidazole, which is unsubstituted in the 2-position and which forms the group in the carbocyclic part R 1 and optionally contains further substituents, with an alcohol, such as a lower alkanol, for example ethanol, in the presence of a base, such as an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide, or with a hydroxylamine acid addition salt, for example the hydrochloride, in the presence of a base, for example pyridine.
  • a base such as an alkali metal hydroxide, for example sodium
  • X 3 is an acetalized formyl group, such as diniederalkoxymethyl, for example diethoxymethyl, or the hydroximinomethyl group, which is known in a manner known per se, for example by hydrolysis to the formyl group X 3 or by dehydration, eg with phosphorus pentoxide or 4-methylphenylsulfonyl chloride, into which cyano group X 3 can be converted.
  • X 3 is an acetalized formyl group, such as diniederalkoxymethyl, for example diethoxymethyl, or the hydroximinomethyl group, which is known in a manner known per se, for example by hydrolysis to the formyl group X 3 or by dehydration, eg with phosphorus pentoxide or 4-methylphenylsulfonyl chloride, into which cyano group X 3 can be converted.
  • a starting material of the formula III in which X 3 is cyano can also be obtained, for example, by treating a compound of the formula III in which X 3 is trihalomethyl, for example trichloromethyl, with aqueous ammonia.
  • the new compounds can also be prepared by using a compound of the formula with a reactive derivative of carbonic acid, for example with carbon dioxide or a compound of formula RX 5 (V) is reacted, in which X4 is a metal wheel i kal and X5 represents a halogen atom, and if desired, a thus obtainable compound of formula I into another compound of Formula I converts and / or, if desired, converts a salt obtained into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound into a salt.
  • a compound of the formula with a reactive derivative of carbonic acid for example with carbon dioxide or a compound of formula RX 5 (V) is reacted, in which X4 is a metal wheel i kal and X5 represents a halogen atom, and if desired, a thus obtainable compound of formula I into another compound of Formula I converts and / or, if desired, converts a salt obtained into the free compound or into another salt and / or a free salt
  • Metal radicals are, for example, groups -M I , -M II - Hal or -M II / 2, in which a metal atom is the Group I, M II is a metal atom from Group II of the Periodic Table and Hal means halogen, such as chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred metal radicals of the type mentioned are those of the formulas -Li, -MgHal and-Cd / 2.
  • Compounds of formula V are, for example, corresponding haloformates, e.g. Lower alkyl chloroformate.
  • Halogen atoms are, for example, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • reaction of compounds of the formulas IV and V is carried out in a customary manner, advantageously in an inert solvent, such as an ether, e.g. in diethyl ether or tetrahydrofuran, a hydrocarbon, e.g. Benzene, or mixtures thereof, if necessary with cooling or gentle heating, e.g. at about -30 ° C to about 100 ° C, e.g. at boiling temperature and / or under inert gas, e.g. under nitrogen.
  • Preferred embodiments of this method are in particular the reaction of lithium or halogen magnesium compounds of the formula IV with carbon dioxide, a halogen, e.g. Chloro or bromoformic acid lower alkyl ester or a carbamyl halide, e.g. with carbamyl chloride or N, N-di-lower alkyl carbamyl chlorides.
  • organometallic compounds of the formula IV to be used as starting materials are advantageously prepared in situ by using a corresponding halogen, for example chlorine, iodine or especially bromine compound, preferably in an ether, for example in diethyl ether or tetrahydrofuran, with lithium or especially Magnesium or the corresponding 2-unsubstituted compound in the usual way, with a hydrocarbon metal compound, such as butyllithium, butylmagnesium bromide or phenyllithium.
  • a halogen for example chlorine, iodine or especially bromine compound
  • an ether for example in diethyl ether or tetrahydrofuran
  • lithium or especially Magnesium or the corresponding 2-unsubstituted compound in the usual way with a hydrocarbon metal compound, such as butyllithium, butylmagnesium bromide or phenyllithium.
  • a hydrocarbon metal compound such as butyllithium, butylmagnesium
  • the halogen compounds to be used for this can be prepared, for example, by a corresponding R 1 -X-1,2-phenylenediamine, optionally substituted on an amino group by an R 2 radical, obtainable, for example, from the corresponding halodinitrobenzene by reducing the nitro groups, for example with Hydrogen and Raney nickel, reacted with a reactive derivative of carbonic acid, for example with a di-lower alkyl carbonate or with phosgene, and the primary 2-hydroxy compound obtained is halogenated in a conventional manner, for example with phosphorus tri- or pentachloride or thionyl chloride.
  • starting materials of the formula IV corresponding 2-unsubstituted compounds can be prepared by reacting a corresponding 1,2-dianinohalobenzene, aminonitro- or R 2 -aminonitrohalobenzene with formic acid, or an ester thereof and optionally reducing the nitro group, ring closure entry.
  • R 1 -X- is an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic radical
  • R 1 -X- is an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic radical
  • R 1 -X- is an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic or heterocyclic-aliphatic radical
  • X 6 is a group reducible to the group of the formula R 1 -X, or a salt thereof the group X 6 to desired group of the formula R 1 -X-, and if desired, converting a compound of the formula I thus obtainable into another compound of the formula I and / or, if desired, a salt obtained into the free compound or into another salt and / or a free salt-forming compound is converted into a salt.
  • the groups mentioned of the formula R 1 -X- are, for example, at least one double or triple bond or aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or substituted by at least one radical X which can be reductively replaced by hydrogen heterocyclic aliphatic radicals.
  • At least one double or triple bond radicals of the type mentioned are, for example, corresponding alkenyl or alkynyl radicals, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl or cycloalkenylalkenyl radicals, aralkyl radicals or heteroarylalkenyl radicals.
  • X 7 alkyl radicals, X 7 cycloalkylalkyl or cycloalkyl X 7 radicals which are substituted by at least one radical X 7 which can be reductively replaced by hydrogen, for example hydroxyl, oxo and halogen, such as chlorine, are suitable radicals of the type mentioned.
  • the reduction of the group X 6, wherein a hydroxy X 7 containing group X 6, for example of the formula R 1 -CH (OH) -, comprising in situ in the course of the oxidation reaction, for example from the corresponding oxo as a substituent group, for example of the formula R 1 -C ( 0), formed or from one of its derivatives, such as esters, for example hydrogen halide or lower alkanoic acid esters, can be set free in a conventional manner.
  • the reducing agent used is, for example, catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example one Platinum, palladium or nickel catalyst, for example palladium on carbon, into consideration.
  • the procedure is advantageously carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, such as ethanol, at normal temperature or, if necessary, with cooling or heating, for example: in a temperature range from about 0 ° C. to about 80 ° C.
  • a suitable solvent or diluent such as ethanol
  • the compounds of the formula: VI to be used as starting materials can be prepared, for example, by, in a manner known per se, an appropriate chlorobenzene of the formula H-PhH-Cl by reaction with a compound introducing the radical X 6 , for example the formula R 1 -COHal or (R 1 CO) 2 O acylated in the presence of aluminum trichloride, the compound of the formula X 6-PhH-Cl thus obtainable nitrated with nitric acid / sulfuric acid and the chloronitro compound of the formula X 6 -Ph (Cl) -NO 2 obtainable, for example of the formula R 1 -CO-Ph (Cl) -NO 2 , with ammonia or an amine of the formula R 2 NH 2 , the thus obtainable compound of the formula X 6 -Ph (NHR 2 ) -NO 2 under mild conditions, for example reduced with hydrogen in the presence of palladium on carbon, advantageously in an inert solvent such as ethanol,
  • a compound of the formula I obtainable according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
  • this can be converted into an esterified carboxy group by esterification processes known per se.
  • a suitable diazo compound such as a diazo lower alkane
  • a suitable N, N-di-lower alkylformamide acetal e.g.
  • N, N-dimethylformamide diethyl acetal or N, N-dimethylformamide methosulfate, or an oxonium salt such as with a tri-lower alkyloxonium tetrafluoroborate or hexafluorophosphate, with a carbonate or pyrocarbonate, for example with diethyl (pyro) carbonate, or with organic sulfite or phosphite, such as Esterify di-lower alkyl sulfite or tri-lower alkyl phosphite in the presence of a suitable acidic agent such as p-toluenesulfonic acid, or with an alcohol in the presence of a suitable condensing agent such as a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or, to form a hydroxy lower alkyl group, with an epoxy lower alkane, e.g.
