NO150082B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150082B NO150082B NO782615A NO782615A NO150082B NO 150082 B NO150082 B NO 150082B NO 782615 A NO782615 A NO 782615A NO 782615 A NO782615 A NO 782615A NO 150082 B NO150082 B NO 150082B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxymethyl
- formula
- esterified
- salt
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 1-hydroxybutyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- PRBXZSSPOBQUCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC2=C1N(C)C(C(=O)OCC)=N2 PRBXZSSPOBQUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UOSPWXZQFUKGBH-UHFFFAOYSA-N (5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC2=C1N(C)C(CO)=N2 UOSPWXZQFUKGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YBPZIBAPHZOXQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound NCC([N+]([O-])=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 YBPZIBAPHZOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQEGHHLKDKIWKM-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C(N)=C1 WQEGHHLKDKIWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRNUQNSPBUFODU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C(CCl)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GRNUQNSPBUFODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEWDTJONOTVZAQ-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC2=C1N(C)C(C(O)=O)=N2 IEWDTJONOTVZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBDJWCXTGAYWCX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-chloro-2-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound C(CCC)C=1C=C(C(=CC=1C)Cl)[N+](=O)[O-] IBDJWCXTGAYWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAZAWHUUVSWGEW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-(ethoxymethyl)-1-methylbenzimidazole Chemical compound CCCCC1=CC=C2N(C)C(COCC)=NC2=C1 HAZAWHUUVSWGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYIYHPYFCBSMHE-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-2-(ethoxymethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(COCC)NC2=C1 WYIYHPYFCBSMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OONMKRWGOWNJHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-butanoyl-6-methyl-1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)CCC)=CC2=C1N=C(C(=O)OCC)N2 OONMKRWGOWNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFPHLIDSWKNUFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-phenylpentan-1-one Chemical compound CCCC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 GFPHLIDSWKNUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJGVFRYYAXKODX-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1-n,3-dimethylbenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCC1=CC=C(NC)C(N)=C1C ZJGVFRYYAXKODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIYPGZIJRYCCEM-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-N-ethyl-N,5-dimethyl-2-nitroaniline Chemical compound C(CCC)C1=CC(=C(N(C)CC)C=C1C)[N+](=O)[O-] PIYPGZIJRYCCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJNCNTJTUWGCMD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RJNCNTJTUWGCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDMRCSQKHFTCY-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1,6-dimethyl-2-(trichloromethyl)benzimidazole Chemical compound CN1C(=NC2=C1C=C(C(=C2)CCCC)C)C(Cl)(Cl)Cl OKDMRCSQKHFTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIQJCHAIRNUTIS-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound C(CCC)C1=CC2=C(N(C(=N2)C=O)C)C=C1C DIQJCHAIRNUTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTMHFMBWDJATNW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-(chloromethyl)-1,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound C(CCC)C1=CC2=C(N(C(=N2)CCl)C)C=C1C BTMHFMBWDJATNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPYHOGCCTYCHM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC1=NC2=C(N1C)C=C(C(=C2)CCCC)C Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC2=C(N1C)C=C(C(=C2)CCCC)C QOPYHOGCCTYCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZPYMNWQTNDNETD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxybutyl)-6-methyl-1H-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=C(N=1)C=C(C(=C2)C(CCC)O)C ZPYMNWQTNDNETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZMRLBOWRUBPRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-butyl-1-methylbenzimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=NC2=C1 VZMRLBOWRUBPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SINWANYRQLXKJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-butyl-6-methyl-1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC2=C1N=C(C(=O)OCC)N2 SINWANYRQLXKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-RXMQYKEDSA-N (4r)-2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound C[C@@H](O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOFMMGRWPPDQX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl)benzimidazole Chemical class C1=CC=C2N(C(F)(F)C(Cl)F)C=NC2=C1 FUOFMMGRWPPDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZZBYHQEDGTJY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxy-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl)butan-1-one Chemical compound C(C)OC=1NC2=C(N=1)C=C(C(=C2C)C(CCC)=O)C KMZZBYHQEDGTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPHORMZHZGHMTR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(ethoxymethyl)-6-methyl-1h-benzimidazol-5-yl]butan-1-one Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)CCC)=CC2=C1N=C(COCC)N2 XPHORMZHZGHMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRBHTOSHJHALD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)C(N)O AYRBHTOSHJHALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylaziridine Chemical compound CC1(C)CN1 FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILISPNYIVRDBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-naphthalen-2-ylimidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound OC(CNC1=NC=CC(=N1)N1C(=NC=C1CC#N)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C DILISPNYIVRDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHPAHPPMQUNGP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CC(Cl)C(C)([N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QOHPAHPPMQUNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATHLVFIKNGZAA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CNCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FATHLVFIKNGZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- LYLPRVUTJGLNPP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(N)CC(C)(C)O LYLPRVUTJGLNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUVCERQLDBSCN-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1-N,5-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C(CCC)C=1C=C(N)C(=CC=1C)NC FCUVCERQLDBSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPQGUGBEFTZCV-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-2-n-methylbenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCC1=CC=C(N)C(NC)=C1 MXPQGUGBEFTZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAOTMJOPAUSHR-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-N,5-dimethyl-2-nitroaniline Chemical compound C(CCC)C=1C=C(C(=CC=1C)NC)[N+](=O)[O-] PRAOTMJOPAUSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYCDPZKAOARRI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythian-4-ol Chemical compound COC1(O)CCSCC1 YQYCDPZKAOARRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHIBFXFWJVSDL-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-(ethoxymethyl)-1,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound C1=C(C)C(CCCC)=CC2=C1N(C)C(COCC)=N2 ZXHIBFXFWJVSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHKERLIBDBMKS-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-ethoxy-1,4,6-trimethylbenzimidazole Chemical compound CCCCC1=C(C)C=C2N(C)C(OCC)=NC2=C1C IFHKERLIBDBMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YHPLDHHMTIKNIS-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-1H-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(C(O)=O)NC2=C1 YHPLDHHMTIKNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGRREBDFKDXQN-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)C=1C(=C(N)C(=CC1)Cl)NC Chemical compound Cl.C(CCC)C=1C(=C(N)C(=CC1)Cl)NC JMGRREBDFKDXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CDSGJHCARATGKG-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutyl)borane Chemical compound CC(C)CCBCCC(C)C CDSGJHCARATGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical class ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OKOVEHLSBNFOHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)=O OKOVEHLSBNFOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRCDOPLDFQORHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-butyl-1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NRCDOPLDFQORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZWWPJQTUGCPRMO-UHFFFAOYSA-N methanimidoyl methanimidate Chemical compound N=COC=N ZWWPJQTUGCPRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical compound N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- AXWJSDIAROMCLA-UHFFFAOYSA-M sodium 5-butyl-1,6-dimethylbenzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C(CCC)C1=CC2=C(N(C(=N2)C(=O)[O-])C)C=C1C.[Na+] AXWJSDIAROMCLA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNLMSYCBSCQEF-UHFFFAOYSA-N thian-2-ol Chemical compound OC1CCCCS1 LYNLMSYCBSCQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGRCQPSXYULTO-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ol Chemical compound OC1CCCS1 YJGRCQPSXYULTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling, av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater med formel
hvori R betyr eventuelt med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksy eller eventuelt med en alkansyre med 1-4 C-atomer forestret hydroksymety1 og og som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer samt salter av de nevnte forbindelser med saltdannende egenskaper, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel
hvori R^ og R2 har ovennevnte betydning eller et salt herav
omsettes med en syre med formel
hvori R har ovennevnte betydning eller et egnet funksjonelt derivat herav, eller
b) en forbindelse med formel
hvori en av restene og betyr en gruppe med formel
-C(-0)-R og den andre betyr hydrogen, idet R^ og R2 har ovennevnte betydning eller et salt herav, cykliseres eller
c) i en forbindelse med formel
hvori X-j betyr en formylgruppe, en fra alkoksykarbonyl R
forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe eller en fra alkanoyloksymetyl R forskjellig forestret eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe og R-^ og R2 har ovennevnte betydninger eller et salt herav, reduseres formyl X^ til hydroksymetyl resp. formyl eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe oksyderes til en eventuelt med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksygruppe eller funksjonelt modifisert karboksy X^, solvolyseres til eventuelt med en c^~ c^~ alkanol forestret karboksy resp. forestret hydroksymetyl X^, solvolyseres til hydroksymetyl eller med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetyl eller
d) i en forbindelse med formel
hvori X^ betyr butyryl eller 1-hydroksybutyl, og R-^ og R2 har de angitte betydninger eller i et salt herav, reduseres ; X^ til butyl, og hvis ønsket, oksyderes i en ifølge av fremgangsmåtevariantene a) til d) oppnådd forbindelse hydroksymetyl R til karboksy,
karboksy forestres med en alkanol med 1-4 C-atomer. Hydroksy-
metyl R overføres til en med en C-^-C^-alkansyre forestret hydroksymetyl, hydrogen R2 erstattes med alkyl med 1-4 C-atomer og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri saltdannende forbindelse overføres til et salt resp. et ifølge fremgangs-
måten oppnådd salt overføres i den frie forbindelse eller til et annet salt.
