DE1933388C - l-(2-Acyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7sulfonyl)-harnstoffe - Google Patents

Description

dUnnungamittel vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder tertittren organischen Base und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen zwischen 50 und 15O⁰C. Die Reaktion kann prinzipiell auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, die Reaktionsdauer ist jedoch dann beträchtlich langer. Als organische Basen kommen Alkalihydroxide in Frage, als tertiäre organische Basen beispielsweise Pyridin; zweckmäßig wird zunächst ein Alkalisalz des Sulfonamide der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung und nachträglichem Eindampfen zur Trockne gebildet und dieses mit dem Isocyanat der allgemeinen Formel III umgesetzt.

Die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäureesters der allgemeinen Formel II, in der also X den Rest

— NH- COO- Alk

bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsoder Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 12O⁰C.

Als inerte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen bei beiden Verfahrensvarianten insbesondere Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Nitrobenzol in Frage, da diese die besten Lösungseigenschaften für die verwendeten Ausgangsstoffe aufweisen.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden in ihre physiologisch verträglichen Alkali- oder Erdalkalisalze übergeführt werden, bevorzugt werden Natriumsalze.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sufonamide bzw. Sulfonylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und von anderen am Amidstickstoff substituierten Derivaten verwendet werden. Die Sulfonamide der allgemeinen Formel II lassen sich durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-7-sulfonamid mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel

Il

R₁-A-C-HaI

(IV)

in der R₁ und A die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Pyridin oder mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

O
R₁-A-C-OH

in der R₁ und A die obenerwähnten Bedeutungen aufweisen, unter Zusatz eines Aktivators wie Thionylchlorid erhalten. Sie können jedoch auch durch Umsetzung eines Sulfochlorids der allgemeinen Formel

R₁-A-C-N

SO₂Cl

(VI)

in der R₁ und A die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit Ammoniak erhalten werden.

Die Sulfonylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel II, in der X den Rest

— NH-COO-Alk

bedeutet, werden durch Umsetzung der vorstehend erwähnten neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel II mit einem Chlorameisensäurealkylester erhalten.
1,2,3,4 - Tetrahydro - isochinolini - 7 - sulfonamid ist

ίο ebenfalls in der Literatur noch nicht beschrieben worden; es kann entweder aus 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin durch Chlorsulfonierung, Umsetzung mit Ammoniak und anschließende Abspaltung des Acetylrestes oder aus dem Hteraturbekannten

2 - Acetyl - 7 - amino -1,2,3,4 - tetrahydro - isochinolin durch überführung der Aminogruppe in eine Chlorsulfonylgruppe mittels einer modifizierten Sandmeyer-Reaktion analog H. Meerwein und Mitarbeitern (Chem. Ber., 90, 841 [1957]), Umsetzung mit Ammoniak und Abspaltung des Acetylrestes in 2-Stellung mittels verdünnten Mineralsäuren erhalten werden. Die ebenfalls neuen Sulfochloride der allgemeinen Formel VI lassen sich schließlich aus den entsprechenden in 2-Stellung acylierten 7-Amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinen durch Ersatz der Aminogruppe durch die Chlorsulfonylgruppe gemäß H. Meerwein (s. 0.) erhalten.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

l-[2'-(3"-Phenylpropionyl)-l',2',3',4'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoff

41,4 g (0,12MoI) 2-(3'-Phenylpropionyl)-l,2,3, 4-tetrahydrc'sochinolin-7-sulfonamid, F. 222 bis 227° C, werden mit der äquimolaren Menge 1 n-Natronlauge (120 ml) und 200 ml Äthanol im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach 30 Minuten Trocknen bei 80° C/12 mm Hg wird das so bereitete Natriumsalz des Sulfonamides in 11 Nitrobenzol suspendiert und tropfenweise mit 15,05 g (0,12 Mol) Cyclohexylisocyanat versetzt. Nach 5stündigem Rühren bei einer Innentemperatur von 95° C wird abgekühlt.