  • a compound of formula I in which a free carboxyl group R is in salt form for example in the alkali metal form, such as sodium salt form
  • a reactive ester of an alcohol for example with a strong acid, such as a corresponding halide, for example chloride, bromide or iodide, or sulfuric acid ester
  • a halogenating agent for example thionyl chloride
  • Substituents which may be present in an esterification reagent can be present in a functionally modified form and then be released in a compound of the formula I in which R represents substituted lower alkoxycarbonyl, for example, in which substituents are in a functionally modified form.
  • R represents substituted lower alkoxycarbonyl
  • substituents are in a functionally modified form.
  • 2,3-epoxypropyl chloride and the ester obtained can be used as the esterification reagent hydrolyze a 2,3-epoxy-propyloxy group R subsequently to the desired 2,3-dihydroxy-propyloxy grouping.
  • a compound of the formula I obtained in which R represents free, anhydridized or esterified carboxy, this can furthermore be converted in a manner known per se into optionally substituted carbamyl.
  • R represents free, anhydridized or esterified carboxy
  • this can furthermore be converted in a manner known per se into optionally substituted carbamyl.
  • ammonium salt or an amine salt of a compound of the formula I in which R is carboxy can be converted by dehydration with a suitable dehydrating agent, such as sulfuric acid, into a compound of the formula I in which R is optionally substituted carbamyl.
  • R is carboxy in halide form
  • R is carboxy by treatment with a thionyl halide, such as thionyl chloride. If R 2 is hydrogen, these can form compounds of the formula dimerize.
  • Such an intermediate can be combined, for example, by treatment with a suitable alcoholate, such as an alkali metal, for example sodium or potassium, or with an alcohol in the presence of a mineral acid, for example hydrogen chloride, or with ammonia, hydroxylamine or a primary or secondary amine of the formula I are converted, in which R represents esterified carboxy or optionally substituted carbamyl.
  • an esterified carboxyl group or an optionally substituted carbamyl group R can be converted into the free carboxyl group in a conventional manner, e.g. by hydrolysis, usually in an alkaline medium, such as by treatment with water in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, e.g. Sodium hydroxide.
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide e.g. Sodium hydroxide.
  • this can be replaced by an aliphatic radical, for example by treatment with a reactive ester of a corresponding alcohol, such as a halide, in the presence of a base, for example an alkali metal alcoholate.
  • a carboxyl group R which is optionally esterified or is present in halide or salt form can also be reduced to hydroxymethyl by reaction with a light metal borohydride or with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a light metal hydride such as a borane, for example diborane or the borane tetrahydrofuran complex
  • a light metal hydride such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or sodium cyanoborohydride.
  • Halocarbonyl groups such as chlorocarbonyl are preferably reduced with hydrogen in the presence of palladium, preferably on a support such as barium sulfate, and, if necessary, a sulfur-containing cocatalyst, for example thiourea.
  • Etherifying agents are, for example, reactive esters of corresponding alcohols, for example their esters with inorganic acids, such as hydrochloric, bromine or hydroiodic acid or sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, for example with methane, benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid epoxides derived from corresponding 1,2-diols.
  • the implementation with the etherifying agents mentioned can be carried out in the usual way.
  • this can be esterified in a customary manner, for example by direct esterification with a corresponding carboxylic acid in the presence of a mineral acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or by reaction with a reactive derivative, for example an anhydride, such as the anhydride or chloride, or an ester, such as lower alkyl or o-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl ester, the carboxylic acid, if necessary in the presence of an acidic or especially basic condensing agent, in the reaction with an acid anhydride, for example of pyridine, and in the reaction with an ester, for example an alkali metal such as sodium or potassium alkoxylate, convert into an esterified hydroxymethyl group
  • the etherification or esterification of a hydroxymethyl group can also be carried out in such a way that it is first converted into a halogenomethyl group in the usual manner, for example with phosphorus tribromide or thionyl chloride, and then with an alkali metal, for example the sodium alcoholate, the corresponding alcohol, or an alkali metal , for example the sodium salt of the corresponding carboxylic acid.
  • an alkali metal for example the sodium alcoholate, the corresponding alcohol, or an alkali metal , for example the sodium salt of the corresponding carboxylic acid.
  • esterified hydroxymethyl groups R can be further oxidized to carboxy groups and etherified hydroxymethyl groups to esterified carboxy groups.
  • the oxidation can be carried out in a manner known per se, e.g. by reaction with an oxidizing heavy metal compound, starting from hydroxymethyl, preferably with an oxidizing compound containing chromium VI or manganese VII, e.g. with chromium trioxide or, in particular, potassium permanganate, starting from etherified hydroxymethyl R and also with a compound containing manganese IV, such as manganese dioxide.
  • This is preferably carried out in the presence of a suitable solvent or diluent, e.g. of acetone or pyridine, or a preferably aqueous mixture thereof, if necessary with cooling or heating, e.g. in a temperature range from about 0 ° C to about 80 ° C.
  • Free salt-forming compounds of formula I obtained can be converted into salts in a manner known per se, acids e.g. with a base or with a suitable salt of a carboxylic acid and bases with a mineral acid, usually in the presence of a solvent or diluent.
  • Salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, e.g. by treating with an acidic reagent such as a mineral acid.
  • the compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include the solvent used for the crystallization.
  • the free compounds or their salts are also to be understood as meaningful and appropriate, if appropriate, the corresponding salts or free compounds.
  • the invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any process stage and carries out the missing process steps, or forms a starting material under the reaction conditions or uses it in the form of a derivative thereof, optionally a salt.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral, such as oral, nasal or rectal, as well as parenteral or topical administration to warm-blooded animals, which contain the pharmacologically active substance alone or together with a pharmaceutically usable carrier material.
  • the dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, as well as on the mode of administration.
  • the new pharmaceutical preparations contain, for example, up to about 95%, preferably from about 5% to about 90% of the active ingredient.
  • Pharmaceutical preparations according to the invention are, for example, those in unit dosage forms, such as dragées, tablets, capsules or suppositories, and ampoules, furthermore inhalation preparations, furthermore topical and local pharmaceutical preparations (eg for insufflation).
  • compositions of the present invention are manufactured in a manner known per se, e.g. produced by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes.
  • pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or dragee cores after adding suitable auxiliaries .
  • Suitable carriers are in particular fillers, such as sugar, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogenphosphate, and also binders, such as starch paste using, for example, corn, wheat, rice or potato starch, gelatin , Tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or if desired.
  • Disintegrants such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • Dragee cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, including concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and lacquer solutions in suitable organic solvents solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, are used. Dyes or pigments can be added to the tablets or dragée coatings, for example for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • compositions which can be used orally are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable suppository bases are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.
  • Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material; as basic materials come e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
  • Aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form are also primarily suitable for parenteral administration
  • Suspensions of the active ingredient such as corresponding oily injection suspensions, using suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions which contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or Contain dextran and optionally also stabilizers.
  • Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are e.g. Aerosols or sprays, which can distribute the pharmacological active ingredient in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension.
  • preparations with powder-distributing properties usually contain a liquid propellant with a boiling point below room temperature, and, if desired, carriers, such as liquid or solid nonionic or anionic surface-active agents and / or solid diluents.
  • Preparations in which the pharmacological active ingredient is in solution contain, in addition to this, a suitable propellant, and, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer.
  • compressed air can also be used, which can be generated as required by means of a suitable compression and expansion device.
  • compositions for topical and topical use are, for example, for the treatment of the skin lotions and creams which contain a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion and ointments (preferably those containing a preservative), for the treatment of the eyes eye drops which contain the active compound in aqueous or oily solution and eye ointments, which are preferably produced in sterile form, for the treatment of the nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract), as well as coarse powder, which is administered by rapid inhalation through the nasal extinguishers, and nasal drops, which the contain active compound in aqueous or oily solution, or for the local treatment of the mouth, lozenges which contain the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, to which flavorings can be added, and lozenges which contain the active ingredient in one inert mass, for example from gelatin and glycerin or sugar and
  • the invention also relates to the use of the new compounds of the formula I or salts thereof as pharmacologically active compounds, in particular as antiallergics, preferably in the form of pharmaceutical preparations.
