PL101301B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenyloksylowych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenyloksylowych Download PDF

Info

Publication number
PL101301B1
PL101301B1 PL1976186408A PL18640876A PL101301B1 PL 101301 B1 PL101301 B1 PL 101301B1 PL 1976186408 A PL1976186408 A PL 1976186408A PL 18640876 A PL18640876 A PL 18640876A PL 101301 B1 PL101301 B1 PL 101301B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
ethyl
acid
Prior art date
Application number
PL1976186408A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752500692 external-priority patent/DE2500692C3/de
Priority claimed from DE19752547872 external-priority patent/DE2547872A1/de
Application filed filed Critical
Publication of PL101301B1 publication Critical patent/PL101301B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych bifenyloksylowych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.
Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Hx oznacza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenyIowa, kt6ra moze byc mono-, dwu- lub trójpodstawiona przez atom chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa, przy czym czesc alki¬ lowa moze zawierac 1—3 atomów wegla, grupe fenyloalkilowa, fenyloalkenylowa lub pirydylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa O 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe hydro- ksymetylowa lub karboksylowa, grupe alkoksy- karbonylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe cykloalkoksykarbonylowa o 4—8 atomach wegla, A oznacza grupe -CO-NH lub -NH-CO i n oznacza liczbe 1, 2 lub 3.
Zwiazki te oraz ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, w przypadku gdy R3 ozna¬ cza grupe karboksylowa, posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie obnizajace poziom cholesterolu i trójglicerydu.
Jako Ri, R2 i R« wystepuja nastepujace grupy: Ri oznacza w szczególnosci grupe metylowa, pro¬ pylowa, pentylowa, heksylowa, fenylowa, benzy¬ lowa, fenyloetylowa, metylofenylowa, fluorofeny- lowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, 2-metoksy- M lf ao -5-chlorofenylowa, dwumetoksyfenylowa, trójme- toksyfenylowa lub fenyloetenylowa, R2 atomy wo¬ doru lub grupe metylowa, a R3 oznacza grupe karboksylowa, karbometoksylowa, karboetoksy- lowa, karbopropoksylowa, karboizopropofcsylowa, karbobutoksylowa lub karboheksyloksylowa.
Sposób wytwarzania nowych zwiazków wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna hydroksy- -bifenylilowa o wzorze ogólnym 2, w którym B.lt A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca.
Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak metyloetyloketon, dwumetylofor- mamid, eter dwumetylowy glikolu i zwlaszcza w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasowy lub wodorek sodowy, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stoso¬ wanego rozpuszczalnika.
Jezeli wyzej podanym sposobem otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza reszte estrowa, wówczas mozna go za pomoca hydrolizy przeprowadzic w odpowiedni zwiazek karboksylowy lub za pomoca redukcji komplekso¬ wym wodorkiem metalu przeprowadzic w odpo¬ wiedni zwiazek hydroksymetylowy.
Hydrolize prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak woda/dioksan, woda/etanol lub woda/metyloetyloketon, zwlaszcza w obecnosci za- 101301ioi: sady, takiej jak lug sodowy lub potasowy, w tem¬ peraturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuiszczalniika, a nastepnie redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak eter, tetrahydrofurain lub dioksan, za pomoca kompleksowego wodorku * metanolu, takiego jak wiodorek litowoglinowy, w temperaturze 20—60°C.
Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ra oznacza grupe karboksylowa mozna prze¬ prowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole 10 z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.
Jako zasady stosuje sie,; np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy d cykloheksyloamine.
Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa równiez zwiazkami no- 15 wymi i wytwarza sie je przez reakcje zwiazku' o wzorze ogólnymi 4, w którym n ma wyzej poda¬ ne znaczentie, ze zwiazkiem o wzorze, ogólnym 5, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie i Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca *• lub przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym n ma wyzej podane znaczenie lub jego halogenku lub bezwodnika z odpowiednia amina o wzorze RiNH£.
Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal- » nifcu, takim jak dioksan, woda/dioksan ewentual¬ nie w obecnosci zasady, takiej jak weglan pota¬ sowy, wodorotlenek sodowy, trójetyloamina lub pirydyna i ewentualnie w obecnosci srodka akty¬ wujacego kwas,' takiego jak cykloheksylofcanbo- * dwuimid lub chlorek tionylu, w temperaturze 0—100°C.
Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie przez eterowe odszczepienie i zmydlenie zwiazku o wzorze ogól- w nym 7, w którym n ma wyzej podane znaczenie i R4 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla.
Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w odpowiednim dla eterowego rozszczepienia i hydrolizy srodku, 40 takim jak kwas bromowodorowy lub mieszanina kwasu bromowodorowego i kwasu octowego lodo¬ watego, w podwyzszonej temperaturze, np. w tem¬ peraturze wrzenia stosowanej mieszaniny.
Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie równiez przez 45 redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1^3 ato¬ mach wegla i ewentualnie nastepnie poddanie rozszczepieniu eterowemu. to Redukcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak metanol lub mieszanina metanolu i amoniaku, za pomofca wodoru in statu nascendi lub katalitycznie aktywowanego wodoru, np. wodorem w obecnosci niklu Raneyte, w tempera- w turze pokojowej, pod cisnieniem 50 atmosfer.
Ewentualnie nastepujace po tym rozszczepienie eterowe prowadzi sie skutecznie za pomoca mie¬ szaniny kwasu bromowodoirowego i kwasu octo¬ wego lodowatego, w temperaturze wrzenia. w Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa znane z literatury i wytwarza sie je z odpowiednich zwiazków przez chlorowcowanie.
Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole wykazuja cenne «* wlasciwosci farmakologiczne, w; szczególnosci dzia¬ lanie obnizajace choloresterbi i trójgiiceryd i prze¬ wyzszaja pod tym wzgledem znane zwiazki, takie jak ester etylowy kwasu 2-(4-cKlorofenóksy)-2-me- tylopropionowego (brytyjski opis patentowy nr 860 303) ester etylowy kwasu 2-metylo-2-{-4- -[2-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-fenoksy }- -propionowego (opis patentowy RFN DAS nr 2149 070), ester metylowy kwasu 2-t4-<4-chloro- fenylo)-fe.noksy]-2^metylo-propionowfigo (brytyjski opis patentowy nir 1121 722).
Tytulem przykladu poddano badaniom na dzia¬ lanie obnizajace lipidy nastepujace nowe zwiazki: A = ester etylowy kwasu 2-mety1lo-2^{4-[2-metoksy- -5-chlorobenzamid-etylo]-bifenyi-4'-oksy}-pro- pionowego, i -,/...' : 5 ¦¦ B = kwas 2Hmetylo-2-{4-[2-(^me^ksy-5-chloro- benzamddo)-etylo]-bifenylo-4'-ok^ C = ester etylowy kwasu 2-metylo-2-{4-[2-(2-me- toksy-benzamido)-etylo]-biifenyl-4'oksy}-pro¬ pionowego, i D = kwas 2-metylo:r27{4-B-(2^metoksy-benzamido)- -etylo]-bifenyI-4/-oksy}-ipropionowy w porównaniu ze zwiazlkarni, znanymi: E = ester etylowy kwasu 2-(4-chlorafenoksy)-2-me- tylo-propionowego, F = ester metylowy kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)- -fenoksy]-2Hmetyloipropk>noiwego i G = ester etylowy kwasu 2^metyilo-2-{4-[2-<2^me- toksy-5-chloro-benzamido)-etylo-fenoiksy}^pro- pionowego. 1. Dzialanie obnizajace lipidy. Badane substancje aplikowano dwukrotnie z przerwa dwudziestu godzin zglebnikiem przelykowym, samcom szczu¬ rów o prawidlowej lipemii, o wadze 250—300 g.