Der abzentrifugierte Niederschlag wird in heißem Wasser gelöst, die Lösung nach Erkalten ausgeäthert und in eine Mischung von überschüssiger konzentrierter Salzsäure und Eis eingerührt. Die Fällung wird mit viel Wasser gewaschen, gut lufttrocken gesaugt und in Äthanol aufgenommen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in heißem Essigester aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete und filtrierte Essigesterlösung wird so weit eingeengt, daß die Lösung in der Siedehitze gerade klar blieb.

Beim Abkühlen kristallisierten 31,5 g des Sulfonylharnstoffe, F. 135 bis 14O⁰C, aus.

C₂₅H₃₁N₃O₄S (469,6):

Berechnet ... C 63,95, H 6,65, N 8,95%;
gefunden .... C 64,00, H 6,55, N 9,02%.

In analoger Weise werden hergestellt:

a) l-[2'-(2"-Phenylpropionyl)-l',2',3',4'-tetrahydroisochinolin-7'-suIfonyl]-3-cyclonexylharnstoff

aus 10,3 g (2 - (T - Phenylprqpionyl) - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid, F. 199 bis 201°C, und 3,76 g Cyclohexylisocyanat; Ausbeute: 10,6 g; F. 195 bis 197° C (Äthanol).

C₂₅H₃₁N₃O₄S (469,5)

Berechnet ... C 63,95. H 6,65, N 8,95%;
gefunden .... C 63,80, H 6,75, N 8,80%.

b) l-[2'-(3"-Benzoyl-propionyl)-l\2',3',4'-tetra-

hydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-cyclohexyl-

harnsloff

aus 3,37 g 2-(3'-Benzoyl-propionyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolit)-7-sulfonamid, F. 187 bis 189°C, und 1,14 g Cyclohexylisocyanat; Ausbeute: 3,7 g; F. 183 bis 184⁰C (Aceton).

C₂₆H₃₁N₃O₃S (497,7)

Berechnet ... C 62,77, H 6,28, N 8,45%;
gefunden .... C 62,50, H 6,20, N 8,26%.

Die benötigten Ausgangsstoffe wurden auf folgende Weise hergestellt: 175,2g(l Mol)2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, gelöst in 80 ml Chloroform, werden unter Kühlung mit Eis-Kochsalz bei einer Innentemperafur von 8 bis 15°C zu 844 g (7,24 Mol) Chlorsulfonsäure getropft. Nach Stehen über Nacht bei 20° C wird das Reaktionsgemisch auf überschüssiges Eis getropft. Durch Extraktion mit Chloroform, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Chloroformphase werden 232 g rohes Sulfochlorid von honigartiger Konsistenz erhalten.

Das erhaltene rohe 2-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfochlorid (232 g) wird durch Erwärmen dünnflüssiger gemacht und in 600 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak eingerührt. Es wird 1 Stunde gerührt und geknetet; dann saugt man vom farblosen Niederschlag ab, wäscht ihn mehrmals mit Wasser und einmal mit Aceton und trocknet ihn bei 80⁰C/ 0,1 Torr. Man erhält 172 g Sulfonamid; F. 220 bis 224° C.

C_nH₁₄N₂O₃S (254,2):

Berechnet ... C 51,97, H 5,55, N 11,02%;
gefunden .... C 52,40, H 5,79, N 10,58%.

172 g 2 - Acetyl - 1,2,3,4 - tetrahydrosiochinolin-7-sulfonamid werden in 1,41 halbkonzentrierter Salzsäure 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Zum Schluß wird Aktivkohle zugegeben und heiß durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Lösung wird im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und dann abgekühlt. Nach Absaugen und Trocknen werden 105 g l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamidhydrochlorid, F. 212 bis 217°C, erhalten. Die freie Base schmilzt bei 176 bis 180° C.

C₉H₁₃ClN₂O₂S (248,7):
Berechnet ... C 43,50, H 5,27, N 11,24%;
gefunden .... C 43,30, H 5,35, N 10,89%.

