DE69012977T2

DE69012977T2 - Phenylglycinderivate.

Info

Publication number: DE69012977T2
Application number: DE69012977T
Authority: DE
Inventors: Annamaria Ban; Karoly Ban; Csaba Huszar; Marta Kruppa; Lajosne Pali; Va Somfai
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1990-07-25
Publication date: 1995-01-26
Anticipated expiration: 2010-07-26
Also published as: US5338868A; HU210480B; ATE112257T1; EP0437566B1; HU207285B; ES2060187T3; DK0437566T3; DE69012977D1; WO1991001968A1; EP0437566A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue wertvolle Zwischenprodukte, die sich für die Acylierung von 6-Amino-penicillansäuren und 7- Cephalosporansäure bei der Produktion von pharmazeutischen Kompositionen eignen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte und ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der bekannten Dane-salze.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
X Wasserstoff oder -OH,
Y Wasserstoff, -OH oder Methyl,
A Wasserstoff, Me oder -SO&sub2;CF&sub3; bedeuten,
- wobei Me Kalium oder Natrium ist - und
R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist -oder eine Gruppe der Formel (XI):
bedeutet,
aus einem Aminosäuresalz der allgemeinen Formel (II):
worin X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben, wonach ein Phenylglycin der allgemeinen Formel (VII):
worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Alkanol durch Umsetzung mit 1,05 - 1,3 Mol Alkalihydroxid in ein Salz übergeführt, und die so erhaltene Reaktionsmischung mit 1,06 - 1,4 Moläquivalenten - auf das Phenylglycin bezogen - einer Säure, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 aufweist, behandelt wird, wobei das überschüssige Alkalihydroxid stärker selektiv gelöst werden kann, während das Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben - aus der Lösung ausfällt, oder
die Reaktionsmischung mit einer äquivalenten Menge von Alkalisalzen der Säuren, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 haben, behandelt, und das nach dem oben beschriebenen oder nach einem anderen an sich bekannten Verfahren erhaltene Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben - in Gegenwart von einem Alkanol mit einem Keton der allgemeinen Formel (VIII):
worin R¹ eine -CH&sub2;-COOR-Gruppe - in der R die oben angegebene Bedeutung hat - oder eine Gruppe der Formel (IX):
bedeutet,
beim Siedepunkt der Reaktionsmischung kondensiert wird, während das gebildete Wasser kontinuierlich - falls gewünscht - bei gleichzeitigem Zusatz eines Lösungsmittels - aus der Reaktionsmischung durch eine binäre oder ternäre azeotrope Destillation entfernt wird, und das durch die Kondensation erhaltene Salz der allgemeinen Formel (IV):
- worin X, Y, R² und Me die oben angegebene Bedeutung haben, durch Kühlen der Mischung aus der Reaktionsmischung in kristalliner Form isoliert werden kann.
Gemäß Erfindung kann ein Salz der allgemeinen Formel IV - in der X, Y, R² und Me die oben angegebene Bedeutung haben - mit einem reaktionsfähigen Trifluormethan-sulfonsäure-derivat der Formel (V):
F&sub3;C-SO&sub2;OH (V)
vorzugsweise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, umgesetzt werden.
Diese Verfahren können gemäß Erfindung gemeinsam oder einzeln angewandt werden.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
worin
X Wasserstoff oder -OH
Y Wasserstoff, -OH oder Methyl und
R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine Gruppe der Formel (XI):
bedeuten.