Przy rozpoczeciu badan odebrano zwierzetom po¬ karm, dajac im bez ograniczenia wode pitna. Po 28 i 44 godzinach od rozpoczecia badan okreslano zwierciadlo cholesterolu surowicznego i trójglice- rydu. Pomiar cholesterolu i trójglicerydu nastepo¬ wal jednoczesnie w aiutoanalizerze, procentowe obnizenie obliczano w stosunku do grupy kontrol¬ nej traktowanej placebo.
Dzialanie badanych substancji obnizajace chole¬ sterol ustalano na podstawie dawki stosowanej doustnie lub na podstawie róznych dawek stoso¬ wanych doustnie. Stad za pomoca analizy regresji oznaczono dawke, która obnizala zwierciadlo cho¬ lesterolu w serum o 15tyo (ED15) lub o 20% (ED^).
Sub- sttani- cja A • B ' C D Czas od rozpo¬ czecia badan (w go¬ dzinach) 28 44 28 44 28 44 28 44 Zakres dawki mg/kg 1-^10 1—^10 1—20 1—20 1^10 1—10 1^10 0j,5—10 Dzialanie obnizajace cholesterol EDtfimg/ /kg 2,1 1,9 ED20mg/kg 1 3,9 1 3,1 ,97 4,41 9,88 2,68 3,10 0,59 |101 301 6 Sub¬ stan¬ cja E F -G Czas od rozpo¬ czecia badan (w go¬ dzinach) 28 44 28 44 28 44 Zakres dawkli mg/kg: ^100 ^100 1^10 1—10 1—25 1^50 Dzialanie obnizajace 1 cholesterol ED15mig/ /kg 6,9 4,4 3,6 3,6 ED20mg/kg 22 32 11 .5,6 ,0 ,0 | 2. Ostra toksycznosc. Orientacyjna toksycznosc oznaczano na grupach po 5 lub 6 bialych myszy po podaniu dawki 2,5 g/kg, 5 g/kg lub 10 g/kg doustnie (czas obserwacji: 14 dni): Sub¬ stancja A B C D E F G Toksycznosc (DLso) > 10 g/kg (0—5 zwierzat padlo) > 10 g/kg (0—5 zwierzat padlo) > 10 g/kg (0—5 zwierzat padlo) > 2,5 g/kg (1—5 zwierzat padlo) 1,7 g/kg+ -^2,5 g/kg (3—6 zwierzat padlo) g/kg (3—5 zwierzat padlo) + Therapie 27, 385 (1972).
Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi w zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki lub roztwory. Dawka jednostkowa wynosi 5—100 mg, zwlaszcza jednak 5—30 mg a dawka dzienna wy¬ nosi 10—300 mg, zwlaszcza 15—90 mg.
Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.
Zwiazki wystepujace w podanych przykladach stanowia czesciowe bardzo powoli i bardzo trudno krystalizujace oleje. Dla charakterystyki fizycznej sa wiec podane wartosci M+H, mierzone w spekto- metrze mas Fimigana 3 300 o chemicznej jondzaicji przy zastosowaniu izobutanu jako gazu reaguja¬ cego. W (przykladach A do K podano wytwarzanie substratów o wzorze 4 i 2.
Przyklad A. 4-(2-amano-etylo)-4'-hydroksy- bifenyl.
Do zawiesiny 131 g (540 mmoli) -kwasu 2^[4-me- toksy-bifenyl-(4')-i!lo]octowego (temperatura top¬ nienia: 184°C) w 540 ml absolutnego etanolu wkrapla sie powoiM w temperaturze 0°C 77 ml (1080 mmoli) chlorku toonyiu. Po 30 minutach ogrzewania do temperatury wrzenia oddesiyloiwuje sie etanol w wyparce obrotowej. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 2 litrach eteru, przemywa woda do 'uwolnienia od kiwasu, suszy inad ^iainezanem 60do- 26 80 40 45 50 M 60 65 wyim i po oddestylowaniu eteru przekrysitalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 86 g (59% wydajnosci teoretycznej) esibru etylowego kwasu [4-metoksy- -bifenyl-(4')-iilo]HOctowego, o temperaturze topnienia 66°C. 44 g (163 mmole) tego estru redukuje sie w 1,8 litra eteru za pomoca 3,4 g (89 mmoli) wodorku litoweglanowego do 2-[4-metoksy-bifenyl- -(4')-ilo]-eitanolu. Wydajnosc; 33 g (89% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 133°C. 17,6 g (77 mmole) 2-[4-metoksy-ibdfenyl-(4'Mlo]- -etanolu dodaje sie porcjami do 81 ml chlorku tionylu i ogrzewa przez 5 godzin do temperatury orosienia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie i saczy przez kolumne z zelu krzemionkowego.
Po oddestylowaniu chloroformu otrzymuje sie 11 g (60% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: < 20°C. 80 g otrzymanego zwiazku w 1,4 litra absolutnego diwumetylo-fiormamidu ogrzewa sie z 61 g (330 mmole) ftalimidu potaso¬ wego przez 9 godzin do temperatury 140°C. Po przerobieniu otrzymanego N-{2-[metoksy-bifenyl- -(40-ilo]-etyio}-ftalimidu uzyskuje siie 73,5 g (63p/o wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia: 189°C.
Jednoczesne rozszczepienie eterowe i hydroli- tyczne odszczepienie otrzymanego ftalimidu za¬ chodzi przy 48 godzinnym do 72 godzinnego ogrze¬ wania w mieszaninie 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i kwasu octowego lodo¬ watego (3:1). Surowy produkt wytraca sie przy wartosci pH 8,0, suszy i przefcrystalizoiwuje z malej ilosci absolutnego dwumetyloformamlidu. Otrzymu¬ je sie 4-[2-amino-etylo]-4/-hydroksy-foifenyl z wy¬ dajnoscia wynoszaca 65°/o wydajnosci teoretycznej.
Temperatura topnienia: 350°C. M+H = 214, M wy¬ liczony = 213,27 Wyliczono: C 78,88 H 7,10 N 6,57 znaleziono: 78,30 - 7,20 6,83 Przyklad B. 4-amijnometylo-4'-hydroksy-bi- fenyl.
Ester etylowy kwasu [4-metoksy-bifenyil-{4/)Hiilo]- -octowego (przyklad A) przeprowadza sie wodzia- nem hydrazyny w hydrazyd. Wydajnosc: 88% wy¬ dajnoscii teoretycznej, temperatura topnienia: 210°C. 4-metoksy-4'^metoksykarbonyloamidometylo-bife- nyl otrzymuje sie przez rozklad Cuatiuste hydra¬ zydu (R. Robinson i W.M. Todd iw J. CJiem. Soc. 1039, 1744) z wydajnoscia 65% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 176°C.
Do rozszczepienia eterowego i hydrolizy uretanu ogrzewa sie 4^metokBy-4'Hmetoksykaiixmyloamido- metylo-ibifenyl przez 6 godzin w mieszaninie 40% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i kwasu octowego lodowatego (3:1) do wrzenia. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w lugu sodowym, surowy produkt wytraca sie przez nastawienie wartosci pH 7—8, wysusza i przekrystaiMzowuje z malej ilosci absolutnego dwumetyloformaimidu. Wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 165°C (roz¬ klad).101 301 8 Przyklad C- 443-amiinopropylo]-4'-hydroksy- -bifemyl.
Z 4-[2-chloroetylo]-4'Hmetoksy-bifeinylu (przyklad A) wytwarza sie przez 78 godzinne ogrzewanie do wrzemia z cyjankiem potasu w wodnym roztworze 5 etanolu 4-[2-cyjanoetylo]-4'Hmetoksy-hifenyl z wy¬ dajnoscia (wynoszaca 52% wydajnosci teoretycznej.