Zu einer Suspension von 548 g (2,2 Mol) 1,2,3, 4 - Tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonamid - hydrochlorid, F. 212 bis 217°C, in 41 Pyridin (über Bariumoxid destilliert) werden 373 g (2,2MoI) Hydrozimtsäurechlorid unter Rühren und Kühlen so zugetropft, daß die Innentemperatur +15° C nicht überstieg. Nach 4 Stunden Rühren bei 20° C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der breiartige Rückstand wird mit 3 1 Wasser verrieben, dann abgesaugt, nochmals mit 41 Wasser verrieben und wieder abgesaugt. Durch Rekristallisation des getrockneten Festproduktes aus Methanol—Dimethylformamid (3 :1) werden 440 g 2-(3'-Phenylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin^-sulfouamid, F. 218 bis 222"C, erhalten.

C₁₈H₂₀N₂O₃S (344,4):

« Berechnet ,.. C 62,78, H 5,85, N 8,13%;
gefunden .... C 63,00, H 5,80, N 8,16%.

Zu 15,0 g (O₁IOMoI) Hydratropasäure und 24,9 g (0,10 Mol) 1,2,3,4 - Tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonamid-hydrochlorid, F. 212 bis 217⁰C, in 250ml

ίο Pyridin (über Bariumoxid destilliert) werden langsam bei einer Innentemperatur von +5 bis 4 7⁰C 13,1 g (0,11 Mol) frisch destilliertes Thionylchlorid getropft. Nach Rühren über Nacht bei 2O⁰C wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Beim Verreiben des schmierigen Rückstandes mit Wasser erhält man ein abnutschbares Festprodukt, das man in Essigester aufkocht. Nach Abkühlen saugt man vom Niederschlag ab, wäscht ihn mit Essigester und trocknet ihn bei 80°C/20.mm Hg. Es werden 19,2 g 2-(2'-Phenylpro-

pionyl) -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonamid, F. 199 bis 201° C, erhalten.

C₁₈H₂₀N₂O₃S (344,4):

Berechnet ... C 62,78, H 5,85. N 8,13%;
gefunden .... C 62,80, H 5,93, N 8,03%.

Beispiel 2

Natriumsalz des l-[2'-(3"-Phenyl-butyryl)-

l'^'.S'^'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs

12,53 g (0,035 Mol) 2-(3'-Phenylbutyryl)-1,2,3, 4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonamid (F. 164 bis 166° C, hergestellt gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren), 35 ml 1 η-Natronlauge und 100 ml Äthanol werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das trockene Natriumsalz des Sulfonamide wird in 300 ml Nitrobenzol suspendiert und mit 4,38 g (0,035 Mol) Cyclohexylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei 100⁰C wird abzentrifugiert. Der Niederschlag wird in heißem Wasser gelöst. Die abgekühlte Lösung extrahiert man mit Äther, erhitzt dann die wäßrige Lösung wieder und filtriert sie durch eine G3-Fritte in ein gerührtes Gemisch von Eis und überschüssiger konzentrierter Salzsäure ein. Den abgesaugten Niederschlag löst man in Äthanol und gibt eine Lösung von 0,035 Mol Natriumhydroxid, gelöst in der minimalen Menge Wasser, zu. Es werden 8,3 g farbloses Natriumsalz, F. 280 bis 285° C (Zersetzung), erhalten.

C₂₆H₃₂N₃O₄SNa (505,6):

Berechnet ... C 61,72, H 6,38, N 8,30%;
gefunden .... C 61,40, H 6,42, N 8,30%.

Auf die gleiche Weise werden folgenden Verbindüngen hergestellt:

a) Natriumsalz des l-[2'-(3"-Phenyl-hexanoyl)-

r^'.S'^'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoffs

aus 11,6 g 2-(3'-Phenyl-hexanoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid, (F. 130 bis 134⁰C, hergestellt gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren) und 3,76g Cyclohexylisocyanat; Ausbeute: 5,65 g Natriumsalz, F. 255 bis 260° C (Methanol). .

C₂₈H₃₆N₃O₄SNa (533,7):
Berechnet ... C 63,00, H 6,81, N 7,88%;
gefunden .... C 63,30, H 7,05, N 7,59%.

b) Natriumsalz des l-[2'-(3"-Phenylpropionyl)-

1 ',2',3 '^'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-adamantyl-(l"')-harnstoffs

aus 6,22g 2-(3'-Phenylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid, F. 222 bis 227 C. und 3,20 gAdamantyl-(l)-isocyanat; Ausbeute: 1,08 g farbloses Natriumsalz; F. ab 260⁰C (Zersetzung) (Aceton + Wasserzusatz).