  • the daily dose which is administered to a warm-blooded animal of approximately 70 kg, is, depending on the form of administration, from approximately 2 mg to approximately 7000 mg.
  • Concentrated sulfuric acid (1275 ml), cooled to -20 ° to -25 ° by means of a carbon dioxide / chloroform mixture, is added dropwise with good stirring within 28 minutes with 285.5 g of the mixture of 4-chloro-2-methyl-butyrophenone and 2-chloro-4-methyl-butyrophenone were added.
  • the resulting solution is at -20 ° to -25 ° within 30 minutes with a Mixture of 240 ml of concentrated sulfuric acid and 75 ml of 100% nitric acid (d: 1.52) treated and then stirred for 15 minutes, allowing the temperature to be raised to -15 °. Pour onto 8000 ml of ice water; the precipitated oil is extracted with chloroform.
  • the organic extract is washed once with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in twice the amount of hot methanol and left to stand for 16 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with cold water and dried at 100 mm Hg and room temperature for 18 hours. This gives 4-chloro-2-methyl-5-nitro-butyrophenone, which melts at 71-72 °.
  • the mixture is cooled to about 15 ° by adding ice, the crystalline precipitate is filtered off, washed with water, taken up in methylene chloride, dried over sodium sulfate, steam under reduced pressure, lastly with addition of cyclohexane and petroleum ether (boiling range 60-80 ° ), the methylene chloride, cools and sucks the 2-methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon of mp. 105-107 °.
  • the starting material can be prepared in a manner analogous to that described in Example 3, starting from chlorobenzene via 4-chlorobutyrophenone and 4-chloro-3-nitrobutyrophenone.
  • the evaporation residue is chromatographed on silica gel using a mixture of equal parts of chloroform, petroleum ether and ethyl acetate as the eluent.
  • the 5-butyl-1-methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester of mp 49-50 ° is obtained.
  • 2-hydroxymethyl-5-butyl-1,6 is obtained by reacting 25 g of 5-butyl-6-methyl-2-methylamino-aniline-bis-hydrochloride with 11.5 g of glycolic acid -dimethyl-benzimidazole in the form of a viscous oil.
  • the sodium salt of 5 (6) -methyl-benzimidazole-2-carboxylic acid is dissolved in freshly distilled water, and the solution with the disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid and the benzalkonium chloride (mixture of alkyldimethyl-benzyl-ammonium chlorides, where alkyl is from 8 to 18 Contains carbon atoms). After the components have completely dissolved, the solution obtained is brought to a volume of 100 ml with water, filled and sealed gas-tight.
  • the 5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester and the lactose are mixed well with one another.
  • the powder obtained is then sieved and the portions of 0.05 g each are filled into gelatin capsules.
  • Tablets containing 100 mg of butyl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-carboxylic acid ethyl ester can be prepared, for example, in the following composition:
  • the active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is passed through a sieve.
  • Another part of the wheat starch is gelatinized with 5 times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass has formed.
  • the mass is passed through a sieve of approx. 3 mm mesh size, dried and the dry granules are again passed through a sieve.
  • the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are mixed in.
  • the mixture obtained is pressed into tablets of 250 mg with a notch (s).

Abstract

Die Erfindung betrifft insbesondere antiallergisch wirksame benz-substituierte Benzimidazol-2-derivate der Formel <IMAGE> worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R1 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclish-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R1-X enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie neue Verbindungen der Formel I und Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, mit der Massgabe, dass R1-X-Ph von in 4- und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2 Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet, und Analogieverfahren zu ihrer Herstellung.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Heterocyclylverbindungen, insbesondere benz-substituierte Benzimidazol-2-derivate der Formel
    Figure imgb0001
    worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R1 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R1-X enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften als Arzneimittel,.diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwenaung als Arzneimittel sowie neue Verbindungen der Formel I und Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, mit der Massgabe, dass R1-X-Ph von in 4- und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R, R1, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und entweder X Methylen bedeutet, wobei R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, oder X eine direkte Bindung bedeutet, wobei R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, und R1-X-Ph- von in 4- und/ oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl und R2 Wasserstoff bedeutet, und Salze solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.
  • In verestertem Carboxy und veräthertem Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest,verätherte Hydroxygruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z.B Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.
  • In amidiertem Carboxy bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkylen disubstituiertes Amino.
  • In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z.B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.
  • Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste Rl bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkan- oder Benzolsulfinyl, oder Niederalkan- oder Benzolsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl R1 sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl R1. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest R1 ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest R1 ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.
  • Niederalkyliden X ist beispielsweise Methylen.
  • Ausser durch den.Rest R1-X- kaml,2-Phenylen zusätzlich, u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.
  • Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
  • Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1-oder 2-Phenyläthoxy.
  • Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Aethoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.
  • Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
  • Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
  • Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.
  • Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Aethyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-allyl.
  • Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
  • . Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Aethylthio, während Niederalkansulfinyl und Niederalkansulfonyl z.B. Methansulfinyl, Aethansulfinyl, Methansulfonyl oder Aethansulfonyl bedeuten.
  • Durch Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl oder Niederalkansulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio- oder Aethylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio-oder 1- oder 2-Aethylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio-oder 2- oder 3-Aethylthiopropyl, Methansulfinyl- oder Aethansulfinylmethyl, 1- oder 2-Metbansulfonyl- oder 1-oder 2-Aethansulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methansulfonyl oder 2- oder 3-Aethansulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Benzolsulfinyl-, oder 1- oder 2-Benzolsulfonyläthyl.
  • Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.
  • Furyl ist z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.
  • Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thenyl oder Picolyl, z.B. 2- oder 4-Pyridylmethyl.
  • Salze sind z.B. solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen. Solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder mineralsaure Salze von Verbindungen der Formel I mit basischer Seitenkette, z.B. entsprechende Hydrohalogenide, wie -chloride.
  • Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1959) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von avary, Prog. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte bei immunblogisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und bei chemisch induzierten Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, Rl gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Phenylthio, Benzolsulfinyl oder Benzolsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph fUr den Rest R1-X- enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, z.B. solche, in denen R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4.Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2,3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy, oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu.4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wie Dimethylamino- äthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch-Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy und/oder Halogen, z.B. Chlor substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R1 Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl., tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl- oder Niederalkansulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Methylthio-, Aethylthio-, Methansulfinyl-, Aethansulfinyl-, Methansulfonyl- oder Aethansulfonylmethyl, 1- oder 2-Methoxy-, 1-oder 2-Aethoxy-, 1- oder 2-Methylthio-, 1- oder 2-Aethylthio-, 1- oder 2-Methansulfinyl-, 1- oder 2-Aethansulfinyl-, 1- oder 2-Methansulfonyl- oder 1- oder 2- Aethansulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Methoxy-, 1-, 2- oder 3-Aethoxy-, 1-, '2- oder 3-Methylthio-, 1-, 2- oder 3-Aethylthio-, 1-, 2- oder 3-Methansulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Aethansulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Methansulfonyl- oder 1-, 2- oder 3-Aethansulfonylpropyl, Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Phenylthio-, Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfonylmethyl, 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Benzolsulfinyl- oder 1- oder 2-Benzolsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Phenylthio-, 1-, 2- oder 3-Benzolsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Benzolsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z.B. 1-Methyl- oder I-Aethyl-vinyl oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, z.B. 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z.B. Furfuryl, 2-Thenyl oder 2- oder 4-Picolyl, bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, und Ph das den Rest der Formel Ri-X- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,. z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R1-X-irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes einnimmt, z.B. solche, in denen R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, worin R für Carboxy steht, mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel
    Figure imgb0002
    worin R' einerseits in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht und andrerseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy,aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R'1 Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n- Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, X' Methylen bedeutet, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R'1-X'- und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel Ia, in denen R' für Carboxy steht, mit Basen als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Verbindungen der Formel Ia und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel Ia, worin R' Carboxy bedeutet, mit Basen selbst und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy oder für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht, und worin Ri-X' Niederalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, Cycloalkylmethyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl- oder Cyclohexylmethyl, oder Benzyl bedeutet, R2 für Wasserstoff oder insbesondere für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R'1-X'- und R3 vorzugsweise die 5- bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen,und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel Ia in denen R' für Carboxy steht, mit Basen als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Verbindungen der Formel la und pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften,und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin R' Carboxy, Hydroxymethyl oder Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxymethyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl oder -methyl, bedeutet, R'1-X' Niederalkyl mit bis zu 8, beispielsweise mit bis zu 5, Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Pentyl, bedeutet und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellen, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel Ia in denen R' für Carboxy steht, mit Basen als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Verbindungen der Formel Ia und pharmazetisch verwendbare Salze dieser Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, worin R' Carboxy bedeutet, mit Basen selbst, mit der Massgabe, dass eine Methylgruppe R'1-X'- nicht die 5(6)-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, wenn R3 Wasserstoff oder in 6(5)-Stellung gebundenes Methyl ist, R'2 Wasserstoff und R' Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft in allererster Linie z.B. Verbindungen der Formel Ia, worin R' entweder für Carboxy oder für Niederalkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, steht, und worin R'1-X'- Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, darstellt und R'2 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellen, wobei der Rest Ri-X'- die 5- und der Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und Salze von solchen Verbindungen, in denen R' Carboxy ist, mit Basen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen und pharmazeutisch verwendbare Salze solcher Verbindungen, in denen R' Carboxy bedeutet, mit Basen als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft in allerester Linie z.B. ferner Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, R'1 Niederalkyl mit bis zu 7, z.B. mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, X' Methylen bedeutet, R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, darstellt, wobei der Rest R'1-X'- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen und pharmazeutisch verwendbare Salze solcher Verbindungen, in denen R' Carboxy bedeutet, mit Basen als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
  • Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
    Figure imgb0003
    worin einer der Reste X1 und X2 eine Gruppe der Formel -C(=0)-R und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
  • Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel II kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z.B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet, bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z.B. die Natriumsalze, von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.
