Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych bifenyloksylowych oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Hx oznacza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe fenyIowa, kt6ra moze byc mono-, dwu- lub trójpodstawiona przez atom chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa, przy czym czesc alki¬ lowa moze zawierac 1—3 atomów wegla, grupe fenyloalkilowa, fenyloalkenylowa lub pirydylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa O 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe hydro- ksymetylowa lub karboksylowa, grupe alkoksy- karbonylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe cykloalkoksykarbonylowa o 4—8 atomach wegla, A oznacza grupe -CO-NH lub -NH-CO i n oznacza liczbe 1, 2 lub 3. Zwiazki te oraz ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, w przypadku gdy R3 ozna¬ cza grupe karboksylowa, posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie obnizajace poziom cholesterolu i trójglicerydu. Jako Ri, R2 i R« wystepuja nastepujace grupy: Ri oznacza w szczególnosci grupe metylowa, pro¬ pylowa, pentylowa, heksylowa, fenylowa, benzy¬ lowa, fenyloetylowa, metylofenylowa, fluorofeny- lowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, 2-metoksy- M lf ao -5-chlorofenylowa, dwumetoksyfenylowa, trójme- toksyfenylowa lub fenyloetenylowa, R2 atomy wo¬ doru lub grupe metylowa, a R3 oznacza grupe karboksylowa, karbometoksylowa, karboetoksy- lowa, karbopropoksylowa, karboizopropofcsylowa, karbobutoksylowa lub karboheksyloksylowa. Sposób wytwarzania nowych zwiazków wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna hydroksy- -bifenylilowa o wzorze ogólnym 2, w którym B.lt A i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca. Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak metyloetyloketon, dwumetylofor- mamid, eter dwumetylowy glikolu i zwlaszcza w obecnosci zasady, takiej jak weglan potasowy lub wodorek sodowy, w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stoso¬ wanego rozpuszczalnika. Jezeli wyzej podanym sposobem otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza reszte estrowa, wówczas mozna go za pomoca hydrolizy przeprowadzic w odpowiedni zwiazek karboksylowy lub za pomoca redukcji komplekso¬ wym wodorkiem metalu przeprowadzic w odpo¬ wiedni zwiazek hydroksymetylowy. Hydrolize prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak woda/dioksan, woda/etanol lub woda/metyloetyloketon, zwlaszcza w obecnosci za- 101301ioi: sady, takiej jak lug sodowy lub potasowy, w tem¬ peraturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuiszczalniika, a nastepnie redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak eter, tetrahydrofurain lub dioksan, za pomoca kompleksowego wodorku * metanolu, takiego jak wiodorek litowoglinowy, w temperaturze 20—60°C. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ra oznacza grupe karboksylowa mozna prze¬ prowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole 10 z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Jako zasady stosuje sie,; np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy d cykloheksyloamine. Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa równiez zwiazkami no- 15 wymi i wytwarza sie je przez reakcje zwiazku' o wzorze ogólnymi 4, w którym n ma wyzej poda¬ ne znaczentie, ze zwiazkiem o wzorze, ogólnym 5, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie i Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca *• lub przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym n ma wyzej podane znaczenie lub jego halogenku lub bezwodnika z odpowiednia amina o wzorze RiNH£. Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal- » nifcu, takim jak dioksan, woda/dioksan ewentual¬ nie w obecnosci zasady, takiej jak weglan pota¬ sowy, wodorotlenek sodowy, trójetyloamina lub pirydyna i ewentualnie w obecnosci srodka akty¬ wujacego kwas,' takiego jak cykloheksylofcanbo- * dwuimid lub chlorek tionylu, w temperaturze 0—100°C. Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie przez eterowe odszczepienie i zmydlenie zwiazku o wzorze ogól- w nym 7, w którym n ma wyzej podane znaczenie i R4 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla. Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w odpowiednim dla eterowego rozszczepienia i hydrolizy srodku, 40 takim jak kwas bromowodorowy lub mieszanina kwasu bromowodorowego i kwasu octowego lodo¬ watego, w podwyzszonej temperaturze, np. w tem¬ peraturze wrzenia stosowanej mieszaniny. Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie równiez przez 45 redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1^3 ato¬ mach wegla i ewentualnie nastepnie poddanie rozszczepieniu eterowemu. to Redukcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak metanol lub mieszanina metanolu i amoniaku, za pomofca wodoru in statu nascendi lub katalitycznie aktywowanego wodoru, np. wodorem w obecnosci niklu Raneyte, w tempera- w turze pokojowej, pod cisnieniem 50 atmosfer. Ewentualnie nastepujace po tym rozszczepienie eterowe prowadzi sie skutecznie za pomoca mie¬ szaniny kwasu bromowodoirowego i kwasu octo¬ wego lodowatego, w temperaturze wrzenia. w Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa znane z literatury i wytwarza sie je z odpowiednich zwiazków przez chlorowcowanie. Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole wykazuja cenne «* wlasciwosci farmakologiczne, w; szczególnosci dzia¬ lanie obnizajace choloresterbi i trójgiiceryd i prze¬ wyzszaja pod tym wzgledem znane zwiazki, takie jak ester etylowy kwasu 2-(4-cKlorofenóksy)-2-me- tylopropionowego (brytyjski opis patentowy nr 860 303) ester etylowy kwasu 2-metylo-2-{-4- -[2-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-fenoksy }- -propionowego (opis patentowy RFN DAS nr 2149 070), ester metylowy kwasu 2-t4-<4-chloro- fenylo)-fe.noksy]-2^metylo-propionowfigo (brytyjski opis patentowy nir 1121 722). Tytulem przykladu poddano badaniom na dzia¬ lanie obnizajace lipidy nastepujace nowe zwiazki: A = ester etylowy kwasu 2-mety1lo-2^{4-[2-metoksy- -5-chlorobenzamid-etylo]-bifenyi-4'-oksy}-pro- pionowego, i -,/...' : 5 ¦¦ B = kwas 2Hmetylo-2-{4-[2-(^me^ksy-5-chloro- benzamddo)-etylo]-bifenylo-4'-ok^ C = ester etylowy kwasu 2-metylo-2-{4-[2-(2-me- toksy-benzamido)-etylo]-biifenyl-4'oksy}-pro¬ pionowego, i D = kwas 2-metylo:r27{4-B-(2^metoksy-benzamido)- -etylo]-bifenyI-4/-oksy}-ipropionowy w porównaniu ze zwiazlkarni, znanymi: E = ester etylowy kwasu 2-(4-chlorafenoksy)-2-me- tylo-propionowego, F = ester metylowy kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)- -fenoksy]-2Hmetyloipropknoiwego i G = ester etylowy kwasu 2^metyilo-2-{4-[2-<2^me- toksy-5-chloro-benzamido)-etylo-fenoiksy}^pro- pionowego. 1. Dzialanie obnizajace lipidy. Badane substancje aplikowano dwukrotnie z przerwa dwudziestu godzin zglebnikiem przelykowym, samcom szczu¬ rów o prawidlowej lipemii, o wadze 250—300 g. Przy rozpoczeciu badan odebrano zwierzetom po¬ karm, dajac im bez ograniczenia wode pitna. Po 28 i 44 godzinach od rozpoczecia badan okreslano zwierciadlo cholesterolu surowicznego i trójglice- rydu. Pomiar cholesterolu i trójglicerydu nastepo¬ wal jednoczesnie w aiutoanalizerze, procentowe obnizenie obliczano w stosunku do grupy kontrol¬ nej traktowanej placebo. Dzialanie badanych substancji obnizajace chole¬ sterol ustalano na podstawie dawki stosowanej doustnie lub na podstawie róznych dawek stoso¬ wanych doustnie. Stad za pomoca analizy regresji oznaczono dawke, która obnizala zwierciadlo cho¬ lesterolu w serum o 15tyo (ED15) lub o 20% (ED^). Sub- sttani- cja A • B ' C D Czas od rozpo¬ czecia badan (w go¬ dzinach) 28 44 28 44 28 44 28 44 Zakres dawki mg/kg 1-^10 1—^10 1—20 1—20 1^10 1—10 1^10 0j,5—10 Dzialanie obnizajace cholesterol EDtfimg/ /kg 2,1 1,9 ED20mg/kg 1 3,9 1 3,1 ,97 4,41 9,88 2,68 3,10 0,59 |101 301 6 Sub¬ stan¬ cja E F -G Czas od rozpo¬ czecia badan (w go¬ dzinach) 28 44 28 44 28 44 Zakres dawkli mg/kg: ^100 ^100 1^10 1—10 1—25 1^50 Dzialanie obnizajace 1 cholesterol ED15mig/ /kg 6,9 4,4 3,6 3,6 ED20mg/kg 22 32 11 .5,6 ,0 ,0 | 2. Ostra toksycznosc. Orientacyjna toksycznosc oznaczano na grupach po 5 lub 6 bialych myszy po podaniu dawki 2,5 g/kg, 5 g/kg lub 10 g/kg doustnie (czas obserwacji: 14 dni): Sub¬ stancja A B C D E F G Toksycznosc (DLso) 10 g/kg (0—5 zwierzat padlo) 10 g/kg (0—5 zwierzat padlo) 10 g/kg (0—5 zwierzat padlo) 2,5 g/kg (1—5 zwierzat padlo) 1,7 g/kg+ -^2,5 g/kg (3—6 zwierzat padlo) g/kg (3—5 zwierzat padlo) + Therapie 27, 385 (1972). Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi w zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki lub roztwory. Dawka jednostkowa wynosi 5—100 mg, zwlaszcza jednak 5—30 mg a dawka dzienna wy¬ nosi 10—300 mg, zwlaszcza 15—90 mg. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Zwiazki wystepujace w podanych przykladach stanowia czesciowe bardzo powoli i bardzo trudno krystalizujace oleje. Dla charakterystyki fizycznej sa wiec podane wartosci M+H, mierzone w spekto- metrze mas Fimigana 3 300 o chemicznej jondzaicji przy zastosowaniu izobutanu jako gazu reaguja¬ cego. W (przykladach A do K podano wytwarzanie substratów o wzorze 4 i 2. Przyklad A. 4-(2-amano-etylo)-4'-hydroksy- bifenyl. Do zawiesiny 131 g (540 mmoli) -kwasu 2^[4-me- toksy-bifenyl-(4')-i!lo]octowego (temperatura top¬ nienia: 184°C) w 540 ml absolutnego etanolu wkrapla sie powoiM w temperaturze 0°C 77 ml (1080 mmoli) chlorku toonyiu. Po 30 minutach ogrzewania do temperatury wrzenia oddesiyloiwuje sie etanol w wyparce obrotowej. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 2 litrach eteru, przemywa woda do 'uwolnienia od kiwasu, suszy inad ^iainezanem 60do- 26 80 40 45 50 M 60 65 wyim i po oddestylowaniu eteru przekrysitalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 86 g (59% wydajnosci teoretycznej) esibru etylowego kwasu [4-metoksy- -bifenyl-(4')-iilo]HOctowego, o temperaturze topnienia 66°C. 44 g (163 mmole) tego estru redukuje sie w 1,8 litra eteru za pomoca 3,4 g (89 mmoli) wodorku litoweglanowego do 2-[4-metoksy-bifenyl- -(4')-ilo]-eitanolu. Wydajnosc; 33 g (89% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 133°C. 17,6 g (77 mmole) 2-[4-metoksy-ibdfenyl-(4'Mlo]- -etanolu dodaje sie porcjami do 81 ml chlorku tionylu i ogrzewa przez 5 godzin do temperatury orosienia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie i saczy przez kolumne z zelu krzemionkowego. Po oddestylowaniu chloroformu otrzymuje sie 11 g (60% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: < 20°C. 80 g otrzymanego zwiazku w 1,4 litra absolutnego diwumetylo-fiormamidu ogrzewa sie z 61 g (330 mmole) ftalimidu potaso¬ wego przez 9 godzin do temperatury 140°C. Po przerobieniu otrzymanego N-{2-[metoksy-bifenyl- -(40-ilo]-etyio}-ftalimidu uzyskuje siie 73,5 g (63p/o wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia: 189°C. Jednoczesne rozszczepienie eterowe i