Med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksy, dvs. alkoksykarbonyl med 2-5 C-atomer betyr f.eks. metoksy-,
etoksy-, propyloksy- og butyloksy-isobutyloksy- eller
tert.-butyloksykarbonyl.
Med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetyl,
dvs. alkoksymétyl med 2-5 C-atomer, betyr f.eks. metoksy-, etoksy-, propyloksy-, n-butyloksy-, isobutyloksy- eller tert.-butyloksymetyl.
Med en alkansyre med 1-4 C-atomer forestret hydroksymetyl,
dvs. alkanoyloksymetyl med 2-5 C-atomer, betyr f.eks.
acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy- eller isobutyryl-
oksymetyl.
Alkyl med 1-4 C-atomer er eksempelvis metyl, etyl, propyl,
isopropyl, n-bityl, isobutyl eller tert.-butyl.
Salter er f.eksæ slike av forbindelser med formel I, hvori
R betyr karboksy med baser. Slike salter er spesielt
farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter som alkalimetall- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-.eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller aminer som laverealkylaminer, f.eks. tri-
metylamin eller trietylamin eller mineralsure salter av forbindelser med formel I med basisk sidekjede, f.eksæ
tilsvarende hydrohalogenider som -klorider.
Fra alkoksykarbonyl R forskjellig'funksjonelt modifiserte karboksygrupper X^ er eksempelvis cyano, halogen-, f.eks. klorkarbonyl, reaktivt forestrede karbosylgrupper som mono-, di- eller trihalogen-, f.eks. klor-, diklor- eller triklor-etoksykarbonyl, fenoksy- eller 4-nitrofenoksy- resp. 2,4-dinitrofenoksykarbonyl eller reaktive karbamylgrupper som imidazolyl-2-karbonyl, åpenkjedede eller cykliske iminoetergrupper, f.eks. imino-C^-C^-alkyletergrupper eller 4,4-eller 5,5-dimetyl-4,5-dihydrooksazolyl-(2) eller 4,4,6-trimetyl-5,6-dihydro-oksazinyl-(2) eller tri-C^-C^-alkoksy-eller trihalogenmetylgrupper f.eks. triklormetyl.
Fra alkanoyloksymetyl R forskjellig forestrede hydroksymetylgrupper X^ er eksempelvis med uorganiske syrer som halogenhydrogensyre forestret hydroksymetylgrupper, f.eks. klor- eller brommetyl.
De nye forbindelser viser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de anti-allerg-iske virkninger som f.eks. kan påvises på rotter i doser på ca. 10 til ca.
loo mg/kg ved oral administrering i den passive kutane Anafylaxie-prøve (PCA-reaksjon) som gjennomføres analogt den av Goose og Blair, Immunolgi, bind 16, side 749
(1969) omtalte metode, idet den passive kutane Anafylaxie frembringes etter den av Ovary, Prog. Allergi, bind 5,
side 459 (1958) omtalte fremgangsmåte. Den anti-allergiske, spesielt den degranulasjonshemmende virkning, kan fastslås i en in vitro-forsøk også ved .hjelp av histamin-frigjøring fra peritonealceller hos rotter ved immunologisk indusert frigjøring (idet det f.eks. anvendes med Nippostrongylus brasiliensis infiserte rotter) og ved kjemisk indusert fri-gjøring (idet denne f.eks. bevirkes med en polymer av N-4-metoksy-fenyletyl-N-metylamin). Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor anvendbare som nemmere av allergiske reaksjoner, f.eks. ved behandling og profylaks av allergiske sykdommer som astma, så vel extrinsic som også intrinsic astma eller andre allergiske sykdommer som allergisk Rhinitis, f.eks. høyfeber, Konjuktivitis eller
allergisk Dermatis, f.eks. Urticaria eller eksemer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I i spesiell grad 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre-etylesteren, som i ovennevnte modell allerede 15 minutter etter peroral applikasjon av 1,3 mg/kg viste en utmerket anti-allergisk virkning.
Gjennomføringen av reaksjonen ifølge oppfinnelsen foregår
på vanlig måte:
Variant_a}__gg_b]_
Syreaddisjonssalter av fenylendiaminer Ila er eksempelvis
deres hydroklorider. Egnede reaksjonsdyktige derivater
av syrer Ilb er eksempelvis deres estere som laverealkyl-ester, amider, anhydrider som halogenider, iminoetere som iminolaverealkyleter eller iminoestere som iminoklorider. Fortrinnsvis anvender man en C-^-C^-alkoksyeddiksyre eller
klor- resp. bromoksalsyreetylester. Omsetningen av forbindelser Ila med syrer Ilb resp. reaksjonsdyktige funk-sjonelle derivater herav, gjennomføres hvis nødvendig i nærvær av et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som et laverealkanol, f.eks. av metanol eller etanol og/eller under oppvarming til ca. 50°C til ca. 160°C,
f.eks. til ca. 110°C til ca. 140°C. Det antas at derved dannes intermédiært en forbindelse II som viderereagerer ifølge oppfinnelsen. Fenylendiamer Ila kan f.eks. fåes,
idet man reduserer en tilsvarende nitranilinforbindelse
-med formel
f.eks. ved omsetning med et kjemisk reduksjonsmiddel som natriumditionit eller med egnet aktivert hydrogen som med en edelmetallkatalysator i basisk miljø, f.eks. ved hjelp av Raney-nikkel i metanol eller etanol katalytisk aktivert hydrogen . Idet det gåes ut fra nitraniliner lic kan det fåes utgangsstoffer II på en uavhengig måte og hvis ønsket, isoleres idet man omsetter nitranilin lic med en syre Ilb resp. et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, f.eks. med glykol- eller oksalsyre eller med et egnet derivat herav, f.eks. med en etoksyeddiksyre- eller kloroksalsyrelavere-alkylester og i kondensasjonsproduktet med formel deretter reduserer nitrogruppen, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. De for fremstillingen av utgangsstoffene anvendbare 1,2-nitranilinforbindelser kan hvis de ikke er kjent, f.eks. fremstilled idet det gåes ut fra de tilsvarende klorbenzener med formel idet man substituerer disse -på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et butylhalogenid med butanol eller buten i nærvær av aluminiumklorid, nitrerer den således dannede forbindelse med formel med salpetersyre/svovelsyre og omsetter den således dannede klornitroforbindelse med formel
med ammoniakk eller et amin med formel I^NI^.