  • Die Cyclisierung erfolgt in üblicher Weise, bei normaler oder insbesondere zur Herstellung von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 50°C bis etwa 160°C, vor allem bei etwa 110°C bis 140°C, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Salzsäure, und/ oder eines wasserbindenen Mittels, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid, und vorteilhaft unter Inertgas, z.B. unter Stickstoff.
  • Die vorstehende Verfahrensvariante ist insbesondere geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, die anschliessend bequem in üblicher Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden können.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II werden zweckmässigerweise in situ hergestellt, beispielsweise indem man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin, das durch den Rest R1-X- substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, d.h. eine Verbindung der Formel
    Figure imgb0004
     oder ein Säureadditionssalz davon, z.B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel R-COOH (IIb) oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, Amid, Anhydrid, wie Säurehalogenid, Iminoäther, wie Iminoniederalkyläther oder Iminoester, wie Iminochlorid, davon, z.B. mit der vorzugsweise verätherten Glykolsäure oder mit Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester, umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. von Methanol oder Aethanol, und/oder unter Erwärmen auf etwa 50°C bis etwa 160°C, z.B. auf etwa 110°C bis etwa 140°C. Die dafür als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Phenylendiamine können beispielsweise durch Ubliche Reduktion, z.B. Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktiviertem Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in basischem Milieu, z.B.durch Raney-Nickel in Methanol oder Aethanol, katalytisch aktivierten Wasserstoff, der entsprechenden 1,2-Nitranilinverbindung erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man auch dieses 1,2-Nitranilin-zwischenprodukt mit der oben erwähnten Säure, z.B. mit Glykol- oder Oxalsäure, oder mit einem geeigenten Derivat davon, z.B. mit einem Aethoxyessigsäure-oder Chloroxalsäureniederalkylester, umsetzen und anschliessend die Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, reduzieren.
  • Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II zu verwendenden 1,2-Nitranilinverbindungen können, sofern sie nicht bekannt sind, z.B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-Cl hergestellt werden, indem man diese in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Rl-X-Hal oder R1-X-OH bzw. mit einem entsprechenden Alken oder Cycloalken in Gegenwart von Aluminiumchlorid substituiert, die so erhältliche Verbindung der Formel R1-X-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R1-X-Ph(Cl)-NO2 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
    Figure imgb0005
    mit einer Säure der Formel R-COOH (IIb) oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
  • Geeignete funktionelle Derivate von Säuren der Formel IIb sind dabei z.B. deren Ester, wie Niederalkylester, Amide oder Anhydride, wie Säurehalogenide. Als in der vorstehenden Verfahrensvariante einzusetzende Säuren der Formel IIb und deren funktionelle Derivate kommen beispielsweise die gegebenenfalls verätherte Glyoxylsäure und Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester in Betracht.
  • Die Umsetzung erfolgt insbesondere in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z .B. von Methanol oder Aethanol, erforderlichenfalls unter Erwärmen auf etwa 50°C bis 160°C, z.B. auf etwa 110°C bis etwa 140°C..
  • Die neuen Verbindungen können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0006
    worin X3 einen in die Gruppe R UberfUhrbaren Rest darstellt, X3 in die Gruppe R UberfUhrt, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
  • Eine Gruppe X3 ist in erster Linie ein oxydativ in die Carboxygruppe oder reduktiv in Hydroxymethyl R überführbarer Rest, und insbesondere die Formylgruppe, wobei diese auch in situ im Verlauf der Oxidationsreaktion, z.B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder einer mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, veresterten oder mit einem cyclischen 2-Hydroxyäther, z.B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, oder einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxythioäther, z.B. mit 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, verätherten Hydroxymethylgruppe, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Niederalkylen- oder Diniederalkylacetal oder Imino, z.B. Benzylimin bzw. Imminiumsalz, wie N,N-Diniederalkyl-, z.B. N,N-Dimethylimminiumsalz,z.B. -chlorid oder -methosulfat, in Freiheit gesetzt werden lcann. Ferner kann auch gegebenenfalls substituiertes, z.B. in 5-Stellung Diniederalkoxymethyl, enthaltendes, 2-Furyl oxidativ in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
  • Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung, bei Ausgangsstoffen der Formel II, worin X3 für die Formylgruppe oder einen oxidativ in diese überführbaren Rest, wie eine der genannten veresterten oder verätherten Hydroxymethylgruppen, oder für gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl steht, vorzugsweise mit einer Chrom-VI- oder Mangan-VII-enthaltenden, oxidierenden Verbindung, z.B. Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, und bei Ausgangsstoffen der Formel II, worin X3 für eine der genannten verätherte Hydroxymethylgruppen steht, ferner. mit einer Mangan-IV-enthaltenden, oxidierenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.
  • Eine Formylgruppe kann z.B. auch durch Reduktion mit einem Leichtmetall- oder Dileichtmetallhydrid, wie einem Bor-, Natriumbor- oder Lithiumaluminiumhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder mit Natriumcyanoborhydrid in einem Niederalkanol, Lithiumaluminiumhydrid in Aether, oder Diisoamylboran in Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindes Erwärmen, z.B. bei etwa 0°C bis etwa 100°C, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff zu Hydroxymethyl reduziert werden.
  • Weitere, in die Gruppen der Formel R UberfUhrbare Reste X3 sind von der gegebenenfalls veresterten oder.. amidierten Carboxylgruppe der Formel R verschiedene und in diese überführbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Cyano, Halogen-, z.B. Chlorcarbonyl, reaktive veresterte Carboxylgruppen, wie Mono-, Di- oder Trihalogen-, z.B. Chlor-, Di-chlor- oder Trichloräthoxycarbonyl, Phenoxy- oder 4-Nitrophenoxy-bzw. 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, oder reaktive Carbamylgruppen, wie Imidazolyl-2-carbonyl, offenkettige oder cyclische Iminoäthergruppen,z.B. Iminoniederalkyl- äthergruppen oder 4,4- oder 5,5-Dimethyl-4,5-dihydrooxa- zolyl-(2), oder 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl-(2); oder Triniederalkoxy- öder Trihalogenmethylgruppen, z.B. Trichlormethyl. Diese Gruppen können solvolytsich, z.B. hydrolytisch, Üblicherweise in Gegenwart eines sauren oder vorzugsweise alkalischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid, in die Carboxygruppe, eine Triniederalkoxymethyl- oder Iminoäthergruppe auch in verestertes Carboxy oder eine Cyanogruppe X3 auch in die Carbamylgruppe Übergeführt werden. Bei der Hydrolyse von Cyano und Trihalogenmethyl arbeitet man vorzugsweise basisch, bei der Hydrolyse von Iminoäthergruppen vorzugsweise sauer. Durch Behandeln eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin X3 für Halogencarbonyl oder eine der genannten reaktiven veresterten Carboxygruppen, mit einem Alkohol, z.B. einem Niederalkanol, Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. von Pyridin, gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R für eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe, z.B. Niederalkoxycarbonyl, steht. Setzt man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X3 für Trihalogenmethyl, insbesondere Trichlormethyl steht, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin und anschliessend mit Wasser um, kann man direkt eine Verbindung der Formel I bilden, worin R für verestertes oder amidiertes Carboxy steht. Die genannten reaktiven veresterten Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können ebenfalls durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin zu amidierten Carboxygruppen solvolysiert werden. Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. einem Temperaturenbereich von etwa 0°C bis etwa 120°C, durchgeführt werden.