C₂₉H₃₄N₃O₄SNa (543,7): ^!0

Berechnet ... C 64,06, H 6,30, N 7,73%; gefunden .... C 64,20, H 6,60, N 7,57%.

c) Natriumsalz des l-[2'-(3"'-Phenyl-valeryl)-

1 ',2',3 '^'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs

aus 13,6 g 2 - (3' - Phenyl - valeryl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid (hergestellt gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren) und 5,0 g Cyclohexylisocyanat; Ausbeute: 7,65 g Natriumsalz; F. 272 bis 280⁰C (Zersetzung) (Äthanol).

C₂₇H₃₄N₃O₄SNa (519,6):
Berechnet ... C 62,40, H 6,60, N 8,10%; gefunden .... C 62,20, H 6,73, N 8,00%.

d) Natriumsalz des l-[2'-Benzoylacetyl-l',2',3',

4'-tetrahydroisochinolin-7 '-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs

aus 1,88 g 2 - Benzoylacetyl - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid (F. 151 bis 153° C, hergestellt durch Erhitzen von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid mit Benzoylessigsäureäthylester in Xylol) und 0,66 g Cyclohexylisocyanat; Ausbeute: 0,5g Natriumsalz, F. 230 bis 231⁰C (Zersetzung) nach Säulenchromatographie und Rekristallisation aus Methanol.
C₂₅H₂₈N₃O₅SNa (505,6):

Berechnet ... C 59,39, H 5,58, N 8,31%; gefunden .... C 59,20, H 5,73, N 8,14%.

40

e) Natriumsalz des l-[2'-(4"-Methyl-3"-phenyl-

valeryl)-l',2'-3',4'-tetrahydroisochinolin-

7'-sulfonyl]-3-cyclohexyl-harnstoffs

45

aus 11,6g 2-(4'-Methyl-3'-phenyl-valeryl)-1,2,3, 4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonamid (F. 164 bis 169° C, hergestellt gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren) und 3,7 g Cyclohexylisocyanat; Ausbeute: 4,9g Natriumsalz; F. 253 bis 259⁰C (Äthanol).

C₂₈H₃₆N₃O₄SNa (533,7):

Berechnet ... C 63,02, H 6,80, N 7,87%; gefunden .... C 62,90, H 7,08, N 8,11%.

Beispiel 3

l-[2'-(3"-Phenylpropionyl)-l \2',3',4'-tetrahydro- ^ isochinolin-7'-sulfonyl]-3-(4'"-methylcyclohexyl)-harnstoff

4,0g (9,6mMol) N-[2-(3'-Phenylpropionyl)-l,2,3, 4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäureäthylester, F. 138 bis 14PC, und 1,02g (10,2 mMol) 4-Methylcyclohexylamin (etwa 25% eis- und etwa 75% trans-Isomeres) werden in 5 ml Dimethylformamid (destilliert über Phosphorpentoxyd) 1 Stunde auf 100°C und ^l/₂ Stunde auf 120° C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen. Der unlösliche Teil wird abgesaugt, luftgetrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g; F. 155 bis 158°C.

C₂₆H₃₃N₃O₄S (483,7):

Berechnet ... C 64,58, H 6,88, N 8,69%;
gefunden .... C 64,70, H 6,92, N 8,79%.

Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: 20,2 g (0,06MoI) 2-(3'-Phenylpropionyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin- 7 - sulfonamid, F. 222 bis 227° C, 33,2 g (0,24MoI) Kaliumcarbonat und 26,04 g (0,24MoI) Chlorameisensäureäthylester werden zusammen in 350 ml wasserfreiem Aceton 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die filtrierte Aceton-Lösung wird im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand (31 g) wird in Chloroform gelöst.

Die Chloroformlösung schüttelt man mehrfach mit verdünntem Alkaii (pH-Wert 8 bis 9) aus. Die wäßrig-alkalische Lösung wird dann salzsauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Beim Eindampfen des getrockneten sauren Chloroformextraktes bleiben 12,9 g rohrer N-[2-(3'-Phenylpropionyl)-l,2,3, 4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäureäthylester zurück (erstarrter Schaum; dünnschichtchromatographisch einheitlich).

