DE69014852T2 - Phenylglycinderivate. - Google Patents
Phenylglycinderivate.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue wertvolle Zwischenprodukte, die sich für die Acylierung von 6-Amino-penicillansäuren und 7- Cephalosporansäure bei der Produktion von pharmazeutischen Kompositionen eignen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte und ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der bekannten Dane-salze.
- Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- worin
- A Wasserstoff, Me oder -SO&sub2;CF&sub3; bedeutet,
- - wobei Me Kalium oder Natrium ist - und
- R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine Gruppe der Formel (XI):
- bedeutet,
- aus einem Aminosäuresalz der allgemeinen Formel (II):
- worin Me die oben angegebene Bedeutung hat,
- wonach das Phenylglycin der Formel (VII):
- in Gegenwart von Alkanol durch Umsetzung mit 1,05 - 1,3 Mol Alkalihydroxid in ein Salz übergeführt, und die so erhaltene Reaktionsmischung mit 1,06 - 1,4 Moläquivalenten - auf das Phenylglycin bezogen - einer Säure, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 aufweist, behandelt wird, wobei das überschüssige Alkalihydroxid stärker selektiv gelöst werden kann, während das Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin Me die oben angegebene Bedeutung hat - aus der Lösung ausfällt, oder
- die Reaktionsmischung mit einer äquivalenten Menge von Alkalisalzen der Säuren, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 haben, behandelt, und das nach dem oben beschriebenen oder nach einem anderen an sich bekannten Verfahren erhaltene Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin Me die oben angegebene Bedeutung hat - in Gegenwart von einem Alkanol mit einem Keton der allgemeinen Formel (VIII):
- worin R¹ eine -CH&sub2;-COOR-Gruppe - in der R die oben angegebene Bedeutung hat - oder eine Gruppe der Formel (IX):
- bedeutet,
- beim Siedepunkt der Reaktionsmischung kondensiert wird, während das gebildete Wasser kontinuierlich - falls gewünscht - bei gleichzeitigem Zusatz eines Lösungsmittels - aus der Reaktionsmischung durch eine binäre oder ternäre azeotrope Destillation entfernt wird, und das durch die Kondensation erhaltene Salz der allgemeinen Formel (IV):
- - worin R² und Me die oben angegebene Bedeutung haben - durch Kühlen der Mischung aus der Reaktionsmischung in kristalliner Form isoliert werden kann.
- Gemäß Erfindung kann ein Salz der allgemeinen Formel IV - in der R² und Me die oben angegebene Bedeutung haben - mit einem reaktionsfähigen Trifluormethan-sulfonsäure-derivat der Formel (V):
- vorzugsweise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, umgesetzt werden.
- Diese Verfahren können gemäß Erfindung gemeinsam oder einzeln angewandt werden.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
- worin
- R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine Gruppe der Formel (XI):
- bedeutet.
- Diese Verbindungen können aus Zwischenprodukten hergestellt werden, die in an sich bekannter Weise produziert worden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch analoge Verfahren, in deren Verlauf die bekannten Zwischenprodukte, die zu neuen Verbindungen führen, nach an sich bekannten Methoden hergestellt worden sind.
- Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Analogieverfahren zur Herstellung neuer Verbindungen.
- Es ist bekannt, daß einige der mit D-2-Phenylglycin acylierten β- Lactame wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe darstellen. Die mit D-2- Phenylglycin acylierte 6-Aminopenicillansäure ist Ampicillin, und die mit der oben angegebenen Aminosäure acylierte 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure ist auch als halb-synthetisches Antibiotikum: das Cefalexin, bekannt.
- Diese und ähnliche synthetische Antibiotika lassen sich vorteilhaft aus D-2-Phenylglycin herstellen, indem ein Kaliumsalz des N-(1-Methyl- 2-methoxy-carbonyl-vinyl)-D-2-phenylglycins oder das Kaliumsalz des N- (1-Methyl-2-ethoxy-carbonyl-vinyl)-D-2-phenylglycins gebildet und aus dieser Verbindung ein gemischtes Anhydrid hergestellt wird, das dann mit einem entsprechenden β-Lactam ohne Isolierung umgesetzt wird.
- Das aus D-2-Phenylglycin erhaltene Enamin-salz wurde erstmalig von Elizabeth Dane et al. [Chem. Ber. 98. 789-796 (1965)] hergestellt. Nach diesem Verfahren wird das D-2-Phenylglycin mit dem Ethylester der Acetessigsäure und mit Kaliumhydroxid zum Sieden erhitzt und das beim Abkühlen ausgeschiedene Produkt aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 81,5%. Das so erhaltene Produkt enthält 1/2 Mol Kristallwasser, das vor der Weiterverarbeitung entfernt werden muß. Nach der CS Patentanmeldung Nr. 147 194 wird die oben angegebene Reaktion in Ethanol durchgeführt. Ausbeute: 75%.
- Die nach den oben angegebenen Verfahren erhaltenen Produkte können nach den Verfahren der HU-PS 155 099 oder der DE-PS 3 012 669 weiter aufgearbeitet werden.
- Es ist auch bekannt, daß die acylierten Derivate der 6-Amino- penicillansäure und der 7-Amino-cephalosporansäure in der Therapie als Antibiotika mit breitem Spektrum verwendet werden können. Ein bevorzugter Vertreter dieser Verbindungen ist die D-[(-)-α-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure (weiter unten als Amoxicillin bezeichnet).
- Die Kriterien, denen Amoxicillin entsprechen muß, sind auf Seiten 3-4 der British Pharmacopoea 1973 angegeben. Ein wichtiges Kriterium ist die optische Drehung des Produktes, die nach der Pharmacopoea als: [α]20D = (+290º)-(+310º) (c = 0,2 Gew.%/Vol. Wasser) beträgt. Amoxicillin kann aus 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz und aus einem Derivat des p- Hydroxyphenylglycins gemäß GB-PS 978 178 hergestellt werden. Nach der GB-PS 1 339 605 wird die 6-Aminopenicillansäure in Form ihres silylierten Derivats verwendet und die Silylgruppe nach der Reaktion entfernt. Nach der US-PS 3 674 776 wird das p-Hydroxyphenylglycin-derivat, das eine geschützte Aminogruppe enthält, mit 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz umgesetzt.
- Nach diesen Patentschriften werden die gemischten Anhydride der β- Ketoester, die bei der Kondensation der Alkylester der Acetessigsäure gebildet werden, als bevorzugt gegenüber den reaktionsfähigen Derivaten, die an der Aminogruppe gebildet werden, angesehen. Die Herstellung dieser Verbindungen kann durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylglycin mit einem Alkalihydroxid, Abtrennung des gebildeten Akalisalzes durch Umsetzung mit einem Alkylester der Acetessigsäure und Überführung des Enamins in ein gemischtes Anhydrid, vorzugsweise mit Chlorameisensäureestern, durchgeführt werden. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Reinheit des aus einem gemischten Anhydrid - wie diesem - erhaltenen Amoxicillins nicht den Anforderungen der Pharmacopoea entspricht. Die optische Drehung des nach den Beispielen der US-PS 3 674 776 hergestellten Amoxicillins beträgt nur [α]20D = +246,5º (c = 0,1 % in Wasser). Der Reinheitsgrad des Amoxicillins des Beispiels 1 der GB-PS 1 339 605 beträgt 80 Gew.%.
- Es ist ferner bekannt, daß das Dane-salz auch aus p-Hydroxyphenylglycin in Methanol, beim Siedepunkt der Reaktionsmischung, unter Verwendung eines Esters der Acetessigsäure, Ersatz der Mischung durch Toluol, nach Beendigung der Reaktion und Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Toluol, hergestellt worden ist. Dieses Toluolverfahren kann jedoch nicht in industriellem Maßstab reproduziert werden, da die Mischung - mit zunehmender Menge - immer mehr nicht umgesetzte Alkalisalze der Aminosäure enthält und nicht mehr filtriert werden kann.
- Um diese Probleme partiell zu eliminieren, ist vorgeschlagen worden, dem System bei der Herstellung der Dane-salze eine Lauge zuzusetzen (HU-PS 182 519) oder Isopropanol als Alkanol zu verwenden (HU-PS 186 143) und einen engen Temperaturbereich (65 - 70ºC) aufrecht zu erhalten.
- Bei höherer Temperatur als der angegebenen, findet eine Umesterung statt. Die oben angegebenen Verfahren führten jedoch nicht zu der erhofften Verbesserung beim Arbeiten in industriellem Maßstab.
- In jeder weiteren Stufe wurde das gemischte Anhydrid mit einem Chlorameisensäureester gebildet, der ein Acylierungsmittel darstellte.
- Die aus dem Dane-salz und Chlorameisensäureester gebildeten gemischten Anhydride eignen sich gut für die chemische Synthese von Peptiden, deren Herstellung aber nicht unproblematisch ist. Sie können so nur bei sehr niedrigen Temperaturen (etwa -20ºC) hergestellt werden, und wenn die sehr toxischen Chlorameisensäureester in industriellem Maßstab angewandt werden, muß sehr vorsichtig gearbeitet werden, und die Kosten sind hoch.
- Die neuen Triflate der allgemeinen Formel (VI) der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die sich relativ leicht herstellen und gut feststellen lassen, und die sich für die Eliminierung der oben angegebenen Probleme eignen.
- In der 1. Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann das Phenylglycin der Formel (VII), vorzugsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxid, in Gegenwart von Methanol oder Ethanol umgesetzt werden.
- Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise mit Essigsäure oder Propionsäure behandelt, wodurch das überschüssige Alkalihydroxid abgetrennt wird.
- Es wurde gefunden, daß das Verfahren der Erfindung es erstmalig ermöglicht, das Phenylglycin-salz frei von Restlauge herzustellen, mit der Folge, daß sowohl das Salz als auch später die Dane-salze stabilisiert werden können. Dieses Verfahren basiert auf der Erkenntnis, daß durch Zusatz einer Säure mit einem geeigneten pK-Wert der kontaminierende Laugenüberschuß selektiv von dem Aminsalz abgetrennt werden kann, das in kristalliner Form ausfällt (der Säurezusatz kann nicht umgangen werden, wenn das Aminsalz in einer geeigneten Ausbeute hergestellt werden muß).
- Im Verlauf des Verfahrens der Erfindung werden etwa 10% mehr Säure eingesetzt, als zum Binden der überschüssigen Lauge notwendig wäre. Dies beruht auf der Erkenntnis, daß die Kondensationsreaktion durch die Anwesenheit einer katalytischen Säuremenge katalysiert wird.
- Bei Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung ist zunächst nicht ein Dane-salz mit einem Acetessigsäureester, sondern mit Butyrolacton hergestellt worden. Dieses Produkt kann in ähnlicher Weise wie das klassische, mit einem Acetessigsäureester erhaltene, Dane-salz verwendet werden. Die Herstellung und Verwendung ist gerechtfertigt, wenn das Butyrolacton aus irgendeinem Grunde leichter zugänglich oder billiger als Acetoacetat ist.
- Die β-Ketoverbindung der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise in einem Überschuß von etwa 30 Gew.% eingesetzt.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers, das bei beiden Methoden zur Herstellung des Dane-salz gebildet wird.
- Es wurde gefunden, daß die Dane-salze mit 1/2 Mol Wasser kristallisieren, was bislang in der Literatur nicht erwähnt worden ist. Daher konnte die spätere Bildung der gemischten Anhydride nur unter großen Schwierigkeiten durchgeführt werden.
- Es wurde gefunden, daß das während der Kondensationsreaktion gebildete Wasser auch als Kristallwasser erscheint. Es gibt verschiedene Methoden, das Wasser zu entfernen, was von dem Lösungsmittel abhängt, das für den Reaktionsablauf unter Berücksichtigung ökonomischer und anderer Gesichtspunkte, verwendet wird.
- Gemäß Erfindung kann die Reaktion in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden, das am Ende der Reaktion abdestilliert wird, indem der Reaktionsmischung ein Lösungsmittel zugesetzt wird, das mit Wasser eine binäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet, und das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung werden der Reaktionsmischung Ester niederer Carbonsäuren oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylcarbonat, Alkylacetate, Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, zugesetzt und das Wasser in Form einer mit diesen Lösungsmitteln gebildeten binären Mischung entfernt.
- Wird die Reaktion in Gegenwart von Ethanol durchgeführt, dann kann das während der Reaktion gebildete Wasser aus der Reaktionsmischung durch azeotrope Destillation entfernt werden. Wenn das Ethanol teuer ist, kann es wirtschaftlicher sein, die Kondensationsreaktion in Gegenwart von Ethanol durchzuführen, und am Ende der Reaktion ein Lösungsmittel zuzusetzen, das mit Wasser und Ethanol eine ternäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet. Dann wird das Wasser durch eine ternäre azeotrope Destillation entfernt. Einige Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ester etc..
- Zur Herstellung der Triflate kann vorzugsweise in der Weise vorgegangen werden, daß der feuchte Filterkuchen oder daß das getrocknete Danesalz in Acetonitril oder Nitromethan suspendiert wird und bei einer Temperatur von 0ºC mit Trifluormethan-sulfonsäurechlorid, das in kleinen Portionen zugegeben wird, ohne Verwendung von irgendeinem Säurebinder (vgl. DE-PS 2 613 172, wonach die Reaktion bei -20 bis -30ºC in Gegenwart von N-Methylmorpholin durchgeführt wird) umgesetzt wird. Das erhaltene gemischte Anhydrid ist in dem angewandten Lösungsmittel gut löslich und kann durch Filtration von dem in der Reaktion gebildeten Alkalichlorid abgetrennt werden. Die so erhaltene Lösung kann unmittelbar für eine weitere Reaktion verwendet werden, und der Wirkstoffgehalt beträgt bis zu 90 Gew %, gemäß HPLC Analyse.
- Die Acetonitril-Lösung kann mit Ether oder Dichlormethan verdünnt, und das Anhydrid kann in fester Form isoliert werden.
- Wenn Enamine homogener Zusammensetzung hergestellt und Umesterungen vermieden werden sollen, ist es zweckmäßig, solche Alkohole zu verwenden, die die Acetessigsäure verestern.
- Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert nicht aber hierauf beschränkt werden.
- 18 g Natriumhydroxid löst man in 600 ml Ethanol und fügt 67 g D(-)- Phenylgycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC wird eine klare Lösung erhalten. Sodann gibt man 2 ml Essigsäure und 75 g Essigsäureethylester zu, erhitzt die Mischung 1,5 Stdn. unter Rückfluß und destilliert eine 330 ml Fraktion ab. Die erhaltene Suspension kühlt man auf -5ºC, filtriert die Kristalle ab und trocknet sie bei 60ºC. Es werden 126,8 g Natrium-D-N-(2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-phenyl-acetat erhalten. Wirkstoff: 98,2 %.
- [α]20D = -84,5º (c = 1, n HCl)
- Die Qualität des Produktes (Lagerung bei Raumtemperatur) ist nach 30 Tagen unverändert.
- Zu 600 ml Ethanol gibt man 40 g Natriumacetat und 67 g D(-)- Phenylglycin zu. Die Reaktionsmischung erhitzt man 2 Stdn. zum Sieden, fügt dann 75 g Acetessigsäureetylester zu und erhitzt die Mischung 1,5 Stdn. unter Rückfluß. Es wird eine 33 ml Fraktion abdestilliert und der Rückstand auf -5ºC gekühlt. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum bei 60ºC. Es werden 124,5 g Natrium-D-N- (2-ethoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-amino-phenyl-acetat erhalten. Wirkstoff: 98,2 %
- [α]20D = -84,5º (c = 2, n HCl)
- a.) In 600 ml Methylalkohol löst man 28,5 g Kaliumhydroxid, gibt danach zu der erhaltenen Lösung 75 g D(-)α-Phenylglycin und rührt die Mischung 15 Min. bei 60ºC bis sie in eine Lösung übergegangen ist. Die Lösung mischt man mit 75 g Acetessigsäuremethylester und erhitzt sie 2 Stdn. unter Rückfluß. Danach stellt man den pH-Wert durch Zusatz von Essigsäure auf neutral ein und destilliert bei Atmosphärendruck 400 ml Methylalkohol ab. Die Destillation wird so durchgeführt, daß die abdestillierte Fraktion kontinuierlich durch die gleiche Volumenmenge Toluol ersetzt wird, bis die Innentemperatur 110ºC erreicht. Danach wird die erhaltene Suspension auf 20ºC gekühlt, die Kristalle werden abfiltirert, mit Toluol gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet. Es werden 130 - 132 g Kalium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methyl-vinyl)-α-aminophenyl-acetat erhalten. (D-Phenylglycin-Dane-salz).
- Analyse: C H N
- berechnet: 54,35 4,88 4,88
- gefunden: 54,31 4,86 4,90
- Der pH-Wert einer 5 %igen wässrigen Lösung ist neutral.
- b.) 28,7 g des D(-)-Phenylglycin-Dane-salz suspendiert man in 150 ml Acetonitril und fügt bei 0ºC 17 g Trifluormethan-sulfonsäurechlorid tropfenweise zu. Nach Beendigung des Zusatzes rührt man die Reaktionsmischung 30 Min. bei 0ºC und läßt sie danach auf eine Temperatur von 20ºC steigen. Dann wird sie filtriert, und die erhaltene Acetonitrillösung (Wirkstoffgehalt: 95 %, HPLC) wird in der Peptidreaktion verwendet.
- a.) In 600 ml Methylalkohol löst man 28,5 g Kaliumhydroxid, und fügt dann 75 g D(-)-α-Phenylglycin zu. Nach 15 Min. Rühren bei 60ºC gibt man 85 g α-Acetyl-γ-butyrolacton zu, erhitzt die Mischung 90 Min. zum Sieden und stellt den pH-Wert mit Essigsäure auf neutral ein. Man destilliert 200 ml Methylalkohol ab und kühlt den Rückstand auf 0ºC. Die erhaltene Suspension filtriert man, wäscht die Kristalle mit kaltem Methylalkohol und trocknet sie im Vakuum. Es werden 134 g Kalium-N-[2-(2-oxo-4,5- dihydrofuran-3-en)-ethyl]-α-amino-phenyl-acetat erhalten.
- Analyse: C H N
- berechnet: 56,19 4,68 4,68
- gefunden: 56,01 4,71 4,66
- b.) Von dem oben erhaltenen Salz suspendiert man 30 g in 150 ml Acetonitril und fügt bei 0ºC 17 g Trifluormethan-sulfonsäurechlorid tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung rührt man bei dieser Temperatur 30 Min. und läßt dann die Temperatur auf 20ºC steigen. Nach der Filtration wird die Acetonitrillösung, die ein gemischtes Anhydrid enthält (Wirkstoff: 90 %), sofort für die Peptidreaktion verwendet.
Claims (10)
1.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I):
worin
A Wasserstoff, Me oder -SO&sub2;CF&sub3; bedeutet,
- wobei Me Kalium oder Natrium ist--
R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist
- oder eine Gruppe der Formel (XI):
bedeutet,
aus einem Aminosäuresalz der allgemeinen Formel (II):
worin Me die oben angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Phenylglycin der Formel (VII):
in Gegenwart von Alkanol durch Umsetzen mit 1,05-1,3 Mol
Alkalihydroxid in ein Salz überführt, und die so erhaltene Mischung mit
1,06-1,4 Moläquivalenten - auf das Phenylglycin bezogen - einer
Säure, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 hat, behandelt, wobei das
überschüssige Alkalihydroxid selektiv gelöst wird, während das
Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin Me die oben
angegebene Bedeutung hat - aus der Lösung ausfällt, oder
die Reaktion mit einer äquivalenten Menge von Alkalisalzen von
Säuren, die einen pH-Wert von mehr als 4,3 haben, durchführt und das
auf diese Weise oder nach einem an sich bekannten Verfahren
erhaltene Aminosäuresalz der allgemeinen Formel II - worin Me die oben
angegebene Bedeutung hat - in Gegenwart von Alkanol mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
worin R¹ eine -CH&sub2;-COOR-Gruppe - in der R die oben angegebene
Bedeutung hat - oder eine Gruppe der Formel (IX):
bedeutet,
beim Siedepunkt der Reaktionsmischung kondensiert, während das in
der Reaktion gebildete Wasser, gelegentlich durch Zusatz eines
Lösungsmittels, kontinuierlich aus der Reaktionsmischung mittels
einer binären oder ternären azeotropen Destillation entfernt wird,
und das durch die Kondensation erhaltene Salz der allgemeinen
Formel (IV):
worin R² und Me die oben angegebene Bedeutung haben, in
kristalliner Form aus der Reaktionsmischung durch Kühlen der Mischung und
Trocknen isoliert, und / oder
das so oder nach einem anderen Verfahren erhaltene Salz der
allgemeinen Formel IV - in der R² und Me die oben angegebene Bedeutung
haben - mit einem reaktiven Trifluormethan-sulfonsäurederivat der
Formel (V):
vorzugsweise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels,
umsetzt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das
überschüssige Alkalihydroxid durch Behandlung der Reaktionsmischung
mit Essig- oder Propionsäure, abtrennt.
3.) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Methylalkohol
durchführt, den man zur Vervollständigung der Reaktion abdestilliert,
indem man der Reaktionsmischung ein Lösungsmittel zusetzt, das mit
Wasser eine binäre Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet, und
das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.
4.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man niedere
Ester oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise
Diethylcarbonat, Alkyl-acetate, Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, der
Reaktionsmischung zusetzt und das Wasser in Form einer binären
Mischung entfernt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Kondensation in Gegenwart von Ethylalkohol durchführt und das
gebildete Wasser aus der Reaktionsmischung mittels einer binären
azeotropen Destillation entfernt.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Kondensation in Gegenwart von Ethylalkohol durchführt und am
Ende der Reaktion ein Lösungsmittel zusetzt, das mit Wasser und
Ethylalkohol eine Mischung mit einem Minimumsiedepunkt bildet, und
das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.
7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
zusätzlich zu dem Ethylalkohol als Lösungsmittel Ethylacetat, Benzol oder
Butylacetat verwendet.
8.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(VI):
worin
R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine
Gruppe der Formel (XI):
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man das kondensierte Salz der
allgemeinen Formel (IV):
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Me Natrium oder Kalium ist,
mit einem reaktiven Trifluormethan-sulfonsäurederivat der Formel
(V):
vorzugsweise seinem Chlorid, umsetzt.
9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Reaktion zwischen dem kondensierten Salz und dem
Trifluormethansulfonsäurechlorid bei einer Temperatur von 0-5ºC durchführt.
10.) Neue Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
worin
R² eine =CH-COOR-Gruppe - in der R ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist - oder eine
Gruppe der Formel (XI):
bedeutet.
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