  • Weitere solvolytisch in Gruppen der Formel R überführbare Reste X3.sind beispielsweise von gegebenenfalls verestertem oder veräthertem Hydroxymethyl verschiedene und solvolytisch in diese UberfUhrbare veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppen. Derartige veresterte Hydroxymethylgruppen sind beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxymethylgruppen, z.B. Chlor- oder Brommethyl. Verätherte Hydroxymethylgruppen der vorstehend definierten Art sind beispielsweise mit einem cyclischen, vorzugsweise 5- oder 6- gliedrigen 2- oder 4-Hydroxyäther oder -thioäther, z.B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2- 'Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahy- drothiopyran, oder mit einem Silanol, wie einem Triniederalkylsilanol, z.B. mit Trimethylsilanol, verätherte Hydroxymethylgruppen. Die genannten Gruppen können in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides, z.B. von Natriumhydroxid, zu Hydroxymethyl hydrolysiert werden. Bei der Hydrolyse von veresterten Hydroxymethylgruppen arbeitet man vorzugsweise basisch, z.B. in Natronlauge. Die Hydrolyse von mit Hydroxyäthern oder Hydroxythioäthern verätherten Hydroxymethylgruppen wird vorzugsweise mild-sauer bewirkt, z.B. mittels p-Toluolsulfonsäure in Methanol oder Toluol. Thioätherverbindungen können in Gegenwart von Silbersalze, wie Silbernitrat, auch neutral hydrolysiert werden. Für die Hydrolyse von Silanyloxymethylgruppen sind keine Hilfsmittel erforderlich. In der angegebenen Art veresterte Hydroxymethylgruppen können ferner durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder vorzugsweise einem entsprechenden Metallalkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumniederalkanolat, zu verätherten Hydroxymethylgruppen R solvolysiert werden.
  • Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • Ausgangsstoffe der Formel II, in denen X3 eine cyclische Iminoäthergruppe oder eine mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder 2- oder 4-Hydroxythioäther verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel
    Figure imgb0007
    worin Y eine Gruppe -M-Hal oder -M/2, Mein Metallatom der Gruppe II der periodischen Systems der Elemente und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Halogenid der Formel R1-X-Hal umsetzt und das Primärprodukt in Üblicher Weise hydrolysiert. Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IIIa werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0008
     worin Ha1 Chlor, Brom oder Jod und Y1 Carboxy, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet, zunächst die Gruppe Y1 in einen Rest X3 überführt und anschliesend Hal durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall, z.B. mit Magnesium, in die. Gruppe Y, z.B. der Formel -MgHal, umwandelt. Verbindungen der Formel IIIa in denen Y von Magnesium verschieden ist und z.B. eine Gruppe -Cd/2 bedeutet, können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindungen mit einem Salz der Formel MHal2, z.B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden. Die Ueberführung von Y1 in die genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise. Carboxy kann beispielsweise entweder zunächst, z.B. mittels Thionylchlorid in Methylenchlorid, in Halogencarbonyl überführt und anschliessend durch Umsetzung mit dem betreffenden Aminoalkanol, z.B. mit Aminoisobutanol, oder durch Umsetzung mit dem betreffenden Aziridin, z.B. mit 2,2-Dimethylaziridin, und anschliessende säurekatalysierte Ringerweiterung, in eine der genannten Iminoäthergruppen, z.B. in 4,4- bzw. 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl-(2), überführt werden. Cyano kann durch Umsetzung mit dem betreffenden Aminoalkanol oder Alkandiol, z.B. mit 4-Amino-2-methyl-pentan-2-ol oder 2-Methyl-pentan-2,4-diol, unter Säurekatalyse ebenfalls in eine Iminoäthergruppe, z.B. in 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydro-oxazinyl-(2), überführt werden. Hydroxymethyl kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorsilan, z.B. mit Trimethylchlorsilan in Pyridin, veräthert oder mit einem entsprechenden ungesättigten cyclischen Aether bzw. Thioäther, z.B. mit Dihydropyran, Dihydrothiopyran, 2,3-Dihydrothiophen oder 4-Methoxy-1,2-dihydro-γ-thiopy- ran, unter Säurekatalyse, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Aceton, in mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder -thioäther veräthertes Hydroxymethyl, z.B. in 2-Tetrahydropyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothiopyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothienyloxymethyl oder 4-(4-Methoxy)-tetrahydropyranyloxymethyl, überführt werden. Analog kann man auch Verbindungen der Formel III, in denen X3 Formyl ist, herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel IIIb, in der Y1 acetalisiertes Formyl, wie Niederalkylendioxy- oder Diniedraldoxyethyl ist, Hal in eine Gruppe Y und anschliessend in eine Gruppe R1-X- überführt und die acetalisierte Formylgruppe, z.B. säurekatalytisch, hydrolysiert.
  • Andere Ausgangsstoffe der Formel III können ausgehend von den entsprechenden 1,2-Phenylendiäminen, die durch den Rest der Formel R1-X- substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und die aus den entsprechenden Nitroanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, zugänglich sind, in analoger Weise hergestellt werden, wie für ihre Behandlung mit Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon beschrieben, z.B. durch Umsetzung mit einer Säure der Formel X3-COOH, wie einer Mono- oder Trihalogenessigsäure, Diniederalkoxyessigsäure oder 5-Diniederalkoxymethylfuran-2-carbonsäure, oder einem reaktiven Derivat, wie einem Niederalkylester davon.
  • Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel III, worin X3 für Formyl oder Cyan steht, auch erhalten, indem man ein in 1- und 2-Stellung unsubstituiertes, im carbocylischen Ring die Gruppe R1-X- enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung unsubstituierte 1-(2-Chlor-1,1,2-trifluor- äthyl)-benzimidazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe R1 und gegebenenfalls weitere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Aethanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid, oder mit einem Hydroxylamin-säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel III, worin X3 für eine acetalisierte Formylgruppe, wie Diniederalkoxymethyl, z.B. Diäthoxymethyl, bzw. die Hydroximinomethylgruppe steht, die man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse in die Formylgruppe X3 bzw. durch Dehydratisierung, z.B. mit Phosphorpentoxid oder 4-Methylphenylsulfonylchlorid, in die Cyanogruppe X3 umwandeln kann.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin X3 für Cyano steht, kann z.B. auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel III, worin X3 Trihalogenmethyl, z.B. Trichlormethyl, bedeutet, mit wässrigem Ammoniak erhalten werden.
  • Die neuen Verbindungen, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
    Figure imgb0009
    mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, z.B. mit Kohlendioxid oder einer Verbindung der Formel R-X5 (V) umsetzt, worin X4 ein Metallradikal und X5 ein Halogenatom bedeutet, und wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/ oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
  • Metallradikale sind beispielsweise Gruppen -M I, -MII- Hal oder -MII/2, worin ein Metallatom der Gruppe I, MII ein Metallatom der Gruppe II des Periodischen Systems der Elemente und Hal Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Bevorzugte Metallradikale der genannten Art sind solche der Formeln -Li, -MgHal und-Cd/2.