Die mit wäßrigem Alkali behandelte Chloroformlösung hinterläßt nach Trocknen und Eindampfen rohes N,N - Biscarbäthoxy - 2 - (3' - phenylpropionyl)-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonylamid (18,2 g) von honigartiger Konsistenz. Dieses wird mit

3 Äquivalenten Natriumhydroxid in Äthanol unter Zusatz von etwas Wasser versetzt (exotherme Reaktion) und nach Eindampfen im Vakuum noch zweimal mit Äthanol abgedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und wieder mit Chloroform ausgeschüttelt. Der saure Chloroformextrakt enthält weitere 11.4 gN-[2-(3'-Phenylpropionyl) -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl]-carbaminsäureäthylester. Durch Rekristallisation des Rohproduktes (11,4 g + 12,9 g) aus Essigester— Äther werden !8,25 g farbloser N-r2-(3'-Phenylnropionyl) - 1.2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl]-carbaminsäureäthylester, F. 138bis 141° C (Zersetzung), erhalten.

C₂₁H₂₄N₂O₅S (416,5):
Berechnet ... N 6,73, S 7,52%; gefunden .... N 6,77, S 7,73%.

Beispiel 4 Natriumsalz des l-[2'-(2"-Phenylpropionyl)-

r.2',3'.4'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-

3-(4'"-methylcyclohexyl)-harnstoffs

4,0g (9,6.mMol) N-[2-(2'-Phenylpropionyl)-l,2,3,

4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsaureäthylester und 1,22 g (1,08 mMol) 4-Methylcyclohexylamin werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid 1 Stunde auf 100⁰C und V₂ Stunde auf 130⁰C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand in heißem Äthanol mit Aktivkohle behandelt. Zur filtrierten Lösung gibt man ein Äquivalent Natriumhydroxid, gelöst in der minimalen Menge Wasser, und kühlt ab. Man erhält 1,2 g Natriumsalz; F. 227 bis 228° C.

209629/273

C₂₆H₃₂N₃O₄SNa (505,6):

Berechnet ... C 61,76, H 6,38, N 8,31%;
gefunden .... C 61,60, H 6,60, N 8,10%.

Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) Natriumsalz des l-[2'-(2"-Phenylpropionyl)-

l'^'^Vt'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-adamantyl-(l'")-harnstoffs

aus 5,05 g N-[2-(2'-Phenylpropionyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäure - äthylester, 2,50 g Adamantyl-(l)-amin-hydrochlorid und 1,35 g Triäthylamin; Ausbeute: 0,8 g Natriumsalz; F. 225 bis 229° C (Äthanol).

C₂₉H₃₄N₃O₄SNa (543,7):

Berechnet ... C 64,07, H 6,30, N 7,73%;
gefunden .... C 63,80, H 6,30, N 7,58%.

b) Natriumsalz des l-[2'-(3"-Phenyl-butyryl)-l',2',3',4'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-

3-(4'"-methylcyclohexyl)-harnstoffs

aus 4,5 g N - [2 - (3' - Phenyl - butyryl) -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäure - äthylester, F. 105 bis 108⁰C, und 1,3 g 4-Methylcyclohexylamin; Ausbeute: 3,5 g Natriumsalz, F. 270 bis 275°C (Zersetzung) (Äthanol).

C₂₇H₃₄N₃O₄SNa (519,7):

Berechnet ... C 62,41, H 6,59, N 8,09%;
gefunden .... C 62,10, H 6,90, N 8,04%.

c) Natriumsalz des l-[2'-(3"-Phenyl-butyryl)-

l'^'^'^'-tetrahydroisochinolin-7'-sulfonyl]-3-adamantyHr")-harnstoffs

aus 4,5 g N - [2 - (3' - Phenyl - butyryl) -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäure - äthylester, F. 105 bis 108⁰C, und 1,74g Adamantyl-(l)-amin; Ausbeute: 2,05 g Natriumsalz; F. 263 bis 265°C (Zersetzung) (Äthanol).

C₃₀H₃₆N₃O₄SNa (557,7):
Berechnet ... C 64,62, H 6,51, N 7,54%;
gefunden .... C 64,30, H 6,83, N 7,56%.