EE§m35D2§må£evariant_c)_
Oksydasjonen av formyl X^ til karboksy resp. av med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe til en med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksygruppe foregår f.eks. ved behandling med en oksyderende tungmetallforbindelse, fortrinnsvis med en krom-VI-
eller mangan-VII-holdig, oksyderende forbindelse, f.eks. kromtrioksyd eller spesielt kaliumpermanganat og ved utgangsstoffene med formel II, hvori X3 betyr en C^-C^-alkoksymetylgruppe, videre med en mangan-VI-holdig, oksyderende forbindelse som mangandioksyd. Derved kan formylgruppen dannes også in situ i forløpet av oksydasjons-reaksjonen, f.eks. fra metyl- eller aminometylgruppen eller en med en uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, f.eks. med klorhydrogensyre forestret eller med en cyklisk 2-hydroksyeter, f.eks: med 2-hydroksytetrahydropyran eller en cyklisk 2- eller 4-hydroksytioeter, f.eks. med 2-hydroksytetrahydrotiopyran, 2-hydroksytetrahydrotiofen eller 4-hydroksy-4-metoksy-tetrahydrotiopyran foretret ' hydroksymetylgruppe eller frigjøres fra et av dens derivater
som et laverealkylen- eller dilaverealkylacetal eller imin, f.eks. benzylimin resp. imminiumsalt som N,N-dilaverealky-, f.eks. N,N-dimetylimminiumsalt f.eks. -klorid eller -metosul-f at.
Reduksjonen av formyl X^ til hydroksymetyl foregår f.eks. ved behandling med et lettmetall- eller dilettmetallhydrid som et bor-, natriumbor- eller litiumaliuminiumhydrid, f.eks. med natriumborhydrid eller med natriumcyanborhydrid i et laverealkanol, litiumaluminiumhydrid i eter eller diisoamyl-boran i tetrahydrofuran, hvis nødvendig under avkjøling eller svak oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C og/eller en inertgass som nitrogen.
Den solvolytiske overføring av funksjonelt modifiserte karboksygrupper X^ til eventuelt med en C-^-C^-alkanol forestret karboksy foregår eksempelvis ved hydrolyse eventuelt med et C-^-C^-alkanol, idet karboksyf orbindelser I dannes eller utgående fra tri-C-^-C^-alkoksymetyl- resp. imino-C-^-C^-alkoksyetergrupperingene også deres C^-C^-alkylester dannes. Ved behandling av et utgangsmaterial med formel II, hvori
X^ betyr halogenkarbonyl eller betyr en av de nevnte reaktive forestrede karboksygrupper med et C-^-C^-alkanol,
hvis nødvendig i nærvær-av et basisk middel, f .'eks. pyridin, kommer man til forbindelser med formel I, hvori R betyr en med en C-^-C^-alkanol forestret karboksy. Omsetter man et utgangsmaterial med formel II, hvori X^ betyr trihalogenmetyl, spesielt triklormetyl, med en C-^-C^-alkanol og deretter med vann, kan man komme direkte til C^-C^-alkylestere
I.
Den solvolytiske overføring av forestrede hydroksymetylgrupper X^ til hydroksymetyl foregår spesielt ved hydrolyse, fortrinnsvis basisk, f.eks. i natronlut eller ved alkohol-lyse, f.eks. med et' alkalimetall-C-^-C^-alkanolat.
Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Utgangsstoffér med formel III, hvori betyr en cyklisk iminoetergruppe, kan eksempelvis fremstilles, idet en tilsvarende forbindelse med formel
hvori Y betyr en gruppe -M-hal eller -M/2, M betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe II og Hal betyr klor, brom eller jod, med et butylhalogenid og hydrolyserer primærproduktet på vanlig måte. De dertil som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel Illa fremstilles fortrinnsvis in situ, idet man i en forbindelse med formel
hvori Hal betyr klor, brom eller jod og Y^^ betyr karboksy, cyano eller hydroksymetyl, i første rekke overfører gruppen Y-^ til en rest X^ og deretter omdanner Hal ved omsetning med det tilsvarende metall, f.eks. med magnesium til gruppen Y, f.eks. med formel -MgHal. Forbindelser med formel Illa, hvori Y er forskjellig fra magnesium og f.eks. betyr en gruppe -Cd/2, kan videre fremstilles ved omsetning av de tilsvarende halogenmagnesiumforbindelser med et salt med formel MHa^/ f.eks. med kadmiumklorid. Overfør-ingen av Y^ til de nevnte grupper foregår på vanlig måte. Karboksy kan eksempelvis enten først f.eks. ved hjelp av tionylklorid overføres til metylenklorid til halogenkarbonyl og deretter ved omsetning med den angjeldende aminoalkohol,
f.eks. med aminoisobutanol eller ved omsetning med den angjeldende aziridin, f.eks. meå 2,2-dimetylaziridin og etterfølgende syrekatalysert. ringutvidelse overføres i en av de nevnte iminoetergrupper, f.eks. i 4,4- resp. 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-oksazolyl-(2). Cyano kan ved omsetning med den angjeldende aminoalkanol eller alkandiol, f.eks. med 4-amino-2-metyl-pentan-2-ol eller 2-metyl-pentan-2,4-diol under syrekatalyse eventuelt overføres til en iminoetergruppe, f.eks. til 4,4,6-trimetyl-5,6-dihydro-oksazinyl-(2).
Analogt kan man også fremstille forbindelser med formel III, hvori betyr formyl, idet man i en forbindelse med formel Illb, hvori Y er acetalisert formyl som laverealkylendioksy-eller dilaverealkoksymetyl, overfører Hal til en gruppe Y
og deretter til butyl og hydrolyserer den acetaliserte formylgruppe, f.eks. syrekatalytisk.
Andre utgangsstoffer med formel III kan fåes, idet det gåes
ut fra de tilsvarende 1,2-fenylendiaminer Ila som beskrevet for behandlingen med glykolsyre eller et egnet reaksjons-derivat herav, f.eks. ved omsetning med en syre med formel X3~COOH (Ille) som en mono- eller trihalogeneddiksyre, dilaverealkoksyeddiksyre eller 5-dilaverealkoksymetylfuran-2-karboksylsyre eller et reaktivt derivat som en lavere-alkylester.
Videre kan man også få utgangsstoffer med formel III,
hvori X^ betyr formyl eller cyan, idet man omsetter en forbindelse.med formel
med 2-klor-l,1,2-trifluoreten og omsetter det således dannede i 2-stilling usubstituerte 1-(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)-benzimidazol med en alkohol som en laverealkanol, f.eks. etanol i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd,
f.eks. natriumhydroksyd eller med et hydroksylamin-syreaddi-sjonssalt, f.eks. hydroklorid i nærvær av en base, f.eks. pyridin. Man får således en forbindelse med formel III,
hvori X^ betyr en acetalisert formylgruppe som dilaverealkoksymetyl, f.eks. dietoksymetyl resp. hydroksiminometylgruppen, som man på kjent måte f.eks. ved hydrolyse kan omdanne til formylgruppen X^ resp. ved dehydratisering, f.eks. med fos-forpentoksyd eller 4-metylfenylsulfonylklorid til cyano-gruppen X^.
Et utgangsmaterial med formel III, hvori X^ betyr cyano
kan f.eks. også fåes ved behandling av en forbindelse med formel III, hvori X^ betyr trihalogenmetyl, f.eks. triklormetyl med vandig ammoniakk.
Reduksjonen av butyryl resp. 1-hydroksybutyl X^ til butyl, idet 1-hydroksybutylgruppen også dannes in situ fra butyryl eller settes i frihet fra et av deres derivater som en ester, f.eks. halogenhydrogen- eller laverealkansyreester foregår på vanlig måte. Som reduksjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning katalytisk frembragt hydrogen som hydrogen i nærvær av et hydrogeneringskatalysator f.eks. en platin-, palladium- eller nikkelkatalysator,
f.eks. av palladium på kull. Derved arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, som etanol, ved normal temperatur eller hvis nød-vendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 80°C.
De som utgangsstoffer anvendbare forbindelser med formel
VI kan f.eks. fremstilles, idet man på i og for seg kjent
måte acylerer et tilsvarende klorbenzen med formel Ile
med butyrylklorid eller smørsyreanhydrid i nærvær av aluminium-triklorid, nitrerer den således dannede forbindelse med formel
med salpetersyre/svovelsyre, omsetter den således dannede klornitroforbindelse med ammoniakk eller et amin med formel R2NH2/ reduserer den således dannede forbindelse med formel under milde betingelser, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium på kull, fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel som etanol, eventuelt i nærvær av klorhydrogen og under normale temperatur- og trykkbetingelser og kondenserer den således dannede forbindelse med formel
med en syre med formel R-COOH (Ilb).