Temperatura topnienia: 105^107QC, Chlorowodorek 4-[3-aminopa^ylo]-4'-inetoksy- -bifenylu wytwarza sie z 4<-[2rcyjanoetylo]-4'-me- 10 toksy-bifenylu przez uwodornienie w metanolo¬ wym roztworze' amoniaku w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora, pod cisnieniem 50 atmo¬ sfer. Wydajnosc: 80% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 315—317°C. l5 4-[3-aminopropylo]-4'-hydroksy-bifenylo wy¬ twarza sie z 4-[3-aminqpropylo]-4'-metoksy-bife- nylu pirzez rozszczepienie wodnym roztworem kwasu bromowodorówego z wydajnoscia 60% wy temperatura topnienia: dajncsci teoretycznej, 300°C.
Przy k.l a d D. 4-[2-(2^metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenyl. 43 g (20,1 mmola) 4-[2-aiminoeitylo]-4'-hydiroksy- - -bifenyilu rozpuszczonego w mieszaninie 8,5 g (21,3 mmola) wodorotlenku sodowego w 270 ml wody i 100 ml dioksanu, acyluje sie 41,5 g (20,1 mmola) chlorku 2-metoksy-5-chloiro-benizoiilu, w temperaturze 0°C. Po 2-©odzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wytrzasa sie z chloro¬ formem i faza organiczna suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 72 g (94% wydajnosci teoretycznej) jasno zóltego oleju. Olej ten ma bardzo mala 35 sklonnosc do krystalizacja, jest on w cienkowar¬ stwowej chromatografii (zel krzemionkowy, eluent: benzen/octan = 7:2) jednorodny. Po oczyszczeniu za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym i jako eluencie mieszaninie ben- 40 zenu i octanu etylu olej powoli krystalizuje. Tem¬ peratura topnienia: 169°C.
Przyklad F. 4-[3-(2-metoksy-5^chloro-benza- mido)-|wropylo]-4'-hyd:roksy-bifenyl.
Wytwarza sie z 4-{3-aimmopropylo]-4'-hydroksy- bifeinylu przez acylowanie chlorkiem 2^metoksy-5- -chlaro-benzoilu w mieszaninie dioksanu i lugu sodowego analogicznie jak w 'przykladzie E. Wy¬ dajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C.
Przyklad G. 4-(5-chloriO-2-metofcsy-anilino- -karbonylometylo)-4'-hydiroksy-bifenyl. g (44 mmoli) kwasu 4-hydroksy-4'-bifenylo- -octowego (W.H: Linnel i H.J, Smith, J. Cheni.
Soc. 1959, 557) rozpuszcza sie w mieszaninie 33 ml tetrahydrofuranu i 162 ml absolutnego dioksanu, zadaje sie w temperaturze 0°C roztworem 4,63 g (29,4 mmoli) 2-metoksy-5-chloro-aniiiiiny (tempera- tuira topnienia: 83—85°C) w 40 ml absolutnego dio¬ ksanu i nastepnie roztworem 9,1 g (44 numoid) N,N'-dwucyk.loheksyilokarbodwuimidu w 20 ml dio¬ ksanu. Po 20-godzinnej reakcji w temperaturze 0°C odsacza sie dwucykloheksylomocznik i odde- stylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 700 ml chloroformu, przemywa pare razy 2n kwasem solnym i woda, suszy isiarozanem so¬ dowym i faze organiczna zateza sie w pirózni.
Jasno brazowy lepki produkt surowy oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent toluen/kwas octowy (4:1). Wydajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia: 165—168°C. iczono: C 68,50 eziono: 68,50 H 4,92 ,04 N 3,80 3,92 Wyliczono: C 69,20 znaleziono: 69,30 H 5,29 N 3,68 ,31 3,74 45 Przyklad H. 4-[2-(5-chloro-2wmetoiksyHaniilino- -karbonylo)-etyiLo]-4'-hydriOksy-!bifenyl.
Kwas 3-[4-hydroksy-bifenyl-(4')-ilo]-p(ropionowy (temperatura topnienia: 200^204°C, wytworzony analogicznie jak w metodzie W.H. Liinneira i H.J. Smith'a J. Chem. Soc. 1959, 557, (przepro¬ wadza sie w 4-[2-(5-chloro-2^metoksyanilino-kairbo- nylo)-etylol-4,-hydroksy-Jbifenyl z 70% wydaj¬ noscia, w sposób opisany w przykladzie G. Tem¬ peratura topniemia: 145—!50°C.
Pirzyklad E. 4-[2-metoksy-5-chloro-benza- mido-meiylo]-4'-hydroksy^bifenyl.
Wytwarza sie przez acylowanie 4-amijno-metylo- -4'-hydroksy-bifenylu (pirzyklad E) w pirydynie równowaznikowa iloscia chlorku 2-rneto,ksy-5- -chloro-benzoilu, w temperaturze 50—60°C. Po wytraceniu woda oczyszcza sie surowy produkt na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent benzen: octan etylu = 7,5:2,5. Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej, temneratuca topnie¬ nia: 144°C.
Acylowanie mozna rówiniez prowadzic za po¬ moca 2-równowaz.ników chlorku kwasowego.
Utworzony 4-(2-metoksy-5-chlorobenzamdjdo-me- tyio-4/-(2-tmetoksy-5-chloiro-benzodlokfiy)^bifenyi wyodrebnia sie w postaci surowego produktu i hydrolizuje w temperaturze pokojowej lugiem sodowym. Dalsze oczyszczanie prowadzi sie w spo¬ sób wyzej opisany.
Wyliczono: znaleziono: C 69,20 69,20 H 5,23 ,46 N 3,66 3,65 50 Przyklad I. 4-[2-(2^metoksy-benzamido)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenyl. 9 g (42 mmoM) 4-[2^amino-etylo]-4'-hydiroksy- bifenylu w roztworze 1,72 g (43. mmoli) wodoro¬ tlenku siodowego w 100 ml (mieszaniiny wody i dio- 55 ksanu (1:1) acyluje sie 13 g (76 mmolii) chlorku 2-metoksy-benzoilu, rozpuszczonego w 50 ml dio¬ ksanu, w temperaturze 0°C, przy czym przez do¬ danie roztworu Lugu sodowego utrzymuje sie war¬ tosc pH ^ 10. Po zakonczeniu dodawania chlorku *° kwasowego miesza sie przez 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i zawiesine dopriowadza sie do wartosci pH = 4—5 przez dodanie 2n kwasu solne¬ go. Zawiesine wytrzasa sie z chloroformem, a na¬ stepnie z roztworem rozcienczonym weglanu so- •5 dowego, faze chloroformowa suszy sie siarczanem101 301 sodowym. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu p 8,7 g (59,5% wydajnosci teoretycznej). Tempera¬ tura topnienia: 118°C.
Wyliczono: C 76,06 H 6,09 N 4,03 znaleziono: 75,90 6,21 3,88 Przyklad J. 4-[3,4-dwumetoksy-benzamido)- -etylo]-4'-hydroksy-bifenylu. M Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 4-[2-amino-etylo]"4'-hydirioksy-bifenylu i chlor¬ ku 3,4-dwumetoksybenzoilu. Wydajnosc: 60% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura (topnienia: 170°C. ii Przyklad K. 4-{2-(2,4-dwumetoksy-benza- midoJ-etylo-M^hydroksy-bifenyl.
Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 4-[2-amino-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i chlorku 2,4-dwumetoksybenzoilu. Wydajnosc: 80% wydaj- 20 nosci teoretycznej, temperatur© topnienia: 190°C.
Wyliczono: C 73,30 H 6,14 N 3,72 znaleziono: 73,50 6,36 3,60 Przyklad I. Ester etylowy kwasu 2-mfityio- -2-{4*[2-(2Hmetoksy-5^hloro-benizamikio)-etylo]-biife- nyl-4'-oksy-}-propionowego. g (13 mmoli) 4-[2-(2-metoksy-5-chloro-beiiza- mido)-etylo]-4/-hydroksy-bifenylu (wytworzonego 30 jak w przykladzie D) przeprowadza sie w 50 ml asbolutnego dwiumetylofotrmamidu za pomoca 700 mg (16,6 mmola) 55% zawiesiny olejowej wo¬ dorku sodowego, w sól sodowa i wprowadza w reakcje z estrem etylowym kwasu 2-bromo-2- 15 -metylopropionowego w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Po oddestylowaniu dwume- tyloformamidu pozostalosc rozpuszcza sie w ace¬ tonie, saczy i po oddestylowaniu acetonu na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jako *> eluent toluen: octan etylu = 9:1. Frakcje laczy sie i rozpuszczalnik oddestylowuje. Otrzymuje sie 3,6 g (56% wydajnosci teoretycznej) jasno zóltego oleju.
Temperatura topnienia: 58—60°C. M+H = 496, M wyliczone =495,98. 4S Wyliczono: znaleziono: C 67,80 67,90 H 6,10 6,31 N 2,82 2,60 Przyklad II. Ester etylowy kwasu 2-metylo- -2-{4-[2-(2-metoksy-5-chiloro-(benzamido)-etylo]-bife- nyl-4'-oksy} -propionowego. 72 g (189 mmoli) 4-[2-(2-metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenyJ.u (wytworzonego jak w przykladzie D) w 1 litrze metyloetyloketonu ogrzewa sie do wrzenia z 32,8 g (238 mmoli) wegla¬ nu sodowego do wrzenia. 59,5 g (284 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylo-ipropdonowego wkrapla sie powoli. Po 4 godzinach dodaje sie znowu 16,4 g (119 mmoli) weglanu potasowego i 30 g (142 mmoli) estru etylowego kwaisu 2-bro- mo-2-metylo-propionowego. Po 12 godzinnym ogrzewaniu oziebia sie, saczy i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Dalsze oczyszczanie prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 27 g (29% wydajnosci teoereitycznej), temperatura top¬ nienia: 58—60°C.
M+H = 496, M wyliczone = 495, 98.
Wyliczono: C 67,80 H 6,10 N 2,82 znaleziono: 67,70 6,19 2,77.
Przyklad III. Ester metylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(2-^meJtoksy-5-chlioro-benzamiido)-etylo]- -biifenyl-4'-oksy} -proipionowego.
Wytwarza sie z 4^[2-<2-metoksy-5nchloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i estru metylo¬ wego kwasu 2-bromo-2-metylo^ropionowego, ana- logiczine jak w przykladzie I. Wydajnosc: 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H - 482, M wyliczone: = 481,96.
Wyliczono: znaleziono: C 67,4 67,6 H 5,86 6,00 N 2,9 2,7 Przyklad IV. Ester butylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(2-metoksy-5-chloro^benzairnido)-ety'lo]- -bilenyl-4'-ofcsy } ^propionowego.
Wytwarza sie z 442-(2-metaksyH5rChloro-benza- mido-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu ii estru butyJo- wego kwasu 2-bromo-2^metylo-própionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 21% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H = 524, M wyliczone = 524,04.
Wyliczono: znaleziono: C 68,8 68,2 H 6,54 6,41 N 2,68 2,48 Przyklad: V. Ester cykloheksylowy kwasu 2-metyio-2-{4-[2-(2-me1oiksy-5-ch]oro^benzamido)- -etylo]-bifenyl-4'-oksy} ipropionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(2-metofesy-5-chiloro-benza- mido)-etylo]-4'-hyd'roksy-bifenylu ii estru cyklo- heksylowego kwasu 2-bromo-2-etyloHpropdionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydaijnosc: 22% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H - 550, M wyliczone = 550,08.
Wyliczono: znaleziono: 69,8 H 6,6 6,71 H 2,55 2,52 Przyklad VI. Ester etylowy kwasu 2-{4-[2- -(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-bifenyl-4'- -oksy}-propionowego.
Wytwarza sde z 4-[2-(2-metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu d estru etylowego kwasu 2-bromonpropionowego analogicznie jiak w przykladzie I. Wydajnosc: 26% wydajnosci w teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C.
M+H = 482, M wyliczone: 481,96.
Wyliczono: znaleziono: C 67,4 67,3 H 5,86 ,98 N 2,9 2,8 60 Przyklad VII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-benzamido-etylo]-bifenylo-4'Hoksy}-pro¬ pionowego.
Wytwarjza sie z 4-(2-benzamido-etylo)-4'-hydro- 65 ksy-bifenyiu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-II 101 301 12 -metylo-propionowego analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 16°/o wydajinosioi teoertyciznej, temperatura topnienia: 100°G. M+H — 432, M wy¬ liczone = 431,54.
Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu 2nme- tylo-2-{4-[2-<3^cMoirobeinza'mido)-etylo]-bifenylo-4'- -oksy}-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(3-chlorobenzamklo)-etyk>]- -4'-hydirioksy-ibifeinylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-imetylo-ipropi:onowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 32% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 190°C. M+H = 466, M wyliczone = 465,98.
Przyklad IX. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(4-chlOiroiberiizairiiido)-etylol-bifenyl-4'- -oksy} npnopiionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(4-chlorobanzamido)-etylo]- -4'-hydiroksy-bdfenylu i estru etylowego kwasu 2-broima-2-!metyilo-propionowego analogicznie jiak w przykladzie I. Wydajnosc: 21% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 150°C. M+H = 466, M wyliczone = 465,98.
Przyklad X. Ester etylowy kwasu 2-metylo- -2-{4-[2-<2-metoksybeinzarnido)-etylo]-bifeny.1-4'- -oksy} -propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(2-metoksyb3nzamiido)-etylo]- -4'-hy.droksy-bifenylu i esitoru etylowego kwasu 2-bronio-2-mety]opropLonowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 11% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 74—75°C.
M+H = 462, M wyliczone = 461,57.
Przyklad XI. Ester etylowy kwasu 2-metylo- -2- {4- [2-(4-metylo-benzarnido)-etylo]bifeny1-4'- -ok&y}-propionowego.
Wytwarza sie z 4^[2-(4-metylobeozamido)-etylo]- -4'-hydraksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-imeitylo^priapionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajinosc: 17% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 214°C.
M+H = 446, M wyliczono = 445,57.
Przyklad XII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2- {4-[2~(4-fluoco-ibenzaimido)-ety lo]-bifeny1-4'- -oksy} -propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(4-flfuoro-benzamido)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego analogcznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 135°C.
Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(3-imetyilOHbenizamido)-^^ -4'-oksy-}^propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-<3-imetylo-benziamido)-etyIo]- -4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-inetyló^propionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C.
M+H = 446, M wyliczone- 445,57.
Przyklad XIV. Ester etylowy kwasu 2-me- tyIo-2-{4-[2-(2-metylo-benzamido)-e,tylo]-lbifenyl-4/- -oksy }-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(2-metylo-ib^zarnidio)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasói 2-bromp^?-irnety;10Hpropionowe;go lainalogiicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 20% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H =« — 446. M wyliczono = 445,52.