  • Verbindungen der Formel V sind beispielsweise entsprechende Halogenameisensäureester, z.B. Chlorameisensäureniederalkylester. Halogenatome sind beispielsweise Chlor-, Brom oder Jodatome.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder Gemischen derselben, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z.B. bei etwa -30°C bis etwa 100°C, z.B. bei Siedetemperatur, und/oder unter Inertgas, z.B. unter Stickstoff. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind insbesondere die Umsetzung von Lithium- oder Halogenmagnesiumverbindungen der Formel IV mit Kohlendioxid, einem Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromameisensäureniederalkylester oder einem Carbamylhalogenid, z.B. mit Carbamylchlorid oder N,N-Diniederalkyl- carbamylchloriden.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V sind bekannt oder können, soweit neu, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden metallorganischen Verbindungen der Formel IV werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man eine entsprechende Halogen-, z.B. Chlor-, Jod- oder vor allem Bromverbindung, vorzugsweise in einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit Lithium oder vor allem Magnesium oder die entsprechende 2-unsubstituierte Verbindung in üblicher Weise, mit einer Kohlenwasserstoffmetallverbindung, wie Butyllithium, Butylmagnesiumbromid oder Phenyllithium, umsetzt. Andere metallorganische Verbindungen können aus den so erhältlichen Halogen- vor allem Brommagnesiumverbindungen, durch Umsetzung mit einem entsprechenen Metallhalogenid, z.B. mit Cadmiumchlorid, Kupferchlorid oder Zinkchlorid, erhalten werden. Die dafür zu verwendenden Halogenverbindungen können z.B. hergestellt werden, indem man ein entsprechendes, gegebenenfalls an einer Aminogruppe durch einen Rest R2 substituiertes R1-X-1,2-phenylendiamin, zugänglich z.B. aus dem entsprechenden Halogendinitrobenzol durch Reduktion der Nitrogruppen, z.B..mit Wasserstoff und Raney-Nickel, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, z.B. mit einem Diniederalkylcarbonat oder mit Phosgen umsetzt und die primär erhaltene 2-Hydroxyverbindung in üblicher Weise, z.B. mit Phosphortri- oder -pentachlorid oder Thionylchlorid, halogeniert. In analoger Weise können auch Ausgangsstoffen der Formel IV entsprechende 2-unsubstituierte Verbindungen hergestellt werden, indem man einen entsprechenden 1,2-Dianinohalogenbenzol, Aminonitro- oder R2-Aminonitrohalogenbenzol mit Ameisensäure, oder einem Ester derselben umsetzt und gegebenenfalls die Nitrogruppe reduziert, wobei Ringschluss eintritt.
  • Die neuen Verbindungen, in denen R1-X- einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel
    Figure imgb0010
    worin X6 einen zu der Gruppe der Formel R1-X reduzierbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon die Gruppe X6 zur gewünschten Gruppe der Formel R1-X- reduziert, und wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
  • Zu den genannten Gruppen der Formel R1-X- reduzierbare Reste sind beispielsweise im aliphatischen und/ oder cycloaliphatischen Teil mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisende oder durch mindestens einen reduktiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste. Mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisende Reste der genannten Art sind beispielsweise entsprechende Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkenylalkenylreste, Aralkylreste oder Heteroarylalkenylreste. Durch mindestens einen reduktiv durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X7, als welcher z.B. Hydroxy, Oxo und Halogen, wie Chlor, in Betracht kommt, substituierte Reste der genannten Art sind beispielsweise X7-Alkylreste, X7-Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkyl-X7-alkylreste, Aryl-X7-alkylreste oder Heteroaryl-X7-arylreste, vorzugsweise der Formel R1-CH(X7)-, wie R1-CH(OH)-.
  • Die Reduktion der Gruppe X6, wobei eine Hydroxy X7 aufweisende Gruppe X6, z.B. der Formel R1-CH(OH)-, auch in situ im Verlaufe der Oxydationsreaktion, z.B. aus der entsprechenden Oxo als Substituenten aufweisenden Gruppe, z.B. der Formel R1-C(=0), gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie Ester, z.B. Halogenwasserstoff- oder Niederalkansäureester, in Freiheit gesetzt werden kann,erfolgt in üblicher Weise. Als Reduktionsmittel kommt beispielsweise katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators,z.B. von Palladium auf Kohle, in Betracht. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Aethanol,bei normaler Temperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B: in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.
  • Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel: VI können z.B. hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Chlorbenzol der Formel H-PhH-Cl durch Umsetzung mit einer den Rest X6 einführenden Verbindung, z.B. der Formel R1-COHal oder (R1CO)2O in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel X 6-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel X6-Ph(Cl)-NO2, z.B. der Formel R1-CO-Ph(Cl)-NO2, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt, die so erhältliche Verbindung der Formel X6-Ph(NHR2)-NO2 unter milden Bedingungen, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoff und unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen reduziert und die so erhältliche Verbindung X6-Ph(NHR2)-NH2, z.B. der Formel R1-CH(OH)-Ph(NHR2)-NH2, mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon, z.B. deren Niederalkylester kondensiert.
  • Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
  • So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N,N-Diniederalkylformamidacetal, z.B. N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal oder N,N-Dimethylformamid-methosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafluoroborat oder -hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.B. mit Diäthyl(pyro)carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels,wie eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe., mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Aethylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder Schwefelsäureester, oder eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, bilden kann, mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel I gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin R z.B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxy-propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propyloxygruppierung hydrolysieren.
  • In einer Verbindung der Formel I, worin R für verestertes Carboxy, z.B. auch p-Nitro+ bzw. 2,4-Dinitrophenoxy- oder -benzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.
  • In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R für freies, anhydridisiertes oder verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe R in einer.Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht. Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.
  • Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
    Figure imgb0011
    dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.
  • In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z.B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid.
  • In einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, kann dieses, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholats, durch einen aliphatischen Rest ersetzt werden.
  • Eine gegebenenfalls veresterte oder in Halogenid-oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Leichtmetallborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegegbenenfalls veresterten oder als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Leichtmetallhydrid, wie ein Boran, z.B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex oder ein Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Halogencarbonylgruppen wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z.B. von Thioharnstoff.
  • Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe Überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1,2-Diolen abgeleitete Epoxide. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, bei- . spielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides oder -alkoholates, z.B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z.B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z.B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat, z.B. einem Anhydrid, wie dem Anhydrid oder Chlorid, oder einem Ester, wie Niederalkyl- oder o-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z.B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkono0- lates, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw. Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass man diese zunächst in Ublicher Weise, z.B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschliessend mit einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumalkoholat, des entsprechenden Alkohols, oder einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumsalz der entsprechenden Carbonsäure umsetzt.
  • Gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppen R kann man weiterhin zu Carboxygruppen und verätherte Hydroxymethylgruppen zu veresterten Carboxygruppen oxydieren. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, ausgehend von Hydroxymethyl vorzugsweise mit einer Chrom-VI- oder Mangan-VII- enthaltenden oxydierenden Verbindung, z.B. mit Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, ausgehend von veräthertem Hydroxymethyl R ferner mit einer Mangan-IV- enthaltenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.
  • Erhaltene freie salzbildende Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, Säuren z.B. mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure und Basen mit einer Mineralsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittel.
  • Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
  • Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
  • Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivates davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.
  • Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an WarmblUter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
  • Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
  • Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere FUllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tra- ganth,Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/ oder, wenn erwünscht. Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten UeberzUgen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
  • Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
  • Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
  • Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
  • Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/ oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
  • Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöscher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsisgraden angegeben.
    • Beispiel 1
  • 23 g rohes 4-Butyl-1,2-phenylen-diamin werden mit 20,8 g Aethoxyessigsäure versetzt und 90 Minuten auf 130° erhitzt. Man lässt abkUhlen, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an 600 g Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Nach wenig Vorlauf erhält man in der Hauptfraktion das 2-Aethoxymethyl-5-butyl-benzimidazol.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
    • Eine Lösung von 18,3 g 4-Chlor-butyrophenon in 100 ml Schwefelsäure von -20° wird innerhalb von 5 Minuten bei -20 bis -15° mit einer Mischung von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salptersäure versetzt, wobei alles in Lösung geht. Man rührt bei -15° bis -10° 45 Minuten nach, giesst auf 1000 g Eis,.saugt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird mit 25 ml Methanol digeriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 52-54°.
  • Auf eine Lösung von 22,8 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Aethanol werden im Autoklaven 50 g Ammoniak aufgepresst. Es wird 10 Stunden auf 100° erwärmt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 200 ml 2n-Salzsäure 1 Stunde auf 80-90° erwärmt, durch Zugabe von Eis auf 15° abgekühlt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Nutschgut wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 60-80°) versetzt und das Methylenchlorid vollends abgedampft. Das kristallin ausgefallene 4-Amino-3-nitro-butyrophenon wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 128-129°.