Diese Verbindungen können aus Zwischenprodukten hergestellt werden, die in an sich bekannter Weise produziert worden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch analoge Verfahren, in deren Verlauf die bekannten Zwischenprodukte, die zu neuen Verbindungen führen, nach an sich bekannten Methoden hergestellt worden sind.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Analogieverfahren zur Herstellung neuer Verbindungen.
Es ist bekannt, daß einige der mit D-2-Phenylglycin acylierten β- Lactame wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe darstellen. Die mit D-2- Phenylglycin acylierte 6-Aminopenicillansäure ist Ampicillin, und die mit der oben angegebenen Aminosäure acylierte 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure ist auch als halb-synthetisches Antibiotikum: das Cefalexin, bekannt
Diese und ähnliche synthetische Antibiotika lassen sich vorteilhaft aus D-2-Phenylglycin herstellen, indem ein Kaliumsalz des N-(1-Methyl- 2-methoxy-carbonyl-vinyl)-D-2-phenylglycins oder das Kaliumsalz des N- (1-Methyl-2-ethoxy-carbonyl-vinyl)-D-2-phenylglycins gebildet und aus dieser Verbindung ein gemischtes Anhydrid hergestellt wird, das dann mit einem entsprechenden β-Lactam ohne Isolierung umgesetzt wird.
Das aus D-2-Phenylglycin erhaltene Enamin-salz wurde erstmalig von Elizabeth Dane et al. [Chem. Ber. 98. 789-796 (1965)] hergestellt. Nach diesem Verfahren wird das D-2-Phenylglycin mit dem Ethylester der Acetessigsäure und mit Kaliumhydroxid zum Sieden erhitzt und das beim Abkühlen ausgeschiedene Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 81,5%. Das so erhaltene Produkt enthält 1/2 Mol Kristallwasser, das vor der Weiterverarbeitung entfernt werden muß. Nach der CS Patentanmeldung Nr. 147 194 wird die oben angegebene Reaktion in Ethanol durchgeführt.
Ausbeute: 75%.
Die nach den oben angegebenen Verfahren erhaltenen Produkte können nach den Verfahren der HU-PS 155 099 oder der DE-PS 3 012 669 weiter aufgearbeitet werden.
Es ist auch bekannt, daß die acylierten Derivate der 6-Aminopenicillansäure und der 7-Amino-cephalosporansäure in der Therapie als Antibiotika mit breitem Spektrum verwendet werden können. Ein bevorzugter Vertreter dieser Verbindungen ist die D-[(-)-α-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure (weiter unten als Amoxicillin bezeichnet).
Die Kriterien, denen Amoxicillin entsprechen muß, sind auf Seiten 3-4 der British Pharmacopoea 1973 angegeben. Ein wichtiges Kriterium ist die optische Drehung des Produktes, die nach der Pharmacopoea als: [α]D20 = (+290º)-(+310º) (c = 0,2 Gew.%/Vol. Wasser) beträgt. Amosicillin kann aus 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz und aus einem Derivat des p- Hydroxyphenylglycins gemäß GB-PS 978 178 hergestellt werden. Nach der GB-PS 1 339 605 wird die 6-Aminopenicillansäure in Form ihres silylierten Derivats verwendet und die Silylgruppe nach der Reaktion entfernt. Nach der US-PS 3 674 776 wird das p-Hydroxyphenylglycin-derivat, das eine geschützte Aminogruppe enthält, mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz umgesetzt. Nach diesen Patentschriften werden die gemischten Anhydride der β- Ketoester, die bei der Kondensation der Alkylester der Acetessigsäure gebildet werden, als bevorzugt gegenüber den reaktionsfähigen Derivaten, die an der Aminogruppe gebildet werden, angegeben. Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylglycin mit einem Alkalihydroxid, Abtrennung des gebildeten Akalisalzes durch Umsetzung mit einem Alkylester der Acetessigsäure und Überführung des Enamins in ein gemischtes Anhydrid, vorzugsweise mit Chlorameisensäureestern, durchgeführt werden. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Reinheit des aus einem gemischten Anhydrid - wie diesem - erhaltenen Amoxicillins nicht den Anforderungen der Pharmacopoea entspricht. Die optische Drehung des nach den Beispielen der US-PS 3 674 776 hergestellten Amoxicillins beträgt nur [α]D20 = +246,5º (c = 0,1 % in Wasser). Der Reinheitsgrad des Amoxicillins des Beispiels 1 der GB-PS 1 339 605 beträgt 80 Gew.%.