Przyklad XV. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(4-bromo-benzaimddo)^etylo]-bifeinyl-4- -oksy}-propionowego'.
Wytwarza sie z 4-[2-{4-bromo-benzamidio)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenylu i es,tru etylowego kwasu 2-bromiO-2-metylopropionowego lanalogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 32% wydajnosci io teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C.
M+H = 511. M wyliczone = 510,41.
Przyklad XVI. Ester etylowy kwasu 2-rne- tylo-2- {4-[2-(fenyloacetamddo)-etylo]-bifenyl-4'- -oksy}-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(felnyloaceltamlido)-etylo]-4,- -hydroksy-bifenylu i estrii etylowego kwasu 2-bro- mo-2-metylopropionowego analogiczmie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C.
M+H = 446. M wyliczone = 445,54.
Przyklad XVII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(cy!namoiloa)mido)-etylo]-!bifenyl-4'- -oksy } -propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(cynamoiloamiido)-etylo]-4/- -hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bro- mo-2-metylciprDpionowego analoigicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 16% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 140°C. 40 50 55 Wyliczono: znaleziono: C 76,1 76,7 H 6,82 6,65 N 3,06 3,39 Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasiu 2-me- tylo-2- {4-[2-(cykloheksylokarbonylo-airriido)-etylo]- -bifenyil-4'-oksy} ipropionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(cykloheksylakairbonylo- -amiido)-etylb]-4'-hyd;roksy-toifenyiu i estru etylo¬ wego kwasu 2-bromo-2-mietylo-propionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Wydajinosc: 24% wydajiriosci teoretycznej, temperatura topnienia: °C. M+H = 438. M wyliczone ^437,56.
Przyklad XIX. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-[4-(2-ac^tairnido-etylo)-bdfenyl-4/-oksy]-ipro- piicoowego.
Wytwarza sie z 4-{acetamidiOHetylo)-4,-ihydiroksy- -bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-me- tylo propionowego anjalogicznie jak w przykla¬ dzie I. Wydajinosc: £0% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 370. M wy¬ liczone: = 369,45.
Przyklad XX. Ester etylowy kwasu 2^me- tylo-2-[4-<2-kapronyloamido-etylo]-bifenyl-4'-oksy]- -propdonowego.
Wytwarza sie z 4-<2-kapronyloamido-e(tylo)-4'- -hydroksybifenylu i estru etylowego kwasu 2-bro- moH2-metyIoHpropioaijOwego analogiczmie jak w przy¬ kladzie i. Wydajnosc: 24% wydajnosci teoretycznej, teniperatura topnienia: 120°C. M+H = 426. M wy¬ liczono = 425,55.
Wyliczono: C 73,4 H 8,20 N 3,29 znaleziono: 73,7 8,32 3,47 Przyklad XXI. Ester etylowy kwasu 2^me- tylo-2-{4-(2-feny4o^pric^ionyl -4'-oksy)^propionowego.13 101 301 14 Wytwarza sie z 4-[2-(2-fenylo-propionyloamido)- -etylo]-4'-hydroksy-biienylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-m©tyilo-pro'picinowego analogicz¬ nie jak w przykladzie I., Wydajnosc: 14*/o wydaj¬ nosci teoretycznej, tempereatura topnienia: <20°C. » M+H = 460. M wyliczone! = 459,56.
Przyklad XXII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-(2-nikotynoiloamido-etylo]-bifenyl-4'- oksy}-propdoooiwego.
Wytwarza sie z 4-[2-nikoitynoi.loanwio-etylo]-4'- io hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-toro- mo-2-metylo-propionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 8% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 433.
M wyliczono =432,5. 15 Przyklad XXIII. Ester etylowy kwasu 2-nie- tylo-2-{4-[2-metóksy-5-chloro-beinzamiido-nieitylo]- -bifenyl-4'-oksy}-propionowego. 2,7 g (7,35 mmola) 4-[2-metoksy-5-chloro-benza- mido-metylo}-4'-droksy-bifenylu w 30 mi inetylo- 20 etyloketonu ogrzewa sie z 1,26 g (9,2 mmola) we¬ glanu potasowego przez 1—2 godzin do tempera¬ tury orosienia i wkrapla 2,23 g (11 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylo-propdonowego.
Po 3 godzcinach dodaje sde dia calkowitego pnze- # reagowania jeszcze raz 0,63 g (4,6 mmola); wegla¬ nu potasowego i 0,46 g (2,2 mmola) estru etylo¬ wego kwasu 2rbromo^2-metylp^propionowego i ogrzewa dalej >przez 3—4 godzin. Po oziebieniu, przesaczeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika w produkt chromatografuje sie .na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jajko eiuent benzen: octan etylu = 9:1. Chromatografowainie prowadzi sie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii kolumnowej. Po polaczeniu frakcji i oddestylowa- * niu rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,8 g (51% wy¬ dajnosci teoretycznej) jasno zóltego oleju. Tem¬ peratura topnienia: <20°C. M+H = 482. M wy¬ liczono = 481,97. 60 Wyliczono: C 67,29 H 5,86 N 2,91 znaleziono: 67,50 5,85 2,49 Przyklad XXIV. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[3-(2-metoksy-5-chloro-bemzamido)-pro- « pylo]-bifenyl-4'-oksy}-propiomowego.
Wytwarza sie z 4-[3-(2-metotosyH5-chloro-,benza- mido)Hproipylo]-4'-hydroksy-'bifenylu i estru etylo¬ wego kwasu 2-bromo-2-metylo^propionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 15% »o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 510. M wyliczono = 510,01.
Przyklad XXV. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-[4'-(5-chloro-2-metoksy-aniiliinokarbonylo-m tylo)-bifenyl-4'-oksy]ipropionowego. M 2,57 g (58,8 mmola) 55% wodorku sodowego (w oleju) przemywa sie absolutnym eterem az do uwolnienia od oleju i zawiesza w 60 ml absolut¬ nego dwumetyloformamidu i wkrapla w tempera¬ turze 20°C mieszajac iw atmosferze azotu roztwór €0 ,8 g (okolo 29,4 mmola) surowego 4-(5-chiorp- -2-metoksy-an,i.linokarbonylo-metylo)-4'-hydiroksy- -bifenylu w 40 ml absolutnego dwumetyloforma¬ midu. Nastepnie miesza jeszcze przez 1,5 godziny w lazni o temperaturze 80°G. Po dodaniu 11.5 g • (58,8 mropte') estru etylowego kwasu 2-bromo-2- -metylo-iptropionowego miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 100°C. Po odparowaniu w prózna zadaje sie woda i ekstrahuje ukladem ootan etylu/ eter (2:1). Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saiozy i w prózni odparowuje do sucha. Ciemno brazowa lepka po¬ zostalosc oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej stosujac zel krzemionkowy i jako eiuent uklad toluen/octan etylu = 4:1. Jednorodne frakcje odparowuje sde i suszy w temperaturze 80°C/0,1 mm Hg. Otrzymuje sie 1,7 g jasno czer¬ wonego lepkiego estiru. Wydajnosc: 12% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia <20°C.
M+H = 482. M wyliczono = 481,9.
Wyliczono;:, r,C 67,25 H 5,85 N 2,91 znaleziono; ;, 67,20 5,98 2,81 Przyklad XXVI. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-(4-[2-(5-chloro-2-metoksy-anilinokarbonylo)- -etylo]-bifenyl-4'-oiksy}-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(5-chloro-2-metoksy-aniliino- karbonylo)-etylo]-4'-hydroksy-bifeinylu i estru ety¬ lowego kwasu 2-bromo-2-metyloproipionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie XXX. Wydajnosc: 17% wydajnosci, teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C, M+H = 496. M wyliczono = 495,98.