Oksydasjonen av ved fremgangsmåten dannede forbindelser I, hvori R er hydroksymetyl til de tilsvarende syrer, kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med en oksyderende tungmetallforbindelse, idet det gåes ut fra hydroksymetyl, fortrinnvis med en krom-VI- eller mangan-VII-holdig, oksyderende forbindelse, f.eks. med kromtrioksyd eller spesielt kaliumpermanganat, fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. aceton eller pyridin eller en fortrinnsvis vandig blanding herav, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 80°C.
Forestringen av ved fremgangsmåten oppnådde syrer I foregår f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazo-C-^-C^-alkan, med et egnet N,N-dilaverealkylformamid-acetal, f.eks. N,N-dimetylformamiddietylacetal eller N,N-dimetylformamidmetosulfat eller et oksoniumsalt som med et tri-C-^-C^-alkyloksonium-tetrafluorborat eller -heksa-fluorfosfat med et karbonat eller pyrokarbonat, f.eks.
med dietyl(pyro)karbonat eller med organisk sulfit eller fosfit, som dilaverealkylsulfit eller trilaverealkyl-
fosfit i nærvær av et egnet surt middel som p-toluensulfon-syre eller med et C^-C^-alkanol i nærvær av et egnet konden-sasjonsmiddel som et dehydratiserende middel, f.eks. di-cykloheksyl-karbodiimid. Videre kan man omsette en forbindelse med formel I, hvori en fri karboksylgruppe R foreligger i saltform, f.eks. i alkalimetall-, som natrium-såltform, med en reaksjonsdyktig ester av et C^-C^-alkanol, f.eks. med en sterk syre som et tilsvarende halogenid,
f.eks. klorid, bromid eller jodid eller svovelsyreester eller en forbindelse med formel I, hvori en fri karboksylgruppe R foreligger i en anhydridform, fortrinnsvis som halogenkarbonyl-, f.eks. klorkarbonylgruppe, som man kan f.eks. danne ved behandling en forbindelse med formel I, hvori R betyr karboksy med et halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid, med et metall-C^-C^-alkanolat.
Forestringen av ved fremgangsmåten oppnådde hydroksymetyl-forbindelser I foregår f.eks. ved direkte forestring med en tilsvarende karboksylsyre i nærvær av en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre eller svovelsyre eller ved omsetning med et reaktivt derivat, f.eks. et anhydrid, som anhydrid eller klorid eller en ester som laverealkyl- eller o-nitrofenyl-,. 2,4-dinitrofenylester, karboksylsyren, hvis nødvendig i nærvær av en syre eller fremfor alt basisk konden-sasjonsmiddel ved omsetningen med et syreanhydrid, f.eks.
av pyridn og ved omsetningen med en ester, f.eks. et alkalimetall- som natrium- eller kaliumalkoholat.
Forestringen av en hydroksymetylgruppe kan imidlertid også gjennomføres således at man overfører denne i første rekke på vanlig måte, f.eks. med fosfortribromid eller trionyl-klorid i en halogenmetylgruppe og deretter omsetter med et alkalimetall-, f.eks. natriumsalt av den tilsvarende karboksylsyre.
Dannede frie saltdannende forbindelser I kan på i og for
seg kjent måte overføres i salter, syrer f.eks. med en base eller med et egnet salt av en karboksylsyre og baser med en mineralsyre, vanligvis i nærvær av et oppløsnings-
i eller fortynningsmiddel.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til
de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre.
Forbindelsene inklusivt deres salter kan også fåes i form
av deres hydrater eller innbefatter det til krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser
i fri form og i form av deres salter er det i det foregå-ende og følgende med frie forbindelser eller deres salter også å forstå eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene
med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav,
dreier det seg f.eks. om slike til enteral, som oral, nasal eller rektal samt parenteral eller topisk administrering på varmsblodsdyr og som inneholder det farmakologisk virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærer-material. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåten.
Farmasøytiske preparater inneholder f.eks. inntil 9 5%, fortrinnsvis fra ca. 5% til ca. 90% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks.
slike i sosisenhetsformer, som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorirer, samt ampuller, videre inhalasjons-preparater, videre topisk og lokal (f.eks. til insulfasjon) anvendbare farmasøytiske tilberedninger.
Eksemplene skal forklare oppfinnelsen nærmere uten å medføre noen begrensninger. Temperaturen angis i Celsiusgrader.
Eksempel_l
23 g rå 4-butyl-l,2-fenylen-diamin blandes med 20,8 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 9 0 minutter ved 13 0°C. Man lar det avkjøle, opptar med eddiksyreetylester, vasker med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter tre ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 600 g kieselgel med kloroform som elueringsmiddel. Etter litt forløp får man i hovedfraksjonen 2-etoksymetyl-5-butyl-benzimidazol som ved oksydasjon gir 5-butyl-benzimida-zol-2-karboksylsyreester av smp. 129-130OC.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 18,3 g 4-klor-butyrofenon i 10 0 ml svovelsyre av -20°C blandes i løpet av 5 minutter ved -20 til -15°C med en blanding av 40 ml svovelsyre og 21 ml rykende salpetersyre, idet alt går i oppløsning. Man etteromrører ved -15 til -10°C i 45 minutter, heller på 1000 g is,
suger fra, ettervasker med vann, opptar i kloroform, vasker med mettet natriumbikarbonatoppløsning og 2 ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper til tørrhet. Inndampningsresiduet dispergeres med 25 ml metanol. Man får 4-klor-3-nitro-butyrofenon og smeltepunkt 52-54°C.
På en oppløsning av 22,8 g 4-klor-3-nitro-butrofenon i 300 ml etanol presses i autoklav 50 g ammoniakk. Det oppvarmes 10 timer ved 100°C, etter avkjøling til værelsestemperatur inndampes under.nedsatt trykk til tørrhet, oppvarmes med 200 ml 2n-saltsyre i 1 time til 80- 90°C, avkjøles ved tilsetning av is til 15°C, frasuges og ettervaskes med vann. Suge-godset opptas i 1000 ml metylenklorid, tørkes over natriumsulfat, inndampes, blandes med petroleter (kokeområde 60-80°C), og metylenklorid avdampes fullstendig. Det krystallinsk utfelte 4-amino-3-nitro-butyrofenon suges fra og tørkes i vakuum. Det smelter ved 128-129°C.
19,9 g 4-amino-3-nitro-butyrofenon oppløses i ca. 300 ml etanol og 15 ml 12,8%-ig etanolisk saltsyre og hydrogeneres etter tilsetning av palladium 5%-ig på kull (3 g) ved ca. 30-35°C, inntil opptak av 11,2 1 hydrogen. Katalysatoren f raf Utreres og filtratet inndampes under nedsatt tryk-. Residuet opptas i eter, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 4-butyl-l,2-fenylendiamin, som kan videreomsettes uten ytterligere rensing.
Eksempel_2
4,65 g 2-etoksymetyl-5-butyrl-benzimidazol oppløses i 100 ml aceton og 5 ml vann, blandes med 5 g kaliumpermanganat og oppvarmes 6 timer til tilbakeløp, idet i omtrent halvtimes intervaller hver gang tilsettes 1 g kaliumpermanganat (til sammen 10 g). Deretter varmfiltreres og inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas med eddikester,
blandes med is og utrystes med svakt surgjort natriumbi-sulfitoppløsning. Den vandige fase adskilles og utrystes to ganger med eddikester. De organiske faser forenes,
vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 5-butyl-benzimidazol-2-karboksylsyre-etylesteren i form av en gulaktig olje, som etter noe henstand krystalliseres spontant (smeltepunkt 129-130°C).