Die benötigten Ausgangsstoffe werden folgendermaßen hergestellt: 8,4 g (0,0244 Mol) 2-(2'-Phenylpropionyl) -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonamid, F. 199 bis 201⁰C, 10,8 g (0,10MoI) Chlorameisensäureäthylester und 14,0 g (0,10 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml wasserfreiem Aceton 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird von den Feststoffen abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Aus der alkalischen Lösung lassen sich 3,5 g Substanz und nach Ansäuern mit Salzsäure 8,1 g Substanz mit Chloroform extrahieren. Die aus der alkalischen Lösung extrahierten 3,5 g Substanz werden mit Natronlauge und Äthanol versetzt. Nach Eindampfen bei 60⁰C am Rotationsverdampfer gibt man Wasser zu und extrahiert zuerst die alkalische Lösung, anschließend fügt man Salzsäure hinzu und extrahiert die angesäuerte Lösung.

ίο Die erhaltenen 2,7 g des sauren Extrakts werden mit den früher erhaltenen 8,1 g vereinigt und in Äthanol mit Aktivkohle behandelt. Nach Eindampfen und scharfem Trocknen werden 9,2 g einheitliches, schaumartiges N - [2 - (2' - Phenylpropionyl) - 1,2,3, 4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäureäthylester erhalten.

21,5g (0,06 Mol) 2-(3'-Phenylbutyryl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonamid, F. 164 bis 166⁰C, 26,1g (0,24 Mol) Chlorameisensäureäthylester und

33,2 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat werden in 600 ml wasserfreiem Aceton 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung gestaltet sich wie oben angegeben. Es werden zwei saure Chloroformextrakte von 11,6 und 10,2 g erhalten, die gemeinsam aus Essigester unter Zusatz von Äther umkristallisiert werden wobei 16,0 g einheitlicher N-[2-(3'-Phenylbutyryl)-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl] - carbaminsäure-äthylester, F. 105 bis 108⁰C, anfallen.

,₀ C₂₂H₂₆N₂O₅S (430,5):

Berechnet ... C 61,39. H 6,09, N 6.51%:
gefunden .... C 61,20, H 6,07, N 6.68%.

35 Patentansprüche:

1. 1 -(2'-ACyI- Γ,2',3',4'-tetrahydroisochinolin· 7'-sulfonyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel

O _Λ ^ O

R₁-A-C-N

SO₂-NH-C-NH-R₂

in der R₁ einen Phenyl- oder Benzoylrcst, R₂ einer gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Cyclohcxylrest oder der Adamantyl-( 1)-Rest und A eine Methylen- odei Äthylen-(1,1)-Gruppe oder eine gegebenenfalls ir /i-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen substituierte Äthylen-(1,2)-Grupp( bedeutet, sowie ihre physiologisch verträglicher Alkali- und Erdalkalisalze.

2. Arzneimittel, enthaltend einen 1-(2-Acyl Γ,2',3',4' - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl) harnstoff der allgemeinen Formel I und einen üb liehen inerten Trägerstoff.

Claims (1)

1. Gegenstund der Erfindung sind neue l-(2'-Acyl-I',2',3',4' ■ tetrahydroisochinolin - T - sulfonyl) - harnitoffe der ungemeinen Formel

   R₁-A-C-N IJ-SO₂-NH-C-NH-R₂ ^(I)

   in der R₁ einen Phenyl- oder Benzoylrest, R₂ einen gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Cyclohexylrest oder den Adamantyl-(l)-Rest und A eine Methylen- oderÄthylen-(l,l)-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 0-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Äthylen-(1,2)-Gruppe bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze.

