DE2547872A1 - Verfahren zur herstellung von biphenyloxy-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von biphenyloxy-derivaten

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DE2547872A1
DE2547872A1 DE19752547872 DE2547872A DE2547872A1 DE 2547872 A1 DE2547872 A1 DE 2547872A1 DE 19752547872 DE19752547872 DE 19752547872 DE 2547872 A DE2547872 A DE 2547872A DE 2547872 A1 DE2547872 A1 DE 2547872A1
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Wolfgang Dipl Chem Dr Grell
Gerhart Dipl Chem Dr Griss
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
Nikolaus Dipl Chem Dr Kaubisch
Matyas Dr Leitold
Robert Dipl Chem Dr Sauter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Biphenyloxy-Derivaten
  • /Zusatz zum DBP. (Aktenzeichen: P 25 00 692.2X7 Im DBP ...(Patentanmeldung P 25 00 692.2) werden neue Biphenyloxy-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 Alkyl-oder Alkoxyreste, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, einen Aralkyl-, Aralkenyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl- oder Pyrazolylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine fl.ydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine hlkoxyearbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkoxycarbonylgruppe mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, die -C0-NH-Gruppe oder -tlH-C0-Gruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R3 die Carboxylgruppe darstellt, sowie ein Verfahren zu ihrer iferstellung beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere cholesterin- und triglyceridsenkende Eigenschaften.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie neue Verbindungen, die unter die obige allgemeine Formel fallen, sich auch nach folgendem Verfahren herstellen lassen: a) Umsetzung eines Hydroxy-biphenylyl-Derivates der allgemeinen Formel II, in der R1, A und n wie eingangs definiert sind, mit einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel III, in der R2 wie eingangs definiert ist und X ein Halogenatom darstellt.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Metiiyl-ätiylketon, Dimethylformamid, Glykoldimethyläther und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden.
  • b) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel IV, in der R1, A und n wie eingangs definiert sind und Y ein Anion einer anorganischen Säure, z.B. das Chloridanion, darstellt, mit einem Phenoxyderivat der allgemeinen Formel V, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem in situ aus dem entsprechenden Anilin und Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure gebildeten Diazoniumsalz in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol oder Wasser/Dioxan zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Erhält man nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Esterrest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in die entsprechende Carboxylverbindung Übergeführt werden. Die nachträgliche Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/ Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Methyläthylketon vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
  • Die Herstellung der nicht literaturbekannten Ausgangsprodukte wird in den Beispielen A - C beschrieben.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkung: i3ei den Verbindungen der nachfolgenden Beispiele handelt es sich zum Teil um sehr langsam und nur sehr schwierig zur Kristallisation zu bringenden oele. Zur physikalischen Charakterisierung wurde daher M + II in einem Finnigan Massenspektrometer 3300 mit chemischer Ionisation bei Verwendung von Isobutan als Reaktantgas gemessen.
  • Beispiel A 4-tR-(2-Methoxy-benzamido)-äthy V -4'-hydroxy-biphenyl 9 g (42 mMol) 4-t2-Amino-äthylJ-41-hydroxy-biphenyl werden in einer Lösung von 1,72 g (43 mMol) Natriumhydroxid in 100 ml einer Mischung von Wasser/Dioxan (1:1) mit 13 g (76 mMol) 2-Methoxybenzoylchlorid, gelöst in 50 ml Dioxan, bei OOC acyliert. Durch Zugabe der Natronlaugelösung wird das pH auf 10 gehalten. Nach beendeter Zugabe des Säurechlorids wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und die Suspension durch Zugabe von 2n Salzsaure auf pH 4-5 gestellt. Diese Suspension wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Ausschütteln mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung wird die Chloroformphase mit Natriumsulfat getrocknet. Der Chloroformabdampfrückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
  • Ausbeute: 8,7 g (59,5 der Theorie), Schmelzpunkt: 1180C Ber.: C 76,06 H 6,09 N 4,03 Gef.: 75,90 6,21 3,88 Beispiel 3 4-[2-(3,4-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl llergestellt analog Beispiel A aus 4-/2-Arnino-äthyl/-4"-hydroxybiphenyl und 2,3-Dimethoxybenzoyl-chlorid.
  • Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1700C Beispiel C 4-[2-(2,4-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl ilergestellt analog Beispiel A aus 4-/2-Amino-äthyl/-4'-hydroxybiphenyl und 2,4-Dimethoxybenzoyl-chlorid.
  • Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1900C Ber.: C 73,30 H 6,14 N 3,72 Gef.: 73,50 6,36 3,60 Beispiel 1 2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester 7,4 g (21,2 mMol) 4-[4-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl (hergestellt analog Beispiel A) werden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 1,1 g (s 25 mMol) 55%iges Natriumhydrid-ölimersion in das Natriumsalz überführt und mit 9,7 g (51,5 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester während 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wird der Abdampfrückstand in Aceton gelöst, filtriert und nach Abdestillieren des Acetons über eine Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Toluol:Essigester = 4:1 gereinigt.