Eksempel_3
25 g 5-butyl-4-metyl-2-metylaminoanilin-bishydroklorid opp-løses i 150 ml 2n saltsyre, blandes med 15,6 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 5 timer under tilbakeløp. Man lar det av-kjøle, blander med is, innstiller alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraherer tre ganger med eddiksyreetylester. Uttrekket vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får 2-etoksy-metyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazolr smp. 94-96°C.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
Den gule suspensjon av 900 ml 3-klor-toluen og 3 67,5 g aluminiumklorid (finpulverisert) blandes i løpet av 1 time med 266 g smørsyreklorid. Under tiidrypping utvikler det seg klorhydrogengass, reaksjonen er eksoterm (man lar temperaturen øke til 7 0°C) og aluminiumkloridet oppløser seg. Etter avslutning av tilsetningen av smørsyreklorid holdes reaksjonsblandingen inntil opphør av gassutviklingen ved 70°c (ca. 45 minutter) og avkjøler deretter til 50°C
og heller ut på 2500 g is.
Hver gang to like blandinger has sammen og ekstraheres med eddiksyreetylester, det organiske ekstrakt vaskes 2 ganger med 2n saltsyre, en gang med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, to ganger med en 2n vandig natriumkarbonatopp-løsning og en gang med en mettet vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes og inndampes. Det således dannede brune, oljeaktige residuum destilleres, man får blandingen av
, 4-klor-2-metyl-butyrofenon og 2-klor-4-metyl-butyrofenon
ved 16-165°C/4 mmHg.
Konsentrert svovelsyre (1275 ml) avkjøles ved hjelp av karbon-dioksyd/kloroformblanding til -20°C til -25°C, blandes under omrøring i løpet av 10 minutter dråpevis med 285,5 g av blandingen av 4-klor-2-metyl-butyrofenon og 2-klor-4-metyl-butyrofenon. Den dannede oppløsning behandles ved -20°C til -25°C i løpet av 3 0 minutter med en blanding av 24 0 ml konsentret svovelsyre og 75 ml 100% salpetersyre (d:l,52) og videreomrøres deretter i 15 minutter, idet man lar temperaturen øke til
-15°C. Man heller ut på 8000 ml isvann, den utfelte olje ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes en gang med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en
gang med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i den dobbelte mengde varm metanol og hensettes i 16 timer. Den krystallinske utfelling frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes ved 100 mm Hg og ved værelsestemperatur i 18 timer. Man får således 4-klor-2-metyl-5-nitrobutyrofenon som smelter ved 71-72°C.
En blanding av 24,1 g 4-klor-2-metyl-5-nitro-butyrofenon
og 250 ml av en 33%-ig oppløsning av metylamin i etanol hensettes ved værelsestemperatur, det krystallinske utgangsmaterial oppløser seg langsomt, idet det inntrer gulfarging. Reaksjonen er svakt eksoterm, man avkjøler derfor med et vannbad for å hindre for sterk unnviking av metylamin. Etter 20 minutter inntrer fullstendig oppløsning, deretter begynner en utfelling å falle ut. Man lar det stå i 16
timer ved værelsestemperatur og inndamper deretter under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet blandes med dietyl-
eter (ca. 1000 ml), is og natriumkarbonat, gjennomrystes og det organiske sjikt fraskilles. Dette vaskes to ganger med vann og den vandige oppløsning tilbakevaskes med dietyleter. De forenede organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til et volum på ca.
300 ml, deretter fortynnes med 100 ml petroleter og av-kjøles. Det gule, krystallinske 2-metyl-4-metylamino-5-nitro-butyrof enon faller ut, f raf iltrere's, vaskes med petroleter og tørkes i luften, smeltepunkt 107-108°C.
Overføringen av 4-klor-2-metyl-5-nitro-butyrofenon til 4-amino-2-metyl-5-metylamino-butyrofenon kan også gjennomføres på følgende måte, idet man også kan gå ut fra en rå isomerblanding.
241 g rått klor-metyl-nitrobutyrofenon (ca. 75%-ig 4-klor-2-metyl-5-nitro-butyrofenon) suspenderes i 1200 ml etanol og blandes med 1200 ml 33%-ig metylaminoppløsning, hvorpå
under eksoterm reaksjon foregår oppløsning. Man lar det stå
i 2 dager, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, blander med 600 ml 2n saltsyre og oppvarmer i 1 time ved 80-90°C.
Man avkjøler ved tilsetning av is til ca. 15°C, frasuger
den krystallinske utfelling, ettervasker med vann, opptar i metylenklorid, tørker over natriumsulfat, avdamper metylenklorid under nedsatt trykk til slutt under tilsetning av cykloheksaner og petroleter (kokeområde 60-80°), avkjøler og frasuger 2-metyl-4-metylamino-5-nitrobutyrofenon med smeltepunkt 105-107°C.
23,6 g 2-metyl-4-metylamino-5-nitro-butyrofenon oppløses i 240 ml etanol og 57 ml 12,8%-ig etanolisk saltsyre,
blandes med 5%-ig palladiumkull (7,4 g) og hydrogeneres ved 30-35° til opptak av 11,6 liter hydrogen. Man fra-fUtrerer katalysatoren, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, suspenderer i toluen, avdestillerer vann azeotropt og avfiltrerer krystallene av 5-butyl-4-metyl-2-metylamino-anilin-bis-hydroklorid av smeltepunkt over 160°C.
Eksempel_4_
27,0 g rå 2-etoksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol oksyderes på analog måte som angitt i eksempel 2 med 50 g kaliumpermanganat til 5-butyl-l,6-dimetylbenzimida-zol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 56-57°C.
Eksempel_5
45 g rå 4-butyl-2-metylamino-anilin-bishydroklorid opp-løses i 200 ml 2n saltsyre, blandes med 23,4 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 2 timer til tilbakeløp. Man lar det avkjøle,
tilsetter til tydelig alkalisk reaksjon konsentrert natronlut og ekstraherer tre ganger med eddiksyreetylester. Uttrekkene forenes, vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet omkrystalliseres fra litt petroleter. Man får 2-etoksymetyl-5-butyl-l-metyl-benzimidazol med smeltepunkt 55-58°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på analog måte som omtalt
i eksempel 3, idet det gåes ut fra klorbenzen over 4-klor-butyrofenon og 4-klor-3-nitrobutyrofenon.
Eksempel_6
8,9 g 2-etoksymetyl-5-butyl-l-metyl-benzimidazol oppløses i 180 ml aceton og 9 ml vann, blandes med 10 g kaliumpermanganat og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur.
Deretter oppvarmes ca. 7 timer til tilbakeløp, idet det tilsettes i omtrent halvtimes intervaller, hver gang 2 g kaliumpermanganat (til sammen 22 g). Man lar det avkjøle, filtrerer over diatomenjord, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet og opptar i eddiksyreetylester. Opp-løsningen utrystes med natriumbisulfitoppløsning,
vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet kromatograferes på kiselgel med en blanding av like deler kloroform, petroleter og eddiksyreetylester som løpemiddel. Man får 5-butyl-l-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetyl-ester av smeltepunkt 49-50°C.
Eksempel_7
7 g 5-butyryl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyre-etyl-ester oppløses i 140 ml. etanol og hydrogeneres etter tilsetning av 5%-ig palladiumkull (3,5 g) ved 20-50°C.
Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper til tørrhet og kromatograferer på kiselgel med metylenklorid/eddiksyreetylester (1:1) som løpemiddel). Man får 5-butyl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 123-125°C.
Utgangsmaterialene kan fremstilles på følgende måte:
22,2 g 4-amino-2-metyl-5-nitro-butyrofenon oppløses i 230 ml metanol, blandes med 2 g Raney-nikkel og hydrogeneres ved 15-25°C ved normaltrykk inntil opptak av 4,9 liter hydrogen. Man tilsetter under nitrogen 20,8 g etoksyeddiksyre, filtrerer fra katalysatoren, inndamper under nedsatt trykk og oppvarmer 3 timer ved 130°C. Etter avkjøling oppløser man i 200 ml 2n saltsyre, vasker to ganger med eddiksyreetylester, gjør alkalisk ved avkjøling med natriumkarbonat og ektetraherer to ganger med eddiksyreetylester, tørker over natriumsulfat, inndamper og kromatograferer på 3 00 g silikagel. Man eluerer i første rekke et forløp med 1200 ml kloroform og deretter med 1200 ml kloroform/etanol (24:1) 2-etoksymetyl-5-butyryl-6-metyl-benzimidazol.
