EP0000741B1 - Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel - Google Patents

Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel Download PDF

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EP0000741B1
EP0000741B1 EP78100523A EP78100523A EP0000741B1 EP 0000741 B1 EP0000741 B1 EP 0000741B1 EP 78100523 A EP78100523 A EP 78100523A EP 78100523 A EP78100523 A EP 78100523A EP 0000741 B1 EP0000741 B1 EP 0000741B1
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ace
carbon atoms
general formula
group
compounds
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Hans-Dieter Dr. Dell
Haireddin Dr. Jacobi
Wolfgang Dr. Opitz
Günter Schöllnhammer
Dieter Dr. Vollbrecht
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Troponwerke GmbH
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    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Definitions

  • the present invention relates to new indolacetoxyacetylamino acid derivatives, processes for their preparation and their use in medicaments, in particular in anti-inflammatories and anti-inflammatory drugs.
  • physiologically compatible addition salts can be formed with organic and inorganic bases.
  • salts are preferably sodium salts, potassium, magnesium, ammonium, methylammonium, dimethylammonium salts or the 2-hydroxy, ethyl ammonium salt.
  • addition salts which are physiologically compatible can also be formed with acids.
  • salts are halides, preferably chlorides, sulfates, citrates, tartrates, maleinates and sulfonates.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention have a more advantageous activity than the indomethacinserine derivatives of DOS 2 413 125 known from the prior art, as can be seen from the following table.
  • the active substances were administered orally to rats half an hour before the kaolin application (dose: see columns 2 and 4).
  • dose see columns 2 and 4
  • the inhibition was determined 4 hours after the edema challenge to control groups (see columns 3 and 5).
  • the serine derivative according to the invention was compared with the known serine derivative of indomethacin by determining DE 50 in each case. This shows that the serine derivative according to the invention has a DE 50 of 2.14 mg / kg body weight in rats after oral administration and a DE 50 of 2.17 mg / kg body weight in subcutaneous administration. The corresponding DE so values of the serine derivative of indomethacin were in any case over 100 mg / kg body weight.
  • reaction sequence of variant a) can be represented by the following formula:
  • chloroformic acid esters of the general formula (11) which can be used as starting compounds are known and the ACE-OH used as starting compound is also known (DOS 2 234 651).
  • the mixed anhydrides of the general formula (111) formed as an intermediate are new, but cannot be identified, since - like the majority of the mixed anhydrides known in the literature - they decompose during processing (cf.Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, volume 15/2, page 17, 3rd paragraph).
  • diluents inert organic solvents are suitable as diluents, in particular those which are polar aprotic. Examples include: tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide.
  • the reaction is conveniently carried out in the presence of acid binders.
  • acid binders All customary agents which are able to bind the hydrogen chloride released can be used as the acid binder. These preferably include alkali metal hydroxides and carbonates or organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • reaction temperatures are expediently below 0 ° C., since otherwise racemizations occur; they can be varied within a certain range.
  • temperatures between 0 to -25 ° C, preferably between -10 and -20 ° C.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure.
  • the reaction time is between 6 and 24 hours, preferably 14 to 20 hours.
  • Working up is preferably carried out by evaporation in vacuo, taking up in one of the customary organic solvents, neutral washing, optionally cleaning on silica gel and recrystallization.
  • reaction scheme If an activated ester of the general formula (V) is used for the reaction instead of a mixed anhydride of ACE-OH, the reaction of variant b) can be represented by the following reaction scheme:
  • the compounds of the general formula (V) used as reactants are not yet known, but can be prepared in a manner known per se by reacting 1 mol of ACE-OH and 1 mol of the correspondingly substituted phenol in a polar aprotic organic solvent, e.g. Tetrahydrofuran, in the presence of 1 mole of a carbodiimide, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole can be obtained in about 1 1/2 hour reaction time at room temperature.
  • a polar aprotic organic solvent e.g. Tetrahydrofuran
  • Process (V) (I) according to the invention is advantageously carried out in the presence of diluents.