  • Ausbeute: 2 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt: 149-150°C.
  • Ber.: C 72,90 H 6,90 N 3,10 Gef.: 72,85 6,72 3,09 Beispiel 2 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthy les ter Hergestellt aus 4-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 700C.
  • Ber.: C 72,90 H 6,90 N 3,10 Gef.: 72,75 6,71 3,04 Beispiel 3 2-Methyl-2-{4-[2-(3,4-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthyleste Hergestellt aus 4-[2-(3,4-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118°C.
  • M + H = 491 Mber = 491,56 Ber.: C 70,90 H 6,77 N 2,85 Gef.: 71,45 7,06 2,98 Beispiel 4 2-methyl-2-{4-[2-(3,5-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy -propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(3,5-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 740C.
  • M + H = 491 Mber = 491,56 Ber.: C 70,90 H 6,77 N 2,85 Gef.: 70,60 6,53 2,62 Beispiel 5 2-Methyl-2-{4-[2-(3,5-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(2,3-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt': 200C, M + H = 491 Mber = 491,56 Ber.: C 70,90 H 6,76 N 2,85 Gef.: 71,00 6,78 2,66 Beispiel 6 2-Methyl-2-{4-[2-(2,4-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy z -propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(2,4-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 920C M + H = 491 Mber = 491,56 Beispiel 7 2-Methyl-2-{4-[2-(2,6-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(2,6-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: (200C M + H = 491 Mber = 491,56 Beispiel 8 2-Methyl-2-{4-[2-(3,4,5-trimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(3,4,5-Trimethoxy-benzamido)-äthyl]-4'-bydroxy-hipheny 1 und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 6 X der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C M + H = 521 Mber = 521,59 Beispiel 9 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure 4 g (86 mMol) 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester werden mit 1 g (172 mMol) Natronlauge, gelöst in 5 ml Wasser und 95 ml Methanol, innerhalb von 12 Stunden bei Raumtemperatur verseift. Nach Abdestillieren des Methanols werden 100 ml Wasser zugesetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die wassrige Phase wird mit 2n Salzsäure auf pH 1-2 gestellt und die Carbonsäure wird mit Chloroform ausgeschüttelt.
  • Die über Natriumsulfat getrockneten Chloroformauszüge werden zur Trockne gebracht und der Rückstand aus Äther kristallisiert.
  • Ausbeute: 3,2 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 133°C.
  • Ber.: C 72,03 H 6,27 N 3,23 Gef.: 71,80 6,32 3,28 Beispiel 10 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117°C.
  • Ber.: C 72,10 H 6,28 N 3,28 Gef.: 71,90 6,45 3,37 Beispiel 11 2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure Hergestellt aus dem entsprechenden Ethylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 82 % der Theorie Schmelzpunkt: 180-183°C.
  • M + H = 433 Mber = 433,49 Ber.: C 70,90 H 6,28 N 3,49 Gef.: 71,10 6,28 3,28 Beispiel 12 2-Methyl-2-{4-[2-benzamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-prpionsäure Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester (Schmelzpunkt: 100°C) durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 179°C.
  • Ber.: C 74,40 H 6,25 N 3,48 Gef.: 74,40 6,27 3,43 Beispiel 13 2-Methyl-2- {4-g2-(3,4-dimethoxy-benzamido)-äthyl7-biphenyl-4'-oxyl -propionsäure Hergestellt aus dem entsprechenden Athylester durch alkalische Iiydrolyse analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184°C N + H = 463 Mber = 463,51 Beispiel 14 2-methyl-2-{4-[2-(2,3-dimethoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy -propionsäure hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184°C.
  • M + H = 463 Mber = 463,51 Beispiel 15 2-Methyl-2-{4-[2-nikotinsäureamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure Hergestellt aus dem entsprechenden ethylester (Schmelzpunkt: 98°C) durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1790 C M + H = 404 Mber = 4011,45 Ber.: C 71,40 H 5,97 N 6,93 Gef.: 71,50 6,07 6,75 Beispiel 16 2-Methyl-2{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure 0,5 g (1,4 mMol) 4-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxybiphenyl werden mit 0,25 g 2-Brom-2-methylopropionsäure 90 Minuten lang atif 90°C bis 1300C erhitzt. Die erhaltene Säure wird mit Hilfe der Säulenchromatographie auf Kieselgel mit dem Fließmittel Chloroform/Methanol 9:1 isoliert.