   Die neuen Verbindungen weisen eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen auf und besitzen eine sehr geringe Toxizität, Die Natriumsalze der Verbindungen

   A = l-[2M2''-Phenylpropionyl)-l',2',3',4'-tetrahydroisochinolin -T- sulfonyl] - 3 - cyclohexylharnstoff,

   B = 1 - [2' - (2" - Phenylpropionyl) - l',2',3', 4' - tetrahydroisochinolin - 7' - sulfonyl]-3-(4'"-methylcyclohexyl)-harnstoff,

   C = 1 - [2' - (2" - Phenylpropionyl) - l',2',3', 4' - tetrahydroisochinolin -T- sulfonyl]-3-adamantyl-(l"')-harnstoff,

   D= 1 - [2' - (3" - Phenylpropionyl) - l',2',3', 4' - tetrahydroisochinolin -T- sulfonyl]-3-(4"'-methylcyclohexyl)-harnstoff,

   E = 1-[2'-(3'"-Phenylbutyryl)-1',2',3',4'-tetrahydroisochinolin -T- sulfonyl] - 3 - cyclohexylharnstoff,

   F = 1-[2'-(3"-Phenylbutyryl)-1',2',3',4'-tetrahydroisochinolin -T- sulfonyl] - 3 - (A'" - methylcyclohexyl)-harnsto(T,

   G = 1 - [2' - (4" - Methyl - 3" - phenylvaleryl)-l',2',3',4' - tetrahydroisochinolin - T - sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff und

   H = 1 - [2' - Benzoylacetyl -1 ',2',3 ',4' - tetrahydroisochinolin -T- sulfonyl] - 3 - cyclohexylharnstoff

   entstehenden NADPH₂ erfolgte pholomelrisch bei 334 mu).

   Die'akute intravenöse Toxizität der Natriumsalze der Verbindungen A₁ B und D bis I wurde an Gruppen zu je zehn weißen, wachen Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. Hierbei wurden die Substanzen Tieren verabreicht, die 16 Stunden nüchtern waren. Jede Verbindung wurde mindestens in 4 Dosierungen mit je 10 Tieren/ Dosis geprüft. Hierzu wurden die Natriumsalze in 0,01 η-Natronlauge gelöst und in die Schwanzvene injiziert. Die DL_S0, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Lichtfiel d und W i 1 c ο χ ο η bestimmt.

   Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte.

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   wurden auf ihre blutzuckersenkende Wirkung im Vergleich zu dem Natriumsalz von

   . I = N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff

   untersucht.

   Nach oraler Gabe wurde die maximale Blutzuckersenkung (in Prozent) an männlichen Ratten (gefüttert) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 180 g bestimmt. Die Natriumsalze der Substanzen A bis I wurden in Methylcellulose suspendiert, mittels Schlundsonde peroral appliziert und die Blutentnahme zur Blutzuckerbestimmung erfolgte stündlich aus dem Schwanz (pro Probe 20 μΐ).

   Die Bestimmung des Glucosegehalts erfolgte automatisch am Technicon-Autoanalyzer (s. U. Harding und G. H e i η ζ e 1, Zeitschrift f. klin. Chem. u. klin. Biochem. 7, 640 bis 643 [1969]) nach der Hexokinasemethode (Phosphorylierung der Glucose mit ATP zu Glucose-6-phosphat, danach Reduktion mit Glucose - 6 - phosphatdehydrogenase zu Gluconat-6-phosphat, die Messung des gleichzeitig aus NADP

   Substanz Dosis mg/kg Maximale
   Blulzucker- LD_5U mg/kB p.o senkung in % i. v. A 1,25 -16 320 B 1,25 -16 355 C 1,25 -13 * D 1,25 -13 >33O E 1,25 -11 310 F 1,25 -10 >233 G 1,25 -16 258 H 1,25 -12 212,5 I 1,25 ■ 0 10,00 -20 400

   * = Konnte nicht bestimmt werden, da die Substanz eine zu geringe Löslichkeit aufweist.

   Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung am Menschen beträgt 1 bis 10 mg, vorzugsweise 5 mg.

   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an -sich bekannter Weise durch Umsetzung einer 2 - Acyl - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 7 - sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel

   R₁-A-C-N
   O

   SO₂-X

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Y-R₂ (III)

   worin entweder X eine freie Aminogruppe und Y eine Isocyanatgruppe oder X den Rest eines Carbaminsäureesters der allgemeinen Formel

   -NH- COO- Alk

   wobei Alk einen niederen Alkylrest darstellt und Y eine freie Aminogruppe bedeutet.

   Die Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel II mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III erfolgt in einem inerten Lösungs- oder Ver-