  • diluents are the organic solvents known for this reaction, preferably dimethylformamide, dioxane, pyridine or their mixtures with water.
  • addition salts of (IV) are used for reactions, the process is advantageously carried out in the presence of acid binders.
  • acid binders include: alkali metal hydroxides, carbonates or strong organic amines, preferably triethylamine.
  • the reaction temperatures can be varied within a certain range. Normally one works at 15 to 25 ° C, since the reaction times are disproportionately longer at lower temperatures, but the formation of racemates is promoted at higher temperatures. A certain racemate formation cannot be ruled out even in the reaction at room temperature.
  • the process is usually carried out at normal pressure.
  • 1 mol of the amino acid derivative (IV) is preferably used per mole of the activated ester (V).
  • Working up is expediently carried out by diluting the mixture with water, taking it up in a suitable organic solvent, neutralizing, evaporating and recrystallizing from suitable solvents.
  • the serine derivatives of the general formula (VI) used as starting compounds are known.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of diluents.
  • Polar aprotic organic solvents can be used as diluents. Examples include tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide.
  • the reaction according to the invention is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent.
  • a dehydrating agent examples include dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole in the presence of catalytic amounts of a basic catalyst, preferably sodium hydride.
  • reaction temperatures can be varied over a wide range; Usually one works between 10 and 40 ° C, preferably between 15 and 25 ° C.
  • ACE-OH 1 mol of the ACE-OH is first reacted with 1 mol of carbonyldiimidazole and 1 mol of the amino acid derivative is only added after CO 2 evolution has ended.
  • Working up is carried out in a conventional manner, preferably by evaporation in vacuo, taking up in a suitable solvent and cleaning on silica gel.
  • the amino protective group R 6 is cleaved off according to the methods known from the literature in peptide chemistry.
  • the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, capsules, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, solutions, ointments, gels, creams, jellies, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable Carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application takes place in the usual way, preferably orally or parenterally, locally, intramuscularly or intravenously.
  • tablets in addition to the carrier substances mentioned, can also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the auxiliaries mentioned.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 10 up to 200, especially 30 to 80 mg per dose.
  • the compound is formed in a known manner by adding trifluoroacetic acid to the compound from Example 15.
  • Example 15 analogous to Example 15 from 10.15 g ACE-OH and 5.7 g Boc-Serinethylester.
  • a suspension of 0.005 mol of phenylalanyl tyrosine methyl ester trifluoroacetate in 15 ml of absolute dimethylformamide is initially mixed with stirring at 0 ° C. with 0.005 mol of triethylamine and after 10 minutes with 0.005 mol of ACE-2,4,5-trichlorophenyl ester. After stirring for 2 hours, lastly at room temperature, 150 ml of water are added to the reaction mixture, the mixture is extracted three times with ethyl acetate and the organic phase is extracted three times with nHCl solution. The solution is then washed neutral with water, dried over Na 2 S0 4 and evaporated. After recrystallization from acetone / petroleum ether, 84% of theory of N-ACE-phenylalanyl tyrosine methyl ester of mp 131 to 132 ° C. is obtained.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in Entzündungshemmern und Antirheumatika.
  • Die Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • m und n für die Ziffern 0 oder 1 stehen,
    • X für eine -HN- oder ―OCH2-Gruppe steht,
    • R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenalkyloxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder für eine Phenyl- oder Phenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylringe gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sind oder für eine Heterocyclusmethylgruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern, in welcher 1 oder 2 Glieder durch Stickstoff ersetzt sein können und an welche gegebenenfalls ein Benzolring annelliert ist, stehen oder für den Fall, daß m und n jeweils 0 bedeuten R1 zusätzlich für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Phenalkoxycarbonylaminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil steht,
    • R4 für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzylamino oder Phenylamino steht,

    sowie ihre gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
  • Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in welcher X, m, n und R, bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, erhält, wenn man
    • a) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)acetoxyessigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel
      Figure imgb0002
      in welcher
      • R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,

      zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel (III)
      Figure imgb0003
      in welcher
      • R5 die oben angegebene Bedeutung hat,

      umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
      Figure imgb0004
      in welcher
      • m, n und R, bis R4 die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt, oder
    • b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel
      Figure imgb0005
      in welcher
      • Y für 2 bis 5 Halogenatome oder 1 bis 2 Nitrogruppen steht,

      kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt oder
    • c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
      Figure imgb0006
      in welcher
      • R4 die oben angeführte Bedeutung hat und
      • R6 für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe steht,

    umsetzt und anschließend den · Rest R6 in bekannter Weise abspaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.
  • Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Säuregruppe enthalten (R4 = OH), können mit organischen und anorganischen Basen physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.
  • Als Beispiele solcher Salze seien vorzugsweise genannt Natriumsalze-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammoniumsalze oder auch das 2-Hydroxye,thyl- ammoniumsalz.
  • Für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Aminogruppe aufweisen, können ebenfalls mit Säuren physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.
  • Als Beispiele solcher Salze seien genannt Halogenide, vorzugsweise Chloride, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleinate und Sulfonate.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine vorteilhaftere Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Indometacinserinderivate der DOS 2 413 125, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
  • In dieser Tabelle werden die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate den entsprechenden Aminosäurederivaten des Indometacins gegenübergestellt. Als pharmakologisches Testmodell zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung wurde das Kaolinödem an der Rattenpfote (vgl. KEMPER et al, Z. ges. exp. Med. 131 (1959), 407) verwendet. Hierbei zeigte es sich, daß die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate überraschenderweise eine deutlich stärkere Wirkung zeigen als die aus dem Stand der Technik bekannten Aminosäurederivate des Indometacins (vgl. DT-OS 2 413 125).
  • Die Applikation der Wirkstoffe erfolgte an Ratten oral eine halbe Stunde vor der Kaolinapplikation (Dosis: s. Spalten 2 und 4). Die Hemmung wurde 4 Stunden nach der Ödemprovokation gegenüber Kontrollgruppen bestimmt (s. Spalten 3 und 5).
    Figure imgb0007
  • Weiterhin wurde das erfindungsgemäße Serinderivat mit dem bekannten Serinderivat des Indometacins verglichen, indem jeweils die DE50 ermittelt wurde. Hierbei zeigt sich, daß das erfindungsgemäße Serinderivat bei Ratten nach oraler Applikation eine DE50 von 2,14 mg/kg Körpergewicht und bei subkutaner Applikation eine DE50 von 2,17 mg/kg Körpergewicht besitzen. Die entsprechenden DEso - Werte des Serinderivates von Indometacin lagen in jedem Fall über 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Es wurden eine weitere Anzahl von Aminosäurederivaten des Indometacins, die bisher noch nicht bekannt waren, hergestellt und in dem obengenannten Testmodell zur Bestimmung der Entzündungshemmung geprüft. Hierbei zeigte sich, daß diese Derivate nach oraler Verabreichung von 50 bzw. 100 mg-Dosen nur eine sehr geringe oder keine entzünungshemmende Wirkung besitzen, wie aus der folgenden Aufstellung ersichtlich ist.
    • Glutaminsäurederivat (178-180°C; 100 mg-kg; 3,5%);
    • Glutaminsäuredibenzylesterderivat (143-144°C; 50 mg/kg; 6,6%);
    • Tyrosinbenzylesterderivat (124-126°C; 100 mg/kg; 0,0%);
    • Phenylglycinbenzylesterderivat (148-151 °C; 100 mg/kg; 0,0%);
    • Tryptophenbenzylesterderivat (164-165°C; 100 mg/kg; 0,0%);
    • Histidinderivat (230°C/Zers.; 50 mg/kg; 10,6%);
    • N-Methylglycinderivat (165-166°C; 100 mg/kg; 21%);
    • Histindinbenzylesterderivat (218-219°C; 100 mg/kg; 0,0%);
    • (in Klammern die Angaben für Schmelzpunkt, Menge der oral verabreichten Substanz und Ödemhemmung in %).
  • Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate überraschenderweise eine deutlich bessere entzündungshemmende Wirkung, wie aus der folgenden Aufstellung ersichtlich ist.
    • N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethylester (Beispiel 19; 12,5 mg/kg; 52,8%);
    • N-ACE-Glycylalanylphenylalanylmethylester (Beispiel 20; 50 mg/kg; 42%);
    • N-ACE-Phenylalanin DE50 (Beispiel 7; 5,1 mg/kg);
    • N-ACE-Methionin (Beipiel 3; 25 mg/kg; 49,7%);
    • N-ACE-O-Methylserin DE50 (Beispiel 10; 27,9 mg/kg);
    • N-ACE-Serinmethylester DE50 (Beispiel 1; 19,7 mg/kg);
    • O-ACE-Serinethylester (Beispiel 18; 12,5 mg/kg; 49,7%);
    • O-ACE-Serinmethylester (Beispiel 16; 25 mg/kg; 51,1%).
  • Diese Testergebnisse zeigen eindeutig die überraschend vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Aminosäurederivate. Bei Kenntnis des Standes der Technik konnte nicht erwartet werden, daß die Einführung eines Aminosäureesters in die ACE-Verbindung einen so sprunghaften Wirkungsanstieg verursacht. Man hätte vielmehr erwarten müssen, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Wirkung der entsprechenden Indometacin-Aminosäurederivate vergleichbar wäre.
  • Verwendet man ACE-OH und Chlorameisensäureester als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf der Variante a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0008
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel (11) sind bekannt und die als Ausgangsverbindung verwendete ACE-OH ist ebenfalls bekannt (DOS 2 234 651).
  • Die als Zwischenprodukt gebildeten gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (111) sind neu, können aber nicht indentifiziert werden, da sie sich - wie auch der überwiegende Teil der literatur- bekannten gemischten Anhydride - bei der Aufarbeitung zersetzen (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 15/2, Seite 17, 3. Absatz).
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind weitgehend literaturbekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. u.a. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band 15/1 und 2).
  • Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage, insbesondere solche, die polar aprotisch sind. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindern. Als Säurebinder können alle üblichen Mittel verwendet werden, welche den freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden vermögen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -carbonate oder organische Basen wie Pyridin und Triethylamin.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßigerweise unterhalb von 0°C, da andernfalls Racemisierungen auftreten; sie können in einem gewissen Bereich variiert werden.
  • Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 bis -25°C, vorzugsweise zwischen -10 und -20°C.
  • Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man vorzugsweise auf 1 Mol ACE-OH, 1 Mol Chlorameisensäureester, 1 Mol des Aminosäurederivates sowie 1 Mol des Säurebinders ein.
  • Die Reaktionszeit liegt zwischen 6 und 24 Stunden, vorzugsweise bei 14 bis 20 Stunden.
  • Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in eins der üblichen organischen Lösungsmittel, Neutralwaschen, gegebenenfalls Reinigen an Kieselgel und Rekristallisation.
  • Verwendet man für die Reaktion anstelle eines gemischten Anhydrids von ACE-OH einen aktivierten Ester der allgemeinen Formel (V), so kann die Reaktion der Variante b) durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0009
  • Die als Reaktionspartner verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bisher nicht bekannt, können aber in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1 Mol ACE-OH und 1 Mol des entsprechend substituierten Phenols in einem polar aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 1 Mol eines Carbodiimids, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol in etwa 1 1/2-stündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur erhalten werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren (V) ­ (I) erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen die für diese Reaktion literatur-bekannten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin oder deren Gemische mit Wasser in Frage.