Wyliczono: C 67,60 H 6,08 N 2,82 znaleziono: 67,40 6,03 2,96 Przyklad XXVII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4^[2-(4-metoksy-benzamido)-eitylo]-bifenyl- -4'-oksy}-propionowego. 7,4 g (21,2 mmola) 4-[4-metoksy-benzamido)-ety- lo]-4'-hyd'roksy-bifenylu) wytworzonego jak w przy¬ kladzie I (rozpuszcza sie w 60 ml absolutnego dwu- metyloformamidiu i z 1,1 g (okolo 25 mmoli) 55% wodorku sodowego w .postaci zawiesimy olejowej przeprowadza w sól sodowa i poddaje reakcja z 9,7 (51,5 mmola) estru etylowego kwasu 2^broimo- -2-metylo-propionowego w ciagu 18 godzin, w tem¬ peraturze pokojowej. Po oddestylowaniu dwume¬ tyloformamidu pozostalosc po odparowaniu roz¬ puszcza sie w acetonie, saczy i rx> oddestylowaniu acetonu oczyszcza sie w kolumnie z .zelu krze¬ mionkowego stosujac jako eiuent uklad toluen: octan etylu = 4:1. Wydajnosc: 2 g (20% wydajnosci teoretycznej) temperatura topnienia: 149—150°C.
Wyliczono: C 72,90 H 6,90 N 3,10 znaleziono: 72,85 6,72 3,09 Przyklad XXVIII. Ester etylowy kwasu 2-metylo-2-{4-[2-(3-metoksy-beirjizamido)-etyilo]- -bifenyl-4'-oksy }-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-<3-meitoksy-be,nzamido)- -etylo]-4'-hydroksy-'bifenylu i estru etylowego lqwa- su 2-bromo^2-metylopiropioiiowego analogicznie jak w pnzykladzie XXVII. Wydajnosc: 20% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 70°C.
Wyliczono: C 72,90 H 6,90 N 3,10 znaleziono: 72,75 6,71 3,04101 301 Prz y k l ad XXIX. Ester etylowy k^eiu 2-me- tylo-2-{4-[2-(3,4^wum©toksy-(benzamddo>-etylo]- -bifenyl-4'-oksy}-propk>noiwego.
Wytwarza sie iz 4-[2-(3,4-dwUimetoksy-ben!za- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bdfenylu i estru etylowego kwasu 2-br0mo-2-metykHpropionawego analogicz¬ nie jak w przykladzie XXVII. Wydajnosc: 22% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 118°C. M+H =±491. M wyliczono = 491,56.
Wyliczano: znaleziono: C 70,90 71,45 H 6,77 7,06 N 2,85 2,98 Przyklad- XXX. Ester etylowy kwasu 2nme- tylo-2-(4-[2-(3,5-dwumetoksy-benza(miiido)-etylo]- -bifenyl-4'-oksy}-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2K3,5^dwuinetoksy-bensza- mido)-etylo]-4'-hydiroksy-bifeinylu i estr.il' etylowe¬ go kwasu 2-bioimo-2-metylo-prcipioinoiwego analo¬ gicznie jak w prizykladzie XXVII. Wydajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 74°C. M+H = 591. M wyliczono = 491,56.
Wyliczono: znaleziono: C 70,90 70,60 H 6,77 6,53 N 2,85 2,62 Przyklad XXXI. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2,3-dwaimetoksy-benzairiiidoj-etyilo]-bife- nylo-4'-oksy }-priopionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(2,3-dwumetofcsy-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylo-propionoiwego analogicz- nie jak w przykladnie XXVII. Wydajnosc: 27% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 491. M wyliczono - 491,56.
Wyliczono: znaleziono: 70,90 71,00 H 6,76 6,78 N 2,85 2,66 Przyklad XXXII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(2,4Hdwunietoksy-benzamido)^etylo]- -bifenyl-4'-oksy }-propionowego.
Wytwarza sie z 4-[2-(2,4-dwuimetoksy-benza- mido)-eitylo]-4'-hydroksy-bifenyi!U i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-mety!lOHpropdjonowego analogicz¬ nie jak w przykladzie XXVII. Wydajnosc: 92°C.
M+H = 491, M wyliczono: 491,56.
Przyklad XXXIII. Esiter etylowy kwasu 2-nietylo-2-{4-[Z-(2,6-dwumeitokisy-ibenzaniido)-ety- lo]-bdfenya-4'-oksy}-^opionoiwego.
Wytwarza . sie z 4-[2-(2,6Hdwumetoksy-beniza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenyhi i estru etylowe¬ go kwasu 2-bronio-,2-meitylo-(priO(pionowe'go analo¬ gicznie jak w przykladzie XXXII. Wydajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 491. M wyliczono = 491,56.
Przyklad XXXIV. Ester etylowy kwasu 2-metyloT{4-(2-(3,4,5-trÓ!Jmetoksy-benzatrJiido)-etyilo]- bifenyl-4'-oksy}-propionowego.
Wytwarza sie z~'f 4-[2-<3,4,5-trójmetotfcisy-beniza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowe¬ go kwasu 2-bromo-2-metylo-proipionoweg:d, analo¬ gicznie jak w przykladzie XXVII. Wydajnosc: 6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 521. M wyliczono = 521,59. 16 Przyklad XXXV, Kwas 2-metylo-2-{4-[2-(2- -metoikisy-benzamido)-etylo]-1bifenyl-4'^0!ksy}-,pro- pionowy. 0,5 g (1,4 mmola) 4-[2-(2Hmetoksy-benzaimido)- -etylo]-4'-hydiroksyHbifenylu ogrzewa sie z 0,25 g kwasu 2-bromo-2-metylo-pro 90 minut do temperatury 90—130°C. Otrzymany kwas wyodrebnia sie za pomoca chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako io eluent uklad cMorofarm: metanol = 9:1. Tempera¬ tura topnienia: 133°C. M+H = 433. M iwyliczono = 433,50.
Przyklad XXXVI. Kwas 2^metyao-2-{4-[2- -(5nchloox)-2-metoksy-benzainido)-etylo]-bifenyl-4'- is -oksy}Hpro)piono(wy.
Wytwarza sie z 4-[2-(5-chloro-2Hmetoksy-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-;bifenylu i kwasu 2-bro- mo-2-imetyio-proipionowego analogicznie jak w przy¬ kladzie X. Temperatura topnienia: 145°C.
M+H = 468. M wyliczono = 467,96.
Przyklad XXXVII. Kwas 2-metylo-2-{4-[2- -<2-metoksy-5-chloiro-iber^ -oksy}-ipropionowy.
Wytwarza sie przez hydrolize wytworzonego M analogicznie jak w przykladach I, II, III, IV i V estru lugiem potasowym w maesizaniinie wody i dioksanu (1:9), w temperaturze pokojowej. Wy¬ dajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 184PC. M+H = 468, M wyliczono = 467,96.
Wyliczono: znaleziono: C 66,75 66,60 H 5,60 6,00 N 2,99 2,85 Przyklad XXXVIII. Kwas 2-{4-[2-(2-me- toksy-5-chjlorobenzamido)-etylo]-bifenyl-4'-oksy} - -propionowy.
Wyitwar-za sie z otrzymanego wedlug przykladu VI estru etylowego przez alkaliczna hydrolize wodorotlenkiem potasowym w mieszaninie wody *° i dioksanu (1:9) w temperaturze pokojowej. Wy¬ dajnosc: 66% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 145°C.