Es ist ferner bekannt, daß das Dane-salz auch aus p-Hydroxyphenylglycin in Methanol, beim Siedepunkt der Reaktionsmischung, unter Verwendung eines Esters der Acetessigsäure, Ersatz der Mischung durch Toluol, nach Beendigung der Reaktion und Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Toluol, hergestellt worden ist. Dieses Toluolverfahren kann jedoch nicht in industriellem Maßstab reproduziert werden, da die Mischung - mit zunehmender Menge - immer mehr nicht umgesetzte Alkalisalze der Aminosäure enthält und nicht mehr filtriert werden kann.
Um diese Probleme partiell zu eliminieren, ist vorgeschlagen worden, dem System bei der Herstellung der Dane-salze eine Lauge zuzusetzen (HU-PS 182 519) oder Isopropanol als Alkanol zu verwenden (HU-PS 186 143) und einen engen Temperaturbereich (65 - 70ºC) aufrecht zu erhalten.
Bei höherer Temperatur als der angegebenen, findet eine Umesterung statt. Die oben angegebenen Verfahren führten jedoch nicht zu der erhofften Verbesserung beim Arbeiten in industriellem Maßstab.
In jeder weiteren Stufe wurde das gemischte Anhydrid mit einem Chlorameisensäureester gebildet, der ein Acylierungsmittel darstellte.
Die aus dem Dane-salz und Chlorameisensäureester gebildeten gemischten Anhydride eignen sich gut für die chemische Synthese von Peptiden, deren Herstellung aber nicht unproblematisch ist. Sie können so nur bei sehr niedrigen Temperaturen (etwa -20ºC) hergestellt werden, und wenn die sehr toxischen Chlorameisensäureester in industriellem Maßstab angewandt werden, muß sehr vorsichtig gearbeitet werden, und die Kosten sind hoch.
Die neuen Triflate der allgemeinen Formel (VI) der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die sich relativ leicht herstellen und gut feststellen lassen, und die sich für die Eliminierung der oben angegebenen Probleme eignen.
In der 1. Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann das Phenylglycin der Formel (VII), vorzugsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxid, in Gegenwart von Methanol oder Ethanol umgesetzt werden.
Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise mit Essigsäure oder Propionsäure behandelt, wodurch das überschüssige Alkalihydroxid abgetrennt wird.
Es wurde gefunden, daß das Verfahren der Erfindung es erstmalig ermöglicht, das Phenylglycin-salz frei von Restlauge herzustellen, mit der Folge, daß sowohl das Salz als auch später die Dane-salze stabilisiert werden können. Dieses Verfahren basiert auf der Erkenntnis, daß durch Zusatz einer Säure mit einem geeigneten pK-Wert der kontaminierende Laugenüberschuß selektiv von dem Aminsalz abgetrennt werden kann, das in kristalliner Form ausfällt (der Säurezusatz kann nicht umgangen werden, wenn das Aminsalz in einer geeigneten Ausbeute hergestellt werden muß).
Im Verlauf des Verfahrens der Erfindung werden etwa 10% mehr Säure eingesetzt, als zum Binden der überschüssigen Lauge notwendig wäre. Dies beruht auf der Erkenntnis, daß die Kondensationsreaktion durch die Anwesenheit einer katalytischen Säuremenge katalysiert wird.