  • Soweit Additionssalze von (IV) zu Reaktionen verwendet werden, erfolgt das Verfahren zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindern. Beispielhaft seien genannt: Alkalihydroxide, -carbonate oder starke organische Amine, vorzugsweise Triethylamin.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Normalerweise arbeitet man bei 15 bis 25°C, da bei niedrigeren Temperaturen die Reaktionszeiten unverhältnismäßig verlängert werden, bei höheren Temperaturen jedoch die Racematbildung gefördert wird. Eine gewisse Racematbildung ist auch bei der Reaktion bei Raumtemperatur nicht auszuschließen./
  • Das Verfahren wird üblicherweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise pro Mol des aktivierten Esters (V) 1 Mol des Aminosäurederivates (IV) eingesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt zweckmäßigerweise durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser, Aufnehmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Neutralisieren, Eindampfen und Rekristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln.
  • Für den Fall, daß die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (VI) esterartig mit ACE-OH verknüpft werden sollen, kann die Reaktion der Variante c) durch das nachfolgende reaktionsschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0010
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Serinderivate der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel können polar aprotische organische Lösungsmittel verwendet werden. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Beispielhaft seien genannt Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in größerer Breite variiert werden; üblicherweise arbeitet man zwischen 10 und 40°C, vorzugsweise zwischen 15 und 25°C.
  • Zweckmäßigerweise bringt man zunächst 1 Mol der ACE-OH mit 1 Mol Carbonyldiimidazol zur Reaktion und fügt 1 Mol des Aminosäurederivates erst nach beendeter CO2-Entwicklung hinzu. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in ein geeignetes Lösungsmittel und Reinigen an Kieselgel. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe R6 erfolgt nach den in der Peptidchemie üblichen literaturbekannten Methoden.
  • Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt:
    • N―ACE-Serinmethylester;
    • N-ACE-Serin;
    • N-ACE-Methionin;
    • N-ACE-Tyrosin;
    • N-ACE-Tryptophan;
    • N-ACE-DL-Threonin;
    • N-ACE-Phenylalanin;
    • N-ACE-Serin-N'-methylamid;
    • N-ACE-Histidinmethylester;
    • N-ACE-Serinbenzylester;
    • O-ACE-Serinmethylester;
    • O-ACE-Serinethylester;
    • N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethylester;
    • N-ACE-Glycylalanylphenylalaninmethylester;
    • N-a-ACE-N-y-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenylalaninmethylester.
  • Als ACE sei hier und im weiteren Verlauf der Rest
    Figure imgb0011
    verstanden.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Salben, Gele, Cremes, Gallerten, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/ oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
    • Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Ole (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol); feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natrimlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, lokal, intramuskulär oder intravenös.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
  • Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Für den Fall der lokalen Anwendung kommen vorzugsweise Lösungen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Aerosole oder Gallerten mit geeigneten vorgenannten Hilfsstoffen in Betracht.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 1 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 40 mg pro Dosis bei 2- bis 3-maliger täglicher Verabreichung zur Erzielung wirksamer Ergebnisse einzusetzen, bei rektaler Applikation beträgt die Dosierung etwa 10 bis 200, insbesondere 30 bis 80 mg pro Dosis.
    • Beispiel 1 N-ACE-Serinmethylester
  • Figure imgb0012
    5 g (0,012 Mol) ACE-OH werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,8 ml (0,0131 Mol) Triethylamin versetzt, auf -10°C gekühlt und während einer halben Stunde tropfenweise mit 1,7 ml (0,0131 Mol) Chlorameisensäuren-n-butylester versetzt. Das so gebildete gemischte Anhydrid ACE―O―COO-n-C4H9 kann nicht isoliert werden, da es sich bereits bei Raumtemperatur zersetzt. Es wird - wie auch in den weiteren Beispielen - in Lösung weiterverarbeitet, indem man 2,05 g (0,0131 Mol) L-Serinmethylester, gelöst in 20 ml Dimethylformamid und weiter 1,8 ml Triethylamin bei -10°C und weiteren 12-stündigem Stehen bei -18°C wird der Ansatz bei 3 Torr und 30°C eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 2 n HCI und dann mit Wasser neutralgewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Reinigen an Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol, Eindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in 50 ml Ethanol und Zufügen von Wasser bis zur beginnenden Kristallisation werden 5,05 g ACE-Serinmethylester (=82,1% der Theorie) vom Fp. 88°C erhalten.