Til en til 10°C oppvarmet oppløsning av 18,9 g 2-etoksy-metyl-5-butyryl-6-metyl-benzimidazol i 380 ml aceton,
9,5 ml pyridin og 5,7 ml vann settes under omrøring 15 g kaliumpermanganat. Man lar det etteromrøre i 1 time under isavkjøling, og 40 timer ved værelsestemperatur, filtrerer, inndamper i undertrykk til tørrhet, opptar med eddiksyreetylester, vasker i rekkefølge med til PH-6 pufferet natri-umhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med vann,
tørker over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Deretter opptar man i 30 ml varm eddikester, lar det stå
natten over og frasuger det krystallinske 5-butyryl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 137-139°C. Fra moderluten kan det utvinnes ytterligere produkt av smeltepunkt 129-132°C. Omkrystallisering fra eddiksyreetylester/metylenklorid øker smeltepunktet til 146-147°C.
Eksempel_8 .
Analogt som i eksempel 1 vil man ved omsetning av 25 g 5-butyl-6-metyl-2-metylamino-anilin-bis-hydroklorid med 11,5 g glykolsyre få 2-hydroksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimida-
zol i form av en viskos olje som stivner til krystaller av smp. 142-145°c.
Eksempel_9
Analogft eksempel 2 vil man ved oksydasjon av 8,5 g 2-hydroksymetyl-5-butyl-å,6-dimetyl-benzimidazol med 24 g kaliumpermanganat i 200 ml 95%-ig vandig aceton få.5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre, monohydratets smp. 85-88°c under spalting.
Eksempel_10
Analogt som i eksempel 3 får man ved oksydasjon av 8,5 g 2-hydroksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol med 24 g kaliumpermanganat i 200 ml 95%-ig vandig aceton 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre. Monohydratets smp. "85-88oc under spalting. Utgangsmaterialet får man ved omsetning av 25 <j 5-butyl-6-metyl-2-metylamino-anilin-bis-hydroklorid med 11,5 g glykolsyre i form av en viskos olje.
Eksempel_ll
0,1 g 1, 6-dimetyl-5-butyl-2-triklormetyl-benzimid'azol opp-
løses i 10 ml 2n natronlut og 20 ml dioksan og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Man inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, opptar med vann og filtrerer fra uoppløselig. Filtratet surgjøres med eddiksyre. Det utf elles 1, 6-dimetyl-5-butyl-ber.zimiuazol-2-karboksylsyre.
Det frafiltreres og tørkes ved værelsestemperatur. Monohydratets smp. 85-88°C under spalting.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 4,1 g 3-butyl-4-metyl-6-metylamino-
anilin i 25 ml metanol og 4 ml eterisk saltsyre (5n)
blandes ved værelsestemperatur med 3,6 g trikloracet-
iminometyleter og hensettes 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°c og frafiltreres fra utfelt ammoniumklorid. Filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet og residuet renses kromatografisk. Man får rent 1,6-dimetyl-2-triklormetyl-5-butyl-benzimidazol.
Eksempel_12
2,9 g 2-acetoksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol oppløses i 30 ml etanol, blandes med 10 ml 2n natronlut og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Etanolen fjernes under nedsatt trykk og det utfelte 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-metanol frafiltreres og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Smeltepunkt 142-145°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
12,1 g 2-butyl-5-klor-4-nitro-toluen oppløses i 100 ml etanol, blandes med 5,0 g N-metyl-etylamin og oppvarmes 3 timer til tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, opptar i metylenklorid, vasker med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper. Man får 4-butyl-5-metyl-2-nitro-N-etyl-N-metyl-anilin med smeltepunkt 57-58°C.
2,64 g 4-butyl-5-metyl-2-nitro-N-etyl-N-metyl-anilin oppløses i 10 ml acetanhydrid, blandes med 1,4 g zink-klorid og oppvarmes 3 timer til tilbakeløp. Man lar det avkjøle, heller i 50 ml iskald natriumacetatoppløsning, ekstraherer med kloroform, tørker det over natriumsulfat, inndamper og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester/petroleter. Man får 2-acetoksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimi-dazol .
Eksempel 13
2,6 g 5-butyl-2-klormetyl-l,6-dimetyl-benzimidazol oppløses i 100 ml etanol, blandes med 50 ml 4n natriumacetatoppløs-
ning og oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Man lar det av-kjøle, fjerner etanol under nedsatt trykk, ekstraherer med metylenklorid,- kromatograferer på silikagel og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester. Man får 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimi-dazol-2-metanol med smeltepunkt 142-145°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
241 g rå 3-butyl-6-klor-4-metyl-nitrobenzen suspenderes i 1200 ml etanol og blandes med 1200 ml 22%-ig metylaminopp-løsning, hvorpå det foregår oppløsning under eksoterm reaksjon. Man lar det stå i 2 dager, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, blander med 600 ml 2n saltsyre og oppvarmer 1 time til 80-90°C. Man avkjøler ved tilsetning av is til ca. 15°C, frasuger den krystallinske utfelling, ettervasker med vann, opptar i metylenklorid, tørker over natriumsulfat, inndamper under nedsatt trykk, til sist under tilsetning av cykloheksan og petroleter (kokområde 60-80°C), metylenkloridet avkjøler og frasuger 3-butyl-4-mety1-6-metylamino-nitrobenzen^
59,1 g av dette oppløses i 1000 ml metanol, blandes med 6 g Raney-nikkel og hydrogeneres ved 20-25°c under normalt trykk. Etter opptak av 16,8 liter.hydrogen avbrytes hydrogeneringen, til oppløsning av det utfelte oppvarmes svakt, katalysatoren frafiltreres, og det blandes med 50 ml konsentrert saltsyre, avkjøles til 3°C og frasuges.
Man får 3-butyl-6-klor-2-metylamino-anilin-hydroklorid med smeltepunkt over 180°C under spalting.
En blanding av 2,06 g av dette og 1,9 g kloreddiksyre
blandes med 40 ml 6n saltsyre og oppvarmes 5 timer under tilbakeløp. Man lar det avkjøle, fortynner med 20 ml vann, nøytraliserer med natriumdikarbonat og ekstraherer med metylenklorid, vasker det organiske ekstrakt to ganger med vann, tørker, filtrerer og inndamper. Man får 5--butyl-2-klormetyl-l,6-dimetyl-benzimidazol.
Eksemgel_14_
0,8 g natrium oppløses i 150 ml etanol. Deretter tilsettes i første rekke 10,0 g 2-etoksymetyl-5-butyl-benzimidazol, oppløst i 500 ml etanol og etter 30 minutters omrøring ved værelsestemperatur 6,0 g metyljodid i 7 5 ml etanol. Det om-røres i 20 timer ved værelsestemperatur, inndampes til tørrhet, opptas med eddiksyreetylester, vaskes med litt vann, tørkes over natriumsalt og inndampes igjen under nedsatt trykk.
Det krystallinske residu omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får således 2-etoksymetyl-5-butyl-l-metyl-benz-imidazol med smeltepunkt 55-58°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
En oppløsning av 18,3 g 4-klor-butyrofenon i 100 ml svovelsyre av -20°C blandes i løpet av 5 minutter ved -20° til -15°c med en blanding av 40 ml svovelsyre og 21 ml rykende salpetersyre, idet alt går i oppløsning. Man etteromrører ved -15° til -10°C i 45 minutter, heller på 1000 g is, frasuger, ettervasker med vann, opptar i kloroform, vasker med mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper til tørrhet. Inndampningsresiduet digereres med 25 ml metanol. Man får 4-klor-3-nitro-butyrofenon av smeltepunkt 52-54°C.
På en oppløsning av 22,8 g 4-klor-3-nitro-butyrofenon i
300 ml etanol påpresses i autokllav 50 g ammoniakk.