Bei Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung ist zunächst nicht ein Dane-salz mit einem Acetessigsäureester, sondern mit Butyrolacton hergestellt worden. Dieses Produkt kann in ähnlicher Weise wie das klassische mit einem Acetessigsäureester erhaltene Dane-salz verwendet werden. Die Herstellung und Verwendung ist gerechtfertigt, wenn das Butyrolacton aus irgendeinem Grunde leichter zugänglich oder billiger als Acetoacetat ist.
Die β-Ketoverbindung der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise in einem Überschuß von etwa 30 Gew.% eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers, das bei beiden Methoden zur Herstellung des Dane-salz gebildet wird.
Es wurde gefunden, daß die Dane-salze mit 1/2 Mol Wasser kristallisieren, was bislang in der Literatur nicht erwähnt worden ist. Daher konnte die spätere Bildung der gemischten Anhydride nur unter großen Schwierigkeiten durchgeführt werden.
Es wurde gefunden, daß das während der Kondensationsreaktion gebildete Wasser auch als Kristallwasser erscheint. Es gibt verschiedene Methoden, das Wasser zu entfernen, was von dem Lösungsmittel abhängt, das für den Reaktionsablauf unter Berücksichtigung ökonomischer und anderer Gesichtspunkte, verwendet wird.
Gemäß Erfindung kann die Reaktion in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden, das am Ende der Reaktion abdestilliert wird, indem der Reaktionsmischung ein Lösungsmittel zugesetzt wird, das mit Wasser eine binäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet, und das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung werden der Reaktionsmischung Ester niederer Carbonsäuren oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylcarbonat, Alkylacetate, Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, zugesetzt und das Wasser in Form einer mit diesen Lösungsmitteln gebildeten binären Mischung entfernt.
Wird die Reaktion in Gegenwart von Ethanol durchgeführt, dann kann das während der Reaktion gebildete Wasser aus der Reaktionsmischung durch azeotrope Destillation entfernt werden Wenn das Ethanol teuer ist, kann es wirtschaftlicher sein, die Kondensationsreaktion in Gegenwart von Ethanol durchzuführen, und am Ende der Reaktion ein Lösungsmittel zuzusetzen, das mit Wasser und Ethanol eine ternäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet. Dann wird das Wasser durch eine ternäre azeotrope Destillation entfernt. Einige Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ester etc..
Zur Herstellung der Triflate kann vorzugsweise in der Weise vorgegangen werden, daß der feuchte Filterkuchen oder daß das getrocknete Danesalz in Acetonitril oder Nitromethan suspendiert wird und bei einer Temperatur von 0ºC mit Trifluormethan-sulfonsäurechlorid, das in kleinen Portionen zugegeben wird, ohne Verwendung von irgendeinem Säurebinder (vgl. DE-PS 2 613 172, wonach die Reaktion bei -20 bis -30ºC in Gegenwart von N-Methylmorpholin durchgeführt wird) umgesetzt wird. Das erhaltene gemischte Anhydrid ist in dem angewandten Lösungsmittel gut löslich und kann durch Filtration von dem in der Reaktion gebildeten Alkalichlorid abgetrennt werden. Die so erhaltene Lösung kann unmittelbar für eine weitere Reaktion verwendet werden, und der Wirkstoffgehalt beträgt bis zu 90 Gew %, gemäß HPLC Analyse.
Die Acetonitril-Lösung kann mit Ether oder Dichlormethan verdünnt, und das Anhydrid kann in fester Form isoliert werden.
Wenn Enamine homogener Zusammensetzung hergestellt und Umesterungen vermieden werden sollen, ist es zweckmäßig, solche Alkohole zu verwenden, die die Acetessigsäure verestern.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert nicht aber hierauf beschränkt werden.