  • Figure imgb0013
     (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C25H25ClN2O8
    Figure imgb0014
  • In gleicher Weise können hergestellt werden:
    • Beispiel 2 N-ACE-Serin
  • Figure imgb0015
    mit L-Serin; Fp. 133°C, Ausbeute 70,8% der Theorie.
  • Figure imgb0016
     (c=0,5; Dimethylformamid).
  • Für C24H23ClN2O8
    Figure imgb0017
    • Beispiel 3 N-ACE-Methionin
  • Figure imgb0018
    Fp. 165°C, Ausbeute 70,1% der Theorie.
  • Figure imgb0019
     (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C26H27ClN2O7S
    Figure imgb0020
    • Beispiel 4 N-ACE-Tyrosin
  • Figure imgb0021
    Fp. 111 °C, Ausbeute 34,7% der Theorie.
  • [α]20 D = +7,3 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C30H27ClN2O8
    Figure imgb0022
    • Beispiel 5 N-ACE-Tryptophan
  • Figure imgb0023
    sintert bei 120 bis 150°C, Ausbeute 65,3% der Theorie.
  • Figure imgb0024
     (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C32H28ClN3O7
    Figure imgb0025
    • Beispiel 6 N―ACE-DL-Threonin
  • Figure imgb0026
    Fp. 119°C, Ausbeute 47% der Theorie.
  • Figure imgb0027
     (c=0,5; Dimethylformamid).
  • Für C25H25ClN2O8
    Figure imgb0028
    • Beispiel 7 N-ACE-Phenylalanin
  • Figure imgb0029
    Fp. 174°C, Ausbeute 57,8% der Theorie.
  • [α]20 D = +4,9 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C30H27ClN2O7
    Figure imgb0030
    • Beispiel 8 N-ACE-Alanin
  • Figure imgb0031
    Fp. 140°C, Ausbeute 48% der Theorie.
  • [a]ö =-4,6 (c=0,5; Dimethylformamid).
  • Für C24H23ClN2O7
    Figure imgb0032
    • Beispiel 9 N-ACE-Phenylglycin
  • Figure imgb0033
    Fp. 179 bis 182°C, Ausbeute 57,6% der Theorie.
  • [α]20 D = +61,8 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C29H25ClN2O7
    Figure imgb0034
    • Beispiel 10 N―ACE-DL-O-Methylserin
  • Figure imgb0035
    Fp. 96°C, Ausbeute 39% der Theorie.
  • [α]20 D= 0 (c=0,5%: Dimethylformamid).
  • Für C25H25CIN2O8
    Figure imgb0036
    • Beispiel 1 1 N__ ACE__DL-Serinmethylamid
  • Figure imgb0037
    Fp. 141°C, Ausbeute 42,3% der Theorie.
  • [α]20 D = +3,2 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C25H26CIN307
    Figure imgb0038
    • Beispiel 12 ACE-2,4,5-Trichlorphenylester
  • Figure imgb0039
    2 g (0,0048 Mol) ACE-OH und 1 g (0,0051 Mol) 2,4,5-Trichlorphenol werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 g (0,0048 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, die Lösung eingedampft und mit 20 ml Ethanol verrieben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und der Kristallbrei mit Ethanol und Petrolether gewaschen.
  • Fp. 132 bis 134°C, Ausbeute 2,3 g = 80,4% der Theorie.
  • Es handelt sich um ein Zwischenprodukt für die Herstellung der folgenden Verbindungen.
    • Beispiel 13 N__ ACE- Histidinmethylester
  • Figure imgb0040
    4,86 g (0,02 Mol) L-Histidinmethylesterdihydrochlorid und 8,3 ml (0,06 Mol) Triethylamin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei -10°C mit 5,67 g (0,02 Mol) der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung versetzt.
