DE2000339C3 - Isochinolinderivate - Google Patents

Description

Die Patentanmeldung P 19 19 570.1-44 betrifTt Isochinolinderivate der allgemeinen Formel H₃C CH₃

^V-SO₂-NH-CO-NHR₂

N-CH₂-CH₂

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R₂ den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(l)-rest darstellt, und ihre Alkalimetallsalze. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und durch eine geringe Toxizität aus.

Es wurde nun gefunden, daß Isochinolinderivate der allgemeinen Formel 1, in der R₁ einen niederen Alkoxyrest bedeutet und R₂ wie oben definiert ist, und deren Alkalisalze die gleichen wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aufweisen; überdies weisen sie wie die Verbindungen der Patentanmeldung P 19 19 570.1-44 nur geringe Nebenwirkungen auf den Blutdruck auf.

Die Verbindungen

A = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-tnethoxyl,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinoly]-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

B = N-Adamantyl-(l)-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3-4-tetrahydro-1 ,S-dioxo^^-dimethyl-isochinolyl-(2)Hithyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

C = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,3 -dioxo-4,4-dimethyl -isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfbnyl}-harnstoff,

D = N-Adamantyl-(l)-N'-{4-[2-(7-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff,

E = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-isopropoxy-1,2,3-4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyI-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfi)iiyl|-harnstoff.

F = N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-n-butoxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,3 - dioxo - 4,4 - dimethyl - isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff

wurden auf ihre blutzuckersenkende Wirkung im Vergleich zu

G = N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff

untersucht.

Die Bestimmung der mindestens effektiven peroralen Dosis und der hierbei auftretenden Blutzucker-

■)0 Senkung (in mg%) wurde an männlichen Ratten (gefuttert) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 180 g durchgeführt. Die Natriumsalze der Substanzen A bis G wurden in Methylcellulose suspendiert, mittels Schlundsonde peroral appliziert, und

V) die Blutentnahme erfolgte stündlich aus dem Schwanz (pro Probe 20 μπιΐ).

Die Bestimmung des Glucosegehalts geschieht automatisch am Technicon-Autoanalyzer (s. U. H a rd i η g, G. H e i η ζ e I, Zeitschrift f. klin. Chem. und

i,o klin. Biochemie, 7, Heft 6 [1969]) nach der Hexokinasemethode (Phosphorylierung der Glucose mit ATP zu GIucose-6-phosphat, danach Reduktion mit Glucose - 6 - phosphatdehydrogenase zu Gluconat-6-phosphat, die Messsung des gleichzeitig aus NADP entstehenden NADPH₂ erfolgte photometrisch bei 334 nm).

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz

Mindest effektive Dosis mg/kg p. o.

BlwzMckersenkwng in mg

A
B
C
D
E
F
G

0,20
0,62
0,62
0,62
0,62
0,31
10,0

-10

-10 bis -15

-20

-20

-10

-2 bis -6

-20

die Natriumsalze in 0,01 η-Natronlauge gelöst und während 30 Sekunden 0,2 ml/10 g Körpergewicht der Lösung in die Schwanzvene injiziert. Die OL₅₀, die Dosis, bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Licht field und WiI-co χ ο η bestimmt:

Akute Toxizität

Die akute intravenöse Toxizität der Verbindungen A bis G wurde an Gruppen zu je 10 weißen, wachen Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt Hierbei wurden die Substanzen Tieren verabreicht, die 16 Stunden nüchtern waren. Jede Verbindung wurde mindestens in vier Dosierungen mit je 10 Tieren/Dosis geprüft. Hierzu wurden

H₃C CH₃

Substanz	DL50 mg/kg i. v.
A	300
B	212
C	292
D	196
E	285
F	305
G	400

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Sulfonamids der allgemeinen Formel

N-CH₂-CH, -SO₂-NH₂

in der Ri einen niederen Alkoxyrest bedeutet, vorzugsweise eines Alkalisalzes hiervon, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

O=C=N-R₂ (III)

Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß ein Sulfonamid der allgemeinen Formel II zunächst in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren aprotischeii Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, Aceton oder N-Methylpyrrolidon, gelöst wird, mit einer starken wasserfreien Base, z. B. mit einem Alkoholat, wie Kalium-tert.-butylat, einem Alkalihydrid oder Alkalihydroxyd, in das jeweilige Alkalisalz übergerührt wird und anschließend unter Kühlung ein Isocyanat der Formel III zugefügt wird. Die Reaktion wird dann bei niederen oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen —5 und +5⁰C, zu Ende geführt.

Die erhaltenen Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Alkalisalze übergeführt werden.

Die Sulfonamide der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu, sie können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und von anderen am Amidstickstoff substituierten Derivaten verwendet werden.

Sie lassen sich durch Kondensation von 4-Aminosulfonyl-2-phenyl-äthylamin mit einem 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-alkoxy-isochroman-dion-(l,3) herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Xylol, und bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels am Wasserabscheider.

Die l^^Tetrahydro^^-dimethyl^-alkoxy-isochroman-dione-(l,3) lassen sich durch Alkylierung des 1,4,4-Trimethyl-7-hydroxy-isochinoIin-dions-( 1,3), anschließendes Erhitzen mit wäßriger Natronlauge unter Rückfluß und nachfolgendes Ansäuern herstellen.