hydroli- tyczne odszczepienie otrzymanego ftalimidu za¬ chodzi przy 48 godzinnym do 72 godzinnego ogrze¬ wania w mieszaninie 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i kwasu octowego lodo¬ watego (3:1). Surowy produkt wytraca sie przy wartosci pH 8,0, suszy i przefcrystalizoiwuje z malej ilosci absolutnego dwumetyloformamlidu. Otrzymu¬ je sie 4-[2-amino-etylo]-4/-hydroksy-foifenyl z wy¬ dajnoscia wynoszaca 65°/o wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 350°C. M+H = 214, M wy¬ liczony = 213,27 Wyliczono: C 78,88 H 7,10 N 6,57 znaleziono: 78,30 - 7,20 6,83 Przyklad B. 4-amijnometylo-4'-hydroksy-bi- fenyl. Ester etylowy kwasu [4-metoksy-bifenyil-{4/)Hiilo]- -octowego (przyklad A) przeprowadza sie wodzia- nem hydrazyny w hydrazyd. Wydajnosc: 88% wy¬ dajnoscii teoretycznej, temperatura topnienia: 210°C. 4-metoksy-4'^metoksykarbonyloamidometylo-bife- nyl otrzymuje sie przez rozklad Cuatiuste hydra¬ zydu (R. Robinson i W.M. Todd iw J. CJiem. Soc. 1039, 1744) z wydajnoscia 65% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 176°C. Do rozszczepienia eterowego i hydrolizy uretanu ogrzewa sie 4^metokBy-4'Hmetoksykaiixmyloamido- metylo-ibifenyl przez 6 godzin w mieszaninie 40% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i kwasu octowego lodowatego (3:1) do wrzenia. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w lugu sodowym, surowy produkt wytraca sie przez nastawienie wartosci pH 7—8, wysusza i przekrystaiMzowuje z malej ilosci absolutnego dwumetyloformaimidu. Wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 165°C (roz¬ klad).101 301 8 Przyklad C- 443-amiinopropylo]-4'-hydroksy- -bifemyl. Z 4-[2-chloroetylo]-4'Hmetoksy-bifeinylu (przyklad A) wytwarza sie przez 78 godzinne ogrzewanie do wrzemia z cyjankiem potasu w wodnym roztworze 5 etanolu 4-[2-cyjanoetylo]-4'Hmetoksy-hifenyl z wy¬ dajnoscia (wynoszaca 52% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 105^107QC, Chlorowodorek 4-[3-aminopa^ylo]-4'-inetoksy- -bifenylu wytwarza sie z 4<-[2rcyjanoetylo]-4'-me- 10 toksy-bifenylu przez uwodornienie w metanolo¬ wym roztworze' amoniaku w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora, pod cisnieniem 50 atmo¬ sfer. Wydajnosc: 80% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 315—317°C. l5 4-[3-aminopropylo]-4'-hydroksy-bifenylo wy¬ twarza sie z 4-[3-aminqpropylo]-4'-metoksy-bife- nylu pirzez rozszczepienie wodnym roztworem kwasu bromowodorówego z wydajnoscia 60% wy temperatura topnienia: dajncsci teoretycznej, 300°C. Przy k.l a d D. 4-[2-(2^metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenyl. 43 g (20,1 mmola) 4-[2-aiminoeitylo]-4'-hydiroksy- - -bifenyilu rozpuszczonego w mieszaninie 8,5 g (21,3 mmola) wodorotlenku sodowego w 270 ml wody i 100 ml dioksanu, acyluje sie 41,5 g (20,1 mmola) chlorku 2-metoksy-5-chloiro-benizoiilu, w temperaturze 0°C. Po 2-©odzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wytrzasa sie z chloro¬ formem i faza organiczna suszy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 72 g (94% wydajnosci teoretycznej) jasno zóltego oleju. Olej ten ma bardzo mala 35 sklonnosc do krystalizacja, jest on w cienkowar¬ stwowej chromatografii (zel krzemionkowy, eluent: benzen/octan = 7:2) jednorodny. Po oczyszczeniu za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym i jako eluencie mieszaninie ben- 40 zenu i octanu etylu olej powoli krystalizuje. Tem¬ peratura topnienia: 169°C. Przyklad F. 4-[3-(2-metoksy-5^chloro-benza- mido)-|wropylo]-4'-hyd:roksy-bifenyl. Wytwarza sie z 4-{3-aimmopropylo]-4'-hydroksy- bifeinylu przez acylowanie chlorkiem 2^metoksy-5- -chlaro-benzoilu w mieszaninie dioksanu i lugu sodowego analogicznie jak w 'przykladzie E. Wy¬ dajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. Przyklad G. 4-(5-chloriO-2-metofcsy-anilino- -karbonylometylo)-4'-hydiroksy-bifenyl. g (44 mmoli) kwasu 4-hydroksy-4'-bifenylo- -octowego (W.H: Linnel i H.J, Smith, J. Cheni. Soc. 1959, 557) rozpuszcza sie w mieszaninie 33 ml tetrahydrofuranu i 162 ml absolutnego dioksanu, zadaje sie w temperaturze 0°C roztworem 4,63 g (29,4 mmoli) 2-metoksy-5-chloro-aniiiiiny (tempera- tuira topnienia: 83—85°C) w 40 ml absolutnego dio¬ ksanu i nastepnie roztworem 9,1 g (44 numoid) N,N'-dwucyk.loheksyilokarbodwuimidu w 20 ml dio¬ ksanu. Po 20-godzinnej reakcji w temperaturze 0°C odsacza sie dwucykloheksylomocznik i odde- stylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 700 ml chloroformu, przemywa pare razy 2n kwasem solnym i woda, suszy isiarozanem so¬ dowym i faze organiczna zateza sie w pirózni. Jasno brazowy lepki produkt surowy oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent toluen/kwas octowy (4:1). Wydajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia: 165—168°C. iczono: C 68,50 eziono: 68,50 H 4,92 ,04 N 3,80 3,92 Wyliczono: C 69,20 znaleziono: 69,30 H 5,29 N 3,68 ,31 3,74 45 Przyklad H. 4-[2-(5-chloro-2wmetoiksyHaniilino- -karbonylo)-etyiLo]-4'-hydriOksy-!bifenyl. Kwas 3-[4-hydroksy-bifenyl-(4')-ilo]-p(ropionowy (temperatura topnienia: 200^204°C, wytworzony analogicznie jak w metodzie W.H. Liinneira i H.J. Smith'a J. Chem. Soc. 1959, 557, (przepro¬ wadza sie w 4-[2-(5-chloro-2^metoksyanilino-kairbo- nylo)-etylol-4,-hydroksy-Jbifenyl z 70% wydaj¬ noscia, w sposób opisany w przykladzie G. Tem¬ peratura topniemia: 145—!50°C. Pirzyklad E. 4-[2-metoksy-5-chloro-benza- mido-meiylo]-4'-hydroksy^bifenyl. Wytwarza sie przez acylowanie 4-amijno-metylo- -4'-hydroksy-bifenylu (pirzyklad E) w pirydynie równowaznikowa iloscia chlorku 2-rneto,ksy-5- -chloro-benzoilu, w temperaturze 50—60°C. Po wytraceniu woda oczyszcza sie surowy produkt na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent benzen: octan etylu = 7,5:2,5. Wydajnosc: 60% wydajnosci teoretycznej, temneratuca topnie¬ nia: 144°C. Acylowanie mozna rówiniez prowadzic za po¬ moca 2-równowaz.ników chlorku kwasowego. Utworzony 4-(2-metoksy-5-chlorobenzamdjdo-me- tyio-4/-(2-tmetoksy-5-chloiro-benzodlokfiy)^bifenyi wyodrebnia sie w postaci surowego produktu i hydrolizuje w temperaturze pokojowej lugiem sodowym. Dalsze oczyszczanie prowadzi sie w spo¬ sób wyzej opisany. Wyliczono: znaleziono: C 69,20 69,20 H 5,23 ,46 N 3,66 3,65 50 Przyklad I. 4-[2-(2^metoksy-benzamido)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenyl. 9 g (42 mmoM) 4-[2^amino-etylo]-4'-hydiroksy- bifenylu w roztworze 1,72 g (43. mmoli) wodoro¬ tlenku siodowego w 100 ml (mieszaniiny wody i dio- 55 ksanu (1:1) acyluje sie 13 g (76 mmolii) chlorku 2-metoksy-benzoilu, rozpuszczonego w 50 ml dio¬ ksanu, w temperaturze 0°C, przy czym przez do¬ danie roztworu Lugu sodowego utrzymuje sie war¬ tosc pH ^ 10. Po zakonczeniu dodawania chlorku *° kwasowego miesza sie przez 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i zawiesine dopriowadza sie do wartosci pH = 4—5 przez dodanie 2n kwasu solne¬ go. Zawiesine wytrzasa sie z chloroformem, a na¬ stepnie z roztworem rozcienczonym weglanu so- •5 dowego, faze chloroformowa suszy sie siarczanem101 301 sodowym. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu p 8,7 g (59,5% wydajnosci teoretycznej). Tempera¬ tura topnienia: 118°C. Wyliczono: C 76,06 H 6,09 N 4,03 znaleziono: 75,90 6,21 3,88 Przyklad J. 4-[3,4-dwumetoksy-benzamido)- -etylo]-4'-hydroksy-bifenylu. M Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 4-[2-amino-etylo]"4'-hydirioksy-bifenylu i chlor¬ ku 3,4-dwumetoksybenzoilu. Wydajnosc: 60% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura (topnienia: 170°C. ii Przyklad K. 4-{2-(2,4-dwumetoksy-benza- midoJ-etylo-M^hydroksy-bifenyl. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 4-[2-amino-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i chlorku 2,4-dwumetoksybenzoilu. Wydajnosc: 80% wydaj- 20 nosci teoretycznej, temperatur© topnienia: 190°C. Wyliczono: C 73,30 H 6,14 N 3,72 znaleziono: 73,50 6,36 3,60 Przyklad I. Ester etylowy kwasu 2-mfityio- -2-{4*[2-(2Hmetoksy-5^hloro-benizamikio)-etylo]-biife- nyl-4'-oksy-}-propionowego. g (13 mmoli) 4-[2-(2-metoksy-5-chloro-beiiza- mido)-etylo]-4/-hydroksy-bifenylu (wytworzonego 30 jak w przykladzie D) przeprowadza sie w 50 ml asbolutnego dwiumetylofotrmamidu za pomoca 700 mg (16,6 mmola) 55% zawiesiny olejowej wo¬ dorku sodowego, w sól sodowa i wprowadza w reakcje z estrem etylowym kwasu 2-bromo-2- 15 -metylopropionowego w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Po oddestylowaniu dwume- tyloformamidu pozostalosc rozpuszcza sie w ace¬ tonie, saczy i po oddestylowaniu acetonu na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jako * eluent toluen: octan etylu = 9:1. Frakcje laczy sie i rozpuszczalnik oddestylowuje. Otrzymuje sie 3,6 g (56% wydajnosci teoretycznej) jasno zóltego oleju. Temperatura topnienia: 58—60°C. M+H = 496, M wyliczone =495,98. 4S Wyliczono: znaleziono: C 67,80 67,90 H 6,10 6,31 N 2,82 2,60 Przyklad II. Ester etylowy kwasu 2-metylo- -2-{4-[2-(2-metoksy-5-chiloro-(benzamido)-etylo]-bife- nyl-4'-oksy} -propionowego. 72 g (189 mmoli) 4-[2-(2-metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenyJ.u (wytworzonego jak w przykladzie D) w 1 litrze metyloetyloketonu ogrzewa sie do wrzenia z 32,8 g (238 mmoli) wegla¬ nu sodowego do wrzenia. 59,5 g (284 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylo-ipropdonowego wkrapla sie powoli. Po 4 godzinach dodaje sie znowu 16,4 g (119 mmoli) weglanu potasowego i 30 g (142 mmoli) estru etylowego kwaisu 2-bro- mo-2-metylo-propionowego. Po 12 godzinnym ogrzewaniu oziebia sie, saczy i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Dalsze oczyszczanie prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 27 g (29% wydajnosci teoereitycznej), temperatura top¬ nienia: 58—60°C. M+H = 496, M wyliczone = 495, 98. Wyliczono: C 67,80 H 6,10 N 2,82 znaleziono: 67,70 6,19 2,77. Przyklad III. Ester metylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(2-^meJtoksy-5-chlioro-benzamiido)-etylo]- -biifenyl-4'-oksy} -proipionowego. Wytwarza sie z 4^[2-<2-metoksy-5nchloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i estru metylo¬ wego kwasu 2-bromo-2-metylo^ropionowego, ana- logiczine jak w przykladzie I. Wydajnosc: 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H - 482, M wyliczone: = 481,96. Wyliczono: znaleziono: C 67,4 67,6 H 5,86 6,00 N 2,9 2,7 Przyklad IV. Ester butylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(2-metoksy-5-chloro^benzairnido)-ety'lo]- -bilenyl-4'-ofcsy } ^propionowego. Wytwarza sie z 442-(2-metaksyH5rChloro-benza- mido-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu ii estru butyJo- wego kwasu 2-bromo-2^metylo-própionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 21% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H = 524, M wyliczone = 524,04. Wyliczono: znaleziono: C 68,8 68,2 H 6,54 6,41 N 2,68 2,48 Przyklad: V. Ester cykloheksylowy kwasu 