Det oppvarmes 10 timer ved 100°C, etter avkjøling til værelsestemperatur, inndampes under nedsatt trykk til tørrhet, oppvarmes med 2 00 ml 2n saltsyre i 1 time ved 80-90°C, avkjøles ved tilsetning av is til 15°C, frasuges og ettervaskes med vann. Nutsgodset opptas i 1000 ml metylenklorid, tørkes over natriumsulfat, inndampes,
blandes med petroleter (kokområdet 60-80°C) og metylen-
klorid avdampes fullstendig. Det krystallinsk utfelte 4-amino-3-nitro-butyrofenon frasuges og tørkes i vakuum.
Det smelter ved 128-129°C.
19,9 g 4-amino-3-nitro-butyrofenon oppløses i ca. 300 ml etanol og 15 ml 12,8%-ig etanolisk saltsyre og hydrogeneres etter tilsetning av palladium 5%-ig på kull (2 g) ved ga.
30-35°C inntil opptak av 11,2 liter hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk.
Residuet opptas i eter, tørkes over natriumsulfat og inn-
dampes. Man får 4-butyl-l,2-fenylendiamin som kan videreomsettes uten ytterligere rensing.
23 g rått 4-butyl-l,2-fenylendiamin blandes med 20,8 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 9 0 minutter ved 13 0°C. Man
lar det avkjøle, opptar med eddiksyreetylester, vasker med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter tre ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 600 g kiselgel med kloroform som elueringsmiddel.
Etter litt forløp får man i hovedfraksjonen 2-etoksymetyl-5-butyl-benzimidazol.
På analog måte kan man videre fremstille
5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 56-57°c,
5-butyl-l-metyl-benzimidazol-2-karboksy1syreetylester med smeltepunkt 49-50°C,
2-hydroksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol smp. 142-145°C, og 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre, monohydratets smp. 85-880C.
Eksempel_1<5>
5 g rå 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksaldehyd i 30 ml etanol og 20 ml heksametylfosforsyretriamid
dryppes til en under nitrogen omrørt til 10°C avkjølt
suspensjon av 1 g natriumborhydrid i 50 ml etanol.
Det etteromrøres i 1 time ved værelsestemperatur og 1 time
under tilbakeløp. Deretter spaltes med 10 ml vann, inndampes under nedsatt trykk og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-metanol» smp. 142-145°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
En blanding av 24,1 g 2-klor-4-metyl-5-butylnitro-benzen og
250 ml av en 33%-ig oppløsning av metylamin i etanol hensettes ved værelsestemperatur, det krystallinske utgangsmaterial opp-løser seg langsomt, idet det inntrer gulfarging. Reaksjonen er svak eksotermisk, man avkjøler derfor med et vannbad for å hindre en for sterk unnviking av metylamin. Etter 20 minutter inntrer fullstendig oppløsning, deretter begynner det å falle ut en utfelling. Man lar det stå i 16 timer ved værelsestemperatur og inndamper deretter under nedsatt trykk
-til tørrhet. Residuet blandes med dietyleter (ca. 1000 ml),
is og natriumkarbonat gjennomrystes og det organiske sjikt adskilles. Dette vaskes to ganger med vann og den vandige oppløsning tilbakevaskes med dietyleter. De forenede organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til et volum på ca. 3 00 ml,fortynnes deretter med 100 ml petroleter og avkjøles. Det gule, krystallinske 5-butyl-4-metyl-2-metylamino-nitrobenzen faller' ut, frafiltreres, vaskes med petroleter og tørkes i luft.
En oppløsning av 4,7 g av dette i 40 ml dioksan fortynnes
med vann og oppvarmes til .tilbakeløp, behandles deretter i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 16 g natriumditionit i 70 ml vann, idet den gule farge av reaksjonsblandingen blekner. Man koker i 15 minutter under tilbake-løp, innstiller pH-verdien ved tilsetning av ca. 30 ml 6n saltsyre på 3 og koker igjen 15 minutter under tilbake-
løp, i løpet av hvilken tid svoveldioksydet unnviker. Reaksjonsblandingens pH-verdi innstilles på 2, kokes
igjen i ca. 15 minutter under tilbakeløp og dioksanet for-dampes deretter under nedsatt trykk. Fra den gjenblivende. oopløsning faller det ut hydrokloridet av 5-amino-2-metyl-
4- metylamino-butyrofenon, man avkjøler suspensjonen, innstiller alkalisk med konsentrert vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres, med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man får 5- butyl-4-metyl-2-metylamino-anilin.
6,6 g av dette blandes med 2,3 g glyoksylsyre og oppvarmes 2 timer ved 120°C. Man opptar i 100 ml eter, vasker to ganger med hver gang 10 ml 2n natronlut, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karbokaldehyd som kan videreomsettes rått.
Eksempel_16
0,8 g 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre oppløses i 30 ml etanol ved 46°C og blandes under omrøring dråpvis med 3,26 ml av en 1-normal oppløsning av natriumhydroksyd i etanol. Man inndamper kokvarmt til 15 ml og lar det deretter langsomt avkjøle. Ved ca. 40°C begynner glinsende småblader å krystallisere ut. Man lar det stå natten over ved 10-15°C, frasuger og tørker under nedsatt trykk. Man får natrium-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylat i form av glinsende små blader av smeltepunkt 270-275°C under spalting.
Eksemgel_17
10 g 5-(1-hydroksybutyl)-6-metyl-benzimidazol-2-karboksyl-syreetylester oppløses i 200 ml etanol, blandes med 3 g palladiumkull (5%-ig) og hydrogeneres ved 20-30°C i 1 time. Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper til tørrhet og kromatograferer på kiselgel med metylenklorid/eddikester
(1:1) som elueringsmiddel. Man får 5-butyl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 124-125°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fåes som følger:
14 g 5-butyryl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester oppløses i 2 00 ml etanol og dryppes i løpet av 3 0 minutter til en godt omrørt suspensjon av 1,0 g natriumborhydrid i 50 ml etanol. Man lar det etteromrøre i 1 time ved værelsestemperatur, tilsetter 5 ml aceton, lar det videre omrøre i 3 0 minutter, inndamper til tørrhet under nedsatt trykk og kromatograferer på kiselgel med metylenklorid/eddikester (1:1) som elueringsmiddel og omkrystalliserer fra metylenklorid. Man får 5-(1-hydroksybutyl)-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 82°C under spalting.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benz'imidazol-2-derivater med formel
hvori R betyr eventuelt med en alkanol med 1-4- C-atomér forestret karboksy eller eventuelt med en alkansyre med 1-4 C-atomer forestret hydroksymetyl, og R-^ og R.> som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer samt salter av de nevnte forbindelser med saltdannende egenskaper,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
hvori R^ og R2 har ovennevnte betydninger eller et salt herav, omsettes med en syre med formel
hvori R har ovennevnte betydning eller et egnet funksjonelt derivat herav, eller b) en forbindelse med formel
hvori en av restene og X2 betyr en gruppe med formel -C(=0)-R og den andre betyr hydrogen, idet R^ og R2 har ovennevnte betydninger eller et salt herav, cykliseres eller c) i en forbindelse med formel
hvori X^ betyr en formylgruppe, en fra alkoksykarbonyl R forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe eller en fra alkanoyloksymetyl R forskjellig forestret eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe, og R^ og R2 har ovennevnte betydninger eller i et salt herav, reduseres formyl X^ til hydroksymetyl resp. formyl eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe oksyderes til en evnetulet med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksygruppe eller funksjonelt modifisert karboksy X^ eller funksjonelt modifisert karboksy X^(solvolyseres til eventuelt med en C-^-C^-alkanol forestret karboksy resp. forestret hydroksymetyl X^ solvolyseres til hydroksymetyl eller med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetyl eller d) i en forbindelse med formel
hvori X^ betyr butyryl eller 1-hydroksybutyl og R-, og R2 har ovennevnte betydninger eller i et salt.herav, reduseres X^ til butyl, og