Beispiel 1

a) 167 g D-(-)-2-(p-Hydroxyphenyl)-glycin gibt man zu einer Lösung von 57 g Kaliumhydroxid, das in 1050 ml Methanol gelöst ist, und rührt die erhaltene Mischung, bis eine klare Lösung entstanden ist. Zu dieser Lösung gibt man Acetessigsäuremethylester und erhitzt die Mischung 90 Min. auf 68ºC. Nach etwa 40 Min. ist das Abscheiden von Kristallen zu beobachten. Man setzt das Erhitzen fort, leitet 2100 ml Acetonitril innerhalb von 20 Min. in die Mischung ein und destilliert nach dem Übergang auf die absteigende Destillation das Methanol ab, während innerhalb von weiteren 75 Min. weitere 2100 ml Acetonitril der Reaktionsmischung zugegeben werden. Danach kühlt man die erhaltene Suspension auf 20ºC, filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Acetonitril und trocknet sie. Es werden 294 g D-(-)-[N-(2-Methoxy-carbonyl-1-methyl vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)]-essigsäure-Kaliumsalz erhalten (Ausbeute 97 %).
b) 30,3 g des erhaltenen Salzes suspendiert man in 300 ml Acetonitril, tropft bei 0ºC innerhalb von 30 Min. 18 g Trifluormethansulfonsäurechlorid zu, rührt die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde, während der die Suspension in eine Lösung übergeht. Danach verdünnt man die Lösung mit 500 ml Dichlormethan (oder Ether), hält die so erhaltene Suspension eine Stunde auf Raumtemperatur, filtriert danach den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Dichlormethan und trocknet ihn im Vakuum. Es werden 35,5 g D-(-)-N-(2-Methoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α- amino-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure und Trifluormethan-sulfonsäure als gemischtes Anhydrid erhalten.
Schmp.: 78 - 83ºC (Zersetzung)
Analyse: C% H% N% F%
berechnet: 42,38 3,53 3,53 14,35
gefunden: 42,28 3,59 3,48 14,41.

Beispiel 2

Es wird wie in Beispiel 1a) verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid durch 41 g Natriumhydroxid, Methanol durch 1050 ml Ethanol und Acetessigsäuremethylester durch 170 g Acetessigsäureethylester ersetzt wird.
Es werden 270g des Natriumsalzes der D-(-)-N-(2-Ethoxycarbonyl-1- methyl-vinyl)-α-amino-p-hydroxyphenyl)-essigsäure erhalten.

Beispiel 3

150 g Trifluormethan-sulfonsäure und 56 g Phosphortrichlorid rührt man 4 Stunden bei 60ºC, kühlt die erhaltene Reaktionsmischung ohne Rühren auf 0ºC, gießt nach 4 Stunden von der festen Polyphosphorsäure das Säurechlorid ab und verwendet es in der weiteren Reaktion.
Schmp.: 113 - 117ºC (1 - 2 bar)

Beispiel 4

In 1500 ml Methanol löst man 60 g Natriumhydroxid, gibt zu der erhaltene Lösung 239 g D-p-Hydrosyphenylglycin und rührt die Mischung 15 Min. bei 60ºC. Danach gibt man 195 g α- Acetyl-γ-butyrolacton und 3 ml Essigsäure zu, erhitzt die Reaktionsmischung 90 Min. unter Rückfluß zum Sieden und destilliert 1000 ml Methanol ab. Den Rückstand kühlt man auf 20ºC und filtriert die erhalten Suspension. Der auf dem Filter verbliebene Rückstand wird mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet Es werden 270 g des Natriumsalzes der D-(-)-N-[1- Methyl-2-(2'-oxo-tetrahydrofuran)-3-yl-vinyl]-α-amino-(p-hydrosyphenyl)-essigsäure erhalten.
Analyse: C% H% 0% N%
berechnet: 56,19 4,68 26,76 4,68
gefunden: 56,27 4,78 26,71 4,61.
Gehalt an aktivem Ingrediens 96,8 %, durch Titration mit Perchlorsäure.

Beispiel 5

29,2 g D-(-)-N-[1-Methyl-2-(2'-oxo-tetrahydrofuran)-3-yl-vinyl]-α- amino-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure-Salz suspendiert man in 150 ml Acetonitril und tropft bei 0ºC innerhalb von 30 Min. 17 g Trifluormethansulfonsäurechlorid zu. Nach einer weiteren halben Stunde Rühren bei 0 - 5ºC läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die erhaltene Lösung enthält D-(-)-N-[1-Methyl-2-(2'-oxo-tetrahydrofuran)-3'- yl-vinyl]-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure-trifluormethansulfonsäureanhydrid. Die Transformation betrug 90% (HPLC). Die Lösung kann für weitere Reaktionen verwendet werden.