  • Nach mehrstündigem Rühren und Stehen bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Ethylenchlorid extrahiert. Die Ethylenchloridlösung wird mit nHCI ausgeschüttelt und mit Wasser neutralgewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform/Methanol (9:1) an Kieselgel gereinigt.
  • Fp. 119°C, Ausbeute 3,7 g = 34% der Theorie.
  • [α]20 D = +3,5 (c = 3,5; Dimethylformamid).
  • Für C28H27CIN4O7
    Figure imgb0041
    • Beispiel 14 N-ACE-Serinbenzylester
  • Figure imgb0042
    analog Beispiel 13 unter Verwendung von L-Serinbenzylester.
  • Fp. 158 bis 159°C, Ausbeute 67% der Theorie.
  • [α]20 D = 10,9 (c=0,5; Dimethylformamid).
  • Für C31H29CIN2O8
    Figure imgb0043
    • Beispiel 15 O__ ACE__N-Boc-Serinmethylester
  • Figure imgb0044
    4,15 g (0,01 Mol) ACE-OH werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,78 g (0,011 Mol) 1,1'-Carbodiimidazol) versetzt und bis zur Beendigung der C02 Entwicklung gerührt.
  • In dieser Lösung wird eine Lösung von 2,25 g (0,01 Mol) N-Bac-Serinmethylester in 10 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart katalytischer Mengen von Natriumhydrid hinzugefügt und 7 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird die Lösung bei 3 Torr eingedampft, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und an Kieselgel gereinigt. Die Verbindung ist ein Öl. Ausbeute 5,1 g (=82% der Theorie).
    • Beispiel 16 0__ ACE- Serinmethylestertrifluoracetat
  • Figure imgb0045
    Die Verbindung entsteht in bekannter Weise durch Versetzen der Verbindung aus Beispiel 15 mit Trifluoressigsäure.
  • Fp. 69 bis 70°C, Ausbeute 65% der Theorie.
  • [α]20 D = +0,8 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C25H25CIN2O8. C2HF302
    Figure imgb0046
    • Beispiel 17 O__ ACE__N-Boc-Serinethylester
  • Figure imgb0047
    analog Beispiel 15 aus 10,15 g ACE-OH und 5,7 g Boc-Serinethylester.
  • Fp. 99 bis 100°C, Ausbeute 6,2 g (Rohprodukt).
    • Beispiel 18 O__ ACE-Serinethylestertrifluoracetat
  • Figure imgb0048
    Analog Beispiel 16 aus der in Beispiel 17 beschriebenen Verbindung.
  • Fp. 56 bis 58°C, Ausbeute 77% der Theorie.
  • [α]20 D =-2,4 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C26H27CIN2O8 . C2HF302
    Figure imgb0049
    • Beispiel 19 N__ ACE- Phenylalanyltyrosinmethylester
  • Figure imgb0050
    Eine Suspension von 0,005 Mol Phenylalanyltyrosinmethylestertrifluoracetat in 15 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren bei 0°C zunächst mit 0,005 Mol Triethylamin und nach 10 Minuten mit 0,005 Mol ACE-2,4,5-trichlorphenylester versetzt. Nach 2-stündigem Rühren, zuletzt bei Raumtemperatur, wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser versetzt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase dreimal mit nHCI-Lösung ausgeschüttelt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser neutralgewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Nach Rekristallisation aus Aceton/Petrolether werden 84% der Theorie an N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethylester vom Fp. 131 bis 132°C erhalten.
  • [α]20 D = -5,2 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C40H38CIN3O9
    Figure imgb0051
    • Beispiel 20 ACE-Glycylalanylphenylalaninmethylester
  • Figure imgb0052
    analog Beispiel 19 mit Glycylalanylphenylalaninmethylesterhydrochlorid; Fp. 145 bis 147°C (aus Isopropanol); Ausbeute 83% der Theorie.
  • [α]20 D = -7,2 (c = 0,5; Dimethylformamid).