Wyliczono: C 66,25 H 5,33 N 3,04 45 znaleziono: 66,10 5,46 3,14 Przyklad XXXIX. 2-metylo-2-{4-[2-<2-me- toksy-S-chloro-benzamidoJ-etyilol-bifenyM^oksy}- -propanol. 60 3,5 g (7 mmola) estru etylowego kwasu 2^me- tylo-2-{4-[2-(2-metotfesy-5HChloiro-ben^imiido)-etylo]- bifenyl-4'^ksy}Hpropionofwego redukuje sie w 30 ml absolutnego eteru za pomoca 0,27 g <7 mmola) wo¬ dorku liitowóglinowego. Po ostroznym dodaniu 55 8 ml wody saczy sde, pozostalosc na filtirize prze¬ mywa eterem i chilorofoanmeirri, faze eterowa i chloroformowa laczy sie z przesaczem i suaay siarczanem sodoiwym. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika pozostaly olej krystalizuje z malej ilosci 60 eteru. Wydajnosc: 1,2 g (38% wydajnosci teoretycz¬ nej), teniperatura topnienia: 115°C. M+H = 454, M wyliczono ^ 453,9.
Wyliczono: C 68,80 H 6,22 N 3,09 « znaleziono: 68,80 6,26 3,1517 Przyklad XL. Kwas 2*metylo-2- {4-[2-oiae- toksy-5-ch'loro-benzam.ido-metylo]«bifeaiyl-4'-0)ksy}- -propionowy.
Wytwarza sie przez alkaliczna hydrolize estru etylowego kwasu 2-metyló-2-{4-(2^metoksy-5-chlo- ro-berizamddo-metylójHbdfeinyl^HOkisyj-piropioaowe- go za pomoca lit lugu potasowego i dioksanu (1:5) w temperaturze pokojowej. Wydajnosc: 72% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 104°C.
Wyliczono: C 66,16 H 5,34 N 3,09 znaleziono: 66,50 5,31 3,13 Przyklad XLI. 2-metylo-2-{4-[2-metoksy-5- -chloro-benzamddo)-metylo]-bifaiyl-4/-oksy}-propa- nol. 1,8 g (3,74 mmola) estru etylowego kwasu 2-me- tylo-2-{4-[metoksy-5-chloro-benzamido-rnetylo]-bi- fenyl-4'-oksy}-propionowego redukuje sie w 50 ml eteru 0,1 g (3,8 mmola) wodorku litowogliinowego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciagu minut, do alkoholu. Po dodaniu wody, wysusze¬ niu fazy eterowej nad siarczanem sodowym i po oddestylowaniu eteru* alkohol oczyszcza sie w ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent benzen: octan etylu = 6:4. Wydajnosc: 0,5 g (30% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnie¬ nia: 109°C.
Wyliczono: C 68,25 H 5,96 N 3,18 znaleziono: 68,10 5,96 3,05 Przyklad XLII. Kwas 2-metylo-2-{4-[2-(2-me- toksy-benzamido)-etylo]-bifenyl-4'-oksy}-propiio- nowy. 4 g (8,6 mmola) estru etylowego kwasu 2-me- tylo-2-{4-(2-(2-metoksy-benzamido)-etylo]-bifenyl- -4'-oksy}-propiomowego zmydla sie za pomoca 1 g (17,2 mmola) wodorotlenku potasowego, rozpuszczo¬ nego w 5 ml wody i 95 ml metanolu, w ciagu 12 godzin, w temperaturze pokojowej. Po odde¬ stylowaniu metanolu dodaje sie 100 ml wody i wy¬ trzasa z eterem. Faze wodna doprowadza sde do wartosci pH 1—2 za pomoca 2n kwasu solnego i kwas karboksyIowy wytrzasa sie z chloroformem.
Wysuszony siarczanem sodowym ekstrakt chloro¬ formowy odparowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z eteru. Wydajnosc: 3,2 g (86°/o wydajnosci teoretycznej), temperatura topnie¬ nia: 133°C. 101 301 18 Przyklad XLIV. Kwas 2Hmetylo-2-{4-[2-(4- ^metoksy-benzamido)-etylo]-bifenyl-4'-oksy}-pro- pionowy.
Wytwarza sde z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przy¬ kladzie XLII. Wydajnosc: 82% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 180—183°C.
M+H=433. M wyliczono = 433,49.
Wyliczono: znaleziono: C 72,10 71,90 H 6,28 6,28 N 3,28 3,49 Przyklad XLV. Kwas 2-metylo-2-{4-[2-ben- zamido-etylo)-bifenyl-4'-oksy}-proipionowy.
Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego (temperatura topnienia: 100°C) przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przykladzie XLII.
Wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 179°C.
Wyliczono: znaleziono: C 74,40 74,40 H 6,25 6,27 N 3,48 3,43 u Przyklad XLVI. Kwas 2-metylo-2-{4-[2-(3,4- -dwumetoksy-benzamiido)-etylo]-ibifenyl-4'-oksy}- -propionowy.
Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w pray- ,0 kladzie XLII. Wydajnosc: 80% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 184°C. M+H = 463.
M wyliczono = 463,51.
Przyklad XLVII. Kwas 2^metylo-2-{4-[2-(2,3- .-dwumetoiksy,benzamido)-etylo]-ibifenyl-4'-oksy}- as ^propioinpwy.
Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przy¬ kladzie XLII., Wydajnosc: 83% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 184°C. M+H = 463. *o M wyliczono = 463,51.
P r z y k l a d XLVIII. Kwas 2-mety]o-2- {4-[2- -nikotynoanaido-etylo]-bifeny1-4'-oksy} -piroipionowy.
Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego (temperatura topnienia: 98°C) przez alkaliczna 45 hydrolize analogicznie jak w przykladzie XLII.
Wydajnosc: 37% wydajnosci teoretycznej, (tempera¬ tura topnienia: 179°C. M+H = 404. M wyliczono = 404,45. 90 Wyliczono: znaleziono: C 71,40 71,50 H 5,97 6,07 N 6,93 6,75 Wyliczono: znaleziono: C 72,03 71,80 H 6,27 6,32 N 3,23 3,28 Przyklad XLIII. Kwas 2-metylo-2-(4-[2-(3- -metoksy-benzamido-etylo]-bifenyl-4'-oksy}-propio- nowy.
Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przy¬ kladzie XLII. Wydajnosc: 80% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 117°C.