Beispiel 6

25,2 g Kaliumhydroxid löst man in 450 ml Methanol und gibt 75 g p- Hydroxyphenylglycin zu. Die Mischung rührt man 15 Min. bei 60ºC und setzt 4 ml Essigsäure und 75 g Acetessigsäureethylester zu. Die so erhaltene Suspension erhitzt man 90 Min. unter Rückfluß, wonach das Methanol abdestilliert wird, während Ethylacetat so lange zugetropft wird, bis klares Ethylacetat abdestilliert. Den Rückstand kühlt man auf 20ºC, filtriert die Suspension, wäscht das erhaltene Produkt mit Ethylacetat und trocknet es in Vakuum bei 60ºC. Es werden 129,2 g Kalium-D- N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-(x-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 97,5 %
[α]D20 = -87º (C = 2, n HCl)

Beispiel 7

18,0 g Natriumhydroxid löst man in 450 ml Ethanol und setzt 75 g p- Hydroxyphenylglycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC fügt man 4 ml Essigsäure und 72 g Acetessigsäuremethylester der Reaktionsmischung zu. Nach 90 Min. Erhitzen unter Rückfluß sind 250 ml Ethanol abdestilliert, der Rückstand wird auf 0ºC gekühlt und die Suspension wird filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden in Vakuum bei 60ºC getrocknet. Es werden 132,4 g Natrium-D-(-)-N-(2-methoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino- (p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98,4 %.
[α]D20 = -85º (c = 2, n HCl)

Beispiel 8

18 g Natriumhydroxid löst man in 400 ml Ethanol und fügt 75 g p- Hydroxyphenylglycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC gibt man 10 ml Essigsäure und 75 g Acetessigsäuremethylester der Reaktionsmischung zu. Nach 90 Min. Erhitzen unter Rückfluß werden 100 ml Benzol zugegeben und 200 ml eines ternären Wasser-Benzol-Ethanol-Azeotrops abdestilliert. Den Rückstand kühlt man auf 0ºC, filtriert die Suspension und trocknet die erhaltenen Kristalle in Vakuum bei 60ºC. Es werden 134,1 g Natrium- D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98,7 %
[a]D20 = -86º (c = 2, n HCl)

Beispiel 9

18 g Natriumhydroxid löst man in 450 ml Methanol, gibt 75 g p- Hydroxyphenylglycin zu und rührt 15 Min. bei 60ºC. Danach gießt man 2 ml Essigsäure und 75 g Acetessigsäureethylester in die Reaktionsmischung. Nach 90 Min. Erhitzen unter Rückfluß beginnt die Methanoldestillation. Gleichzeitig gibt man mit einer der Destillation entsprechenden Geschwindigkeit Toluol zu und setzt die Zugabe so lange fort, bis die Dampftemperatur 100ºC erreicht. Danach kühlt man die erhaltene Suspension auf 20ºC ab, filtriert, wäscht die erhaltenen Kristalle mit der doppelten Menge Toluol und trocknet sie dann bei 60ºC in Vakuum. Es werden 135,2 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-a-amino- (p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Nach dem Erhitzen des Produktes in Methanol zum Sieden erhält man 120,7 g eines reinen Salzes. Wirkstoffgehalt: 99,5 %
[a]D20 = -87,5º (c = 2, n HCl), Sulfatasche: 23,5 %.
Die Qualität des Produktes verändert sich nicht bei einer Lagerung von 30 Tagen (Raumtemperatur, Luft)

Beispiel 10

Es wird in Beispiel 5a verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von Toluol, Xylol verwendet wird, und daß die Destillation so lange fortgeführt wird, bis eine Dampftemperatur von 120ºC erreicht ist.
Es werden 134,7 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α- amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98, 7 %
[α]D20 = -86º (C = 2, n HCl)

Beispiel 11

Es wird wie in Beispiel 9 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß das Toluol durch Butylactetat ersetzt wird. Es werden 134,9 g Natrium- D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98,9 %
[α]D20 = -86,5º (C = 2, n HCl)