hvis ønsket, i en ifølge en av fremgangsmåtevariantene a) til d) oppnådd forbindelse oksyderes hydroksymetyl R til karboksy, karboksy forestres med en alkanol med 1-4 C-atomer, hydroksymetyl R overføres til en med en C^-C^-alkansyre forestret hydroksymetyl, hydrogen R2 erstattes med alkyl med 1-4 C-atomer og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri saltdannende forbindelse omdannes til et salt resp. et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelse eller i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 5-butyl-1,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester, karakterisert ved at det ved fremgangsmåten anvendes de tilsvarande iit-.aanasmaterial<p>.r som er angitt for de aktuelle alternativer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1761A HU180700B (en) | 1976-08-27 | 1977-08-01 | Process for producing acylized benzimidasole derivatives |
CH209478 | 1978-02-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO782615L NO782615L (no) | 1979-02-02 |
NO150082B true NO150082B (no) | 1984-05-07 |
NO150082C NO150082C (no) | 1984-08-15 |
Family
ID=25689497
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782615A NO150082C (no) | 1977-08-01 | 1978-07-31 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4323688A (no) |
EP (1) | EP0000574B1 (no) |
JP (1) | JPS5427565A (no) |
AR (4) | AR227125A1 (no) |
AT (1) | AT364830B (no) |
AU (1) | AU523324B2 (no) |
CA (1) | CA1109072A (no) |
DD (1) | DD138318A5 (no) |
DE (1) | DE2861987D1 (no) |
DK (1) | DK339578A (no) |
ES (1) | ES472208A1 (no) |
FI (1) | FI68231C (no) |
GR (1) | GR77614B (no) |
IE (1) | IE47285B1 (no) |
IL (1) | IL55253A (no) |
NO (1) | NO150082C (no) |
NZ (1) | NZ188006A (no) |
PL (1) | PL208772A1 (no) |
PT (1) | PT68365A (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000574B1 (de) * | 1977-08-01 | 1982-08-04 | Ciba-Geigy Ag | Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US4322431A (en) * | 1979-02-09 | 1982-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives |
US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB243766A (en) * | 1924-12-01 | 1926-07-29 | Bayer Ag | Process for the manufacture of benzimidazoles |
US2053822A (en) * | 1933-12-15 | 1936-09-08 | Soc Of Chemical Ind | Alkylated imidazoles of high molecular weight and process of making same |
GB766749A (en) | 1954-01-11 | 1957-01-23 | Aschaffenburger Zellstoffwerke | Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation |
US2876233A (en) * | 1956-10-29 | 1959-03-03 | Gruenenthal Chemie | 1-(p-halobenzyl)-2-methyl benzimidazoles and salts |
CH362411A (de) * | 1956-10-30 | 1962-06-15 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
CH356460A (de) * | 1956-10-30 | 1961-08-31 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
CH356461A (de) * | 1956-10-30 | 1961-08-31 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzimidazols |
US3325271A (en) * | 1963-07-17 | 1967-06-13 | United States Borax Chem | Herbicidal composition and method employing substituted benzimidazoles |
US3318889A (en) * | 1963-10-14 | 1967-05-09 | S B Penick & Company | 2-benzimidazole carbamates |
DE2014293A1 (de) * | 1969-03-29 | 1970-10-08 | Fisons Ltd., Felixstowe, Suffolk (Grossbritannien) | Substituierte Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
CH528514A (de) * | 1969-05-22 | 1972-09-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen |
US3661925A (en) * | 1970-05-15 | 1972-05-09 | American Home Prod | Process for the preparation of 2-benzimidazolecarboxamides |
FR2115067B1 (no) * | 1970-11-27 | 1974-03-22 | Delalande Sa | |
EP0000574B1 (de) * | 1977-08-01 | 1982-08-04 | Ciba-Geigy Ag | Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
-
1978
- 1978-07-24 EP EP78100489A patent/EP0000574B1/de not_active Expired
- 1978-07-24 DE DE7878100489T patent/DE2861987D1/de not_active Expired
- 1978-07-27 GR GR56880A patent/GR77614B/el unknown
- 1978-07-27 US US05/928,632 patent/US4323688A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-28 FI FI782348A patent/FI68231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 DD DD78207009A patent/DD138318A5/xx unknown
- 1978-07-28 CA CA308,351A patent/CA1109072A/en not_active Expired
- 1978-07-31 NZ NZ188006A patent/NZ188006A/xx unknown
- 1978-07-31 NO NO782615A patent/NO150082C/no unknown
- 1978-07-31 AU AU38478/78A patent/AU523324B2/en not_active Expired
- 1978-07-31 ES ES472208A patent/ES472208A1/es not_active Expired
- 1978-07-31 AR AR273145A patent/AR227125A1/es active
- 1978-07-31 AT AT0553978A patent/AT364830B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-31 DK DK339578A patent/DK339578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-31 IL IL55253A patent/IL55253A/xx unknown
- 1978-07-31 IE IE1545/78A patent/IE47285B1/en unknown
- 1978-07-31 PT PT68365A patent/PT68365A/pt unknown
- 1978-08-01 JP JP9322478A patent/JPS5427565A/ja active Pending
- 1978-08-01 PL PL20877278A patent/PL208772A1/xx unknown
-
1979
- 1979-11-12 AR AR278849A patent/AR231636A1/es active
- 1979-11-12 AR AR278853A patent/AR223196A1/es active
- 1979-11-12 AR AR278851A patent/AR228023A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4323688A (en) | 1982-04-06 |
FI782348A (fi) | 1979-02-02 |
AR228023A1 (es) | 1983-01-14 |
NO150082C (no) | 1984-08-15 |
ES472208A1 (es) | 1979-03-16 |
ATA553978A (de) | 1981-04-15 |
AR223196A1 (es) | 1981-07-31 |
CA1109072A (en) | 1981-09-15 |
DK339578A (da) | 1979-02-02 |
FI68231B (fi) | 1985-04-30 |
NZ188006A (en) | 1981-11-19 |
DE2861987D1 (en) | 1982-09-30 |
EP0000574B1 (de) | 1982-08-04 |
AU3847878A (en) | 1980-02-07 |
AR227125A1 (es) | 1982-09-30 |
AT364830B (de) | 1981-11-25 |
IE47285B1 (en) | 1984-02-08 |
NO782615L (no) | 1979-02-02 |
AR231636A1 (es) | 1985-01-31 |
IL55253A (en) | 1982-04-30 |
IL55253A0 (en) | 1978-09-29 |
EP0000574A1 (de) | 1979-02-07 |
PT68365A (de) | 1978-08-01 |
PL208772A1 (pl) | 1979-06-04 |
JPS5427565A (en) | 1979-03-01 |
FI68231C (fi) | 1985-08-12 |
GR77614B (no) | 1984-09-25 |
IE781545L (en) | 1979-02-01 |
DD138318A5 (de) | 1979-10-24 |
AU523324B2 (en) | 1982-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK145260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf | |
US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
Perez-Medina et al. | The Preparation and Reactions of Some Polysubstituted Pyridines. 2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyridine (4-Deshydroxymethylpyridoxin) | |
Jones et al. | Biosynthesis of Penicillins. VI. N-2-Hydroxyethylamides of Some Polycyclic and Heterocyclic Acetic Acids as Precursors1 | |
PL101301B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenyloksylowych | |
WO1992004325A1 (en) | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents | |
US3401173A (en) | Heterocyclic acylaminobenzimidazoles | |
US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
NO150082B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater | |
FI68230B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma acyl-bensimidazol-2-derivat | |
DK156066B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser | |
Bristow et al. | Meso-ionic compounds derived from pyridino (1′: 2′-1: 2) glyoxaline | |
NO141907B (no) | Anordning ved tannhjulsutveksling | |
NO134655B (no) | ||
NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
NO118911B (no) | ||
NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
NO774451L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye sulfamoylbenzoesyrer | |
NO154131B (no) | Analogifremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktiv e karbostyrilderivater. | |
BACHMAN et al. | Compounds of pharmaceutical interest from 4-methoxy-1-naphthylamine | |
SARGENT | THE SYNTHESIS OF 1-ETHYL-, 2-ETHYL-, 3-ETHYL-AND 4-ETHYL-ACRIDINE1 | |
Snyder et al. | Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene | |
JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
US3991082A (en) | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |