DE1932498C

DE1932498C - Verfahren zur Herstellung der Threoisomeren von 2-(alpha-Carboxy-alpha-tritylamino-methyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-U-thiazin^-carbonsäure-gamma-lactamen

Info

Publication number: DE1932498C
Authority: DE
Inventors: Jacques Bondy; Heymes Rene Romainville; Martel (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-01-13

Description

I 932 498

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Threo-isomeren von 2-iii-Carhoxy-u-trilylaminometh>l)-.vaniinoniethyl-2,3-dihydro-l,3-ihiazin-4-carhonsäure-;.-laetamen der allgemeinen Formel

wird dann mit einem Oxalsäurealkyl- oder -aralkylester kondensiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen l'orniel

COO CII, -CJI.,

- Nil CH

IK)OC

HN

HO

C)=--- N-R₁

O=J N --R₁

in der R₁ ein Wassersioffatom oder einen gegebenenfa11 ^ substituierten Alkyl- oder Arylrest darstellt.

Diese neuen Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung der antibiotisch wirksamen, racemischen oder optisch aktiven Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel

H H

durch Hydrogenolyse in das entsprechende 4-Carboxyderivat der allgemeinen Formel

HO

~T

COOH

i.

-N-R₁

übergeführt.

Diese Verbindung wird einer Aminomethylierung nach Mannich unterworfen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

O=* N-R,

in de; R₂ einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest und R, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder einen Arylrest darstellen. Diese Endprodukte sind in der offengelegten holländischen Patentanmeldung Nr. 68-00751 beschrieben.

Gemäß dieser Patentanmeldung stellt man sie durch Halbsynthese dar, d. h. ausgehend von Produkten, bei denen ein Molckülteil bereits vorgebildet ist.

Die Erfindung ermöglicht nun auf dem Wege einer Totalsynthese die Herstellung der Threo-isomeren der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I₁ die durch Abspaltung des Tritylrestes und Acylierung der dabei entstandenen primären Aminfunktion in die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel Γ überführt werden können.

Die Threo-isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß tnan die entsprechenden Erythro-isomeren mit einem alkalischen Mittel behandelt.

Als alkalisches Mittel kommt z. B. ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder J.ithiumhydroxyd, in einem Alknnol, wie Methanol oder Äthanol, in Frage.

Die als Ausgnngsstoffc benötigten Erythro-iso-Hicren der allgemeinen Formel I werden auf folgende Weise hergestellt:

Eine Aminosäure der allgemeinen Formel

erhalten wird, in der R' und R" Alkyl- oder Aralkylresle darstellen oder zusammen den Rest eines Heterocyclus bilden. In dieser Verbindung wird die substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel

,R'

•N

R"

durch eine Thioacylgruppc ersetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂SAc

HO-/
O=L N-R,

R₁HN — CH, — CH₁ — COOH

II

wird mit Benzylalkohol in Gegenwart eines sauren Mittels der allgemeinen Formel HX umgesetzt, in der X ein Halogen·, Schwefelsäure- oder Sulfonsäureamon darstellt. Das erhaltene Estersalz der allgemeinen Formel

in der Ac den Acylrest darstellt, durch saure Alkoholyse in ein Mercaptan der allgemeinen Formel

CH₂SH

Vl'

N-R₁

R₁H₁N — CH₁ - CH₁ - COO - CH₁C₆H₅ Ul

übergeführt.

Das Mercaptan wild mil einem linaminder Funnel

.-CU NlI,

VU Ct)OR

kondensiert, in der R einen niederen Alkyl- oder Aralk\ Irest darstellt und Y eine Imidogruppe oder eine Acylaminngruppe bedeutet, worin die Bezeichnung •»Acyl« für den Rest einer niedrig-organischen Carbonsäure steht. Hie so erhaltene Erylhroform des -/-Lactams der allgemeinen Formel

Y CII

ROOC

UN

VIII

»ird durch Umsetzung mit Hydrazin, durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse in das Gemisch der Threo- und Erythro-isomeren des j-Lactams der allgemeinen Formel

H,N-CH ROOC ^flN

VIII'

.10 2,.Vdihydro-1,Vihia/in^-carbonsäure-,-lactams in I7l)ccni Methanol, kühlt auf IOC, fügt 11,H ecm wäßrige 3.4normale l.ilhiumhydroxydlösung hinzu und hält 3 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt anschließend Essigsäure (ungefähr 2,5 ecm) bis zur Erzielung eines schwach sauren pll-Werles hinzu und erhitzt dann 10 Minuten in einem Bad von 60 C. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 4,72Kg der 1 hreoform des 2-(fi-Carboxy-u-tritylami'io-methyl)-5-aminomethyl-2,3-dihydro-1,VtInazin-4-carbonsäure-j-lactams.

Die Mutterlaug'; wird mit Tierkohle behandelt; man filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Methanol, welches man mit dem Filtrat vereinigt, und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ecm Äther gelöst, und man fügt i ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser hinzu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und erhält 1.673 g der Erythroform des 2-(-i-Carboxy-./-tritylaminomethyl)-5 -aminomethyl -2,3 -dihydro-1,3-thiazin-4-carbonsäure-y-lactams, die man wie oben beschrieben isomerisiert, um so weitere 0,887 -d des Derivates der Threoform zu erhalten.

Zur Reinigung der so erhaltenen 5,615 g der Threoform des 2 -;«- Carboxy - « - tritylamino - methyl)-5 - aminomethyl - 2,3 - dihydro -1,3 - thiazin - 4 - carbonsäure-/-lactams fügt man 4,4 ecm Methanol hinzu und erhitzt unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Äther, trocknet und erhält so 5,35 g (95%) Produkt, das in Form farbloser Kristalle vorliegt, die unter Zersetzung um 240"C schmelzen, während das Frythro-isomere unter Zersetzung um 220"C schmilzt.

Das Produkt ist löslich in wäßrigem Alkohol. wenig löslich in Dimethylformamid und Dimethylsuifoxyd, unlöslich in den hydrophoben organischen Lösungsmitteln.

Analyse: C₂₇H₂₅N₃SO₃ = 471,55.

Berechnet ... C 68,77. N 8,91, S 6,80. 115.35%: gefunden .... C 69, N 8,6, S 7,1, Il 5.3%

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

Stufe A

p-Toluolsulfonat des /f-Aluninbenzylestcis; III, R₁ = II und X = p-1 oluolsulfonsäureiest

übergeht. Dieses Gemisch wird mit einem Tritylie- in einer Apparatur, die mit einem Wasserab-

rungsmittel behandelt und aus dem erhaltenen Iso- scheider für die azcotrope Entfernung von in der mcrengemisch die Erythroform der Verbindung der 50 Reaktion gebildetem Wasser mit dem Lösungsmittel allgemeinen Formel versehen ist, erhitzt man die folgende Mischung

5 Stunden unter Rückfluß:

L)₃C — NH — CH Υ ^S ^ ,(-Alanin 89 g

p-ToluolsulfonsäiTii-monohydrat ... 210g

Benzylalkohol 450 ecm

Tetrachlorkohlenstoff 500 ecm

Während dieser Zeit wurden ungefähr 45 ecm Wasser abgeschieden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend durch Destillation im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; man kühlt ab und kristallisiert das gebildete Produkt aus Äther. Man stellt die Atherlösung in Eis, saugt ab, trocknet und gewinnt 350 g (entspricht einer quantitativen Ausbeute) Kristalle; F. 142°C.

Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Nobuo Y ζ u m i y a und Mitarbeitern in Nippon Kagaku Zasshi, 78, 662 (1957), beschriebenen.

C)--—N-R₁

übergeführt, das durch Einwirkung eines sauren Mittels in ein Gemisch der Threo- und Erythro-isomeren des ;-Lactams der allgemeinen Formel

H₂N

CH -γ
HOOC HN

IX

O J—N-R,

HOOC

abgetrennt.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

60

Beispiel

Man suspendiert 8,368 g der Erythroform des 2-(<i-Carboxy-fi-tritylamino-methyl)-5-aminomethyl-

932 498

Stufe D

2,3-Diox.o-p\rroliditi-l-caihonsiiiiieben/ylestei;
IV. K₁ = Il

Müh trägt 225 g kaliiim-ierl.-bulylat in ¹J(K) ecm wasserfreies Benzol ein, fügt 500 ecm Benzylalkohol hinzu, k Li ti 11 die Mischung in einem Eis-Melhanol-Biiil ab uivl gibt, ohne 30 C zu überschreiten, .151 g p-Toluolsulfonal des //-Alaninbenzylesters hinzu.

Andererseits löst man 300 g Oxalsiiurebenzylestcr in WK) ecm heiüem Benzol, läßt auf Raumlemperatu^r abkühlen und neutralisiert die schwachsaure Lösung durch Zugabe von 0,4 ecm Triäthylamin. Diese Lösung gibt man zu der oben angegebenen Mischung und hält immer im Kühlbad. Man erwärmt dann wieder auf Raumtemperatur und läßt anschließend 5 Stunden unter Rückfluß sieden.

Man verjagt das Benzol im Vakuum, fügt zuerst 2 1 Wasser, das 15 ecm Essigsäure enthält, dann 1,5 1 Isopropylüther und schließlich,110 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zum pH-Wert 1 hinzu. Man stellt unter Rühren 2'/₂ Stunden in Eis. Man saugt ah, wäscht mit Wasser, mit Isopropyläther und kristallisiert durch Auflösen in Dimethylformamid und Ausfällen mit Wasser um. Man erhält 130,5g (56%) Produkt; !·". 186 C; die Verbindung ist löslich in Alkoholen, Äther und Aceton, urlöslich in Benzol und Wasser.

Analyse: C₁₂II₁₁O₄N = 233,24.

Berechnet ... C 61,8, Il 4,76, N 6,01%;
gefunden.. . C 62, H 5,1, N 6,3%.

IR-Spektrum:

Zwei Maxima im Carbonylgeuiet 1729 cm ' und 1693 cm '.

Ab^rorption im Gebiet von assoziiertem OH/MI. Aromalisch monosubstituiert vorhanden.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

2,3-Dioxo pyrrolidin^-carbonsäurc; IV, R, = II a) Herstellung des Hydrierkatalysators

Man rührt unier Wasserstoffatmosphäre eine Suspension von 0,8 g Tierkohle in 4 ecm einer wäßrigen z%igen Palladiumchlorirllösung. Nach der Sättigung des Katalysators saugt man ihn unter Luft· ausschluß ab und spült mehrmals mit wasserfreiem Dimethylformamid.

b) Hydrierung

Man löst 9,32 g 2,3-Dioxo-pyrrolidin-4 carbonsäure-benzylester in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid und fügt den oben hergestellten Katalysator hinzu. Man setzt das Ganze unter Wasserstoffatmosphäre, rUhri und kühlt von Zeit zu Zeit, um jegliche spürbare Temperaturerhöhung zu vermeiden. Nacli 10 Minuten filtriert man vom Katalysator ab, fügt 500 ecm Isopropyläther zum Filtrat, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet.

Man erhält 4,618 g (96%) des rohen Produktes, das man so, wie es ist, für die weitere Synthese verwendet.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite ratur nicht beschrieben.

llydmclilorid des 2,3-Dioxo-4-nun pliolino-

melhyl-pyrrolidins;

V, W I R" = CH₂CII, O HI, (Ii,. R₁ = Il

Man fügt 2 Impfen I n-Salzsäure /u K) ecm «-in^-i Moipholinhydrochloridlösung, die durch Neutralisation von 8,71 g Morpholin mii konzentrierter SaI/-

Iu säure und Zugabe von 50 ecm Wasser hergestellt worden war. Man fügt 2 ecm 30%ig<:n Formaldehyd hinzu und trägt dann 2,83 g rohe 2,3-Dioxo-pyrroiidm-4-eai bonsäure ein. Die Reakticinsrnisehung wird unter Rühren 30 Stunden auf 60 bis 65 C erhitzt.

Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 2,9X6 g rohes Produkt, das direkt für die weitere Synthese brauchbar ist.

Soweit bekannt, ist dies^ Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Sture E

2,3-Dioxo-4-aceiyIthiomeihyl-pyrrolidin; VI, Ac = Acetyl und R₁ = H

In einen im Eis-Methanol-Bad gekühlten Behälter trägt man 140 ecm Wasser, 24 g Mononalriumphosphat, 60 ecm Thioessigsäure und 67,2 g Natriumbicarbonat ein, rührt 5 Minuten und fügt dann 46,8 g 2,3 - Dioxo - 4 - morpholino - methyl - pyrrol idin - hydrochlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3V2 Stunden gerührt, unter Zugabe von ein wenig Äther nach Ablauf einer halben Stunde, um den sich bildenden Schaum zu entfernen. Man säuert anschließend durch Zugabe von 80 ecm konzentrierter Salzsäure auf den pH-V'ert I an und verjagt die überschüssige Thioessigsäur" durch Eindampfen im Vakuum.

Man filtriert und bewahrt das Filtrat auf. Das abgesaugte Produkt wird mit Wasser gewaschen, dann löst man es in 150 ecm heißem Chloroform, man dekantiert das im Prodjkt enfhaltenc Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält 25 g (67%) Produkt; F. 136 C.

Das oben erhaltene Filtrat extrahiert man mit

Chloroform, trocknet die Extrakte über Natriumsulfat,

5ⁿ filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne" ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus K) ecm Äthylacctal und 10 ecm Äther gelöst. Man läßt eine Nacht lang im Kühlschrank stehen, saugi ab und erhält 2,5 g Produkt, das mit der ersten Fraktion identisch ist; Gesamtausbeute: 72,5%.

Das Produkt ist ohne weitere Reinigung für die weitere Synthese brauchbar.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe F

2-[«-terl.-Buioxycarbonyl-(i-phthalimido-methyl]-

5-aminomethyl-2,3-dihydro* 1,3-thiazin_fi 4-carbonsäure-)-lactam; VIII, R = tcrt.-Butylrest, R, = H und Y = Phlhalimidorest

Man löst 18,72g 2,3-Dioxo-4-acctylthiomethylpyrrolidin in 3(X) ecm einer 5%igcn methanolischen

p-Toluolsulfonsäurelösung und bringt 2V2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Man kühlt anschließend die Mischung wieder auf Raumtemperatur ab, kühlt dann auf -5(TC ab und setzt ihr tropfenweise 39.5 ecm einer 2n-Ammoniumacetatlösung in Methanol zu. Man fügt anschließend unter Stickstoffatmosphäre 30 g des Enamins des Phthalimido-malonaldebydsäure-tert.-butylesters hinzu und läßt unter Rühren einige Minuten bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft die Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, nimmt den Rückstand in wasserfreiem Benzol auf und erhitzt ihn 12 Stunden unter kontinuierlicher Wasserabscheidung unter Rückfluß. Man nimmt den Rückstand, der im wesentlichen aus dem Erythro-isomeren besteht, in 200 ecm Methanol auf und saugt die Kristalle ab. Man reinigt durch Verreiben mit Wasser, Methanol und Äther, Auflösen in Dimethylformamid und Zugabe von Methanol.

Man erhält 16,6 g (40%) Produkt; F. 250' C, das in Form weißer Kristalle vorliegt, löslich in einem Methanol-Chloroform-Gemisch, wenig löslich in reinem Methanol, unlöslich in Benzol und Äther.

Analyse: C₂₀M₂₁O₅N₃S = 415.47.

Berechnet ... C 57,8, H 5,10. N 10,11, S 7.72%; gefunden C 57,7, M 5.4. N 9,9, S 7,9%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe Ci

Mydrochlorid des 2-[.i-tert.-Butoxycarbonyl-./-aminomethyn-S-aminomethyl^J-dihydro-

l.3-thiazin-4-carbonsäure--lactams;
VIII'(Mydrochlorid). R = tcrt.-Butylrest, R₁ = M

Man trägt 16.6 g 2-(-ι - tert. - Butoxycarbonyl- o- phthalimidomethyl)-5-aminomethyl-2,.3-dihydrol.i-thia/in-4-carbonsäure-;-lactani in 32 ecm Di- 4" melhylformamid ein. fügt dann sehr langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 22 ecm einer 2m-llydra/inhydratlösung in Dimethylformamid hin/u und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man lügt anschließend im Abstand von 30 Minuten 44 ecm I η-Salzsäure hin/u, rührt 30 Minuten, stellt dann in Eis und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum /ur 'trockne eingedampft, und der Rückstand, gelöst in 30 ecm Wasser, wird mit Tierkohle behandelt. Man nitriert, dampft /ur I rockne ein und kristallisiert ^⁰ das erhaltene Produkt aus Methanol. Man wäscht mil Äther und erhält 12.5 g (97%) Produkt, das aus einem Ihreo- und Erythroisomerengemisch besteht und ohne weitere Reinigung für die weitete Synthese brauchbar ist.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe M

2-iv-Carboxy-/i-tritylarnino-rnethyl)-5-aminoniethyl- fto 2.3-dihydro-1.3-thiazin-4-carbonsäurc-;-lactam

I. 2-('/-Carboxy-i-amino-methyl|-5-aminomethyl-2.3-dihydro-l.3-lhiazin-4-carbonsäure---laclam:

IX. R₁ = M _h5

Man trägt 12.,XXg des Ihreo- und Erythroisomeren-.-¹· des I Iwlrochlorids des -Lactams der 2-(i/-tert.-But oxycarbonyl-K-amino-methyl)-5-am inomethyl-2.3-dihydro-1,3-lhia/in -4-carbonsäure in 320 ecm Nitromethan ein. das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist und mit einer Lis-Mcthanol-Mischung gekühlt wird. Man leitet einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs 50 Minuten in die gebildete Suspension ein und verjagt dann den Chlorwasserstoff im Vakuum.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

2. 2-('t-Carboxy-'i-tritylamino-methyl)-5-aminomelhyl-2.3-dihydro-l,3-thiazin-4-carbonsäure-;-lactam; IX'. R₁ = M

Man setzt die oben erhaltene Mischung unter Stickstoffatmosphärc, kühlt in einem Eiswasserbad und gibt 28 ecm Triäthylamin und 24 g Tritylchlorid in 80 ecm Methylenchlorivl zu. Man läßt bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Nacht stehen und dampft im Vakuum zur trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 2(K) ecm Methanol und 200 ecm Methylenchlorid und fügt 16 ecm Essigsäure hinzu. Man engt auf das halbe Volumen ein. rührt ', Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab. trocknet und erhält 7.161 g (38%) trityiiertes Produkt der praktisch reinen Threoform.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

.3. Isolierung des Lrythro-isomeren

Man behandelt die oben erhaltene Mutterlauge mit Tierkohle, filtriert und dampft auf dem Wasserbad unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst das rückständige öl in 2(X) ecm Äther, fügt tropfenweist 20 ecm Wasser hinzu und rührt unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man saug: ah. wäscht mit Äther, dann mit Wasser und erhäl 8,368 g trityiiertes Produkt der Erythroform. die eir wenig Threo-isomeres enthält.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite ratur nicht beschrieben.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung der threo-isomerei von 2-('i-Carbox>-'i-trilylamino-methyll-5-amino metin I - 2.3 - dihydro - 1.3 - thia/in - 4 - carbonsäure !-lactamen der allgemeinen Formel

ICJU)₃C- NH CM · HOOC ^MN

in der R₁ ein Wassersloffatom oder einen gegebt nenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrcsl dai stellt, dadurch gekennzeichnet, da man die entsprechenden Eryihro-isomercn m einem alkalischen Mittel behandelt.