Wyliczono: C 72,10 znaleziono: 71,90 H 6,28 N 3,28 6,45 3,37

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bi- fenyloksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym
2. Rj oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloaJ/kilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie 80 mono- lub dwupodstawiona chlorowcem, grupa alkilowa lufo alkoksylowa, przy czym czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, grupe fenylio- alkilowa, fenyloalkenylowa lub pirydylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa 65 o 1—4 atomach wegla, Ra oznacza grupe karboksy-101 301 19 20 lówa, A oznacza grupe -CO-NH- lub -NH-CO- i n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, oraiz iioh fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub onga- nicznymi zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w fctóiryni Rlf A ii n imiaija wyzej .podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, Ra oznacza grupe alkoksy- karbonylowa lub cykloalkok«sykar;bonylowa, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzoirze ogólnymi 1, w którym Ra loznacza grupe alkoksykarbonylowa lub cykloalkoksykairibonylowa, poddaje isie hydrolizie ii otrzymany zwiazek karfoo- ksylowy o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada. 2i Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze 0°—200°C, zwlaszcza jednak w tempe¬ raturze wrzenia stosowanego 'rozpuszczalnika.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasu lub wodorek sodowy.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oi- fenyloksylpiwych o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenyIowa ewen¬ tualnie mono- lub dwupodstawdoina atioimem chlo¬ rowca, grupa alkilowa lub alkoksylowa przy czym czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, grupe fenyloalkilowa, fenyloalkenylowa lub pirydylowa, R2 oznacza latom wodioriu lub nizsza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe cykloalkoksykarfoonylowa o 4—8 atomach wegla, A oznacza grupe -CO-NH- lub -NH-CO- i n ozna¬ cza liczbe 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rb A d xi maja wyzej podane znaczenie poddaje sie rekacji ze zwiazkieim o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze 0°—200°C, zwlaszcza jednak w tempera¬ turze wrzenia stosowanego (rozpuszczalnika.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasu lub wodorek sodowy.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bi- fenoksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie mono- lub dwupodstawioma chlorowcem, grupa 20 alkilowa, lub alkoksylowa, przy czym czesc alki¬ lowa zawiera 1—3 atomów wegla, grupa fenylo¬ alkilowa, fenyloalkenylowa lub pirydylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa * o 1—4 atomach wegla, Rs oznacza grupe hydroksy- metylowa, A oznacza grupe -CO-NH lub -NH-CO i in oznacza liczbe 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1( A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji 10 ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rg ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa lub cykloalkoksykarfoonylowa i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R$ oznacza reszte estrowa poddaje sie redukcji ** kompleksowym wodorkiem metalu, uzyskujac zwiazek hydroksyimetyilowy o wzorze logólnym 1.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku w tem¬ peraturze 0°—200°C, zwlaszcza jednak w tempera¬ turze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady takiej jak weglan potasu lub wodorek siodowy. 25
10. sposób wytwarzania nowych pochodnych bi- fenyiloksylowych o /wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie J0 mono-, dwu- lufo trójpodstawiona chlorowcem, grupa alkilowa lufo alkoksylowa, przy czym czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, grupe fe¬ nyloalkilowa, fenyloalkenylowa lub pirydylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa 35 o 1—4 latomach wegla, R3 oznacza grupe karbo¬ ksylowa, A oznacza grupe -CO-NH- lub ^NH-CO i in oznacza liczbe 1, 2 lub 3 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z inieorganiicznymi lub orga¬ nicznymi zasadaimi, znamienny tym, ze pochodna 40 hydroksy-foifenylilowa o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj, A i n maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie reakcji z kwasem chlorowcokariboksylo- wym o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe karboksylowa,' 45 a X oznacza atom chlrowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym i, ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, 60 ze reakcje z kwasem chlorowcokarboksylowym prowadzi isie w temperaturze 0°—200°C zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika.
12. Sposób wedulg zastrz 10, znamienny tym, ze 55 reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasu lub wodorek sodowy.101 301 R2 RfA-(Chyn<>^0-fR3 CH3 WZÓR F^-A- (CH„)_ f\7/A z n \z=. -OH WZÓR 2 1* X - C - R, I 3 CH3 WZÓR 3 l-LN - (CHJ-f %-J V-OH 2 /fi \—/ \—/ WZÓR U R, - CO - Z WZÓR 5 HOOC - (CH2)n-^JM^J)-OH WZÓR 6iKfl tfOl N-(CHJ-f \^f\-OR, 2n \=z/ \=/ U WZÓR 7 WZÓR 8 LZGraf. Z-d Nr 2 — 1894/79 9(5 egz. A-4 Cena 45 zl
PL1976186408A 1975-01-09 1976-01-08 Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenyloksylowych PL101301B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752500692 DE2500692C3 (de) 1975-01-09 Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle
DE19752547872 DE2547872A1 (de) 1975-10-25 1975-10-25 Verfahren zur herstellung von biphenyloxy-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL101301B1 true PL101301B1 (pl) 1978-12-30

Family

ID=25768333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976186408A PL101301B1 (pl) 1975-01-09 1976-01-08 Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenyloksylowych

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4010279A (pl)
JP (1) JPS5195047A (pl)
AT (1) AT341512B (pl)
CA (1) CA1061347A (pl)
CS (1) CS188263B2 (pl)
DD (1) DD125199A5 (pl)
DK (1) DK5976A (pl)
ES (1) ES443415A1 (pl)
FI (1) FI753702A (pl)
FR (1) FR2297037A1 (pl)
GB (1) GB1501541A (pl)
GR (1) GR59482B (pl)
HU (1) HU172100B (pl)
IL (1) IL48806A (pl)
LU (1) LU74139A1 (pl)
NL (1) NL7600144A (pl)
NO (1) NO760054L (pl)
PH (1) PH13633A (pl)
PL (1) PL101301B1 (pl)
PT (1) PT64680B (pl)
RO (1) RO70525A (pl)
SE (1) SE7600139L (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2541342A1 (de) * 1975-09-17 1977-03-31 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
DE2546996C2 (de) * 1975-10-21 1984-07-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten
US4214094A (en) * 1977-03-30 1980-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US6617351B1 (en) * 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101328273B1 (ko) * 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP2041071B1 (en) * 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US7939529B2 (en) * 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2217229B1 (en) * 2007-10-20 2020-10-14 Athenex, Inc. Pharmaceutical compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
JP6499076B2 (ja) 2012-08-30 2019-04-10 アセネックス インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
DE2230383C3 (de) * 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
SE7600139L (sv) 1976-07-12
CS188263B2 (en) 1979-02-28
HU172100B (hu) 1978-05-28
ES443415A1 (es) 1977-04-16
FR2297037B1 (pl) 1979-09-21
DK5976A (da) 1976-07-10
AU1011476A (en) 1977-07-14
NO760054L (pl) 1976-07-12
FI753702A (pl) 1976-07-10
NL7600144A (nl) 1976-07-13
JPS5195047A (pl) 1976-08-20
PT64680B (fr) 1978-01-04
GB1501541A (en) 1978-02-15
LU74139A1 (pl) 1977-03-18
IL48806A0 (en) 1976-03-31
CA1061347A (en) 1979-08-28
RO70525A (ro) 1981-09-24
AT341512B (de) 1978-02-10
FR2297037A1 (fr) 1976-08-06
IL48806A (en) 1978-10-31
ATA886775A (de) 1977-06-15
DD125199A5 (pl) 1977-04-06
PH13633A (en) 1980-08-14
PT64680A (fr) 1976-05-01
US4010279A (en) 1977-03-01
GR59482B (en) 1978-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL101301B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenyloksylowych
CA1152516A (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
JPS6055509B2 (ja) ピペリジン誘導体およびその製造法
GB2030563A (en) Imidazole derivatives
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
NO153001B (no) Drivanordning for skip
Miyamatsu et al. New nonsteroidal antiinflammatory agent. 3. Analogs of 2-substituted 5-benzothiazoleacetic acids and their derivatives
US2489236A (en) Synthesis of biotin and related compounds
US3308121A (en) 3-morpholinones, thiones and 5, 6 oxazines
EP0033614A1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA1122216A (en) 7-methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5h-thiazolo- [2,3-b] quinazoline-2-carboxylic acid
US4348526A (en) Intermediates in the preparation of chiral hydantoins
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
US2906757A (en) Their preparation
US4389416A (en) Diphenyl ether, diphenyl thioether and diphenyl methane phenol mannich bases
Schofield et al. 505. Cinnolines. Part XXI. Further observations on the Richter synthesis
US4233304A (en) Pyridoxine derivatives
CA1078403A (en) .alpha.-CHLOROCARBOXYLIC ACIDS
Zinnes et al. The synthesis of a 1, 3-benzothiazine by a novel rearrangement of an N-substituted saccharin derivative
NO121896B (pl)
CH622777A5 (pl)
CA1152996A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
US4260613A (en) Pyridoxine derivatives
JPS6327337B2 (pl)
US4302463A (en) 1-Azaxanthone-3-carboxylic acids and their production