2-metyio-2-{4-[2-(2-me1oiksy-5-ch]oro^benzamido)- -etylo]-bifenyl-4'-oksy} ipropionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(2-metofesy-5-chiloro-benza- mido)-etylo]-4'-hyd'roksy-bifenylu ii estru cyklo- heksylowego kwasu 2-bromo-2-etyloHpropdionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydaijnosc: 22% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H - 550, M wyliczone = 550,08. Wyliczono: znaleziono: 69,8 H 6,6 6,71 H 2,55 2,52 Przyklad VI. Ester etylowy kwasu 2-{4-[2- -(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-bifenyl-4'- -oksy}-propionowego. Wytwarza sde z 4-[2-(2-metoksy-5-chloro-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu d estru etylowego kwasu 2-bromonpropionowego analogicznie jiak w przykladzie I. Wydajnosc: 26% wydajnosci w teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H = 482, M wyliczone: 481,96. Wyliczono: znaleziono: C 67,4 67,3 H 5,86 ,98 N 2,9 2,8 60 Przyklad VII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-benzamido-etylo]-bifenylo-4'Hoksy}-pro¬ pionowego. Wytwarjza sie z 4-(2-benzamido-etylo)-4'-hydro- 65 ksy-bifenyiu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-II 101 301 12 -metylo-propionowego analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 16°/o wydajinosioi teoertyciznej, temperatura topnienia: 100°G. M+H — 432, M wy¬ liczone = 431,54. Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu 2nme- tylo-2-{4-[2-<3^cMoirobeinza'mido)-etylo]-bifenylo-4'- -oksy}-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(3-chlorobenzamklo)-etyk]- -4'-hydirioksy-ibifeinylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-imetylo-ipropi:onowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 32% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 190°C. M+H = 466, M wyliczone = 465,98. Przyklad IX. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(4-chlOiroiberiizairiiido)-etylol-bifenyl-4'- -oksy} npnopiionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(4-chlorobanzamido)-etylo]- -4'-hydiroksy-bdfenylu i estru etylowego kwasu 2-broima-2-!metyilo-propionowego analogicznie jiak w przykladzie I. Wydajnosc: 21% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 150°C. M+H = 466, M wyliczone = 465,98. Przyklad X. Ester etylowy kwasu 2-metylo- -2-{4-[2-<2-metoksybeinzarnido)-etylo]-bifeny.1-4'- -oksy} -propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(2-metoksyb3nzamiido)-etylo]- -4'-hy.droksy-bifenylu i esitoru etylowego kwasu 2-bronio-2-mety]opropLonowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 11% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 74—75°C. M+H = 462, M wyliczone = 461,57. Przyklad XI. Ester etylowy kwasu 2-metylo- -2- {4- [2-(4-metylo-benzarnido)-etylo]bifeny1-4'- -ok&y}-propionowego. Wytwarza sie z 4^[2-(4-metylobeozamido)-etylo]- -4'-hydraksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-imeitylo^priapionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajinosc: 17% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 214°C. M+H = 446, M wyliczono = 445,57. Przyklad XII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2- {4-[2~(4-fluoco-ibenzaimido)-ety lo]-bifeny1-4'- -oksy} -propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(4-flfuoro-benzamido)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego analogcznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 135°C. Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(3-imetyilOHbenizamido)-^^ -4'-oksy-}^propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-<3-imetylo-benziamido)-etyIo]- -4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-inetyló^propionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 19% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H = 446, M wyliczone- 445,57. Przyklad XIV. Ester etylowy kwasu 2-me- tyIo-2-{4-[2-(2-metylo-benzamido)-e,tylo]-lbifenyl-4/- -oksy }-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(2-metylo-ib^zarnidio)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasói 2-bromp^?-irnety;10Hpropionowe;go lainalogiicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 20% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H =« — 446. M wyliczono = 445,52. Przyklad XV. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(4-bromo-benzaimddo)^etylo]-bifeinyl-4- -oksy}-propionowego'. Wytwarza sie z 4-[2-{4-bromo-benzamidio)-etylo]- -4'-hydroksy-bifenylu i es,tru etylowego kwasu 2-bromiO-2-metylopropionowego lanalogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 32% wydajnosci io teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H = 511. M wyliczone = 510,41. Przyklad XVI. Ester etylowy kwasu 2-rne- tylo-2- {4-[2-(fenyloacetamddo)-etylo]-bifenyl-4'- -oksy}-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(felnyloaceltamlido)-etylo]-4,- -hydroksy-bifenylu i estrii etylowego kwasu 2-bro- mo-2-metylopropionowego analogiczmie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 26% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: < 20°C. M+H = 446. M wyliczone = 445,54. Przyklad XVII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(cy!namoiloa)mido)-etylo]-!bifenyl-4'- -oksy } -propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(cynamoiloamiido)-etylo]-4/- -hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bro- mo-2-metylciprDpionowego analoigicznie jak w przy¬ kladzie I. Wydajnosc: 16% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 140°C. 40 50 55 Wyliczono: znaleziono: C 76,1 76,7 H 6,82 6,65 N 3,06 3,39 Przyklad XVIII. Ester etylowy kwasiu 2-me- tylo-2- {4-[2-(cykloheksylokarbonylo-airriido)-etylo]- -bifenyil-4'-oksy} ipropionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(cykloheksylakairbonylo- -amiido)-etylb]-4'-hyd;roksy-toifenyiu i estru etylo¬ wego kwasu 2-bromo-2-mietylo-propionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Wydajinosc: 24% wydajiriosci teoretycznej, temperatura topnienia: °C. M+H = 438. M wyliczone ^437,56. Przyklad XIX. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-[4-(2-ac^tairnido-etylo)-bdfenyl-4/-oksy]-ipro- piicoowego. Wytwarza sie z 4-{acetamidiOHetylo)-4,-ihydiroksy- -bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-me- tylo propionowego anjalogicznie jak w przykla¬ dzie I. Wydajinosc: £0% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 370. M wy¬ liczone: = 369,45. Przyklad XX. Ester etylowy kwasu 2^me- tylo-2-[4-<2-kapronyloamido-etylo]-bifenyl-4'-oksy]- -propdonowego. Wytwarza sie z 4-<2-kapronyloamido-e(tylo)-4'- -hydroksybifenylu i estru etylowego kwasu 2-bro- moH2-metyIoHpropioaijOwego analogiczmie jak w przy¬ kladzie i. Wydajnosc: 24% wydajnosci teoretycznej, teniperatura topnienia: 120°C. M+H = 426. M wy¬ liczono = 425,55. Wyliczono: C 73,4 H 8,20 N 3,29 znaleziono: 73,7 8,32 3,47 Przyklad XXI. Ester etylowy kwasu 2^me- tylo-2-{4-(2-feny4o^pric^ionyl -4'-oksy)^propionowego.13 101 301 14 Wytwarza sie z 4-[2-(2-fenylo-propionyloamido)- -etylo]-4'-hydroksy-biienylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-m©tyilo-pro'picinowego analogicz¬ nie jak w przykladzie I., Wydajnosc: 14*/o wydaj¬ nosci teoretycznej, tempereatura topnienia: <20°C. » M+H = 460. M wyliczone! = 459,56. Przyklad XXII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-(2-nikotynoiloamido-etylo]-bifenyl-4'- oksy}-propdoooiwego. Wytwarza sie z 4-[2-nikoitynoi.loanwio-etylo]-4'- io hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-toro- mo-2-metylo-propionowego analogicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc: 8% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 433. M wyliczono =432,5. 15 Przyklad XXIII. Ester etylowy kwasu 2-nie- tylo-2-{4-[2-metóksy-5-chloro-beinzamiido-nieitylo]- -bifenyl-4'-oksy}-propionowego. 2,7 g (7,35 mmola) 4-[2-metoksy-5-chloro-benza- mido-metylo}-4'-droksy-bifenylu w 30 mi inetylo- 20 etyloketonu ogrzewa sie z 1,26 g (9,2 mmola) we¬ glanu potasowego przez 1—2 godzin do tempera¬ tury orosienia i wkrapla 2,23 g (11 mmoli) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylo-propdonowego. Po 3 godzcinach dodaje sde dia calkowitego pnze- # reagowania jeszcze raz 0,63 g (4,6 mmola); wegla¬ nu potasowego i 0,46 g (2,2 mmola) estru etylo¬ wego kwasu 2rbromo^2-metylp^propionowego i ogrzewa dalej przez 3—4 godzin. Po oziebieniu, przesaczeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika w produkt chromatografuje sie .na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jajko eiuent benzen: octan etylu = 9:1. Chromatografowainie prowadzi sie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii kolumnowej. Po polaczeniu frakcji i oddestylowa- * niu rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,8 g (51% wy¬ dajnosci teoretycznej) jasno zóltego oleju. Tem¬ peratura topnienia: <20°C. M+H = 482. M wy¬ liczono = 481,97. 60 Wyliczono: C 67,29 H 5,86 N 2,91 znaleziono: 67,50 5,85 2,49 Przyklad XXIV. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[3-(2-metoksy-5-chloro-bemzamido)-pro- « pylo]-bifenyl-4'-oksy}-propiomowego. Wytwarza sie z 4-[3-(2-metotosyH5-chloro-,benza- mido)Hproipylo]-4'-hydroksy-'bifenylu i estru etylo¬ wego kwasu 2-bromo-2-metylo^propionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie II. Wydajnosc: 15% »o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 510. M wyliczono = 510,01. Przyklad XXV. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-[4'-(5-chloro-2-metoksy-aniiliinokarbonylo-m tylo)-bifenyl-4'-oksy]ipropionowego. M 2,57 g (58,8 mmola) 55% wodorku sodowego (w oleju) przemywa sie absolutnym eterem az do uwolnienia od oleju i zawiesza w 60 ml absolut¬ nego dwumetyloformamidu i wkrapla w tempera¬ turze 20°C mieszajac iw atmosferze azotu roztwór €0 ,8 g (okolo 29,4 mmola) surowego 4-(5-chiorp- -2-metoksy-an,i.linokarbonylo-metylo)-4'-hydiroksy- -bifenylu w 40 ml absolutnego dwumetyloforma¬ midu. Nastepnie miesza jeszcze przez 1,5 godziny w lazni o temperaturze 80°G. Po dodaniu 11.5 g • (58,8 mropte') estru etylowego kwasu 2-bromo-2- -metylo-iptropionowego miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 100°C. Po odparowaniu w prózna zadaje sie woda i ekstrahuje ukladem ootan etylu/ eter (2:1). Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saiozy i w prózni odparowuje do sucha. Ciemno brazowa lepka po¬ zostalosc oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej stosujac zel krzemionkowy i jako eiuent uklad toluen/octan etylu = 4:1. Jednorodne frakcje odparowuje sde i suszy w temperaturze 80°C/0,1 mm Hg. Otrzymuje sie 1,7 g jasno czer¬ wonego lepkiego estiru. Wydajnosc: 12% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia <20°C. M+H = 482. M wyliczono = 481,9. Wyliczono;:, r,C 67,25 H 5,85 N 2,91 znaleziono; ;, 67,20 5,98 2,81 Przyklad XXVI. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-(4-[2-(5-chloro-2-metoksy-anilinokarbonylo)- -etylo]-bifenyl-4'-oiksy}-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(5-chloro-2-metoksy-aniliino- karbonylo)-etylo]-4'-hydroksy-bifeinylu i estru ety¬ lowego kwasu 2-bromo-2-metyloproipionowego ana¬ logicznie jak w przykladzie XXX. Wydajnosc: 17% wydajnosci, teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C, M+H = 496. M wyliczono = 495,98. Wyliczono: C 67,60 H 6,08 N 2,82 znaleziono: 67,40 6,03 2,96 Przyklad XXVII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4^[2-(4-metoksy-benzamido)-eitylo]-bifenyl- -4'-oksy}-propionowego. 7,4 g (21,2 mmola) 4-[4-metoksy-benzamido)-ety- lo]-4'-hyd'roksy-bifenylu) wytworzonego jak w przy¬ kladzie I (rozpuszcza sie w 60 ml absolutnego dwu- metyloformamidiu i z 1,1 g (okolo 25 mmoli) 55% wodorku sodowego w .postaci zawiesimy olejowej przeprowadza w sól sodowa i poddaje reakcja z 9,7 (51,5 mmola) estru etylowego kwasu 2^broimo- -2-metylo-propionowego w ciagu 18 godzin, w tem¬ peraturze pokojowej. Po oddestylowaniu dwume¬ tyloformamidu pozostalosc po odparowaniu roz¬ puszcza sie w acetonie, saczy i rx oddestylowaniu acetonu oczyszcza sie w kolumnie z .zelu krze¬ mionkowego stosujac jako eiuent uklad toluen: octan etylu = 4:1. Wydajnosc: 2 g (20% wydajnosci teoretycznej) temperatura topnienia: 149—150°C. Wyliczono: C 72,90 H 6,90 N 3,10 znaleziono: 72,85 6,72 3,09 Przyklad XXVIII. Ester etylowy kwasu 2-metylo-2-{4-[2-(3-metoksy-beirjizamido)-etyilo]- -bifenyl-4'-oksy }-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-<3-meitoksy-be,nzamido)- -etylo]-4'-hydroksy-'bifenylu i estru etylowego lqwa- su 2-bromo^2-metylopiropioiiowego analogicznie jak w pnzykladzie XXVII. Wydajnosc: 20% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 70°C. Wyliczono: C 72,90 H 6,90 N 3,10 znaleziono: 72,75 6,71 3,04101 301 Prz y k l ad XXIX. Ester etylowy k^eiu 2-me- tylo-2-{4-[2-(3,4^wum©toksy-(benzamddo-etylo]- -bifenyl-4'-oksy}-propknoiwego. Wytwarza sie iz 4-[2-(3,4-dwUimetoksy-ben!za- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bdfenylu i estru etylowego kwasu 2-br0mo-2-metykHpropionawego analogicz¬ nie jak w przykladzie XXVII. Wydajnosc: 22% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 118°C. M+H =±491. M wyliczono = 491,56. Wyliczano: znaleziono: C 70,90 71,45 H 6,77 7,06 N 2,85 2,98 Przyklad- XXX. Ester etylowy kwasu 2nme- tylo-2-(4-[2-(3,5-dwumetoksy-benza(miiido)-etylo]- -bifenyl-4'-oksy}-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2K3,5^dwuinetoksy-bensza- mido)-etylo]-4'-hydiroksy-bifeinylu i estr.il' etylowe¬ go kwasu 2-bioimo-2-metylo-prcipioinoiwego analo¬ gicznie jak w prizykladzie XXVII. Wydajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 74°C. M+H = 591. M wyliczono = 491,56. Wyliczono: znaleziono: C 70,90 70,60 H 6,77 6,53 N 2,85 2,62 Przyklad XXXI. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2,3-dwaimetoksy-benzairiiidoj-etyilo]-bife- nylo-4'-oksy }-priopionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(2,3-dwumetofcsy-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylo-propionoiwego analogicz- nie jak w przykladnie XXVII. Wydajnosc: 27% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 491. M wyliczono - 491,56. Wyliczono: znaleziono: 70,90 71,00 H 6,76 6,78 N 2,85 2,66 Przyklad XXXII. Ester etylowy kwasu 2-me- tylo-2-{4-[2-(2,4Hdwunietoksy-benzamido)^etylo]- -bifenyl-4'-oksy }-propionowego. Wytwarza sie z 4-[2-(2,4-dwuimetoksy-benza- mido)-eitylo]-4'-hydroksy-bifenyi!U i estru etylowego kwasu 2-bromo-2-mety!lOHpropdjonowego analogicz¬ nie jak w przykladzie XXVII. Wydajnosc: 92°C. M+H = 491, M wyliczono: 491,56. Przyklad XXXIII. Esiter etylowy kwasu 2-nietylo-2-{4-[Z-(2,6-dwumeitokisy-ibenzaniido)-ety- lo]-bdfenya-4'-oksy}-^opionoiwego. Wytwarza . sie z 4-[2-(2,6Hdwumetoksy-beniza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenyhi i estru etylowe¬ go kwasu 2-bronio-,2-meitylo-(priO(pionowe'go analo¬ gicznie jak w przykladzie XXXII. Wydajnosc: 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 491. M wyliczono = 491,56. Przyklad XXXIV. Ester etylowy kwasu 2-metyloT{4-(2-(3,4,5-trÓ!Jmetoksy-benzatrJiido)-etyilo]- bifenyl-4'-oksy}-propionowego. Wytwarza sie z~'f 4-[2-<3,4,5-trójmetotfcisy-beniza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-bifenylu i estru etylowe¬ go kwasu 2-bromo-2-metylo-proipionoweg:d, analo¬ gicznie jak w przykladzie XXVII. Wydajnosc: 6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: <20°C. M+H = 521. M wyliczono = 521,59. 16 Przyklad XXXV, Kwas 2-metylo-2-{4-[2-(2- -metoikisy-benzamido)-etylo]-1bifenyl-4'^0!ksy}-,pro- pionowy. 0,5 g (1,4 mmola) 4-[2-(2Hmetoksy-benzaimido)- -etylo]-4'-hydiroksyHbifenylu ogrzewa sie z 0,25 g kwasu 2-bromo-2-metylo-pro 90 minut do temperatury 90—130°C. Otrzymany kwas wyodrebnia sie za pomoca chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako io eluent uklad cMorofarm: metanol = 9:1. Tempera¬ tura topnienia: 133°C. M+H = 433. M iwyliczono = 433,50. Przyklad XXXVI. Kwas 2^metyao-2-{4-[2- -(5nchloox)-2-metoksy-benzainido)-etylo]-bifenyl-4'- is -oksy}Hpro)piono(wy. Wytwarza sie z 4-[2-(5-chloro-2Hmetoksy-benza- mido)-etylo]-4'-hydroksy-;bifenylu i kwasu 2-bro- mo-2-imetyio-proipionowego analogicznie jak w przy¬ kladzie X. Temperatura topnienia: 145°C. M+H = 468. M wyliczono = 467,96. Przyklad XXXVII. Kwas 2-metylo-2-{4-[2- -<2-metoksy-5-chloiro-iber^ -oksy}-ipropionowy. Wytwarza sie przez hydrolize wytworzonego M analogicznie jak w przykladach I, II, III, IV i V estru lugiem potasowym w maesizaniinie wody i dioksanu (1:9), w temperaturze pokojowej. Wy¬ dajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 184PC. M+H = 468, M wyliczono = 467,96. Wyliczono: znaleziono: C 66,75 66,60 H 5,60 6,00 N 2,99 2,85 Przyklad XXXVIII. Kwas 2-{4-[2-(2-me- toksy-5-chjlorobenzamido)-etylo]-bifenyl-4'-oksy} - -propionowy. Wyitwar-za sie z otrzymanego wedlug przykladu VI estru etylowego przez alkaliczna hydrolize wodorotlenkiem potasowym w mieszaninie wody *° i dioksanu (1:9) w temperaturze pokojowej. Wy¬ dajnosc: 66% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 145°C. Wyliczono: C 66,25 H 5,33 N 3,04 45 znaleziono: 66,10 5,46 3,14 Przyklad XXXIX. 