  • 19,9 g 4-Amino-3-nitro-butyrophenon werden in etwa 300 ml Aethanol und 15 ml 12,8%-iger äthanolischer Salzsäure gelöst und nach Zugabe von Palladium 5%-ig auf Kohle (2g) bei etwa 30-35° bis zur Aufnahme von 11,2 1 Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-Butyl-1,2-phenylendiamin, das ohne weitere Reinigung weiterumsetzt werden kann.
    • Beispiel 2
  • 4,65 g 2-Aethoxymethyl-5-butyl-benzimidazol werden in 100 ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst, mit 5 g Kaliumpermanganat versetzt und 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei in etwa halbstündigen Abstände je 1 g Kaliumpermanganat (insgesamt 10 g) zugegeben werden. Dann wird heiss filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der RUckstand wird mit Essigester aufgenommen, mit Eis versetzt und mit schwach angesäuerter Natriumbisulfitlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 5-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäure- äthylester in Form eines gelblichen Oels, welches nach einigen Stehen spontan kristallisiert (Smp. 129-130°).
    • Beispiel 3
  • 25 g 5-Butyl-6-methyl-2-methylaminoanilin-bishydrochlorid werden in 150 ml 2n Salzsäure gelöst, mit 15,6 g Aethoxyessigsäure versetzt und 5 Stunden zum RUckfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, versetzt mit Eis, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester.Der Auszug wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält das 2-Aethoxy- methyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlor-toluol und 367,5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb einer Stunde mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasserstoffgas; die Reaktion ist exotherm (man lässt die Temperatur auf 70° steigen) und das Aluminiumchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung bei 70° gehalten (etwa 45 Minuten), kUhlt dann auf 50° und giesst auf 2500 g Eis aus.
  • Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der organische Extrakt wird zweimal mit 2-n. Salzsäure, einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-methyl- butyrophenons und des 2-Chlor-4-methyl-butyrophenons bei 160-164°/14 mmHg.
  • Konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Kohlendioxid/Chloroform-Gemisches auf -20° bis -25° gekühlt, wird unter gutem Rühren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 285,5 g des Gemisches von 4-Chlor-2-methyl-butyrophenon und 2-Chlor-4-methyl-butyrophenon versetzt. Die entstandene Lösung wird bei -20° bis -25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 240 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml 100%-iger Salpetersäure (d:1,52) behandelt und anschliessend während 15 Minuten weitergerUhrt, wobei man die Temperatur auf -15° erhöhen lässt. Man giesst auf 8000 ml Eiswasser aus; das ausgefallene Oel wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in der doppelten Menge heissem Methanol gelöst und während 16 Stunden stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 100 mm Hg und Raumtemperatur während 18 Stunden getrocknet. Man erhält so das 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon, das bei 71-72° schmilzt.
  • Ein Gemisch von 24,1 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon und 250 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Aethanol wird bei Raumtemperatur stehengelassen; das kristalline Ausgangsmaterial löst sich langsam auf, wobei Gelbfärbung eintritt. Die Reaktion ist schwach-exotherm; man kühlt deshalb mit einem Wasserbad, um ein zu starkes Entweichen von Methylamin zu verhindern. Nach 20 Minuten tritt vollständige Lösung ein, dann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther (etwa 1000 ml), Eis und Natriumcarbonat versetzt, durchgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrige Lösung mit Diäthyläther zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, dann mit 100 ml Petroläther verdünnt und gekühlt. Das gelbe, kristalline 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon fällt aus, wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet, F. 107-108°.
  • Die UeberfUhrung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon in 4-Amino-2-methyl-5-methylamino-butyrophenon kann auch folgendermassen durchgeführt werden, wobei man auch von einem rohen Isomerengemisch ausgehen kann.
  • 241 g rohes Chlor-methyl-nitrobutyrophenon (etwa 75%- ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 1200 ml Aethanol suspendiert und mit 1200 ml 33%-iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exnthermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man lässt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure und erwärmt 1 Stun de auf 80-90°. Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15° ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampf unter verminderten Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60-80°),das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon vom Smp. 105-107° ab.
  • 23,6 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 240 ml Aethanol und 57 ml 12,8%-iger äthanolischer Salzsäure gelost, mit 5%-iger Palladiumkohle (7,4 g) versetzt und bei 30-35° bis zur Aufnahme von 11,6 Liter Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, suspendiert in Toluol, destilliert das Wasser azeotrop ab und filtriert die Kristalle des 4-Butyl-6-methyl-2-methylamino-anilin-bis-hydrochlorid vom Smp. über 160° ab.
    • Beispiel 4
  • 27,0 g rohes 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl- benzimidazol werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit 50 g Kaliumpermanganat zum 5-Butyl-1,6-dimethyl- benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 56-57° oxydiert.
    • Beispiel 5
  • 45 g rohes 4-Butyl-2-methylamino-anilin-bishydrochlorid werden in 200 ml 2n-Salzsäure gelöst, mit 23,4 g Aethoxyessigsäure versetzt und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, fügt bis zur deutlich alkalischem Reaktion konzentrierte Natronlauge hinzu und extrahiert dreimal mit Essigsä ureäthylester.Die Auszüge werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen,Uber Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft. Der EindampfrUckstand wird aus wenig Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol vom Smp. 55-58°.
  • Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben ausgehend von Chlorbenzol über 4-Chlorbutyrophenon und 4-Chlor-3-nitrobutyrophenon hergestellt werden.
    • Beispiel 6
  • , 8,9 g 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol werden in 180 ml Aceton und 9 ml Wasser gelöst, mit 10 g Kaliumpermanganat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Dann wird etwa 7 Stunden zum RUckfluss erhitzt, wobei in etwa halbstündigen Abstände jeweils 2 g Kaliumpermanganat zugegeben. wird (insgesamt 22 g). Man lässt abkühlen, fitriert über Diatomeenerde, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt in Essigsäureäthylester auf. Die Lösung wird mit Natriumbisulfitlösung ausgeschUttelt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der EindampfrUckstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform, Petroläther und Essigsäureäthylester als Laufmittel chromatographiert. Man erhält den 5-Butyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 49-50°.
    • Beispiel 7
  • 7 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure- äthylester werden in 140 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 5%-iger Palladiumkohle (3,5 g) bei 20-50° hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne ein und chromatographiert an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäure- äthylester (1:1) als Laufmittel. Man erhält den 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 123-125°.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
    • 22,2 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 230 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 15-25° bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4,9 Liter Wasserstoff hydriert. Man gibt unter Stickstoff 20,8 g Aethoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen löst man in 200 ml 2n-Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silicagel. Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit 1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Aethanol (24:1) das 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol.
  • Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 18,9 g 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol in 380 ml Aceton, 9,5 ml Pyridin und 5,7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man lässt 1 Stunde unter Eisklihlung. und 40 Stunden bei Raumtemperatur nachrUhren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureithylester auf, wäscht nacheinander mit auf PH=6 gepufferter Natriumhydro- gencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmen Essigester auf, lässt über Nacht stehen und saugt den kristallinen 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 137-139° ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp. 129-132° gewonnen werden. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. 146-147°.
    • Beispiel 8
  • In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 25 g 5-Butyl-6-methyl-2-methylamino-anilin-bis-hydrochlorid mit 11,5 g Glykolsäure das 2-Hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol in Form eines viskosen Oeles.
    • Beispiel 9
  • In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man durch Oxydation von 8,5 g 2-Hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol mit 24 g Kaliumpermanganat in 200 ml 95%-igem wässrigen Aceton die 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure.
    • Beispiel 10
  • Eine zur Inhalation geeignete, 2%-ige wässrige Lösung des Natriumsalzes der 5(6)-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:
    • Zusammensetzung:(für 100 ml)
      Figure imgb0012
  • Das Natriumsalz der 5(6)-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure wird in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure und dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von Alkyldimethyl-benzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.
  • Analog können 2%-ige wässrige Inhalationslösungen des Natriumsalzes von 5,6-Dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure öder 5-Bubyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure hergestellt werden.
    • Beispiel 11
  • Zur Insufflation geeignete 0,025 g der 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:
    • Zusammensetzung: (fUr 1000 Kapseln)
      Figure imgb0013
  • Die 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbon- säureäthylester und die Lactose (feinst gemahlen) werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird dann gesiebt und die Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefUllt.