  • Schmelzpunkt: 1330 C M + H = 433 Mber = 433,50 Beispiel 17 2-Methyl-2-{4-[2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure Hergestellt aus 4-[2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsSure analog Beispiel 16.
  • Schmelzpunkt: 145°C M + H = 468 Mber = 467,96 Beispiel 18 2-Methyl-2-{4-[2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester 5 g (16,4 mMol) 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-anilin werden in 28 ml Wasser und 4,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und bei OOC mit 1,16 g (16,8 mMol) Natriumnitrit, gelöst in 4,2 ml Wasser, versetzt. Zu dieser Lösung des Diazoniumsalzes wird bei OoC 3,44 g (16,5 mMol) 2-Methyl-2-phenoxy-propionsäureäthylester zugesetzt. Bei OOC wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Anschließend wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der sehr dunkel gefärbte Ansatz wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Chloroforms kann die gewünschte Verbindung in geringer Ausbeute nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit dem Fließmittel Toluol/Essigester (7:3) isoliert werden.
  • Schmelzpunkt: 58-60°C, M + II = 496 Mber = 495,98 Beispiel 19 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-anilin über das Diazoniumsalz und 2-Methyl-2-phenoxy-propionsäureäthylester analog Beispiel 18.
  • Schmelzpunkt: 74-75°C M + H = 461 Mber = 461,55 Beispiel A Suppositorien zu 30 mg 2-Methyl-2- 4-/2-(Z-methoxy-benzsmido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,030 g Witepsol W 45 1,336 g Witepsol E 75 0,334 g 1,700 g Herstellung: Der gemahlene Wirkstoff wird unter RUhren in das auf 400C temperierte aufgeschmolzene Gemisch der Witepsolmassen eingetragen und die Schmelze in gekühlte Gie£formen ausgegossen. Nach dem völligen Erstarren werden die Suppositorien den Formen entnommen und in geeigneter Weise verpackt.
  • Beispiel B Gelatine-Steckkapseln zu 5 mg 2-Methyl-2- {4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Maisstärke getr. 100,0 mg Maisstärke pulv. 93,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 200,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, durch Sieb der Maschenweite 0,75 mm gegeben und in geeignetem Mischer homogen verteilt.
  • Das Pulver wird auf einem Kapselfüll- und Schließautomaten in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 (Parke Davis) abgefüllt.
  • Beispiel C Tabletten zu 25 mg 2-Methyl-2- 4-/2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl/-biphenyl-4'-oxy) -propionsäure 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 35,0 mg Maisstärke 15,0 mg Kollidon 30 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 80,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit Milchzucker und Stärke gemischt und danach mit der wäßrigen Kollidon-Lösung gleichmäßig befeuchtet.
  • Feuchtsiebung: 1,5 mm-Maschenweite Trocknung: Umluftschrank bei 450C Trockensiebung: 1,0 mm-Maschenweite Das trockene Granulat wird nach Zumischung des Schmiermittels zu Tabletten verpreßt.
  • Tabletten: 6 mm , beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe, biplan.
  • Beispiel D Dragees zu 25 mg 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure erstellung der preßfertigen Mischung analog Beispiel C.
  • Verpressung zu bikonvexen Dragéekernen von 80,0 mg Gewicht, 6 mm und Wölbungsradius 5 mm.
  • Die Kerne werden mit einer praxisüblichen Zuckerdragiersuspension auf ein Gewicht von 110 mg im Dragierkessel dragiert und anschließend mit einer Poliersuspension poliert.

Claims (6)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenol-oxy-Derivaten dera allgemeinen Formel I, in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Halogenatome, ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyreste, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, einen Aralkyl-, Aralkenyl-, Pyridyl-, Isoxazolyl-, oder Pyrazolylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonyli gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxyearbonyl-l gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine AralkoxyearbonylW gruppe mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, A die -CO-NH-Gruppe oder -NH-CO-Gruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls R3 die Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Hydroxy-biphenylyl-Derivat der allgemeinen Formel II, in der R1, A und n wie eingangs definiert sind, mit einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel in der R2 wie eingangs definiert ist und X ein Halogenatom darstellt, oder b) ein Diazoniumsalz der allgemeinen Formel IV, in der R1, A und n wie eingangs definiert sind und Y ein Anion einer anorganischen Säure, z.B. das Chloridanion darstellt, mit einem Phenoxyderivat der allgemeinen Formel V, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Esterrest darstellt, mittels Hydrolyse in die entsprechende Carboxylverbindung übergeführt wird, und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe darstellt, in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 200? c, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch Ib, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch Ib und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Diazoniumsalz der allgemeinen Formel IV in situ aus dem entsprechenden Anilin und Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure hergestellt wird.
  6. 6. 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxyS -propionsäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
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