2-metylo-2-{4-[2-<2-me- toksy-S-chloro-benzamidoJ-etyilol-bifenyM^oksy}- -propanol. 60 3,5 g (7 mmola) estru etylowego kwasu 2^me- tylo-2-{4-[2-(2-metotfesy-5HChloiro-ben^imiido)-etylo]- bifenyl-4'^ksy}Hpropionofwego redukuje sie w 30 ml absolutnego eteru za pomoca 0,27 g <7 mmola) wo¬ dorku liitowóglinowego. Po ostroznym dodaniu 55 8 ml wody saczy sde, pozostalosc na filtirize prze¬ mywa eterem i chilorofoanmeirri, faze eterowa i chloroformowa laczy sie z przesaczem i suaay siarczanem sodoiwym. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika pozostaly olej krystalizuje z malej ilosci 60 eteru. Wydajnosc: 1,2 g (38% wydajnosci teoretycz¬ nej), teniperatura topnienia: 115°C. M+H = 454, M wyliczono ^ 453,9. Wyliczono: C 68,80 H 6,22 N 3,09 « znaleziono: 68,80 6,26 3,1517 Przyklad XL. Kwas 2*metylo-2- {4-[2-oiae- toksy-5-ch'loro-benzam.ido-metylo]«bifeaiyl-4'-0)ksy}- -propionowy. Wytwarza sie przez alkaliczna hydrolize estru etylowego kwasu 2-metyló-2-{4-(2^metoksy-5-chlo- ro-berizamddo-metylójHbdfeinyl^HOkisyj-piropioaowe- go za pomoca lit lugu potasowego i dioksanu (1:5) w temperaturze pokojowej. Wydajnosc: 72% wy¬ dajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 104°C. Wyliczono: C 66,16 H 5,34 N 3,09 znaleziono: 66,50 5,31 3,13 Przyklad XLI. 2-metylo-2-{4-[2-metoksy-5- -chloro-benzamddo)-metylo]-bifaiyl-4/-oksy}-propa- nol. 1,8 g (3,74 mmola) estru etylowego kwasu 2-me- tylo-2-{4-[metoksy-5-chloro-benzamido-rnetylo]-bi- fenyl-4'-oksy}-propionowego redukuje sie w 50 ml eteru 0,1 g (3,8 mmola) wodorku litowogliinowego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciagu minut, do alkoholu. Po dodaniu wody, wysusze¬ niu fazy eterowej nad siarczanem sodowym i po oddestylowaniu eteru* alkohol oczyszcza sie w ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent benzen: octan etylu = 6:4. Wydajnosc: 0,5 g (30% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnie¬ nia: 109°C. Wyliczono: C 68,25 H 5,96 N 3,18 znaleziono: 68,10 5,96 3,05 Przyklad XLII. Kwas 2-metylo-2-{4-[2-(2-me- toksy-benzamido)-etylo]-bifenyl-4'-oksy}-propiio- nowy. 4 g (8,6 mmola) estru etylowego kwasu 2-me- tylo-2-{4-(2-(2-metoksy-benzamido)-etylo]-bifenyl- -4'-oksy}-propiomowego zmydla sie za pomoca 1 g (17,2 mmola) wodorotlenku potasowego, rozpuszczo¬ nego w 5 ml wody i 95 ml metanolu, w ciagu 12 godzin, w temperaturze pokojowej. Po odde¬ stylowaniu metanolu dodaje sie 100 ml wody i wy¬ trzasa z eterem. Faze wodna doprowadza sde do wartosci pH 1—2 za pomoca 2n kwasu solnego i kwas karboksyIowy wytrzasa sie z chloroformem. Wysuszony siarczanem sodowym ekstrakt chloro¬ formowy odparowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z eteru. Wydajnosc: 3,2 g (86°/o wydajnosci teoretycznej), temperatura topnie¬ nia: 133°C. 101 301 18 Przyklad XLIV. Kwas 2Hmetylo-2-{4-[2-(4- ^metoksy-benzamido)-etylo]-bifenyl-4'-oksy}-pro- pionowy. Wytwarza sde z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przy¬ kladzie XLII. Wydajnosc: 82% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 180—183°C. M+H=433. M wyliczono = 433,49. Wyliczono: znaleziono: C 72,10 71,90 H 6,28 6,28 N 3,28 3,49 Przyklad XLV. Kwas 2-metylo-2-{4-[2-ben- zamido-etylo)-bifenyl-4'-oksy}-proipionowy. Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego (temperatura topnienia: 100°C) przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przykladzie XLII. Wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 179°C. Wyliczono: znaleziono: C 74,40 74,40 H 6,25 6,27 N 3,48 3,43 u Przyklad XLVI. Kwas 2-metylo-2-{4-[2-(3,4- -dwumetoksy-benzamiido)-etylo]-ibifenyl-4'-oksy}- -propionowy. Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w pray- ,0 kladzie XLII. Wydajnosc: 80% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 184°C. M+H = 463. M wyliczono = 463,51. Przyklad XLVII. Kwas 2^metylo-2-{4-[2-(2,3- .-dwumetoiksy,benzamido)-etylo]-ibifenyl-4'-oksy}- as ^propioinpwy. Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przy¬ kladzie XLII., Wydajnosc: 83% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 184°C. M+H = 463. *o M wyliczono = 463,51. P r z y k l a d XLVIII. Kwas 2-mety]o-2- {4-[2- -nikotynoanaido-etylo]-bifeny1-4'-oksy} -piroipionowy. Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego (temperatura topnienia: 98°C) przez alkaliczna 45 hydrolize analogicznie jak w przykladzie XLII. Wydajnosc: 37% wydajnosci teoretycznej, (tempera¬ tura topnienia: 179°C. M+H = 404. M wyliczono = 404,45. 90 Wyliczono: znaleziono: C 71,40 71,50 H 5,97 6,07 N 6,93 6,75 Wyliczono: znaleziono: C 72,03 71,80 H 6,27 6,32 N 3,23 3,28 Przyklad XLIII. Kwas 2-metylo-2-(4-[2-(3- -metoksy-benzamido-etylo]-bifenyl-4'-oksy}-propio- nowy. Wytwarza sie z odpowiedniego estru etylowego przez alkaliczna hydrolize analogicznie jak w przy¬ kladzie XLII. Wydajnosc: 80% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 117°C. Wyliczono: C 72,10 znaleziono: 71,90 H 6,28 N 3,28 6,45 3,37 PL PL PL PL PL PL