  • In analoger Weise kann man auch Insufflationskapseln enthaltend je 0,025 g
    • 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1-methyl-benzimidazol,
    • 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol,
    • 2-Aethoxymethyl-5-butyl-benzimidazol,
    • 5-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester,
    • 5-Butyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester und
    • 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester herstellen.
    Beispiel 12
  • Tabletten enthaltend 100 mg Butyl-1,6-dimethyl- benzimidazol-2-carbonsäureäthylester (Wirkstoff) können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
    Figure imgb0014
    • Herstellung
  • Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg mit Bruchkerbe(n) verpresst.
  • In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der nachfolgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt werden, wobei diese auch in Form pharmazeutisch verwendbarer Salze, z.B. im Falle von Carbonsäuren, Salzen mit Base, wie Natriumsalze verwendet werden können:
    • 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester,
    • 5(6)-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester,
    • 2-Aethoxymethyl-5-butyl-l-methyl-benzimidazol,
    • 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol,
    • 2-Aethoxymethyl-5-butyl-benzimidazol bzw.
    • 5-Butyl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester.
    Beispiel 13
  • In analoger Weise wie in den Beispielen 11 und 12 beschrieben kann man entsprechende pharmazeutische Präparate mit
    • 2-Hydroxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol,
    • 5(6)-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
    • 5,6-Dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
    • 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure,
    • 2-Hydroxymethyl-5(6)-methyl-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-2-hydroxymethyl-benzimidazol, gegebenenfalls
    • in Salzform, z.B. als Natriumsalz, als Wirkstoff herstellen.

Claims (16)

1, Neue Benzimidazol-2-derivate der Formel
Figure imgb0015
worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R1 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R1-X enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, mit der Massgabe, dass R1-X-Ph- von in 4- und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkyl, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R1 gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph fUr den Rest R1-X- enthaltende und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydröxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4Kohlenstoffatomen oder'Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte'Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy und/oder Halogen, z.B. Chlor substituiertes Benzyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Nie- deralkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkansulfinyl- oder Niederalkansulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatomen enthalten, Phenylthio-, Benzolsulfonyl- oder Benzolsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest; Furyl, Thienyl oder Pyridyl oder Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest bedeutet, X Methylen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel Rl-X- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R1-X- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung einnimt, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
4. Neue Benzimidazol-2-derivate der Formel
Figure imgb0016
 worin R' für Carboxy, für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R'1 Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, X' Methylen bedeutet, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und R3 Wasserstoff., Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel Ia mit salzbildenden Eigenschaften.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 4 der Formel Ia, worin R' Carboxy, Hydroxymethyl oder Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxymethyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R'1-X' Niederalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass eine Methylgruppe R'1-X'- nicht die 5(6)-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, wenn R3 Wasserstoff oder in 6(5)-Stellung gebundenes Methyl ist, R'2 Wasserstoff und R' Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet,und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 4 der Formel la, worin R' für Carboxy oder für Niederalkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, worin R'1-X'- Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R'2 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4-Kohlenstoffatomen darstellen und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen, in denen R' Carboxy ist, mit Basen.
7. Verbindungen gemäss Anspruch 4 der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, R'1 Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, X' Methylen bedeutet, R2 für Wasserstoff steht und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest R'1-X'- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, und ihre Salze.
8. 2-Aethoxymethyl-5-butyl-1,6-dimethyl- benzimidazol.
9. 2-Aethoxymethyl-5-butyl-benzimidazol, 5-Butyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 2-Aethoxymethyl-5-butyl-l-methyl-benzimidazol, 5-Butyl-1-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, S-Buty1-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure und ihre pharmazeutisch verwendbare Salze und 1,6-Dimethyl-5-butyl-2-hydroxymethyl-benzimidazol.
10. Benzimidazol-2-derivate der Formel
Figure imgb0017
worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R1 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R1-X enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften als Arzneimittel.
11. Benzimidazol-2-derivate der Formel
Figure imgb0018
worin R' Carboxy, Hydroxymethyl oder Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxymethyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri-X' Niederalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften als Arzneimittel.
12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-9 als Arzneimittel.
13. 5-Methyl-benzimidazol-2-carbonsäure oder 5,6- Dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base als Arzneimittel.
14. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einemder Ansprüche 1-11 und 13 neben Ublichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
15. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-11 und 13 als Arzneimittel oder zur Herstellung eines Arzneimittels auf nicht-chemischem Wege.
16. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazol-2-derivate der Formel
Figure imgb0019
worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R1 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R1-X enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, X Niederalkyliden oder eine direkte Bindung bedeutet, mit der Massgabe, dass R1-X-Ph von in 4- und/oder 5-Stellung durch Methyl substituiertem 1,2-Phenylen verschieden ist, wenn R Carboxy, Carbamyl oder Hydroxymethyl darstellt und R2 Wasserstoff bedeutet und Salzen der genannten Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
Figure imgb0020
worin einer der Reste X1 und X2 eine Gruppe der Formel -C(=0)-R und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert oder in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0021
worin X3 einen in die Gruppe R UberfUhrbaren Rest darstellt, X3 in die Gruppe R überführt oder eine Verbindung der Formel
Figure imgb0022
mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, z.B. mit Kohlendioxid oder einer Verbindung der Formel R-X5 (V) umsetzt, worin X4 ein Metallradikal und X5 ein Halogenatom bedeutet, oder in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0023
worin X6 einen zu der Gruppe der Formel R1-X reduzierbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon die Gruppe X6 zur gewünschten Gruppe der Formel R1-X- reduziert, und wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0014469A2 (de) * 1979-02-09 1980-08-20 Ciba-Geigy Ag Benzimidazol-2-derivate als Arzneimittel, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4323688A (en) * 1977-08-01 1982-04-06 Ciba-Geigy Corporation Benzimidazole-2-carboxylic acid and derivatives thereof
EP0070531A2 (de) * 1981-07-20 1983-01-26 Rorer International (Overseas) Inc. Tetrahydronaphthoxazole

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH356460A (de) * 1956-10-30 1961-08-31 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
CH356461A (de) * 1956-10-30 1961-08-31 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
CH362411A (de) * 1956-10-30 1962-06-15 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB243766A (en) * 1924-12-01 1926-07-29 Bayer Ag Process for the manufacture of benzimidazoles
US2053822A (en) * 1933-12-15 1936-09-08 Soc Of Chemical Ind Alkylated imidazoles of high molecular weight and process of making same
GB766749A (en) 1954-01-11 1957-01-23 Aschaffenburger Zellstoffwerke Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation
US2876233A (en) * 1956-10-29 1959-03-03 Gruenenthal Chemie 1-(p-halobenzyl)-2-methyl benzimidazoles and salts
US3325271A (en) * 1963-07-17 1967-06-13 United States Borax Chem Herbicidal composition and method employing substituted benzimidazoles
US3318889A (en) * 1963-10-14 1967-05-09 S B Penick & Company 2-benzimidazole carbamates
DE2014293A1 (de) * 1969-03-29 1970-10-08 Fisons Ltd., Felixstowe, Suffolk (Grossbritannien) Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
CH528514A (de) * 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
US3661925A (en) * 1970-05-15 1972-05-09 American Home Prod Process for the preparation of 2-benzimidazolecarboxamides
FR2115067B1 (de) * 1970-11-27 1974-03-22 Delalande Sa
DE2861987D1 (en) * 1977-08-01 1982-09-30 Ciba Geigy Ag Benzimidazole-2 derivatives, their preparation and their use for the preparation of medicaments

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH356460A (de) * 1956-10-30 1961-08-31 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
CH356461A (de) * 1956-10-30 1961-08-31 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols
CH362411A (de) * 1956-10-30 1962-06-15 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4323688A (en) * 1977-08-01 1982-04-06 Ciba-Geigy Corporation Benzimidazole-2-carboxylic acid and derivatives thereof
EP0014469A2 (de) * 1979-02-09 1980-08-20 Ciba-Geigy Ag Benzimidazol-2-derivate als Arzneimittel, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0014469A3 (de) * 1979-02-09 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Benzimidazol-2-derivate als Arzneimittel, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0070531A2 (de) * 1981-07-20 1983-01-26 Rorer International (Overseas) Inc. Tetrahydronaphthoxazole
EP0070531A3 (en) * 1981-07-20 1984-03-07 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles

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