Beispiel 12

Es wird wie in Beispiel 8 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle von Benzol Butylactetat verwendet wird. Es destilliert eine ternäre Wasser-Ethanol-Butylacetat-Mischung ab. Es werden 133,7 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)- acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98,4 %
[a]D20 = -86,5º (c = 2, n HCl)

Beispiel 13

Man löst 18 g Natriumhydroxid in 250 ml Methanol und fügt 75 p- Hydroxyphenylglycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC gibt man 2 ml Essigsäure der Reaktionsmischung zu, kühlt sie auf 0ºC ab und filtriert die so erhaltene Suspension. Das erhaltene feuchte p-Hydroxyphenylglycin-Natriumsalz suspendiert man in 500 ml Ethanol, gibt 75 g Acetessigsäuremethylester und 0,5 ml Essigsäure zu und erhitzt die Mischung 90 Min. unter Rückfluß. Den Rückstand kühlt man auf -5ºC ab, filtriert die erhaltene Suspension und trocknet die Kristalle im Vakuum bei 60ºC. Es werden 124,1 g Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α- amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 99,4 %
[a]D20 = -86º (c = 2, n HCl), Sulfatasche: 23,6 %

Beispiel 14

40 g Natriumacetat und 75 g p-Hydroxyphenylglycin erhitzt man 2 Stunden in 500 ml Ethanol unter Rückfluß. Der erhaltenen Suspension gibt man 0,5 g Propionsäure und 75 g Acetessigsäureethylester zu und erhitzt die Mischung weitere 90 Min. unter Rückfluß und unter Destillation. Es wird eine Fraktion von 330 ml abdestilliert. Die erhaltene Suspension kühlt man auf -5ºC ab, filtriert sie dann, wäscht die Kristalle mit Ethylacetat und trocknet sie in Vakuum bei 60ºC. Es werden 126,1 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)- acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 99,1 %
[a]D20 = -86º, Sulfatasche 23,7 %
Beim Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 7-9 g einer zweiten Charge erhalten.

Beispiel 15

18 g Natriumhydroxid löst man in 600 ml Methanol und gibt 67 g D-(-)- Phenylglycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC erhält man eine klare Lösung, der man 2 ml Essigsäure und 75 g Acetessigsäureethylester zusetzt. Die Lösung erhitzt man 90 Min. unter Rückfluß, wonach eine Fraktion von 350 ml abdestilliert wird. Die erhaltene Suspension kühlt man auf -5ºC ab, filtriert sie und trocknet die erhaltenen Kristalle in Vakuum bei 60ºC. Es werden 126,8 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1- methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98,2 %
[a]D20 = -84,5º (c = 2, n HCl)
Die Qualität des Produktes bleibt nach einer Lagerung von 30 Tagen unverändert (Lagerung bei Raumtemperatur).

Beispiel 16

Man gibt 40 g Natriumacetat und 67 g D-(-)-Phenylglycin zu 600 ml Ethanol und erhitzt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann gibt man 57 g Acetessigsäureethylester zu und erhitzt die Mischung 90 Min. unter Rückfluß. Man destilliert eine Fraktion von 330 ml ab, kühlt den Rückstand auf -5ºC, filtriert und trocknet die erhaltene Kristalle bei 60ºC im Vakuum. Es werden 124,5 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1- methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 98,2 %.
[a]D20 = -84,5º (C = 2, n HCl)

Beispiel 17

18 g Natriumhydroxid löst man in 600 ml Ethanol und gibt 81 g 3- Methyl-4-hydroxyphenylglycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC gibt man 2 ml Essigsäure und 75 g Acetessigsäureethylester zu und destilliert nach 90 Min. Erhitzen zum Sieden, eine Fraktion von 350 ml ab. Den Rückstand kühlt man auf -5ºC, filtriert die Suspension und trocknet die erhaltene Kristalle in Vakuum bei 60ºC. Es werden 136,1 g Natrium-D-N- (2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetat erhalten. Wirkstoffgehalt: 96,4 %.
[α]D20 = -82º (c = 2, n HCl)