Das 2,4,4 - Trimethyl - 7 - hydroxy - isochinolin - dion-(l,3) läßt sich seinerseits durch Nitrierung von 2,4,4-Trimethyl-isochinolin-dion-(l,3), dj^reh anschiie-

■to ßende katalytische Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung und Verkochen der entstandenen Diazoniumverbindung darstellen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isocyanate der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

a) l^^-Tetrahydro^-dimethyl-2-(4-aminosuIfonyI-2-phenäthyl)-7-methoxy-isochinolin-dion-(I,3)

■ 4 g I,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-7-methoxy-isochroman-dion-|l,3)(F. 95 bis 97°C) und 2,53 g4-Aminosulfonyl-2-phenäthylamin werden in 150 ml Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand aus n-Propanol unter Aktivkohlezusatz umkristallisiert.

Ausbeute: 2,9 g (58% der Theorie); F. 203 bis 205° C.

b) N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4-teirahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethylisochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl (harnstoff

32,2 g l.2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl - 2 - phenäthyl) - 7 - methoxy - isochinolin - di-

οη-Π,3) werden in 700 ml Dimethylformamid gelöst, 9,1 g Kalium-tert-butylat zugegeben und unter Eiskühlung 14,9 g Cyclohexylisocyanat zugetropft. Anschließend wird weitere 5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und die Reaktionsmischung über Nacht bei 5 —2° C stehengelassen. Anschließend wird mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat nach weiterem Versetzen mit Wasser mit 2n-Salzsäure angesäuert. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, welches nach Aufkochen in Methanol kristallin wird.

Ausbeute: 26g (85% der Theorie); F. 180 bis 182° C.

10,5 g N-Cycloh2xyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-[,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinoIin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstofrwerden in 500 ml Aceton gelöst und bei —5 bis 0⁰C die stöchiometrische Menge Natriumäthylat, gelöst in 20 ml Äthanol, langsam zugetropft. Man erhält )0,l g (91% der Theorie) N - Cyclohexyl - N' - {4 - [2 - (7 - methoxy - 1,2,3,4 - tetrahydrol,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolin-(2))-äthyI]- benzolsulfonylJ-harnstofT-Nat.riumsalz air farblose Kristalle, die ab 160⁰C sintern.

Beispiel 2

N-Adamantyl-( 1 )-N'-{4-[2-(7-meth oxy-

1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-

isochino!in-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff

Hergestellt aus y

2 - (4 - aminosulfonyl - 2 - phenäthyl) - 7 - methoxy - iso chinolin-dion-(l,3) und Adamantyl-(l)-isocyanat analog Beispiel I b);Ausbeute:7I%derTheorie;Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235 bis 238°C.

Beispiel 3

N-CyclohexyI-N'-{4-[2-(7-äthoxy-l,2,3,4-tetrahydrol,3-dioxo-4,4-dimethyI-isochinolin-(2))-äthyI]-

benzolsulfonyl}-harnstoff

Hergestellt aus l^^^-Tetrahydro^^-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-2-phenäthyl)-7-äthoxy-isochinolin-dion-(l,3) [F. I49°C, hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyI-7-äthoxy-isojhroman-dion-(l,3) und 4-Aminosulfony!-2-phenäthylamin analog Beispiel I a)] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1 bj; F.: 90°C; Ausbeute: 79% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: I75"C.

Beispiel 4

N-Adamantyl-( 1 )-N'-j4-[2-(7-äthoxy-

/,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyI-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyIHiarnstofT

Hergestellt aus l,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(4-aminosulfonyl-2-phenäthyl)-7-äthoxy-isochinolin-dion-(I,3) und Adamantyl-(I)-isocyanat analog Beispiel 1 b); F.: 107⁰C; Ausbeute: 71% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225"C.

Beispiel 5

N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-it.opropoxy-

1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyI}-harnstoff

Hergestellt aus I^^Tetrahydro^-dimethyl-2-(4-uminosulfonyl-2-phenäthyI)-7-isopropoxy-iso- chinolin-dion-(U) [F.: 154°C, hergestellt aus 1,2,3,4 - Tetrahydro -4,4 - dimethyl - 7 - isopropoxy - isochroman-dion-(l,3) und 4-Aminosulfonyl-2-phenyläthylamin analog Beispiel 1 a)] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1 b); F.: 124°C;Ausbeute: 67% der Theorie; Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183°C.

Beispiel 6

N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-n-butoxy-

1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-

isochinolin-(2))-äthyl]-benzosulfonyl}-harnstofr

35

Hergestellt aus y

2 - (4 - ami nosulfo ny 1 - 2 - phenäthyl) - 7 - η - butox y - isochinolin -dion-(l,3) [F.: 107⁰C, hergestellt aus 1,2,3,4 - Tetrahydro - 4,4 - dimethyl - 7 - η - butoxy - isochroman-dion-(l,3) und 4-Aminosulfonyl-2-phenäthylamin analog Beispiel 1 a)] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1 b); F.: 95°C; Ausbeute: 15% der Theorie.

Claims (3)

1. Patentansprüche: 1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

   H₃C CH₃

   N-CH₂-CH,-SO₂-NH-CO-NHR₂

   in der R₁ einen niederen Alkoxyrest und R₂ den Cyclohexyl- oder AdamantyH 1 )-rest bedeutet, und deren Alkalisalze.
2. 2. N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolin-(2;Väthyl]-benzolsulfonylj-harnstoff und dessen Alkalisalze.
3. 3. N-Adamantyl-(I)-N'-{4-[2-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4,4-dimethyI-isochinolin-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstofr und dessen Alkalisalze.