  • Für C36H37CIN4O9
    Figure imgb0053
    • Beispiel 21 a) N-α-Formyl-N-γ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalaninhydrazid
  • 53 g (0,12 Mol) N-α-Formyl-N-γ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalaninmethylester werden bei 40°C in 400 ml Methanol gelöst und mit 10 g (ca. 0,16 Mol) 80 %igem Hydrazinhydrat versetzt. Nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, die Mutterlauge auf 50 ml eingeengt und erneut zur Kristallisation gebracht.
    • Fp. 205 bis 207°C (aus wäßrigem Dimethylformamid);
    • Ausbeute 50 g = 94% der Theorie;
    • [α]20 D = 11,5 (c = 2; Dimethylformamid).
    • Für C22H27N5O5
      Figure imgb0054
    b) N-α-Formyl-N-γ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenylalaninmethylester
  • 88,3 g (0,2 Mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Verbindungen werden unter Erwärmen in 1000 ml Dimethylformamid gelöst und mit 20 ml Eisessig und 400 ml nHCI vermischt. Nach Abkühlen auf -10°C werden zunächst langsam 14,4 g (0,208 Mol) Natriumnitrit in 60 ml Wasser und anschließend eine vorgekühlte Lösung von 35,8 g (0,02 Mol) L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid, gelöst in 200 ml Dimethylformamid, hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird mit etwa 54 g Triethylamin neutralgestellt und 24 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Nach Aufschlämmen mit doppelter Menge Wasser wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol rekristallisiert.
    • Fp. 179 bis 181°C, Ausbeute 106 g = 92% der Theorie;
    • [α]20 D =-22,5 (c = 2; Dimethylformamid).
    • Für C32H36N407
      Figure imgb0055
    c) N-y-Benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenylalaninmethylesterhydrochlorid
  • 52 g (0.0885 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml Methanol und 35 ml n methanolischer HCI suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert.
    • Fp. 220 bis 222°C, Ausbeute 29 g (= 54% der Theorie).
    • [α]20 D = +1,65 (c = 2; Dimethylformamid).
    • Für C31H37CIN4O6. 1/2 H20
      Figure imgb0056
    d) N-a-ACE-N-y-Benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenylalaninmethylester
  • Figure imgb0057
    analog Beispiel 19 aus vorstehend unter c) beschriebener Verhindung und ACE-2,4,5-Trichlorphenylester.
    • Fp. 224 bis 227°C (aus Dioxan/Ether 2:1); Ausbeute 69% der Theorie.
    • [α]20 D =-20,6 (c=0,5; Dimethylformamid).
    • Für C52H52CIN5O11
      Figure imgb0058

Claims (3)

1. Indolylacetoxyacetylaminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0059
in welcher
m und n für die Ziffern 0 oder 1 stehen,
X für eine -NH- oder -OCH2-Gruppe steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenalkyloxycarbonylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenyl- oder Phenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Phenylringe gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sind oder für eine Heterocyclusmethylgruppe mit 5 bis 6 Ringgliedern, in welcher 1 oder 2 Glieder durch Stickstoff ersetzt sein können und an welche gegebenenfalls ein Benzolring annelliert ist, stehen oder für den Fall, daß m und n jeweils 0 bedeuten R, zusätzlich für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Phenalkoxycarbonylaminogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil steht,
R4 für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzylamino oder Phenylamino steht,

sowie ihre gegenbenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Indolacetoxyacetylaminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-acetoxyessigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel
Figure imgb0060
in welcher
R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,

zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel (III)
Figure imgb0061
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgb0062
in welcher
m, n und R, bis R4 die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt, oder
b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel (V)
Figure imgb0063
in welcher
Y für 2 bis 5 Halogenatome oder 1 bis 2 Nitrogruppen steht,

kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt oder
c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgb0064
in welcher
R4 die oben angeführte Bedeutung hat und
R6 für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe steht,

umsetzt und anschließend den Rest R6 bekannter Weise abspaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.
3. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivat gemäß Anspruch 1.
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