Claims

1.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin

X Wasserstoff oder -OH,

Y Wasserstoff, -OH oder Methyl,

A Wasserstoff, Me oder -SO&sub2;CF&sub3; bedeuten, - wobei Me Kalium oder Natrium ist - und

R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine Gruppe der Formel (XI):

bedeutet,

aus einem Aminosäuresalz der allgemeinen Formel (II):

worin X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylglycin der allgemeinen Formel (VII):

worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Alkanol durch Umsetzen mit 1,05 - 1,3 Mol Alkalihydroxid in ein Salz überführt, und die so erhaltene Reaktionsmischung mit 1,06 - 1,4 Moläquivalenten - auf das Phenylglycin bezogen - einer Säure, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 aufweist, behandelt, wobei das überschüssige Alkalihydroxid selektiv gelöst wird, während das Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben - aus der Lösung ausfällt, oder

die Reaktion mit einer äquivalenten Menge von Alkalisalzen von Säuren, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 haben, durchführt, und das auf diese Weise oder nach einem an sich bekannten Verfahren erhaltene Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben - in Gegenwart von Alkanol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):

worin R¹ eine -CH&sub2;-COOR-Gruppe - in der R die oben angegebene Bedeutung hat - oder eine Gruppe der Formel (IX):

bedeutet,

beim Siedepunkt der Reaktionsmischung kondensiert, während das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser - falls gewünscht - durch Zusatz eines Lösungsmittels kontinuierlich aus der Reaktionsmischung durch eine binäre oder ternäre azeotrope Destillation entfernt wird, und das durch die Kondensation erhaltene Salz der allgemeinen Formel (IV):

- worin X, Y, R² und Me die oben angegebene Bedeutung haben, durch Kühlen der Mischung aus der Reaktionsmischung isoliert und trocknet und / oder

das so oder nach einem anderen Verfahren erhaltene Salz der allgemeinen Formel IV - in der X, Y und Me die oben angegebene Bedeutung haben - mit einem reaktionsfähigen Trifluormethan-sulfonsäure derivat der Formel (V):

F&sub3;C-SO&sub2;OH (V)

vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, umsetzt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Methanol durchführt, das am Ende der Reaktion abdestilliert wird, indem man der Reaktionsmischung ein Lösungsmittel zusetzt, das mit Wasser eine binäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet, und das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.

3.) Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das überschüssige Alkalihydroxid durch Behandlung der Reaktionsmischung mit Essig- oder Propionsäure abtrennt.

4.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man der Reaktionsmischung Ester niederer Carbonsäuren oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylcarbonat, Alkyl-acetate, Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, zusetzt und dar Wasser in Form von binären Mischungen entfernt.

5.) Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Ethanol durchführt und das gebildete Wasser aus der Reaktionsmischung mittels einer binären azeotropen Destillation entfernt.

6.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Ethanol durchführt und am Ende der Reaktion ein Lösungsmittel zusetzt, das mit Wasser und Ethanol eine ternäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet, und danach das Wasser mittels azeotroper Destillation entfernt.

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich zu dem Ethanol als Lösungsmittel Ethylacetat, Benzol oder Butylacetat verwendet.

8.) Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

worin

X Wasserstoff oder -OH,

Y Wasserstoff, -OH oder Methyl und

bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man das kondensierte Salz der allgemeinen Formel (IV):

worin

X, Y und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Me Natrium oder Kalium ist,

mit einem reaktiven Derivat der Trifluormethan-sulfonsäure der Formel (V):

F&sub3;C-SO&sub2;OH (V)

vorzugsweise seinem Chlorid, umsetzt.

9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem kondensierten Salz und dem Trifluormethansulfonsäurechlorid bei einer Temperatur von 0-5ºC durchführt.

10.) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):

worin

X Wasserstoff oder OH

Y Wasserstoff, -OH oder Methyl und

R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine Gruppe der Formel (XI):

bedeuten.